CN103146490A - 原料药结构甘油三酯的制作方法 - Google Patents

Abstract

一种原料药结构甘油三酯的制作方法，先取原料药中链甘油三酯和原料药大豆油为原料，用酯交换的方法制取结构甘油三酯，再对结构甘油三酯作精制处理，步骤是先用活性白土和药用炭对制取的结构甘油三酯脱色，然后用水蒸汽对脱色结构甘油三酯汽提精馏，再用多级过滤器对精馏结构甘油三酯精滤，得到原料药结构甘油三酯。本发明用酯交换的方法制得酯交换产物，酯交换产物是结构甘油三酯，再对结构甘油三酯进行吸附脱色、汽提精馏和多级精滤的精制处理，分离出酯交换反应过程中生成的副产物、色素、有味物质、催化剂失活产生的皂等副产物和在水洗过程混入的金属离子与固体杂质，使结构甘油三酯达到原料药的标准。

Description

原料药结构甘油三酯的制作方法

技术领域

本发明涉及一种原料药结构甘油三酯的制作方法，特别是一种原料药结构甘油三酯制作方法的精制步骤。

背景技术

在医药行业，油脂可以制成注射用脂肪乳剂，脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，脂肪乳剂可为人体提供能量和必需的脂肪酸，是一种重要的人体能量补充剂。

在目前的医药行业中，脂肪乳剂的基本处方中主要成分是药用大豆油，药用大豆油是精制后的食用大豆油。大豆油是一种长链甘油三酯，长链甘油三酯的甘油骨架上连接的脂肪酸中只有长链脂肪酸（14～24个碳的脂肪酸），用大豆油制成的脂肪乳剂是长链脂肪乳剂。

经多年的临床应用发现，长链甘油三酯存在着一些代谢及免疫功能方面的缺陷，大剂量或长期地连续使用长链脂肪乳剂会引起高脂血症、损害免疫系统、影响网状内皮系统和肝等重要脏器的功能。

近年来，在对脂肪乳剂深入研究的基础上，提出了一种以结构甘油三酯为主要成分的中长链脂肪乳剂，本文中所述的结构甘油三酯就是中长链结构甘油三酯。

中长链结构甘油三酯不是长链甘油三酯和中链甘油三酯的物理混合物，中长链结构甘油三酯是对长链甘油三酯和中链甘油三酯进行酯交换改性的新一代甘油三酯产品，中长链结构甘油三酯的甘油骨架上连接的脂肪酸中同时具有中链脂肪酸（6～12个碳的脂肪酸）和长链脂肪酸，用原料药中长链结构甘油三酯制成的中长链脂肪乳剂中的中链脂肪酸具有不依赖肉毒碱转运可直接进入线粒体，在体内水解、氧化、清除速度快，代谢过程简单，在机体更易吸收，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能等优点。物理混合的长链甘油三酯和中链甘油三酯混合物含有两种不同的脂类，使用时，会相互干扰各自的代谢。中长链结构甘油三酯可弥补单一形式脂肪乳剂在供能和营养特性上的不足，既能提供必需的脂肪酸，又具有上述中链脂肪酸的优点。 

酯交换反应是通过不改变脂肪酸的组成仅改变甘油三酯中脂肪酸的排列和分布，使油脂的分子结构发生改变，生成具有新的化学结构、化学性质和物理性质的油脂，具有新的化学结构、化学性质和物理性质的油脂具有新的独特用途，用酯交换法改性后的油脂可以生成天然油脂中没有的、具有全新结构的油脂，使一些廉价的天然油脂变为品质好、价值高、具有新的独特用途的油脂。中长链结构甘油三酯不是天然油脂，中长链结构甘油三酯可以用酯交换的方法对油脂进行改性制取。

大豆油是一种长链甘油三酯，最常见的中链甘油三酯是辛癸酸甘油三酯，用酯交换的方法对大豆油和中链甘油三酯进行改性可以制取中长链结构甘油三酯，这种中长链结构甘油三酯是一种较好的注射用脂肪乳剂原料。

现有技术中，马传国主编的《油脂加工工艺与设备》（化学工业出版社2004年1月第一版 2005年5月北京第二次印刷）和倪培德编著的《油脂加工技术》 第二版 （化学工业出版社2007年6月第二版第一次印刷）中公开了油脂酯交换技术，详细地阐述了油脂酯交换的沿革、原理、工艺步骤、工艺参数、影响因素、产品、生产设备等技术知识，按上述现有技术公开的内容和教导，本领域的普通技术人员可以用酯交换的方法对大豆油和中链甘油三酯进行改性制作出上述中长链结构甘油三酯。在现有技术中，中国专利 ZL 2011 1 52579.2中公开了一种中长链结构甘油三酯的制作方法，该中长链结构甘油三酯的制作方法有如下步骤：A、按摩尔比1：0.5~2称取中链甘油三酯和长链甘油三酯，混合后加入到密闭的真空反应容器中，在搅拌、80~100℃的条件下干燥30~90min；B、将步骤A中的混合物，保持温度50~80℃，在真空条件下加入中链甘油三酯和长链甘油三酯总重量的0.1%~0.6%的甲醇钠，进行酯交换反应20~80min后停止加热，加入柠檬酸水溶液终止反应，柠檬酸水溶液加入量以柠檬酸含量计为中链甘油三酯和长链甘油三酯总重量的9%~11%，混合物经水洗、离心、真空干燥制得中/长链结构甘油三酯。

上述制作的中长链结构甘油三酯产品已用于食品和食品添加剂的生产和应用中。在医药行业，注射用脂肪乳剂对中长链结构甘油三酯原料要求的标准与食品和食品添加剂对原料要求的标准是不同的，注射用脂肪乳剂对原料药有更高更严格的品质要求。现有技术中的中长链结构甘油三酯的制作方法只能制作出满足食品和食品添加剂生产要求的原料，不能制作出满足药品生产要求的原料药。现有技术中，没有公开报导的原料药中长链结构甘油三酯的制作方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述不足，提出一种原料药结构甘油三酯的制作方法。

本发明是用如下方法实现的。

本发明的技术方案是先用原料药中链甘油三酯和原料药大豆油为原料，经酯交换后得到结构甘油三酯，结构甘油三酯就是中长链结构甘油三酯，再对得到的甘油三酯进行精制，得到原料药结构甘油三酯。

为实现上述方案，原料药结构甘油三酯的制作方法有如下步骤：

1．制取结构甘油三酯，

1．1原料准备 按质量比1:1.44~1.78取原料药中链甘油三酯和原料药大豆油，混合均匀，在温度103℃~107℃，真空度≤－0.095MPa的条件下脱水23分钟~27分钟，得到混合原料；

1．2酯交换反应 把得到的混合原料的温度调到83℃~87℃，加入质量是混合原料质量0.7%~1.1%的甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠的甲醇溶液的质量百分比是30%，在温度是83℃~87℃的条件下，反应15分钟~19分钟，得到含酯交换产物的混合物；

1．3终止反应 在含酯交换产物的混合物中加入终止反应物，搅拌后，静置20分钟，分离出终止反应物，得到酯交换产物粗品；

1．4洗涤产物 用在酯交换产物粗品中加入质量是混合原料质量30%的86℃~90℃的热水，搅拌后，静置20分钟，分离出热水的方法洗涤酯交换产物粗品，如此反复水洗4次，得到酯交换产物；

1．5产物脱水 把得到的酯交换产物在温度103℃~107℃，真空度≤－0.095MPa的条件下脱水58分钟~62分钟，得到结构甘油三酯；

2．精制结构甘油三酯，

2．1吸附脱色 在得到的结构甘油三酯中加入质量是混合原料质量0.5%~5.0%的活性白土和质量是混合原料质量0.5%~5.0%的药用活性炭，在温度103℃~107℃，真空度≤－0.095MPa的条件下吸附28分钟~32分钟，然后过滤，分离出活性白土和药用炭，得到脱色结构甘油三酯；

2．2精馏 对得到的脱色结构甘油三酯用水蒸汽汽提精馏的方法，在温度218℃~222℃，真空度≤－0.095MPa的条件下，精馏58分钟~62分钟，得到精馏结构甘油三酯；

2．3精滤 把得到的精馏结构甘油三酯用多级过滤器精滤处理，得到原料药结构甘油三酯。

上述得到的原料药结构甘油三酯亦即是原料药中长链结构甘油三酯。

本发明的产品是原料药结构甘油三酯，与上述现有专利技术中的结构甘油三酯制作方法有实质性的不同。

在原料准备步骤中，所用原料是原料药中链甘油三酸酯和原料药大豆油，所用原料能满足原料药生产中对酸值、过氧化值和水份的要求，因为非原料药中链甘油三酸酯和非原料药大豆油中的水份、游离脂肪酸、和过氧化物的含量不能满足制作原料药结构甘油三酯的要求，非原料药中链甘油三酸酯和非原料药大豆油中含有的水份、游离脂肪酸、和过氧化物能够削弱甚至完全破坏催化剂的催化功能，使酯交换反应无法进行；酯交换中原料比例确定就是按照药品注册标准中脂肪酸组成及含量测定标准的要求以及现有用于制作结构脂肪乳进口产品检验结果，经过大量实验确定，原料药中链甘油三酸酯和原料药大豆油的质量比是1:1.44~1.78，原料药配比合理；原料脱水的温度是103℃~107℃，真空度是≤－0.095Mpa，采用高真空、高温脱水可使原料水分在短时间达到酯交换的要求，节省工时和能源，提高生产效率。

在酯交换反应步骤中，催化剂是质量是混合原料质量0.7%~1.1%的浓度为30%甲醇钠的甲醇溶液，催化剂在混合原料中容易分散；酯交换的反应温度是83℃~87℃，反应时间15分钟~19分钟，由于采用较高的酯交换反应温度，使反应时间缩短，节省工时和能源，提高生产效率。

用上述现有技术中的方法制作的结构甘油三酯只能在食品和食品添加剂的生产中应用。不能直接制作注射用脂肪乳剂。

本发明以原料药中链甘油三酸酯和原料药大豆油为原料，用酯交换的方法制得酯交换产物，酯交换产物是结构甘油三酯，再对结构甘油三酯进行吸附脱色、汽提精馏和多级精滤的精制处理，分离出酯交换反应过程中生成的副产物、色素、有味物质、催化剂、吸附剂、失活产生的皂等副产物和在水洗过程混入的金属离子与固体杂质。用本发明的方法制作的原料药结构甘油三酯即原料药中长链结构甘油三酯可以直接用于制作注射用脂肪乳剂。

下面结合实施例，对本发明作进一步地说明。

具体实施方式

实施例1

原料药结构甘油三酯的制作方法有如下步骤：

1．制取结构甘油三酯， 

1．1原料准备 取原料药中链甘油三酯400g，原料药大豆油600g，放到密闭容器中，混合均匀，在温度105℃，真空度≤－0.095MPa的条件下脱水25分钟，得到混合原料； 

1．2酯交换反应 把得到的混合原料的温度调到85℃，加入质量是混合原料质量0.9%的甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠的甲醇溶液的质量百分比是30%，在温度是85℃的条件下，反应17分钟，然后加入质量是混合原料质量30%的88℃的热水，终止反应，分离出热水，再用加入质量是混合原料质量30%的86℃~90℃热水，搅拌后，静置20分钟，分离出热水的方法洗涤产物，如此 反复水洗4次，得到酯交换产物；

1．3．产物脱水 把酯交换产物在温度105℃，真空度≤－0.095MPa的条件下脱水60分钟，得到结构甘油三酯；

2．精制结构甘油三酯，

2．1脱色 在结构甘油三酯中加入质量是混合原料质量3.0%的活性白土和质量是混合原料质量3.0%的药用活性炭，在温度105℃，真空度≤－0.095MPa的条件下吸附30分钟，然后过滤，分离出活性白土和药用炭，得到脱色中长链结构甘油三酯；

2．2精馏 对得到的脱色结构甘油三酯用水蒸汽汽提精馏的方法，在温度220℃，真空度≤－0.095MPa的条件下，精馏60分钟，得到精馏结构甘油三酯；

2．3精滤 把得到的精馏结构甘油三酯用多级过滤器精滤处理，得到原料药结构甘油三酯。

实施例2

原料药结构甘油三酯的制作方法有如下步骤：

1．制取结构甘油三酯， 

1．1原料准备 按质量比1:1.44~1.78取原料药中链甘油三酯和原料药大豆油500Kg，

其它与实施例1相同。

本发明的终止反应步骤中，在含酯交换产物的混合物中加入终止反应物是，混合原料质量30%的86℃~90℃的热水，终止反应的效率高，产物中没有酸性杂质进入。

上述实施例中所得的原料药结构甘油三酯亦即是原料药中长链结构甘油三酯。

经对所得原料药中长链结构甘油三酯产物的检测，结果是：

1．中/长链结构甘油三酯含量为78.6%，中链甘油三酯10.4%，大豆油11.0%，酸值0.028mg/g、过氧化值0meq/Kg、折光率1.465。

2．原料药中长链结构甘油三酯产物中，中链脂肪酸总和35%，长链脂肪酸总和64%。

3．原料药中长链结构甘油三酯产物中脂肪酸含量：辛  酸：25%，癸  酸：10%，棕榈酸： 7%，亚麻酸： 4%，硬脂酸： 3%，油  酸：14%，亚油酸：35%，其它1%。

用本方法制成的原料药中长链结构甘油三酯，与国外原研企业进口的产品指标相近，且本方法已经过投料量为500公斤的批量生产工艺验证，可生产出

符合进口药品注册标准要求的原料药结构甘油三酯产品，技术水平达到国际先进水平，可填补国内空白，替代进口产品，改变国内脂肪乳生产企业生产结构脂肪乳用的原料药必须依靠进口的局面，是一种市场急需的注射用脂肪乳剂原料。

Claims (3)

1.一种本发明指出的原料药结构甘油三酯的制作方法，包括先有如下步骤：

（1）制取结构甘油三酯，

（1．1）原料准备 按质量比1 ：1.44~1.78取中链甘油三酯和大豆油，混合均匀，在温度103℃~107℃，真空度≤－0.095MPa的条件下脱水23分钟~27分钟，得到混合原料；

（1．2）酯交换反应 把得到的混合原料的温度调到83℃~87℃，加入质量是混合原料质量0.7%~1.1%的甲醇钠的甲醇溶液，甲醇钠的甲醇溶液的质量百分比是30%，在温度是83℃~87℃的条件下，反应15分钟~19分钟，得到含酯交换产物的混合物；

（1．3）终止反应 在含酯交换产物的混合物中加入终止反应物，搅拌后，静置20分钟，分离出终止反应物，得到酯交换产物粗品；

（1．4）洗涤产物 用在酯交换产物粗品中加入质量是混合原料质量30%的86℃~90℃的热水，搅拌后，静置20分钟，分离出热水的方法洗涤酯交换产物粗品，如此反复水洗4次，得到酯交换产物；

（1．5）产物脱水 把得到的酯交换产物在温度103℃~107℃，真空度≤-－0.095MPa的条件下脱水58分钟~62分钟，得到本发明所说的结构甘油三酯；

其特征在于：

A．在步骤：（1．1）中，大豆油是原料药大豆油，中链甘油三酯是原料药中链甘油三酯；

B．还有如下步骤：

（2．）精制结构甘油三酯，

（2．1）脱色 在得到的结构甘油三酯中加入质量是混合原料质量0.5%~5.0%的活性白土和质量是混合原料质量0.5%~5.0%的药用炭，在温度103℃~107℃，真空度≤－0.095MPa的条件下吸附28分钟~32分钟，然后过滤，分离出活性白土和药用炭，得到脱色结构甘油三酯；

（2．2）精馏 对得到的脱色结构甘油三酯用水蒸汽汽提精馏的方法，在温度218℃~222℃，真空度≤－0.095MPa的条件下，精馏58分钟~62分钟，得到精馏结构甘油三酯；

（2．3）精滤 把得到的精馏结构甘油三酯用多级过滤器精滤处理，得到原料药结构甘油三酯。

2.按权利要求1所述的原料药中长链结构甘油三酯的制作方法，其特征是：所述的终止反应物是质量是混合原料质量30%的86℃~90℃热水。

3.按权利要求1或2所述的原料药中长链结构甘油三酯的制作方法，其特征是：所述的制作方法中相应步骤中的参数是：

    （1．1）原料准备步骤中，原料药中链甘油三酯质量是400g，原料药大豆油质量是600g，脱水温度是105℃，脱水时间是25分钟；

（1．2）酯交换反应步骤中，加甲醇钠的温度是85℃，加入质量百分比是30%的甲醇钠甲醇溶液的质量是9.0g，反应温度是85℃，反应时间是17分钟，反应终止热水是300 g 的88℃热水， 洗涤热水是300 g 的88℃热水，

（1．3）产物脱水步骤中，脱水温度是105℃，脱水时间是60分钟， 

（2．1）脱色步骤中，活性白土的质量是30 g，药用炭的质量是30 g，吸附温度是105℃，吸附时间是30分钟，

（2．2）精馏步骤中汽提精馏温度是220℃，汽提精馏时间是60分钟。