NO327671B1 - Cykliske aminosyrer og derivater derav som er nyttige som farmasoytiske midler - Google Patents

Cykliske aminosyrer og derivater derav som er nyttige som farmasoytiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO327671B1
NO327671B1 NO20002118A NO20002118A NO327671B1 NO 327671 B1 NO327671 B1 NO 327671B1 NO 20002118 A NO20002118 A NO 20002118A NO 20002118 A NO20002118 A NO 20002118A NO 327671 B1 NO327671 B1 NO 327671B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acetic acid
aminomethyl
cyclopentyl
cyclobutyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20002118A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002118D0 (no
NO20002118L (no
Inventor
David Christopher Horwell
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Justin Stephen Bryans
Andrew John Thorpe
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO20002118D0 publication Critical patent/NO20002118D0/no
Publication of NO20002118L publication Critical patent/NO20002118L/no
Publication of NO327671B1 publication Critical patent/NO327671B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Forbindelser med formel
hvor R-| er hydrogen eller en lavere alkylrest og n er 4, 5 eller 6 er kjente i henhold til U S patent nummer 4,024,175 og dens avdelte U S patent nummer 4,087,544 Anvendelsene som er beskrevet er beskyttende effekt mot krampe fremkalt ved tiosemikarbazid, beskyttende virkning mot cardiazol-krampe, cerebrale sykdom-mer, epilepsi, anfall av bevissthetstap, hypokinesi og kranietraumer, og forbedring i cerebrale funksjoner Forbindelsene er nyttige for geriatriske pasienter Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formler 1 og 1A
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor
R er hydrogen,
R<1> til R<8> er hydrogen eller CrC6-alkyl under forutsetning av at de ikke alle erH,
R9 til R1<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet CrC6-alkyl, fenyl, benzyl
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter og prodmedikamentene av forbindelsene, er nyttige ved behandling av epilepsi, anfall av bevisstløshet, hypokinesi, kranie lidelser, neurodegenerative lidelser, depresjon, angst, panikktilstander, smerte, neuropatologiske lidelser, gastrointestinale lidelser sa som irritabel tarm syndrom (IBS) og inflammasjon, spesielt artntt
Oppfinnelsen omfatter ogsa et farmasøytisk preparat av en forbindelse med formelene 1 og 1A
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter er som definert ved formler 1 og 1A
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor
R er hydrogen,
R<1> til R<8> er hydrogen eller CrC6-alkyl under forutsetning av at de ikke alle erH,
R<9> til R"!4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet CrC6-alkyl, fenyl, benzyl
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formelene over hvor R<9> til R<14> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl lineær eller forgrenet, fenyl eller benzyl
Mer foretrukne forbindelser er de med formelene over hvor R<9> til R<14> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl eller benzyl
De mest foretrukne forbindelsene er valgt fra
(1 cc,3a,4a)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 a,3a,4a)-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1a,3a,4a)-(1-aminometyl-3,4-diisopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 cc,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4cc)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3oc,4a)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3cc,4a)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 cc,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3oc,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4cc)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1a,3a,4a)-(1-aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 oc,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -ammometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-benzyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-benzyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-3,3-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3,4,4-tetrametyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3,4,4-tetraetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 oc,3p,4p)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 a,3p,4(3)-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1a,3p,4P)-(1-aminometyl-3,4-diisopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 ct,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3<p>,4<p>)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(la.Sp^pj^l-aminometyl-S^-di-tert-butyl-cyklopentyO-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -ammometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 R-trans)-(1 -ammometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-benzyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -ammometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-benzyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-3,3-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-metyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-ammometyl-3-tert-butyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-metyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 -am i nometyl-3,3-d i metyl-cyklobutyl)-edd i ksyre, (1-aminometyl-3,3-dietyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-diisopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-di-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-difenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-dibenzyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (l-aminometyl^^^^-tetrametyl-cyklobutyO-eddiksyre, (1-aminometyl-2,2,3,3,4,4-heksametyl-cyklobutyl)-eddiksyre(
(R)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2a,4a)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3|3)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2a,4P)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 S-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 cc,2p,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2p,4P)- (1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2p,4a)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,4P)]-(1 -aminometyl-2-etyl-4-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2p,4a)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,2p,3a)]-(1 -ammometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2a,4p)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-climetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3S, 4S))-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-dnsopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3R, 4R)-(1 -aminomet<y>l-3,4-dnsopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-difenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-difenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-dibenzyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-dibenzyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 cc,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 cc,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 oc,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-benzyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -ammometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-{1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -ammometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3ot,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4|3)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 <x,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4p)]-{1 -aminometyl-3-benzyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -ammometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddtksyre,
[1 R-{1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3oc,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -ammometyl-3-isopropyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-isopropyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-benzyl-4-tsopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3|3,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3<p>,4oc)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-benzyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-benzyl-4-fenyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-2,2,5,5-tetrametyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 a,2p,5P)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(2R, 5R)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(2S 5S)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 a,2a,5a)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3P)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,3P)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
1 S-(1 a,2a,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2ct,4P)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,4<p>)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,2p,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,4p)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, og [1 S-(1 a,2p,4p)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre
Visse mellomprodukter er nyttige ved fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
(trans)-(3,4-dimetyl-cyklopentyliden)-eddiksyre etylester, (trans)-(3,4-dimetyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (±)-(trans)-7,8-dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on,
(1 -nitrometyl-cyklobutyl)-eddiksyre etylester,
(cis/trans)-(3R)-(3-metyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester, (cis/trans)-(7R)-7-metyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on, (cis)-(3,4-dimetyl-cyklopentyldien)-eddiksyre etylester, (trans)-3,4-dimetyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester, (trans)-7,8-dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on,
(3-benzyl-cyklobutyhden)-eddiksyre etylester, og
(cis/trans)-(3-benzyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester
Betegnelsen "lavere alkyl" er en lineær eller forgrenet gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer
Betegnelsen "alkyl" er en lineær eller forgrenet gruppe med fra 1 til
6 karbonatomer omfattende metyl, etyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, 2-butyl, tert-butyl, pentyl, bortsett fra de tilfeller hvor annet er angitt
Benzyl- og fenylgrupper kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 3 substituenter valgt fra hydroksy, karboksy, karboalkoksy, halogen, CF3, nitro, alkyl og alkoksy Foretrukket er halogenatomer
Siden aminosyrer er amfotære kan farmakologisk kompatible salter, nar R er hydrogen, være salter av passende uorganiske eller organiske syrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre, melkesyre, sitronsyre, eplesyre, sahcylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre, metansulfonsyre og askorbinsyre Ved a starte fra tilsvarende hydroksyder eller karbonater kan salter med alkahmetaller eller jordalkahmetaller, for eksempel natrium, kalium, magnesium eller kalsium, dannes Salter med kvaternære ammoniumioner kan ogsa fremstilles med, for eksempel tetrametyl-ammoniumionet Karboksylgruppen med aminosyrene kan forestres ved kjente fremgangsmåter
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former sa vel som solvaterte former, omfattende hydratiserte former Generelt er de solvaterte formene, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvaterte former og er omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse
Visse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har ett eller flere chirale sentere og hvert center kan eksistere i R(D) eller S(L) konfigurasjonen Foreliggende oppfinnelse omfatter alle enantiomere og epimenske former sa vel som passende blandinger derav
Dyr
Sprague-Dawley hannrotter (180-250 g) ble oppnådd fra Bantm og Kingman, (Hull, U K) Dyrene ble huset i grupper pa 6 til 10 under en 12 timers lys/mørke cyklus (lys pa ved 7 timer, 0 minutter) med mat og vann ad hbitum
Kar raaeenan- f rem kalt termisk hvperalqesi i rotten
Termisk hyperalgesi ble bedømt ved anvendelse av rotte plantartesten (Ugo Basile, Italy) ifølge en modifisert metode i henhold til Hargreaves, et al, 1988 Rotter ble tilvendt til apparatet som besto av tre individuelle perspeksbokser pa et forhøyet glassbord En mobil strålingsvarmende lokalisert under bordet ble fokusert pa de ønskede potene og pote-tilbaketreknings latenstider (PWL) ble registrert PWL ble tatt 3 ganger for begge bakpoter for hvert dyr, hvis middelverdi representerte basishnjer for høyre og venstre bakpoter Minst 5 minutter ble tillatt mellom hver PWL for et dyr Apparatet ble kalibrert, hvilket gir en PWL pa omtrent 10 s Der ble innstilt en automatisk cutoff-verdi på 20 s for a forhindre vevsskade Etter at basislinje PWLer var bestemt, mottok dyrene en intraplantar injeksjon av karrageenan (100 (iL av 20 mg/ml) i den høyre bakpoten PWLer ble revurdert i følge samme protokoll som ovenfor 2-time etter karrageenan (dette tidspunktet representerte starten av topphyperalgesi) for a fastslå at hyperalgesi var utviklet Testforbindelser ble administrert oralt (i et volum pa 1 ml/kg) ved 2,5 timer etter karrageenan PWLer ble revurdert ved forskjellige tider etter medikamentadministrering
En modell for anti kon vu Isionseffekt i vitet og protokoll for DBA2 Test Forebyggelse av audiogene kramper i DBA/ 2 mus
Metoder
Alle prosedyrer ble utført i samsvar med NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals i henhold til en fremgangsmåte godkjent av Parke-Davis Animal Use Committee DBA/2 hannmus, 3 til 4 uker gamle, ble oppnådd fra Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME Umiddelbart før antikonvulsjonstesting, ble mus plassert pa et kvadratisk trad nett, 10,2cm<2> hengende fra en stalstav Kvadratet ble langsomt invertert 180 grader og musene ble observert i 30 sekunder Enhver mus som faller fra tradnettet ble bedømt som ataksisk
Mus ble plassert i et innelukket akryhsk plastkammer (21 cm høyde, omtrent 30 cm diameter) med en høy-frekvens høytaler (4 cm diameter) i senteret av topp-lokket En lydsignalgenerator (Protek model B-810) ble anvendt for a produsere en kontinuerlig sinusoidal tone som ble sveipet lineært i frekvens mellom 8 kHz og
16 kHz en gang hver 10 msec Det gjennomsnittelige lydtrykk- niva (SPL) i løpet av stimulering var omtrent 100 dB ved gulvet av kammeret Mus ble plassert inne i kammeret og tillatt a akklimatisere seg 11 minutt DBA/2 mus i den bærer-behandlede gruppen responderte pa lydstimulus (pålagt inntil tonisk strekking fant sted eller i maksimum 60 sekunder) med en karakteristisk krampesekvens bestående av vill løping fulgt av kloniske kramper og senere av tonisk strekking og til slutt av respirasjonsstans og død i 80% eller mer av musene I bærer-behandlede mus varer hele sekvensen av kramper til respirasjonsstans omtrent 15 til 20 sekunder
Forekomsten av alle krampefasene i medikament-behandlede og bærer-behandlede mus ble registrert og forekomsten av toniske kramper ble anvendt for a beregne antikonvulsjons ED50 verdier ved probit analyse Mus ble anvendt bare en gang for testing ved hvert dosepunkt Grupper av DBA/2 mus (n = 5-10 pr dose) ble testet for lyd-fremkalte kramperesponser 2 timer (tidligere bestemt tid for toppeffekt) etter oral tilførsel av medikament Alle medikamenter i foreliggende undersøkelse ble oppløst i destillert vann og gitt ved oral tilførsel 1 et volum pa
10 ml/kg kroppsvekt Forbindelser som er uoppløselige ble suspendert 11% karboksymetocellulose Doser er uttrykt som vekt av den aktive medikamentenheten
Resultater
Den dose-avhengige undertrykkelsen av lydfremkalte toniske kramper
i DBA/2 mus ble testet og de tilsvarende ED50 verdier er vist i Tabell 1
Foreliggende resultater viser at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gitt oralt forårsaker dose-relaterte antikonvulsjonseffekter i en lyd mottakelig stamme (DBA/2) av mus, hvilket bekrefter tidligere data som viser antikonvulsjonsaktivitet i andre modeller for eksperimentell epilepsi De effektive dosene av medikamenter i denne modellen er lavere enn de i den maksimale elektrosjokktesten, hvilket bekrefter at DBA/2 mus er en følsom modell for a detektere antikonvulsjonsvirkninger
Radiohgand- bindingsanalysen ved anvendelse av [<3>H]gabapentin og (X28
underenheten avledet fra svinehjernevev ble anvendt ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the cx25 Sub-unit of a Calsium Channel", Gee N et al, J Biological Chemistry, under trykning)
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser god bmdingsaffinitet
til a28 underenheten Gabapentin (Neurontin®) er ca 0,10 til 0,12 u.M i dette for-søket Siden forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ogsa binder til under-
enheten er de forventet a vise farmakologiske egenskaper sammenlignbare med gabapentin For eksempel som midler for kramper, angst og smerte
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beslektet til Neurontin®, et markedsført medikament som er effektivt ved behandling av epilepsi Neurontin® er 1-(ammometyl)-cykloheksaneeddiksyre av strukturformel
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ogsa forventet a være nyttige ved behandling av epilepsi
Foreliggende oppfinnelse angar også anvendelse av forbindelene over for fremstilling av medikamenter som midler for neurodegenerative lidelser Slik neurodegenerative lidelser er, for eksempel Alzheimer's sykdom, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom og amyotrofisk lateralsklerose
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av forbindelene over for fremstilling av medikamenter til behandling av neurodegenerative lidelser betegnet akutt hjerneskade Disse omfatter slag, hodetraume og asfyksi
Slag refererer til cerebral vaskulær sykdom og kan ogsa betegnes som en cerebral vaskulær hendelse (CVA) og omfatter akutt tromboembohsk slag Slag omfatter bade fokal og global ischemi Ogsa omfattet er transiente cerebrale ischemiske anfall og andre cerebrale vaskulære problemer ledsaget av cerebral ischemi, sa som hos en pasient som undergår karotid endarterectomi spesifikt eller andre cerebrovaskulære eller vaskulære kirurgiske prosedyrer generelt eller diagnostiske vaskulære prosedyrer, omfattende cerebral angiografi og lignende
Andre tilfeller er hodetraume, ryggmargstraume eller skade ved generell anoksi, hypoksi, hypoglykemi, hypotensjon sa vel som lignende skader som opptrer i løpet av prosedyrer fra emboli, hyperfusion og hypoksi
Foreliggende oppfinnelse ville være nyttig for anvendelse innenfor et omrade av tilfeller, for eksempel i løpet av hjerte bypass-kirurgi, i tilfeller av intrakraniell blødning, i pennatal asfyksi, ved hjertestans og ved status epilepticus
En faglært lege vil være i stand til a bedømme det aktuelle tilfellet hvor objekter er tilbøyelige til eller i fare for, for eksempel slag sa vel som de som lider av slag for administrering ved anvendelser ifølge foreliggende oppfinnelse
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ogsa forventet a være nyttige ved behandling av depresjon Depresjon kan være resultatet av organisk sykdom, eller stress forbundet med personlig tap eller av idiopatisk opprinnelse Det er en sterk tendens til familiær forekomst av noen former for depresjon som antyder en mekanistisk årsak til i det minste noen former for depresjon Diagnosen av depresjon utføres primært ved kvantifisering av endringer i pasienters humør Disse evalueringene av humør utføres generelt av en lege eller kvantifiseres av en neuropsykolog ved anvendelse av validerings bedømmelses skalaer, så som Hamilton Depression Rating Scale eller Bnef Psyciatric Rating Scale En rekke andre skalaer er utviklet for a kvantifisere og male graden av humørendringer i pasienter med depresjon, sa som søvnløshet, konsentrasjonsvanskeligheter, mangel pa energi, følelse av verdiløshet og skyld Standarder for diagnose av depresjon sa vel som alle psykiatriske diagnoser er oppsamlet i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fjerde utgave) betegnet som DSM-IV-R manualen publisert av American Psychiatric Association, 1994
GABA er en hemmende neurotransmitter innenfor sentralnervesystemet Innen den generelle rammen av hemning, synes det som GABA-mimetiske forbindelser vil redusere eller hemme cerebral funksjon og vil derfor retardere funksjon og redusere humør som fører til depresjon
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan frembringe en anti-konvulsjonseffekt gjennom økningen av nydannet GABA ved den synaptiske forbindelsen Hvis gabapentin ikke øker GABA nivåer eller effektiviteten av GABA ved den synaptiske forbindelsen, sa kan den klassifiseres som en GABA-mimetisk forbindelse og kan redusere eller hemme cerebral funksjon og kan derfor, fungere langsomt og redusere humør som fører til depresjon
Det faktum at en GABA agonist eller en GABA-mimetisk forbindelse kan fungere pa motsatt mate ved a heve humøret og således være et antidepresjons-middel er et nytt konsept, forskjellig fra den nåværende herskende meningen vedrørende GABA aktivitet
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ogsa forventet a være nyttige ved behandling av angst og panikktilstander som demonstrert ved hjelp av standard farmakologiske prosedyrer
MATERIALER OG METODER
Karraqeenm- fremkalt hyperalqesi
Nociceptive trykkterskler ble malt i rotte potetrykk-testen ved anvendelse av et analgesymeter (Randall-Sellitto Metode Randall L O , Selhtto J J , A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue Arch Int Pharmacodyn , 1957,4 409-419) Sprague-Dawley hannrotter (70-90 g) ble trenet pa dette apparatet før festdagen Trykk ble gradvis pålagt pa bakpoten av hver rotte og nociceptive terskler ble bestemt som trykket (g) nødvendig for a fremkalle potetilbaketrek-ning Et cutoff-punkt pa 250 g ble anvendt for a forhindre enhver vevsskade pa poten Pa festdagen ble to til tre basislmjemalinger tatt før dyr ble administrert 100 M-L av 2% karrageenin ved intraplantannjeksjon i den høyre bakpoten Nociceptive terskler ble tatt igjen 3 timer etter karrageenin for a fastslå at dyr viste hyperalgesi Dyr ble dosert med enten gabapentin (3-300 mg/kg, s c), morfin (3 mg/kg, s c) eller saltvann 3,5 timer etter karrageenin og nociceptive terskler ble undersøkt ved 4, 4,5 og 5 timer etter-karrageenin
Semikarbazid- fremkalte toniske kramper
Toniske kramper i mus ble fremkalt ved subkutan administrering av semikarbazid (750 mg/kg) Latensen til den toniske strekkingen av forpotene registre-res Enhver mus som ikke viser konvulsjoner innen 2,0 timer etter semikarbazid anses som beskyttet og gis en maksimum latensbedømmeise på 120 minutter
Dyr
Hooded Lister hannrotter (200-250 g) blir oppnådd fra Interfauna (Huntingdon, UK) og TIL hannmus (20-25 g) blir oppnådd fra Bantin og Kingman (Hull, UK) Begge gnagerarter huses i grupper pa seks Ti vanlige marmosetter (Calhthrix Jacchus) som veier mellom 280 og 360 g, avlet ved Manchester University Medical School (Manchester, UK) huses i par Alle dyr huses under en 12-timers lys/mørke cyklus (lys pa ved kl 07,00) og med mat og vann ad libitum
Medikamentadministrering
Medikamenter blir administrert enten intraperitonealt (IP) eller subkutant (SC) 40 minutter før testen i et volum pa 1 ml/kg for rotter og marmosetter og 10 ml/kg for mus
Lys/ mørke boks for mus
Apparatet er en boks med apen topp, 45 cm lang, 27 cm bred og 27 cm høy, oppdelt i et lite (2/5) og et stort (3/5) areal ved en fordeling som strekker seg 20 cm over veggene (Costall B , et al, Exploration of mice in a black and white box validation as a model of anxiety Pharmacol Biochem Behav, 1989,32 777-785)
Det er en 7,5 x 7,5 cm åpning i senteret av fordelingen ved gulvnivaet Det lille kammeret er malt sort og det store kammeret hvitt Det hvite kammeret er belyst med en 60-W wolfram pære Laboratoriet er belyst med rød lyst Hver mus blir testet ved a plassere den i senteret av det hvite arealet og tillate den a utforske de nye omgivelsene i 5 minutter Tiden brukt pa den belyste siden blir malt (Kilfoil T , et al, Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mouse Neuropharmacol, 1989,28 901-905)
Forhøyet X- labvrint for rotte
En standard forhøyet X-labyrint (Handley S L , et al, Effects of alfa-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior Naunyn- Schiedeberg' s Arch Pharmacol, 1984,327 1 -5) ble automatisert som tidligere beskrevet (Field, et al, Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety Br J Pharmacol, 1991,102(Suppl) 304P) Dyrene blir plassert pa senteret av X-labyrinten vendt mot en av de åpne armene For a be-stemme anksiolytiske effekter males inntredenene og tiden forbrukt pa ende halv-delene av de åpne armene i løpet av forsøksperioden pa 5-minutter (Costall, et al, Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat Br J Pharmacol, 1989,96(Suppl) 312P)
Human trusseltest på marmosetter
Det samlede antallet kroppsholdninger som dyret viser mot en trusselstimulus (et menneske som star omtrent 0,5 m borte fra marmosettburet og stirrer inn i øynene til marmosetten) blir registrert i løpet av 2-minutters testperioden Kroppsholdningene som bedømmes er smaløyd stirnng, haleholdninger, luktmark-ering av bur/sittepinner, piloereksjon, tilbaketrekninger og krumming av ryggen Hvert dyr eksponeres mot trusselstimulus to ganger pa testdagen før og etter medikamentbehandling Forskjellen mellom de to bedømmelsene analyseres ved anvendelse av enveis vanansanalyse fulgt av Dunnetfs t-test Alle medikamentbe-handhnger blir utført SC minst 2 timer etter den første (kontroll) trusselen Forbe-handlingstiden for hver forbindelse er 40 minutter
Rotte konfhkttest
Rotter trenes til a presse hendeler for matbelønning i operantkammere Opplegget bestar av alterneringer av fire 4-minutters ustraffede perioder av vari-abelt intervall pa 30 sekunder signalisert ved kammerlys pa og tre 3-minutters straffepenoder i fastsatt forhold 5 (ved fotsjokk samtidig med matavlevenng) signalisert ved kammerlys av Graden av fotsjokk reguleres for hver rotte for a oppnå omtrent 80% til 90% undertrykkelse av respons sammenlignet med ustraffet respons Rotter mottar saltvannsbærer pa treningsdager
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ogsa forventet å være nyttige ved behandling av smerte og fobiske lidelser { Am J Pain Manag, 1995,5 7-9)
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ogsa forventet a være nyttige for behandling av symptomene pa mani, akutt eller kronisk, enkel upside eller gjenvendende De er ogsa forventet å være nyttige for behandling av og/eller forebyggelse av bipolar lidelse (U S patent nummer 5,510,381)
Modeller for irritabel tarm syndrom
TNBS-Fremkalt kronisk viskeral allodyni i rotter
Injeksjoner av tnnitrobenzensulfonsyre (TNBS) i kolon er funnet a indusere kronisk kohtt I mennesker er fordøyelseslidelser er ofte forbundet med viskeral smerte I disse patologier blir den viskerale smerteterskelen redusert hvilket indi-kerer en viskeral hypersensitivitet Følgelig ble denne undersøkelsen utformet for a vurdere effekten av injeksjon av TNBS i kolon på viskeral smerteterskel i en eksperimentell modell for tarmutspiling
Materialer og metoder
Dyr og kirurgi
Sprague-Dawley hannrotter (Janvier, Le Genest-St-llse, France) som veier 340-400 g blir anvendt Dyrene huses 3 pr bur i en regulert omgivelse (20 ± 1 °C, 50 ± 5% fuktighet, med lys 8 00 am til 8 00 pm) Under bedøvelse (ketamin
80 mg/kg i p, acepromazin 12 mg/kg ip), utføres injeksjon av TNBS (50 mg/kg) eller saltvann (1,5 ml/kg) i den proksimale tarmen (1 cm fra cecum) Etter kirurgi huses dyrene individuelt i polypropylenbur og holdes i en regulert omgivelse (20 1 °C, 50 ± 5% fuktighet, med lys 8 00 am til 8 00 pm) i løpet av 7 dager
Eksperimentell fremgangsmåte
Ved dag 7 etter TNBS administrering blir en ballong (5-6 cm lengde) innsatt i anus og holdt i stilling (tuppen av ballongen 5 cm fra anus) ved a lime kateteret
til haleroten Ballongen blir gradvis oppblåst ved trinn pa 5 mm Hg, fra 0 til 75 mm Hg, idet hvert trinn av oppblåsing varer 30 sekunder Hver cyklus av tarmutspiling blir kontrollert ved hjelp av en standard barostat (ABS, St-Die, France) Terskelen svarer til trykket som ga den første abdominale kontraksjonen og cyklusen med
utspihng blir deretter avbrutt Tarmterskelen (trykk uttrykt i mm Hg) blir bestemt etter utførelse av fire cykler av utspihng pa samme dyr
Bestemmelse av aktiviteten av forbindelsen
Data er analysert ved a sammenligne den testforbindelse-behandlede gruppen med den TNBS-behandlede gruppen og kontrollgruppen Middelverdi og standardavvik blir beregnet for hver gruppe Den antiallodyniske aktivitet av forbindelsen blir beregnet som følger
Aktivitet (%) = (gruppe C - gruppe T) / (gruppe A - gruppe T)
Gruppe C middelverdi av tarmterskel hos kontrollgruppen
Gruppe T middelverdi av tarmterskel i den TNBS-behandlede gruppen
Gruppe A middelverdi av tarmterskel i den testforbindelse-behandlede gruppen
Statistisk analyse
Statistisk signifikans mellom hver gruppe ble bestemt ved anvendelse av en enveis ANOVA fulgt av Studenfs uparede t-test Forskjeller ble ansett statistisk signifikant ved p <0,05
Forbindelser
TNBS blir oppløst i EtOH 30% og injisert i et volum på 0,5 ml/rotte TNBS er anskaffet fra Fluka
Oral administrering av testforbindelsen eller dens bærer blir utført 1 time før tarm utspil i ngs-cykulse n
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administrert i en lang rekke orale og parenterale doseformer Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, dvs intravenøst, mtra-muskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intrapentonealt Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved inhalering, for eksempel mtranasalt I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt Det vil være klart for fagfolk pa omradet at de følgende doseformer kan omfatte som den aktive komponent, enten en forbindelse med formelen 1 eller 1A eller et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formelen 1 eller 1A
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste stoffer eller væske Preparater i faststofform omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler, suppositoner og dispergerbare granuler En fast bærer kan være en eller flere substanser som ogsa kan virke som fortynningsmidler, smaks-givende midler, bindemidler, konserveringsmidler, tablett desintegreringsmidler eller et innkapslende materiale
I pulvere er bæreren et findelt faststoff som foreligger i blanding med den findelte aktive komponenten
I tabletter blir den aktive komponent blandet med bæreren, som har de nødvendig bindingsegenskaper, i egnede andeler og kompaktert i den ønskede form og størrelse
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til ca sytti prosent av den aktive forbindelsen Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesium-stearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende Betegnelsen "preparat" skal omfatter preparatet av den aktive forbindelsen med innkapslende materiale som en bærer under tilveiebringelse av en kapsel hvor den aktive komponenten, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således foreligger sammen med den Tilsvarende er pulverkapsler og pastiller omfattet Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler og pastiller kan anvendes som faste doseringsformer egnede for oral administrering
For fremstilling av suppositoner blir en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycender eller kakaosmør, først smeltet og den aktive komponent dispergeres homogent den, for eksempel ved omrøring Den smeltede homogene blanding blir deretter hellet i former av hensiktsmessig størrelse, far avkjøles og
derved stivne
Preparater i væskeform omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vann propylenglykol løsninger For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning
Vandige løsninger egnede for oral anvendelse kan fremstilles ved opp-løsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargemidler, smaksstoffer, stabiliserende midler og fortykningsmidler om ønsket
Vandige suspensjoner egnede for oral anvendelse kan fremstilles ved a dispergere den findelte aktive komponenten i vann med viskøst materiale, sa som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler
Ogsa omfattet er preparater i faststofform som kort før anvendelse skal om-dannes til væskeformige preparater for oral administrering Slik væskeformer omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner Disse preparatene kan, i tillegg til den aktive komponenten, inneholde fargemidler, smaksstoffer, stabiliserings-måler, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform I slik form er preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponenten Enhetsdoseformen kan være et forpakket preparat, hvor forpakningen inneholder adskilte mengder av preparat, sa som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller Videre kan enhetsdoseformen være en kapsel, tablett, pulverkapsel eller pastill selv eller den kan være det passende antallet av hvilken som helst av disse i forpakket form
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller reguleres fra 0,1 mg til 1 g i henhold til den spesielle anvendelsen og styrken av den aktive komponenten Ved medisinsk anvendelse kan medikamentet administreres tre ganger daglig som, for eksempel kapsler pa 100 eller 300 mg Preparatet kan, om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler
Ved terapeutisk anvendelse administreres forbindelsene anvendt i den farmasøytiske metoden ifølge foreliggende oppfinnelse ved den innledende dosen paca 0,01 mg til ca 100 mg/kg daglig Et daglig doseom rade pa ca 0,01 mg til ca 100 mg/kg er foretrukket Dosene kan imidlertid varieres avhengig av kravene pasienten stiller, alvorlighetsgraden av lidelsen som behandles og forbindelsen som anvendes Bestemmelse av den egnede dosen for en spesiell situasjon er innenfor fagmannens kunnskapsområde Generelt blir behandling initiert med mindre doser som er mindre enn den optimale dosen av forbindelsen Deretter økes dosen ved sma inkrementer inntil den optimale effekten under omstendig-hetene er nadd Av praktiske grunner kan den totale daglige dosen om ønsket oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen
Generelle synteseskjemaer
Forbindelser
R<1> til R<8> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl under forutsetning av at de ikke alle erH,
R<9> til R<14> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet CrC6-alkyl, fenyl, benzylkan fremstilles ved de følgende fremgangsmåtene
Både de 4- og 5-leddede nngforbindelsene kan syntetiseres ved fremgangsmåtene beskrevet nedenfor for det 5-leddede ringsystemet Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres, for eksempel ved anvendelse av den generelle strategien (Generelt Skjema 1) beskrevet av G Griffiths et al, Heiv Chim Acta, 1991,74 309 Alternativt kan de ogsa fremstilles som vist (Generelt Skjema 2), analogt med den publiserte fremgangsmåten for syntesen av 3-okso-2,8-diaza-spiro[4,5]decan-8-karboksylsyre tert-butylester (P W Smith et al, J Med Chem, 1995,38 3772) Forbindelsene kan ogsa syntetiseres ved metodene beskrevet av G Satzinger et al, (Ger Offen 2,460,891, US 4,024,175 og Ger Offen 2,611,690, US 4,152,326) (Generelle Skjemaer 3 og 4) Forbindelsene kan ogsa syntetisertes ved fremgangsmåten beskrevet av G Griffiths et al, Heiv Chim Acta, 1991,74 309
(Generelt Skjema 5)
(i) Etyl cyanoacetat, piperidm (Cope et al, J Am Chem Soc ,1941,63 3452),
(il) NaCN, EtOH/H20, (in) EtOH, HCI, (iv) H20/H<+>, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCI (i) Ph3P=CHC02Me, (n) MeN02,1,1,3,3-tetrametylguanidin, (in) Raney-nikkel, EtOH/H20, (iv) HCI (i) Etylcyanoacetat, ammoniakk deretter H3O+ (n) H2SO4, (in) AC2O, (iv) MeOH,
(v) Curtius reaksjon, (vi) HCI, H2O deretter anionvekshng
(i) Etylcyanoacetat, ammoniakk deretter H3O+ (11) H2SO4, (111) AC2O, (iv) H2NOH,
(v) PhS02CI, (vi) Et3N, MeOH, (vu) HCI, H20 deretter anionvekshng
(i) Etyl cyanoacetat, pipendin (Cope et al, J Am Chem Soc, 1941,63 3452),
(ii) NaCN, EtOH/H20, (in) BnOH, HCI, (iv) H20/H<+>, (v) H2, Rh/C, MeOH
De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse
I Eksempler 1 til 8 omfatter det første trinnet omdannelsen av et cyklisk keton til en a,(3-umettet ester 2 via anvendelse av et trialkylfosfonoacetat eller et (alkoksykarbonylmetyl)tnfenylfosfoniumhalogenid og en base, sa som natriumhydnd, kahumhydrid, litium- eller natrium- eller kahum-heksametyldisilazid, butyl-litium eller kalium t-butoksyd i et oppløsmngsmiddel sa som tetrahydrofuran, dimetylformamid, dietyleter eller dimetylsulfoksyd ved en egnet temperatur i omradet fra-78°C til 100°C
Det andre trinnet omfatter omsetning av den oc,p-umettede ester 2 med nitrometan og en egnet base sa som tetrabutylammoniumfluorid, tetrametylgua-nidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, et natrium- eller kahumalkoksyd, natriumhydnd eller kahumfluorid i et oppløsmngs-middel sa som tetrahydrofuran, dietyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, toluen, diklormetan, kloroform eller tetraklormetan ved en egnet temperatur i omradet fra -20°C til 100°C
Det tredje trinnet omfatter katalytisk hydrogenenng av nitrogruppen med 3 ved anvendelse av en katalysator sa som Raney-nikkel, palladium pa trekull eller rhodium katalysator eller andre nikkel eller palladium inneholdende katalysatorer i et oppløsningsmiddel sa som metanol, etanol, isopropanol, etylacetat, eddiksyre, 1,4-dioksan, kloroform eller dietyleter ved en egnet temperatur i omradet fra 20°C til 80°C
Det fjerde trinnet omfatter hydrolyse av laktam 4 ved anvendelse av saltsyre og kan ogsa anvende et ko-oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan eller andre slike inerte vannblandbare oppløsningsmidler ved en egnet temperatur i omradet fra 20°C til tilbakeløp
EKSEMPEL 1
Reagenser (i) Tnetylfosfonoacetat, NaH, (u) MeN02,Bu4N<+>F", (ni) htø, Ni,
(iv) HCI
Syntese av (trans)-(3,4-dimetyl-cyklopentyhden)-eddiksyreetylester (2)
NaH (60% dispersjon i olje, 737 mg, 18,42 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og avkjølt til 0°C Tnetylfosfonoacetat (3,83 ml, 19,30 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C 115 minutter Ketonet (1) (1,965 g, 17,54 mmol) i THF (10 ml) ble deretter tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur Etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter (200 ml) og vann (150 ml) Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC*4) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 9), hvilket ga 3,01 g (94%) av (2) som en fargeløs olje
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 6 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7Hz),5,72(1H,s)
MS (CI+) m/e 183 ([MH<+>], 18%)
Syntese av (trans)-(3,4-dimetyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyreetylester
(3)
Den umettede esteren (2) (2,95 g, 16,2 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og omrørt ved 70°C med nitrometan (1,9 ml, 35,2 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrofuran, 22 ml, 22,0 mmol) Etter 6 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med 2N HCI (30 ml) fulgt av saltvann (50 ml) Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 9), hvilket ga 1,152 g (29%) av en klar olje
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16, 38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12, 60 Hz)
MS (ES+) m/e 244 ([MH<+>], 8%)
IR (film) v cm"1 1186, 1376, 1549, 1732,2956
Syntese av (±)-(trans)-7,8-dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on (4)
Nitroesteren (3) (1,14 g, 4,7 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og ristet over Raney-nikkel katalysator under en atmosfære av hydrogen (40 psi) ved 30°C Etter 5 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom cehte Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 746 mg (95%) av en blekgul olje som stivnet ved henstand <1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,32 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,27 (2H, ABq, J = 16, 27 Hz), 3,23 (2H, s), 5,62 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 168 ([MH<+>], 100%)
IR (film) v cm-1 1451, 1681, 1715, 2948, 3196
Syntese av (±)-(trans)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid (5)
Laktamet (4) (734 mg, 4,40 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av 1,4-dioksan (5 ml) og 6N HCI (15 ml) Etter 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (20 ml) og vasket med diklormetan (3 x 30 ml) Den vandige fasen ble oppsamlet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 675 mg (69%) av et hvitt, fast stoff etter samling og tørking
<1>HNMR400MHz(d6-DMSO) 8 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H,m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16, 24Hz), 2,90 (2H, ABq,
J = 12, 34 Hz), 8,00 (3H, br s), 12,34 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 186 ([MH-HCI]<+>, 100%)
EKSEMPEL 2
Reagenser (1) Tnetylfosfonoacetat, NaH, (11) MeN02, Bu4N<+>F, (111) H2, Ni,
(iv) HCI
Syntese av cyklobutyhden-eddiksyreetylester (2)
NaH (60% dispersjon i olje, 1,80 g, 44,94 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (80 ml) og avkjølt til 0°C Tnetylfosfonoacetat (9,33 ml, 47,08 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C 115 minutter Cyklobutanon (1) (3,0 g, 42,8 mmol) i THF (20 ml) ble deretter tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur Etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter (200 ml) og vann (150 ml) Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum ved 600 mm Hg Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat pentan 1 19), hvilket ga 5,81 g (96%) of (2) som en fargeløs olje
<1>H NMR, 400 MHz (CDCI3) 8 1,27 (3H, t, J=6Hz), 2,09 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,58 (1H, s)
MS (ES+) m/e 141 ([MH<+>], 100%) IR (film) v cm"<1> 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926
Syntese av (l-nitrometyl-cyklobutyl)-eddiksyreetylester (3)
Den umettede esteren (2) (5,79 g, 41,4 mmol) ble oppløst 1 tetrahydrofuran (20 ml) og omrørt ved 70°C med nitrometan (4,67 ml, 86,4 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M 1 tetrahydrofuran, 55 ml, 55,0 mmol) Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med 2N HCI (60 ml) fulgt av saltvann (100 ml) Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 1), hvilket ga 4,34 g (52%) av en klar olje
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,27 (3H, t, J = 6 Hz), 1,96-2,20 (6H, m), 2,71 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s)
MS (ES+) m/e 202 ([MH<+>], 100%)
IR (film) v cm-<1> 1189, 1378, 1549, 1732, 2984
Syntese av (l-aminometyl-cyklobutyl)-eddiksyrehydroklorid (4)
Nitroesteren (3) (2,095 g, 10,4 mmol) ble oppløst 1 metanol (50 ml) og ristet over Raney-nikkel katalysator under en atmosfære av hydrogen (45 psi) ved 30°C
Etter 6 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom cehte Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 1,53 g av en blekgult olje som ble anvendt uten rensning Oljen ble oppløst 11,4-dioksan (5 ml) og 6N HCI (15 ml) og oppvarmet til tilbakeløp Etter 5 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (20 ml) og vasket med diklormetan (3 x 30 ml) Den vandige fasen ble oppsamlet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 1,35 g (72%) av et hvitt, fast stoff etter samling og tørking
<1>H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8 1,80-2,03 (6H, m), 2,59 (2H, s), 3,02 (2H, s), 8,04 (3H, brs), 12,28 (1H, brs)
MS (ES+) m/e 144 ([MH-HCI]<+>, 100%)
Mikroanalyse beregnet for C7H14NO2CI
C, 46,80%, H, 7,86%, N, 7,80%
Funnet C, 46,45%, H, 7,98%, N, 7,71 %
EKSEMPEL 3
Reagenser (i) Tnetylfosfonoacetat, NaH, (ii) MeN02, Bu4N<+>F, (mi) H2, Ni, (iv) HCI
Syntese av (R)-(3-metyl-cyklopentyliden)-eddiksyreetylester (2)
NaH (60% dispersjon i olje, 1,86 g, 46,5 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (40 ml) og avkjølt til 0°C Tnetylfosfonoacetat (9,69 ml, 48,8 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C 115 minutter Ketonet (1) (5 ml, 46,5 mmol) i THF (10 ml) ble deretter tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur Etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter (200 ml) og vann (150 ml) Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 9), hvilket ga 5,45 g (70%) av (2) som en fargeløs olje <1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,04 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80-2,74 (7H,
m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s)
MS (CI+) m/e 169 ([MH<+>], 20%)
IR (film) v cm-1 1205,1371, 1653, 1716, 2955
Syntese av (cis/trans)-(3R)-(3-metyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester (3)
Den umettede esteren (2) (3,0 g, 17,8 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og omrørt ved 70°C med nitrometan (1,92 ml, 35,6 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrofuran, 25 ml, 25,0 mmol) Etter 18 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med 2N HCI (30 ml) fulgt av saltvann (50 ml) Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 9), hvilket ga 2,00 g (49%) av en klar olje
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,02 (3H, d, J = 6 Hz), 1,08-1,37 (5H, m), 1,59-2,17 (5H, m), 2,64 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, m)
MS (ES+) m/e 230 ([MH<+>], 4%)
IR (film) v cm"1 1183, 1377, 1548, 1732, 2956
Syntese av (cis/trans)-(7R)-7-metyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on (4)
Nitroesteren (3) (1,98 g, 8,66 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og ristet over Raney-nikkel katalysator under en atmosfære av hydrogen (40 psi) ved 30°C Etter 18 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom cehte Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 1), hvilket ga 1,05 g (79%) av et hvitt, fast stoff <1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 81,03(3H, m), 1,22(2H, m), 1,60-2,15 (5H, m), 2,22
(2H, m), 3,20 og 3,27 (2H total, 2 x s, cis og trans), 6,18 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 154 ([MH<+>], 100%)
IR (film) v cm-<1> 1695, 2949, 3231
Syntese av (cis/trans)-(3R)-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid (5)
Laktamet (4) (746 mg, 4,88 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av 1,4-dioksan (5 ml) og 6N HCI (15 ml) Etter 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (20 ml) og vasket med diklormetan (3 x 30 ml) Den vandige fasen ble oppsamlet og oppløsningsmidlet fjernet 1 vakuum Residuet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble oppsamlet og tørket Dette ble om krystallisert fra etylacetat/metanol, hvilket ga 656 mg (65%) av (5) etter samling og tørking
<1>H NMR 400 MHz (dø-DMSO) 8 0,96(3H, m), 1,01-1,24 (2H, m), 1,42-2,10 (5H,
m), 2,41 og 2,44 (2H total, 2 x s, cis/trans), 2,94 (2H, m), 7,96 (3H, br s), 12,35
(1H, br s)
MS (ES+) m/e 172 ([MH-HCI]<+>, 100%)
EKSEMPEL 4
Reagenser (i) Tnetylfosfonoacetat, NaH, (ii) MeNG^, Bu4N<+>F-,(m) H2,Ni, (iv)HCI
Syntese av (cis)-(3,4-dimetyl-cyklopentyhden)-eddiksyreetylester (2)
NaH (60% dispersjon i olje, 519 mg, 12,96 mmol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (30 ml) og avkjølt til 0°C Tnetylfosfonoacetat (2,68 ml, 13,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C 115 minutter Ketonet (1) (1,21 g, 10,80 mmol) i THF (10 ml) ble deretter tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur Etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter (200 ml) og vann
(150 ml) Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 5 95), hvilket ga 1,40 g (71%) av (2) som en fargeløs olje <1>H NMR 400 MHz (CDCI13) 8 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01-2,95 (6H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s)
MS (CI+) m/e 183 ([MH<+>], 18%)
IR (film) v cm-1 1043, 1125, 1200, 1658, 1715,2959
Syntese av (trans)-(3,4-dimetyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyreetylester
(3)
Den umettede esteren (2) (1,384 g, 7,60 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og omrørt ved 70°C med nitrometan (0,82 ml, 15,2 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i tetrahydrofuran, 11,4 ml, 11,4 mmol) Etter 6 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med
2N HCI (30 ml) fulgt av saltvann (50 ml) Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket (MgSC<4) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 5 95), hvilket ga 0,837 g (45%) av en klar olje
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21 -1,39 (5H, m), 1,98 (2H,
m), 2,18 (2H, m), 2,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, s)
MS (ES+) m/e 244 ([MH<+>], 8%)
IR (film) v cm"1 1184, 1377, 1548, 1732, 2961
Syntese av (trans)-7,8-dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on (4)
Nitroesteren (3) (0,83 g, 3,4 mmol) ble oppløst i metanol (30 ml) og ristet over Raney-nikkel katalysator under en atmosfære av hydrogen (40 psi) ved 30°C Etter 4 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom cehte
Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 567 mg (99%) av en blekgul olje som stivnet ved henstand
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 0,89 (6H, d, J = 6 Hz), 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H,s), 3,18 (2H, s), 5,61 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 168 ([MH<+>], 100%)
IR (film) v cm"1 1304,1450, 1699, 2871, 3186
Syntese av (1 a,3p,4p>(1 -ammometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid (5)
Laktamet (4) (563 mg, 4,40 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i en blanding av 1,4-dioksan (5 ml) og 6N HCI (15 ml) Etter 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (20 ml) og vasket med diklormetan (3 x 30 ml) Den vandige fasen ble oppsamlet og oppløsningsmidlet fjernet 1 vakuum Residuet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble oppsamlet og tørket Dette ble om krystallisert fra etylacetat/metanol, hvilket ga 440 mg (59%) av (5) etter samling og tørking
<1>H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8 0,84 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21 (2H, m), 1,81 (2H,
m), 2,06 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 7,94 (3H, br s), 12,30 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 186 ([MH-HCI]<+>, 100%)
EKSEMPEL 5
Reagenser (i) Tnetylfosfonoacetat, NaH, (n) MeN02, Bu4N<+>F_, (in) H2, Ni, (iv)
HCI
Syntese av (3-benzyl-cyklobutyhden)-eddiksyre etylester (2)
NaH (60% dispersjon i olje, 0,496 g, 12,4 mmol), ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (40 ml) og avkjølt til 0°C Tnetylfosfonoacetat (2,58 ml, 13,0 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C 115 minutter Cyklobutanonet (1) (1,89 g,
11,8 mmol) i THF (15 ml) ble deretter tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur Etter 4 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter (200 ml) og vann (150 ml) Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 4), hvilket ga 2,19 g (81%) av (2) som en fargeløs olje <1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,26 (3H, t, J = 6 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64-2,95 (5H, m), 3,28 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,63 (1H, s), 7,10-7,32 (5H, m)
MS (ES+) m/e 231 ([MH+], 8%)
IR(film)vcm-<1> 1190, 1335, 1675, 1715,2980
Syntese av (cis/trans)-(3-benzyl-1 -mtrometyl-cyklobutyl)-eddiksyreetylester
(3)
Den umettede esteren (2) (2,17 g, 9,42 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og omrørt ved 70°C med nitrometan (1,02 ml, 18,8 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i tetrahydrofuran, 14 ml, 14,0 mmol) Etter 24 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med 2N HCI (60 ml) fulgt av saltvann (100 ml) Den organiske fasen ble oppsamlet, tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble renset ved flash kromatografi (sihka, etylacetat heptan 1 1), hvilket ga 1,55 g (57%) av en klar olje
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,25 (3H, m), 1,86 (2H, m), 2,09-2,33 (2H, m), 2,53-2,78 (3H, m), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,62 og 4,71 (2H total, 2 x s, cis/trans), 7,08-7,34 (5H, m)
MS (ES+) m/e 292 ([MH<+>], 100%)
IR (film) v cm"1 1185, 1378, 1549, 1732, 2933
Syntese av (cis/trans)-(1 -aminometyl-3-benzyl-cyklobutyl)-eddiksyre hydroklorid (4)
Nitroesteren (3) (1,53 g, 5,25 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og ristet over Raney-nikkel katalysator under en atmosfære av hydrogen (45 psi) ved 30°C Etter 5 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom cehte Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga 1,32 g av en blekgult olje som ble anvendt uten rensning Oljen ble oppløst 11,4-dioksan (5 ml) og 6N HCI (15 ml) og oppvarmet til tilbakeløp Etter 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (20 ml) og vasket med diklormetan (3 x 30 ml) Den vandige fasen ble oppsamlet og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum Residuet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 0,88 g (62%) av et hvitt, fast stoff etter samling og tørking <1>H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20-2,74 (5H, m), 2,98 og 3,04 (2H total, 2 x s, cis/trans), 7,10-7,31 (5H, m), 8,00 (3H, brs), 12,28 (1H, brs)
MS (ES+) m/e 234 ([MH-HCI]<+>, 100%)
EKSEMPEL 6
Reagenser (i) Tnetylfosfonoacetat, NaH, (n) MeN02, Bu4N<+>F", (in) H2, Ni, (iv) Hel
Keton (1) er kjent i litteraturen og kan syntetiseres ved metodene beskrevet der Y Kato, Chem Pharm Bull, 1966,14 1438-1439 og beslektede referanser
W C M C Kokke, F A Varkevisser, J Org Chem, 1974,39 1535, R Baker,
D C Bilhngton, N Eranayake, JCS Chem Comm, 1981 1234, K Furuta,
K Iwanaga, H Yamamoto, Tet Lett, 1986,27 4507, G Solladie, O Lohse, Tet Asymm , 1993,4 1547, A Rosenkist, I Kvarnstrom, S C T Svensson,
B Classon, B Samuelsson, Acta Chem Scand, 1992,46 1127, E J Corey,
W Su, Tet Lett, 1988,29 3423, D W Knight, B Ojhara, Tet Lett, 1981,22 5101
Syntese av (trans)-(3,4-Dimetyl-cyklopentyhden)-eddiksyreetylester (2)
Til en suspensjon av natriumhydrid (1,3 g, 32,5 mmol) i THF (60 ml) under nitrogen ved 0°C ble tilsatt tnetylfosfonoacetat (6,5 ml, 32,7 mmol) i løpet av 5 minutter Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble en oppløsning av (1) (ca 2,68 g, ca 30 mmol) i THF (2x10 ml) satt til den na klare løsningen og isbadet fjernet Etter 4 timer ble reaksjonen stanset ved a helle i vann (100 ml) og blandingen ble ekstrahert med eter (400 ml) Den organiske fasen ble vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket og konsentrert i vakuum Kolonnekromatografi (10 1 heptan/etylacetat) ga produktet som en olje, 4,53 g, ca 100%, 91%
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz),
1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s)
MS(CI+)m/e 183 ([MH<+>], 21%)
Syntese av (trans)-(3,4-Dimetyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyreetylester
(3)
Til en oppløsning av (2) (4,24 g, 23,3 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt TBAF (32 ml av en 1 M løsning i THF, 32 mmol) fulgt av nitrometan (3 ml) og reaksjonen oppvarmet ved 60°C i 8 timer Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med 2N HCI (40 ml) deretter mettet saltvann (50 ml) Kolonnekromatografi (10 1 heptan/etylacetat) ga produktet som en olje, 2,24 g, 40%
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16, 38 Hz), 4,14 (2H, q,
J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12, 60 Hz)
MS (ES+) m/e 244 ([MH<+>], 5%)
IR (film) v cm-1 1186, 1376, 1549, 1732, 2956
Syntese av (3S,4S)-(1 -Aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid (6)
En løsning av (3) (3,5 g, 14,4 mmol) i metanol (100 ml) i nærvær av Ni svamp ble hydrogenen ved 30°C og 50 psi 14 timer Frafiltrering av katalysatoren og konsentrering i vakuum ga a 2 1 blanding av laktam og aminoester, 2,53 g, beregnet som 96%, som ble anvendt uten rensning Denne blandingen (2,53 g, 13,8 mmol) i dioksan (15 ml) og 6N HCI (45 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (oljebad = 110°C) i 4 timer Etter avkjøling og fortynning med vann (60 ml) ble blandingen vasket med diklormetan (3 x 50 ml) og deretter konsentrert i vakuum Den resulterende olje ble vasket med etylacetat deretter diklormetan, hvilket ga et klebrig skum som ble tørket, hvilket ga produktet som et hvitt pulver, 2,32 g, 76%
(XD (23°C) (H20) (c = 1,002) = +28,2°
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 5 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H,m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16, 24 Hz), 2,90 (2H, ABq,
J = 12, 34 Hz), 8,00 (3H, br s), 12,34 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 186 ([MH-HCI]<+>, 100%)
EKSEMPEL 7
Keton (1) er kjent fra litteraturen og kan syntetiseres ved metodene beskrevet der W C M C Kokke, F A Varkevisser, J Org Chem, 1974,39 1535, Carnmalm, Ark Kemi, 1960,15 215, 219, Carnmalm, Chem Ind, 1956 1093, Linder et al, J Am Chem Soc, 1977,99 727, 733, A E Grønn, F Charbonnier, Ter Lett, 1985,26 5525 og beslektede referanser R Baker, D C Billington, N Eranayake, JCSChem Comm, 1981 1234, K Furuta, K Iwanaga, H Yamamoto, Tet Lett, 1986,27 4507, G Solladie, O Lohse, Tet Asymm, 1993,4 1547, A Rosenkist, I Kvarnstrom, S C T Svensson, B Classon, B Samuelsson, Acta Chem Scand, 1992,46 1127, E J Corey, W Su, Tet Lett, 1988,29 3423, D W Knight, B Ojhara Tet Lett, 1981,22 5101
Syntese av (trans)-(3,4-Dimetyl-cyklopentyliden)-eddiksyreetylester (2)
Til en suspensjon av natriumhydrid (0,824 g, 20,6 mmol) i THF (40 ml) under nitrogen ved 0°C ble tilsatt tnetylfosfonoacetat (4,1 ml, 20,7 mmol) i løpet av 5 minutter Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble en oppløsning av (1) (ca 2,10 g, ca 15,8 mmol) i THF (2x10 ml) satt til den na klare løsningen og isbadet fjernet Etter 4 timer ble reaksjonen stanset ved å helle i vann (100 ml) og blandingen ekstrahert med eter (4 x 100 ml) Den organiske fasen ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket og konsentrert i vakuum Kolonnekromatografi (10 1 heptan/etylacetat) ga produktet som en olje, 2,643 g, ca 100%, 91%
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz),
1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s)
MS (CI+) m/e 183 ([MH<+>], 19%)
Syntese av (trans)-(3,4-Dimetyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyreetylester
(3)
Til en oppløsning av (2) (2,44 g, 13,4 mmol) i THF (12 ml) ble tilsatt TBAF (18 ml av en 1 M løsning 1 THF, 18 mmol) fulgt av nitrometan (2 ml) og reaksjonen oppvarmet ved 60°C i 4 timer Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (250 ml) og vasket med 2N HCI (50 ml) deretter mettet saltvann (50 ml) Kolonnekromatografi (10 1 heptan/etylacetat) ga produktet som en olje, 1,351 g, 41%
<1>H NMR 400 MHz (CDCI3) 8 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16, 38 Hz), 4,14 (2H, q,
J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12, 60 Hz)
MS (ES+) m/e 244 ([MH<+>], 12%)
IR (film) v cm-1 1186, 1376, 1549, 1732, 2956
Syntese av (3R,4R)-(1 -Aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid (6)
En løsning av (3) (1,217 g, 5,0 mmol) i metanol (100 ml) i nærvær av Ni svamp ble hydrogenen ved 30°C og 50 psi 14 timer Frafiltrermg av katalysatoren og konsentrermg i vakuum ga en 3 5 blanding av laktam og aminoester, 1,00 g, beregnet som 100%, som ble anvendt uten rensning Denne blandingen (1,00 g, 5,0 mmol) i dioksan (10 ml) og 6N HCI (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (oljebad = 110°C) i 4 timer Etter avkjøling og fortynning med vann (100 ml) ble blandingen vasket med diklormetan (2 x 50 ml) og deretter konsentrert i vakuum Den resulterende olje ble vasket med etylacetat deretter diklormetan, hvilket ga et klebrig skum som ble tørket, hvilket ga produktet som et hvitt pulver, 0,532 g, 48% ap (23°C) (H20) (c = 1,01) = -27,0°
<1>HNMR400MHz(d6-DMSO) 8 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H,m), 1,42 (2H,
m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16, 24 Hz), 2,90 (2H, ABq,
J = 12, 34 Hz), 8,00 (3H, br s), 12,34 (1H, br s)
MS (ES+) m/e 186 ([MH-HCI]<+>, 100%)
EKSEMPEL 8
Reagenser og betingelser (i) (EtC-tePC-Ch^CC^Et, NaH, THF, (n) CH3N02, nBu4NF, THF, (in) RaNi, H2, MeOH, (iv) 6N HCI
Syntese av dimetylcyklopentanonet 1
3,3-Dimetylcyklopentanon ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Hiegel og Burk, J Org Chem, 1973,38 3637
Syntese av (3,3-Dimetyl-cyklopentyhden)-eddiksyreetylester (2)
Til en omrørt løsning av tnetylfosfonoacetat (1,84 g, 7,52 mmol) i THF
(20 ml) ved 0 C ble tilsatt natnumhydrid (300 mg av en 60% dispersjon i olje) Etter 30 minutter ble ketonet 1 (766 mg, 6,84 mmol) i THF (5 ml) tilsatt Etter 24 timer ble løsningen fortynnet med en mettet løsning av ammoniumklorid og de to faser separert Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml) og tørket (MgSO/i) De samlede organiske fasene ble konsentrert og flash kromatografert (25 1 heksan/etylacetat), hvilket ga esteren 2 som en olje, (697 mg, 56%)
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 5,7 (1H, s), 4,1 (2H, q), 2,8 (1H, t), 2,5 (1H, t),
2,2 (1H, s), 1,55 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,2 (3H, t), 1,0 (3H, s), 0,98 (3H,s)
MS (m/z) 183 (MH<+>, 100%), 224 (50%)
Syntese av (±)-(3,3-Dimetyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyreetylester (3)
Tetrabutylammoniumfluorid (5,75 ml av en 1 M løsning i THF, 5,75 mmol) ble satt til en oppløsning av esteren 2 (697 mg, 3,83 mmol) og nitrometan (467 mg, 7,66 mmol) 1 THF (20 ml) og blandingen oppvarmet til 70°C Etter 19 timer ble nitrometan (233 mg, 1,9 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,9 ml av en 1 M løsning i THF, 1,9 mmol) tilsatt og tilbakeløp fortsatt i 7 timer, hvoretter løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (40 ml) og vasket med 2N HCI (20 ml) deretter saltvann (20 ml) Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og konsentrert Råproduktet ble flash kromatografert (9 1 heksan/etylacetat), hvilket ga nitroesteren 3 (380 mg, 41%) som en olje <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 4,62 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,1 (2H, q), 2,6 (1H, d),
2,58 (1H, d), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,2 (3H, t), 0,98 (6H, s) MS (m/z) 244 (MH<+>, 40%), 198 (100%)
Syntese av (±)-7,7-Dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on (4)
Esteren 3 (380 mg, 1,6 mmol) og Raney-nikkel (1 g) ble suspendert i metanol (75 ml) og ristet under en hydrogenatmosfære 124 timer Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet konsentrert, hvilket ga laktamet 4 (246 mg, 94%) som et hvitt, fast stoff
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 3,21 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,18(1 H,
d), 1,7 (2H, m), 1,5-1,4 (4H, m), 0,98 (6H, s)
MS (m/z) 168 (MH<+>, 40%)
Syntese av (±)-(1-Aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid
(5)
Laktamet (240 mg, 1,44 mmol) i 6N HCI ble oppvarmet til tilbakeløp i
24 timer Residuet ble konsentrert under redusert trykk og utgnidd med eter, hvilket ga aminosyren 5 som et hvitt, fast stoff
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 2,98 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,5 (2H, m), 1,4-1,2 (4H, m), 0,84 (3H, s), 0,84 (3H, s)
MS (m/z) 186 (MH<+>, 100%), 168 (M-NH3, 20%)
EKSEMPEL 9
Syntese av (cis)-(3R)-(1 -Aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid
Reagenser og betingelser (i) htø, Pd/C, MeOH, (n) I2, Ph3P, imidazol, CH3CN,
(111) LAH, THF, (iv) TsNHN = CHCOCI, PhNMe2, Et3N, (v) Rh2(cap)4, CH2Cl2, tilbakeløp, (vi) a) BBr3, EtOH, b) NH3, (vu) 6N HCI, tilbakeløp Monoesteren 1 ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Tetrahedron AsymmetryZ, 1992 431
I det første trinnet blir esteren 1 hydrogenert ved anvendelse av katalysatorer sa som Raney-nikkel, palladium pa trekull eller rhodium katalysator eller andre nikkel eller palladium inneholdende katalysator i et oppløsningsmiddel sa som metanol, etanol, isopropanol, etylacetat, eddiksyre, 1,4-dioksan, kloroform eller dietyleter ved en egnet temperatur i omradet fra 20°C til 80°C
I det andre trinnet ble alkoholen 2 behandlet med trifenylfosfm, imidazol og jod i et oppløsningsmiddel sa som eter, tetrahydrofuran eller acetonitril ved 0°C til romtemperatur, hvilket ga jodidet 3
I det tredje trinnet blir jodidet 3 behandlet med et egnet reduksjonsmiddel sa som litium-aluminiumhydnd eller litiumborhydrid i et oppløsningsmiddel sa som eter eller tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 0°C og eller tilbakeløp, for a gi alkoholen 4
I trinn fire blir alkoholen 4 behandlet med glyoksylsyreklorid
(p-toluensulfonyl)hydrazon og N,N-dimetylanihn fulgt av trietylamin i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, benzen eller toluen, hvilket gir diazoacetatet 5
I det femte trinnet blir diazoacetatet 5 satt til en tilbakeløpende løsning eller suspensjon av en egnet rhodium(ll) katalysator sa som Rh2(cap)4, Rh2(5S-MEOX)4, Rh2(5S-MEPY)4, Rh2(5R-MEPY)4 eller Rh2(OAc)4 i et oppløsningsmiddel sa som metylenklorid, benzen, toluen eller 1,2-dikloretan som beskrevet av Doyle og Dyatkin i J Org Chem, 1995,60 3035, hvilket gir spirolaktonet 6
I trinn seks blir spirolaktonet 6 behandlet med hydrogenbromid eller bortribromid i metanol eller etanol, hvilket gir et bromestermellomprodukt som deretter blir omsatt med ammoniakk, hvilket gir spirolaktamet 7
I trinn syv blir spirolaktamet 7 behandlet med saltsyreløsning (6N til 12N) ved tilbakeløp hvortil det kan tilsettes et vann blandbart ko-oppløsningsmiddel sa som 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, hvilket gir aminosyren 8

Claims (5)

1 Forbindelse, karakterisert ved formelen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav hvor R er hydrogen, R<1> til R<8> er hydrogen eller d-C6-alkyl under forutsetning av at de ikke alle erH, R<9> til R<14> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, lineær eller forgrenet Ci-C6-alkyl, fenyl, benzyl
2 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<9> til R<14> er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, lineær eller forgrenet butyl, fenyl eller benzyl
3 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R9 til R14 er valgt fra hydrogen, metyl, etyl eller benzyl
4 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra (±)-(trans)-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid,
(1 -aminometyl-cyklobutyl)-eddiksyre hydroklorid, (cis/trans)-(3R)-(1-aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid, (cis/trans)-(1-aminometyl-3-benzyl-cyklobutyl)-eddiksyre hydroklorid,
(±)-(1 -Aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid, og (cis)-(3R)-(1-Aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre hydroklorid
5 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra
(1 a,3a,4a)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 a,3a,4a)-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (la.Sa^aJ^I-aminometyl-S^-diisopropyl-cyklopentyO-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1a,3a,4a)-(1-aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (SJ^I-aminometyl-S.S-dietyl-cyklopentyO-eddiksyre, (l-aminometyl-S.S^^-tetrametyl-cyklopentyO-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3,4,4-tetraetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 cc,3p,4P)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 a,3p,4p)-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1a,3p,4p)-(1-aminometyl-3,4-diisopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4p)]-(1 -ammometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-isopropyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1a,3p,4P)-(1-aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -ammometyl-3-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-3,3-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-metyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-metyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-etyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-etyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-etyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-benzyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-isopropyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, trans-(1-aminometyl-3-tert-butyl-3-fenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, cis-(1-aminometyl-3-benzyl-3-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-dietyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-diisopropyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-di-tert-butyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-difenyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-3,3-dibenzyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1-aminometyl-2,2,4,4-tetrametyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (l-aminometyl^^.S.S^^-heksametyl-cyklobutylJ-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 R-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2a,4a)-(1 -ammometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3P)]-(1 -ammometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2oc,4p)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2p,4P)- (1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2p,4a)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,4P)]-(1 -aminometyl-2-etyl-4-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2p,4a)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
(1 S-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklobutyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (1 a,2a,4P)-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklobutyl)-eddiksyre, (3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3S, 4S))-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-dietyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3S, 4S)-(1 -aminomet<y>l-3,4-dnsopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-dnsopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3R, 4R)-(1 -aminometyl-3,4-di-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -ammometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4P)]-(1 -aminometyl-3-metyl-4-tert-butyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -ammometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4oc)]-(1 -ammometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-etyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,3a,4p)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-etyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3P,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 R-(1 a,3a,4P)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, [1 S-(1 a,3p,4a)]-(1 -aminometyl-3-tert-butyl-4-isopropyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 R-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (1 S-cis)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 R-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 S-trans)-(1 -aminometyl-2-metyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (R)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (S)-(1-aminometyl-2,2-dimetyl-cyklopentyl)-eclcliksyre, (l-aminometyl^^.S.S-tetrametyl-cyklopentyO-eddiksyre,
(1 a,2p,5P)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (2R, 5R)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (2S 5S)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
(1 a,2a,5a)-(1 -aminometyl-2,5-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,3P)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3a)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,3P)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,3p)]-(1 -aminometyl-2,3-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2a,4p)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2a,4P)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 S-(1 a,2p,4a)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre,
[1 R-(1 a,2p,4P)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, og [1 S-(1 a,2p,4p)]-(1 -aminometyl-2,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre 6 Forbindelse ifølge krav 5 som er (3S, 4S)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav
7 Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer
8 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av epilepsi
9 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av bevisstløshetsanfall, hypokinesi og krame lidelser
10 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av neurodegenerative lidelser
11 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av depresjon
12 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av angst
13 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av panikk tilstander
14 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av smerte
15 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av neuropatologiske lidelser
16 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av inflammasjon
17 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av gastrointestinale lidelser
18 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farma-søytisk preparat for behandling av irritabel tarm syndrom
19 Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra (trans)-(3,4-dimetyl-cyklopentyliden)-eddiksyre etylester, (trans)-(3,4-dimetyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (±)-(trans)-7,8-dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on,
(1 -nitrometyl-cyklobutyl)-eddiksyre etylester, (cis/trans)-(3R)-(3-metyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester, (cis/trans)-(7R)-7-metyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on, (cis)-(3,4-dimetyl-cyklopentyldien)-eddiksyre etylester, (trans)-3,4-dimetyl-1 -nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester, (trans)-7,8-dimetyl-3-aza-spiro[4,4]nonan-2-on, (3-benzyl-cyklobutyhden)-eddiksyre etylester, og (cis/trans)-(3-benzyl-1-nitrometyl-cyklopentyl)-eddiksyre etylester
NO20002118A 1997-10-27 2000-04-26 Cykliske aminosyrer og derivater derav som er nyttige som farmasoytiske midler NO327671B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6364497P 1997-10-27 1997-10-27
US9768598P 1998-08-24 1998-08-24
PCT/US1998/019876 WO1999021824A1 (en) 1997-10-27 1998-09-23 Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002118D0 NO20002118D0 (no) 2000-04-26
NO20002118L NO20002118L (no) 2000-04-26
NO327671B1 true NO327671B1 (no) 2009-09-07

Family

ID=26743626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002118A NO327671B1 (no) 1997-10-27 2000-04-26 Cykliske aminosyrer og derivater derav som er nyttige som farmasoytiske midler

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6635673B1 (no)
EP (1) EP1032555B1 (no)
JP (2) JP3756761B2 (no)
KR (1) KR100589066B1 (no)
CN (2) CN1303059C (no)
AR (1) AR013726A1 (no)
AT (1) ATE323067T1 (no)
AU (1) AU755800B2 (no)
BR (1) BR9813284B1 (no)
CA (1) CA2303244C (no)
CO (1) CO5280097A1 (no)
CU (1) CU23048A3 (no)
CY (1) CY1105062T1 (no)
DE (1) DE69834204T2 (no)
DK (1) DK1032555T3 (no)
ES (1) ES2260850T3 (no)
GE (1) GEP20094817B (no)
HK (2) HK1030768A1 (no)
HU (1) HUP0004310A3 (no)
IL (1) IL134732A (no)
IS (1) IS2489B (no)
NO (1) NO327671B1 (no)
NZ (1) NZ503651A (no)
PE (1) PE122799A1 (no)
PL (2) PL199500B1 (no)
PT (1) PT1032555E (no)
SI (1) SI1032555T1 (no)
TR (1) TR200001170T2 (no)
UY (1) UY25223A1 (no)
WO (1) WO1999021824A1 (no)
ZA (1) ZA989740B (no)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
DK1180094T3 (da) * 1999-05-26 2004-11-01 Warner Lambert Co Kondenserede polycykliske aminosyrer som farmaceutiske midler
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
CZ301608B6 (cs) * 1999-06-10 2010-04-28 Warner-Lambert Company Derivát 3-propyl gamma-aminomáselné kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) * 1999-06-10 2007-10-03 Warner-Lambert Company LLC Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
US6864390B2 (en) 1999-12-08 2005-03-08 Warner-Lambert Company Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids
EP1237847B1 (en) * 1999-12-08 2006-05-17 Warner-Lambert Company Llc Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
KR100785182B1 (ko) * 2000-06-26 2007-12-11 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 수면 장애를 위한 가바펜틴 유사체
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
WO2002032376A2 (en) 2000-10-06 2002-04-25 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
WO2002028881A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
EP1226820A1 (en) 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
GB2374595A (en) * 2001-04-19 2002-10-23 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
CA2444053C (en) 2001-04-19 2008-06-17 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (en) 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7420002B2 (en) 2001-06-11 2008-09-02 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
WO2003077902A1 (en) 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003080588A1 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7183259B2 (en) 2002-05-17 2007-02-27 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
US7060727B2 (en) 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2505788A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
AU2003283718A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EP1670451A4 (en) 2003-09-11 2009-10-21 Xenoport Inc TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
BRPI0414481A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Xenoport Inc métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica
KR101096480B1 (ko) 2003-10-14 2011-12-20 제노포트 인코포레이티드 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
BRPI0517227B8 (pt) 2004-11-04 2021-05-25 Xenoport Inc comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
WO2007010387A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Stereoselective synthesis of 3,4-disubstituted cyclopentanones and related compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
CA2640402C (en) * 2006-03-06 2012-01-03 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
WO2008155619A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Pfizer Inc. Preparation of optically-active cyclic amino acids
EP2657219B1 (en) 2007-09-28 2014-12-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediate for producing bicyclic y-amino acid derivative
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
CA2706575C (en) 2008-01-25 2015-07-14 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
EP2250148B1 (en) 2008-01-25 2016-08-17 XenoPort, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
AU2009302241B2 (en) 2008-10-08 2015-10-29 Xgene Pharmaceutical Inc. GABA conjugates and methods of use thereof
WO2010110361A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 第一三共株式会社 二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
HUE037046T2 (hu) 2011-06-08 2018-08-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Eljárás biciklusos vegyület elõállítására iminium són keresztül
ES2649968T3 (es) 2011-06-08 2018-01-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto bicíclico vía transposición de Claisen
CN103987687B (zh) 2011-12-15 2015-12-02 第一三共株式会社 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法
BR112014025158B1 (pt) 2012-04-10 2021-09-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir um composto
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
AU2014209028C1 (en) 2013-01-28 2019-08-29 Hector L. Lopez Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
JP2017503765A (ja) 2013-12-17 2017-02-02 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ
CA2933511A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (snris) and sigma receptor ligands combinations
WO2019219000A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Xgene Pharmaceutical Inc. Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2611690A1 (de) 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
CA1085420A (en) 1977-03-24 1980-09-09 Johannes Hartenstein 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid
DE3928184A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
US5132451A (en) 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5319135A (en) 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP0458751A1 (en) 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
DE69116499T2 (de) 1990-10-20 1996-08-22 Takasago Perfumery Co Ltd Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxyketonen
EP0642489A1 (en) 1991-10-02 1995-03-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
US5631291A (en) 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
DE4400749A1 (de) 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
HU0102041D0 (en) 1994-07-27 2001-07-30 Warner Lambert Co Pharmacological compounds which bind to [3h]-gabapentine binding protein
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
IL125544A (en) * 1996-03-14 2002-03-10 Warner Lambert Co Transformed cyclic amino acids and pharmaceutical preparations containing them
HRP980342A2 (en) 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US9858641B2 (en) * 2014-12-15 2018-01-02 International Business Machines Corporation Representing a system using viewpoints
US9419648B1 (en) * 2015-09-18 2016-08-16 Intel Corporation Supporting data compression using match scoring

Also Published As

Publication number Publication date
DE69834204T2 (de) 2007-03-29
ATE323067T1 (de) 2006-04-15
ES2260850T3 (es) 2006-11-01
IS5395A (is) 2000-03-03
CN1276784A (zh) 2000-12-13
BR9813284B1 (pt) 2012-08-21
GEP20094817B (en) 2009-11-10
JP2001521020A (ja) 2001-11-06
WO1999021824A1 (en) 1999-05-06
HUP0004310A2 (hu) 2001-04-28
NZ503651A (en) 2002-09-27
EP1032555B1 (en) 2006-04-12
AR013726A1 (es) 2001-01-10
NO20002118D0 (no) 2000-04-26
CA2303244C (en) 2005-12-06
CN1500773A (zh) 2004-06-02
AU9663898A (en) 1999-05-17
JP2006096758A (ja) 2006-04-13
PL340285A1 (en) 2001-01-29
CO5280097A1 (es) 2003-05-30
CY1105062T1 (el) 2009-11-04
CN1303059C (zh) 2007-03-07
BR9813284A (pt) 2000-08-22
DE69834204D1 (de) 2006-05-24
UY25223A1 (es) 2001-08-27
EP1032555A1 (en) 2000-09-06
PE122799A1 (es) 1999-12-19
HK1030768A1 (en) 2001-05-18
US20030220397A1 (en) 2003-11-27
KR100589066B1 (ko) 2006-06-13
JP3756761B2 (ja) 2006-03-15
HUP0004310A3 (en) 2001-11-28
PL199794B1 (pl) 2008-10-31
AU755800B2 (en) 2002-12-19
IS2489B (is) 2009-01-15
JP4263717B2 (ja) 2009-05-13
PL199500B1 (pl) 2008-09-30
CN1138755C (zh) 2004-02-18
PT1032555E (pt) 2006-07-31
TR200001170T2 (tr) 2000-10-23
ZA989740B (en) 1999-04-25
IL134732A0 (en) 2001-04-30
IL134732A (en) 2004-03-28
KR20010031440A (ko) 2001-04-16
US7122678B2 (en) 2006-10-17
US20050159487A1 (en) 2005-07-21
CA2303244A1 (en) 1999-05-06
HK1061841A1 (en) 2004-10-08
CU23048A3 (es) 2005-06-24
SI1032555T1 (sl) 2006-08-31
US6921835B2 (en) 2005-07-26
DK1032555T3 (da) 2006-07-17
US6635673B1 (en) 2003-10-21
NO20002118L (no) 2000-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327671B1 (no) Cykliske aminosyrer og derivater derav som er nyttige som farmasoytiske midler
US6489352B2 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
US6245801B1 (en) Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
EP1226110B1 (en) Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP0888286A1 (en) Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1180094B1 (en) Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1185524B1 (en) 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
US6833385B2 (en) 3-heteroarylalkyl substituted GABA analogs
MXPA00002656A (en) Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US20050250800A1 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
MXPA00009494A (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees