CN107188798A - 一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺及实现装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺及实现装置，包括制备无水枸橼酸钠粗品溶液、脱色处理得到精滤液、浓缩精滤液至粘稠液、冷却结晶得到枸橼酸钠湿颗粒、将枸橼酸钠湿颗粒离心处理后，采用振动流化干燥即得纯枸橼酸钠结晶颗粒。本发明优化了制备步骤和纯化工艺，重点优化了浓缩和结晶的关键工艺参数得到的枸橼酸钠纯度>99.9%，高达99.99%，收率>69%，粒径范围可控，生产工艺简单，成本低廉，操作简单易行，环保安全。

Description

一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺及实现装置

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸钠精制工艺，更具体地，涉及一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺及实现装置。

背景技术

枸橼酸钠在医药工业中广泛用作抗血凝剂、螯合剂和抗氧增效剂、化痰药和利尿药；在洗涤剂工业中，可替代三聚磷酸钠作为无毒洗涤剂的助剂；还用于酿造、注射液、摄影药品和电镀等领域。目前市面上的食品级无水枸橼酸钠与药用的标准尚有差距，主要表现在钙盐、草酸盐、砷盐等杂质偏高，纯度不够，粒径波动大难以掌控影响了枸橼酸钠的进一步使用。

现有的枸橼酸钠的精制技术主要是按照固定比例将枸橼酸钠和纯化水加入溶解罐中，升温至90℃左右，加热溶解，加入一定比例的活性炭脱色，搅拌均匀，保温搅拌30min后趁热过滤，滤液于90℃减压浓缩，浓缩至粘稠状，降温冷至55～60℃，自然起晶方式进行重结晶，采用洁净离心机进行固液分离，采用振动流化床干燥，得枸橼酸钠精品。该方式精制技术主要通过自然起晶方式进行浓缩、结晶，得到的枸橼酸钠的粒度分布较散，颗粒粒径范围0.273～1.74mm (10目～60目)。

自然起晶法将溶液用蒸发浓缩的方法排除大量溶剂，使溶液浓度进入过饱和不稳定区。溶液即自然起晶大量生成晶体。随着晶体的生长，溶液浓度迅速下降，降到介稳定区的下部不再产生晶核，这时晶体只在已有晶面上长大，起晶迅速，生产效率高。但也因为起晶迅速，晶核数量难以控制，晶核生产速度与晶核成长速度不匹配，故重晶体大小无法控制，导致生产过程中易出现大小不一的颗粒晶体，且影响成品收率与质量。同时，若晶核成长速度大于晶核生成速度，产生晶体颗粒较大，浓缩液较稀，则母液中含有大量溶质，易造成收率低，约30％～40％。若晶核成长速度小于晶核生成速度，此时产生大量晶核，形成的晶体颗粒细，对后工序干燥带来极大困难，可能导致产品无法彻底烘干，从而导致部分成品指标无法达标。

药用级枸橼酸钠属于辅料药，故生产环境及过程需达到GMP要求，按照 GMP要求，枸橼酸钠精制过程中，不能与外部未处理空气接触；而现有的化工生产中，均是通过投料口进行晶种投入，因此限制了药用级枸橼酸钠精制工艺中采用投入晶种起晶法。

故目前亟需提供一种精制条件温和、操作简单且收率高、精制效果好且可进行颗粒控制的枸橼酸钠精制工艺，尤其是具有上述优点且满足GMP要求的快速投入晶种起晶法制备枸橼酸钠的工艺比较缺乏。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有枸橼酸钠制备工艺中产品质量控制方面尤其是与粒度质量控制方面的技术不足，提供一种精制条件温和、操作简单且收率高、精制效果好且可进行颗粒控制的枸橼酸钠的精制工艺。

本发明要解决的另一技术问题提供精制条件温和、操作简单且收率高、精制效果好、可进行颗粒控制、符合GMP要求的枸橼酸钠快速投入晶种起晶制备工艺。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

提供一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，包括以下步骤：

S1.溶解：将食品级无水枸橼酸钠粗品溶于水中；

S2.脱色：向步骤S1所得溶液中加入脱色剂，恒温下搅拌，过滤，得到精滤液；

S3.浓缩、结晶：将步骤S2所得精滤液，搅拌下减压浓缩，浓缩至比重为 1.25～1.36g/mL的粘稠液时投入晶种，浓缩后冷却，搅拌下重结晶得到枸橼酸钠湿颗粒；

S4.分离纯化：将步骤S3中所得枸橼酸钠湿颗粒离心处理，取沉淀物经振动流化床干燥得到纯枸橼酸钠颗粒；

其中，步骤S3所述浓缩后冷却是以5～12℃/h的冷却速率，冷却到55～60℃；所述重结晶的时间为3～10h。

本发明经过科学分析和大量试验验证，晶种的投入时间与枸橼酸钠结晶的粒度颗粒大小密切有关。并具体总结得到，具体制备操作时注意观察罐内料液颜色，颜色变深，及时测量料液比重，待比重达到1.25～1.36g/mL就是投入晶种的较好时机，立即投入晶种。而比重过小时投入晶种，制备出的晶体颗粒粒径会过大，比重过大时投入晶种制备出的晶体颗粒粒径会过小。进一步优选地，待比重达到1.34g/mL时是投入晶种的最佳时机。

重结晶过程中，降温速率对形成的晶体颗粒的粗细影响显著。本发明通过大量试验总结证明，冷却(降温)速率控制在5～12℃/h，重结晶时间3～10h，得到的晶体颗粒粒径较均匀。进一步优选地，降温速率控制在10℃/h、重结晶时间为5h，可最优控制晶核的生成与生长的匹配过程，得到的晶体颗粒最佳。

优选地，步骤S1所述溶解是将食品级无水枸橼酸钠粗品溶于水中后加热混合溶液至80℃～100℃。进一步优选90℃。

优选地，步骤S2所述脱色是在恒温下搅拌0.5～2h。步骤S2中所述恒温的温度为90℃～100℃，优选90℃。所述脱色剂的用量为溶剂总质量的0.1％～0.6％。进一步优选地，所述脱色剂为活性炭。

优选地，在其他关键因素确定后的基础上，步骤S3所述的搅拌对产品粒度有一定的影响。现有技术以及市场上浓缩罐的搅拌速度通常是固定在某一数值，例如一般控制在33r/min。理论上减压浓缩过程中，搅拌速度可以较快，提高料液翻滚幅度，提高浓缩效率，而在结晶过程中，则需要降低搅拌速度，以保证晶种投入后，晶核生长不被破坏。本发明将搅拌速度结合其他关键因素整体系统考虑，发现在投入晶种时间控制、冷却(降温)速率、重结晶时间等关键条件确定后，减压浓缩时的搅拌速度控制在30～60r/min、冷却结晶的搅拌速度则控制在10～30r/min为较佳。进一步地，减压浓缩时的搅拌速度控制在33r/min、冷却结晶的搅拌速度则控制在13r/min为最优。

优选地，在其他关键因素确定后的基础上，投入晶种后，需要继续浓缩，料液达到过饱和状态，添加的晶种形成晶核，并逐步增大，浓缩的时间对最后粒度控制也有一定的影响作用。通过试验验证，在本发明前述投入晶种时间控制、冷却(降温)速率、重结晶时间等关键条件确定后，投入晶种后继续浓缩 0.1h～2h效果较佳，进一步地，以投入晶种后继续浓缩0.5h为最优参数。

优选地，步骤S3中减压浓缩的真空度达到为-0.08～-0.06MPa。

在其他关键因素确定的基础上，晶种的投入量的多少会对晶核生成产生影响，同时投入晶种的粒径与晶核生长的大小有关。通过试验验证，在本发明前述投入晶种时间控制、冷却(降温)速率、重结晶时间等关键条件确定后，晶种的投入量为300～600g/m³料液，进一步优选地，晶种的投入量为500g/m³料液时，晶核的生成与生长的匹配速度最佳。晶种为该产品的合格成品，可以在洁净区内采用碾磨方式将晶种碾碎，过筛后再装入晶种暂存器内备用。优选所述晶种碾碎后过40目筛网。

优选地，步骤S4所述振动流化床干燥的温度为53～57℃，进一步优选地，步骤S4中所述干燥的温度优选为55℃。步骤S4所述振动流化床干燥的的时间为6～10h。

采用本发明工艺制备的枸橼酸钠粒径为0.38～0.83mm，纯度为99.9％～99.99％，收率不低于69％。

在本发明基本思路下，为进一步实现上述枸橼酸钠产品可以符合GMP要求，在本发明工艺的步骤S3所述投入晶种方面本发明做了进一步的改进。改进如下：

现有的化工生产中，均是通过浓缩罐的投料口进行晶种投入，易造成晶种污染。本发明设置一种晶种洁净暂存的方法投入晶种，具体是设置晶种投入装置，所述晶种投入装置具有暂存晶种和浓缩罐呼吸器双重功能，所述晶种投入装置包括空气过滤器和晶种暂存器，所述晶种暂存器两端开口，两端开口分别设置有控制阀控制开口的开和关，一端开口连通空气过滤器，另一端开口连通浓缩罐的晶种投入口(原浓缩罐呼吸器连通浓缩罐的口)，在晶种暂存器和晶种投入口之间还设置有控制阀，优选所述控制阀为快速阀。。

优选地，在晶种暂存器和晶种投入口之间设置有两个控制阀，所述两个控制阀之间为可拆卸的连接。进一步优选地，所述可拆卸的连接为卡箍连接。

优选地，空气过滤器和晶种暂存器可为可拆卸的连接。进一步优选地，所述可拆卸的连接为卡箍连接。

设置好晶种投入装置后，操作时打开两端可拆卸的开关，取下晶种暂存器及其两端控制阀，此时，晶种暂存器和两端控制阀作为一个整体，打开两端控制阀，放于洁净区内，将已称量的晶种加入晶种暂存器内，关上晶种暂存器两端开口的控制阀阀门进行密封，再将晶种暂存器取出洁净区，将其一端装入浓缩罐的晶种投入口中。在浓缩罐负压状态下打开控制阀，晶种快速进入浓缩罐内，成功避免了外界空气污染，实现了快速投入晶种起晶法精制枸橼酸钠。

其中，当取下晶种暂存器及其两端控制阀时，可将空气过滤器与剩下的一个控制阀连接，以防止未净化的空气进入浓缩罐中。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明在枸橼酸钠的精制过程中，科学设计纯化步骤，先脱色再浓缩、结晶和分离纯化，不用使用强碱强酸，纯化工艺条件温和，简单易行，成本较低，而且环境友好。

本发明通过精确研究和控制晶种的投入时间、冷却(降温)速率和重结晶时间，实现了枸橼酸钠粒度的严格控制，采用本发明工艺制备的枸橼酸钠粒径为0.38～0.83mm(20目～40目，辅料药使用的最佳粒径范围)，纯度为99.9％～ 99.99％，收率不低于75％。精制条件温和、操作简单且收率高、精制效果好且可进行颗粒控制，成品性能稳定纯度高。

本发明在脱色处理中，本发明采用合理比例的活性炭作为脱色剂，进一步降低脱色处理成本，并保证纯化效果。

本发明在减压浓缩、结晶工序中，科学设计步骤，分别从设备搅拌速率、添加晶种时间、添加晶种设备改造、添加晶种后的浓缩时间、重结晶时间与降温速率等方面进行合理控制，以实现对枸橼酸钠的粒度的有效控制。

本发明进一步采用了振动流化床干燥技术，通过针对性改进关键参数，将简单高效的振动流化床干燥技术应用到枸橼酸钠的精制制备中，这是本领域的首创，虽然振动流化床干燥技术是成熟技术，但在本发明之前未见使用在枸橼酸钠的精制方面，没有得到工业应用，因为应用振动流化床干燥技术的过程中，需要克服液体物料在干燥中产生的热敏性、变性以及保证一定产率等技术难题，本发明通过大量科学研究总结得到针对性的温度条件和干燥时间条件，使得振动流化床干燥技术成为制备枸橼酸钠理想粒径产品的有效手段，省去了二次干燥，并保证枸橼酸钠纯品的最终产率，为本发明方法的简便适用进一步作出贡献。

本发明进一步巧妙设计晶种投入装置，科学规范晶种投入操作方法，通过晶种暂存器进行投料，有效避免了外界空气的污染，实现了采用快速投入晶种起晶法制备粒度控制精良的枸橼酸钠精制生产。晶种暂存器的设计与现有浓缩罐的呼吸器结构科学巧妙地结合，不影响现有大型专用设备的使用，但获得意想不到的进步效果，产品符合GMP要求。

本发明以市购易得的食品级枸橼酸钠粗品为原料，提供的精制方法以水为溶剂进行精制，产成品纯度高，安全环保。而且本发明以水为溶剂操作，分离纯化过程省去了淋洗操作，采用改进的振动流化床干燥技术进行干燥，不需要二次干燥，大大降低了生产成本，简化生产操作。

总之，本发明脱色效果好，制备的枸橼酸钠为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，其水溶液澄清无色，粒径可控，制备方法收率稳定，重结晶收率高，工艺适合于规模化生产。

附图说明

图1：工艺流程图，

图2：浓缩罐示意图，

图3：晶种投入装置图。

具体实施方式

下面结合实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的方法和设备为本领域常规方法和设备，所用原料均为常规市售原料。

实施例1

本实施例的枸橼酸钠的精制工艺，采用晶种起晶方式，包括以下步骤：

S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸钠粗品溶于12L水中，料液升温至90℃；

S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.3％的活性炭，恒温90℃搅拌0.5h，过滤，得到精滤液；

S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，减压至-0.08MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩至粘稠液，比重达到1.34g/ml，使用晶种暂存器添加晶种5g，继续浓缩0.5h，按照10℃/h的降温速率冷却料液，冷却到55℃，搅拌速度为13r/min，结晶5h 即得枸橼酸钠湿颗粒；

S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸钠湿颗粒进行离心分离，采用振动流化床在温度55℃中干燥，得到纯枸橼酸钠结晶颗粒，密封包装。

实施例2各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中粘稠液比重为1.25g/ml。

实施例3各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中粘稠液比重为1.36g/ml。

实施例4各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中添加晶种后继续浓缩 0.1h。

实施例5各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中添加晶种后继续浓缩 2h。

实施例6各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中的降温速率为12℃/h。

实施例7各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中的降温速率为5℃/h。

实施例8各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中冷却后的搅拌速度为 10r/min。

实施例9各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中冷却后的搅拌速度为 30r/min。

实施例10各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中重结晶时间为3h。

实施例11各步骤与实施例1相同，区别在于步骤S3中重结晶时间为10h。

对比例1

本实施例采用传统的枸橼酸钠的精制工艺，包括以下步骤：

S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸钠粗品溶于12L水中，料液升温至90℃；

S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.3％的活性炭，恒温90℃搅拌0.5h，过滤，得到精滤液；

S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，减压至-0.08MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩至粘稠液，比重为1.25～1.36g/mL采用自然起晶方式，继续浓缩0.5h，按照10℃/h的降温速率冷却料液，冷却到55℃，搅拌速度为13r/min，结晶5h 即得枸橼酸钠湿颗粒；

S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸钠湿结晶进行离心分离，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸钠结晶颗粒，密封包装。

对比例2

参考CN101607892A《枸橼酸钠的生产方法》中的实施例方法制备。具体操作如下：将10kg枸橼酸放入反应罐中，加入16kg纯化水，加热至溶解。在另一罐中以8kg纯化水溶解5.3kg碳酸钠，然后将其有控制地泵入反应罐中进行反应，控制反应温度为50～60℃，80min后，加入1.2kg氢氧化钠，继续反应60min。

在90℃下减压浓缩反应液，直到比重为d＝1.45g/mL为止。将物料转入结晶釜中，向夹套中通入冷水养晶3小时，离心，干燥，得到晶体1.2kg。

对以上实施例和对比例中的枸橼酸钠粒度分布、产品收率、成品纯度、杂质种类进行检测对比，检测方法参照《中国药典》，其结果如表1所示。

表1枸橼酸钠参数检测结果

以上结果表明，本发明方法通过控制浓缩粘稠液的比重可有效提高产品稳定性，当比重为1.25～1.36g/mL时投入晶种比较好，尤其是1.34g/mL时合格粒径的晶体收率最高，通过添加晶种可大幅度提高产品收率，通过控制添加晶体后的浓缩时间以及调冷却结晶降温速率并把控重结晶时间可有效控制晶体粒径大小；当继续浓缩时间为0.5h，降温速率10℃/h时，重结晶时间5h时最大限度获得粒径为20目～40目的晶体颗粒；通过调控冷却后的搅拌速度可有效保障晶体粒径和收率的稳定。以上实施例均可获得99.6％以上的产品纯度，首次收率也不低于69％，显著优于对比例。经检测，采用本发明方法精制所得纯枸橼酸钠结晶颗粒粒径95％以上分布在为0.38～0.83mm(20目～40目)。在本发明方法中，进一步优化的条件是设置晶种暂存器，在比重达到1.34g/mL，实现无污染情况下快速添加晶种起晶，同时通过采用现有常规变频装置，调整搅拌速度，以合理的尤其是10℃/h的降温速率进行降温结晶。本发明提供的枸橼酸钠提纯方法各项性能均优于现有技术。

工艺放大验证试验

对上述优选工艺，进行量产放大验证，按实施例1的工艺参数进行生产，并对产品进行质量检测。投入食品级枸橼酸钠1000Kg，产生成品枸橼酸钠785kg，具体数据见下表2。

表2放大验证试验枸橼酸钠参数检测结果

量产结果可见通过拟定工艺生产表明，实施例1的生产工艺稳定可行，晶体粒径可控，质量稳定，生产成品符合《中国药典》标准。

实施例12

参见图2和图3，为本发明步骤S3浓缩、结晶过程所使用的浓缩罐，浓缩罐由浓缩罐体12、加料口13、晶种投入装置2、排料口11，搅拌装置10和真空泵8组成，所述加料口13设置在浓缩罐体12上部，晶种投入装置设置在浓缩罐体12顶部，排料口11设置在浓缩罐体12底部。浓缩罐体12顶部设置有用来观察浓缩罐体12内部的目视镜口9。

晶种投入装置2包括空气过滤器1和晶种暂存器4，晶种暂存器4两端开口，两端分别设置有快速阀一3和快速阀二6，空气过滤器1与快速阀一3通过第一卡箍14可拆卸连接，快速阀二6与浓缩罐连接，快速阀二6与浓缩罐之间设置有快速阀三7，快速阀二6和快速阀三7通过第二卡箍15可拆卸连接。

晶种投入装置的使用方法为：将晶种投入装置2设置在浓缩罐上，打开第一卡箍14和第二卡箍15，取下快速阀一3、晶种暂存器4和快速阀二6，此时快速阀一3、晶种暂存器4和快速阀二6作为一个整体，快速阀一3相当于晶种暂存器4上部进料开关，快速阀二6为晶种暂存器4的出料开关，取下之后可将空气过滤器1与快速阀三7通过卡箍连接，隔绝外界污染空气进入浓缩罐内，将快速阀一3、晶种暂存器4和快速阀二6放于洁净区内，将已称量的晶种加入晶种暂存器4内，将快速阀一3和快速阀二6的阀门关好，密封，关闭快速阀三7，取下空气过滤器1，同时取出洁净区中的快速阀一3、晶种暂存器4和快速阀二6装在晶种投入装置2上，在浓缩罐负压状态下打开快速阀一3、快速阀二6和快速阀三7的阀门，晶种快速进入浓缩罐内，然后进行工艺的浓缩、结晶过程。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的包含范围之内。

Claims (10)

1.一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，包括以下步骤：

S1.溶解：将食品级无水枸橼酸钠粗品溶于水中；

S2.脱色：向步骤S1所得溶液中加入脱色剂，恒温下搅拌，过滤，得到精滤液；

S3.浓缩、结晶：将步骤S2所得精滤液，搅拌下减压浓缩，浓缩至比重为1.25～1.36g/mL的粘稠液时投入晶种，浓缩后冷却，搅拌下重结晶得到枸橼酸钠湿颗粒；

S4.分离纯化：将步骤S3中所得枸橼酸钠湿颗粒离心处理，取沉淀物经振动流化床干燥得到纯枸橼酸钠颗粒；

其中，步骤S3所述浓缩后冷却是以5～12℃/h的冷却速率，冷却到55～60℃；所述重结晶的时间为3～10h。

2.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，步骤S1所述溶解是将食品级无水枸橼酸钠粗品溶于水中后加热混合溶液至80℃～100℃；优选90℃。

3.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，步骤S2所述脱色是在恒温下搅拌0.5～2h；步骤S2中所述恒温的温度为90℃～100℃；优选90℃。

4.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，所述脱色剂的用量为溶剂总质量的0.1％～0.6%；优选所述脱色剂为活性炭。

5.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，步骤S3所述减压浓缩时的搅拌速度控制在30～60r/min；冷却结晶的搅拌速度控制在10～30r/min； 减压浓缩时的搅拌速度优选控制在33r/min；冷却结晶的搅拌速度优选控制在13r/min。

6.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，步骤S3投入晶种后继续浓缩的时间为0.1h～2h；优选0.5h。

7.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，步骤S3中晶种的投入量为300～600g/m³料液；优选晶种的投入量为500g/m³料液。

8.根据权利要求1所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺，其特征在于，步骤S4所述振动流化床干燥的温度为53～57℃，优选为55℃；步骤S4所述振动流化床干燥的的时间为6～10h。

9.根据权利要求1～8任一项所述可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺的实现装置，其特征在于，步骤S2投入晶种是采用设置在浓缩罐呼吸器位置的晶种投入装置实现，所述晶种投入器包括空气过滤器和晶种暂存器，所述晶种暂存器两端开口，两端开口分别设置有控制阀控制开口的开和关，一端开口连通空气过滤器，另一端开口连通浓缩罐上原呼吸器连通浓缩罐的口，在晶种暂存器和晶种投入口之间设置有控制阀；设置好晶种投入装置后，操作时取下晶种暂存器，放于洁净区内，将已称量的晶种加入晶种暂存器内，关上晶种暂存器两端开口的阀门进行密封，再将晶种暂存器取出洁净区，将其一端装入浓缩罐的晶种投入口中；在浓缩罐负压状态下打开控制阀，晶种快速进入浓缩罐内。

10.根据权利要求9所述的可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺的实现装置，其特征在于，所述空气过滤器和晶种暂存器为可拆卸的连接。