CN114773182A - 一种药用级枸橼酸钠的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药用级枸橼酸钠的合成方法。本发明通过对枸橼酸钠合成过程中的各步骤进行深入研究，找到了影响枸橼酸钠产品收率和质量的关键因素，并进行了工艺参数的调整，能够以高收率得到高纯度的药用级枸橼酸钠。所述合成方法还具有三废少、成本低、环保性高的优点。因此，所述合成方法适合在产业上应用。

Description

一种药用级枸橼酸钠的合成方法

技术领域

本发明涉及药物领域，具体而言，本发明涉及一种药用级枸橼酸钠的合成方法。

背景技术

枸橼酸钠一般称作柠檬酸钠，作为药用的用途时称为枸橼酸钠，在临床上为抗凝血药，在药剂中用作缓冲剂、螯合剂和抗氧增效剂。本品也是食品添加剂，在食品工业中用作缓冲剂、营养增补剂。

药用枸橼酸钠中对于碱度、重金属、钙盐都做了严格的控制。中国药典2020版中及美国药典第42版对与碱度的检查项规定“取本品1.0g，加水20ml溶解后，加酚酞指示液1滴与硫酸滴定液(0.05mol/L)0.10ml，不得显红色”意味着枸橼酸钠固体中游离的OH^-不得高于0.0085％。欧洲药典9.0版规定酸碱度的检查项下取本品配制的溶液10mL(相当于本品1g)，加酚酞指示液0.1mL，用盐酸滴定液(0.1mol/L)或氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至变色，消耗滴定液体积不得过0.2mL。相当于枸橼酸钠固体中游离的OH^-或H⁺不得高于0.017％。

枸橼酸钠的合成方法较多，我国生产柠檬酸钠的主要工艺是用柠檬酸钙与碳酸钠发生复分解反应制备柠檬酸钠，但该方法很难降低溶液中的钙杂质含量。食品级的生产方法一般采用柠檬酸溶液与碱中和，再经净化、蒸发与结晶干燥的工序制成，柠檬酸钠属于强碱弱酸盐，在水中会进行水解偏碱性，因此合成液终点为中性的条件下，溶液中会含有少量的游离柠檬酸，结晶时随柠檬酸钠一起析出会导致产品酸碱度以及含量无法满足药用的指标。发明专利CN201810499013.6报道了一种柠檬酸钠的制备方法，在中和反应后加入葡萄糖，结晶后经流化床烘干获取高纯度的柠檬酸三钠，但引入该工艺有引入葡萄糖的杂质风险，无法有效的全部去除。

因此，亟待寻找更多具有高纯度且符合药典规定的药用级枸橼酸钠的合成方法。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种药用级枸橼酸钠的合成方法，其能够以高收率得到高纯度的枸橼酸钠，并且所得产品能够克服现有技术中枸橼酸钠酸碱度不合格的问题，重金属、钙含量低，物料粒度分布均匀。

因此，在一个方面，本发明提供一种枸橼酸钠的合成方法，包括：

S1.合成工序：将枸橼酸溶于纯化水中，搅拌下分批投入氢氧化钠，60-90℃下反应，控制终点pH值为6.0～6.5；

S2.过滤工序：趁热过滤，去除溶液中的机械杂质；

S3.浓缩工序：滤液进行真空浓缩，控制温度不超过85℃，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为50～58％；

S4.析晶工序：浓缩结束后降温至48～53℃，保温养晶；

S5.出料工序：保持体系温度为40～42℃，在离心机中离心以分离所析出的晶体，洗涤、烘干，得枸橼酸钠成品。

在本发明的一个实施方案中，步骤1的合成工序中，所述枸橼酸选自无水枸橼酸或枸橼酸一水合物。其中，当选自枸橼酸一水合物时，纯化水：枸橼酸一水合物：氢氧化钠的质量比为(2.0～2.1):1:(0.55～0.57)。通过严格控制投料质量比，使得中和反应结束后终点pH值在6.0～6.5，这既保证了反应充分，又保证产品的酸碱度达标。当终点pH过高或过低时，均可能导致产品的酸碱度不能符合药典标准。

在本发明的一个实施方案中，步骤2的过滤工序中，优选采用0.5～2μm的PP滤芯进行过滤，更优选的，采用0.5～1μm的PP滤芯进行过滤。

在本发明的一个实施方案中，步骤3的浓缩工序中，所述真空浓缩的真空度不低于0.06Mpa，优选不低于0.07Mpa、不低于0.08Mpa、不低于0.09Mpa；优选温度不超过80℃。当浓缩温度过高时，枸橼酸钠有氧化变黄的风险。浓缩终点控制枸橼酸钠浓度优选为50～55％；当浓度过低时，析出的晶体明显变少，产品收率显著降低。

在本发明的一个实施方案中，步骤4的析晶工序中，优选在50～52℃下析晶；优选的，在1～3h、优选1～2h内降温至析晶温度。保温养晶的时间优选为0.1～1h，更优选0.5～1h。

在本发明的一个实施方案中，步骤5的出料工序优选在40～41℃下进行离心。本发明发现，出料时的温度对于枸橼酸钠产品的质量有着十分显著的影响。由于合成终点pH为6.0～6.5，溶液中有微量的游离枸橼酸，出料温度过低时，枸橼酸也会随之析出，导致产品杂质增加、含量降低，并且酸碱度也不合格。而出料温度过高时，枸橼酸钠产品收率显著降低。

在本发明的一个实施方案中，步骤5的出料工序中，烘干的温度为70～80℃。

在本发明的一个实施方案中，所述方法在步骤5之后还可以包括对枸橼酸钠成品进行粒度分级的步骤。优选的，通过筛分选出30～50目的枸橼酸钠成品。本发明通过保温养晶，使得所析出的晶体粒度均匀、大小合适，成品粒度30～50目的过筛率可达到80％以上；与之相反的是，未养晶的情况下成品粒度不均匀且细粉较多，过筛率较低。

在本发明的一个实施方案中，所述方法还包括将步骤5离心后的母液套用的步骤，包括将所述母液加入到步骤1的合成工序，并控制反应终点pH值为6.0～6.5。优选的，控制反应终点溶液的浓度在38～43％，优选40～42％。优选的，母液用量为反应终点体系总量的10～30％，更优选15～25％。

在本发明的一个实施方案中，所述枸橼酸钠成品选自枸橼酸钠二水合物。

本发明中，所述枸橼酸钠成品的含量大于99.0％，优选大于99.2％，还优选大于99.4％。所述枸橼酸钠成品符合中美欧药典中对于酸碱度的要求。

优选的，所述枸橼酸钠成品符合以下要求：

1.取本品1.0g，加水20ml溶解后，加酚酞指示液1滴与硫酸滴定液(0.05mol/L)0.10ml，不得显红色(中美药典规定)。

2.取本品配制的溶液10mL(相当于本品1g)，加酚酞指示液0.1mL，用盐酸滴定液(0.1mol/L)或氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至变色，消耗滴定液体积不得过0.2mL(欧洲药典规定)。

其中，要求1相当于枸橼酸钠固体中游离的OH^-不得高于0.0085％；要求2相当于枸橼酸钠固体中游离的OH^-或H⁺不得高于0.017％。

本发明中，在没有其他说明的情况下，所述浓度均指质量浓度，所述含量均指质量含量。

有益效果：

本发明提供了一种药用级枸橼酸钠的合成方法。本发明通过对枸橼酸钠合成过程中的各步骤进行深入研究，找到了影响枸橼酸钠产品收率和质量的关键因素，并进行了工艺参数的调整。本发明的合成方法中只用到了枸橼酸、氢氧化钠和纯化水，无需有机溶剂的参与；母液可回收利用，整体工艺过程只有少量废水产生，具有三废少、成本低、环保性高的优点。本发明的合成方法能够以高收率得到高纯度的药用级枸橼酸钠，所得产品能够克服现有技术中枸橼酸钠酸碱度不合格的问题，重金属、钙含量低，物料粒径分布均匀，30～50目的过筛率可达到80％以上。

具体实施方式

以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。

实施例1：

按照以下方法合成枸橼酸钠：

S1.合成工序：将10.0g的枸橼酸一水合物溶于20.0g的纯化水中，搅拌下分批投入5.6g的氢氧化钠，控制反应温度在85℃，终点pH值为6.2；

S2.过滤工序：趁热采用1μm的PP滤芯进行过滤，去除溶液中的机械杂质；

S3.浓缩工序：滤液在真空度0.06MPa、75℃的条件下进行浓缩，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为52％；

S4.析晶工序：浓缩结束后在2h内将浓缩液从75℃降温至50℃，保温养晶0.5h；

S5.出料工序：保持体系温度为40℃，在离心机中离心以分离所析出的晶体，收集并用纯化水洗涤，于70～80℃下烘干，得枸橼酸钠成品，为二水合物，收率72.0％。

经检测，枸橼酸钠成品中枸橼酸钠含量99.7％，酸碱度符合中美欧药典标准；筛选30～50目的颗粒，过筛率84％。

实施例2：

按照以下方法合成枸橼酸钠：

S1.合成工序：将10.0g的枸橼酸一水合物溶于20.0g的纯化水中，搅拌下分批投入5.5g的氢氧化钠，控制反应温度在85℃，终点pH值为6.0；

S2.过滤工序：趁热采用1μm的PP滤芯进行过滤，去除溶液中的机械杂质；

S3.浓缩工序：滤液在真空度0.06MPa、75℃的条件下进行浓缩，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为58％；

S4.析晶工序：浓缩结束后在2h内将浓缩液从75℃降温至50℃，保温养晶0.5h；

S5.出料工序：保持体系温度为40℃，在离心机中离心以分离所析出的晶体，收集并用纯化水洗涤，于70～80℃下烘干，得枸橼酸钠成品，收率76.3％。

经检测，枸橼酸钠成品中枸橼酸钠含量99.6％，酸碱度符合中美欧药典标准；筛选30～50目的颗粒，过筛率85％。

实施例3：

按照以下方法合成枸橼酸钠：

S1.合成工序：将10.0g的枸橼酸一水合物溶于21.0g的纯化水中，搅拌下分批投入5.7g的氢氧化钠，控制反应温度在85℃，终点pH值为6.5；

S2.过滤工序：趁热采用1μm的PP滤芯进行过滤，去除溶液中的机械杂质；

S3.浓缩工序：滤液在真空度0.06MPa、75℃的条件下进行浓缩，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为50％；

S4.析晶工序：浓缩结束后在2h内将浓缩液从75℃降温至50℃，保温养晶1h；

S5.出料工序：保持体系温度为41℃，在离心机中离心以分离所析出的晶体，收集并用纯化水洗涤，于70～80℃下烘干，得枸橼酸钠成品，收率68.3％。

经检测，枸橼酸钠成品中枸橼酸钠含量99.6％，酸碱度符合中美欧药典标准；筛选30～50目的颗粒，过筛率88％。

对比例1：

与实施例1相同，区别在于合成工序中投入5.4g的氢氧化钠，合成终点pH值为5.8。

结果，枸橼酸钠成品的酸碱度不符合中美欧药典标准。

对比例2：

与实施例1相同，区别在于合成工序中投入5.8g的氢氧化钠，合成终点pH值为6.6。

结果，枸橼酸钠成品的酸碱度不符合中美欧药典标准。

对比例3：

与实施例1相同，区别在于浓缩工序中浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为48％。结果，枸橼酸钠成品的收率下降至58.1％。

对比例4：

与实施例1相同，区别在于析晶工序中在2h内将浓缩液从75℃降温至50℃，不养晶直接进入出料工序。

结果，枸橼酸钠成品粒度不均匀且细粉较多，30～50目的过筛率为58％。

对比例5：

与实施例1相同，区别在于出料工序中体系温度为38℃。

结果，枸橼酸钠成品收率为75.1％，经检测，枸橼酸钠含量98.6％，酸碱度不符合中美欧药典标准。

对比例6：

与实施例1相同，区别在于出料工序中体系温度为43℃。

结果，枸橼酸钠成品收率为50.8％，经检测，枸橼酸钠含量99.8％，酸碱度符合中美欧药典标准。

最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种枸橼酸钠的合成方法，包括：

S1.合成工序：将枸橼酸溶于纯化水中，搅拌下分批投入氢氧化钠，60-90℃下反应，控制终点pH值为6.0～6.5；

S2.过滤工序：趁热过滤，去除溶液中的机械杂质；

S3.浓缩工序：滤液进行真空浓缩，控制温度不超过85℃，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为50～58％；

S4.析晶工序：浓缩结束后降温至48～53℃，保温养晶；

S5.出料工序：保持体系温度为40～42℃，在离心机中离心以分离所析出的晶体，洗涤、烘干，得枸橼酸钠成品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1的合成工序中，所述枸橼酸选自无水枸橼酸或枸橼酸一水合物；当选自枸橼酸一水合物时，纯化水：枸橼酸一水合物：氢氧化钠的质量比为(2.0～2.1):1:(0.55～0.57)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2的过滤工序中，采用0.5～2μm的PP滤芯进行过滤。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3的浓缩工序中，所述真空浓缩的真空度不低于0.06Mpa，温度不超过80℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3的浓缩工序中，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为50～55％。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4的析晶工序中，在50～52℃下析晶。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5的出料工序中，在40～41℃下进行离心。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法在步骤5之后还包括对枸橼酸钠成品进行粒度分级的步骤；优选的，通过筛分选出30～50目的枸橼酸钠成品。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤5离心后的母液套用的步骤，包括将所述母液加入到步骤1的合成工序，并控制反应终点pH值为6.0～6.5。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述枸橼酸钠成品的含量大于99.0％；并且酸碱度符合中美欧药典规定。