CN101636150A - 微粉碎化有机化合物粒子的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供难水溶性且结晶性的、有机化合物的微粉碎化粒子的制造方法，以及通过该制造方法制造的微粉碎化有机化合物粒子；特别是，本发明的目的在于提供难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，以及通过该制造方法得到的难水溶性医疗用有机化合物微粒子；该制造方法的特征在于，将难水溶性医疗用有机化合物与生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇混合，并将上述有机化合物进行湿法粉碎。

Description

微粉碎化有机化合物粒子的制造方法
技术领域
本发明涉及的是微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，特别是涉及，难水溶性的医疗用有机化合物微粒子和医疗用有机化合物微粒子的制造方法。
本申请基于2007年4月6日在日本申请的专利申请2007-100902和2007年8月10日申请的专利申请2007-210370而主张优先权，该申请所记载的内容引用于本说明书中。另外，本申请中引用的专利、专利申请及文献所记载的内容，引用于本说明书中。
背景技术
通常，将难水溶性的有机化合物作为活性组分的制剂的开发是困难的。例如，难水溶性或不溶性有机化合物的口服制剂的大多数，由于从消化管等的吸收性差、且分散大，因此，难以得到稳定的药效。在生物体内被适当地吸收的话能够期待非常出色的药效的新药的候补有机化合物的大多数，由于这样生物体利用效率低，而产生开发被中止、或开发时间长期化等问题。另一方面，在作为药物已被认可的药用化合物中，难水溶性的有机化合物也大量存在。例如，美国药典所列举的药物的1/3以上，对于水是难溶性或不溶性的。通过改善这种难水溶性有机化合物的生物体利用效率，也可以期待将现有的制剂改善为药效更出色的制剂。因此，强烈要求开发改善这种难水溶性有机化合物的生物体利用效率的方法。
在此之前，在将难水溶性的有机化合物作为药效成分的制剂中，经常采用使用有机溶剂或含有表面活性剂的水溶液，将有机化合物溶解而进行调剂的方法。但是，在现有的大多数的难水溶性有机化合物的注射用制剂的使用说明书中，所含有的有机溶剂有可能引起医疗上的不良的现象，期待不含有这些的制剂。
另一方面，随着近年的纳米技术的发展，在纳米粒子个体或其集合体的应用研究上引起了很大的期待，粒子的微粉碎化技术的开发在很多产业领域中盛行。在医药领域中，作为改善难水溶性有机化合物的生物体利用效率的方法，将该有机化合物微粉碎化成纳米粒子的方法被关注。通过将粒子微粉碎化，粒子的比表面积急剧增大，从而发现无法预想的出色特性的情况较多。随着微粉碎化技术的发展可以认为，具有目前没有的理想特性的医疗用制剂的开发成为可能。
由于通过将难水溶性的医疗用有机化合物进行微粉碎化，能够期待改善该有机化合物的生物体利用效率或制剂适应性，因此被微粉碎化的难水溶性的有机化合物被认知。
例如，已知的有含有粒子径分布的中心为0.005μm～5μm、粒子径分布的90％中径为10μm以下的甾族化合物或甾族化合物衍生物的制剂(例如，参照专利文献1)。但是，本文献所述的分散粒子，粒度分布的幅度大，由于混杂的数百分比的粗大颗粒的影响，而悬浮液的稳定性降低。另外，为了有效地进行滴眼剂、注射剂的制造，进行利用0.2μm的膜滤器的灭菌处理，但是，由于这些粗大颗粒的影响而透过性显著降低，因此存在利用0.2μm的膜滤器的灭菌处理困难这样的问题。
另外，作为将这种难水溶性的医疗用有机化合物微粉碎化的方法，公开了若干种方法。例如，已公开的有(1)在溶解性低的有机化合物中添加非架桥表面变性剂，并利用机械手段使有机化合物的粒子大小变小的方法(例如，参照专利文献2)。通过该方法能够制造，为了维持平均粒子大小为约400nm以下的状态而吸附有足够量的表面变性剂的、有机化合物的微粉碎化粒子。但是，必须需要表面变性剂，另外在实施例中仅记载了利用珠磨机(beads-mill)的微细化方法，存在此时由于微珠磨耗的影响而容易引起污染这样的问题。
另外，作为利用超临界法的方法，例如，已公开的有(2)制造(亚)微米级大小的生物学活性化合物的微粉状调制物的方法，该方法包含(i)将生物学活性化合物在高压下溶解于含有表面改性剂的压缩气体、液体或超临界流体，或者根据情况溶解于含有表面改性剂的压缩二甲醚的工序，(iia)使工序(i)的压缩溶液急速膨胀，并据此使溶解的化合物沉淀的工序，或者，(iib)根据情况将工序(i)的压缩溶液在减压状态下、大气压下或高压下，吹入含有表面改性剂的溶解抑制相(dissolutioninhibition phase)中的工序，以及(iii)根据情况利用惯用的粉末加工方法将工序(iib)的溶解抑制相转换成微粉状调制物的工序(例如，参照专利文献3)。通过该方法，能够制造平均粒子直径为5～5000nm、或更理想的200～1000nm的亚微米级的微粉碎化粒子。
作为其他的利用超临界法的方法，已公开的有(3)通过将不溶于水的化合物溶解于液态气体中，并从该化合物和表面修整剂的压缩溶液中急速膨胀注入水系介质中，或者，根据情况，通过利用高压均化器将这样调制的水系悬浮物进行均化，一边利用表面修整剂分子使该显微微粒子悬浮物同时地稳定化，一边将尤其是药物的亚微米粒子进行调制的方法(例如，参照专利文献4)。在这些利用超临界法的方法中，在超临界或者近临界条件下，使有机化合物溶解于适当的溶剂或液态气体中，并使该混合液膨胀的同时从喷嘴喷出至减压部、气体或液体中，并使溶剂蒸发。因此，微粒子生成的控制非常困难，另外，为了设定超临界或近临界条件必须在高压环境下进行，制造成本变高而不理想。
进而，作为利用由陶瓷、玻璃、钢等构成的微珠(beads)这样的硬质介质的方法，例如，已公开的有(4)通过将常温下具有延展性、且即使在熔点以下的保存中也具有固结性的固体农药活性成分、碱性白炭黑、以及多孔物质的粒状物混合，并利用钢针研磨机、锤磨机等进行冲击研磨、或利用气铣(Air mill)等在高速气流中进行粉碎，使固体农药活性成分的平均粒子直径成为1～15μm的方法(例如，参照专利文献5)。另外，(5)作为用于从日光或紫外线下保护皮肤的组成物，已公开的有利用旋转球磨机等的粉碎装置微粉碎的、具有0.01～2μm的范围的平均粒子大小的紫外线吸收剂用的有机化合物(例如，参照专利文献6)。其他，已公开的有(6)通过将粗制的粗大颜料事先利用干法粉碎进行粉碎，将得到的微细的颜料在水性悬浮液中，在搅拌球磨机内利用直径为1mm以下的粉碎介质进行湿法粉碎，从而将粗制多环有机颜料微细化的方法等，其中，搅拌球磨机对每1L粉碎空间以比2.5kW大的功率密度和比12m/s大的搅拌机周向速度被操作(例如，参照专利文献7)。但是，在这种利用硬质介质的方法中，由于因搅拌粉碎时的球或磨机容器的磨耗而产生的磨耗粉混入微粉碎化有机化合物粒子中，因此所谓的污染成为问题(例如，参照非专利文献1)。
作为通过冲击研磨将难溶性药物微粉碎化的方法，已公开的有(7)将对于1重量份难溶性药物混合2.5重量份以上的糖、或糖醇的混合物进行高速搅拌粉碎或冲击研磨，形成平均粒子为1μm以下的微粒子的方法(例如，参照专利文献8)。但是，该方法除了因磨耗粉引起的污染问题之外，还存在难以防止因冲击而引起的热的产生这样的问题。另外，在冲击研磨装置的特性上，结晶性的有机化合物容易非晶化，在欲保持有机化合物的晶体结构时是不适合的。
为了防止因磨耗粉而引起的污染，不使用硬质介质而将有机化合物进行湿法粉碎的方法也被公开。例如，作为制造无臭性的丝微粒子的方法，已公开的有(8)在精制的丝纤维粉末中，加入焙烧盐和二甘醇，混揉并摩擦破碎成1～2μm的粉末的方法(例如，参照专利文献9)。另外，作为将食品用组成物微粉碎化的方法，例如，已公开的有(9)使粗大颗粒分散于分散介质中，接着将不溶或难溶于分散介质的食品添加剂的粉体添加于分散液中，并利用湿法粉碎机进行粉碎的方法(例如，参照专利文献10)等。其他，作为将颜料粉碎化的方法，已公开的有(10)将粗制的二恶嗪与无机盐和乙醇或多元醇类的有机液体一起进行湿法粉碎的方法(例如，参照专利文献11)，或者，(11)作为多环颜料的调整(conditioning)方法，已公开的有，在金属卤化物的存在下，在粗制颜料中，添加从由氯化钠、硫酸钠及硫酸铝构成的群中选择的固体助磨剂和乙二醇或乙二醇类的混合物，并进行处理的方法(例如，参照专利文献12)等。
但是，上述(8)的方法中使用的焙烧盐所含有的氯化镁在加热工序中被分解，生成难溶性的碱性氯化镁。从微粉碎化有机化合物粒子中除去该碱性氯化镁是困难的，与磨耗粉等同样地成为污染的原因。另外，通过上述(9)的方法得到的食品的微粉末，其平均粒子直径为5μm左右，因此作为医疗用有机化合物的微粉碎化方法是无法令人满意的。
上述(10)和(11)的方法记载了能够制造具有比现有技术更出色的特性的颜料，但是，关于微粉碎化的程度、或是否是能够适用于医疗用有机化合物的微粉碎化法，是不清楚的。特别是，已知在作为医药品的活性组分的有机化合物中，在被要求维持晶形不变而进行微粉碎化时，由于该有机化合物的对媒液的溶解即使是极少量也引起溶解-再析出，从而产生与粉碎前不同的晶形或非晶形，因此，媒液的选择是非常困难的(Pharmaceutical Development and Technology Vol.9，No.1，pp.1-13(2004))。另外，利用(10)所述的溶剂盐铣法(Solvent salt millingmethod)粉碎的有机颜料，大多通过晶体结构发色，其化学结构由于取代基少、且分子的平面性高，因此晶体结构紧密。因此，高熔点化合物(熔点为350℃以上)多，具有相对于溶剂的溶解性低的特性的化合物多。上述(10)和(11)的方法，正因为是为了粉碎难溶性有机化合物中的尤其是溶解度低的颜料而被利用，才被认为可以利用，多数情况下对于与颜料相比晶格空疏、熔点低、或者相对于溶剂的溶解度高等、特性显著不同的医疗用有机化合物适用该方法的情况下，医疗用有机化合物溶解于溶剂中从而认为无法进行微粉碎化。
其他，作为不使用粉碎装置的方法，例如已公开的有，(12)通过将蛋白质进行冷冻喷雾干燥，制造平均粒子直径为6～8μm的空气动力学上出色的多孔粒子，并使用于吸入剂的方法(例如，参照专利文献12)。
上述(12)的方法，由于是通过将溶解于溶剂的化合物冷冻喷雾干燥而进行微粉碎化，因此如果不是通过冷冻干燥而升华的溶剂的话，从得到的微粉碎化有机化合物粒子中除去溶剂是困难的。因此，除了蛋白质等的生理学上允许的、且能够溶解于可进行冷冻干燥的溶剂的化合物以外，即使适用该方法，也不能制造微粉碎化有机化合物粒子。另外，在利用本方法进行微粉碎化的情况下，无法得到充分小的粒子，且无法制造悬浮稳定性和0.2μm膜透过性出色的微粒子。
专利文献1：日本公开公报，特开2006-89386号
专利文献2：日本公开公报，特许第3602546号
专利文献3：日本公开公报，特表2002-511398号
专利文献4：日本公开公报，特表2002-518318号
专利文献5：日本公开公报，特开2003-286105号
专利文献6：日本公开公报，特开平11-100317号
专利文献7：美国公开公报，专利第5626662号
专利文献8：日本公开公报，特许第2642486号
专利文献9：日本公开公报，特开2006-182992号
专利文献10：日本公开公报，特开2004-330078号
专利文献11：日本公开公报，特许第2683458号
专利文献12：日本公开公报，特开昭58-17167号
专利文献13：美国公开公报，专利第6284282号
非专利文献1：桑原好孝、“微粉碎领域的粉碎过程与污染”，尖端粉碎技术与应用，有限会社NGT，2005年，p81～88
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供具有能够充分发挥长期稳定性、生物体吸收率、或灭菌膜透过性等的、基于微细化的效果的粒径和/或粒度分布的难水溶性的医疗用有机化合物。另外，本发明的目的在于，提供难水溶性的医疗用组成物，该组成物是具有能够充分发挥长期稳定性、生物体吸收率、或灭菌膜透过性等的、基于微细化的效果的粒径和/或粒度分布的水溶性的医疗用有机化合物，且不含有表面活性剂。另外，本发明的目的在于，得到具有难水溶性的医疗用有机化合物的粉体的集合体的多孔粒子，其中，难水溶性的医疗用有机化合物具有作为吸入剂、注射剂和/或口服剂出色的特性。本发明的目的在于，提供能够将作为医疗用而使用的难水溶性的有机化合物生理学上安全地进行微粉碎化、且也能够应用于工业生产的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法。另外，本发明的目的在于，提供制造成本低的医疗用有机化合物的微粉碎化方法。进而，本发明的目的在于，提供在维持微粉碎化前的医疗用有机化合物的晶形或非晶形的同时进行微粉碎化的方法。特别是本发明的目的在于，提供制造具有能够充分发挥长期稳定性、生物体吸收效率、或灭菌膜透过性等的、基于微细化的效果的粒径和/或粒度分布的、难水溶性的医疗用有机化合物的微粒子的方法。进而，本发明的目的在于，提供能够将作为农药用药物、香妆品用组成物、食品用组成物等而使用的难水溶性的结晶性有机化合物生理学上安全地进行微粉碎化，且也能够应用于工业生产的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，以及通过该制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子。
本发明人，为了解决上述课题专心研究的结果，发现通过在熔点为80℃以上的有机化合物(难水溶性医疗用有机化合物)中，添加生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇并混合，能够将该有机化合物有效地粉碎，以及，通过在粉碎后将该盐和该多元醇除去，能够制造维持晶体结构不变的、且平均粒子直径非常小的微粉碎化有机化合物粒子(难水溶性医疗用有机化合物微粒子)，从而完成本发明。
即，本发明涉及的是平均粒子直径为500nm以下的难水溶性医疗用有机化合物粉体、作为该粉体的集合体的多孔微粒子、含有这些的医疗用组成物、以及难水溶性医疗用有机化合物结晶的粉碎方法。更具体地说，本发明涉及的是以下(1)～(53)所述的发明。
(1)一种难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，平均粒子直径为600nm以下。
(2)如(1)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，平均粒子直径为10nm～300nm。
(3)如(1)或(2)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物，是熔点为80℃以上的有机化合物。
(4)如(1)～(3)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，直径为0.2μm以下的粒子的比例为70％以上。
(5)如(1)～(4)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，90％中径为600nm以下。
(6)如(1)～(5)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物是结晶性化合物。
(7)如(1)～(6)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，不含有表面活性剂。
(8)如(1)～(7)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物，是从由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟轻松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、普仑司特水合物、扎鲁司特、非诺贝特、二羟基二苯甲酮、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
(9)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为吲哚美辛，且平均粒子直径为240nm以下。
(10)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为硝苯地平，且平均粒子直径为500nm以下。
(11)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为醋酸可的松，且平均粒子直径为500nm以下。
(12)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为丙酸倍氯米松，且平均粒子直径为500nm以下。
(13)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉，且平均粒子直径为170nm以下。
(14)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为咪康唑，且平均粒子直径为500nm以下。
(15)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为酮洛芬，且平均粒子直径为500nm以下。
(16)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为丙酸氟替卡松，且平均粒子直径为300nm以下。
(17)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为普仑司特水合物，且平均粒子直径为300nm以下。
(18)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为地塞米松，且平均粒子直径为300nm以下。
(19)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为扎鲁司特，且平均粒子直径为298nm以下。
(20)如(1)～(8)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物为非诺贝特，且平均粒子直径为500nm以下。
(21)如(1)～(20)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，90％中径为500nm以下。
(22)一种粉体或含水固体物质，含有(1)～(21)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子。
(23)一种医疗用组成物，将(1)～(21)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子作为活性组分而含有。
(24)一种多孔微粒子，是(1)～(22)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的集合体。
(25)如(24)所述的多孔微粒子，以BET法测定的比表面积为3～300m2/g。
(26)一种医疗用组成物，将(24)或(25)所述的多孔微粒子作为活性组分而含有。
(27)一种难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，将难水溶性医疗用有机化合物与生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇混合，并将所述有机化合物进行湿法粉碎。
(28)如(27)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物是熔点为80℃以上的有机化合物。
(29)如(27)或(28)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物是熔点为80℃以上350℃以下的有机化合物。
(30)如(27)～(29)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物是结晶性化合物。
(31)如(27)～(30)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，进而将所述盐和/或所述多元醇除去。
(32)如(27)～(31)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述生理学上允许的多元醇含有粘度调节剂。
(33)如(32)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，粘度调节剂被调配为，使所述生理学上允许的多元醇在20℃时的粘度为1000mPa·s以上。
(34)如(32)或(33)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述粘度调节剂是从由柠檬酸、DL-苹果酸、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、酒石酸、葡萄糖、赤藓醇、木糖醇、D-木糖、海藻糖、果糖、乳酸、乳糖、甘氨酸、尿素、马来酸、以及丙二酸构成的群中选择的一种以上的粘度调节剂。
(35)如(27)～(34)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，不添加含有玻璃、金属、陶瓷、或刚性聚合物的固体助磨剂。
(36)如(27)～(35)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，除了所述盐和粘度调节剂之外，不添加固体助磨剂。
(37)如(27)～(36)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述多元醇是丙三醇、丙二醇、二缩丙(撑)二醇、或聚乙二醇。
(38)如(27)～(37)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述盐是从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、以及磷酸氢二钾构成的群中选择的一种以上的盐。
(39)如(27)～(38)的任意一项所述的制造方法，其特征在于，所述盐为氯化钠，所述多元醇为丙三醇。
(40)如(27)～(39)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，不添加表面活性剂。
(41)如(27)～(40)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物的、相对于所述多元醇的溶解度为10(质量/容量)％以下，所述盐的相对于所述多元醇的溶解度为10(质量/容量)％以下。
(42)如(27)～(41)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物，是从由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟轻松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、普仑司特水合物、扎鲁司特、非诺贝特、二羟基二苯甲酮、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
(43)如(27)～(42)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，使用从由捏和机、双辊压机、三辊压机、轮碾机、以及螺旋桨式混合分散机构成的群中选择的一种装置进行湿法粉碎。
(44)如(27)～(43)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，制造的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的平均粒子直径为600nm以下。
(45)如(27)～(44)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，制造的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，直径为0.2μm以下的粒子的比例为70％以上，或90％中径为500nm以下。
(46)如(27)～(45)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，制造的难水溶性医疗用有机化合物微粒子维持微粉碎化前的晶形。
(47)一种难水溶性医疗用有机化合物微粒子，通过(27)～(46)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法而得到。
(48)一种粉体，含有(47)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子。
(49)一种含水固体物质，含有(47)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子。
(50)一种水分散体，含有(47)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子。
(51)如(50)所述的水分散体，进而含有用于防止二次凝集的添加剂。
(52)一种医药用组成物，将(47)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子作为活性组分而含有；以及
(53)一种医药用组成物，通过使(47)所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子悬浮于水中之后，进行喷雾冷冻干燥处理，而调制为平均粒子直径为1～30μm的多孔粒子。
另外，在其他的形态中，本发明涉及如下：
(54)一种微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，在熔点为80℃以上(以84℃以上为佳)的有机化合物中，添加生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇，并将所述有机化合物进行湿法粉碎后，将所述盐和所述多元醇除去。
(55)如(54)所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有机化合物的相对于所述多元醇的溶解度为10(质量/容量)％以下，所述盐的相对于所述多元醇的溶解度为10(质量/容量)％以下。
(56)如(54)或(55)所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述微粉碎化有机化合物粒子的平均粒子直径为600nm以下。
(57)如(54)～(56)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述微粉碎化有机化合物粒子的平均粒子直径为500nm以下。
(58)如(54)～(57)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述微粉碎化有机化合物粒子的平均粒子直径为300nm以下。
(59)如(54)～(5 8)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述盐是从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、以及磷酸氢二钾构成的群中选择的一种以上的盐。
(60)如(54)～(59)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述多元醇是从由丙三醇、丙二醇、二缩丙(撑)二醇、聚乙二醇、以及二甘醇构成的群中选择的一种以上的多元醇。
(61)如(54)～(60)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有机化合物为医疗用组成物(例如，所述难水溶性医疗用有机化合物)，是从由退烧药、止痛剂、消炎药、治痛风药、高尿酸血症治疗药、安眠药、镇静剂、抗焦虑剂、安定药、抗忧郁剂、抗躁狂药、精神刺激药、抗癫痫药、骨骼肌松弛药、帕金森病治疗药、自主神经系统作用药物、脑循环代谢改善剂、抗过敏药、强心剂、抗心绞痛药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药、抗利尿剂、利尿剂、降压药、末梢循环障碍治疗药、抗高血脂药、升压药、呼吸促进剂、支气管扩张药、喘息用药、止咳药、祛痰药、慢性阻塞性肺疾治疗药、消化性溃疡治疗药、泻药、止泻药、抗糖尿病用药、肾上腺皮质类固醇制剂、性激素制剂、骨质疏松症药、骨代谢改善药、维生素制剂、造血药、凝血药、化疗药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒药、抗癌药、免疫抑制剂、眼药、耳鼻咽喉科用药、口腔用药、皮肤用药、放射性药物、诊断剂、生活用药、以及中药构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
(62)如(54)～(61)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有机化合物是从由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟轻松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、普仑司特水合物、扎鲁司特、以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
(63)如(54)～(61)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有机化合物是从由二羟基二苯甲酮、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
(63’)如(54)～(63)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述有机化合物是熔点为120℃以上的有机化合物。
(64)如(54)～(63’)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，所述盐是氯化钠，所述多元醇是丙三醇。
(65)如(54)～(64)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，其特征在于，使用从由捏和机、双辊压机、三辊压机、轮碾机、以及螺旋桨式混合分散机构成的群中选择的一种装置进行湿法粉碎。
(66)一种微粉碎化有机化合物粒子，通过(54)～(65)的任意一项所述的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法而得到。
(67)一种粉末，含有(66)所述的微粉碎化有机化合物粒子。
(68)一种水分散体，含有(66)所述的微粉碎化有机化合物粒子。
(69)一种水分散体，含有(66)所述的微粉碎化有机化合物粒子和用于防止二次凝集的添加剂。
(70)一种医药用组成物，将(66)所述的微粉碎化有机化合物粒子作为活性组分；以及
(71)一种医药用组成物，通过使(66)所述的微粉碎化有机化合物粒子悬浮于水中后，进行喷雾冷冻干燥，而调制成平均粒子直径为1～30μm的多孔粒子。
进而，本发明涉及的是以下的形态。
(72)(1)～(21)和(47)的任意一项所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的、在医药用组成物制造中的使用；以及
(73)(66)所述的微粉碎化有机化合物粒子的、在医药用组成物制造中的使用。
在本发明中，所谓“平均粒子直径”，指的是斯托克斯径、光散射相当粒径、扩散相当粒径、体积球相当粒径、表面积球相当粒径、面积圆相当粒径、周长圆相当粒径等的相当粒径中的平均粒子直径，以表面积球相当粒径或光散射相当粒径为佳，以表面积球相当粒径为更佳。表面积球相当粒径，更具体地说，是通过BET法等测定的粒子径。以能够并用利用电子显微镜的观察来确认微粒子形状为佳。另外，光散射相当粒径，更具体地说，是通过激光衍射散射光法或动态光散射法测定的粒子径。作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体的平均粒子直径(特别是以BET法测定的平均粒子直径)，通常可以从600nm以下的范围中选择，以500nm以下为佳，以450nm以下为更佳，进一步以300nm以下为佳，更进一步以200nm以下为更佳，进而更以100nm以下为更佳，以80nm以下为最佳。另外，在其他的形态中，作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体的平均粒子直径(特别是以BET法测定的平均粒子直径)，以10nm以上为佳，以20nm以上为更佳，进而以30nm以上为更佳，更进一步以40nm以上为更佳，以50nm以上为最佳。另外，作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体的平均粒子直径(特别是以BET法测定的平均粒子直径)，并未特别地限定，例如可以从10nm以上600nm以下的范围选择，以10nm以上500nm以下为佳，以10nm以上450nm以下为更佳，进一步以10nm以上300nm以下为更佳，更进一步以20nm以上200nm以下为更佳，进而更以30nm以上100nm以下为更佳，以50nm以上80nm以下为最佳。
作为本发明的微粒子，以直径为0.2μm以下的粒子的比例为70％以上或90％中径为600nm以下的微粒子为佳。
在本说明书中，所谓的“90％中径”，指的是将粉体中的粒子从粒子径小的开始依次积算体积，积算体积为全部体积的90％的粒子径。90％中径，可以在使用最合适的表面活性剂将粉体中的微粒子调整为水悬浮液后，通过动态光散射法等进行测定。作为本发明的微粒子的90％中径，以500nm以下为佳，以400nm以下为更佳，进一步以350nm以下为更佳，更进一步以300nm以下为更佳，以250nm以下为最佳。另外，在其他形态中，作为本发明的微粒子的90％中径，以50nm以上为佳，以70nm以上为更佳，进一步以80nm以上为更佳，更进一步以90nm以上为更佳，以100nm以上为最佳。另外，作为本发明的微粒子的90％中径，以50nm～500nm为佳，以70nm～400nm为更佳，进而以80nm～350nm为更佳，更进一步以90nm～300nm为更佳，以100nm～250nm为最佳。
另外，在本说明书中，所谓的“直径为0.2μm以下的粒子的比例”，指的是直径为0.2μm以下的微粒子在全部微粒子中所占的比例。直径为0.2μm以下的粒子的比例，可以是质量上的比例，也可以是体积上的比例，但是以质量上的比例为佳。例如，直径为0.2μm以下的粒子的比例，可以从通过了具有0.2μm的孔的滤器的微粒子的质量进行测定。作为本发明的微粒子的直径为0.2μm以下的粒子的比例，以70％以上为佳，以80％以上为更佳，进而以90％以上为更佳。另外，这些范围的上限并未特别地限定，为100％，但是，采用本发明的话，该直径为0.2μm以下的粒子的比例，通常为70％以上99％以下的范围，也可以形成为下述范围。即，以70％以上98％以下为佳、以80％以上97％以下为更佳、进而以90％以上96％以下为更佳。
在本说明书中，所谓的“微粒子”，是包含多个微粒子的集合体，与多个微粒子(multi fine particle)同义。
在本说明书中，所谓  “难水溶性”，指的是有机化合物的对水的溶解度低，其低的程度为在作为医药品利用的情况下受到影响的程度。医药品中的难水溶性的观点，例如可以参照各国的药典的记载。难水溶性有机化合物的对水的溶解度，在通常的医疗用有机化合物的使用温度，例如室温20℃左右中，是约10mg/mL以下，以1mg/mL以下为佳，以0.5mg/mL以下为更佳，进而以0.3mg/mL以下为更佳，以0.1mg/mL以下为最佳。在此，该对水的溶解度的下限并未特别地限定，但是，作为一般所知的难水溶性化合物中对水的溶解度非常低的化合物的例子，其溶解度在20℃下为7×10-15mg/mL左右，因此，本发明的难水溶性医疗用有机化合物的对水的溶解度(20℃)，可以为1×10-30mg/mL以上10mg/mL以下的范围，以1×10-30mg/mL以上1mg/mL以下为佳，以1×10-30mg/mL以上0.5mg/mL以下为更佳，进而以1×10-30mg/mL以上0.3mg/mL以下为更佳，以1×10-30mg/mL以上0.1mg/mL以下为最佳。作为难水溶性化合物，例如在日本药典中为符合“难溶”、“极难溶”及“几乎不溶”的化合物，以符合“极难溶”和“几乎不溶”的化合物为佳。
作为本发明中的“难水溶性医疗用有机化合物”，例如可以举出能够适合于退烧药、止痛剂、消炎药、治痛风药、高尿酸血症治疗药、安眠药、镇静剂、抗焦虑剂、安定药、抗忧郁剂、抗躁狂药、精神刺激药、抗癫痫药、骨骼肌松弛药、帕金森病治疗药、自主神经系统作用药物、脑循环代谢改善剂、抗过敏药、强心剂、抗心绞痛药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药、抗利尿剂、利尿剂、降压药、末梢循环障碍治疗药、抗高血脂药、升压药、呼吸促进剂、支气管扩张药、喘息用药、慢性阻塞性肺疾治疗药、止咳药、祛痰药、消化性溃疡治疗药、泻药、止泻药、抗糖尿病用药、肾上腺皮质类固醇制剂、性激素制剂、骨质疏松症药、骨代谢改善药、维生素制剂、造血药、凝血药、化疗药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒药、抗癌药、免疫抑制剂、眼药、耳鼻咽喉科用药、口腔用药、皮肤用药、放射性药物、诊断剂、生活用药、以及中药等的有机化合物。
另外，在本发明中，在仅称为“有机化合物”的情况下，包含“难水溶性医疗用有机化合物”，“微粉碎化有机化合物粒子”的术语包含“难水溶性医疗用有机化合物微粒子”。
本发明中的“难水溶性医疗用有机化合物”，以熔点为80℃以上的有机化合物为佳。作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物的熔点，以84℃为佳，以120℃以上为更佳，进而以150℃以上为更佳，以200℃以上为最佳。另外，本发明中的“难水溶性医疗用有机化合物”的熔点的上限并未特别地限定，但是以350℃以下为佳，本发明中的“难水溶性医疗用有机化合物”的熔点，可以形成为下述范围。即，以84℃350℃以下为佳、以120℃以上350℃以下为更佳、进而以150℃以上350℃以下为更佳、以200℃以上350℃以下为最佳。
另外，作为本发明的“难水溶性医疗用有机化合物”，以结晶性的难水溶性医疗用有机化合物为佳。在本说明书中，所谓“结晶性”，指的是分子有规律地排列的状态，某种物质是否为结晶性，例如可以通过热分析、X射线衍射、电子衍射等的、本领域技术人员周知的方法获知。另外，作为本发明的方法中使用的结晶性的难水溶性医疗用有机化合物，以晶体结构紧密的、且硬的有机化合物为佳。
在本说明书中，难水溶性医疗用有机化合物可以为天然物，也可以为合成物。作为天然物，例如可以举出来自动物的有机化合物、来自植物的有机化合物、或来自酵母等的微生物的有机化合物等。另外，本发明的难水溶性医疗用有机化合物可以是一种有机化合物，也可以为两种以上的有机化合物的混合物。
作为这样的难水溶性医疗用有机化合物，例如可以举出硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟轻松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、普仑司特水合物、扎鲁司特、非诺贝特、二羟基二苯甲酮、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇，并以所举出的吲哚美辛、硝苯地平、醋酸可的松、β-胡罗卜素、丙酸倍氯米松、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、咪康唑、酮洛芬、丙酸氟替卡松、普仑司特水合物、地塞米松、扎鲁司特、以及非诺贝特为佳。
在本发明的难水溶性医疗用有机化合物为吲哚美辛的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以240nm以下为佳，以180nm以下为更佳，进而以156nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为吲哚美辛微粒子的平均粒子直径，以60nm～240nm为佳，以72nm～180nm为更佳，进而以96nm～156nm为更佳。
在本发明的难水溶性医疗用有机化合物为硝苯地平的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以500nm以下为佳，以390nm以下为更佳，进而以338nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为硝苯地平微粒子的平均粒子直径，以130nm～500nm为佳，以156nm～390nm为更佳，进而以208nm～338nm为更佳。
在本发明的难水溶性医疗用有机化合物为醋酸可的松的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以500nm以下为佳，以390nm以下为更佳，进而以338nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为醋酸可的松微粒子的平均粒子直径，以130nm～500nm为佳，以156nm～390nm为更佳，进而以208nm～338nm为更佳。
在本发明的难水溶性医疗用有机化合物为丙酸倍氯米松的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以500nm以下为佳，以420nm以下为更佳，进而以364nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为丙酸倍氯米松的平均粒子直径，以140nm～500nm为佳，以168nm～420nm为更佳，进而以224nm～364nm为更佳。
在本发明的难水溶性医疗用有机化合物为7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以170nm以下为佳，以126nm以下为更佳，进而以109nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉微粒子的平均粒子直径，以42nm～170nm为佳，以50nm～126nm为更佳，进而以67nm～109nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为咪康唑的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以500nm以下为佳，以441nm以下为更佳，进而以382nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为咪康唑微粒子的平均粒子直径，以147nm～500nm为佳，以176nm～441nm为更佳，进而以235nm～382nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为酮洛芬的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以500nm以下为佳，以170nm以下为更佳，进而以369nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为酮洛芬微粒子的平均粒子直径，以142nm～500nm为佳，以170nm～426nm为更佳，进而以227nm～369nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为丙酸氟替卡松的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以300nm以下为佳，以220nm以下为更佳，进而以200nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为丙酸氟替卡松微粒子的平均粒子直径，以50nm～300nm为佳，以60nm～220nm为更佳，进而以70nm～200nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为普仑司特水合物的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以300nm以下为佳，以220nm以下为更佳，进而以200nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为普仑司特微粒子的平均粒子直径，以50nm～300nm为佳，以60nm～220nm为更佳，进而以70nm～200nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为地塞米松的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以300nm以下为佳，以220nm以下为更佳，进而以200nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为地塞米松微粒子的平均粒子直径，以50nm～300nm为佳，以60nm～220nm为更佳，进而以70nm～200nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为扎鲁司特的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以298nm以下为佳，以222nm以下为更佳，进而以192nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为扎鲁司特微粒子的平均粒子直径，以74nm～298nm为佳，以88nm～222nm为更佳，进而以118nm～192nm为更佳。
在本发明的难水溶性有机化合物为非诺贝特的情况下，作为本发明的微粒子的平均粒子直径，以500nm以下为佳，以450nm以下为更佳。另外，在其他形态中，作为非诺贝特微粒子的平均粒子直径，以211nm～500nm为佳，以253nm～450nm为更佳，以337nm～430nm为最佳。
本发明的微粒子，以实质上不含有成为污染的原因的物质为佳。作为成为污染的原因的物质，可以举出表面活性剂、金属、树脂等。所谓的“实质上不含有”，指的是能够将本发明的微粒子作为医疗用而使用的程度的意思，能够根据本发明的微粒子的用途而适宜地决定。作为本发明的微粒子，以不含有表面活性剂的微粒子为更佳。
在本说明书中，“医疗用组成物”只要以人类或动物的治疗或预防或诊断为目的而使用，便没有特别地限定。例如，本发明的医疗用组成物，可以是被投配于人类或动物的体内或表面等的物质，也可以是将从人类或动物采取的血液、尿等在体外进行处理的物质。作为这样的医疗用组成物，例如可以举出退烧药、止痛剂、消炎药、治痛风药、高尿酸血症治疗药、安眠药、镇静剂、抗焦虑剂、安定药、抗忧郁剂、抗躁狂药、精神刺激药、抗癫痫药、骨骼肌松弛药、帕金森病治疗药、自主神经系统作用药物、脑循环代谢改善剂、抗过敏药、强心剂、抗心绞痛药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药、抗利尿剂、利尿剂、降压药、末梢循环障碍治疗药、抗高血脂药、升压药、呼吸促进剂、支气管扩张药、喘息用药、止咳药、祛痰药、慢性阻塞性肺疾治疗药、消化性溃疡治疗药、泻药、止泻药、抗糖尿病用药、肾上腺皮质类固醇制剂、性激素制剂、骨质疏松症药、骨代谢改善药、维生素制剂、造血药、凝血药、化疗药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒药、抗癌药、免疫抑制剂、眼药、耳鼻咽喉科用药、口腔用药、皮肤用药、放射性药物、诊断剂、生活用药、以及中药。
在本说明书中，所谓的“多孔微粒子”，指的是本发明的微粒子是被成形为球形或不定形的形状的微粒子集合体，且通过电子显微镜在该微粒子集合体的表面上观测到细孔状的空隙的粒子。本发明的多孔微粒子，只要是利用本发明的微粒子进行调整后的微粒子的话，则并不特别地限定。多孔微粒子的评价方法，以通过利用BET法的比表面积测定、利用电子显微镜的粒子表面观察和粒度分布解析进行为佳。另外，根据情况，也可以通过气体吸附法中的吸附与解吸等温线(Adsorption/Desorpition Isotherm)，预测大孔(直径为50nm以上的细孔)、微孔(直径为2nm以上的细孔)以及中孔(直径为2～50nm的细孔)的存在，也可以同样地测定细孔分布。作为多孔微粒子，以利用BET法测定的比表面积为3m2/g以上为佳，以5m2/g以上为更佳，进而以10m2/g以上为更佳，更进一步以15m2/g以上为更佳，进而更以20m2/g以上为更佳，以30m2/g以上为最佳。另外，在其他形态中，作为本发明的多孔微粒子的利用BET法测定的比表面积，以300m2/g以下为佳，以200m2/g以下为更佳，进而以100m2/g以下为更佳，更进一步以90m2/g以下为更佳，以80m2/g以下为最佳。另外，作为本发明的多孔微粒子的利用BET法测定的比表面积，以3m2/g以上300m2/g以下为佳，以5m2/g以上200m2/g以下为更佳，进而以10m2/g以上100m2/g以下为更佳，以15m2/g以上80m2/g以下为最佳。另外，作为本发明的多孔微粒子的平均粒子直径(通过电子显微镜解析的平均粒子直径)，以0.5～50μm为佳，以0.8～30μm为更佳，以1～20μm为最佳。
本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体，由于粒径小，因此可以稳定地悬浮于水性溶剂中。另外，本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体，由于粒径小，因此能够有效地被生物体吸收，或能够提高生物体利用率。特别是，本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体，不仅粒径小，而且还维持了发挥所希望的药学效果的晶形，因此可以通过向患者的少量的投配而有效地发挥药效。另外，本发明的制造方法，能够不使用冲击粉碎法，且不使用玻璃、不锈钢、陶瓷及刚性聚合物制的微珠等的固体助磨剂，而将医疗用有机化合物进行微粒子化，因此能够将磨耗粉等的混入控制在最小限度。另外，由于粉碎所使用的盐和多元醇是使用生理学上允许的物质，因此，能够利用于作为医药用组成物的有机化合物的微粉碎化。
另外，作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体的集合体的多孔微粒子，具有作为吸入剂、注射剂、或口服剂适合的性质。例如，在将作为本发明的难水溶性医疗用有机化合物粉体的集合体的多孔微粒子，作为吸入剂使用的情况下，能够使其充分到达咽喉、气管、支气管、肺泡等。
进而，本发明的难水溶性医疗用有机化合物粒子的制造方法，能够制造非常微细的粒子。另外，在微粉碎化后，也能够维持该有机化合物的晶体结构。因此，该有机化合物的化学稳定性良好，且损失该有机化合物本来具有的活性等的危险性也小。另外，本发明的难水溶性医疗用有机化合物粒子的制造方法，由于不使用表面活性剂，因此能够生理学上安全地进行微粉碎化。通过本发明的制造方法制造的微粉碎化有机化合物粒子，能够作为医疗用药物而使用。另外，本发明的微粉碎化有机化合物粒子，由于是平均粒子直径非常小的粒子，因此对生物体的吸收性或向溶剂等的分散性良好，且对于制剂化等的加工的适应性也出色。
本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，由于可以使用现有的粉碎装置，因此能够简便地应用于工业生产。进而，由于使用便宜的盐和多元醇，不需要高价的试药或装置等，因此在经济上也是理想的。例如，可以溶解在超临界或近临界状态中的液态气体等中的有机化合物，使用超临界法进行微粉碎化也是可能的，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，能够非常经济地进行批量生产。另外，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，能够将目标有机化合物制造成目前没有的非常微细的粒子。进而，通过适宜地决定粉碎所使用的盐或多元醇的种类，或湿法粉碎的条件等，不仅能够形成微细的粒子，也可以以具有晶体结构的状态制造微粉碎化有机化合物粒子。因此，得到的微粉碎化有机化合物粒子，与通过现有的微粉碎化方法制造的微粒子相比较，化学稳定性出色，且能够期待生理活性也高。
在相对于水的溶解性低的医药用组成物中，一般来说，生物体吸收性差的物质多，存在很多虽然在in vitro(活体外)试验中发挥出色的效果，但是由于生物体利用率低，因此在in vivo(活体内)试验中未发现充分效果的有机化合物。这样的有机化合物，虽然在医药品开发阶段中期望发现出色的效果，但是常常发生开发被中止这样的问题。通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，由于能够将目标有机化合物形成为目前所没有的小的微粉碎化有机化合物粒子，因此该有机化合物的生物体吸收性被显著地改善，能够期望向目标组织的有效的到达或药剂使用量的减少。另外，由于是晶体结构被维持的微粒子，因此化学稳定性或药理活性非常出色的制剂的开发成为可能。进而，对于目前适用困难的吸入、注射、滴眼剂等的剂型的适用也成为可能。
附图说明
图1A是将试验例1中得到的X射线衍射结果，以纵轴作为强度、横轴作为衍射角而表示的图。图1A特别表示微粉碎化前的喹啉衍生物的结果。
图1B是将试验例1中得到的X射线衍射结果，以纵轴作为强度、横轴作为衍射角而表示的图。图1 B特别表示由实施例8得到的喹啉衍生物的结果。
图1C是将试验例1中得到的X射线衍射结果，以纵轴作为强度、横轴作为衍射角而表示的图。图1C特别表示由实施例8得到的喹啉衍生物的结果。
图2是在实施例10中得到的喹啉衍生物粉末的电子显微镜照片。
图3是在实施例11中得到的喹啉衍生物粉末的电子显微镜照片。
图4是在实施例12中得到的喹啉衍生物粉末的电子显微镜照片。
图5是在实施例14中得到的硝苯地平粉末的电子显微镜照片。
图6是在实施例19中得到的丙酸氟替卡松粉末的电子显微镜照片。
图7是在实施例20中得到的丙酸氟替卡松粉末的电子显微镜照片。
图8是表示鼠口服(oral administration)试验的结果的图。图中，纵轴表示血浆中的药物浓度(μg/mL)，横轴表示经过时间(小时)。
具体实施方式
以下，以本发明的难水溶性医疗用有机化合物微粒子和医疗用有机化合物微粒子的制造方法为中心，对本发明的实施形态进行说明。另外，在本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法、和通过该制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子等中，如以上所述，本发明中的“有机化合物”是包含“难水溶性医疗用有机化合物”的上位概念，另外，所说的“微粉碎化有机化合物粒子”的术语也是包含“难水溶性医疗用有机化合物微粒子”的上位概念。即，本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法和通过该制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子，并不特别地限定于医疗用，也包含其他农药、食品等的用途，以下，除了限定于特定种类的医疗用有机化合物的表述之外，以下所记载的难水溶性医疗用有机化合物微粒子或医疗用有机化合物微粒子的制造方法的实施形态，也可以引用于本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法或微粉碎化有机化合物粒子。
本发明的粉体中所包含的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，能够通过将难水溶性医疗用有机化合物与生理学上允许的盐及生理学上允许的多元醇混合，并将上述有机化合物进行湿法粉碎而制造。在此，混合是，难水溶性医疗用有机化合物、生理学上允许的盐及生理学上允许的多元醇最终混合即可，这些成分的添加顺序并未被限定。例如，该混合可以通过在难水溶性医疗用有机化合物中添加生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇而进行，或者也可以通过在生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇中添加难水溶性医疗用有机化合物而进行。特别是，本发明的粉体中所包含的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，能够通过在熔点为80℃以上的有机化合物中添加生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇，并将上述有机化合物进行湿法粉碎之后，将上述盐和上述多元醇除去而制造。湿法粉碎，能够通过将有机化合物、盐和多元醇进行混合并混匀该混合物而进行。
本发明的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，以通过不使用硬质的固体助磨剂而进行湿法粉碎从而进行制造为佳，以通过不使用玻璃制、不锈钢等的金属制、氧化锆和氧化铝等的陶瓷制、或者硬质聚苯乙烯等的高分子制的固体助磨剂而进行湿法粉碎从而进行制造为更佳，本发明的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，以通过除了上述生理学上允许的盐和粘度调节剂以外、不使用固体助磨剂而进行湿法粉碎，从而进行制造为最佳。
作为本发明的制造方法中所使用的难水溶性医疗用有机化合物，使用熔点为80℃以上的有机化合物，但是，以熔点为84℃以上的有机化合物为佳，以熔点为120℃以上的有机化合物为更佳，进而以熔点为150℃以上的有机化合物为更佳，以熔点为200℃以上的有机化合物为最佳。另外，在其他形态中，作为本发明的制造方法中使用的难水溶性医疗用有机化合物，以熔点为350℃以下的有机化合物为佳。另外，作为本发明的制造方法中使用的难水溶性医疗用有机化合物，以晶体结构紧密且硬的有机化合物为佳。这是因为，熔点高的有机化合物具有晶体结构硬的趋势，从而适合本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法。
另外，在本发明的制造方法中，为了在多元醇中进行湿法粉碎，作为本发明的制造方法中使用的难水溶性医疗用有机化合物，以对于多元醇的溶解性低的有机化合物为佳。难水溶性医疗用有机化合物的相对于多元醇的溶解度，以0.001～100(质量/容量)％为佳，以0.001～50(质量/容量)％为更佳，进而以0.001～10(质量/容量)％为更佳。
作为本发明的制造方法中所使用的难水溶性医疗用有机化合物，例如可以举出能够适合于退烧药、止痛剂、消炎药、治痛风药、高尿酸血症治疗药、安眠药、镇静剂、抗焦虑剂、安定药、抗忧郁剂、抗躁狂药、精神刺激药、抗癫痫药、骨骼肌松弛药、帕金森病治疗药、自主神经系统作用药、脑循环代谢改善剂、抗过敏药、强心剂、抗心绞痛药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律不齐药、抗利尿剂、利尿剂、降压药、末梢循环障碍治疗药、抗高血脂药、升压药、呼吸促进剂、支气管扩张药、喘息用药、慢性阻塞性肺疾治疗药、止咳药、祛痰药、消化性溃疡治疗药、泻药、止泻药、抗糖尿病用药、肾上腺皮质类固醇制剂、性激素制剂、骨质疏松症药、骨代谢改善药、维生素制剂、造血药、凝血药、化疗药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒药、抗癌药、免疫抑制剂、眼药、耳鼻咽喉科用药、口腔用药、皮肤用药、放射性药物、诊断剂、生活用药及中药等的有机化合物。
作为本发明的制造方法中所使用的难水溶性医疗用有机化合物，例如可以举出：硝苯地平(熔点：172～175℃)、尼卡地平(熔点：136～138℃)、尼莫地平(熔点：123～126℃)、双嘧达莫(熔点：165～169℃)、丙吡胺(熔点：约204℃)、盐酸哌唑嗪(熔点：约275℃(分解))、泼尼松龙(熔点：约235℃(分解))、醋酸可的松(熔点：约240℃(分解))、地塞米松(熔点：约245℃(分解))、倍他米松(熔点：约240℃(分解))、丙酸倍氯米松(熔点：约208℃(分解))、丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))、布地奈德(熔点：约240℃(分解))、氟轻松(熔点：约266～274℃(分解))、吲哚美辛(熔点：155～162℃)、萘普生(熔点：154～158℃)、酮洛芬(熔点：94～97℃)、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉(以下，称为“喹啉衍生物”)(熔点：186～187℃)、苯妥英(熔点：约296℃(分解))、苯乙酰脲(熔点：214～216℃)、乙苯妥英(熔点：90～95℃)、扑米酮(熔点：279～284℃)、地西泮(熔点：130～134℃)、硝西泮(熔点：约227℃(分解))、氯硝西泮(熔点：约240℃(分解))、洋地黄毒苷(熔点：256～257℃(分解))、螺内酯(熔点：198～207℃)、氨苯蝶啶(熔点：316℃)、氯噻酮(熔点：217℃)、泊利噻嗪(熔点：202.5℃)、苄噻嗪(熔点：231.5℃)、灰黄霉素(熔点：218～222℃)、萘啶酸(熔点：225～231℃)、氯霉素(熔点：149～153℃)、氯唑沙嗪(chlorzoxazine)(熔点：188～192℃)、苯丙氨酯(熔点：102～105.5℃)、美喹他嗪(熔点：146～150℃)、双苯酰硫胺(熔点：140～144℃)、曲安奈德(熔点：约290℃(分解))、氟康唑(熔点：137～141℃)、咪康唑(熔点：84～87℃)、利福平(熔点：183～188℃(分解))、达卡巴嗪(熔点：约204℃(分解))、丝裂霉素C(熔点：300℃以上)、比卡鲁胺(熔点：190～195℃)、紫杉醇(熔点：220～223℃)、乌苯美司(熔点：约234℃(分解))、富马酸氯马斯汀(熔点：176～180℃(分解))、红霉素(熔点：133～138℃)、两性霉素B(熔点：170℃)、头孢克肟(熔点：约240℃(分解))、柳氮磺吡啶(熔点：240～249℃)、司帕沙星(熔点：266℃(分解))、替硝唑(熔点：125～129℃)、阿糖腺苷(熔点：248～254℃(分解))、阿昔洛韦(熔点：300℃(分解))、米力农(熔点：约317℃(分解))、地高辛(熔点：约230～265℃(分解))、双嘧达莫(熔点：约165～169℃)、吲哚洛尔(熔点：169～173℃)、盐酸普罗帕酮(熔点：172～175℃)、氨力农(熔点：约297℃(分解))、氢氯噻嗪(熔点：263～270℃(分解))、群多普利(熔点：123～126℃)、坎地沙坦西酯(熔点：163.6～164.1℃(分解))、乌拉地尔(熔点：156～161℃)、利舍平(熔点：264～265℃(分解))、甲基多巴(熔点：295～298℃(分解))、去甲肾上腺素(熔点：约191℃(分解))、辛伐他汀(熔点：135～138℃)、氟甲睾酮(熔点：270～278℃)、司坦唑醇(熔点：230～242℃)、雌二醇(熔点：175～180℃)、醋酸氯地孕酮(熔点：211～215℃)、氟骨三醇(熔点：约143℃)、马吲哚(熔点：约177～184℃(分解))、柠檬酸西地那非(熔点：约200～201℃)、米诺地尔(熔点：248℃)、氟哌利多(熔点：约145～149℃)、夸西泮(熔点：148～151℃)、喷他佐辛(熔点：154℃)、哌氰嗪(熔点：113～118℃)、替米哌隆(熔点：200～203℃)、舒必利(熔点：175～182℃(分解))、阿莫沙平(熔点：178～182℃(分解))、马来酸麦角乙脲(熔点：约195℃(分解))、尼麦角林(熔点：134～138℃(分解))、比哌立登(熔点：112～115℃)、左旋多巴(熔点：约275℃(分解))、氯苯甘油氨酯(熔点：88～91℃)、丹曲林钠(熔点：200℃以上(分解))、去甲肾上腺素(熔点：约191℃(分解))、富马酸福莫特罗(熔点：约138℃(分解))、阿替洛尔(熔点：153～156℃)、利鲁唑(熔点：约118℃)、氟马西尼(熔点：198～202℃)、茶碱(熔点：271～275℃(分解))、甲氨蝶呤(熔点：185～204℃(分解))、泛影酸(熔点：291～308℃(分解))、西洛他唑(熔点：158～162℃)、腺嘌呤(熔点：约360℃(分解))、甲苯磺丁脲(熔点：126～132℃)、法莫替丁(熔点：约164℃(分解))、熊去氧胆酸(熔点：200～204℃)、舒林酸(熔点：180～187℃)、吡诺克辛(熔点：约245℃(分解))、氟尼缩松(熔点：约243℃(分解))、达那唑(熔点：223～227℃(分解))、他克莫司水合物(熔点：约130～133℃)、β-胡萝卜素(熔点：176～183℃)、普仑司特水合物(熔点：231～235℃(分解))、扎鲁司特(熔点：约200℃(分解))以及非诺贝特(熔点：80～83℃)等。这些有机化合物能够使用通过现有方法制造的有机化合物。
在本说明书中，所谓“生理学上允许”，是可以认为在生理学上不会特别地产生问题而能够吸收的意思。某种物质是否为生理学上允许的物质，根据作为吸收对象的生物种类或吸收形态等而被适宜地决定。作为生理学上允许的溶剂，例如，可以举出医药品或食品等的添加剂、或者作为溶剂等被认可的物质等。
本发明的制造方法中所使用的“生理学上允许的盐”，只要是在生理学上不会特别地产生问题而能够吸收的盐，则并不特别地限定。作为生理学上允许的盐，以相对于多元醇的溶解性低的盐，相对于水的溶解性高的盐，和/或吸湿性小、具有适合于有机化合物的微粉碎化的硬度的盐为佳。作为本发明的制造方法中所使用的生理学上允许的盐，以具备这些性质的两种以上的盐为更佳。生理学上允许的盐的相对于多元醇的溶解度，以10(质量/容量)％以下为佳。另外，在使粉碎后的除去简便的情况下，作为生理学上允许的盐，以相对于水的溶解性高的盐为佳。
作为本发明的制造方法中所使用的“生理学上允许的盐”，例如，可以举出：氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、以及磷酸氢二钾等。可以举出氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钙、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，并以氯化钠为佳。
本发明的制造方法中所使用的“生理学上允许的盐”，以在与难水溶性医疗用有机化合物混合前，进行粉碎等而预先调整粒子径为佳。另外，根据需要，为了防止由含水成分引起的粒子连通和粒子成长，例如也可以在30～200℃的温度下进行真空干燥而降低水分含有量。在预先调整生理学上允许的盐的粒子径的情况下，作为粒子的体积平均直径，例如也可以为5～300μm、10～200μm，但是以0.01～300μm为佳，以0.1～100μm为更佳，进而以0.5～50μm为更佳，以1～5μm为最佳。另外，该盐的使用量，以相对于难水溶性医疗用有机化合物为1～100倍质量为佳，以5～30倍质量为更佳，进而以10～20倍为更佳。进而，该盐可以使用一种盐，也可以将两种以上的盐混合使用。
本发明的制造方法中所使用的“生理学上允许的多元醇”，只要是在生理学上不会特别地产生问题而能够吸收的盐，则并不特别地限定。作为生理学上允许的多元醇，以相对于盐的溶解性低的多元醇、相对于水的溶解性高的多元醇、凝固点低的多元醇、和/或引火点高的多元醇为佳。另外，在简便地进行粉碎后的除去的情况下，生理学上允许的多元醇，以相对于水的溶解性高为佳。
作为本发明的制造方法中所使用的“生理学上允许的多元醇”，例如，可以举出丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、二缩丙(撑)二醇以及二甘醇等，并以丙二醇或丙三醇为佳。本发明的制造方法中所使用的多元醇，以粘度高的多元醇为佳。作为这样的多元醇在20℃下的粘度，例如为40mPa·s以上，以50mPa·s以上为佳，以80mPa·s以上为更佳。作为本发明的制造方法中所使用的多元醇在20℃下的粘度，上限并没有特别地限定，但是，例如可以从40mPa·s以上5000mPa·s以下的范围选择，以50mPa·s以上3000mPa·s以下为佳，以80mPa·s以上2000mPa·s以下为更佳。
本发明的制造方法中的生理学上允许的多元醇的使用量，以相对于作为微粉碎化对象的有机化合物为1～100倍质量为佳，以2～10倍质量为更佳。另外，使用的多元醇的种类，可以考虑作为微粉碎化对象的有机化合物的溶解性而适宜地决定。进而，该多元醇可以使用一种多元醇，也可以将两种以上的多元醇混合使用。
在本发明的制造方法中，难水溶性医疗用有机化合物、多元醇及盐的混合物，以粘度高为佳。作为提高混合物的粘度的方法，以使用在多元醇中添加了粘度调节剂的混合物的方法为佳，能够有效地提高粉碎效率。作为在多元醇中添加的粘度调节剂，以在生理学上允许的化合物、且具有溶解或悬浮于多元醇而提高粘度的效果的物质为佳，在简便地进行粉碎后的除去的情况下，以相对于水的溶解性高为佳，例如，可以举出柠檬酸、DL-苹果酸、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、酒石酸、葡萄糖、赤藓醇、木糖醇、D-木糖、海藻糖、果糖、乳酸、乳糖、甘氨酸、尿素、马来酸以及丙二酸，并以柠檬酸为佳。作为这样的添加了粘度调节剂的多元醇在20℃下的粘度，以1000mPa·s以上为佳，以2000mPa·s以上为更佳，进而以5000mPa·s以上为更佳，以10000mPa·s以上为最佳。作为本发明的添加了粘度调节剂的多元醇在20℃下的粘度，上限并未特别地限定，但是，例如可以从1000mPa·s以上5000000mPa·s以下的范围内选择，以1000mPa·s以上1000000mPa·s以下为佳，以2000mPa·s以上500000mPa·s以下为更佳，进而以5000mPa·s以上300000mPa·s以下为更佳，以10000mPa·s以上100000mPa·s以下为最佳。
在本发明的制造方法中，为了将难水溶性医疗用有机化合物进行湿法粉碎而使用的粉碎装置，只要是具有通过机械手段，能够将难水溶性医疗用有机化合物、盐、多元醇和/或粘度调节剂混匀、分散的能力的装置，便可以无特别限制地加以使用。作为该粉碎装置，例如存在捏和机、双辊压机、三辊压机、轮碾机、真空吸尘自动研磨机、螺旋桨式混合分散机等的通常使用的粉碎装置。
粉碎温度，可以考虑被微粉碎化的难水溶性医疗用有机化合物、或粉碎装置等而适宜地决定。作为粉碎温度没有特别的限制，但是，以-50～50℃为佳，以-20～30℃为更佳，以-10～25℃为最佳。另外，粉碎时间，可以考虑被微粉碎化的有机化合物、或粉碎装置等而适宜地决定。粉碎时间例如可以为1～50小时左右，以3～30小时为佳，以5～20小时为更佳，以6～18小时为最佳。
在难水溶性医疗用有机化合物的粉碎结束后，通过将粉碎所使用的盐和多元醇除去，而能够得到目标的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子。具体地说，在溶剂中，利用均化器等使难水溶性医疗用有机化合物、盐、多元醇和/或粘度调节剂的混合物均匀后，通过过滤和水洗，将盐、多元醇和/或粘度调节剂除去。使该混合物均匀时使用的溶剂，只要是多元醇、盐及粘度调节剂易溶解、且被微粉碎的难水溶性医疗用有机化合物不易溶解的溶剂，且是生理学上允许的溶剂，则并不特别地限定。该溶剂以水为佳，但是也可以使用水以外的溶剂。作为该水以外的溶剂，例如存在乙酸、甲醇、乙醇等的有机溶剂和水的混合液体。另外，过滤方法并未特别地限定，可以利用通常为了过滤有机化合物的含有物而使用的周知的方法进行。作为该过滤方法，例如存在减压过滤法、加压过滤法、超滤膜法等。
微粉碎化粒子通常具有高的表面能，因此容易凝集。因此，也可以在除去盐等之后添加用于防止二次凝集的添加剂。作为该二次凝集防止剂，例如有乙醇、丙三醇、丙二醇、柠檬酸钠、精制大豆卵磷脂、磷脂、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇(polyoxyethyleneglycol)、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯(polyoxyethylene sorbitan fattyacid esters)、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐、聚氧乙烯聚氧丙二醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基聚合物(carboxymethyl polymer)、N-酰基谷氨酸盐、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白钠、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵等。该二次凝集防止剂可以使用一种，也可以将两种以上的二次凝集防止剂混合使用。
在将盐和多元醇除去之后，通过进行干燥处理，可以从得到的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子中，将用于盐等的除去的溶剂除去。该干燥方法并未特别地限定，可以利用通常为了干燥有机化合物而使用的方法进行。作为该干燥方法，例如存在真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法等。该干燥时的干燥温度或干燥时间等并未特别地限制，但是，为了保持医疗用有机化合物粒子的化学稳定性和防止粒子的二次凝集，该干燥以在低温下进行为佳，以利用冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法进行为佳。
作为通过本发明的制造方法得到的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子的平均粒子直径的范围，通常为600nm以下的范围，依靠所使用的有机化合物的种类或制造条件等，例如，可以举出10～500nm、20～300nm、20～200nm。作为通过本发明的制造方法得到的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子的平均粒子直径的范围，以500nm以下为佳，以450nm以下为更佳，进而以300nm以下为更佳，更进一步以200nm以下为佳，进而更以100nm以下为更佳，以80nm以下为最佳。另外，在其他的形态中，作为通过本发明的制造方法得到的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子的平均粒子直径的范围，以10nm以上为佳，以20nm以上为更佳，进而以30nm以上为更佳，更进一步以40nm以上为佳，以50nm以上为最佳。另外，作为通过本发明的制造方法得到的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子的平均粒子直径的范围，并未特别地限定，例如可以从10nm以上600nm以下的范围内选择，以10nm以上500nm以下为佳，以10nm以上450nm以下为更佳，进而以10nm以上300nm以下为更佳，更进一步以20nm以上200nm以下为佳，进而更以30nm以上100nm以下为更佳，以50nm以上80nm以下为最佳。另外，粒子的平均粒子直径，通过显微镜法、筛分法、库尔特计数法(Coulter counter method)、沉降法、透气法、吸气法等的常用的粒子大小测定法也能够进行测定，但是，本发明中的平均粒子直径，指的是通过吸气法测定的平均粒子直径。该方法是，在使大小已知的分子或离子吸附于粒子的表面的情况下，由于粒子是根据其比表面积而吸附，因此使用吸附等温方程式或等温线求出比表面积，进而算出平均粒子直径的方法，因为作为测定微粉碎粒子的平均粒子直径的方法是出色的。
本发明的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，制剂特性上也出色，能够作为各种剂型的医药品而使用。
例如，在作为吸入剂使用的情况下，使将粉碎后的盐和多元醇除去而得到的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子的含溶剂固体物质(以后，称为“湿滤饼(wet cake)”)悬浮于水中，通过冷冻喷雾干燥法，而能够作为1～30μm左右的多孔粒子进行调整。为了改善粒子的分散性，也可以在该水中添加少量的表面活性剂。另外，同样地为了改善分散性，也可以添加少量的乙醇之类的挥发性的添加剂。在添加了挥发性的添加剂的情况下，由于在干燥时乙醇的蒸馏除去成为可能，因此相对于添加表面活性剂的情况能够改善刺激性。这样得到的1～30μm左右的球形或不定形的多孔粒子，由于是多孔且比重轻、并且流动性也良好，因此作为吸入剂具有出色的特性。
在将本发明的难水溶性医疗用有机化合物微粒子使用于注射剂、滴眼剂、软膏剂、经皮吸收剂等的情况下，可以在湿滤饼中添加二次凝集防止剂并调制水分散体而使用。作为该二次凝集防止剂，例如存在周知的表面活性剂等。具体地说，可以使用除去盐或多元醇后能够添加的二次凝集防止剂中所举出的化合物。作为二次凝集防止剂，使用了丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物等的高分子的水分散体，可以作为DDS剂(固化剂：二氨基二苯基砜)而使用。另外，在水分散体调制时，也可以使用通常使用的装置等。作为该装置，例如可以举出均化器、均质混和机、超声波分散机、高压均化器等。
该水分散体，也可以通过喷雾干燥、冷冻干燥或冷冻喷雾干燥等粉末化。这样调制的粉体相对于水的再分散性出色，因此作为用时调制用的注射剂和滴眼剂、口服剂具有出色的特性。
另外，也可以使本发明的微粉碎化难水溶性医疗用有机化合物微粒子分散于油状物质中，而使用于软膏剂、胶囊、经皮吸收剂等。该油状物质只要是通常制剂化中所使用的物质，就并不特别地限定。作为该油状物质，例如，可以举出液体石蜡、凡士林、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、植物油等。该油状物质可以使用一种，也可以将两种以上的油状物质混合使用。另外，在调制油状物质分散体时，也可以使用通常使用的装置等。作为该装置，例如有均化器、均质混和机、超声波分散机、高压均化器、双辊压机、三辊压机、螺旋桨式混合分散机等。
以下，利用实施例对本发明进一步详细地进行说明，但是，本发明并不限于以下的实施例。另外，平均粒径的测定，全部使用BET式比表面积测定装置(Macsorb MH-1201型、Mountech.CO.，LTD制)进行。
1.利用本发明的方法的各种医疗用有机化合物的粉碎
作为医疗用有机化合物，使用吲哚美辛、硝苯地平、醋酸可的松、β-胡萝卜素、非诺贝特、丙酸倍氯米松、喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉]、咪康唑、酮洛芬、丙酸氟替卡松、普仑司特水合物、地塞米松、以及扎鲁司特，通过本发明的方法和使用喷射式粉碎机的方法进行微粉碎化。
实施例1
在0.2L捏和机(分解型捏和机，YOSHIDA SEISAKUSHO CO.，LTD制)中，装入平均粒子直径为3960nm的吲哚美辛(熔点：155～162℃)9.3g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)140.7g并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇35.5g，并将内容物保持为捏合粉状，在5℃下进行粉碎15小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在40℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为120nm的吲哚美辛8.7g。
(比较例1)
使用喷射式粉碎机(50-AS型、Hosokawa Alpine AG制)，在供给大气压力为0.5MPa、粉碎大气压力为0.3MPa下，进行吲哚美辛的粉碎。得到的吲哚美辛的平均粒子直径为1060nm。
实施例2
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为4310nm的硝苯地平(熔点：172～175℃)13.6g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)136.4g并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇28g，并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在50℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为260nm的硝苯地平9.8g。
(比较例2)
与比较例1同样地进行硝苯地平的粉碎。得到的硝苯地平的平均粒子直径为910nm。
实施例3
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为1060nm的醋酸可的松(熔点：约240℃)9.0g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)141g并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇38g，并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下进行粉碎18小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在50℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为260nm的醋酸可的松7.4g。
实施例4
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为1720nm的β-胡萝卜素(熔点：176～183℃)9.0g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)141g并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇42g，并将内容物保持为捏合粉状，在-4℃下进行粉碎6小时。然后，将内容物倒入1L的蒸馏水中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在50℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为200nm的β-胡萝卜素7.5g。
(比较例3)
与比较例1同样地进行β-胡萝卜素的粉碎。得到的β-胡萝卜素的平均粒子直径为570nm。
实施例5
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为6640nm的非诺贝特(熔点：80～83℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)2.2g并均匀地混合后，缓慢地滴入添加了50重量％的柠檬酸的丙三醇粘稠液(粘度：20℃、70000mPa·s)0.56g，并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，通过超声波装置将得到的湿滤饼再次分散后，进行冷冻干燥，得到平均粒子直径为423nm的非诺贝特0.075g。
(比较例4)
与比较例1同样地进行非诺贝特的粉碎。得到的非诺贝特的平均粒子直径为1377nm。
实施例6
在0.2L的捏和机中，装入平均粒子直径为1820nm的丙酸倍氯米松(熔点：约208℃)8.0g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)134g并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇30g并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入500mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在50℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为280nm的丙酸倍氯米松7.1g。
(比较例5)
与比较例1同样地进行丙酸倍氯米松的粉碎。得到的丙酸倍氯米松的平均粒子直径为730nm。
实施例7
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为1280nm的喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉](熔点：186～187℃)13.6g、粉碎的柠檬酸钠136.4g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙二醇28g并将内容物保持为捏合粉状，在氩气氛围中以5℃进行粉碎15.5小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在40℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为130nm的喹啉衍生物11.8g。
实施例8
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为1280nm的喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉]13.6g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)136.4g，并均匀地混合后，缓慢地注入二甘醇28g并将内容物保持为捏合粉状，在氩气氛围中以5℃进行粉碎5小时。然后，将内容物倒入1L的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在40℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为85nm的喹啉衍生物11.8g。
(比较例6)
与比较例1同样地进行喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉]的粉碎。得到的喹啉衍生物的平均粒子直径为620nm。
(比较例7)
按照专利文献8记载的方法，进行喹啉衍生物[7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉]的微粉碎化。在振动粉碎机(TI-100、平工制作所制；100mL氧化铝容器、粉碎棒；直径35mm×49mm圆柱型氧化铝制)中，装入平均粒子直径为1280nm的喹啉衍生物1g、D-甘露糖醇9g，并均匀地混合后，进行粉碎60分钟。然后，将内容物倒入溶解了9g氯化钠的100mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在40℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为128nm的喹啉衍生物0.8g。另外，D-甘露糖醇是，在专利文献8记载的方法中被记载为能够最好地将难溶性化合物微粉碎化的糖醇。
实施例9
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为10900nm的咪康唑(熔点：84～87℃)10.0g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)100.0g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇21.0g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下进行粉碎18小时。然后，将内容物利用液态氮进行骤冷，并倒入冷却至5℃的1L的蒸馏水中，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、使用5℃的蒸馏水的水洗，通过超声波装置将得到的湿滤饼再次分散后，进行冷冻干燥，得到平均粒子直径为295nm的咪康唑6.7g。
(比较例8)
与比较例1同样地进行咪康唑的粉碎。得到的咪康唑的平均粒子直径为651nm。
实施例10
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为3010nm的酮洛芬(熔点：94～97℃)6.8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)105.6g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇25.3g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下进行粉碎18小时。然后，将内容利用液态氮进行骤冷，并倒入冷却至5℃的1L的蒸馏水中，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、使用5℃的蒸馏水的水洗，通过超声波装置将得到的湿滤饼再次分散后，进行冷冻干燥，得到平均粒子直径为285nm的酮洛芬4.8g。
(比较例9)
与比较例1同样地进行酮洛芬的粉碎。得到的酮洛芬的平均粒子直径为1136nm。
实施例11
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))8.86g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)141.6g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇28.7g并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下进行粉碎12小时。然后，将内容物倒入1000mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为185nm的丙酸氟替卡松8.0g。
(比较例10)
与比较例1同样地进行丙酸氟替卡松的粉碎。得到的丙酸氟替卡松的平均粒子直径为438nm。
实施例12
装入平均粒子直径为1088nm的普仑司特水合物(熔点：约231～235℃(分解))8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)155g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇39.5g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入1000mL的蒸馏水中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为78nm的普仑司特水合物7.1g。
(比较例11)
与比较例1同样地进行普仑司特水合物的粉碎。得到的普仑司特水合物的平均粒子直径为577nm。
实施例13
装入平均粒子直径为1249nm的地塞米松(熔点：约245℃(分解))8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)128g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇31.2g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入1000mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为168nm的地塞米松6.5g。
(比较例12)
与比较例1同样地进行地塞米松的粉碎。得到的地塞米松的平均粒子直径为727nm。
实施例14
装入平均粒子直径为5347nm的扎鲁司特(熔点：约200℃(分解))8g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)128g，并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇40g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入1000mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为149nm的扎鲁司特7.2g。
(比较例13)
与比较例1同样地进行扎鲁司特的粉碎。得到的扎鲁司特的平均粒子直径为558nm。
将实施例1～14与比较例1～13进行比较的话明确可知，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，能够得到与现有方法相比平均粒子直径明显变小的微粉碎化有机化合物粒子。
2.使用真空吸尘自动研磨机的摩擦破碎
实施例15
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为3010nm的酮洛芬(熔点：94～97℃)0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g，并均匀地混合后，缓慢地滴入丙三醇0.45g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物利用液态氮进行骤冷，并将内容倒入冷却至5℃的蒸馏水中，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗(5℃的蒸馏水)，通过超声波装置将得到的湿滤饼再次分散后，进行冷冻干燥，得到平均粒子直径为289nm的酮洛芬0.07g。
实施例16
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为1088nm的普仑司特水合物(熔点：约231～235℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均粒子直径为5μm)1.6g，并均匀地混合后，缓慢地滴入丙三醇0.55g并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的蒸馏水中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为73nm的普仑司特水合物0.07g。
将实施例10和15、实施例12和15进行比较的话明确可知，在摩擦破碎装置为水冷式真空吸尘自动研磨机和捏和机时所得到的平均粒子直径几乎不存在差别。因此，意味着采用本发明的方法的话，即使在使用不同方式的微粒子化装置的情况下，也能够进行医疗用有机化合物的微粉碎化。
3.多元醇的粘度和粘度调节剂的添加对粉碎效率的影响
为了调查在医疗用有机化合物的微粉碎化过程中，多元醇的粘度或粘度调节剂带来的影响，进行以下的实验。
实施例17
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为2μm)1.6g，并均匀地混合后，缓慢地滴入丙三醇(粘度：20℃、1500mPa·s)0.62g，并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为114nm的丙酸氟替卡松0.075g。
实施例18
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为2μm)1.6g，并均匀地混合后，缓慢地滴入丙三醇(粘度：10℃、4300mPa·s)0.62g并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为108nm的丙酸氟替卡松0.077g。
实施例19
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为2μm)1.6g，并均匀地混合后，缓慢地滴入添加了30重量％的柠檬酸的丙三醇粘稠液(粘度：20℃、13000mPa·s)0.48g，并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为103nm的丙酸氟替卡松0.076g。
实施例20
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为2μm)1.6g，并均匀地混合后，缓慢地滴入添加了30重量％的柠檬酸的丙三醇粘稠液(粘度：10℃、30000mPa·s)0.40g，并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为94nm的丙酸氟替卡松0.075g。
实施例21
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为2μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入添加了50重量％的柠檬酸的丙三醇粘稠液(粘度：20℃、70000mPa·s)0.61g，并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为92nm的丙酸氟替卡松0.078g。
实施例22
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为2μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入添加了50重量％的柠檬酸的丙三醇粘稠液(粘度：10℃、180000mPa·s)0.61g，并将内容物保持为捏合粉状，在10℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为70nm的丙酸氟替卡松0.072g。
实施例23
在水冷式真空吸尘自动研磨机中，装入平均粒子直径为7850nm的丙酸氟替卡松(熔点：约273℃(分解))0.1g、粉碎的氯化钠(平均直径为5μm)1.6g并均匀地混合后，缓慢地滴入添加了33重量％的柠檬酸的聚乙二醇400粘稠液(粘度：20℃、15000mPa·s)0.38g，并将内容物保持为捏合粉状，在20℃下旋转混揉100次并进行粉碎。然后，将内容物倒入50mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在20℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为109nm的丙酸氟替卡松0.072g。
从实施例17～23的结果明显可知，通过利用温度调节和粘度调节剂的添加提高多元醇的粘度，从而得到的平均粒子直径变小。
4.使用熔点低的有机化合物的粉碎
为了确认本发明的方法适合于熔点高的化合物，使用熔点为75～77℃的布洛芬，进行利用本发明的方法的微粒子化。
(比较例14)
在0.2L捏和机中，装入平均粒子直径为18050nm的布洛芬(熔点：75～77℃)7.7g、粉碎的氯化钠143g并均匀地混合后，缓慢地注入丙三醇30g并将内容物保持为捏合粉状，在-10℃下进行粉碎8小时。然后，将内容物倒入500mL的0.1mol/L的醋酸水溶液中，并利用均化器均匀地分散后，进行过滤、水洗，将得到的湿滤饼在40℃的减压状态下进行干燥，得到平均粒子直径为1900nm的布洛芬6.3g。
将实施例1～14和比较例14进行比较的话明显可知，本发明的制造方法，在将熔点为80℃以上的有机化合物进行微粒子化的情况下，能够得到平均粒子直径更小的微粉碎化有机化合物粒子。
5.作为液体助磨剂使用不同的多元醇时的粉碎效果
为了确认作为本发明的方法中使用的助磨剂是否也可以使用丙三醇以外的多元醇，进行了使用各种多元醇的微粉碎化试验。
实施例24
除了使用表1记载的多元醇之外，其他全部与实施例3同样地进行，得到醋酸可的松的微粉碎化有机化合物粒子。
[表1]
多元醇   微粉碎化前的平均粒子直径(nm)   微粉碎化后的平均粒子直径(nm)
  二甘醇   1,060   480
  聚乙二醇   1,060   590
  丙二醇   1,060   450
  丙三醇   1,060   260
将得到的醋酸可的松的平均粒子直径表示于表1。其结果是明显可知，即使在使用丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或二甘醇的、任意一种多元醇的情况下，也可以得到平均粒子直径足够小、且良好的微粉碎化有机化合物粒子。而且，也明显可知作为醋酸可的松的微粉碎化所使用的多元醇，丙三醇是最适合的。
6.作为固体助磨剂使用D-甘露糖醇时的粉碎效果
作为固体助磨剂，使用作为与盐不同的生理学上允许的物质的、D-甘露糖醇粉碎硝苯地平。
(比较例15)
除了取代氯化钠而使用D-甘露糖醇之外，其他全部与实施例2同样地进行硝苯地平的粉碎。得到的硝苯地平的平均粒子直径为890nm。
将实施例2、比较例2和比较例12的结果进行比较的话明确可知，在使用D-甘露糖醇的情况下，仅能够得到与现有的喷射式粉碎机粉碎法同等程度的平均粒子直径的粒子。因此，很明显作为助磨剂使用盐是微粉碎化优良的方法。
7.被微粉碎化的有机化合物的结晶性测定
(试验例1)
使用X射线衍射测定装置(D8 Discover、Bruker AXS公司制)，调查微粉碎化前的喹啉衍生物、由实施例8得到的喹啉衍生物和由比较例8得到的喹啉衍生物的各自的结晶性。
图1是将得到的X射线衍射结果，以纵轴作为强度、横轴作为衍射角而表示的图。图1A是微粉碎化前的喹啉衍生物的结果，图1B是由实施例8得到的喹啉衍生物的结果，图1C是由比较例8得到的喹啉衍生物的结果。很明显由实施例8得到的喹啉衍生物与微粉碎化前的喹啉衍生物是几乎相同的结果，且具有晶体结构。另一方面，由比较例8得到的喹啉衍生物几乎检测不到峰值，被确认为发生非晶化。即，很明显通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，与现有方法不同，能够制造保持晶体结构、化学稳定性高、且非常有用的微粉碎化有机化合物粒子。
8.多孔微粒子的制造
实施例25
在与实施例8同样地进行而得到的喹啉衍生物的湿滤饼(固体成分30％)10g中，添加L-异亮氨酸0.36g和净水8.4mL，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀，得到悬浮液18.76g。使用双流体喷嘴喷雾器(小型喷雾干燥装置GA-31型用标准喷嘴、大和科学株式会社制)将得到的悬浮液3g对被装入2L不锈钢容器的500mL的液态氮进行喷雾，得到冷冻粒子。将得到的冷冻粒子冷冻干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.35g。使用电子显微镜(VE-7800型、KeyenceCorporation制)拍摄了所得到粉末的照片。
图2是所得到粉末的电子显微镜照片。由图2明显可知该粉末是粒子径为约1～20μm的多孔的球形微粒子的集合体。即，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子，由于流动性好、且相对于水的再分散性也良好，因此被认为作为吸入剂、注射剂及口服剂具有出色的特性。
实施例26
将通过实施例8得到的喹啉衍生物粉末1.6g和羧甲基纤维素钠0.1g加入10.8mL净水中，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀，得到悬浮液12.5g。将得到的悬浮液3g与实施例25同样地喷雾至液态氮中，并将得到的冷冻粒子进行冷冻干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.28g。
图3是所得到粉末的电子显微镜照片。由图3明显可知该粉末是粒子径为约1～20μm的多孔的球形微粒子的集合体。即，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子，由于流动性好、且相对于水的再分散性也良好，因此被认为作为吸入剂、注射剂及口服剂具有出色的特性。
实施例27
在与实施例8同样地进行而得到的喹啉衍生物的湿滤饼(固体成分30％)10g中，加入乙醇1.45g和净水14.0mL，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀，得到悬浮液25.45g。利用双流体喷嘴喷雾器(小型喷雾干燥装置GA-31型用标准喷嘴、大和科学株式会社制)将得到的悬浮液3g对被装入2L的不锈钢容器的500mL的液态氮进行喷雾，得到冷冻粒子。将得到的冷冻粒子进行冷冻干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.26g。使用电子显微镜(VE-7800型、Keyence Corporation制)拍摄了所得到粉末的照片。
图4是所得到粉末的电子显微镜照片。由图4明显可知该粉末是粒子径为约1～20μm的多孔的不定形微粒子的集合体。即，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子，被认为作为吸入剂具有出色的特性。
实施例28
将与实施例26同样地进行而得到的喹啉衍生物的悬浮液3g冷冻干燥，得到喹啉衍生物的粉末0.38g。得到的粉末被认为作为吸入剂、注射剂及口服剂具有出色的特性。
实施例29
在与实施例2同样地进行而得到的硝苯地平的湿滤饼(固体成分30％)10g中，加入辛丁酯磺酸钠0.1g、聚乙烯醇0.1g、L-缬氨酸0.52g及净水0.5mL，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀，得到悬浮液11.22g。将得到的悬浮液3g与实施例25同样地喷雾至液态氮中，并将得到的冷冻粒子进行冷冻干燥，得到硝苯地平的粉末0.3g。
图5是所得到粉末的电子显微镜照片。由图5明显可知该粉末是粒子径为约1～20μm的多孔的球形微粒子的集合体。即，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子，由于流动性好、且相对于水的再分散性也良好，因此被认为作为吸入剂、注射剂及口服剂具有出色的特性。
实施例30
在与实施例2同样地进行而得到的硝苯地平的湿滤饼(固体成分30％)10g中，加入羧甲基纤维素钠0.03g、D-山梨糖醇0.47g、0.0012g聚山梨醇酯80及净水19mL，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀，得到悬浮液29.50g。得到的悬浮液被认为作为注射剂和口服剂具有出色的特性。
实施例31
在与实施例11同样地进行而得到的丙酸氟替卡松的湿滤饼(固体成分30％)10g中，加入乙醇1.0g和净水39.0mL，并使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀，得到悬浮液50.0g。使用双流体喷嘴喷雾器(小型喷雾干燥装置GA-31型用标准喷嘴、大和科学株式会社制)将得到的悬浮液3g喷雾至被装入2L的不锈钢容器的500mL的液态氮中，得到冷冻粒子。将得到的冷冻粒子进行冷冻干燥，得到丙酸氟替卡松的粉末0.13g。利用电子显微镜(VE-7800型、Keyence Corporation制)拍摄了所得到粉末的照片。将该粉末的电子显微镜照片表示于图6。
实施例32
将与实施例31同样地进行而得到的丙酸氟替卡松的悬浮液10g，利用喷雾干燥装置(小型喷雾干燥装置GB-21、大和科学株式会社制)进行干燥，得到丙酸氟替卡松的粉末0.18g。利用电子显微镜(VE-7800型、Keyence Corporation制)拍摄了所得到粉末的照片。将该粉末的电子显微镜照片表示于图7。
由图6和图7明显可知，通过实施例31和32得到的粉末是粒子径为约1～20μm的多孔的不定形微粒子的集合体。即，通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法得到的微粉碎化有机化合物粒子，被认为作为吸入剂具有出色的特性。
9.粒度分布的测定
微粉碎化有机化合物的悬浮液的稳定性，不仅依靠平均粒子直径，还依靠粒度分布，因此对利用本发明的方法得到的有机化合物测定了粒度分布。
实施例33
在与实施例22同样地进行而得到的丙酸氟替卡松的湿滤饼(固体成分30％)0.5g中，加入苯扎氯铵0.024g、聚乙烯基吡咯烷酮0.48g、丙三醇4.8g及净水4.696g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水89.5g得到悬浮液100.0g。利用粒度分布测定装置(Microtrac UPA、日机装株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为164nm、中心粒子直径为148nm、90％径为263nm的粒子分布。
(比较例16)
在与比较例10同样地进行而得到的丙酸氟替卡松0.15g中，加入苯扎氯铵0.024g、聚乙烯基吡咯烷酮0.48g、丙三醇4.8g及净水4.696g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水89.85g得到悬浮液100.0g。利用粒度分布测定装置(Microtrac MT-3000、日机装株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为2822nm、中心粒子直径为2369nm、90％径为4889nm的粒子分布。
实施例34
在与实施例12同样地进行而得到的普仑司特水合物的湿滤饼(固体成分30％)1.67g中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纤维素0.25g及净水4.65g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水43.33g得到悬浮液50.0g。利用粒度分布测定装置(Microtrac UPA、日机装株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为197nm、中心粒子直径为193nm、90％径为245nm的粒子分布。
(比较例17)
在与比较例11同样地进行而得到的普仑司特水合物0.5g中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纤维素0.25g及净水4.65g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水44.5g得到悬浮液50.0g。利用粒度分布测定装置(Microtrac MT-3000、日机装株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为2188nm、中心粒子直径为1778nm、90％径为3644nm的粒子分布。
实施例35
在与实施例13同样地进行而得到的地塞米松的湿滤饼(固体成分20％)0.75g中，加入0.2g聚山梨醇酯80、甲基纤维素0.2g及净水9.6g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水89.25g得到悬浮液100.0g。利用粒度分布测定装置(DelsaNano、贝克曼库尔特株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为289nm、中心粒子直径为276nm、90％径为407nm的粒子分布。
(比较例18)
在与比较例12同样地进行而得到的地塞米松0.15g中，加入0.2g聚山梨醇酯80、甲基纤维素0.2g及净水9.6g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水89.85g得到悬浮液100.0g。利用粒度分布测定装置(Delsa Nano、贝克曼库尔特株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为2527nm、中心粒子直径为1223nm、90％径为6481nm的粒子分布。
实施例36
在与实施例1同样地进行而得到的吲哚美辛的湿滤饼(固体成分20％)0.5g中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纤维素0.1g及净水4.8g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水44.5g得到悬浮液50.0g。利用粒度分布测定装置(Microtrac UPA、日机装株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为332nm、中心粒子直径为285nm、90％径为396nm的粒子分布。
(比较例19)
在与比较例1同样地进行而得到的吲哚美辛0.1g中，加入0.1g聚山梨醇酯80、甲基纤维素0.1g及净水4.8g，使用超声波装置(UT-105、夏普模具工业控制系统有限公司制)使其均匀后，加入净水44.9g得到悬浮液50.0g。利用粒度分布测定装置(Microtrac MT-3000、日机装株式会社制)测定所得到悬浮液的粒度分布的结果是，平均粒子直径为2900nm、中心粒子直径为1767nm、90％径为4171nm的粒子分布。
10.悬浮液的稳定性试验
对于上述测定了粒度分布的微粒子，为了确认在悬浮液中是稳定的，而进行了稳定性的试验。另外，作为注射剂、滴眼剂的评价，进行了0.45μm和0.2μm膜滤器的透过率测定。
实施例37
(悬浮液稳定性评价试验)
将实施例33～36和比较例16～19中制造的悬浮液50mL填充于50mL的玻璃管药瓶中，在20℃和40℃的保存条件下静置，一个月后以下述的四个等级评价悬浮稳定性。评价结果表示于表2。
◎：无沉淀物，保持均匀的分散状态。
○：发现极少量的沉淀物，但是通过1～3次的倒置而恢复为均匀的悬浮液。
△：发现沉淀物，通过1～3次的倒置未恢复为均匀的悬浮液。
×：通过固液分离而上层变为透明，通过1～3次的倒置未恢复为均匀的悬浮液。
(滤器透过率试验)
使实施例33～36和比较例16～19中制造的悬浮液2.5mL透过0.45μm和0.2μm的膜滤器(混合纤维素酯)，并测定了活性组分。通过与透过前的活性组分浓度相比较算出透过率(％)。
[表2]
Figure G2008800084620D00451
将结果表示于表2。很明显通过将利用本发明的粉碎法得到的微粒子作为悬浮制剂而使用，与通过现有方法调制的粉末微粒子相比，活性组分的沉淀被显著地抑制，悬浮稳定性提高，另外，很明显通过高的滤器透过率能够实施滴眼剂和注射剂的过滤灭菌，因此能够承受有效的生产和具有实用性的使用的制剂化成为可能。
11.吸入特性评价试验
为了调查由本实施例制造的多孔的不定形微粒子集合体的、作为吸入剂制剂的特性，利用级联冲击器进行放出特性评价试验。所谓的“级联冲击器”，是将悬浮微粒吸入重叠了八段的阶段(stage)和末级滤器的流路中，并利用惯性碰撞测定粒度分布的装置。基本的方法是以USP30-NF25 Volumel p220～240“Physical Tests and Determinations/Aerosols”中的“Apparatus 3 for Dry Powder Inhalers”(美国药典USP30-NF25 Volumel p220～240“物理检验及测定/悬浮颗粒”中的“仪器3之干粉吸入器”)记载的方法实施。
微粒子化乳糖通过以下的方法调制。使用喷射式粉碎机(50-AS型、Hosokawa Alpine公司制)，在供给大气压力为0.3MPa、粉碎大气压力为0.1MPa下，进行乳糖(Respitose ML002)的粉碎。
实施例38
将与实施例31同样地进行而得到的丙酸氟替卡松的粉末10mg和微粒子化乳糖90mg均匀地混合，接着与吸入剂用乳糖(Respitose SV003)900mg均匀地混合，而得到丙酸氟替卡松的吸入剂用制剂1g。
(比较例20)
将与比较例10同样地进行而得到的丙酸氟替卡松10mg和微粒子化乳糖90mg均匀地混合，接着与吸入剂用乳糖(Respitose SV003)900mg均匀地混合，而得到丙酸氟替卡松的吸入剂用制剂1g。
实施例39
将实施例38中制造的丙酸氟替卡松吸入剂用制剂20mg填充于吸入剂用装置(RotadiskTM)，利用级联冲击器(Anderson型)以28.3L/min的流速吸入5秒钟。然后，利用高速液相色谱法，将级联冲击器的各阶段捕集到的丙酸氟替卡松的量进行定量，并测定肺、支气管到达率。结果是，肺、支气管到达率为14.9％。
(比较例21)
将比较例20中制造的丙酸氟替卡松吸入剂用制剂20mg填充于吸入剂用装置(RotadiskTM)，利用级联冲击器(Anderson型)以28.3L/min的流速吸入5秒钟。然后，利用高速液相色谱法，将级联冲击器的各阶段捕集到的丙酸氟替卡松的量进行定量，并测定肺、支气管到达率。结果是，肺、支气管到达率为8.2％。
实施例40
将实施例38中制造的丙酸氟替卡松吸入剂用制剂20mg填充于日本药典2号胶囊(QualicapsTM胶囊、Qualicaps株式会社制)，并装入吸入剂用装置(JethalerTM、尤里歇杰科斯株式会社(Unisia Jecs)制)之后，利用级联冲击器(Anderson型)以28.3L/min的流速吸入5秒钟。然后，利用高速液相色谱法，将级联冲击器的各阶段捕集到的丙酸氟替卡松的量进行定量，并测定肺、支气管到达率。结果是，肺、支气管到达率为28.0％。
(比较例22)
将比较例20中制造的丙酸氟替卡松吸入剂用制剂20mg填充于日本药典2号胶囊(QualicapsTM胶囊、Qualicaps株式会社制)，并装入吸入剂用装置(JethalerTM、尤里歇杰科斯株式会社(Unisia Jecs)制)之后，利用级联冲击器(Anderson型)以28.3L/min的流速吸入5秒钟。然后，利用高速液相色谱法将在级联冲击器的各阶段捕集到的丙酸氟替卡松的量进行定量，并测定肺、支气管到达率。结果是，肺、支气管到达率为11.5％。
根据以上所述明确可知，通过将本发明的粒子径为约1～20μm的多孔的不定形微粒子的集合体作为吸入剂制剂而使用，与通过现有方法调制的粉末微粒子相比，提高了肺、支气管到达率。
12.鼠口服试验
(试验例2)
使用鼠用口腔探针，将实施例34的普仑司特水合物悬浮液和比较例17的普仑司特水合物悬浮液以4mL/kg(1mL中含有普仑司特水合物10mg)投配给SD系鼠(雄性、5周龄)。在投配后0.5、1、2、4、6、及8小时后，采取血液0.4mL，通过HPLC(High Performance LiquidChromatography、高效液相色谱法)测定血浆中的普仑司特水合物的未变化体浓度。
[表3]
  Cmax(μg/mL)   AUC(μg·h/mL)
  实施例34   0.333±0.040   0.547±0.054
  比较例17   0.101±0.016   0.239±0.013
将结果表示于表3和图8。在投配实施例34的微粒子的情况下，Cmax(血浆中普仑司特水合物浓度的最大值)为0.333±0.040μg/mL，AUC(曲线下面积)为0.547±0.054μg·hr/mL。在投配比较例17的微粒子的情况下，Cmax(血浆中普仑司特水合物浓度的最大值)为0.101±0.016μg/mL，AUC(曲线下面积)为0.239±0.013μg·hr/mL。根据这些结果表示出，实施例34与比较例17相比的话，由于Cmax约高3.3倍、AUC约高2.3倍，因此由消化管的吸收率被改善。
产业上的利用可能性
由于通过本发明的微粉碎化有机化合物粒子的制造方法，能够安全且简便地将相对于水等的溶解性低的有机化合物制造成平均粒子直径是现有技术中所不存在的小的粒子，因此能够在医药和诊断剂的领域中利用。

Claims (23)

1.一种难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，将难水溶性医疗用有机化合物与生理学上允许的盐和生理学上允许的多元醇混合，并将所述有机化合物进行湿法粉碎。
2.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物是熔点为80℃以上的有机化合物。
3.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物是结晶性化合物。
4.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，进而将所述盐和/或所述多元醇除去。
5.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述生理学上允许的多元醇含有粘度调节剂。
6.如权利要求5所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，粘度调节剂被调配为，使所述生理学上允许的多元醇在20℃下的粘度为1000mPa·s以上。
7.如权利要求5所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述粘度调节剂是，柠檬酸、DL-苹果酸、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、酒石酸、葡萄糖、赤藓醇、木糖醇、D-木糖、海藻糖、果糖、乳酸、乳糖、甘氨酸、尿素、马来酸、以及丙二酸。
8.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述多元醇为丙三醇、丙二醇、或聚乙二醇。
9.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述盐是从由氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、以及磷酸氢二钾构成的群中选择的一种以上的盐。
10.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，不添加表面活性剂。
11.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，
所述难水溶性医疗用有机化合物，是从由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟轻松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、普仑司特水合物、扎鲁司特、非诺贝特、二羟基二苯甲酮、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
12.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物微粒子的平均粒子直径为600nm以下。
13.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，微粉碎化有机化合物粒子是，直径为0.2μm以下的粒子的比例为70％以上的粒子。
14.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物微粒子的90％中径为600nm以下。
15.如权利要求1所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法，其特征在于，所述难水溶性医疗用有机化合物微粒子维持微粉碎化前的晶形。
16.一种难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，平均粒子直径为600nm以下。
17.如权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，该难水溶性医疗用有机化合物是熔点为80℃以上的有机化合物。
18.如权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，直径为0.2μm以下的粒子的比例为70％以上。
19.如权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，90％中径为600nm以下。
20.如权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，该难水溶性医疗用有机化合物是结晶性化合物。
21.如权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，不含有表面活性剂。
22.如权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子，其特征在于，
所述难水溶性医疗用有机化合物，是从由硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、双嘧达莫、丙吡胺、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙、醋酸可的松、地塞米松、倍他米松、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟轻松、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、苯妥英、苯乙酰脲、乙苯妥英、扑米酮、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、洋地黄毒苷、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、泊利噻嗪、苄噻嗪、灰黄霉素、萘啶酸、氯霉素、氯唑沙嗪、苯丙氨酯、美喹他嗪、双苯酰硫胺、丝裂霉素C、比卡鲁胺、紫杉醇、乌苯美司、达卡巴嗪、氟康唑、咪康唑、利福平、曲安奈德、富马酸氯马斯汀、普仑司特水合物、扎鲁司特、非诺贝特、二羟基二苯甲酮、二氢胆甾醇、β-胡萝卜素、没食子酸丙酯、桂皮酸、糖精、叶酸、以及麦芽醇构成的群中选择的一种以上的有机化合物。
23.一种多孔微粒子，是权利要求16所述的难水溶性医疗用有机化合物微粒子的集合体。
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