JP2006096758A

JP2006096758A - 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体

Info

Publication number: JP2006096758A
Application number: JP2005319009A
Authority: JP
Inventors: Justin Stephen Bryans; ジャスティン・スティーヴン・ブライアンズ; David Christopher Horwell; デイヴィッド・クリストファー・ホーウェル; Andrew John Thorpe; アンドルー・ジョン・ソープ; David Juergen Wustrow; デイヴィッド・ジュアゲン・ウーストロウ; Po-Wai Yuen; ポウ−ワイ・ユーアーン
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2018-09-23
Also published as: CA2303244C; PL199794B1; DE69834204T2; CN1303059C; SI1032555T1; CN1276784A; HK1030768A1; NO327671B1; DE69834204D1; CA2303244A1; US20050159487A1; HUP0004310A3; US20030220397A1; JP4263717B2; US7122678B2; CY1105062T1; GEP20094817B; CN1138755C; ATE323067T1; HUP0004310A2

Abstract

【課題】本発明は癲癇等の治療において有用な新しい環状アミノ酸を提供することである。
【解決手段】本発明の環状アミノ酸は、下記式
【化１】

（式中、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ¹〜Ｒ¹⁴は水素、アルキル等である）で表される。
【選択図】なし

Description

下記式：

〔式中Ｒ₁は水素または低級アルキル基であり、ｎは４、５または６である〕の化合物は米国特許４,０２４,１７５号およびその分割特許４,０８７,５４４号において知られている。開示されている用途は、チオセミカルバジド誘発痙攣に対する保護作用；カルジアゾール痙攣に対する保護作用；脳疾患、癲癇、失神発作、運動低下症、および頭蓋外傷；および、脳機能の改善である。化合物は老人患者において有用である。この特許は参照によって本明細書に組み込まれる。

発明の要旨

本発明の化合物は、下記式１および１Ａ：

〔式中、Ｒ〜Ｒ¹⁴は後に定義する通りである〕の化合物である。

本発明の化合物および製薬上許容しうるその塩および化合物のプロドラッグは、癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛、疼痛、神経病理学的疾患、胃腸疾患、例えば、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および、炎症、特に関節炎の治療において有用である。
本発明はまた、式１および１Ａの化合物の医薬組成物でもある。

本発明の化合物および製薬上許容しうるその塩は下記式１および１Ａ：

〔式中、Ｒは水素または低級アルキルであり；
Ｒ¹〜Ｒ¹⁴は相互に独立して水素、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、
フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵から選択され、ここでＲ¹⁵は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、そして、Ｒ¹〜Ｒ⁸は同時に水素であることはない〕の通り定義されるものまたは製薬上許容しうるその塩である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ¹〜Ｒ¹⁴が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、直鎖または分枝鎖のブチル、フェニルまたはベンジルから選択される式Ｉの化合物である。
より好ましい化合物は、Ｒ¹〜Ｒ¹⁴が水素、メチル、エチルまたはベンジルから選択される式Ｉの化合物である。

最も好ましい化合物は、下記化合物：
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；

（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；

（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；

シス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸;
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；

トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；

トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジイソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジ−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジフェニル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジベンジル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,４,４−テトラメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,３,３,４,４−ヘキサメチル−シクロブチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸;
［１Ｒ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸
；
［１Ｒ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；

（１α,２α,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４α）−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２−エチル−４−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−(１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；

［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
(１−アミノメチル−２,２,５,５−テトラメチル−シクロペンチル）−酢酸;
（１α,２β,５β）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（２Ｒ,５Ｒ）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（２Ｓ,５Ｓ）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,２α,５α）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；

［１Ｒ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペン
チル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；および
［１Ｓ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸
から選択される。

本発明の化合物の調製において有用な特定の中間体は次の通りである。
（トランス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル；
（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（±）−（トランス）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン；
（１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル；
（シス／トランス）−（３Ｒ）−（３−メチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル；
（シス／トランス）−（７Ｒ）−７−メチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン；
（シス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル；
（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル；
（トランス）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン；
（３−ベンジル−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル；および
（シス／トランス）−（３−ベンジル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル。

「低級アルキル」という用語は炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖の基である。
「アルキル」という用語は、特段の記載が無い限り、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖の基であり、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルが包含される。
ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。好ましいものはハロゲンである。

アミノ酸は両性化合物であるため、Ｒが水素である場合の薬理学的に適合性のある塩は適切な無機または有機の酸の塩であることができ、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびアスコルビン酸の塩であることができる。相当する水酸化物または炭酸塩を出発物質とする場合は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムとの塩が形成される。第４アンモニウムイオンとの塩もまた例えばテトラメチルアンモニウムイオンを用いて調製できる。アミノ酸のカルボキシ基は知られた方法でエステル化できる。

本発明の化合物の特定のものは未溶媒和物並びに水和物を含む溶媒和物として存在できる。一般的に、水和物を含む溶媒和物は未溶媒和物と等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。
本発明の化合物の特定のものは１つ以上の不斉中心を有し、各不斉中心はＲ（Ｄ）配置およびＳ（Ｌ）配置として存在し得る。本発明は全てのエナンチオマーおよびエピマ−型、並びに、その適切な混合物を包含する。

方法および材料
供試動物
雄性Sprague-Dawleyラット（１８０〜２５０ｇ）をBantin and Kingman (Hull，UK）より入手した。動物を６〜１０匹の群として、１２時間の照明／消灯周期（７時０分に照明開始）の下に飼育し、飼料と水は自由摂取させた。

ラットカラゲナン誘発熱痛覚過敏
熱痛覚過敏はHargreaves等（1988）の変法に従って、ラット足底試験（Ugo Basile，Italy）を用いて評価した。上昇ガラス台座上の３個の個別のパースペクス製箱よりなる装置にラットを馴化させた。台座下部に位置する可動性の発光熱源を所定の脚上に照準し、脚撤退潜時（paw withdrawal latency：ＰＷＬ）を記録した。ＰＷＬは各供試動物の両後脚につき３回測定し、その平均を右および左の後脚のベースライン値とした。供試動物の各ＰＷＬの間は少なくとも５分おいた。装置をカリブレーションしてＰＷＬを約１０秒となるようにした。組織の損傷を防止するために自動カットオフ点を２０秒とした。ベースラインＰＷＬ測定の後、動物の左後脚にカラゲナン（２０mg／mLを１００μL）を足底内注射した。痛覚過敏が発症していることを確認するためにカラゲナン投与後２時間（この時点はピークの痛覚過敏の開始時に相当する）に上記したプロトコールに従ってＰＷＬを再度評価した。被験化合物をカラゲナン投与後２.５時間に経口投与（１mL／kgの容量）した。薬剤投与後種々の時間にＰＷＬを再評価した。

抗痙攣作用のモデルおよびＤＢＡ２試験のプロトコール：ＤＢＡ／２マウスにおける聴覚原性発作の防止
方法
全ての操作は、Parke-Davis動物使用委員会（Parke-Davis Animal Use Committee）により許可されたプロトコールの下、実験動物の取り扱いに関するＮＩＨ指針（NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）に準拠して実施した。雄性ＤＢＡ／２マウスの３〜４週鈴のものをJackson Laboratories、Bar Harbour，MEより入手した。抗痙攣試験直前に、マウスを鋼鉄製の棒から懸垂した４インチ四方の金網上に置いた。金網をゆっくり１８０度反転させ、マウスを３０秒間観察した。金網より転落したマウスを運動失調と判定した。

マウスを閉鎖されたアクリルプラスチックチャンバー（高さ２１cm、直径約３０cm）に入れ上蓋の中心に高周波スピーカー（直径４cm）をおいた。音響信号発生器（Protek B-810型）を用いて１０msec毎に８kHzと１６kHzの間の周波数で直線的にスイープする連続正弦曲線発信音を発生させた。刺激中の平均音圧水準（ＳＰＬ）はチャンバー床上で約１００dBであった。マウスをチャンバー内に入れ、１分間馴化させた。ビヒクル処理群のＤＢＡ／２マウスは（強直性伸展が生じるまで、または最大６０秒間の）音響刺激に応答し、その発作過程の特徴として、粗暴な走行、次いで間代性発作、そして、後に強直性伸展がおこり、最終的には呼吸停止および死亡が８０％以上のマウスで起こる。ビヒクル処理マウスにおいては、呼吸停止に至る発作の全過程は約１５〜２０秒間持続する。

薬剤投与群およびビヒクル処理群における全発作期の発生率を記録し、緊張性発作の発症を用いてプロビット分析により抗痙攣ＥＤ50値を計算した。各用量においてマウスは１回のみ試験した。薬剤経口投与後２時間（予め測定されたピーク作用時間）にＤＢＡ／２マウスの群（用量当たりｎ＝５〜１０）の音響誘発発作応答を調べた。本発明における全ての薬剤は蒸留水に溶解し、１０mL／kg体重の容量で胃管栄養法により与え、不溶性の化合物は１％カルボキシメトセルロース中に懸濁した。用量は活性薬剤分の重量として表示した。

結果
ＤＢＡ／２マウスにおける音響誘発緊張発作の用量依存的抑制を試験したところ、相当するＥＤ50値は表１に示すとおりとなった。
この結果によれば、経口投与された本発明の化合物はマウスの音響感受性系統（ＤＢＡ／２）において用量依存的な抗痙攣作用を示し、実験的癲癇の他のモデルにおいて抗痙攣活性を示した以前のデータが確認された。本モデルにおける薬剤の有効用量は最大電気ショック試験で得られたものよりも低値であり、ＤＢＡ／２マウスが抗痙攣作用を検出するための感受性を有するモデルであることが確認された。

［³Ｈ］ガバペンチンおよびブタ脳組織由来α２δサブユニットを使用した放射リガンド結合アッセイを用いた（“The Novel Anti-convulsant Drug，Gabapentin，Binds to the
α2δ subunit of a Calcium Channel"，Gee N.等，J．Biological Chemistry, in press）。

本発明の化合物はα₂δサブユニットに対して良好な結合親和性を示す。ガバペンチン（Neurontin^(R)）は本試験では約０.１０〜０.１２μＭである。本発明の化合物はサブユニットにも結合するため、ガバペンチンに匹敵する薬理特性を示すことが期待される。例えば、痙攣、不安および疼痛に対する薬剤として期待される。

本発明の化合物は癲癇治療において有効な市販薬であるNeurontin^(R)の関連物質である。Neurontin^(R)は下記構造式：

を有する１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。
本発明の化合物は癲癇の治療において有用であることも期待される。

本発明はまた神経変性性疾患に対する薬剤としての類似化合物の治療上の使用にも関する。
神経変性性疾患とは、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症である。

本発明はまた急性脳傷害と称される神経変性性疾患の治療も包含する。これらには限定するものではないが、卒中、頭部外傷、および、窒息が包含される。
卒中とは大脳血管病であり、大脳血管症例（cerebral vascular incident：ＣＶＡ）とも称され、急性の血栓塞栓性卒中も包含する。卒中には局所的および汎在的な虚血の両方を包含する。さらにまた、一過性の脳虚血発作および脳虚血を伴うその他の脳血管異常、例えば特に頚動脈内膜切除術または一般的に他の脳血管または血管の外科的処置、または、脳血管造影術のような診断的血管処置を受けている患者の場合等が包含される。

他の症例としては、頭部外傷、脊髄外傷、または、全身無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症による傷害、並びに塞栓、融合亢進症（hyperfusion）および低酸素症に対する処置の間に認められる同様の傷害が挙げられる。

本発明は一定範囲の症例において、例えば心臓バイパス手術の間、頭蓋内出血の症例において、周産期無酸素症において、心停止において、そして、癲癇状態において有用であると考えられる。
熟練した医師は、本発明の方法により投与を行う対象となる、患者が例えば卒中に罹患し易いか、またはその危険性のある、並びに、卒中に罹患している適切な状況を判断できる。

本発明の化合物はまた、抑鬱症の治療においても有用である。抑鬱症は器質性疾患の結果であるか、個人的喪失に関わるストレスによる二次的なものか、または、特発性の原因によるものである。一部の抑鬱症には強力な遺伝傾向があり、少なくとも一部の形態の抑鬱症には発症機序が存在することが示唆される。抑鬱症の診断は主に患者の気分の変化の定量により行われる。気分のこのような評価は一般的に医師により行われるか、または、神経心理学者が有効な評定尺度、例えば、Hamilton Depression Rating Scale または Brief Psychiatric Rating Scale を用いて行う。不眠症、集中困難、活力損失、無価値感および罪悪感のような抑鬱症を有する患者における気分の変化の程度を定量し、測定するために他の多くの尺度が開発されている。抑鬱症の診断並びに全ての精神病診断のための基準は、American Psychiatric Association出版（1994）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（第４版）、即ち、DSM-IV-Rマニュアルに収録されている。

ＧＡＢＡは中枢神経系の抑制性神経伝達物質である。抑制の一般的意味において、ＧＡＢＡ類似物質は大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に至る機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減すると考えられる。

本発明の化合物はシナプス接合部における新生ＧＡＢＡの増大を介して抗痙攣作用を示すと考えられる。ガバペンチンが実際にシナプス接合部におけるＧＡＢＡ濃度またはＧＡＢＡの有効性を増加させる場合、または、それはＧＡＢＡ類似物質と分類することができ、大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に至る機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減すると考えられる。

ＧＡＢＡアゴニストまたはＧＡＢＡ類似物質が気分を増大させることにより逆に作用し、これにより抗鬱剤となり得るという事実は、新しい概念であり、これまでのＧＡＢＡ活性の優勢的な見解とは異なっている。
本発明の化合物はまた標準的な薬理学的操作法を用いて明らかにされるとおり不安症および恐慌の治療においても有用であると考えられる。

材料および方法
カラゲナン誘発痛覚過敏
痛圧閾値は麻酔計を用いてラット脚圧試験において測定した（Randall-Sellitto法：Randall L.O., Sellitto J.J. 炎症組織における麻酔活性の測定方法（A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue)，Arch．Int．Pharmacodyn．1957．4：409−419）。試験日以前に本装置において雄性Sprague-Dawleyラット（７０〜９０ｇ）を訓練した。圧は徐々に各ラットの後脚に与え、痛圧閾値は脚撤退を示すために要した圧（ｇ）として測定した。２５０ｇのカットオフ点を用いて脚への組織損傷を防止した。試験日に、２〜３回のベースライン測定を行った後、右後脚への足底内注射により２％カラゲナン１００μＬを投与した。痛圧閾値はカラゲナン投与後３時間に再度測定し、供試動物が痛覚過敏を示していることを確認した。供試動物にはガバペンチン（３〜３００mg／kg,s.c.）、モルヒネ（３mg／kg,s.c.）または生理食塩水のいずれかをカラゲナン投与後３.５時間に投与し、カラゲナン投与後４、４.５および５時問に痛圧閾値を測定した。

セミカルバジド誘発強直発作
マウスの強直発作はセミカルバジド（７５０mg／kg）の皮下注射により誘発される。前肢の強直性伸展への潜時を記録する。セミカルバジド投与後、２．０時間以内に痙攣を起こさないマウスは全て、保護されているものとみなし、１２０分間の最大潜時評点を与える。

供試動物
雄性Hooded isterラット（２００−２５０ｇ）はInterfauna（Huntingdon，UK）から入手し、雄性ＴＯマウス（２０〜２５ｇ）はBantin and Kingman（Hull，UK）から入手する。両げっ歯動物種は６匹の群で飼育する。Manchester University Medical School（Manchester，UK）で飼育された体重２８０〜３６０ｇの１０匹のCommonマーモセット（Callithrix Jacchus）を雌雄一対として飼育する。動物は全て１２時間の照明／消灯周期（７：００時に照明開始）の下に飼育し、飼料および水は自由摂取させる。

薬剤投与
薬剤はラットとマーモセットでは１mg／kg、マウスは１０mL／kgの容量で、試験開始前４０分に腹腔内（ＩＰ）または皮下（ＳＣ）投与した。

マウス明暗箱
使用する装置は天井部の開口している長さ４５cm、幅２７cm、高さ２７cmの箱であり、壁部上方２０cmまで伸びる隔壁により小(２／５）領域および大(３／５）領域に区分されている（Costall B.等、マウス黒白箱探索：不安モデルとしての有効性確認（Exploration of mice in a black and white box:validation as a model of anxiety），Pharmacol．Biochem．Behav.，1989；32：777−785）。
床面の高さの隔壁中心部に７.５×７.５cmの開口部を設ける。小コンパートメントは黒色、大コンパートメントは白色に塗装する。白色コンパートメントは６０Ｗタングステン電球で照明する。実験室の照明は赤色灯とする。各マウスを白色領域の中心部に置き、５分間新環境を探索させることにより試験を行う。照明側で経過した時間を測定する（Kilfoil T.等．マウス簡易不安モデルの探索活動に対する不安緩解および不安惹起物質の作用（Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice），Neuropharmacol.，1989；28：901−905）。

ラット上昇Ｘ型迷路
標準的な上昇型のＸ型迷路（Handley S.L.等、α−アドレノセプターアゴニストおよび拮抗剤の「恐怖」動機挙動の迷路探索モデルにおける作用（Effects of alpha―adrenoceptor agonist and antagonists in a maze‐exploration model of “fear"- motivated behavior），Naunyn-Schiedeberg's Arch．Pharmacol.，1984；327：１−５）を前述の通り自動化した（Field等．ラット不安上昇Ｘ型迷路試験の自動化（Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety），Br．J．Pharmacol.，1991；102（Suppl）：304P）。動物をＸ型迷路の中心部に、オープンアーム部の１つに対面するように置く。不安緩解作用の測定のために、オープンアーム部の末端半分域上への侵入と滞在時間を５分の試験時間中測定する（Costall等，ラット不安緩解能評価のための上昇プラス型迷路の使用（Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat），Br．J．Pharmacol.，1989；96（Suppl）：312P）。

マーモセットヒト威嚇テスト
威嚇刺激（マーモセットケージから約０.５ｍはなれて起立したヒトがマーモセットの眼球を凝視する）に対し供試動物が示す姿勢の総数を２分間の試験時間中記録する。評点対象となる姿勢はスリットの凝視、尾部の姿勢、ケージ／台座への嗅跡付与、立毛、撤退、背部屈曲とする。各動物とも試験日に２回、薬物投与前後に威嚇刺激に曝露する。２つの評点の差を一元分散分析次いでDunnettのｔ検定により分析する。全薬剤とも初回（対照）威嚇後少なくとも２時間に皮下投与する。各化合物の投与前時間は４０分とする。

ラット苦悶試験
ラットは操作レバーのあるチャンバーでレバーを押せば給餌されるように訓練されている。実験過程には、チャンバー内点灯をサインとする可変間隔の３０秒に対する４回の４分間未懲罰期間とチャンバー内消灯をサインとする固定比５（脚部ショックと同時に給餌）に対する３回の３分間懲罰期間を交互に設ける。脚部ショックの程度は未懲罰応答と比較して応答が約８０〜９０％抑制されるように各ラットについて調節する。訓練期間にはラットに生理食塩水ビヒクルを与える。

本発明の化合物は疼痛および恐怖障害の治療においても有用であることが期待される（Am．J．Pain Manag.，1995；５：７−９）。
本発明の化合物はまた躁病の急性または慢性、単発または再発の症状の治療においても有用であることが期待される。さらにまた両極性疾患を治療および／または防止するためにも有用であることが期待される（米国特許5,510,381号）。

過敏性腸炎症候群モデル
ラットにおけるＴＮＢＳ誘発慢性内臓異痛症
結腸へのトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の注射は慢性大腸炎を誘発することが知られている。ヒトにおいては消化器障害には内臓痛が伴うことが多い。その病理学的特徴として、内臓痛の閾値が低下し、これは内臓感受性の亢進を示す。即ち、本試験は結腸膨満の実験モデルにおける内臓痛閾値に対する結腸へのＴＮＢＳの注射の作用を評価すべく考案された。

材料および方法
供試動物および外科処置
体重３４０〜４００ｇの雄性Sprague-Dawleyラット（Janvier,Le Genest-St-Ilse，France）を使用する。調節された環境下（２０±１℃，５０±５％湿度、照明午前８時〜午後８時）ケージ当たり３匹を収容する。麻酔下（ケタミン８０mg／kg ip；アセプロマジン１２mg/kg.ip）、ＴＮＢＳ（５０mg／kg）または生理食塩水（１．５mL／kg）を近位結腸（盲腸から１cm）に注射する。術後、供試動物は７日間、調節された環境下（２０±１℃，５０±５％湿度、照明午前８時〜午後８時）、ポリプロピレン製ケージに個別収容する。

実験方法
ＴＮＢＳ注射後７日目に、バルーン（５〜６cm長）を肛門から挿入し、尾部基部にカテーテルをテーピングすることにより定地（肛門から５cm）する。バルーンは５ｍｍＨｇ間隔で、０〜７５mmHgまで、各膨張段階の持続時間を３０秒としながら段階的に膨張させる。結腸膨張の各サイクルは標準的バロスタット（ＡＢＳ，St-Die，France）により調節する。閾値は初回腹部収縮をもたらした圧とし、その後は膨張サイクルを中断する。結腸閾値（mmHgで表示される圧）は同供試動物における４サイクルの膨張処置後に測定する。

化合物の活性の測定
測定結果は被験化合物投与群とＴＮＢＳ群および対照群との間の比較により分析する。平均および標準偏差は各群につき計算する。化合物の抗異痛活性は以下の通り計算する。
活性（％）＝（Ｃ群−Ｔ群）／（Ａ群−Ｔ群）
Ｃ群：対照群平均結腸閾値
Ｔ群：ＴＮＢＳ投与群平均結腸閾値
Ａ群：被験化合物投与群平均結腸閾値

統計学的分析
群間の統計学的有意差は一元ＡＮＯＶＡ、次いでStudentのｔ検定を用いて求めた。差はｐ＜０.０５で統計的に有意とした。

化合物
ＴＮＢＳば３０％ＥｔＯＨに溶解し、０.５mL／ラットの容量で注射する。ＴＮＢＳはFlukaより購入する。
被験化合物またはそのビヒクルの経口投与は結腸膨張サイクル１時間前に行う。
本発明の化合物は広範な経口および非経腸の剤形に製剤でき、投与できる。即ち、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に注射することにより投与できる。また本発明の化合物は吸入により、例えば、鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。当業者の知るとおり、以下の剤形は活性成分として式１または式１Ａの化合物、または、相当する製薬上許容しうる式１または式１Ａの化合物の塩の何れかを含有し得る。

本発明の化合物から医薬組成物を調製する際には、製薬上許容しうる担体は固体または液体の何れであってもよい。固体の剤形としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒剤が包含される。固体担体は１種以上の物質であることができ、これは、また希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または、カプセル充填剤としても機能し得る。
散剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物としての微粉砕固体である。
錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。

散剤と錠剤は好ましくは５〜１０ないしは約７０％の活性化合物を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等である。「製剤」という用語は、担体を伴うか伴うことなく、活性成分が担体により包囲され、これにより担体と会合しているカプセル剤を与えるような、担体としてカプセル充填剤を用いた活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤および口中錠が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中錠は経口投与に適する固体剤形として使用できる。

坐剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより均質に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注入し、冷却し、固化させる。
液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経腸注射用には、液体製剤はポリエチレングリコールの水溶液中に溶液として製剤できる。

経口投与に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色剤、着香剤、安定剤、および粘稠化剤を適宜添加することにより調製できる。
経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよく知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより調製できる。
更にまた、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液が包含される。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有してよい。

医薬組成物は好ましくは単位投与形態である。このような形態においては、活性成分適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与形態はパッケージされた製剤、個別の量の製剤の入ったパッケージ、例えば、小包装した錠剤、カプセル剤、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤である。更にまた、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることもでき、またはパッケージされた形態の適当な数の上記何れかであることができる。
単位用量製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて０.１mg〜１ｇの範囲で変化または調整してよい。医療用途においては、薬剤は、例えば１００または３００mgのカプセル剤として、１日３回投与してよい。組成物は所望により、他の適合する治療薬を含有することができる。

治療用には、本発明の薬学的方法で用いる化合物は一日当たり約０.０１mg〜約１００mg／kgの初回用量で投与する。約０.０１mg〜約１００mg／kgの一日当たり用量が好ましい。しかしながら、用量は患者の必要性、治療対象となる症状の重症度、および、使用する化合物により変化する。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の知るとおりである。一般的には、化合物の最適用量よりも少量の用量で治療を開始する。その後、状況下での最適作用が得られるまで用量を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所望により、一日に渡って少しずつ投与することが好都合である。

一般的合成スキーム
下記化合物：

〔式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁴は独立して水素、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＯＲ¹⁵、ただしここでＲ¹⁵は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ¹⁵、であり、そして、Ｒ¹〜Ｒ⁸は全てが水素であることはない〕の化合物は以下の方法で調製できる。

４員環および５員環の両方の化合物を５員環系について以下に記載する経路により合成し得る。請求項に記載の化合物は例えば G．Griffiths等の Helv．Chim. Acta，1991；74：309 に記載の一般的方法（一般的スキーム１）を用いて合成し得る。別法として、これらはまた以下（一般的スキーム２）に記載する通り、３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成に関する文献既知の方法（P.W．Smith等，J．Med．Chem.，1995；38：3772）と同様にして調製し得る。化合物はまた、G．Satzinger等の記載する方法により合成し得る（ドイツ国特許公開2,460,891号；米国特許4,024,175号およびドイツ国特許公開2,611,690号；米国特許4,152,326号）（一般的スキーム３および４）。化合物はまた G．Griffiths等の Helv．Chim．Acta，1991；74：309 に記載の経路で合成し得る（一般的スキーム５）。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、発明の範囲を限定するものではない。
実施例１〜８中、第1工程には−７８〜１００℃の範囲の適当な温度におけるテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中の、トリアルキルホスホノアセテートまたは（アルコキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムハライドおよび水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム−またはナトリウム−またはカリウム−ヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用してα,β−不飽和エステル２への環状ケトンの変換が包含される。

第２工程には、−２０〜１００℃の範囲の適当な温度における、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンのような溶媒中の、ニトロメタンおよびテトラブチルアンモニウムフロリド、テトラメチルグアニジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムまたはカリウムのアルコキシド、水素化ナトリウムまたはフッ化カリウムのような適当な塩基とのα,β−不飽和エステル２の反応が包含される。

第３工程には、２０〜８０℃の範囲の適当な温度における、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、１,４−ジオキサン、クロロホルムまたはジエチ
ルエーテルのような溶媒中のラネーニッケル、木炭上のパラジウム、または、ロジウム触媒または他のニッケルまたはパラジウム含有触媒のような触媒を用いた３のニトロ部分の接触水素添加が包含される。
第４工程には、２０℃〜還流温度の範囲の適当な温度における、塩酸を用いたラクタム４の加水分解が包含され、またテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサンまたは他のこのような不活性水混和性溶媒のような共溶媒も用いる。

実施例１

（トランス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散液、７３７mg，１８.４２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（３.８３mL，１９.３０ミリモル）を添加し、混合物を１５分間０℃で攪拌した。次にＴＨＦ（１０mL）中のケトン（１）（１.９６５ｇ，１７.５４ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。２時間後、混合物をジエチルエーテル（２００mL）と水（１５０mL）との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：９）で精製し、無色の油状物として物質（２）を３.０１ｇ（９４％）得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.01(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz), 1.49(2H, m), 2.07(1H, m), 2.24(1H, m), 2.61(1H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.72(1H, s)
MS（CI＋）m/e：183([MH⁺], 18％)

（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（２.９５ｇ，１６.２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解し、ニトロメタン（１.９mL，３５.２ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，２２mL，２２.０ミリモル）とともに７０℃で攪拌した。６時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（３０mL）ついでブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：９）で精製し、透明な油状物１.１５２ｇ（２９％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.98(6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39(5H, m), 1.47(2H, m),
1.87(1H, m), 2.03(1H, m), 2.57(2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14(2H, q, J=7Hz), 4.61(2H, ABq, J=12, 60Hz)
MS（ES＋）m/e：244([MH⁺], 8％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1186, 1376, 1549, 1732, 2956

（±）−（トランス）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン（４）の合成
ニトロエステル（３）（１.１４ｇ，４.７ミリモル）をメタノール（５０mL）に溶解し、３０℃で水素雰囲気下（４０psi）ラネーニッケル触媒上に振とうした。５時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた淡黄色油状物７４６mg（９５％）は放置により固化した。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.98(6H, d, J=6Hz), 1.32(2H, m), 1.46(2H, m), 1.97(2H, m), 2.27(2H, ABq, J=16, 27Hz), 3.23(2H, s), 5.62(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：168([MH⁺], 100％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1451, 1681, 1715, 2948, 3196

（±）−（トランス）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩（５）の合成
ラクタム（４）（７３４mg，４.４０ミリモル）を１,４−ジオキサン（５mL）および６Ｎ塩酸（１５mL）の混合物中還流下に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。水相を回収し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、回収し、乾燥させた後、白色固体６７５mg（６９％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 0.91(6H, d, J=6Hz), 1.18(2H, m), 1.42(2H, m), 1.72(1H, m), 1.87(1H, m), 2.42(2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90(2H, ABq, J=12, 34Hz), 8.00(3H, br s), 12.34(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：186([MH-HCl]⁺, 100％)

実施例２

シクロブチリデン−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散液、１.８０ｇ，４４.９４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（８０mL）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（９.３３mL，４７.０８ミリモル）を添加し、混合物を１５分間０℃で攪拌した。次にＴＨＦ（２０mL）中のシクロブタノン（１）（３.０ｇ，４２.８ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。２時間後、混合物をジエチルエーテル（２００mL）と水（１５０mL）との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を６００mmHgの真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ペンタン１：１９）で精製し、無色の油状物として物質（２）を５.８１ｇ（９６％）得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.27(3H, t, J=6Hz), 2.09(2H, m), 2.82(2H, m), 3.15(2H, m), 4.14(2H, q, J=6Hz), 5.58(1H, s)
MS（ES＋）m/e：141([MH⁺], 100％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926

（１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（５.７９ｇ，４１.４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０mL）中に溶解し、ニトロメタン（４.６７mL，８６.４ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，５５mL，５５.０ミリモル）と共に７０℃で攪拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（６０mL）ついでブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：１）で精製し、透明な油状物４.３４ｇ（５２％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.27(3H, t, J=6Hz), 1.96-2.20(6H, m), 2.71(2H, s),
4.15(2H, q, J=6Hz, 4.71(2H, s)
MS（ES＋）m/e：202([MH⁺], 100％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1189, 1378, 1549, 1732, 2984

（１−アミノメチル−シクロブチル）−酢酸塩酸塩（４）の合成
ニトロエステル（３）（２.０９５ｇ，１０.４ミリモル）をメタノール（５０mL）中に溶解し、３０℃の水素雰囲気下（４５psi）でラネーニッケル触媒上に振とうした。６時間後触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた淡黄色の油状物１.５３ｇを更に精製することなく使用した。油状物を１,４―ジオキサン（５mL）および６Ｎ塩酸（１５mL）に溶解し、還流下に加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、収集し、乾燥させた後、白色固体１.３５ｇ（７２％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 1.80-2.03(6H, m), 2.59(2H, s), 3.02(2H, s), 8.04(3H, br s), 12.28(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：144([MH-HCl]⁺, 100％)
マイクロ元素分析値Ｃ₇Ｈ₁₄ＮＯ₂Ｃｌ：
計算値： C, 46.80％; H, 7.86％, N, 7.80％
測定値： C, 46.45％; H, 7.98％, N, 7.71％

実施例３

（Ｒ）−（３−メチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散液、１.８６ｇ，４６.５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（９.６９mL，４８.８ミリモル）を添加し、混合物を１５分間０℃で攪拌した。次にＴＨＦ（１０mL）中のケトン（１）（５mL，４６.５ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。２時間後、混合物をジエチルエーテル（２００mL）と水（１５０mL）との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：９）で精製し、無色の油状物として物質（２）を５.４５ｇ（７０％）得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.04(3H, m), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.80-2.74(7H, m),
2.90-3.15(1H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.76(1H, s)
MS（CI＋）m/e：169([MH⁺], 20％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1205, 1371, 1653, 1716, 2955

（シス／トランス）−（３Ｒ）−（３−メチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（３.０ｇ，１７.８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、ニトロメタン（１.９２mL，３５.６ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，２５mL，２５.０ミリモル）とともに７０℃で攪拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（３０mL）ついでブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：９）で精製し、透明な油状物２.００ｇ（４９％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.02(3H, d, j=6hZ), 1.08-1.37(5H, m), 1.59-2.17(5H, m), 2.64(2H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.64(1H, m)
MS（ES＋）m/e：230([MH⁺], 4％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1183, 1377, 1548, 1732, 2956

（シス／トランス）−（７Ｒ）−７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−
オン（４）の合成
ニトロエステル（３）（１.９８ｇ，８.６６ミリモル）をメタノール（５０mL）に溶解し、３０℃で水素雰囲気下（４０psi）ラネーニッケル触媒上に振とうした。１８時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：１）により精製し、白色固体１.０５ｇ（７９％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.03(3H, m), 1.22(2H, m), 1.60-2.15(5H, m), 2.22(2H, m), 3.20および3.27(2H 合計, 2×s, シスおよびトランス), 6.18(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：154([MH⁺], 100％)
IR（フィルム）ν cm^-1：1695, 2949, 3231

（シス／トランス）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩（５）の合成
ラクタム（４）（７４６mg，４.８８ミリモル）を１，４−ジオキサン（５mL）および６Ｎ塩酸（１５mL）の混合物中還流下に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、得られた白色固体を収集し、乾燥させた。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、収集し、乾燥させた後、（５）を６５６mg（６５％）得た。
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 0.96(3H, m), 1.01-1.24(2H, m), 1.42-2.10(5H, m),
2.41および2.44(2H 合計, 2×s, シス／トランス), 2.94(2H, m), 7.96(3H, br s), 12.35(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：172([MH-HCl]⁺, 100％)

実施例４

（シス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散液，５１９mg，１２.９６ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（２.６８mL，１３.５ミリモル）を添加し、混合物を１５分間０℃で攪拌した。次にＴＨＦ（１０mL）中のケトン（１）（１.２１ｇ，１０.８０ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。２時間後、混合物をジエチルエーテル（２００mL）と水（１５０mL）との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン５：９５）で精製し、無色の油状物として（２）を１.４０ｇ（７１％）得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.84(3H, d, J=6Hz), 0.91(3H, d, J=6Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz), 2.01-2.95(6H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.76(1H, s)
MS（CI＋）m/e：183（[MH⁺], 18％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959

（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（１.３８４ｇ，７.６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解し、ニトロメタン（０.８２mL，１５.２ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，１１.４mL，１１.４ミリモル）とともに７０℃で攪拌した。６時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（３０mL）ついでブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン５：９５）で精製し、透明な油状物０.８３７ｇ（４５％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.91(3H, d, J=6Hz), 1.21-1.39(5H, m), 1.98(2H, m),
2.18(2H, m), 2.64(2H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.61(2H, s)
MS（ES＋）m/e：244（[MH⁺], 8％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1184, 1377, 1548, 1732, 2961

（トランス）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン（４）
の合成
ニトロエステル（３）（０.８３ｇ，３.４ミリモル）をメタノール（３０mL）に溶解し、３０℃で水素雰囲気下（４０psi）ラネーニッケル触媒上に振とうした。４時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた淡黄色油状物５６７mg（９９％）は放置により固化した。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.89(3H, d, J=6Hz), 1.38(2H, m), 1.91(2H, m), 2.10(2H, m), 2.32(2H, s), 3.18(2H, s), 5.61(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：168（[MH⁺], 100％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1304, 1450, 1699, 2871, 3186

（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩（５）の合成
ラクタム（４）（５６３mg，４.４０ミリモル）を１，４−ジオキサン（５mL）および６Ｎ塩酸（１５mL）の混合物中還流下に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、得られた白色固体を収集し、乾燥させた。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、収集し、乾燥後、（５）を４４０mg（５９％）得た。
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 0.84(6H, d, J=6Hz), 1.21(2H, m), 1.81(2H, m), 2.06(2H, m), 2.47(2H, s), 2.89(2H, s), 7.94(3H, br s), 12.30(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：186（[MH-HCl]⁺, 100％)

実施例５

（３−ベンジル−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散液、０.４９６ｇ，１２.４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート（２.５８mL，１３.０ミリモル）を添加し、混合物を１５分間０℃で攪拌した。次にＴＨＦ（１５mL）中のシクロブタノン（１）（１.８９ｇ，１１.８ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。４時間後、混合物をジエチルエーテル（２００mL）と水（１５０mL）との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：４）で精製し、無色の油状物として（２）を２.１９ｇ（８１％）得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1,26(3H, t, J=6Hz), 2.55(1H, m), 2.64-2.95(5H, m),
3.28(2H, m), 4.14(2H, q, J=6Hz), 5.63(1H, s), 7.10-7.32(5H, m)
MS（ES＋）m/e：231（[MH⁺], 8％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1190, 1335, 1675, 1715, 2980

（シス／トランス）−（３−ベンジル−１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（２.１７ｇ，９.４２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、ニトロメタン（１.０２mL，１８.８ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，１４mL，１４.０ミリモル）とともに７０℃で攪拌した。２４時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（６０mL）ついでブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を収集し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン１：１）で精製し、透明な油状物１.５５ｇ（５７％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.25(3H, m), 1.86(2H, m), 2.09-2.33(2H, m), 2.53-2.78(3H, m), 4.15(2H, q, J=6Hz), 4.62および4.71(2H 合計, 2×s, シス／トランス), 7.08-7.34(5H, m)
MS（ES＋）m/e：292（[MH⁺], 100％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1185, 1378, 1549, 1732, 2933

（シス／トランス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸塩酸塩（４）の合成
ニトロエステル（３）（１.５３ｇ，５.２５ミリモル）をメタノール（５０mL）に溶解し、３０℃で水素雰囲気下（４５psi）ラネーニッケル触媒上に振とうした。５時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた淡黄色油状物１.３２ｇを更に精製することなく使用した。油状物を１，４−ジオキサン（５mL）および６Ｎ塩酸（１５mL）に溶解し、還流下に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、収集し、乾燥後、白色固体０.８８ｇ（６２％）得た。
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 1.64(1H, m), 1.84(2H, m), 2.07(1H, m), 2.20-2.74(5H, m), 2.98および3.04(2H 合計, 2×s, シス／トランス), 7.10-7.31(2H, m), 8.00(3H, br s), 12.28(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：234（[MH-HCl]⁺, 100％)

実施例６

ケトン（１）は文献既知であり、それら文献に記載の方法により合成できる（Y. Kato,
Chem. Pharm. Bull. 1966,; 14: 1438-1439 および関連文献：W.C.M.C. Kokke, F.A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39: 1535; R. Baker, D.C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27: 4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993; 4: 1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S.C.T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46: 1127; E.J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29: 3423; D.W. Knight, B.Ojhara, Tet. Lett., 1981; 22: 5101参照）。

（トランス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
０℃窒素下ＴＨＦ（６０mL）中の水素化ナトリウム（１.３ｇ，３２.５ミリモル）の懸濁液に、５分間かけてトリエチルホスホノアセテート（６.５mL，３２.７ミリモル）を添加した。更に１０分間攪拌した後、透明化した溶液にＴＨＦ（２×１０mL）中の（１）（約２.６８ｇ，約３０ミリモル）の溶液を添加し、アイスバスを外した。４時間後、反応混合物を水（１００mL）に注ぎ込むことによりクエンチし、混合物をエーテル（４００mL）で抽出した。有機相を飽和ブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）により油状物として生成物４.５３ｇ（約１００％；９１％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.01(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz), 1.49(2H, m), 2.07(1H, m), 2.24(1H, m), 2.61(1H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.72(1H, s)
MS（CI＋）m/e：183（[MH⁺], 21％）

（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
ＴＨＦ（１５mL）中の（２）（４.２４ｇ，２３.３ミリモル）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液３２mL，３２ミリモル）次いでニトロメタン（３mL）を添加し、反応混合物を８時間６０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（４０mL）次いで飽和ブライン（５０mL）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）により、油状物として生成物２.２４ｇ（４０％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.99(6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39(5H, m), 1.47(2H, m),
1.87(1H, m), 2.03(1H, m), 2.57(2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14(2H, q, J=7Hz), 4.61(2H, ABq, J=12, 60Hz)
MS（ES＋）m/e：244（[MH⁺], 5％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1186, 1376, 1549, 1732, 2956

（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩（６）の合成
Ｎｉスポンジの存在下メタノール（１００mL）中の（３）（３.５ｇ、１４.４ミリモル）の溶液を４時間３０℃５０psiで水素化した。触媒を濾去し、真空下に濃縮し、得られたラクタムとアミノエステルの２：１混合物（２.５３ｇ，収率計算値９６％）を更に精製することなく使用した。ジオキサン（１５mL）および６Ｎ塩酸（４５mL）中のこの混合物（２.５３ｇ，１３.８ミリモル）を４時間還流下に加熱（オイルバス＝１１０℃）した。冷却し水（６０mL）で希釈した後、混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で洗浄し、次に真空下に濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで洗浄し、得られた粘着性の泡状物を乾燥させ、白色粉末として生成物２.３２ｇ（７６％）を得た。
α_D(23℃)(H₂O)(ｃ＝1.002)＝＋28,2゜
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 0.91(6H, d, J=6Hz), 1.18(2H, m), 1.42(2H, m), 1.72(1H, m), 1.87(1H, m), 2.42(2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90(2H, ABq, J=12, 34Hz), 8.00(3H, br s), 12.34(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：186（[MH-HCl]⁺, 100％)

実施例７

ケトン（１）は文献既知であり、それら文献に記載の方法により合成できる（W.C.M.C.
Kokke, F.A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39: 1535; Cammalm, Ark. Kemi, 1960; 15: 215, 219; Cammalm, Chem. Ind., 1956: 1093; Linder et al., J. Am. Chem. Soc., 1977; 99: 727, 733; A.E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 1985; 26: 5525 and related references; R. Baker, D.C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27: 4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993; 4: 1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S.C.T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46: 1127; E.J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29: 3423; D.W. Knight, B.Ojhara, Tet. Lett., 1981; 22: 5101参照）。

（トランス）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
０℃窒素下ＴＨＦ（４０mL）中の水素化ナトリウム（０.８２４ｇ，２０.６ミリモル）の懸濁液に、５分間かけてトリエチルホスホノアセテート（４.１mL，２０.７ミリモル）を添加した。更に１０分間攪拌した後、透明化した溶液にＴＨＦ（２×１０mL）中の（１）（約２.１０ｇ，約１５.８ミリモル）の溶液を添加し、アイスバスを外した。４時間後、反応混合物を水（１００mL）に注ぎ込むことによりクエンチし、混合物をエーテル（４×１００mL）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）により油状物として生成物２.６４３ｇ（約１００％；９１％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 1.01(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz), 1.49(2H, m), 2.07(1H, m), 2.24(1H, m), 2.61(1H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.72(1H, s)
MS（CI＋）m/e：183（[MH⁺], 19％）

（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
ＴＨＦ（１２mL）中の（２）（２.４４ｇ，１３.４ミリモル）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１８mL，１８ミリモル）次いでニトロメタン（２mL）を添加し、反応混合物を４時間６０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（５０mL）次いで飽和ブライン（５０mL）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）により、油状物として生成物１.３５１ｇ（４１％）を得た。
¹H NMR 400 MHz（CDCl₃）：δ 0.98(6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39(5H, m), 1.47(2H, m),
1.87(1H, m), 2.0.3(1H, m), 2.57(2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14(2H, q, J=7Hz), 4.61(2H, ABq, J=12, 60Hz)
MS（ES＋）m/e：244（[MH⁺], 12％）
IR（フィルム）ν cm^-1：1186, 1376, 1549, 1732, 2956

（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩（６）の合成
Ｎｉスポンジの存在下メタノール（１００mL）中の（３）（１.２１７ｇ、５.０ミリモル）の溶液を４時間３０℃５０psiで水素化した。触媒を濾去し、真空下に濃縮し、得られたラクタムとアミノエステルの３：５混合物（１.００ｇ，収率計算値１００％）を更に精製することなく使用した。ジオキサン（１０mL）および６Ｎ塩酸（３０mL）中のこの混合物（１.００ｇ，５.０ミリモル）を４時間還流下に加熱（オイルバス＝１１０℃）した。冷却し水（１００mL）で希釈した後、混合物をジクロロメタン（２ｘ５０mL）で洗浄し、次に真空下に濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで洗浄し、得られた粘着性の泡状物を乾燥させ、白色粉末として生成物０.５３２ｇ（４８％）を得た。
α_D(23℃)(H₂O)(ｃ＝1.01)＝−27.0゜
¹H NMR 400 MHz（d₆-DMSO）：δ 0.91(6H, d, J=6Hz), 1.18(2H, m), 1.42(2H, m), 1.72(1H, m), 1.87(1H, m), 2.42(2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90(2H, ABq, J=12, 34Hz), 8.00(3H, br s), 12.34(1H, br s)
MS（ES＋）m/e：186([MH-HCl]⁺, 100％)

実施例８

ジメチルシクロペンタノン１の合成
３,３−ジメチルシクロペンタノンをHiegelおよびBurkのJ．Org．Chem.，1973；38：3637に記載の方法に従って調製した。
(３,３−ジメチル−シクロペンチリデン)−酢酸エチルエステル（２）の合成
０℃のＴＨＦ（２０mL）中のトリエチルホスホノアセテート（１.８４ｇ、７.５２ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液３００mg）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（５mL）中のケトン１（７６６mg，６.８４ミリモル）を添加した。２４時間後、溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、二相に分離させた。水相をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、油状物としてエステル２（６９７mg，５６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 5.7(1H, s), 4.1(2H, q), 2.8(1H, t), 2.5(1H, t), 2.2(1H, s), 1.55(1H, m), 1.45(1H, m), 1.2(3H, t), 1.0(3H, s), 0.98(3H, s)
MS (m/z)：183(MH⁺, 100％), 224(50％)

（±）−（３,３−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
テトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液５.７５mL，５.７５ミリモル）をＴＨＦ（２０mL）中のエステル２（６９７mg，３.８３ミリモル）およびニトロメタン（４６７mg，７.６６ミリモル）の溶液に添加し、混合物を７０℃に加熱した。１９時間後、ニトロメタン（２３３mg，１.９ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１.９mL，１.９ミリモル）を添加し、７時間還流を継続し、その後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（４０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸（２０mL）ついでブライン（２０mL）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、油状物としてニトロエステル３（３８０mg，４１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 4.62(1H, d), 4.6(1H, d), 4.1(2H, q), 2.6(1H, d), 2.58(1H, d), 1.8(1H, m), 1.7(1H, m), 1.6-1.4(4H, m), 1.2(3H, t), 0.98(6H, s)
MS (m/z)：244(MH⁺, 40％), 198(100％)

（±）−７,７−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン（４）の合成
エステル３（３８０mg，１.６ミリモル）およびラネーニッケル（１ｇ）をメタノール（７５mL）に懸濁し、２４時間水素雰囲気下に振とうした。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、白色固体としてラクタム４（２４６mg，９４％）を得た。
¹H NMR (400 MHz，CD₃OD)：δ 3.21(1H, d), 3.08(1H, d), 2.24(1H, d), 2.18(1H, d), 1.72(2H, m), 1.5-1.4(4H, m), 0.98(6H, s)
MS (m/z)：168（MH⁺, 40％)

（±）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩（５）の合成
６Ｎ塩酸中のラクタム（２４０mg，１.４４ミリモル）を２４時間還流下に加熱した。残存物を減圧下に濃縮し、エーテルで磨砕して白色固体としてアミノ酸５を得た。
¹H NMR (400 MHz，CD₃OD)：δ 2.98(2H, s), 2.4(2H, s), 1.5(2H, m), 1.4-1.2(4H, m), 0.84(3H, s), 0.84(3H, s)
MS (m/z)：186(MH⁺, 100％), 168(M-NH₃, 20％)

実施例９
（シス）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩の合成

モノエステル１はTetrahedron：Asymmetry 3，1992：431に記載の方法に従って調製した。
第１工程においては、エステル１を２０〜８０℃の適当な温度で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、１,４−ジオキサン、クロロホルムまたはジエチルエーテルのような溶媒中、ラネーニッケル、木炭上のパラジウムまたはロジウム触媒、または他のニッケルまたはパラジウム含有触媒のような触媒を用いて水素化する。
第２工程においては、アルコール２を、０℃〜室温で、エーテル、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、トリフェニルホスフィン、イミダゾールおよびヨウ素で処理して、ヨウ化物３を得る。

第３工程では、ヨウ化物３を、０℃〜還流温度の温度でエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化リチウムのような適当な還元剤で処理し、アルコール４を得る。
第４工程では、アルコール４を、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、またはトルエンのような溶媒中、グリオキシル酸クロリド（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラゾンおよびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン、次いでトリエチルアミンで処理し、ジアゾアセテート５を得る。

第５工程では、ジアゾアセテート５を、DoyleおよびDyatkinのJ．Org．Chem.，1995；60：3035に記載のとおり、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンまたは１,２−ジクロロエタンのような溶媒中、Ｒｈ₂(cap)₄、Ｒｈ₂(5S-MEOX)₄、Ｒｈ₂(5S-MEPY)₄、Ｒｈ₂(5R-MEPY)₄、または、Ｒｈ₂(OAc)₄のような適当なロジウム（II）触媒の還流溶液または懸濁液に添加し、スピロラクトン６を得る。

第６工程では、スピロラクトン６をメタノールまたはエタノール中の臭化水素または３臭化ホウ素で処理し、得られたブロモエステル中間体を次にアンモニアと反応させ、スピロラクタム７を得る。
第７工程ではスピロラクタム７を還流下に塩酸溶液（６Ｎ〜１２Ｎ）で処理し、その際、これに１,４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような水混和性共溶媒を添加してよく、これにより、アミノ酸８を得る。

Claims

下記式：

〔式中、Ｒは水素または低級アルキルであり；
Ｒ¹〜Ｒ¹⁴は相互に独立して水素、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂
ＣＯ₂Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵から選択され、ここでＲ¹⁵は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖
のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、そして、Ｒ¹〜Ｒ⁸は同時に水素であることはない〕の化合物または製薬上許容しうるその塩（但し（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチルシクロペンチル−酢酸及び製薬上許容しうるその塩を除く）。
Ｒ¹〜Ｒ¹⁴が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、直鎖
または分枝鎖のブチル、フェニルまたはベンジルから選択される請求項１記載の化合物。
Ｒ¹〜Ｒ¹⁴が水素、メチル、エチルまたはベンジルから選択される請求項１記載の化合物。
下記化合物：
(±)−（トランス）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩；
（１−アミノメチル−シクロブチル）−酢酸塩酸塩；
（シス／トランス）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩；
（シス／トランス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸塩酸塩；
（±）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩；および、
（シス）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸塩酸塩からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
下記化合物：
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル
）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸;
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル）
−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
トランス−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
シス−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジイソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジ−ｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジフェニル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジベンジル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,４,４−テトラメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,３,３,４,４−ヘキサメチル−シクロブチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸;
［１Ｒ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２−エチル−４−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸;
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−シス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−トランス）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,５,５−テトラメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,２β,５β）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（２Ｓ，５Ｓ）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,２α,５α）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；および
［１Ｓ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
請求項１に記載の化合物の治療有効量および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
請求項１に記載の化合物を含有する癲癇の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する失神発作、運動低下症または頭蓋疾患の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する神経変性性疾患の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する抑鬱症の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する不安症の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する恐慌の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する疼痛の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する神経病理学的疾患の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する炎症の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する胃腸疾患の治療剤。
請求項１に記載の化合物を含有する過敏性大腸症候群の治療剤。
下記化合物：
（トランス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル；
（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（±）−（トランス）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン；
（１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル；
（シス／トランス）−（３Ｒ）−（３−メチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル；
（シス／トランス）−（７Ｒ）−７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン；
（シス）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル；
（トランス）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル；
（トランス）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン；
（３−ベンジル−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル；
（シス／トランス）−（３−ベンジル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル
（Ｓ,Ｓ）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン；
（トランス）−７Ｒ−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン；および
（Ｒ,Ｒ）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−３−オン
から選択される化合物。