CN112592311A - 一种硝苯地平a晶块状晶习及其控释片组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物，所述控释片组合物含有羟丙甲纤维素(HPMC)E30和本发明所述硝苯地平A晶晶习，其中，所述硝苯地平A晶形态为立方块状，其长、宽、厚度比为4‑1：2‑1：1，其粒径范围Dv（90）120‑240μm，且HPMC E30与硝苯地平质量比为2:1~3:1。本发明提供了一种硝苯地平块状晶习和以近似恒定速率释放的硝苯地平控释片的药物组合物。

Description

一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物
技术领域
本发明涉及一种硝苯地平A晶块状晶习及其控释片组合物，属于制药技术领域。
背景技术
硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙拮抗剂，为治疗高血压、心绞痛的畅销药之一。目前国内上市的硝苯地平控释制剂品种较少，质量也不稳定，国内外现已上市的硝苯地平控释片多为基于渗透泵原理的双层片或凝胶骨架原理的单层片。
双层渗透泵型片由含药层与控释层组成，外覆刚性半透膜层，经激光打孔后，再经薄膜包衣而得，其生产工艺复杂，对生产设备和生产环境的要求较高，存在以下缺点：（1）由于释放机理，主药往往不能完全通过释药小孔，为达到理论疗效，需过量投药（如投料量是理论用量的110%），多余的10%药物仅为理论最大主药损失量，不同药片间存在释放差异；（2）释药小孔易受饮食等因素的影响，造成堵塞，存在不能完全释药的风险；（3）半透膜包衣过程需用到有机溶剂（如丙酮）溶解包衣材料，有机溶剂的使用对生产条件和劳动保护提出了挑战并增加了企业对有机溶剂蒸汽处置的风险和成本负担。因此，双层渗透泵型片工艺复杂，生产周期长，不利于环保、生产成本偏高且存在过量投料及制剂释放差异的风险。
凝胶骨架片解决了双层渗透泵型控释片的生产周期长、过量投料及环境风险等问题，现有的骨架片多采用高粘度的缓控释材料（如高粘度的羟丙甲纤维素），在产品制备中由于多采用湿法制粒，但是高粘度的羟丙甲纤维素与粘合剂/润湿剂接触并水化后粘性强，极易团聚、结块，从而导致原辅料分布的均匀性风险，操作窗口很窄，操作重现性较差，存在药物批内、批间释放差异大，质量不稳定等问题。
发明专利CN201210249011公开了双层控释片的组合物及其制备方法，解决双层渗透泵控释制剂双层颜色易混合，不便于打孔和制粒过程避免使用有机溶剂的问题，但仍需二次制粒，二次压片，激光打孔并采用丙酮溶剂包衣，制备工艺繁杂并带来环保压力；CN201710492654采用高粘度的羟丙甲纤维素（HPMC K4M）与硝苯地平等特定用量的原辅料混合并制成亲水凝胶骨架片，从而达到了缓释的目的，此方法采用了制剂常规的技术手段，较双层控释片工艺简单、成本相对较低，但是仍不能避免高粘度羟丙甲纤维素带来的操作窗口狭窄以及连续生产时湿法制粒机“湿热蓄积”作用带来的高粘度羟丙甲纤维素粘性变化导致的亚批间产品差异的问题。
越来越多的研究表明，药物制剂的制备过程中除了需要限定原料药的晶型、粒度分布等指标，还需要重点关注原料药的粒子形态指标。不同形态的原料药颗粒往往会呈现出不同的流动性、填充性等特征，会影响下游制剂过程中原辅料混合、制粒等工序，进而影响片剂成品的质量稳定性。
例如球形、块状颗粒的流动性和对压力的耐受性远优于针状颗粒，片状、鳞状颗粒流动性差，并且在制剂工艺过程中易发生破碎（如压片工序）、聚集析出（如混合工序）等不良现象。此外，药物的形态还会影响药物的溶解速率，同样粒度的块状颗粒的溶解速率通常要小于片状颗粒的溶解速率。通过调控药物的形态来实现药物溶出行为的精准控制，已引起越来越多科研人员及单位的重视。（粒子大小与形状对不溶性药物表面特定溶出速率的影响[J].国外医学.药学分册,1996(02):120.）
目前，市售的硝苯地平原料药的颗粒形态多为不规则的块状晶习，单个晶体外观多呈现为破碎状态，晶体表面粗糙不平且存在较多断面。不同批次间晶体形态差异大，导致制剂体外溶出速率难以稳定控制，严重影响了其缓释制剂的产业化进程。常规技术手段多通过对硝苯地平粒度、晶型的优化与调整来实现原料溶出速率的控制，而对原料晶体形态调控研究较少。研究发现，通过对硝苯地平晶习的调控，可有效实现溶出速率的调控。此外，硝苯地平晶习的调控也可降低下游制剂产业的生产控制成本，是未来硝苯地平缓释片制备的优选方向之一。
发明内容
发明目的：提供一种满足制剂工艺需求的硝苯地平A晶块状晶习，及其控释组合物以及相关的原料和制剂的制备工艺，以解决市售硝苯地平晶体形态差、制剂溶出速率调控难度大以及现有硝苯地平控释片制备工艺复杂和释放存在差异等问题。
为了达到上述目的，申请人对硝苯地平原料药的晶体形态进行了系统的研究，通过对不同形态硝苯地平晶体的从制剂制备、体外溶出等多角度的比对，意外地发现通过控制硝苯地平的A晶型的形态和粒径，获得了一种硝苯地平A晶晶习，其三维尺寸特征满足长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，粒度Dv(90)介于120-240μm，结合特定比例范围的低粘度HPMC（如E30），所制备的药物组合物能够达到控释效果。
在对硝苯地平控释制剂的研究过程中发现，由于硝苯地平水中溶解度较低（11μg/ml），市售骨架片产品往往加入高粘度的羟丙甲纤维素（HPMC），利用其水化后形成凝胶包裹并延缓主药的释放，用量一般为10-80%；而低粘度的HPMC水化速率快，往往作为粘合剂使用，根据不同粘度级别，2%~20%的浓度可作为片剂膜包衣溶液。
根据辅料手册（R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.）描述，作为湿法制粒片剂粘合剂的低粘度HPMC用量通常为2%，高粘度HPMC的使用浓度为10~80%（W/W）。低粘度的HPMC水化速率快，不易出现高粘度HPMC使用时物料结团操作窗狭窄的风险。
本发明试验过程中意外的发现，特定晶习的硝苯地平A晶，和超出常规用量范围的HPMC的低粘度型号（E30），达到了很好的控释效果，避免了应用高粘度HPMC的风险或双层渗透泵原理制剂的高技术复杂度的要求。体外溶出试验结果证明所得的片子在多个介质中溶出均与参比制剂一致。
本发明技术不仅处方组成简单，工艺简化，制剂稳定性高，解决了释放差异大的问题，批内批间溶出均一，辅料易得，便于商业化生产。实验结果表明，本发明中的硝苯地平控释片在0-24小时零级释放。该组合物为硝苯地平控释片溶出速率的调控和达到生物等效性提供了有效的解决方案。
本发明通过以下技术方案得以实现：
本发明所述硝苯地平A晶块状晶习制备工艺，以普通市售硝苯地平为原料，经溶解、脱色、过滤、超声诱导析晶、结晶后得到特定块状晶习的硝苯地平A晶产品，具体包括以下步骤：
第一步 将硝苯地平加入甲醇水溶液中，溶液固液比为0.04 g/g～0.06 g/g，在40～50℃下连续搅拌溶解30～60分钟；
第二步 向结晶器中流加纯化水，流加速率为0.1～2.0 mL/min，当溶液中水的质量分数为20%～30%时，停止流加纯化水，之后加入活性炭脱色，过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～50℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25-40KHz，降温至20～30℃后保温养晶1～2小时；之后停止超声，继续降温至5～10℃，开启超声，超声频率为20-33KHz，并养晶2～4h；
第三步 过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得到块状晶习的硝苯地平A晶产品，其晶体三维尺寸特征满足长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，且其粒度Dv(90)介于120-240μm。
第一步所述的甲醇水溶液，水在甲醇水溶液中的质量分数为5%～15%。
第二步所述的纯化水，其电导率介于3.6μs/cm～4.5μs/cm。
第二步所述的降温速率为0.1～0.2℃/min。
第三步所述洗涤溶剂，为水、甲醇、乙醇中的一种溶剂或其中两种溶剂的混合溶剂。
第三步所述的干燥，其条件是40～60℃温度，常压，干燥时间8～12小时。
本发明所述硝苯地平控释片组合物，含有羟丙甲纤维素(HPMC) E30和本发明所述硝苯地平A晶晶习，其中，所述硝苯地平A晶形态为立方块状，其长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，其粒径范围Dv（90）120-240μm，且HPMC E30与硝苯地平质量比为2:1~3:1。
本发明所述硝苯地平控释片组合物按质量比还可以含有乳糖16.5-23份，微晶纤维素16.5-23份，硬脂酸镁3-5份，薄膜包衣预混剂2-4份，所述份数为质量份。
优选的，本发明所述硝苯地平控释片组合物，所述硝苯地平结A晶形态为立方块状，其Dv（90）为138-225μm。
本发明硝苯地平控释片组合物，所述薄膜包衣预混剂为胃溶型预混剂，主要成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000、二氧化钛、红氧化铁。
本发明所述硝苯地平控释片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：按处方量称取原辅料。
步骤2：配制粘合剂：将HPMC E30配制成固含量8%的水溶液，备用。
步骤3：混合：将硝苯地平、乳糖、微晶纤维素和HPMC E30加入制粒机，混合均匀，加入步骤2制得的粘合剂，湿混制软材后湿整粒，得到湿颗粒。
步骤4：干燥：将湿颗粒放料至托盘中，放入烘箱中进行干燥，干燥至水分1-3%。
步骤5：整粒：1.5mm孔径筛网整粒。
步骤6：总混：将物料与硬脂酸镁投料至总混机中混合均匀。
步骤7：压片：采用φ9浅凹冲模进行压片，硬度控制范围50N-80N。
步骤8：包衣：
配制包衣液：称取薄膜包衣预混剂，制备成10%固含量的包衣液，搅拌分散均匀。
包衣：进风温度50-60℃包衣，包衣增重在2-4%范围内时停止包衣。
步骤9：包装。
操作全程需避光（避日光灯及自然光）操作，可采用红光、黄光等光源；步骤2所述粘合剂也可以是不含有HPMC E30的水溶液。
有益效果：
本发明提供了一种具有特定晶习的硝苯地平A晶块状晶体颗粒，其晶形完整，粒度均匀分布，Dv(90)介于120-240μm，晶体三维尺寸特征满足长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，晶体易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低。
本发明还提供了一种以近似恒定速率释放的硝苯地平控释片的药物组合物及制备方法，处方合理、工艺简单，适于商业化生产。
本发明突破了缓控释的组方原理及常用制备方法，应用常释制剂的手段将超出常规用量的低粘度的HPMC （E30）与特定形态和粒度的硝苯地平以及其他必要辅料，采用普通片剂的制备工艺得到所需产品，无需使用双层压片机和激光打孔机，省掉半透膜包衣工序，工艺简单易操作，并且不会对环境造成污染，同时避免了骨架式硝苯地平控释片应用高粘度HPMC时工艺操作窗狭窄的风险。
附图说明
图1：市售硝苯地平晶体形态图（放大100倍）；
图2：本发明块状晶习硝苯地平形态图（放大100倍）；
图3：本发明块状晶习硝苯地平形态图（放大100倍）；
图4：本发明硝苯地平粒度分布图；
图5：片状晶习硝苯地平晶体形态图（放大100倍）；
图6：柱状晶习硝苯地平晶体形态图（放大100倍）。
具体实施方式
实施例1. 将4g硝苯地平加入盛有100g甲醇和水混合溶剂（质量比为17:3）的结晶器中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为3.6μs/cm），流加速率为2.0mL/min，当溶液中水的质量分数为30%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在40℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为40KHz，200分钟内降温至20℃后并保温养晶2小时；之后停止超声，150分钟内降温至5℃，并开启超声，超声频率为33KHz，并养晶2h。接着进行过滤，并用水洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为85.4%，HPLC纯度为99.93%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1（如图2所示），Dv(90)为120微米，其粒度分布见附图4，其晶体形态图见附图2。
实施例2. 将6g硝苯地平加入盛有100g甲醇和水混合溶剂（质量比为19:1）的结晶器中，在50℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.0μs/cm），流加速率为1.5mL/min，当溶液中水的质量分数为20%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在45℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为33KHz，150分钟内降温至30℃后并保温养晶1小时；之后停止超声，100分钟内降温至10℃，并开启超声，超声频率为20KHz，并养晶4h。接着进行过滤，并用甲醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为88.3%，HPLC纯度为99.95%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为138微米，其晶体形态图见附图2。
实施例3. 将5g硝苯地平加入盛有100g甲醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的结晶器中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.5μs/cm），流加速率为1.0mL/min，当溶液中水的质量分数为25%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在30℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为20KHz，60分钟内降温至20℃后并保温养晶1小时；之后停止超声，100分钟内降温至10℃，并开启超声，超声频率为25KHz，并养晶3h。接着进行过滤，并用乙醇洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥8小时。最终产品收率为87.6%，HPLC纯度为99.94%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为218微米，其晶体形态图见附图2。
实施例4. 将5g硝苯地平加入盛有100g甲醇和水混合溶剂（质量比为19:1）的结晶器中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.0μs/cm），流加速率为0.1mL/min，当溶液中水的质量分数为20%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在40℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为28KHz，100分钟内降温至20℃后并保温养晶2小时；之后停止超声，50分钟内降温至10℃，并开启超声，超声频率为28KHz，并养晶4h。接着进行过滤，并用95%乙醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为87.3%，HPLC纯度为99.96%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为176微米，其晶体形态图见附图2。
实施例5. 将50g硝苯地平加入盛有1000g甲醇和水混合溶剂（质量比为19:1）的结晶器中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.5μs/cm），流加速率为2mL/min，当溶液中水的质量分数为23%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在40℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为33KHz，120分钟内降温至20℃后并保温养晶1小时；之后停止超声，100分钟内降温至10℃，并开启超声，超声频率为20KHz，并养晶3h。接着进行过滤，并用乙醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥8小时。最终产品收率为88.6%，HPLC纯度为99.94%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为220微米，其晶体形态图见附图3所示。
实施例6. 将50g硝苯地平加入盛有1000g甲醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的结晶器中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.0μs/cm），流加速率为1.5mL/min，当溶液中水的质量分数为20%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在45℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25KHz，100分钟内降温至25℃后并保温养晶2小时；之后停止超声，150分钟内降温至10℃，并开启超声，超声频率为25KHz，并养晶3h。接着进行过滤，并用95%乙醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为86.2%，HPLC纯度为99.96%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为240微米，其晶体形态图见附图3所示。
实施例7. 将50g硝苯地平加入盛有1000g甲醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的结晶器中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.0μs/cm），流加速率为1.5mL/min，当溶液中水的质量分数为20%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在45℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25KHz，100分钟内降温至25℃后并保温养晶2小时；之后停止超声，150分钟内降温至10℃，并开启超声，超声频率为25KHz，并养晶3h。接着进行过滤，并用乙醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥10小时。最终产品收率为85.8 %，HPLC纯度为99.97%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为225微米，其晶体形态图见附图3所示。
对照例1. 片状晶习硝苯地平制备：
将50g硝苯地平加入盛有1000g甲醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的结晶器中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为5.5μs/cm），流加速率为2.5mL/min，当溶液中水的质量分数为40%时，停止流加纯化水。接着30分钟内降温至20℃后并保温养晶1小时；之后30分钟内降温至5℃，并养晶1h。接着进行过滤，并用甲醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥8小时。最终产品收率为83.4%，HPLC纯度为99.94%，产品呈A晶片状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为40-10：40-10：1，其晶体形态图见附图5所示，Dv(90)为134微米。
对照例2. 柱状晶习硝苯地平制备：
将50g硝苯地平加入盛有1000g乙醇和水混合溶剂（质量比为8:1）的结晶器中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为5.1μs/cm），流加速率为1.5mL/min，当溶液中水的质量分数为25%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中在60分钟内降温至40℃后并保温养晶3小时；之后180分钟内降温至10℃，并养晶3h。接着进行过滤，并用甲醇洗涤滤饼，在50℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为85.9%，HPLC纯度为99.93%，产品呈A晶柱状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为10-5：2-1：1，Dv(90)为189微米，其晶体形态图见附图6所示。
对照例9、长：宽：厚=4:2:1；Dv（90）80μm硝苯地平A晶制备：
将50g硝苯地平加入盛有750g甲醇和水混合溶剂（质量比为19:1）的结晶器中，在55℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.0μs/cm），流加速率为2.0mL/min，当溶液中水的质量分数为25%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中并保温在55℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为40KHz，30分钟内快速降温至5℃并保温养晶4小时。接着进行过滤，并用甲醇洗涤滤饼，在60℃常压条件下进行干燥12小时。最终产品收率为86.4%，HPLC纯度为99.91%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为80微米。
对照例10、长：宽：厚=4:2:1；Dv（90）280μm硝苯地平A晶制备：
将20g硝苯地平加入盛有300g甲醇和水混合溶剂（质量比为9:1）的结晶器中，在60℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，向结晶器中流加纯化水（电导率为4.0μs/cm），流加速率为0.5mL/min，当溶液中水的质量分数为20%时，停止流加纯化水。之后加入活性炭脱色，过滤。然后将滤液移入结晶器中在120分钟内降温至20℃并保温养晶3小时；然后继续在60分钟内降温至5℃并保温养晶2小时。接着进行过滤，并用甲醇洗涤滤饼，在40℃常压条件下进行干燥8小时。最终产品收率为86.3%，HPLC纯度为99.95%，产品呈A晶块状晶习，其单个晶体长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，Dv(90)为280微米。
实施例8. 处方：
Figure 899161DEST_PATH_IMAGE001
。
按说明书技术方案所述硝苯地平控释片组合物的制备方法制备1000片。
实施例9. 处方：
Figure 318641DEST_PATH_IMAGE002
。
按说明书技术方案所述硝苯地平控释片组合物的制备方法制备1000片。
实施例10. 处方：
Figure 919256DEST_PATH_IMAGE003
。
按说明书技术方案所述硝苯地平控释片组合物的制备方法制备1000片。
实施例11. 处方：
Figure 740581DEST_PATH_IMAGE004
。
按说明书技术方案所述硝苯地平控释片组合物的制备方法制备1000片。
实施例12. 处方：
Figure 417550DEST_PATH_IMAGE005
。
按说明书技术方案所述硝苯地平控释片组合物的制备方法制备1000片。
实施例13. 处方参考实施例10，用实施例7所得硝苯地平A晶，其他同实施例10。
Figure 324326DEST_PATH_IMAGE006
。
对照例3.考察HPMC的用量的影响。处方：
Figure 213785DEST_PATH_IMAGE007
。
操作：按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例4. 考察HPMC的用量的影响。处方：
Figure 902999DEST_PATH_IMAGE008
。
参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例5. 考察粒径的影响。处方：
Figure 954131DEST_PATH_IMAGE009
。
参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例6.考察粒径的影响。处方：
Figure 331892DEST_PATH_IMAGE010
。
参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例7.考察颗粒形态的影响。处方：
Figure 759462DEST_PATH_IMAGE011
。
参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例8.考察颗粒形态的影响。处方：
Figure 289801DEST_PATH_IMAGE012
。
参考说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
试验例1.
依据2015年版中国药典二部附录XC第二法，分别测定实施例8-13、对照例3-8产品在pH6.8介质中，第2、3、4、5、8、10、12、18、24小时的释放度，数据记录于表1、表2。
释放度溶出条件：溶出介质：1十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸缓冲液（pH=6.8），900ml，浆法100转，高效液相色谱法检测，避光操作。
色谱条件：十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈-水（30：20：50）为流动相；检测波长为230nm，流速1.0ml/min。
表1实施例8-13产品溶出度测定情况
Figure 308572DEST_PATH_IMAGE014
。
表2 对照例3-8产品溶出度测定情况
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
注1： f2为相似因子，是衡量两条溶出曲线相似度的参数，f2高于50（50-100），则可以认为两条曲线相似。
注2： 5、8、12、18小时溶出度为比较f2的取样点。:
表1、表2数据说明：
本发明提供的块状晶习硝苯地平所制备的控释片体外溶出与原研产品相似度最高，明显优于其他晶习硝苯地平所制控释片的结果。
本发明所述硝苯地平控释片组合物，在硝苯地平A晶的长、宽、厚比值相同的情况下，Dv（90）相同的情况下，HPMC E30的用量和其他辅料用量的变化对释放有影响，HPMC E30的用量超过硝苯地平用量3倍以上时释放变慢，并且也会造成最后释放不完全；用量减少至硝苯地平用量的2倍以下时溶出增快，未能达到控释效果。
从实施例10-13和对照例5-6释放结果来看，单一变化原料药的粒度能控制释放行为，其粒径Dv（90）在120-240μm范围内可以做到与拜新同等效的控释结果。
从对照例1-2和7、8释放结果来看，采用片状和柱状晶习原料药（其长、宽、厚的比值超出既定的范围），对该品的释放有影响，随着其长度的增加和厚度的减少，释放变快，说明超比例的原料药不适用于制备硝苯地平控释组合物。
本发明所述硝苯地平控释片组合物，除粒径差异引起的溶出差异，该组合物HPMCE30的用量相同时，与其加入方式无关，与粘合剂用量部分的多少无关，以符合工艺可行为宜，其溶出行为均与拜新同相似。
综上，本发明硝苯地平控释组合物应用低粘度的羟丙甲纤维素结合特定形态和粒径的硝苯地平可以实现控释效果，其工艺简单易行，控释效果平稳有效，且释放行为不受处方中其他辅料用量的影响。

Claims (10)

1.一种硝苯地平A晶块状晶习，其特征在于，其长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，粒度Dv(90)在120-240μm范围。
2.权利要求1所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将硝苯地平加入甲醇水溶液中，溶液固液比为0.04 g/g～0.06 g/g，在40～50℃下连续搅拌溶解30～60分钟；
第二步 向结晶器中流加纯化水，流加速率为0.1～2.0 mL/min，当溶液中水的质量分数为20%～30%时，停止流加纯化水，之后加入活性炭脱色，过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～50℃，引入超声波诱导析晶，超声频率为25-40KHz，降温至20～30℃后保温养晶1～2小时；之后停止超声，继续降温至5～10℃，开启超声，超声频率为20-33KHz，并养晶2～4h；
第三步 过滤，洗涤，干燥，得到块状晶习的硝苯地平A晶晶习，其长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，且其粒度Dv(90)在120-240μm范围。
3.根据权利要求2所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，第一步所述的甲醇水溶液，水在甲醇水溶液中的质量分数为5%～15%。
4.根据权利要求2所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，第二步所述的纯化水，其电导率介于3.6μs/cm～4.5μs/cm；所述的降温速率为0.1～0.2℃/min。
5.根据权利要求2所述硝苯地平A晶块状晶习的制备方法，其特征在于，第三步所述洗涤溶剂，为水、甲醇、乙醇中的一种溶剂或其中两种溶剂的混合溶剂，所述的干燥，其条件是40～60℃温度，常压，干燥时间8～12小时。
6.权利要1所述硝苯地平A晶块状晶习组合物，其特征在于，含有所述硝苯地平A晶块状晶习和羟丙甲纤维素E30。
7.根据权利要6所述硝苯地平A晶块状晶习控释片组合物，其特征在于，所述硝苯地平A晶晶习长、宽、厚度比为4-1：2-1：1，其粒径范围Dv（90）120-240μm，且羟丙甲纤维素 E30与硝苯地平质量比为2:1~3:1。
8.根据权利要6所述硝苯地平A晶块状晶习控释片组合物，其特征在于，还含有乳糖16.5-23份，微晶纤维素16.5-23份，硬脂酸镁3-5份，薄膜包衣预混剂2-4份，所述薄膜包衣预混剂为胃溶型预混剂，主要成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000、二氧化钛、红氧化铁。
9.根据权利要6所述硝苯地平A晶块状晶习控释片组合物，其特征在于，所述硝苯地平结A晶的Dv（90）为138-225μm。
10.权利要6所述硝苯地平A晶块状晶习控释片组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：按处方量称取原辅料；
步骤2：配制粘合剂：将HPMC E30配制成固含量8%的水溶液，备用；
步骤3：混合：将硝苯地平、乳糖、微晶纤维素和HPMC E30加入制粒机，混合均匀，加入步骤2制得的粘合剂，湿混制软材后湿整粒，得到湿颗粒；
步骤4：干燥：将湿颗粒放料至托盘中，放入烘箱中进行干燥，干燥至水分1-3%；
步骤5：整粒：1.5mm孔径筛网整粒；
步骤6：总混：将物料与硬脂酸镁投料至总混机中混合均匀；
步骤7：压片：采用φ9浅凹冲模进行压片，硬度控制范围50N-80N；
步骤8：包衣：
配制包衣液：称取薄膜包衣预混剂，制备成10%固含量的包衣液，搅拌分散均匀；
包衣：进风温度50-60℃包衣，包衣增重在2-4%范围内时停止包衣；
步骤9：包装。
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