KR20010031440A - 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 - Google Patents

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KR20010031440A
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데이비드 크리스토퍼 호웰
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데이비드 주겐 워스트로우
포-와이 유엔
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
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Abstract

본 발명은 간질, 기절 발작, 신경변성질환, 우울증, 불안증, 공황, 통증, 신경병리학적 질환, 과민성 장 증상(IBS)같은 위장질환 및 염증, 특히 관절염의 치료에 유용한 시클릭 아미노산계열의 신규한 화합물에 관한 것이다. 화합물의 제조방법, 및 최종화합물제조에 유용한 신규한 중간물질뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물도 포함된다.

Description

약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 {Cyclic Amino Acids and Derivatives Thereof Useful as Pharmaceutical Agents}
하기 화학식의 화합물은 미국 특허 제 4,024,175호 및 이의 분할 미국 특허 제 4,087,544호에 알려져 있다.
여기서 R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고 n은 4,5 또는 6이다.
개시된 용도는 티오세미카바자이드에 의해 유도된 경련에 대한 보호 효과; 카르디아졸 경련에 대한 보호 작용; 뇌 질환, 간질, 기절 발작(faintness attacks), 운동저하증, 및 두부손상에 대한 보호작용; 및 뇌 기능 향상이다. 상기 화합물은 노인병 환자에게 유용하다. 상기 특허들을 본 명세서에 참조로 인용한다.
〈발명의 요약〉
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1 및 1A의 화합물이다.
여기서 R 내지 R14는 하기 정의와 같다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 화합물의 프로드러그는 간질, 기절 발작, 운동저하증, 뇌 질환, 신경변성 질환, 우울증, 불안, 공황, 통증, 신경병리학적 질환, 과민성 장 증상같은 위장 질환, 및 염증(특히 관절염)의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 및 1A의 화합물의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염들은 하기 화학식 1 및 1A의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염이다.
〈화학식 1〉 및 〈화학식 2〉
여기서
R은 수소 또는 저급 알킬;
R1내지 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15(여기서 R15는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 벤질이고 R1내지 R8은 동시에 한꺼번에 수소는 아님)로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1내지 R14가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 직쇄 또는 분지쇄로된 부틸, 페닐 또는 벤질로부터 선택되는 화학식 1의 화합물이다.
더 바람직한 화합물은 R1내지 R14가 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질에서 선택되는 화학식 1의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다.
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디페닐-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-3,3-디벤질-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,3,3,4,4-헥사메틸-시클로부틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2-에틸-4-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
(3S,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1-아미노메틸-2,2,5,5-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,2β,5β)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(2R,5R)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(2S,5S)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1α,2α,5α)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1S-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
[1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
및
[1S-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산.
하기 중간물질들은 본 발명의 화합물 제조에 유용하다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(±)-(트랜스)-7,8-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온;
(1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸 에스테르;
(시스/트랜스)-(3R)-(3-메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르;
(시스/트랜스)-(7R)-7-메틸-스피로[4.4]노난-2-온;
(시스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르;
(트랜스)-7,8-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온;
(3-벤질-시클로부틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르; 및
(시스/트랜스)-(3-벤질-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르.
″저급 알킬″이라는 용어는 탄소수 1 내지 4를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 말한다.
″알킬″이라는 용어는 달리 언급하는 경우를 제외하고는 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸, 펜틸을 포함하며 이에 한정되지는 않는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 기를 말한다.
벤질 및 페닐기는 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이중에서도 할로겐이 바람직하다.
아미노산은 양성이므로, R이 수소일 경우 제약학적 적합성 염들은 적절한 무기 또는 유기산의 염일 수 있다. 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산 및 아스코르브산을 들 수 있다. 대응 수산화물 또는 탄산염으로부터 출발하여, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염들(예; 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염)이 형성된다. 4차 암모늄 이온과의 염은 예를 들어 테트라메틸 암모늄 이온을 사용하여 제조될 수 있다. 아미노산의 카르복시기는 잘 알려진 방법으로 에스테르화할 수 있다.
본 발명의 화합물중 일부는 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 균등 관계이며, 본 발명의 범위에 이를 포함하고자 한다.
본 발명의 화합물중 일부는 1개 이상의 키랄 중심을 갖고 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재할 것이다. 본 발명은 에난티오머 및 에피머 형태 그리고 또한 이들의 적합한 혼합물 모두를 포함한다.
〈방법 및 재료〉
동물
스프레그-다울리 쥐 수컷(180-250g)을 Bantin and Kingman(영국 훌)으로부터 얻었다. 수시로 음식 및 물을 주고 12시간 명/암 순환주기(7시 0분에 라이트를 켬)하에 6 내지 10마리의 무리로 사육하였다.
쥐에게서 카라게난 유도된 열 통각과민
Hargreaves등의 수정된 방법(1988)에 따라 쥐 족저(足底) 시험(Ugo Basile, Italy)을 이용하여 열 통각과민을 측정하였다. 올려진 유리 탁자위에 세개의 개별적인 방풍유리 상자로 구성된 실험기구에서 쥐들을 길들였다. 탁자 밑에 위치한 이동 복사열원을 원하는 발에 초점을 맞추고 족수축잠복기(paw withdrawal latency) (PWL)를 기록하였다. 각 동물의 양 뒷발에 3회씩 PWL이 취해졌고, 이 평균은 오른쪽 및 왼쪽 뒷발에 대한 기준선을 나타낸다. 각 PWL 사이에 5분이상의 간격을 두었다. 실험기구는 약 10s의 PWL을 주도록 검정되었다. 조직손상을 막기위해 자동 차단 시점 20s가 존재하였다. 기준선 PWL이 결정된 후, 쥐들의 오른쪽 뒷발 안으로 카라게난(농도 20mg/㎖인 용액 100㎕)을 족저내 주사(intraplantar injection)하였다. 통각과민 유발을 확인하기 위해 카라게난주사 2시간후(이 시점은 통각과민 피크의 시작을 의미한다)에 같은 실험방법을 따라 통각과민을 재측정하였다. 카라게난 주사 2.5시간후에 시험화합물을(부피 1㎖/kg로) 경구투여하였다. 약물투여후 다양한 시간에 PWL을 재측정하였다.
항경련 효능 및 DBA2 시험을 위한 실험방법의 모델: DBA/2생쥐에게서 청원발작의 예방
방법
모든 절차를 Parke-Davis Animal Use Committee에 의해 인가된 실험방법하에 실험실 동물의 관리 및 용도에 대한 NIH Guide에 따라 수행하였다. 3 내지 4주된 수컷 DBA/2생쥐를 Jackson Laboratories(미국 메인주 바하버)로부터 얻었다. 항경련 시험 직전에, 생쥐들을 강철 봉으로부터 지지된 4평방인치의 철사 그물에 넣었다. 이것을 천천히 180도 거꾸로 돌리고 30초동안 생쥐들을 관찰하였다. 철사 그물로부터 떨어진 생쥐는 운동 실조(失調)로 기록되었다.
생쥐들을 뚜껑 중앙에 고주파 스피커(직경 4cm)를 갖는 둘러싸인 아크릴 플라스틱 방(높이 21cm, 직경 약 30cm)에 넣었다. 음성신호 발생기(Protek model B-810)을 10msec당 한번씩 8kHz 내지 16kHz사이의 주파수에서 선형적으로 지나가는 연속적 사인곡선의 음조를 발생시키기위해 사용하였다. 자극을 주는 동안 평균 음압 수준(average sound pressure level)(SPL)은 방바닥에서 약 100dB이었다. 쥐들을 방안에 넣고 1분간 익숙해지도록 하였다. 비히클처리된 무리중 DBA/2생쥐들은 소리 자극(강직성 신장(tonic extension)이 일어날 때까지 또는 최대 60초 동안)에 반응하였다. 마구 달리더니 간대성 발작을 일으키고, 강직성 신장을 보인 후 마침내 호흡정지가 일어나고 생쥐들 중 80%이상이 죽는 일련의 특징적 발작을 보였다. 비히클처리된 생쥐들에게서 모든 일련의 발작에서 호흡정지까지는 대략 15 내지 20초가 걸렸다.
약물처리 및 비히클처리 생쥐들에게서 보이는 모든 발작 현상의 발생률을 기록하고 강직성 발작의 발생은 프로빗 분석에 의한 항경련 ED50값을 계산하는데 사용되었다. 시험을 위해 각 적용 시점에서 한 번씩만 생쥐들을 사용하였다. DBA/2생쥐의 무리(적용당 n = 5-10)는 경구 약물 투입 2시간 후(사전에 효과 정점의 시간을 결정)에 소리로 유도된 발작 반응 시험에 사용하였다. 본 연구에서 모든 약물은 증류수에 용해시켰고 체중 1kg당 10ml의 부피에서 경구 가바즈에 의해 투여했다. 불용성 화합물은 1% 카르복시메토셀룰로오스에 현탁될 것이다. 투여량은 활성 약물의 부분량으로 표현된다.
결과
DBA/2 생쥐에서 소리로 유도된 강직성 발작의 투여량의존적 억제를 시험하였고 해당 ED50값을 표1에 나타내었다.
본 실험 결과는 다른 실험적 간질의 모델에서 항경련 활성을 보여주는 종래의 데이타를 확실하게 하면서, 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여가 소리에 민감한 생쥐계통(DBA/2)에서 투여량과 관계된 항경련 효과를 일으킴을 보여준다. 이 모델에서 약물의 유효 투여량은 최대 전기쇼크 시험에서보다 더 낮으며, DBA/2생쥐들이 항경련 작용을 감지하는데 감도가 높은 모델임을 확신시켜준다.
[3H]가바펜틴 및 돼지의 뇌 조직으로부터 유도된 2δ소단위체를 이용한 결합표지 측정검사(radioligand binding assay)를 이용하였다. (″신규한 항경련 약품, 가바펜틴, 칼슘 채널의 2δ소단위체로의 결합″, Gee N. 등의 문헌 [J.Biological Chemistry]).
본 발명의 화합물은 2δ소단위체에 대한 좋은 결합 친화성을 보인다. 가바펜틴(Neurontin)은 이 측정검사에서 약 0.10 내지 0.12 μM이 사용되었다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 소단위체에 결합하므로, 가바펜틴과 비교하여 제약학적 특성을 나타낼 것으로 기대된다(예; 경련, 불안 및 통증에 대한 약제).
본 발명의 화합물은 간질치료에 효과적인 시판되는 약물인 Neurontin에 관한 것이다. Neurontin은 하기 구조식을 갖는 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다.
본 발명의 화합물은 또한 간질치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 신경변성질환에 대한 약제로서 모방 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
신경변성질환들에는 예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 근위축성측삭경화증이 있다.
본 발명은 또한 급성 뇌손상이라 부르는 신경변성질환 치료까지 다룬다. 뇌졸중(stroke), 두부손상 및 가사(假死)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
뇌졸중(stroke)은 뇌혈관질병을 말하며 또한 뇌혈관발작(CVA)으로 불리우기도 하고 급성 혈전색전성뇌졸중을 포함한다. 뇌졸중은 국소 및 전체적 허혈 둘 다 포함한다. 또한 일시적인 뇌허혈성발작(cerebral ischemic attacks); 및 뇌혈관조영법 및 이와 같은 것을 포함하는 진단상의 혈관법, 또는 일반적으로는 다른 뇌혈관 또는 혈관의 외과적수술법, 또는 특히 경동맥의 동맥내막절제술을 받은 환자에서처럼 뇌허혈을 동반하는 기타 뇌혈관 문제들을 포함한다.
다른 사고(incident)에는 두부손상, 척수손상, 또는 수술과정에서 볼 수 있는 함입(embole), 과융합(hyperfusion) 및 저산소로 인한 손상뿐만 아니라 일반적인 산소결핍, 저산소, 저혈당, 저혈압으로부터의 손상이 있다.
본 발명은 예를 들어, 심장바이패스수술과정에서의 사고 범위내, 두개내(頭蓋內)출혈 사고, 분만기 가사, 심장정지 및 간질지속상태에서 유용하다.
숙련된 의사는 예를 들어, 환자가 뇌졸중을 겪고 있을 때뿐만 아니라 뇌졸중을 일으키기 쉽거나 그럴 위험이 있는 상황에서 본 발명의 방법에 따른 투여를 위한 적절한 상황을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료에 효과적일 것으로 기대된다. 우울증은 신체기관 질환의 결과이거나, 개인적 상실과 관련된 스트레스에 대한 이차적인 반응이거나 또는 근본적으로 개인 특유의 질병일 수 있다. 적어도 일정 형태의 우울증에 대한 메커니즘적 원인을 암시하는 일정 형태의 우울증의 가족성 발병에 대한 강한 경향이 존재한다. 기본적으로 환자 심기의 정량(quantification)으로 우울증에 대한 진단을 한다. 이러한 심기 평가는 해밀톤 우울증 측정척도(Hamilton Depression Rating Scale) 또는 간단한 정신의학적 측정척도(Brief Psychiatric Rating Scale) 같은 유효한 측정척도를 사용하여 일반적으로 의사에 의해 행해지거나 신경심리학자에 의해 정량화된다. 불면증, 집중곤란, 기력부족, 상실감 및 죄의식같은 우울증 환자의 심기변화 정도를 측정 및 정량화하기 위해 수많은 다른 척도들이 개발되어왔다. 모든 정신의학적 진단과 마찬가지로 우울증 진단기준은 1994년 미국 정신의학 협회가 발간한 DSM-IV-R 매뉴얼로 불리는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(4판)]에 모아져 있다.
GABA는 중추신경계의 억제성 신경전달물질이다. 억제의 일반적 정황에 있어서, GABA-모방물질(GABA-mimetic)은 뇌 기능을 억제 또는 감소시키고 따라서 기능을 저하시키고 기분이 우울해지는 것을 감소시킬 것으로 보인다.
본 발명의 화합물은 시냅스 연접에서 새로이 생성된 GABA의 증가를 통해 항경련 효과를 발생시킬 것이다. 가바펜틴이 실제로 시냅스 연접에서 GABA 의 효능 또는 GABA 수준을 증가시킨다면, 이것은 GABA-모방물질로 분류될 수 있고 뇌기능을 감소 또는 억제시키고 따라서 기능을 저하시키고 기분이 우울해지는 것을 감소시킬 것이다.
GABA 작용제 또는 GABA-모방물질이 기분을 증진시켜 반대로 작용하고 따라서 항우울제가 될 수 있다는 사실은 GABA 활성에 대한 지금까지의 우세한 견해와는 다른 새로운 개념이다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 약리학적 방법으로 입증되었듯이 불안 및 공황의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
물질 및 방법
카라게난 유도된 통각과민
통각측정기(Randall-Sellitto 방법:Randall L.O., Sellitto J.J의 문헌 '염증이 생긴 조직의 진통작용 측정방법',[Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419])를 사용한 쥐의 족압박 시험(paw pressure test)에서 침해수용압 역치(nociceptive pressure threshold)를 측정하였다. 수컷 스프레그-다울리쥐(70-90g)를 시험일 전에 이 실험기구에서 길들였다. 각 쥐의 뒷발에 차츰차츰 압력을 적용하였고 침해수용 역치를 족수축(paw withdrawal) 유도에 요구되는 압력(g)으로 측정하였다. 발에 대한 조직손상을 막기위해 250g의 차단점을 사용하였다. 시험일에, 족저내 주사에 의한 오른쪽 뒷발에 2% 카라게난 100μL를 주입하기 전에 2 내지 3회 기준선 측정을 하였다. 동물들이 통각과민을 보임을 확실히 하기위해 3시간 경과시 다시 침해수용 역치를 측정하였다. 카라게난 주입 3.5시간 후에 가바펜틴(3-300mg/kg, s.c.), 모르핀(3mg/kg, s.c.), 또는 식염수중 어느 하나를 동물들에게 투여하고 카라게난 주입 4, 4.5, 및 5시간 후에 침해수용 역치를 검사하였다.
세미카르바자이드 유도된 강직성 발작
세미카르바자이드(750mg/kg)의 피하 투여로 쥐에게서 강직성 발작을 유도한다. 앞발의 강직성 신장에 대한 잠복기를 기록한다. 세미카르바자이드 투여 후 2시간내에 경련을 일으키지 않는 쥐는 보호된 것으로 간주하고 최대 잠복기 120분을 부여한다.
동물
수컷 후디드리스터쥐(Hooded Lister rat)(200-250g)를 Interfauna (영국 헌팅톤)로부터 얻고 수컷 TO생쥐(20-25g)를 Bantin and Kingman(영국 훌)으로부터 얻는다. 두 설치류 종들을 6마리 무리로 나눈다. 맨체스터 대학교 의과대학(영국 맨체스터)에서 번식시킨, 무게 280에서 360g이 나가는 10마리의 보통 마모세트(Callithrix Jacchus)를 두 무리로 나눈다. 모든 동물들은 12시간 명/암 주기(07:00시에 라이트를 켬)하에 수시로 음식과 물을 주면서 사육한다.
약물 투여
약물은 복강내(IP) 또는 피하(SC) 둘 중 어느 하나로 시험 40분 전에 생쥐에겐 10mL/kg, 쥐 및 마모세트에겐 1mL/kg의 부피로 투여된다.
생쥐 명/암 상자
실험기구는 길이 45cm, 너비 27cm 및 높이 27cm이고, 벽위 20cm까지 더 연장된 칸막이에 의해 작은 구역(2/5) 및 큰 구역(3/5)으로 분할된 위가 열린 상자이다(Costall B.등의 문헌 '흑ㆍ백 상자에서 쥐의 탐험 : 불안증 모델로서의 확인'[Pharmacol. Biochem. Behav., 1989;32:777-785]).
바닥높이에서 칸막이의 중앙에 7.5 ×7.5cm 의 구멍이 있다. 작은 구획은 흑색칠이 되어 있고 큰 구획은 흰색으로 칠해져 있다. 백색 구획은 60-W 텅스텐 전구로 조광된다. 실험실은 적색 등으로 조광된다. 각 생쥐를 백색 구역의 중앙에 두고 새로운 환경을 5분간 탐험하게 하여 시험한다. 조광된 면에서 보낸 시간을 측정한다(Kilfoil T. 등의 문헌 '쥐에서의 간단한 불안증 모델에서 불안완화 및 불안생성 약물의 효능'[Neuropharmacol., 1989;28;901-905]).
쥐 엘리베이티드 X-미로(Rat Elevated X-Maze)
표준 엘레베이티드 X-미로(Handley S.L등의 문헌, '공포유도된 행동의 미로 탐험 모델에서 알파-아드레날린성수용체의 작동제 및 길항제의 효능', [Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5])는 Field 등의 문헌 '불안증에 대한 쥐 엘리베이티드 X-미로 시험의 자동화'[Br.J.Pharmacol., 1991;102(Suppl):304P]에 이전에 기재된 대로 자동화되었다. 동물들을 오픈 암(open arms)중 하나에 면해있는 X-미로의 중앙에 둔다. 불안완화효과를 결정하기위해 오픈 암의 말단 절반 구역에 들어간 회수 및 거기에서 소모한 시간을 5분의 시험기간동안 측정한다(Costall 등의 문헌 '쥐의 불안완화 능력 측정을 위한 엘리베이티드 플러스 미로의 이용'[Br.J.Pharmacol.,1989;96(suppl):312P]).
마모세트 인간 위협 시험(Marmoset Human Threat Test)
위협자극(사람이 마모세트 우리로부터 약 0.5m 떨어져 서있고 마모세트의 눈을 응시함)을 향하여 동물들이 보이는 체위의 총수(總數)를 2분의 시험기간동안 기록한다. 기록된 체위는 째려봄, 꼬리 자세, 우리/횃대의 냄새 살핌, 입모, 은신, 등구부림이다. 시험일에 약물 처리 전후, 각 동물들을 위협자극에 두번 노출시켰다. 두 기록간 차이는 Dunnett의 t-test에 이어서 상위(相違)에 대한 일방 분석(one-way analysis)을 사용하여 분석한다. 모든 약물처리는 처음(대조표준) 위협후 2시간 이상 경과시 SC로 한다. 각 화합물에 대한 예비처리시간은 40분이다.
쥐 충돌 시험(Rat Conflict Test)
쥐들을 움직이는 방에서 음식을 얻기위해 레버를 누르도록 길들인다. 방의 점등으로 신호되는 30초의 가변 간격에서 4번의 벌 받지않는 4분 기간과 방의 소등으로 신호되는 고정비 5의 3번의 벌 받는 3분 기간(음식 공급과 동시에 발에 충격을 가하여)을 교대로 한다. 발의 충격정도는 각 쥐들이 벌을 받지 않은 때의 반응과 비교하여 약 80% 내지 90%의 반응 억제를 보이도록 조정한다. 길들이는 동안 쥐들에게 식염수 비히클을 준다.
본 발명의 화합물은 또한 통증 및 공포증 질환[Am.J. Pain Manag., 1995;5:7-9] 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한 조증(躁症)의, 급성 또는 만성의, 단일 상승의, 또는 재발의 증상치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한 이극신경세포 질환 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대된다(미국 특허 제 5,510,381호).
과민성 장 증상의 모델
쥐에서 TNBS-유도된 만성 내장 이질통증(異質痛症)
트리니트로벤젠 술폰산(TNBS)의 결장내 주입이 만성 결장염을 유발하는 것을 알아냈다. 인간에서 소화성 질환들은 종종 내장 통증과 관련이 있다. 이들 병변에서, 내장 통증 역치는 감소하는데 내장 과민증의 징조이다. 결과적으로, 본 연구는 결장 팽창의 실험적 모델에서 내장 통증 역치에 대한 결장내 TNBS 주입의 효과를 측정하기위해 고안되었다.
물질 및 방법
동물과 수술
무게 340-400g이 나가는 수컷 스프레그-다울리쥐(Janvier, Le Genest-St-Ilse, France)를 사용한다. 정규화된 환경(20±1℃, 습도 50±5%, 점등 8:00am - 8:00pm)에서 우리당 3마리를 사육한다. 마취(케타민 80mg/kg ip; 아세프로마진 12mg/kg ip)하에서, TNBS(50mg/kg) 또는 식염수(1.5mL/kg)를 근위(近位) 결장(맹장에서 1cm)으로 주입한다. 수술후, 동물들을 폴리프로필렌 우리에서 개별적으로 사육하고 정규화된 환경(20±1℃, 습도 50±5%, 점등 8:00am - 8:00pm)에 7일간 둔다.
실험 절차
TNBS 투여 7일 후에, 항문으로 풍선(길이 5-6cm)을 삽입하고 꼬리의 밑부분에 도뇨관을 끈으로 묶어 풍선을 위치시킨다(풍선끝이 항문으로부터 5cm). 풍선을 0부터 75mmHg까지 단계별로 5mmHg씩 늘려 팽창시키는데 각 팽창단계는 30초 지속된다. 결장 팽창의 각 순환주기는 표준 압력통계(ABS, St-Die, France)로 제어된다. 역치는 처음 복수축을 발생시키는 압력에 해당하고 팽창사이클은 그때 중지한다. 결장의 역치(mmHg로 표현된 압력)는 동일한 동물에 팽창사이클 4번 수행한 후 결정한다.
화합물 활성 측정
시험 화합물 처리군과 TNBS 처리군 및 대조군을 비교하여 데이타를 분석한다. 각 군에대한 평균 및 sem을 측정한다. 화합물의 항이통(抗異痛) 활성은 아래와 같이 계산된다.
활성(%)=(C군 - T군)/(A군 - T군)
C군 : 대조군에서 결장 역치의 평균
T군 : TNBS 처리된 군에서 결장 역치의 평균
A군 : 시험 화합물 처리된 군에서 결장 역치의 평균
통계적 분석
각 군사이의 통계적 의미는 Student's unpaired t-test에 이어서 일방(one-way) ANOVA를 사용하여 결정하였다. 차이는 p〈0.05에서 통계적 의미가 있는 것으로 간주하였다.
화합물
TNBS를 30% EtOH에 용해시키고 쥐 1마리당 부피 0.5mL를 주입한다. Fluka에서 TNBS를 구입한다.
시험 화합물 또는 이의 비히클을 결장 팽창사이클 1시간 전에 경구투여한다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구적 또는 비경구적 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 주사로 즉, 정맥내, 근육내, 피내(皮內), 피하, 십이지장내 또는 복강내 주사로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 흡입으로 예를 들어, 비내(鼻內)로 투여할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 경피적으로 투여할 수 있다. 다음의 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 화학식 1 또는 1A의 화합물의 대응하는 제약학적으로 허용가능한 염을 포함할 것이라는 것은 당해 기술분야의 숙련된 자라면 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해, 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제토는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌약 및 분산시킬 수 있는 과립이 있다. 고체 담체는 희석제, 향료, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 봉입 재료로서 작용하는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합물 형태로 있는 미분 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 결합특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 5 또는 10에서 약 70%까지 함유한다. 적절한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점(low melting) 왁스, 코코아 버터, 기타 유사한 것들이다.
″제제(preparation)″이라는 용어는 다른 담체가 있거나 없는 활성 성분이 어느 한 담체에 의해 둘러싸여져서 이와 회합하게 되는 캡슐을 제공하는 담체인 봉입 재료와 활성 화합물과의 배합물을 포함하려고 의도된 용어이다. 비슷하게, 카세제 및 로젠지를 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약제조를 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물같은 저융점 왁스가 우선 융해되고 거기에 활성 성분이 교반에 의해 균일하게 분산된다. 녹은 균질 혼합물은 알맞은 크기의 주형에 부어지고 냉각되어 고형화된다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 포함한다. 비경구적 주사를 위해 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액중의 용액으로 조제될 수 있다.
경구적 용도에 적합한 수용액은 물에 활성성분을 녹이고 원한다면 적합한 착색제, 향료, 안정제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구적 용도에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 잘 알려진 현탁화제같은 점성 물질과 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산시켜 만들 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되는 고체 형태 제제도 포함된다. 상기 액체 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성성분이외에 착색제, 향료, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
제약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태의 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 다시 나뉜다. 단위 투여량 형태는 바이알 또는 앰풀로 포장된 정제, 캡슐 및 분말같은 패키지 제제, 제제의 분리량을 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체이거나 또는 적절한 수의 이들로 된 패키지 형태일 수 있다.
단위 투여량 제제에서 활성성분의 양은 특정 적용 및 활성성분의 효능에 따라 0.1mg에서 1g까지 변하거나 조정될 수 있다. 의학적 용도에서 약물은 예를 들어 100 또는 300mg의 캡슐로 일일 3회 투여될 수 있다. 조성물은 원한다면 다른 병합 투여 가능한 치료제도 함유할 수 있다.
치료 용도에서 본 발명의 제약학적 방법에서 유용화된 화합물은 일일 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 초기 투여량으로 투여될 수 있다. 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료할 증세의 심도, 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적당한 투여량의 결정은 그 기술의 숙련에 달려있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 작은 투여량으로 시작된다. 그 후, 용량을 그 상황하에서 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 증가시킨다. 편의상, 총 일일 투여량은 원한다면 그 날동안 여럿으로 나뉘어 투여될 수 있다.
일반 합성법
화학식 1 및 1A의 화합물은 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
〈화학식 1〉 및 〈화학식 1A〉
여기서 R1-R14는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -OR15(여기서 R15는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 벤질임),-CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15로부터 선택될 수 있다. R1-R8은 모두 수소는 아니다.
4 및 5원 고리화합물 둘 다 5원 고리계에 대해 아래 개설된 방법에 의해 합성될 수 있다. 청구된 화합물은 예를 들어 G.Griffiths 등의 문헌[Helv.Chim. Acta,1991;74:309]에 개설된 일반 전략(반응식 1)을 이용하여 합성할 수 있다. 한편으로는, 3-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성(P.W.Smith 등의 문헌[J.Med.Chem.,1995;38:3772])을 위한 공표된 절차와 유사하게 (반응식 2)에 보여진 대로 만들 수 있다. 또한 G.Satzinger 등에 의해 개설된 방법으로 상기 화합물을 합성할 수 있다(Ger offen2,460,891;미국4,024,175 및 Ger offen2,611,690;미국4,152,326) (반응식 3 및 4). G.Griffiths 등의 문헌[Helv.Chim.Acta,1991;74:309]에 의해 개설된 방법으로도 합성할 수 있다(반응식 5).
(i) 에틸 시아노아세테이트, 피페리딘(Cope 등의 문헌[J.Am.Chem.Soc., 1941;63:3452]); (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) EtOH, HCl; (iv) H2O/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH; (vi) HCl.
(i) Ph3P=CHCO2Me; (ii) MeNO2, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘; (iii) 라니 니켈, EtOH/H2O; (iv) HCl.
(i) 에틸시아노아세테이트, 암모니아 다음에 H3O+; (ii) H2SO4; (iii) Ac2O; (iv) MeOH; (v)Curtius 반응; (vi) HCl, H2O 다음에 음이온 교환.
(i) 에틸시아노아세테이트, 암모니아 다음에 H3O+; (ii) H2SO4; (iii) Ac2O; (iv) H2NOH; (v) PhSO2Cl; (vi) Et3N, MeOH; (vii) HCl, H2O 다음에 음이온 교환.
(i) 에틸시아노아세테이트, 피페리딘(Cope 등의 문헌[J.Am.Chem.Soc., 1941;63: 3452]); (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) BnOH, HCl; (iv) H2O/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 이들은 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 내지 8에서, 제1 단계는 트리알킬포스포노아세테이트 또는 (알콕시카르보닐메틸)트리페닐포스포늄 할라이드 및 염기(예; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨의 헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 또는 포타슘 t-부톡사이드(테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르 또는 디메틸술폭사이드 같은 용매중의))를 사용하여 -78℃ 내지 100℃의 적절한 온도범위에서 시클릭 케톤의 α,β-불포화 에스테르2로의 전환을 포함한다.
제2 단계는 -20℃ 내지 100℃의 적절한 온도범위에서 α,β-불포화 에스테르2와 니트로메탄 및 적합한 염기(예; 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라메틸구아니딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드, 수소화나트륨, 불화칼륨(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 테트라클로로메탄같은 용매중의))의 반응을 포함한다.
제3 단계는 라니 니켈, 팔라듐/숯 또는 로듐 촉매 또는 용매(예; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산, 1,4-디옥산, 클로로포름 또는 디에틸에테르)중에서 다른 니켈 또는 팔라듐 함유 촉매와 같은 촉매를 사용하여 20℃ 내지 80℃의 적절한 온도범위에서 화합물 3의 니트로 부분을 촉매작용 수소첨가반응시키는 것을 포함한다.
제4 단계는 염산을 이용한 락탐 4의 가수분해를 포함하며 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 다른 불활성 수혼화 용매와 같은 보조용매를 20℃에서 환류온도까지의 적절한 온도범위에서 활용할 수 있다.
실시예 1
반응시약 : (i) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F-; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (2)의 합성
NaH(오일중 60% 분산액, 737mg, 18.42mmol)를 건조 테트라히드로푸란(50mL)에서 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(3.83mL, 19.30mmol)을 가하고 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 그 다음에 THF(10mL)중의 케톤(1)(1.965g, 17.54mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에 두어 따뜻하게 했다. 2시간 후, 상기 혼합물은 디에틸에테르(200mL)와 물(150mL)사이에서 분배되었다. 유기상을 분리한 다음 염수로 씻고 건조시키고(MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다.
잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:9)로 정제하고 무색의 오일인 화합물 (2) 3.01g(94%)을 수득하였다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (2.95g, 16.2mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고 70℃에서 니트로메탄(1.9mL, 35.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1.0M, 22mL, 22.0mmol)과 함께 교반시켰다. 6시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(50mL)로 희석한 다음 2N HCl(30mL)로 씻고 이어서 염수(50mL)로 씻었다. 유기상을 모은 다음 건조시키고(MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:9)로 정제하여 맑은 오일 1.152g(29%)을 수득하였다.
(±)-(트랜스)-7,8-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
니트로에스테르(3)(1.14g, 4.7mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고 30℃에서 수소분위기(40psi)하에 라니 니켈 촉매위에서 흔들었다. 5시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매는 진공상태에서 제거하고 가만히 두면 응고되는 담황색 오일 746mg(95%)을 수득하였다.
(±)-(트랜스)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 (5)의 합성
락탐 (4)(734mg, 4.40mmol)을 1,4-디옥산(5mL) 및 6N HCl(15mL)의 혼합물에서 가열 환류시켰다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(20mL)로 희석한 다음 디클로로메탄(3×30mL)으로 씻었다. 수성 상을 모으고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 잔분을 에틸아세테이트로 분쇄하고 모아서 건조시킨 후 백색 고체 675mg(69%)을 수득하였다.
실시예 2
반응시약 : (i) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F-; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
시클로부틸리덴-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
NaH(오일중 60% 분산액, 1.80g, 44.94mmol)를 건조 테트라히드로푸란(80mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(9.33mL, 47.08m mol)을 가하고 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 이어서 THF(20mL)중의 시클로부타논(1)(3.0g, 42.8mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에 두어 따뜻하게 했다. 2시간 후, 상기 혼합물은 디에틸에테르(200mL)와 물(150mL)사이에서 분배되었다. 유기상을 분리한 다음 염수로 씻고 건조시키고(MgSO4로) 600mmHg의 진공상태에서 용매를 제거하였다.
잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:펜탄 1:19)로 정제하고 무색의 오일인 화합물(2) 5.81g(96%)을 수득하였다.
(1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (5.79g, 41.4mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고 70℃에서 니트로메탄(4.67mL, 86.4mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1.0M, 55mL, 55.0mmol)과 함께 교반시켰다. 18시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(150mL)로 희석한 다음 2N HCl(60mL)로 씻고 이어서 염수(100mL)로 씻었다. 유기상을 모은 다음 건조시키고 (MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:1)로 정제하여 맑은 오일 4.34g(52%)을 수득하였다.
(1-아미노메틸-시클로부틸)-아세트산 히드로클로라이드 (4)의 합성
니트로에스테르(3)(2.095g, 10.4mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고 30℃에서 수소분위기(40psi)하에 라니 니켈 촉매위에서 흔들었다. 6시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공상태에서 제거하여, 정제없이 사용되는 담황색 오일 1.53g을 수득하였다. 상기 오일을 1,4-디옥산(5mL) 및 6N HCl(15mL)에서 용해시키고 가열 환류시켰다. 5시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(20mL)로 희석시키고 디클로로메탄(3×30mL)으로 씻었다. 수성 상을 모으고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 잔분을 에틸아세테이트로 분쇄하고 모아서 건조시킨 후 백색 고체 1.35g(72%)을 수득하였다.
실시예 3
반응시약 : (i) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F-; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
(R)-(3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
NaH(오일중 60% 분산액, 1.86g, 46.5mmol)를 건조 테트라히드로푸란(40mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(9.69mL, 48.8mmol)을 가하고 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 이어서 THF(10mL)중의 케톤(1)(5ml, 46.5mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에 두어 따뜻하게 했다. 2시간 후, 상기 혼합물은 디에틸에테르(200mL)와 물(150mL)사이에서 분배되었다. 유기상을 분리한 다음 염수로 씻고 건조시키고(MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다.
잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:9)로 정제하여 무색의 오일인 화합물(2)를 5.45g(70%) 수득하였다.
(시스/트랜스)-(3R)-(3-메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (3.0g, 17.8mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고 70℃에서 니트로메탄(1.92mL, 35.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1.0M, 25mL, 25.0mmol)과 함께 교반시켰다. 18시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(50mL)로 희석한 다음 2N HCl(30mL)로 씻고 이어서 염수(50mL)로 씻었다. 유기상을 모은 다음 건조시키고(MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:9)로 정제하여 맑은 오일 2.00g(49%)을 수득하였다.
(시스/트랜스)-(7R)-7-메틸-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
니트로에스테르(3)(1.98g, 8.66mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고 30℃에서 수소분위기(40psi)하에 라니 니켈 촉매위에서 흔들었다. 18시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:1)로 정제하여 백색 고체 1.05g(79%)를 수득하였다.
(시스/트랜스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 (5)의 합성
락탐 (4)(746mg, 4.88mmol)을 1,4-디옥산(5mL) 및 6N HCl(15mL)의 혼합물에서 가열 환류시켰다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(20mL)로 희석하고 디클로로메탄(3×30mL)으로 씻었다. 수성 상을 모으고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 잔분을 에틸아세테이트로 분쇄하고 모아서 건조시킨 백색 고체를 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 모아서 건조시킨 후 (5)를 675mg(65%) 수득하였다.
실시예 4
반응시약 : (i) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F-; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
(시스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
NaH(오일중 60% 분산액, 519mg, 12.96mmol)를 건조 테트라히드로푸란(30mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(2.68mL, 13.5mmol)을 가하고 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 그 다음에 THF(10mL)중의 케톤(1)(1.21g, 10.80mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에 두어 따뜻하게 했다. 2시간 후, 상기 혼합물은 디에틸에테르(200mL)와 물(150mL)사이에서 분배되었다. 유기상을 분리한 다음 염수로 씻고 건조시키고(MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 5:95)로 정제하여 무색의 오일인 화합물(2)를 1.40g(71%) 수득하였다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (1.384g, 7.60mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고 70℃에서 니트로메탄(0.82mL, 15.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1.0M, 11.4mL, 11.4mmol)과 함께 교반시켰다. 6시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(50mL)로 희석한 다음 2N HCl(30mL)로 씻고 이어서 염수(50mL)로 씻었다. 유기상을 모으고 건조시키고 (MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 5:95)로 정제하여 맑은 오일 0.837g(45%)을 수득하였다.
(트랜스)-7,8-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
니트로에스테르(3)(0.83g, 3.4mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고 30℃에서 수소분위기(40psi)하에 라니 니켈 촉매위에서 흔들었다. 4시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공상태에서 제거하여 가만히 두면 응고되는 담황색 오일 567mg(99%)을 수득하였다.
(1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 (5)의 합성
락탐 (4)(563mg, 4.40mmol)을 1,4-디옥산(5mL) 및 6N HCl(15mL)의 혼합물에서 가열 환류시켰다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(20mL)로 희석하고 디클로로메탄(3×30mL)으로 씻었다. 수성 상을 모으고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 잔분을 에틸아세테이트로 분쇄하고 모아서 건조시킨 백색 고체를 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트/메탄올로 재결정하여 모아서 건조시킨 후 화합물(5)를 440mg(59%) 수득하였다.
실시예 5
반응시약 : (i) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F-; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
(3-벤질-시클로부틸리덴)-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
NaH(오일중 60% 분산액, 0.496g, 12.4mmol)를 건조 테트라히드로푸란(40mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(2.58mL, 13.0mmol)을 가하고 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 그 다음에 THF(15mL)중의 시클로부타논(1)(1.89g, 11.8mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에 두어 따뜻하게 했다. 4시간 후, 상기 혼합물은 디에틸에테르(200mL)와 물(150mL)사이에서 분배되었다. 유기상을 분리한 다음 염수로 씻고 건조시키고(MgSO4) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:4)로 정제하여 무색의 오일인 화합물(2)를 2.19g(81%) 수득하였다.
(시스/트랜스)-(3-벤질-1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
불포화 에스테르 (2) (2.17g, 9.42mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해시키고 70℃에서 니트로메탄(1.02mL, 18.8mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중 1.0M, 14mL, 14.0mmol)과 함께 교반시켰다. 24시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(150mL)로 희석한 다음 2N HCl(60mL)로 씻고 이어서 염수(100mL)로 씻었다. 유기상을 모은 다음 건조시키고 (MgSO4로) 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔분을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트:헵탄 1:1)로 정제하여 맑은 오일 1.55g(57%)을 수득하였다.
(시스/트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산 히드로클로라이드 (4)의 합성
니트로에스테르(3)(1.53g, 5.25mmol)을 메탄올(50mL)에 용해시키고 30℃에서 수소분위기(45psi)하에 라니 니켈 촉매위에서 흔들었다. 5시간 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공상태에서 제거하여 정제없이 사용되는 담황색 오일 1.32g을 수득하였다. 상기 오일을 1,4-디옥산(5mL) 및 6N HCl(15mL)에 용해시키고 가열환류하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 물(20mL)로 희석시키고 디클로로메탄(3×30mL)으로 씻었다. 수성 상을 모으고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 잔분을 에틸아세테이트로 분쇄하고 모아서 건조시킨 후 백색 고체 0.88g(62%)를 수득하였다.
실시예 6
반응시약 : (i) 트리에틸포스포노아세테이트, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F-; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
케톤(1)은 문헌 [Y.Kato의 (Chem.Pharm.Bull., 1966;14:1438-1439) 및 관련 참조: W.C.M.C. Kokke, F.A.Varkevisser의 (J.Org.Chem., 1974;39:1535); R.Baker, D.C.Billington, N.Eranayake의 (JCS Chem.Comm., 1981:1234); K.Furuta, K.Iwanaga, H.Yamamoto의 (Tet.lett., 1986;27:4507); G.Solladie, O.Lohse의 (Tet.Asymm., 1993;4:1547); A.Rosenquist, I.Kvarnstrom, S.C.T.Svenssen, B.Classon, B.Samuelsson의 (Acta Chem. Scand., 1992;46:1127); E.J.Corey, W.Su의 (Tet.Lett., 1988;29:3423); D.W.Knight, B.Ojhara의 (Tet.Lett., 1981;22:5101)]에 공지되어 있고 여기에 설명된 방법으로 합성할 수 있다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
THF(60mL)중의 수소화나트륨(1.3g, 32.5mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소 분위기하에 트리에틸포스포노아세테이트(6.5mL, 32.7mmol)을 5분에 걸쳐 가하였다. 추가로 10분간 교반 후, THF(2×10mL)중의 화합물(1)(약 2.68g, 약 30mmol)의 용액을 현재의 투명한 용액에 가하고 빙조(ice bath)를 제거하였다. 4시간 후, 물(100mL)에 부어 반응을 제지하고 상기 혼합물을 에테르(400mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(100mL)로 씻은 다음 건조시키고 진공상태에서 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피(10:1 헵탄/에틸아세테이트)로 오일인 생성물 4.53g(약 100%;91%)을 수득하였다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
THF(15mL)중의 화합물(2)(4.24g, 23.3mmol)의 용액에 TBAF(THF중의 1M용액 32mL, 32mmol)를 가하고 이어서 니트로메탄(3mL)를 가한 다음 8시간동안 60℃에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(150mL)로 희석시키고 2N HCl(40mL)로 씻은 다음 포화염수(50mL)로 씻었다. 컬럼크로마토그래피(10:1 헵탄/에틸아세테이트)로 오일인 생성물 2.24g(40%)을 수득하였다.
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 (6)의 합성
Ni 스폰지의 존재하에 메탄올(100mL)중의 화합물(3)(3.5g, 14.4mmol)의 용액을 30℃ 및 50psi에서 4시간동안 수소첨가반응을 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 진공상태에서 농축시켜 락탐 및 아미노에스테르의 2:1 혼합물 2.53g(96%로 계산됨)을 수득하였다. 이를 정제없이 사용하였다. 디옥산(15mL) 및 6N HCl(45mL) 중의 상기 혼합물(2.53g, 13.8mmol)을 4시간동안 환류(오일 욕조 = 110℃) 하에 가열하였다. 냉각 및 물(60mL)로 희석 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄(3×50mL)으로 씻은 다음에 진공상태에서 농축시켰다. 결과로서 생성된 오일을 에틸아세테이트 그 다음 디클로로메탄으로 씻고나서 끈적이는 포말을 얻고 이를 건조하여 백색 분말로 된 생성물 2.32g(76%)을 수득하였다.
αD(23℃)(H2O)(c=1.002)=+28.2°.
실시예 7
케톤(1)은 문헌[W.C.M.C.Kokke, F.A.Varkevisser의 (J.Org.Chem., 1974;39:1535); Carnmalm의 (Ark.Kemi, 1960;15:215,219); Carnmalm의 (Chem.Ind., 1956;1093); Linder등의 (J.Am.Chem.Soc., 1977;99:727,733); A.E.Greene, F.Charbonnier의 (Tet.Lett., 1985;26:5525) 및 관련 참조: R.Baker, D.C.Billington, N.Eranayake의 (JCS Chem.Comm., 1981:1234); K.Furuta, K.Iwanaga, H.Yamamoto의 (Tet.Lett., 1986;27:4507); G.Solladie, O.Lohse의 (Tet.Asymm., 1993;4:1547); A.Rosenquist, I.Kvarnstrom, S.C.T.Svensson, B.Classon, B.Samuelsson의 (Acta Chem.Scand., 1992;46:1127); E.J.Corey, W.Su의 (Tet.Lett., 1988;29:3423); D.W.Knight, B.Ojhara의 (Tet.Lett., 1981;22:5101)]으로 공지되어 있고 여기에 설명된 방법으로 합성할 수 있다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
THF(40mL)중의 수소화나트륨(0.824g, 20.6mmol)의 현탁액에 0℃에서 질소 분위기하에 트리에틸포스포노아세테이트(4.1mL, 20.7mmol)을 5분에 걸쳐 가하였다. 추가로 10분간 교반 후, THF(2×10mL)중의 화합물(1)(약 2.10g, 약 15.8mmol)의 용액을 현재의 투명한 용액에 가하고 빙조(ice bath)를 제거하였다. 4시간 후, 물(100mL)에 부어 반응을 제지하고 상기 혼합물을 에테르(4×100mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(50mL)로 씻고 건조시키고 진공상태에서 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피(10:1 헵탄/에틸아세테이트)로 오일인 생성물 2.643g(약 100%;91%)을 수득하였다.
(트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
THF(12mL)중의 화합물(2)(2.44g, 13.4mmol)의 용액에 TBAF(THF중의 1M용액 18mL, 18mmol)를 가하고 이어서 니트로메탄(2mL)를 가한 다음 4시간동안 60℃에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(250mL)로 희석시키고 2N HCl(50mL)로 씻은 다음 포화염수(50mL)로 씻었다. 컬럼크로마토그래피(10:1 헵탄/에틸아세테이트)로 오일인 생성물 1.351g(41%)을 수득하였다.
(3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 (6)의 합성
Ni 스폰지의 존재하에 메탄올(100mL)중의 화합물(3)(1.217g, 5.0mmol)의 용액을 30℃ 및 50psi에서 4시간동안 수소첨가반응을 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 진공상태에서 농축시켜 락탐 및 아미노에스테르의 3:5 혼합물 1.00g(100%로 계산됨)을 수득하였다. 이를 정제없이 사용하였다. 디옥산(10mL) 및 6N HCl(30mL) 중의 상기 혼합물(1.00g, 5.0mmol)을 4시간동안 환류(오일 욕조 = 110℃) 하에 가열하였다. 냉각 및 물(100mL)로 희석 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄(2×50mL)로 씻은 다음에 진공상태에서 농축시켰다. 결과로서 생성된 오일을 에틸아세테이트 그 다음 디클로로메탄으로 씻고나서 끈적이는 포말을 얻고 이를 건조하여 백색 분말로된 생성물 0.532g(48%)을 수득하였다.
αD(23℃)(H2O)(c=1.01)=-27.0°.
실시예 8
반응시약 및 조건 : (i)(EtO)2POCH2CO2Et, NaH, THF; (ii)CH3NO2, nBu4NF, THF; (iii)RaNi, H2, MeOH; (iv) 6N HCl.
디메틸시클로펜타논 1의 합성
3,3-디메틸시클로펜타논은 Hiegel 및 Burk의 문헌 [J.Org.Chem., 1973; 38:3637]의 절차에 따라 제조할 수 있다.
(3,3-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸에스테르 (2)의 합성
THF(20mL)중의 트리에틸포스포노아세테이트(1.84g, 7.52mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨(오일중 60%분산액 300mg)을 가하였다. 30분 후, THF(5mL)중의 케톤 1(766mg, 6.84mmol)을 가하였다. 24시간 후, 상기 용액을 염화암모늄 포화용액으로 희석시켰고 두 상으로 분리되었다. 수성 상은 디에틸에테르(3×50mL)로 추출하고 건조시켰다(MgSO4로). 합한 유기상을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(25:1 헥산/에틸아세테이트)로 오일인 에스테르 2(697mg, 56%)를 수득하였다.
(±)-(3,3-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸에스테르 (3)의 합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중의 1M용액 5.75mL, 5.75mmol)를 THF(20mL)중의 에스테르 2(697mg, 3.83mmol) 및 니트로메탄(467mg, 7.66mmol)의 용액에 가하고 상기 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 19시간 후, 니트로메탄(233mg, 1.9mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중의 1M용액 1.9mL, 1.9mmol)를 가하고 7시간동안 계속 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(40mL)로 희석하고 2N HCl(20mL)로 그 다음에 염수(20mL)로 씻었다. 유기상을 (MgSO4)로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 오일인 니트로에스테르 3(380mg, 41%)을 수득하였다.
(±)-7,7-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온 (4)의 합성
상기 에스테르 3(380mg, 1.6mmol) 및 라니 니켈(1g)을 메탄올(75mL)에 현탁시키고 수소분위기하에서 24시간동안 흔들었다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 백색 고체인 락탐 4(246mg, 94%)를 수득하였다.
(±)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 (5)의 합성
6N HCl중의 락탐(240mg, 1.44mmol)을 24시간동안 가열환류하였다. 잔분은 감압하에 농축시키고 에테르로 분쇄하여 백색 고체인 아미노산 5를 수득하였다.
실시예 9
(시스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드의 합성
반응시약 및 조건 : (i) H2, Pd/C, MeOH; (ii) I2, Ph3P, 이미다졸, CH3CN; (iii) LAH, THF; (iv) TsNHN=CHCOCl, PhNMe2, Et3N; (v) Rh2(cap)4, CH2Cl2, 리플럭스; (vi) a)BBr3, EtOH; b)NH3; (vii) 6N HCl, 환류.
모노에스테르 1 을 문헌 [Tetrahedron:Asymmetry 3, 1992:431]에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
제1 단계에서, 에스테르 1은 라니 니켈, 팔라듐/숯 또는 로듐 촉매 또는 다른 니켈 또는 팔라듐함유 촉매와 같은 촉매를 이용하여 용매(예; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 아세트산, 1,4-디옥산, 클로로포름 또는 디에틸에테르)중에서 20℃ 내지 80℃의 적절한 온도범위내에서 수소화시킨다.
제2 단계에서, 알코올 2를 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴같은 용매중에서 트리페닐포스핀, 이미다졸 및 요오드로 0℃ 내지 실온의 온도범위에서 처리하여 요오드화물 3을 수득한다.
제3 단계에서, 요오드화물 3를 에테르 또는 테트라히드로푸란같은 용매중에서 수소화리튬알루미늄 또는 붕수소화리튬과같은 적합한 환원제로 0℃ 및/또는 환류 온도 사이의 온도에서 처리하여 알코올 4를 수득한다.
제4 단계에서, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔같은 용매에서 글리옥실산 클로라이드, (p-톨루엔술포닐)히드라존 및 N,N-디메틸아닐린, 그 다음 트리에틸아민으로 처리하여 디아조아세테이트 5를 수득한다.
제5 단계에서, Doyle 및 Dyatkin의 문헌 [J.Org.Chem., 1995;60:3035]에 설명된데로 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔 또는 1,2-디클로로에탄같은 용매중의 Rh2(cap)4, Rh2(5S-MEOX)4, Rh2(5S-MEPY)4, Rh2(5R-MEPY)4또는 Rh2(OAc)4같은 적절한 로듐(II) 촉매의 현탁액 또는 환류 용액에 디아조아세테이트 5를 가하여 스피로락톤 6을 수득한다.
제6 단계에서, 스피로락톤 6을 메탄올 또는 에탄올중의 브롬화수소 또는 삼브롬화붕소로 처리하여 중간물질 브로모에스테르를 얻은 다음 암모니아와 반응시켜 스피로락탐 7을 수득한다.
제7 단계에서, 스피로락탐 7을 환류 온도에서 염산 용액(6N 내지 12N)으로 처리하고 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란같은 수혼화성 공용매를 가하여 아미노산 8을 수득한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1 또는 1A의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염.
    〈화학식 1〉 〈화학식 1A〉
    또는
    여기서 R은 수소 또는 저급 알킬; R1내지 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15(여기서 R15는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 벤질이고 R1내지 R8은 동시에 한꺼번에 수소는 아님)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1내지 R14는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 직쇄 또는 분지쇄인 부틸, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1내지 R14는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (±)-(트랜스)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    (1-아미노메틸-시클로부틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    (시스/트랜스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    (시스/트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    (±)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드; 및
    (시스)-(3R)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3α,4α)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
    (S)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (S)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3,4,4-테트라에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,3β,4β)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로펜틸)-아세트산;
    (R)-(1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (R)-(1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-메틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-에틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-에틸-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-이소프로필-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    트랜스-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-3-페닐-시클로부틸)-아세트산;
    시스-(1-아미노메틸-3-벤질-3-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3-디에틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3-디이소프로필-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3-디-tert-부틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3-디페닐-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-3,3-디벤질-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-2,2,3,3,4,4-헥사메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1α,2α,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1α,2β,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2-에틸-4-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1α,2β,4α)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (1α,2α,4β)-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로부틸)-아세트산;
    (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (3R,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
    (3S,4R)-(1-아미노메틸-3,4-디벤질-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-메틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-에틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-이소프로필-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-이소프로필-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-tert-부틸-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-tert-부틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,3α,4β)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,3β,4α)]-(1-아미노메틸-3-벤질-4-페닐-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-시스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1R-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S-트랜스)-(1-아미노메틸-2-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (R)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (S)-(1-아미노메틸-2,2-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1-아미노메틸-2,2,5,5-테트라메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,2β,5β)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (2R,5R)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (2S,5S)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1α,2α,5α)-(1-아미노메틸-2,5-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2α,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2β,3α)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2α,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2β,3β)]-(1-아미노메틸-2,3-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2α,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2α,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1S-(1α,2β,4α)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    [1R-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    및
    [1S-(1α,2β,4β)]-(1-아미노메틸-2,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산
    으로부터 선택된 화합물
  6. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  7. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 간질 치료방법.
  8. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 기절 발작, 운동저하증 및 두부(頭部) 질환 치료방법.
  9. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성질환 치료방법.
  10. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법.
  11. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 불안증 치료방법.
  12. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 공황 치료방법.
  13. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료방법.
  14. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 신경병리학적 질환 치료방법.
  15. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 염증 치료방법.
  16. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 위장질환 치료방법.
  17. 치료상으로 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 치료를 필요로하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 과민성 장 증상 치료방법.
  18. (트랜스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
    (트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (±)-(트랜스)-7,8-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온;
    (1-니트로메틸-시클로부틸)-아세트산 에틸 에스테르;
    (시스/트랜스)-(3R)-(3-메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르;
    (시스/트랜스)-(7R)-7-메틸-스피로[4.4]노난-2-온;
    (시스)-(3,4-디메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
    (트랜스)-(3,4-디메틸-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르;
    (트랜스)-7,8-디메틸-스피로[4.4]노난-2-온;
    (3-벤질-시클로부틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르; 및
    (시스/트랜스)-(3-벤질-1-니트로메틸-시클로펜틸)-아세트산 에틸 에스테르로부터 선택된 화합물.
KR1020007004472A 1997-10-27 1998-09-23 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 KR100589066B1 (ko)

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