JP2003095948A - 長時間持続型ニフエジピン有核錠 - Google Patents

長時間持続型ニフエジピン有核錠

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 吸水によりゲルマトリックスを形成する外殻
部を有する長時間持続型ニフエジピン有核錠のゲルマト
リックスの機械的強度を増強する。 【解決手段】 芯部および外殻部が共にニフエジピン
と、ゲルを形成する水溶性有機高分子物質を含有し、外
殻部はさらに平均粒径７５〜５００μｍの水に不溶性の
粒子または造粒物を含有することを特徴とする長時間持
続型ニフエジピン有核錠。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は、長時間持続型、例えば１〜２回
／日の投与によって有効血中濃度が持続するニフエジピ
ン有核錠に関する。
【０００２】
【先行技術および課題】薬物の長時間にわたる持続性放
出を達成する製剤技術の一つとして、速放部を芯部と
し、その外側の外殻を徐放部とした有核錠が知られてい
る。このタイプの有核錠は、消化管内において外殻部が
徐々に侵食されて薬物を放出し、消化管下部に至って露
出した芯部から残りの薬物を放出するように設計されて
いる。
【０００３】この種の持続性製剤は、溶解性が消化液の
ｐＨに依存する腸溶性高分子物質の皮膜を施した製剤と
は異なり、外殻部は吸水によりゲル化する親水性高分子
物質を含有し、外殻部は消化管内において薬物を含有す
るゲルマトリックスを形成する。自明なように、このゲ
ルマトリックスは消化管下部に到達する前に腸の蠕動運
動によって一挙に崩壊し、芯部の速溶部からの薬物の放
出が標的部位の上流で終了してしまってはならない。こ
のためゲルマトリックスは消化管内で徐々に侵食される
が一挙に崩壊しない適度の機械的強度を有することが必
要である。
【０００４】特公平６−１１６９９号は外殻部に親水性
ゲル形成性重合体を使用したニフエジピンの有核錠を記
載する。特開平９−１４３０７３号は、親水性ゲル形成
性重合体と、アクリル酸・メタクリル酸・メタクリル酸
塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体を外殻
部に使用したニフエジピン有核錠を記載する。前記三元
共重合体は親水性重合体のゲルマトリックスの機械的強
度もしくは崩壊性を改善するために用いられる物質であ
るが、製剤技術においてもっと一般的で入手しし易い物
質を用いて外殻部のゲルマトリックスを補強することが
好ましい。
【０００５】
【解決手段】本発明は、芯部および外殻部が共にニフエ
ジピンと、ゲルを形成する水溶性有機高分子物質を含有
し、外殻部はさらに平均粒径７５〜５００μｍの水に不
溶性の粒子または造粒物を含有することを特徴とする長
時間持続型ニフエジピン有核錠を提供する。
【０００６】本発明による主要な利益は、前記したアク
リル系三元共重合体のような特別の高分子物質を使用す
ることなく、製薬工業においてもっと一般的に使用さ
れ、入手し易い物質を使用して外殻部のゲルマトリック
スの機械的強度を補強可能とすることである。これら物
質はニフエジピンおよびゲルを形成する水溶性高分子物
質と共に顆粒に成形し、外殻部を打錠することも可能で
あるが、水不溶性粒子または造粒物を含まない顆粒を調
製し、この顆粒にこれら粒子または造粒物を混和して外
殻部を打錠することができる。これにより製剤工程が簡
単化される。
【０００７】
【好ましい実施態様】本発明のニフエジピン有核錠は、
芯部と外殻部よりなる。芯部と外殻部は共にニフエジピ
ンと、ゲルを形成する水溶性有機高分子物質を含んでい
る。ゲルを形成する水溶性有機高分子物質の例は、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロー
ス（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｃ
ＭＣ）のような水溶性セルロース誘導体、およびポリビ
ニルアルコール（ＰＶＡ）のような水溶性ビニルポリマ
ーを含む。中でもＨＰＣが好ましく、芯部には低粘度Ｈ
ＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ）を単独で使用するのが好ましい。芯
部はニフエジピンおよび水溶性高分子物質に加え、任意
に慣用の賦形剤、崩壊剤、溶解補助剤などの補助成分を
含むことができる。錠剤に打錠するためには上記成分を
公知技術によって顆粒に造粒し、滑沢剤を混和して直径
３〜７ｍｍ程度の錠剤に打錠する。芯部もゲルマトリッ
クスを形成するためには、前記水溶性有機高分子物質は
芯部錠剤の１５〜４０重量％を占めるのが好ましい。
【０００８】外殻部は、ゲルマトリックスの機械的強度
を増強する粒子または造粒物を除いて一般に芯部と同じ
成分を含むことができる。すなわち、ニフエジピン、ゲ
ルを形成する水溶性高分子物質、および任意に賦形剤、
崩壊剤、溶解補助剤などの補助成分を含むことができ
る。外殻部の水溶性高分子物質もＨＰＣが好ましく、こ
の場合はＨＰＣ−Ｌ単独、またはＨＰＣ−Ｌを主体と
し、これに中粘度ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｍ）を少割合配合し
た混合物を用いても良い。外殻部中の水溶性高分子物質
の割合は３０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％の範
囲内であることが好ましい。
【０００９】本発明によれば、外殻部のゲルマトリック
スの機械的強度は一定範囲の比較的大きい平均粒径を有
する水不溶性粒子または造粒物によって増強されること
がわかった。そのような粒子および造粒物は７５μｍな
いし５００μｍの平均粒径を有し、その例はエチルセル
ロース、酢酸セルロースおよび結晶セルロースのような
セルロースおよび水不溶性セルロース誘導体、リン酸水
素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、クエン酸カ
ルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸
カルシウム、ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシ
ウムのような無機粒子を含む。平均粒径が７５μｍ未満
の粒子でも常温で固体のワックス類をコーティングする
か、またはそれにより結合して上記範囲の粒径に造粒し
て用いることができる。特に好ましいそのような粒子ま
たは造粒物は、エチルセルロース（ＥＣ）、リン酸水素
カルシウム、およびタルク（ケイ酸マグネシウム）およ
びリン酸水素カルシウムにショ糖脂肪酸エステルを溶融
コーティングして得られる造粒物である。この目的に使
用し得るワックス類の他の例は、ステアリン酸およびパ
ルミチン酸のような高級脂肪酸、硬化油、牛脂などのそ
れらのグリセリンエステル、ステアリルアルコールおよ
びセチルアルコールなどの高級脂肪アルコール、木ロ
ウ、精製蜜ロウなどの天然ロウ、およびパラフィンワッ
クスに代表される鉱油系ワックスを含む。ワックス類は
粒径が７５〜５００μｍの範囲内にある粒子のゲルマト
リックス補強効果をさらに増強するコーティングに用い
ることができる。
【００１０】外殻部は上に述べた成分の全部を顆粒に造
粒し、これに滑沢剤を混和して有核錠に打錠することに
よって形成することができる。代って前記した水不溶性
粒子またはその造粒物を除いた成分を顆粒に造粒した
後、これに前記粒子または粒子造粒物を混和し、さらに
滑沢剤を混和して有核錠に打錠することができる。
【００１１】吸水した外殻部のゲルマトリックスが消化
管内で機械的ストレスに耐えられる十分な強度を発揮す
るためには、本発明に従って配合される補強用粒子また
は造粒物は外殻部重量の１〜５０％を占めるのが適当で
ある。また芯部と外殻部の重量比は１：３〜１：６が適
当であり、全体のニフエジピン含量の５０〜７５％が外
殻部に存在するのが適当である。
【００１２】外殻部のゲルマトリックスの補強のために
本発明に従って使用される粒子または造粒物の効果は、
製品有核錠について局方第２法溶出試験法（シンカー使
用）と、局方崩壊試験装置法（補助盤使用）に従ってそ
れぞれの方法によるニフエジピン溶出率を測定し、得ら
れたデータを比較することによって確かめることができ
る。局方崩壊試験法による溶出率は、第２法溶出試験法
による溶出率よりも機械的ストレスにより加速されるこ
とになるので、この加速の程度が大きければ大きい程ゲ
ルマトリックスの機械的強度は低いことを意味する。本
発明によれば、この加速の程度を２００％以下、好まし
くは１５０％以下、最も好ましくは１２０％以下に保つ
ことができる。
【００１３】
【実施例】以下の実施例は、限定を意図することなく本
発明を例証する。
【００１４】実施例１ １．芯部の製造 ニフエジピン結晶（平均粒子径５μｍ、以下同じ）３７
５ｇ、乳糖８００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、および
ＨＰＣ−Ｌ６８５ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、ポリビニルピロリドン５００ｇをエタノール（９５
％）に溶解した液を結合液とし、流動造粒した。得られ
た造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥後、パワーミルに
て整粒した。得られた整粒末２４６０ｇへステアリン酸
マグネシウム４０ｇを混和し、常法により重量５０ｍ
ｇ，直径５ｍｍの錠剤に打錠した。この錠剤はすべての
実施例および比較例において芯部錠剤として用いた。
【００１５】２．外殻部の製造 ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ２１００ｇを流動層
造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を
結合液として流動造粒した。得られた造粒物をパワーミ
ルにて整粒し、これにＥＣ（平均粒子径約１５０μｍ）
２４５ｇを加え、ボーレ混合機を用いて混一に混合し
た。この混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム
３０ｇを添加し、この混合物２５０ｍｇを有核打錠機を
用いて芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３０
０ｍｇの有核錠に打錠した。
【００１６】実施例２ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＬ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し
た。得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにＥ
Ｃ（平均粒子径約１５０μｍ）４５５ｇを加え、ボーレ
混合機を用いて混合した。この混合物２４７０ｇにステ
アリン酸マグネシウム３０ｇを混合した。この混合物２
５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た芯部錠剤
の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠
を製造した。
【００１７】実施例３ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し
た。得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにリ
ン酸水素カルシウム（平均粒子径約１５０μｍ）４５５
ｇを加え、ボーレ混合機を用いて混合した。この混合物
２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合し
た。この混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例
１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３
００ｍｇの有核錠を製造した。
【００１８】実施例４ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇ，ＨＰＣ
−Ｍ４７０ｇおよびＥＣ（平均粒子径約１５０μｍ）６
５５ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノー
ル（９５％）を結合液として流動造粒した。得られた造
粒物をパワーミルにて整粒した。得られた整粒物２６７
０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合し、この
混合物２７０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た
芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３２０ｍｇ
の有核錠を製造した。
【００１９】実施例５ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、
得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、ニフエジピン
含有顆粒を得た。
【００２０】別にリン酸水素カルシウム（平均粒子径約
１５０μｍ）６５５ｇにショ糖脂肪酸エステル１００ｇ
を加えて溶融コーティングし、平均粒子径約２５０μｍ
の造粒物を得た。
【００２１】整粒したニフエジピン含有顆粒２０１５ｇ
とリン酸水素カルシウム造粒物７５５ｇをボーレ混合機
で均一に混合し、これにステアリン酸マグネシウム３０
ｇを添加し、この混合物２８０ｍｇを有核打錠機を用い
て実施例１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍ
ｍ，重量３３０ｍｇの有核錠を製造した。
【００２２】実施例６ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、
得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、ニフエジピン
含有顆粒を得た。
【００２３】別にタルク（２００メッシュパス）６５５
ｇにショ糖脂肪酸エステル１００ｇを加えて溶融コーテ
ィングし、平均粒子径約１５０μｍの造粒物とした。
【００２４】整粒したニフエジピン含有顆粒２０１５ｇ
とタルク造粒物７５５ｇをボーレ混合機で均一に混合
し、これにステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加し、
この混合物２８０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で
得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３３０
ｍｇの有核錠を製造した。
【００２５】実施例７ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、
得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにＥＣ
（平均粒子径約７５μｍ）９５５ｇを加え、ボーレ混合
機で均一に混合した。この混合物２９７０ｇにステアリ
ン酸マグネシウム３０ｇを混合し、混合物３００ｍｇを
有核打錠機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側に被覆
し、直径９ｍｍ，重量３５０ｍｇの有核錠を製造した。
【００２６】実施例８ ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、
得られた造粒物をパワーミルにて整粒した。得られた顆
粒にＥＣ（平均粒子径約７５μｍ）１５５ｇを加え、ボ
ーレ混合機で均一に混合した。この混合物２１７０ｇに
ステアリン酸マグネシウネ３０ｇを混合し、混合物２２
０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側
に被覆し、直径９ｍｍ，重量２７０ｍｇの有核錠を製造
した。
【００２７】比較例１ ニフエジピン１２５ｇとＨＰＣ−Ｌ２１００ｇを流動層
造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を
結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミル
にて整粒した。得られた顆粒にＥＣ（平均粒子径約１０
μｍ）２４５ｇを加え、ボーレ混合機で均一に混合し
た。得られた混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシ
ウム３０ｇを添加し、この混合物２５０ｍｇを有核打錠
機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側に被覆し、直径９
ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠を製造した。
【００２８】比較例２ ニフエジピン１２５ｇ、ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨ
ＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合
し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、
得られた造粒物をパワーミルにて整粒した。得られた顆
粒にリン酸水素カルシウム（２００メッシュパス）４５
５ｇを加え、ボーレ混合機で均一に混合した。得られた
混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを
混合し、混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例
１の芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００
ｍｇの有核錠を製造した。
【００２９】溶出試験 実施例および比較例で得た有核錠について、それぞれ局
方第２法溶出試験法（シンカー使用）と、局方崩壊試験
装置法（補助盤使用）に従って所定時間内のニフエジピ
ンの溶出率を測定した。測定結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】条件：特開平９−１４３０７３号記載の条
件に準ずる。 １．第２法溶出試験法 試験液：ポリソルベート８０の１％水溶液 温度：３７℃ ハンギングシンカー使用、回転数１００ｒｐｍ ２．崩壊試験装置法 試験液：ポリソルベート８０の１％水溶液 温度：３７℃ 補助盤使用
【００３２】表１に示すように、第２法溶出試験法に比
較して崩壊試験法における溶出率は、実施例の有核錠に
あっては１２０分において１．４倍未満に加速されるに
過ぎないが、比較例の有核錠にあっては２倍以上に加速
されることがわかる。これは、本発明によるニフエジピ
ン有核錠の外殻部は、芯部が消化管下部の標的部位へ到
達する以前に一挙にまたは急速に機械的ストレスによっ
て崩壊することなしに、長時間にわたって徐々に侵食さ
れ、ニフエジピンを放出し続けることを意味している。
さらに実施例１対比較例１、および実施例３対比較例２
のデータの比較により、同量のＥＣまたはリン酸水素カ
ルシウムを含んでいても、それらの平均粒子径が７５μ
ｍ未満であれば満足な効果を示さず、水不溶性粒子の粒
子径がこれに関係していることが明らかである。なお１
２０分において比較するのは、錠剤のヒト小腸通過時間
を考慮し、消化管下部（大腸）における芯部からの薬物
の放出に影響されない溶出率を表すものと考えられるか
らである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 (72)発明者 松永 伸子 大阪府門真市一番町26−７ 東和薬品株式 会社中央研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 BB01 CC11 DD24M DD26M DD27M DD41M EE06P EE32P EE33P FF04 FF31 4C086 AA01 AA02 BC19 MA02 MA05 MA52 NA12 ZA42

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】芯部および外殻部が共にニフエジピンと、
    ゲルを形成する水溶性有機高分子物質を含有し、外殻部
    はさらに平均粒径７５〜５００μｍの水に不溶性の粒子
    または造粒物を含有することを特徴とする長時間持続型
    ニフエジピン有核錠。
  2. 【請求項２】水溶性有機高分子物質は、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
    リウム、またはポリビニルアルコールから選ばれる請求
    項１のニフエジピン有核錠。
  3. 【請求項３】平均粒径７５〜５００μｍの水不溶性の粒
    子は、エチルセルロース、酢酸セルロース、結晶セルロ
    ース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウ
    ム、クエン酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグ
    ネシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムもしく
    はケイ酸マグネシウムの粒子、またはこれら物質の造粒
    物である請求項１のニフエジピン有核錠。
  4. 【請求項４】水溶性有機高分子物質はヒドロキシセルロ
    ースであり、平均粒径７５〜５００μｍの水不溶性粒子
    または造粒物はエチルセルロースもしくはリン酸水素カ
    ルシウムの粒子か、またはタルク造粒物である請求項１
    のニフエジピン有核錠。
  5. 【請求項５】外殻部中の平均粒径７５〜５００μｍの水
    不溶性の粒子または造粒物は、外殻部重量の１〜５０％
    を占める請求項１のニフエジピン有核錠。
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