JP2001521020A - 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 - Google Patents
医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体Info
- Publication number
- JP2001521020A JP2001521020A JP2000517936A JP2000517936A JP2001521020A JP 2001521020 A JP2001521020 A JP 2001521020A JP 2000517936 A JP2000517936 A JP 2000517936A JP 2000517936 A JP2000517936 A JP 2000517936A JP 2001521020 A JP2001521020 A JP 2001521020A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aminomethyl
- acetic acid
- cyclopentyl
- methyl
- cyclobutyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
おいて知られている。開示されている用途は、チオセミカルバジド誘発痙攣に対
する保護作用;カルジアゾール痙攣に対する保護作用;脳疾患、癲癇、失神発作
、運動低下症、および頭蓋外傷;および、脳機能の改善である。化合物は老人患
者において有用である。この特許は参照によって本明細書に組み込まれる。
、癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、
恐慌、疼痛、疼痛、神経病理学的疾患、胃腸疾患、例えば、過敏性大腸症候群(
IBS)、および、炎症、特に関節炎の治療において有用である。 本発明はまた、式1および1Aの化合物の医薬組成物でもある。
チル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−CO2H、−CO2R15、
−CH2CO2H、−CH2CO2R15、−OR15から選択され、ここでR15は炭素
原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
そして、R1〜R8は同時に水素であることはない〕の通り定義されるものまたは
製薬上許容しうるその塩である。
れる式Iの化合物である。 より好ましい化合物は、R1〜R14が水素、メチル、エチルまたはベンジルか ら選択される式Iの化合物である。
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸;
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; (1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)
−酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢
酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢
酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸
;
; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)
−酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢
酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢
酸; (S)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (S)−(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3,4,4−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸 ; (1−アミノメチル−3,3,4,4−テトラエチル−シクロペンチル)−酢酸 ; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸;
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸;
酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル
)−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)
−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)
−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル
)−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)
−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)
−酢酸; (R)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (R)−(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸;
; シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−メチル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−メチル−シクロブチル)−
酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−メチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢
酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−メチル−シクロブチル)−酢
酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−メチル−シクロブチル)−
酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−メチル−シクロブチ
ル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−メチル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−メチル−3−フェニル−シクロブチル)
−酢酸;
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−イソプロピル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−エチル−シクロブチル)−
酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢
酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−エチル−シクロブチル)−酢
酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−イソプロピル−シクロブチ
ル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−エチル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−フェニル−シクロブチル)
−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−エチル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−イソプロピル−シクロブチ
ル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−フェニル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−イソプロピル−シクロブ
チル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−フェニル−シクロブチル)
−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−t−ブチル−シクロブチ
ル)−酢酸;
ブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−フェニル−シクロブ
チル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−イソプロピル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−フェニル−シクロブチ
ル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−t−ブチル−シクロブチル)
−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジイソプロピル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジ−t−ブチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジフェニル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジベンジル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−2,2,4,4−テトラメチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−2,2,3,3,4,4−ヘキサメチル−シクロブチル)− 酢酸; (R)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロブチル)−酢酸; (S)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロブチル)−酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸; [1R−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2α,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; [1R−(1α,2α,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸;
酸; [1S−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2β,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; [1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2β,4α)−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢
酸; [1R−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2−エチル−4−メチ
ル−シクロブチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2β,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸;
酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−
酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル)−
酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル)−
酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジフェニル−シクロペンチル)
−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジフェニル−シクロペンチル)
−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジベンジル−シクロペンチル)
−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジベンジル−シクロペンチル)
−酢酸;
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸;
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸;
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸;
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸;
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1S−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (R)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (S)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (1−アミノメチル−2,2,5,5−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸; (1α,2β,5β)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (2R,5R)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル)−
酢酸; (2S,5S)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1α,2α,5α)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸;
ンチル)−酢酸エチルエステル; (シス/トランス)−(7R)−7−メチル−スピロ[4.4]ノナン−2−
オン; (シス)−(3,4−ジメチル−シクロペンチリデン)−酢酸エチルエステル ; (トランス)−(3,4−ジメチル−1−ニトロメチル−シクロペンチル)− 酢酸エチルエステル; (トランス)−7,8−ジメチル−スピロ[4.4]ノナン−2−オン; (3−ベンジル−シクロブチリデン)−酢酸エチルエステル;および (シス/トランス)−(3−ベンジル−1−ニトロメチル−シクロペンチル)
−酢酸エチルエステル。
る。 「アルキル」という用語は、特段の記載が無い限り、炭素原子1〜6個の直鎖
または分枝鎖の基であり、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、
プロピル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、t−ブチル、ペ
ンチルが包含される。 ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ
、カルボアルコキシ、ハロゲン、CF3、ニトロ、アルキルおよびアルコキシか ら選択される置換基1〜3個で置換されていてよい。好ましいものはハロゲンで
ある。
ある塩は適切な無機または有機の酸の塩であることができ、例えば、塩酸、硫酸
、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸
、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびアスコルビン酸の塩であるこ
とができる。相当する水酸化物または炭酸塩を出発物質とする場合は、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまた
はカルシウムとの塩が形成される。第4アンモニウムイオンとの塩もまた例えば
テトラメチルアンモニウムイオンを用いて調製できる。アミノ酸のカルボキシ基
は知られた方法でエステル化できる。
存在できる。一般的に、水和物を含む溶媒和物は未溶媒和物と等価であり、本発
明の範囲に包含されるものとする。 本発明の化合物の特定のものは1つ以上の不斉中心を有し、各不斉中心はR(
D)配置およびS(L)配置として存在し得る。本発明は全てのエナンチオマー
およびエピマ−型、並びに、その適切な混合物を包含する。
,UK)より入手した。動物を6〜10匹の群として、12時間の照明/消灯周期
(7時0分に照明開始)の下に飼育し、飼料と水は自由摂取させた。
sile,Italy)を用いて評価した。上昇ガラス台座上の3個の個別のパースペク ス製箱よりなる装置にラットを馴化させた。台座下部に位置する可動性の発光熱
源を所定の脚上に照準し、脚撤退潜時(paw withdrawal latency:PWL)を記
録した。PWLは各供試動物の両後脚につき3回測定し、その平均を右および左
の後脚のベースライン値とした。供試動物の各PWLの間は少なくとも5分おい
た。装置をカリブレーションしてPWLを約10秒となるようにした。組織の損
傷を防止するために自動カットオフ点を20秒とした。ベースラインPWL測定
の後、動物の左後脚にカラゲナン(20mg/mLを100μL)を足底内注射した 。痛覚過敏が発症していることを確認するためにカラゲナン投与後2時間(この
時点はピークの痛覚過敏の開始時に相当する)に上記したプロトコールに従って
PWLを再度評価した。被験化合物をカラゲナン投与後2.5時間に経口投与( 1mL/kgの容量)した。薬剤投与後種々の時間にPWLを再評価した。
ける聴覚原性発作の防止 方法 全ての操作は、Parke-Davis動物使用委員会(Parke-Davis Animal Use Commit
tee)により許可されたプロトコールの下、実験動物の取り扱いに関するNIH 指針(NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に準拠して実
施した。雄性DBA/2マウスの3〜4週鈴のものをJackson Laboratories、Ba
r Harbour,MEより入手した。抗痙攣試験直前に、マウスを鋼鉄製の棒から懸垂 した4インチ四方の金網上に置いた。金網をゆっくり180度反転させ、マウス
を30秒間観察した。金網より転落したマウスを運動失調と判定した。
0cm)に入れ上蓋の中心に高周波スピーカー(直径4cm)をおいた。音響信号発
生器(Protek B-810型)を用いて10msec毎に8kHzと16kHzの間の周波数で直
線的にスイープする連続正弦曲線発信音を発生させた。刺激中の平均音圧水準(
SPL)はチャンバー床上で約100dBであった。マウスをチャンバー内に入れ
、1分間馴化させた。ビヒクル処理群のDBA/2マウスは(強直性伸展が生じ
るまで、または最大60秒間の)音響刺激に応答し、その発作過程の特徴として
、粗暴な走行、次いで間代性発作、そして、後に強直性伸展がおこり、最終的に
は呼吸停止および死亡が80%以上のマウスで起こる。ビヒクル処理マウスにお
いては、呼吸停止に至る発作の全過程は約15〜20秒間持続する。
発作の発症を用いてプロビット分析により抗痙攣ED50値を計算した。各用量に
おいてマウスは1回のみ試験した。薬剤経口投与後2時間(予め測定されたピー
ク作用時間)にDBA/2マウスの群(用量当たりn=5〜10)の音響誘発発
作応答を調べた。本発明における全ての薬剤は蒸留水に溶解し、10mL/kg体重
の容量で胃管栄養法により与え、不溶性の化合物は1%カルボキシメトセルロー
ス中に懸濁した。用量は活性薬剤分の重量として表示した。
ろ、相当するED50値は表1に示すとおりとなった。 この結果によれば、経口投与された本発明の化合物はマウスの音響感受性系統
(DBA/2)において用量依存的な抗痙攣作用を示し、実験的癲癇の他のモデ
ルにおいて抗痙攣活性を示した以前のデータが確認された。本モデルにおける薬
剤の有効用量は最大電気ショック試験で得られたものよりも低値であり、DBA
/2マウスが抗痙攣作用を検出するための感受性を有するモデルであることが確
認された。
リガンド結合アッセイを用いた(“The Novel Anti-convulsant Drug,Gabapent
in,Binds to the α2δ subunit of a Calcium Channel",Gee N.等,J.Biolo
gical Chemistry, in press)。
の化合物はサブユニットにも結合するため、ガバペンチンに匹敵する薬理特性を
示すことが期待される。例えば、痙攣、不安および疼痛に対する薬剤として期待
される。
質である。Neurontin(R)は下記構造式:
にも関する。 神経変性性疾患とは、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病、および筋萎縮性側索硬化症である。
には限定するものではないが、卒中、頭部外傷、および、窒息が包含される。 卒中とは大脳血管病であり、大脳血管症例(cerebral vascular incident:C
VA)とも称され、急性の血栓塞栓性卒中も包含する。卒中には局所的および汎
在的な虚血の両方を包含する。さらにまた、一過性の脳虚血発作および脳虚血を
伴うその他の脳血管異常、例えば特に頚動脈内膜切除術または一般的に他の脳血
管または血管の外科的処置、または、脳血管造影術のような診断的血管処置を受
けている患者の場合等が包含される。
低血糖症、低血圧症による傷害、並びに塞栓、融合亢進症(hyperfusion)およ び低酸素症に対する処置の間に認められる同様の傷害が挙げられる。
の症例において、周産期無酸素症において、心停止において、そして、癲癇状態
において有用であると考えられる。 熟練した医師は、本発明の方法により投与を行う対象となる、患者が例えば卒
中に罹患し易いか、またはその危険性のある、並びに、卒中に罹患している適切
な状況を判断できる。
疾患の結果であるか、個人的喪失に関わるストレスによる二次的なものか、また
は、特発性の原因によるものである。一部の抑鬱症には強力な遺伝傾向があり、
少なくとも一部の形態の抑鬱症には発症機序が存在することが示唆される。抑鬱
症の診断は主に患者の気分の変化の定量により行われる。気分のこのような評価
は一般的に医師により行われるか、または、神経心理学者が有効な評定尺度、例
えば、Hamilton Depression Rating Scale または Brief Psychiatric Rating S
cale を用いて行う。不眠症、集中困難、活力損失、無価値感および罪悪感のよ うな抑鬱症を有する患者における気分の変化の程度を定量し、測定するために他
の多くの尺度が開発されている。抑鬱症の診断並びに全ての精神病診断のための
基準は、American Psychiatric Association出版(1994)のDiagnostic and Sta
tistical Manual of Mental Disorders(第4版)、即ち、DSM-IV-Rマニュアル に収録されている。
て、GABA類似物質は大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に至る
機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減すると考えられる。
作用を示すと考えられる。ガバペンチンが実際にシナプス接合部におけるGAB
A濃度またはGABAの有効性を増加させる場合、または、それはGABA類似
物質と分類することができ、大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に
至る機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減すると考えられる。
に作用し、これにより抗鬱剤となり得るという事実は、新しい概念であり、これ
までのGABA活性の優勢的な見解とは異なっている。 本発明の化合物はまた標準的な薬理学的操作法を用いて明らかにされるとおり
不安症および恐慌の治療においても有用であると考えられる。
to法:Randall L.O., Sellitto J.J. 炎症組織における麻酔活性の測定方法(A
method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue),Arch.
Int.Pharmacodyn.1957.4:409−419)。試験日以前に本装置において雄性Spr
ague-Dawleyラット(70〜90g)を訓練した。圧は徐々に各ラットの後脚に 与え、痛圧閾値は脚撤退を示すために要した圧(g)として測定した。250g
のカットオフ点を用いて脚への組織損傷を防止した。試験日に、2〜3回のベー
スライン測定を行った後、右後脚への足底内注射により2%カラゲナン100μ
Lを投与した。痛圧閾値はカラゲナン投与後3時間に再度測定し、供試動物が痛
覚過敏を示していることを確認した。供試動物にはガバペンチン(3〜300mg
/kg,s.c.)、モルヒネ(3mg/kg,s.c.)または生理食塩水のいずれかをカラゲ
ナン投与後3.5時間に投与し、カラゲナン投与後4、4.5および5時問に痛圧
閾値を測定した。
れる。前肢の強直性伸展への潜時を記録する。セミカルバジド投与後、2.0時
間以内に痙攣を起こさないマウスは全て、保護されているものとみなし、120
分間の最大潜時評点を与える。
)から入手し、雄性TOマウス(20〜25g)はBantin and Kingman(Hull,
UK)から入手する。両げっ歯動物種は6匹の群で飼育する。Manchester Univers
ity Medical School(Manchester,UK)で飼育された体重280〜360gの1
0匹のCommonマーモセット(Callithrix Jacchus)を雌雄一対として飼育する。
動物は全て12時間の照明/消灯周期(7:00時に照明開始)の下に飼育し、
飼料および水は自由摂取させる。
験開始前40分に腹腔内(IP)または皮下(SC)投与した。
であり、壁部上方20cmまで伸びる隔壁により小(2/5)領域および大(3/5
)領域に区分されている(Costall B.等、マウス黒白箱探索:不安モデルとして
の有効性確認(Exploration of mice in a black and white box:validation as
a model of anxiety),Pharmacol.Biochem.Behav.,1989;32:777−785) 。 床面の高さの隔壁中心部に7.5×7.5cmの開口部を設ける。小コンパートメ
ントは黒色、大コンパートメントは白色に塗装する。白色コンパートメントは6
0Wタングステン電球で照明する。実験室の照明は赤色灯とする。各マウスを白
色領域の中心部に置き、5分間新環境を探索させることにより試験を行う。照明
側で経過した時間を測定する(Kilfoil T.等.マウス簡易不安モデルの探索活動
に対する不安緩解および不安惹起物質の作用(Effects of anxiolytic and anxi
ogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mic
e),Neuropharmacol.,1989;28:901−905)。
トおよび拮抗剤の「恐怖」動機挙動の迷路探索モデルにおける作用(Effects of
alpha―adrenoceptor agonist and antagonists in a maze‐exploration mode
l of “fear"- motivated behavior),Naunyn-Schiedeberg's Arch.Pharmacol
.,1984;327:1−5)を前述の通り自動化した(Field等.ラット不安上昇X 型迷路試験の自動化(Automation of the rat elevated X-maze test of anxiet
y),Br.J.Pharmacol.,1991;102(Suppl):304P)。動物をX型迷路の中心
部に、オープンアーム部の1つに対面するように置く。不安緩解作用の測定のた
めに、オープンアーム部の末端半分域上への侵入と滞在時間を5分の試験時間中
測定する(Costall等,ラット不安緩解能評価のための上昇プラス型迷路の使用 (Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the ra
t),Br.J.Pharmacol.,1989;96(Suppl):312P)。
中記録する。評点対象となる姿勢はスリットの凝視、尾部の姿勢、ケージ/台座
への嗅跡付与、立毛、撤退、背部屈曲とする。各動物とも試験日に2回、薬物投
与前後に威嚇刺激に曝露する。2つの評点の差を一元分散分析次いでDunnettの t検定により分析する。全薬剤とも初回(対照)威嚇後少なくとも2時間に皮下
投与する。各化合物の投与前時間は40分とする。
されている。実験過程には、チャンバー内点灯をサインとする可変間隔の30秒
に対する4回の4分間未懲罰期間とチャンバー内消灯をサインとする固定比5(
脚部ショックと同時に給餌)に対する3回の3分間懲罰期間を交互に設ける。脚
部ショックの程度は未懲罰応答と比較して応答が約80〜90%抑制されるよう
に各ラットについて調節する。訓練期間にはラットに生理食塩水ビヒクルを与え
る。
される(Am.J.Pain Manag.,1995;5:7−9)。 本発明の化合物はまた躁病の急性または慢性、単発または再発の症状の治療に
おいても有用であることが期待される。さらにまた両極性疾患を治療および/ま
たは防止するためにも有用であることが期待される(米国特許5,510,381号)。
発することが知られている。ヒトにおいては消化器障害には内臓痛が伴うことが
多い。その病理学的特徴として、内臓痛の閾値が低下し、これは内臓感受性の亢
進を示す。即ち、本試験は結腸膨満の実験モデルにおける内臓痛閾値に対する結
腸へのTNBSの注射の作用を評価すべく考案された。
lse,France)を使用する。調節された環境下(20±1℃,50±5%湿度、 照明午前8時〜午後8時)ケージ当たり3匹を収容する。麻酔下(ケタミン80
mg/kg ip;アセプロマジン12mg/kg.ip)、TNBS(50mg/kg)または生 理食塩水(1.5mL/kg)を近位結腸(盲腸から1cm)に注射する。術後、供試
動物は7日間、調節された環境下(20±1℃,50±5%湿度、照明午前8時
〜午後8時)、ポリプロピレン製ケージに個別収容する。
部にカテーテルをテーピングすることにより定地(肛門から5cm)する。バルー
ンは5mmHg間隔で、0〜75mmHgまで、各膨張段階の持続時間を30秒とし
ながら段階的に膨張させる。結腸膨張の各サイクルは標準的バロスタット(AB
S,St-Die,France)により調節する。閾値は初回腹部収縮をもたらした圧とし
、その後は膨張サイクルを中断する。結腸閾値(mmHgで表示される圧)は同供試
動物における4サイクルの膨張処置後に測定する。
析する。平均および標準偏差は各群につき計算する。化合物の抗異痛活性は以下
の通り計算する。 活性(%)=(C群−T群)/(A群−T群) C群:対照群平均結腸閾値 T群:TNBS投与群平均結腸閾値 A群:被験化合物投与群平均結腸閾値
。 本発明の化合物は広範な経口および非経腸の剤形に製剤でき、投与できる。即
ち、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内
に注射することにより投与できる。また本発明の化合物は吸入により、例えば、
鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。当業者の知るとお
り、以下の剤形は活性成分として式1または式1Aの化合物、または、相当する
製薬上許容しうる式1または式1Aの化合物の塩の何れかを含有し得る。
体または液体の何れであってもよい。固体の剤形としては、散剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒剤が包含される。固体担体は1種以上
の物質であることができ、これは、また希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤
崩壊剤、または、カプセル充填剤としても機能し得る。 散剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物としての微粉砕固体である。 錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し
、所望の形状および大きさに圧縮する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等であ
る。「製剤」という用語は、担体を伴うか伴うことなく、活性成分が担体により
包囲され、これにより担体と会合しているカプセル剤を与えるような、担体とし
てカプセル充填剤を用いた活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤および
口中錠が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中錠は
経口投与に適する固体剤形として使用できる。
オ脂の混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより均質に分散させ
る。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注入し、冷却し、固化さ
せる。 液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液または水プロピレ
ングリコール溶液を包含する。非経腸注射用には、液体製剤はポリエチレングリ
コールの水溶液中に溶液として製剤できる。
安定剤、および粘稠化剤を適宜添加することにより調製できる。 経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよ
く知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより調製でき
る。 更にまた、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換することを意図する
固体形態の製剤も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液
が包含される。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、着香剤、安定化剤
、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有して
よい。
性成分適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与形態はパッケージさ
れた製剤、個別の量の製剤の入ったパッケージ、例えば、小包装した錠剤、カプ
セル剤、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤である。更にまた、単位投
与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることもでき
、またはパッケージされた形態の適当な数の上記何れかであることができる。 単位用量製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて0
.1mg〜1gの範囲で変化または調整してよい。医療用途においては、薬剤は、 例えば100または300mgのカプセル剤として、1日3回投与してよい。組成
物は所望により、他の適合する治療薬を含有することができる。
の重症度、および、使用する化合物により変化する。特定の状況のための適切な
用量の決定は当業者の知るとおりである。一般的には、化合物の最適用量よりも
少量の用量で治療を開始する。その後、状況下での最適作用が得られるまで用量
を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所望により、一日に渡って少しず
つ投与することが好都合である。
チル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−OR15、ただしここでR 15 は炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたはベンジル
から選択され、−CO2H、−CO2R15、−CH2CO2H、−CH2CO2R15、
であり、そして、R1〜R8は全てが水素であることはない〕の化合物は以下の方
法で調製できる。
より合成し得る。請求項に記載の化合物は例えば G.Griffiths等の Helv.Chim
. Acta,1991;74:309 に記載の一般的方法(一般的スキーム1)を用いて合成
し得る。別法として、これらはまた以下(一般的スキーム2)に記載する通り、
3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン−8−カルボン酸t−ブチル
エステルの合成に関する文献既知の方法(P.W.Smith等,J.Med.Chem.,1995 ;38:3772)と同様にして調製し得る。化合物はまた、G.Satzinger等の記載す
る方法により合成し得る(ドイツ国特許公開2,460,891号;米国特許4,024,175号
およびドイツ国特許公開2,611,690号;米国特許4,152,326号)(一般的スキーム
3および4)。化合物はまた G.Griffiths等の Helv.Chim.Acta,1991;74:
309 に記載の経路で合成し得る(一般的スキーム5)。
ない。 実施例1〜8中、第1工程には−78〜100℃の範囲の適当な温度における テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルまたはジメチル
スルホキシドのような溶媒中の、トリアルキルホスホノアセテートまたは(アル
コキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウムハライドおよび水素化ナト
リウム、水素化カリウム、リチウム−またはナトリウム−またはカリウム−ヘキ
サメチルジシラジド、ブチルリチウムまたはカリウムt−ブトキシドのような塩
基を使用してα,β−不飽和エステル2への環状ケトンの変換が包含される。
フラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベ
ンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラクロロメタンの
ような溶媒中の、ニトロメタンおよびテトラブチルアンモニウムフロリド、テト
ラメチルグアニジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ナトリウムまたはカリウ
ムのアルコキシド、水素化ナトリウムまたはフッ化カリウムのような適当な塩基
とのα,β−不飽和エステル2の反応が包含される。
ノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、1,4−ジオキサン、クロロホ ルムまたはジエチルエーテルのような溶媒中のラネーニッケル、木炭上のパラジ
ウム、または、ロジウム触媒または他のニッケルまたはパラジウム含有触媒のよ
うな触媒を用いた3のニトロ部分の接触水素添加が包含される。 第4工程には、20℃〜還流温度の範囲の適当な温度における、塩酸を用いた
ラクタム4の加水分解が包含され、またテトラヒドロフランまたは1,4−ジオ キサンまたは他のこのような不活性水混和性溶媒のような共溶媒も用いる。
ト(3.83mL,19.30ミリモル)を添加し、混合物を15分間0℃で攪拌し
た。次にTHF(10mL)中のケトン(1)(1.965g,17.54ミリモル
)を添加し、混合物を室温に戻した。2時間後、混合物をジエチルエーテル(2
00mL)と水(150mL)との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄
し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュク ロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン1:9)で精製し、無色の油
状物として物質(2)を3.01g(94%)得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.01(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.
26(3H, t, J=7Hz), 1.49(2H, m), 2.07(1H, m), 2.24(1H, m), 2.61(1H, m), 4.
13(2H, q, J=7Hz), 5.72(1H, s) MS(CI+)m/e:183([MH+], 18%)
(10mL)に溶解し、ニトロメタン(1.9mL,35.2ミリモル)およびテトラ
ブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン中1.0M,22mL,22.0
ミリモル)とともに70℃で攪拌した。6時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸
エチル(50mL)で希釈し、2N塩酸(30mL)ついでブライン(50mL)で洗
浄した。有機相を回収し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除去した。 残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン1:9
)で精製し、透明な油状物1.152g(29%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.98(6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39(5H, m), 1.47
(2H, m), 1.87(1H, m), 2.03(1H, m), 2.57(2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14(2H, q
, J=7Hz), 4.61(2H, ABq, J=12, 60Hz) MS(ES+)m/e:244([MH+], 8%) IR(フィルム)ν cm-1:1186, 1376, 1549, 1732, 2956
4)の合成 ニトロエステル(3)(1.14g,4.7ミリモル)をメタノール(50mL)
に溶解し、30℃で水素雰囲気下(40psi)ラネーニッケル触媒上に振とうし た。5時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた淡
黄色油状物746mg(95%)は放置により固化した。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.98(6H, d, J=6Hz), 1.32(2H, m), 1.46(2H,
m), 1.97(2H, m), 2.27(2H, ABq, J=16, 27Hz), 3.23(2H, s), 5.62(1H, br s) MS(ES+)m/e:168([MH+], 100%) IR(フィルム)ν cm-1:1451, 1681, 1715, 2948, 3196
および6N塩酸(15mL)の混合物中還流下に加熱した。4時間後、混合物を室
温に冷却し、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した
。水相を回収し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、回収
し、乾燥させた後、白色固体675mg(69%)を得た。 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 0.91(6H, d, J=6Hz), 1.18(2H, m), 1.42(2H
, m), 1.72(1H, m), 1.87(1H, m), 2.42(2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90(2H, ABq,
J=12, 34Hz), 8.00(3H, br s), 12.34(1H, br s) MS(ES+)m/e:186([MH-HCl]+, 100%)
ドロフラン(80mL)に懸濁し、0℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテー
ト(9.33mL,47.08ミリモル)を添加し、混合物を15分間0℃で攪拌し
た。次にTHF(20mL)中のシクロブタノン(1)(3.0g,42.8ミリモ
ル)を添加し、混合物を室温に戻した。2時間後、混合物をジエチルエーテル(
200mL)と水(150mL)との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を600mmHgの真空下に除去した。残存物 をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ペンタン1:19)で
精製し、無色の油状物として物質(2)を5.81g(96%)得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.27(3H, t, J=6Hz), 2.09(2H, m), 2.82(2H,
m), 3.15(2H, m), 4.14(2H, q, J=6Hz), 5.58(1H, s) MS(ES+)m/e:141([MH+], 100%) IR(フィルム)ν cm-1:1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926
(20mL)中に溶解し、ニトロメタン(4.67mL,86.4ミリモル)およびテ
トラブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン中1.0M,55mL,5 5.0ミリモル)と共に70℃で攪拌した。18時間後、混合物を室温に冷却し 、酢酸エチル(150mL)で希釈し、2N塩酸(60mL)ついでブライン(10
0mL)で洗浄した。有機相を回収し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に 除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプ
タン1:1)で精製し、透明な油状物4.34g(52%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.27(3H, t, J=6Hz), 1.96-2.20(6H, m), 2.71
(2H, s), 4.15(2H, q, J=6Hz, 4.71(2H, s) MS(ES+)m/e:202([MH+], 100%) IR(フィルム)ν cm-1:1189, 1378, 1549, 1732, 2984
mL)中に溶解し、30℃の水素雰囲気下(45psi)でラネーニッケル触媒上に 振とうした。6時間後触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得ら
れた淡黄色の油状物1.53gを更に精製することなく使用した。油状物を1,4
―ジオキサン(5mL)および6N塩酸(15mL)に溶解し、還流下に加熱した。
5時間後、混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3
×30mL)で洗浄した。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸
エチルで磨砕し、収集し、乾燥させた後、白色固体1.35g(72%)を得た 。 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 1.80-2.03(6H, m), 2.59(2H, s), 3.02(2H,
s), 8.04(3H, br s), 12.28(1H, br s) MS(ES+)m/e:144([MH-HCl]+, 100%) マイクロ元素分析値 C7H14NO2Cl: 計算値: C, 46.80%; H, 7.86%, N, 7.80% 測定値: C, 46.45%; H, 7.98%, N, 7.71%
成 NaH(油中60%分散液、1.86g,46.5ミリモル)を乾燥テトラヒド
ロフラン(40mL)に懸濁し、0℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート
(9.69mL,48.8ミリモル)を添加し、混合物を15分間0℃で攪拌した。
次にTHF(10mL)中のケトン(1)(5mL,46.5ミリモル)を添加し、 混合物を室温に戻した。2時間後、混合物をジエチルエーテル(200mL)と水
(150mL)との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(M
gSO4)させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマトグラフ ィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン1:9)で精製し、無色の油状物として物
質(2)を5.45g(70%)得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.04(3H, m), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.80-2.74
(7H, m), 2.90-3.15(1H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.76(1H, s) MS(CI+)m/e:169([MH+], 20%) IR(フィルム)ν cm-1:1205, 1371, 1653, 1716, 2955
チル)−酢酸エチルエステル(3)の合成 不飽和エステル(2)(3.0g,17.8ミリモル)をテトラヒドロフラン(
20mL)に溶解し、ニトロメタン(1.92mL,35.6ミリモル)およびテトラ
ブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン中1.0M,25mL,25.0
ミリモル)とともに70℃で攪拌した。18時間後、混合物を室温に冷却し、酢
酸エチル(50mL)で希釈し、2N塩酸(30mL)ついでブライン(50mL)で
洗浄した。有機相を収集し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除去した 。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン1:
9)で精製し、透明な油状物2.00g(49%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.02(3H, d, j=6hZ), 1.08-1.37(5H, m), 1.59
-2.17(5H, m), 2.64(2H, m), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.64(1H, m) MS(ES+)m/e:230([MH+], 4%) IR(フィルム)ν cm-1:1183, 1377, 1548, 1732, 2956
)に溶解し、30℃で水素雰囲気下(40psi)ラネーニッケル触媒上に振とう した。18時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、残存物
をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン1:1)によ
り精製し、白色固体1.05g(79%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.03(3H, m), 1.22(2H, m), 1.60-2.15(5H, m)
, 2.22(2H, m), 3.20および3.27(2H 合計, 2×s, シスおよびトランス), 6.18(1
H, br s) MS(ES+)m/e:154([MH+], 100%) IR(フィルム)ν cm-1:1695, 2949, 3231
チル)−酢酸塩酸塩(5)の合成 ラクタム(4)(746mg,4.88ミリモル)を1,4−ジオキサン(5mL )および6N塩酸(15mL)の混合物中還流下に加熱した。4時間後、混合物を
室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し
た。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、得
られた白色固体を収集し、乾燥させた。これを酢酸エチル/メタノールから再結
晶させ、収集し、乾燥させた後、(5)を656mg(65%)得た。 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 0.96(3H, m), 1.01-1.24(2H, m), 1.42-2.10
(5H, m), 2.41および2.44(2H 合計, 2×s, シス/トランス), 2.94(2H, m), 7.9
6(3H, br s), 12.35(1H, br s) MS(ES+)m/e:172([MH-HCl]+, 100%)
ト(2.68mL,13.5ミリモル)を添加し、混合物を15分間0℃で攪拌した
。次にTHF(10mL)中のケトン(1)(1.21g,10.80ミリモル)を
添加し、混合物を室温に戻した。2時間後、混合物をジエチルエーテル(200
mL)と水(150mL)との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、
乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュクロマ トグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン5:95)で精製し、無色の油状
物として(2)を1.40g(71%)得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.84(3H, d, J=6Hz), 0.91(3H, d, J=6Hz), 1.
26(3H, t, J=7Hz), 2.01-2.95(6H, m), 4.13(2H, q, J=7Hz), 5.76(1H, s) MS(CI+)m/e:183([MH+], 18%) IR(フィルム)ν cm-1:1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959
ン(10mL)に溶解し、ニトロメタン(0.82mL,15.2ミリモル)およびテ
トラブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン中1.0M,11.4mL,
11.4ミリモル)とともに70℃で攪拌した。6時間後、混合物を室温に冷却 し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、2N塩酸(30mL)ついでブライン(50
mL)で洗浄した。有機相を収集し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除 去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタ
ン5:95)で精製し、透明な油状物0.837g(45%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.91(3H, d, J=6Hz), 1.21-1.39(5H, m), 1.98
(2H, m), 2.18(2H, m), 2.64(2H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.61(2H, s) MS(ES+)m/e:244([MH+], 8%) IR(フィルム)ν cm-1:1184, 1377, 1548, 1732, 2961
に溶解し、30℃で水素雰囲気下(40psi)ラネーニッケル触媒上に振とうし た。4時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた淡
黄色油状物567mg(99%)は放置により固化した。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.89(3H, d, J=6Hz), 1.38(2H, m), 1.91(2H,
m), 2.10(2H, m), 2.32(2H, s), 3.18(2H, s), 5.61(1H, br s) MS(ES+)m/e:168([MH+], 100%) IR(フィルム)ν cm-1:1304, 1450, 1699, 2871, 3186
室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し
た。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルで磨砕し、得
られた白色固体を収集し、乾燥させた。これを酢酸エチル/メタノールから再結
晶させ、収集し、乾燥後、(5)を440mg(59%)得た。 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 0.84(6H, d, J=6Hz), 1.21(2H, m), 1.81(2H
, m), 2.06(2H, m), 2.47(2H, s), 2.89(2H, s), 7.94(3H, br s), 12.30(1H, b
r s) MS(ES+)m/e:186([MH-HCl]+, 100%)
ドロフラン(40mL)に懸濁し、0℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテー
ト(2.58mL,13.0ミリモル)を添加し、混合物を15分間0℃で攪拌した
。次にTHF(15mL)中のシクロブタノン(1)(1.89g,11.8ミリモ
ル)を添加し、混合物を室温に戻した。4時間後、混合物をジエチルエーテル(
200mL)と水(150mL)との間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗
浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除去した。残存物をフラッシュ クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン1:4)で精製し、無色の
油状物として(2)を2.19g(81%)得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1,26(3H, t, J=6Hz), 2.55(1H, m), 2.64-2.95
(5H, m), 3.28(2H, m), 4.14(2H, q, J=6Hz), 5.63(1H, s), 7.10-7.32(5H, m) MS(ES+)m/e:231([MH+], 8%) IR(フィルム)ν cm-1:1190, 1335, 1675, 1715, 2980
酸エチルエステル(3)の合成 不飽和エステル(2)(2.17g,9.42ミリモル)をテトラヒドロフラン
(15mL)に溶解し、ニトロメタン(1.02mL,18.8ミリモル)およびテト
ラブチルアンモニウムフロリド(テトラヒドロフラン中1.0M,14mL,14.
0ミリモル)とともに70℃で攪拌した。24時間後、混合物を室温に冷却し、
酢酸エチル(150mL)で希釈し、2N塩酸(60mL)ついでブライン(100
mL)で洗浄した。有機相を収集し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空下に除 去した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタ
ン1:1)で精製し、透明な油状物1.55g(57%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.25(3H, m), 1.86(2H, m), 2.09-2.33(2H, m)
, 2.53-2.78(3H, m), 4.15(2H, q, J=6Hz), 4.62および4.71(2H 合計, 2×s, シ
ス/トランス), 7.08-7.34(5H, m) MS(ES+)m/e:292([MH+], 100%) IR(フィルム)ν cm-1:1185, 1378, 1549, 1732, 2933
酸塩酸塩(4)の合成 ニトロエステル(3)(1.53g,5.25ミリモル)をメタノール(50mL
)に溶解し、30℃で水素雰囲気下(45psi)ラネーニッケル触媒上に振とう した。5時間後、触媒をセライトで濾去した。溶媒を真空下に除去し、得られた
淡黄色油状物1.32gを更に精製することなく使用した。油状物を1,4−ジ オキサン(5mL)および6N塩酸(15mL)に溶解し、還流下に加熱した。4時
間後、混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3
0mL)で洗浄した。水相を収集し、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチ
ルで磨砕し、収集し、乾燥後、白色固体0.88g(62%)得た。 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 1.64(1H, m), 1.84(2H, m), 2.07(1H, m), 2
.20-2.74(5H, m), 2.98および3.04(2H 合計, 2×s, シス/トランス), 7.10-7.3
1(2H, m), 8.00(3H, br s), 12.28(1H, br s) MS(ES+)m/e:234([MH-HCl]+, 100%)
Y. Kato, Chem. Pharm. Bull. 1966,; 14: 1438-1439 および関連文献:W.C.M.C
. Kokke, F.A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39: 1535; R. Baker, D.C.
Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iw
anaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27: 4507; G. Solladie, O. Lohse, T
et. Asymm., 1993; 4: 1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S.C.T. Svensson
, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46: 1127; E.J. Cor
ey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29: 3423; D.W. Knight, B.Ojhara, Tet. Lett.
, 1981; 22: 5101参照)。
ル)の懸濁液に、5分間かけてトリエチルホスホノアセテート(6.5mL,32.
7ミリモル)を添加した。更に10分間攪拌した後、透明化した溶液にTHF(
2×10mL)中の(1)(約2.68g,約30ミリモル)の溶液を添加し、ア イスバスを外した。4時間後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ込むことによ
りクエンチし、混合物をエーテル(400mL)で抽出した。有機相を飽和ブライ
ン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー(10:1ヘプタン/酢酸エチル)により油状物として生成物4.53g( 約100%;91%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.01(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.
26(3H, t, J=7Hz), 1.49(2H, m), 2.07(1H, m), 2.24(1H, m), 2.61(1H, m), 4.
13(2H, q, J=7Hz), 5.72(1H, s) MS(CI+)m/e:183([MH+], 21%)
AF(THF中1M溶液32mL,32ミリモル)次いでニトロメタン(3mL)を
添加し、反応混合物を8時間60℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチ
ル(150mL)で希釈し、2N塩酸(40mL)次いで飽和ブライン(50mL)で
洗浄した。カラムクロマトグラフィー(10:1ヘプタン/酢酸エチル)により
、油状物として生成物2.24g(40%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.99(6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39(5H, m), 1.47
(2H, m), 1.87(1H, m), 2.03(1H, m), 2.57(2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14(2H, q
, J=7Hz), 4.61(2H, ABq, J=12, 60Hz) MS(ES+)m/e:244([MH+], 5%) IR(フィルム)ν cm-1:1186, 1376, 1549, 1732, 2956
ミリモル)の溶液を4時間30℃50psiで水素化した。触媒を濾去し、真空下 に濃縮し、得られたラクタムとアミノエステルの2:1混合物(2.53g,収 率計算値96%)を更に精製することなく使用した。ジオキサン(15mL)およ
び6N塩酸(45mL)中のこの混合物(2.53g,13.8ミリモル)を4時間
還流下に加熱(オイルバス=110℃)した。冷却し水(60mL)で希釈した後
、混合物をジクロロメタン(3×50mL)で洗浄し、次に真空下に濃縮した。得
られた油状物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで洗浄し、得られた粘着性の
泡状物を乾燥させ、白色粉末として生成物2.32g(76%)を得た。 αD(23℃)(H2O)(c=1.002)=+28,2゜ 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 0.91(6H, d, J=6Hz), 1.18(2H, m), 1.42(2H
, m), 1.72(1H, m), 1.87(1H, m), 2.42(2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90(2H, ABq,
J=12, 34Hz), 8.00(3H, br s), 12.34(1H, br s) MS(ES+)m/e:186([MH-HCl]+, 100%)
W.C.M.C. Kokke, F.A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39: 1535; Cammalm
, Ark. Kemi, 1960; 15: 215, 219; Cammalm, Chem. Ind., 1956: 1093; Linder
et al., J. Am. Chem. Soc., 1977; 99: 727, 733; A.E. Greene, F. Charbonn
ier, Tet. Lett., 1985; 26: 5525 and related references; R. Baker, D.C.
Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwa
naga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27: 4507; G. Solladie, O. Lohse, Te
t. Asymm., 1993; 4: 1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S.C.T. Svensson,
B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46: 1127; E.J. Core
y, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29: 3423; D.W. Knight, B.Ojhara, Tet. Lett.,
1981; 22: 5101参照)。
ル(2)の合成 0℃窒素下THF(40mL)中の水素化ナトリウム(0.824g,20.6ミ
リモル)の懸濁液に、5分間かけてトリエチルホスホノアセテート(4.1mL, 20.7ミリモル)を添加した。更に10分間攪拌した後、透明化した溶液にT HF(2×10mL)中の(1)(約2.10g,約15.8ミリモル)の溶液を添
加し、アイスバスを外した。4時間後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ込む
ことによりクエンチし、混合物をエーテル(4×100mL)で抽出した。有機相
を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下に濃縮した。カラムクロ
マトグラフィー(10:1ヘプタン/酢酸エチル)により油状物として生成物2
.643g(約100%;91%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 1.01(3H, d, J=6Hz), 1.03(3H, d, J=6Hz), 1.
26(3H, t, J=7Hz), 1.49(2H, m), 2.07(1H, m), 2.24(1H, m), 2.61(1H, m), 4.
13(2H, q, J=7Hz), 5.72(1H, s) MS(CI+)m/e:183([MH+], 19%)
AF(THF中1M溶液18mL,18ミリモル)次いでニトロメタン(2mL)を
添加し、反応混合物を4時間60℃で加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチ
ル(250mL)で希釈し、2N塩酸(50mL)次いで飽和ブライン(50mL)で
洗浄した。カラムクロマトグラフィー(10:1ヘプタン/酢酸エチル)により
、油状物として生成物1.351g(41%)を得た。 1H NMR 400 MHz(CDCl3):δ 0.98(6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39(5H, m), 1.47
(2H, m), 1.87(1H, m), 2.0.3(1H, m), 2.57(2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14(2H,
q, J=7Hz), 4.61(2H, ABq, J=12, 60Hz) MS(ES+)m/e:244([MH+], 12%) IR(フィルム)ν cm-1:1186, 1376, 1549, 1732, 2956
0ミリモル)の溶液を4時間30℃50psiで水素化した。触媒を濾去し、真空 下に濃縮し、得られたラクタムとアミノエステルの3:5混合物(1.00g, 収率計算値100%)を更に精製することなく使用した。ジオキサン(10mL)
および6N塩酸(30mL)中のこの混合物(1.00g,5.0ミリモル)を4時
間還流下に加熱(オイルバス=110℃)した。冷却し水(100mL)で希釈し
た後、混合物をジクロロメタン(2x50mL)で洗浄し、次に真空下に濃縮した
。得られた油状物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで洗浄し、得られた粘着
性の泡状物を乾燥させ、白色粉末として生成物0.532g(48%)を得た。 αD(23℃)(H2O)(c=1.01)=−27.0゜ 1H NMR 400 MHz(d6-DMSO):δ 0.91(6H, d, J=6Hz), 1.18(2H, m), 1.42(2H
, m), 1.72(1H, m), 1.87(1H, m), 2.42(2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90(2H, ABq,
J=12, 34Hz), 8.00(3H, br s), 12.34(1H, br s) MS(ES+)m/e:186([MH-HCl]+, 100%)
;38:3637に記載の方法に従って調製した。 (3,3−ジメチル−シクロペンチリデン)−酢酸エチルエステル(2)の合成 0℃のTHF(20mL)中のトリエチルホスホノアセテート(1.84g、7.
52ミリモル)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中60%懸濁液300mg)
を添加した。30分後、THF(5mL)中のケトン1(766mg,6.84ミリ モル)を添加した。24時間後、溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、
二相に分離させた。水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、乾燥(M
gSO4)させた。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー( 25:1ヘキサン/酢酸エチル)に付し、油状物としてエステル2(697mg,
56%)を得た。 1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 5.7(1H, s), 4.1(2H, q), 2.8(1H, t), 2.5(1H
, t), 2.2(1H, s), 1.55(1H, m), 1.45(1H, m), 1.2(3H, t), 1.0(3H, s), 0.98
(3H, s) MS (m/z):183(MH+, 100%), 224(50%)
リモル)をTHF(20mL)中のエステル2(697mg,3.83ミリモル)お よびニトロメタン(467mg,7.66ミリモル)の溶液に添加し、混合物を7 0℃に加熱した。19時間後、ニトロメタン(233mg,1.9ミリモル)およ びテトラブチルアンモニウムフロリド(THF中1M溶液1.9mL,1.9ミリモ
ル)を添加し、7時間還流を継続し、その後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチル
(40mL)で希釈し、2N塩酸(20mL)ついでブライン(20mL)で洗浄した
。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト グラフィー(9:1ヘキサン/酢酸エチル)に付し、油状物としてニトロエステ
ル3(380mg,41%)を得た。 1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 4.62(1H, d), 4.6(1H, d), 4.1(2H, q), 2.6(1
H, d), 2.58(1H, d), 1.8(1H, m), 1.7(1H, m), 1.6-1.4(4H, m), 1.2(3H, t),
0.98(6H, s) MS (m/z):244(MH+, 40%), 198(100%)
し、濾液を濃縮し、白色固体としてラクタム4(246mg,94%)を得た。 1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 3.21(1H, d), 3.08(1H, d), 2.24(1H, d), 2.1
8(1H, d), 1.72(2H, m), 1.5-1.4(4H, m), 0.98(6H, s) MS (m/z):168(MH+, 40%)
5を得た。 1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ 2.98(2H, s), 2.4(2H, s), 1.5(2H, m), 1.4-1
.2(4H, m), 0.84(3H, s), 0.84(3H, s) MS (m/z):186(MH+, 100%), 168(M-NH3, 20%)
酸塩酸塩の合成
、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、1,4−ジオキサン、ク ロロホルムまたはジエチルエーテルのような溶媒中、ラネーニッケル、木炭上の
パラジウムまたはロジウム触媒、または他のニッケルまたはパラジウム含有触媒
のような触媒を用いて水素化する。 第2工程においては、アルコール2を、0℃〜室温で、エーテル、テトラヒド
ロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中、トリフェニルホスフィン、イミ
ダゾールおよびヨウ素で処理して、ヨウ化物3を得る。
ヒドロフランのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化リ
チウムのような適当な還元剤で処理し、アルコール4を得る。 第4工程では、アルコール4を、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ま
たはトルエンのような溶媒中、グリオキシル酸クロリド(p−トルエンスルホニ
ル)ヒドラゾンおよびN,N−ジメチルアニリン、次いでトリエチルアミンで処 理し、ジアゾアセテート5を得る。
,2−ジクロロエタンのような溶媒中、Rh2(cap)4、Rh2(5S-MEOX)4、Rh2(5
S-MEPY)4、Rh2(5R-MEPY)4、または、Rh2(OAc)4のような適当なロジウム(II
)触媒の還流溶液または懸濁液に添加し、スピロラクトン6を得る。
または3臭化ホウ素で処理し、得られたブロモエステル中間体を次にアンモニア
と反応させ、スピロラクタム7を得る。 第7工程ではスピロラクタム7を還流下に塩酸溶液(6N〜12N)で処理し
、その際、これに1,4−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような水混和 性共溶媒を添加してよく、これにより、アミノ酸8を得る。
Claims (18)
- 【請求項1】 下記式: 【化1】 〔式中、Rは水素または低級アルキルであり; R1〜R14は相互に独立して水素、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のア ルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−CO2H、−CO2R15、
−CH2CO2H、−CH2CO2R15、−OR15から選択され、ここでR15は炭素
原子1〜6個の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
そして、R1〜R8は同時に水素であることはない〕の化合物または製薬上許容し
うるその塩。 - 【請求項2】 R1〜R14が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、直鎖または分枝鎖のブチル、フェニルまたはベンジルから選択される請求項
1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1〜R14が水素、メチル、エチルまたはベンジルから選択 される請求項1記載の化合物。
- 【請求項4】 下記化合物: (±)−(トランス)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸塩酸塩; (1−アミノメチル−シクロブチル)−酢酸塩酸塩; (シス/トランス)−(3R)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペ
ンチル)−酢酸塩酸塩; (シス/トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロブチル)−
酢酸塩酸塩; (±)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸塩 酸塩;および、 (シス)−(3R)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢
酸塩酸塩 から選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 下記化合物: (1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; (1α,3α,4α)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)
−酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢
酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢
酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチル)
−酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)−酢
酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)−酢
酸; (S)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (S)−(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3,4,4−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸 ; (1−アミノメチル−3,3,4,4−テトラエチル−シクロペンチル)−酢酸 ; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−メチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
メチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; (1α,3β,4β)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロ ペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル
)−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)
−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)
−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロペンチ
ル)−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロペンチル
)−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロペンチル)
−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロペンチル)
−酢酸; (R)−(1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (R)−(1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロペンチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−シクロブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−シクロブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−シクロブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−シクロブチル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−メチル−シクロブチル)−酢酸
; シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−メチル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−メチル−シクロブチル)−
酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−メチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢
酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−メチル−シクロブチル)−酢
酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−メチル−シクロブチル)−
酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−メチル−シクロブチ
ル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−メチル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−メチル−3−フェニル−シクロブチル)
−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−メチル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−イソプロピル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−エチル−シクロブチル)−
酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−フェニル−シクロブチル)−酢
酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−エチル−シクロブチル)−酢
酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−イソプロピル−シクロブチ
ル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−エチル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−エチル−3−フェニル−シクロブチル)
−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−エチル−シクロブチル)
−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−イソプロピル−シクロブチ
ル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−フェニル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−イソプロピル−シクロブ
チル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−フェニル−シクロブチル)
−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−t−ブチル−シクロブチ
ル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−イソプロピル−シクロ
ブチル)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−3−フェニル−シクロブ
チル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−イソプロピル−シクロブチル
)−酢酸; トランス−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−3−フェニル−シクロブチ
ル)−酢酸; シス−(1−アミノメチル−3−ベンジル−3−t−ブチル−シクロブチル)
−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジエチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジイソプロピル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジ−t−ブチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジフェニル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−3,3−ジベンジル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−2,2,4,4−テトラメチル−シクロブチル)−酢酸; (1−アミノメチル−2,2,3,3,4,4−ヘキサメチル−シクロブチル)− 酢酸; (R)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロブチル)−酢酸; (S)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロブチル)−酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸; [1R−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2α,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; [1R−(1α,2α,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2α,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢
酸; [1S−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2β,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; [1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2β,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢
酸; [1R−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2−エチル−4−メチ
ル−シクロブチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2β,4α)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; (1S−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロブチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; [1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロブチル)−酢酸; (1α,2α,4β)−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シクロブチル )−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル) −酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル) −酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル) −酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジエチル−シクロペンチル) −酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペン チル)−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジイソプロピル−シクロペン チル)−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロペン チル)−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジ−t−ブチル−シクロペン チル)−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジフェニル−シクロペンチル )−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジフェニル−シクロペンチル )−酢酸; (3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジベンジル−シクロペンチル )−酢酸; (3R,4R)−(1−アミノメチル−3,4−ジベンジル−シクロペンチル )−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−エチ
ル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−t−
ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−メチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−メ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−イソ
プロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
エチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−エチル−4−フェ
ニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−エ
チル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
イソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−イソプロピル−4
−フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−イ
ソプロピル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−t−ブチル−4−
フェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−t
−ブチル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,3α,4β)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,3β,4α)]−(1−アミノメチル−3−ベンジル−4−フ
ェニル−シクロペンチル)−酢酸; (1R−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1S−シス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−酢酸
; (1R−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (1S−トランス)−(1−アミノメチル−2−メチル−シクロペンチル)−
酢酸; (R)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (S)−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸; (1−アミノメチル−2,2,5,5−テトラメチル−シクロペンチル)−酢酸 ; (1α,2β,5β)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸; (2R,5R)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル) −酢酸; (2S,5S)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチル) −酢酸; (1α,2α,5α)−(1−アミノメチル−2,5−ジメチル−シクロペンチ ル)−酢酸; [1R−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2α,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2β,3α)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2β,3β)]−(1−アミノメチル−2,3−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2α,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2α,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2α,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1S−(1α,2β,4α)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸; [1R−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸;および [1S−(1α,2β,4β)]−(1−アミノメチル−2,4−ジメチル−シ クロペンチル)−酢酸 から選択される請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 請求項1に記載の化合物の治療有効量および製薬上許容しう
る担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項7】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を癲癇の治療の必要な
哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項8】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を失神発作、運動低下
症および頭蓋疾患の治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治
療方法。 - 【請求項9】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を神経変性性疾患の治
療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項10】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を抑鬱症の治療の必
要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項11】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を不安症の治療の必
要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項12】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を恐慌の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項13】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を疼痛の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項14】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を神経病理学的疾患
の治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項15】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を炎症の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項16】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を胃腸疾患の治療の
必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項17】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を過敏性大腸症候群
の治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。 - 【請求項18】 下記化合物: (トランス)−(3,4−ジメチル−シクロペンチリデン)−酢酸エチルエス テル; (トランス)−(3,4−ジメチル−1−ニトロメチル−シクロペンチル)− 酢酸; (±)−(トランス)−7,8−ジメチル−スピロ[4.4]ノナン−2−オン
; (1−ニトロメチル−シクロブチル)−酢酸エチルエステル; (シス/トランス)−(3R)−(3−メチル−1−ニトロメチル−シクロペ
ンチル)−酢酸エチルエステル; (シス/トランス)−(7R)−7−メチル−スピロ[4.4]ノナン−2− オン; (シス)−(3,4−ジメチル−シクロペンチリデン)−酢酸エチルエステル ; (トランス)−(3,4−ジメチル−1−ニトロメチル−シクロペンチル)− 酢酸エチルエステル; (トランス)−7,8−ジメチル−スピロ[4.4]ノナン−2−オン; (3−ベンジル−シクロブチリデン)−酢酸エチルエステル;および (シス/トランス)−(3−ベンジル−1−ニトロメチル−シクロペンチル)
−酢酸エチルエステル から選択される化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6364497P | 1997-10-27 | 1997-10-27 | |
US9768598P | 1998-08-24 | 1998-08-24 | |
US60/063,644 | 1998-08-24 | ||
US60/097,685 | 1998-08-24 | ||
PCT/US1998/019876 WO1999021824A1 (en) | 1997-10-27 | 1998-09-23 | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005319009A Division JP4263717B2 (ja) | 1997-10-27 | 2005-11-02 | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001521020A true JP2001521020A (ja) | 2001-11-06 |
JP2001521020A5 JP2001521020A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP3756761B2 JP3756761B2 (ja) | 2006-03-15 |
Family
ID=26743626
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000517936A Expired - Fee Related JP3756761B2 (ja) | 1997-10-27 | 1998-09-23 | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 |
JP2005319009A Expired - Fee Related JP4263717B2 (ja) | 1997-10-27 | 2005-11-02 | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005319009A Expired - Fee Related JP4263717B2 (ja) | 1997-10-27 | 2005-11-02 | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6635673B1 (ja) |
EP (1) | EP1032555B1 (ja) |
JP (2) | JP3756761B2 (ja) |
KR (1) | KR100589066B1 (ja) |
CN (2) | CN1138755C (ja) |
AR (1) | AR013726A1 (ja) |
AT (1) | ATE323067T1 (ja) |
AU (1) | AU755800B2 (ja) |
BR (1) | BR9813284B1 (ja) |
CA (1) | CA2303244C (ja) |
CO (1) | CO5280097A1 (ja) |
CU (1) | CU23048A3 (ja) |
CY (1) | CY1105062T1 (ja) |
DE (1) | DE69834204T2 (ja) |
DK (1) | DK1032555T3 (ja) |
ES (1) | ES2260850T3 (ja) |
GE (1) | GEP20094817B (ja) |
HK (2) | HK1030768A1 (ja) |
HU (1) | HUP0004310A3 (ja) |
IL (1) | IL134732A (ja) |
IS (1) | IS2489B (ja) |
NO (1) | NO327671B1 (ja) |
NZ (1) | NZ503651A (ja) |
PE (1) | PE122799A1 (ja) |
PL (2) | PL199500B1 (ja) |
PT (1) | PT1032555E (ja) |
SI (1) | SI1032555T1 (ja) |
TR (1) | TR200001170T2 (ja) |
UY (1) | UY25223A1 (ja) |
WO (1) | WO1999021824A1 (ja) |
ZA (1) | ZA989740B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007238613A (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-20 | Pfizer Prod Inc | 非回復性睡眠のためのアルファ−デルタリガンド |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
PT1180094E (pt) * | 1999-05-26 | 2004-10-29 | Warner Lambert Co | Aminoacidos policiclicos fundidos como agentes farmaceuticos |
SK287399B6 (sk) * | 1999-06-10 | 2010-08-09 | Warner-Lambert Company Llc | Mono- alebo disubstituovaná kyselina 3-propyl-gama-aminomaslová, jej použitie na výrobu liečiva a farmaceutický prostriedok s jej obsahom |
US6642398B2 (en) | 1999-06-10 | 2003-11-04 | Warner-Lambert Company | Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
EP1840117A1 (en) * | 1999-06-10 | 2007-10-03 | Warner-Lambert Company LLC | Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
HN2000000224A (es) | 1999-10-20 | 2001-04-11 | Warner Lambert Co | Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos |
US6864390B2 (en) | 1999-12-08 | 2005-03-08 | Warner-Lambert Company | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids |
KR20020060988A (ko) * | 1999-12-08 | 2002-07-19 | 워너-램버트 캄파니 | 시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법 |
GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
SK17922002A3 (sk) * | 2000-06-26 | 2003-11-04 | Warner-Lambert Company | Obdoby gabapentínu na liečenie porúch spánku |
GB2364049A (en) | 2000-06-28 | 2002-01-16 | Warner Lambert Co | Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids |
EP1361847A2 (en) | 2000-10-06 | 2003-11-19 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
US6992076B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-01-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration |
EP1226820A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Warner-Lambert Company | Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders |
GB2374595A (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-23 | Warner Lambert Co | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
CA2444053C (en) | 2001-04-19 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
WO2002100392A1 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Xenoport, Inc. | Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity |
EP1412324A4 (en) | 2001-06-11 | 2004-09-29 | Xenoport Inc | AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
EP1485082A4 (en) | 2002-02-19 | 2009-12-30 | Xenoport Inc | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROMEDICAMENTS FROM 1-ACYL-ALKYL DERIVATIVES AND CORRESPONDING COMPOSITIONS |
US7026351B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-04-11 | Xenoport, Inc. | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
US7018818B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids |
GB0223072D0 (en) * | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Pfizer Ltd | Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives |
US7025745B2 (en) * | 2002-10-07 | 2006-04-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel |
WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
RU2353358C2 (ru) | 2002-12-13 | 2009-04-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Производные прегабалина для лечения приливов |
EP1572184A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-09-14 | Warner-Lambert Company | Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders |
KR20070091049A (ko) | 2002-12-13 | 2007-09-06 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드 |
WO2005002585A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
JP2007505149A (ja) | 2003-09-11 | 2007-03-08 | ゼノポート,インコーポレイティド | ギャバ類似体のプロドラッグを用いる尿失禁の治療および/あるいは予防 |
NZ545494A (en) | 2003-09-12 | 2009-10-30 | Pfizer | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
CN1871021B (zh) | 2003-09-17 | 2010-07-28 | 什诺波特有限公司 | 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征 |
KR101096480B1 (ko) | 2003-10-14 | 2011-12-20 | 제노포트 인코포레이티드 | 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태 |
AU2004305563C1 (en) | 2003-12-11 | 2011-07-07 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
US8795725B2 (en) | 2004-11-04 | 2014-08-05 | Xenoport, Inc. | GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms |
WO2006092692A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain |
WO2007010387A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Stereoselective synthesis of 3,4-disubstituted cyclopentanones and related compounds |
EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
AR061728A1 (es) * | 2006-06-30 | 2008-09-17 | Pfizer Prod Inc | Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1 |
DK2125021T3 (da) | 2006-12-22 | 2011-09-19 | Recordati Ireland Ltd | Kombinationsterapi af sygdomme i de nedre urinveje med alfa2delta-ligander og NSAID'er |
WO2008155619A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Pfizer Inc. | Preparation of optically-active cyclic amino acids |
NZ584699A (en) | 2007-09-28 | 2011-04-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Bicyclic gamma-amino acid derivative |
US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
EP2250143B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-04-20 | XenoPort, Inc. | Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates |
EP2250148B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-08-17 | XenoPort, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
EP2344447B1 (en) | 2008-10-08 | 2016-06-08 | Xgene Pharmaceutical Inc | Gaba conjugates and methods of use thereof |
BRPI1013482B8 (pt) | 2009-03-26 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | método para produzir um composto |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
HUE037046T2 (hu) | 2011-06-08 | 2018-08-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Eljárás biciklusos vegyület elõállítására iminium són keresztül |
HUE035366T2 (en) | 2011-06-08 | 2018-05-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | A method for the preparation of a bicyclic compound by Claisen rearrangement |
EP2792664B1 (en) | 2011-12-15 | 2018-07-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Optical resolution method for bicyclic compound using asymmetric catalyst |
CA2869994C (en) | 2012-04-10 | 2017-05-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Optical resolution method for bicyclic compound using enzyme |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
CA2903000C (en) | 2013-01-28 | 2021-10-12 | Hector L. Lopez | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of .beta.-alanine and use therefor |
TWI635071B (zh) | 2013-07-08 | 2018-09-11 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二環γ-胺基酸衍生物及其製造方法 |
TW201607539A (zh) | 2013-12-17 | 2016-03-01 | 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 | 加巴噴丁類似物和σ受體配體組合物 |
KR20160097366A (ko) | 2013-12-17 | 2016-08-17 | 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. | 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제들(SNRIs) 및 시그마 리셉터 리간드들 조합 |
WO2019219000A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Xgene Pharmaceutical Inc. | Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2611690A1 (de) | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
CA1085420A (en) | 1977-03-24 | 1980-09-09 | Johannes Hartenstein | 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid |
US5132451A (en) | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
US5319135A (en) | 1989-08-25 | 1994-06-07 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
DE3928184A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
US5084479A (en) | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
EP0458751A1 (en) | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
US5025035A (en) | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
EP0482834B1 (en) | 1990-10-20 | 1996-01-17 | Takasago International Corporation | Process for producing alpha-hydroxyketones |
JP3333510B2 (ja) | 1991-10-02 | 2002-10-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体 |
US5631291A (en) | 1992-05-29 | 1997-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids |
DE4400749A1 (de) | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Bayer Ag | Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren |
ES2176334T3 (es) | 1994-07-27 | 2002-12-01 | Warner Lambert Co | El uso de gabapentin en el tratamiento de la ansiedad y el panico. |
US5510381A (en) | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
BR9708200A (pt) * | 1996-03-14 | 1999-07-27 | Warner Lambert Co | Aminoácidos cíclicos substituídos como agentes farmacéuticos |
HRP980342A2 (en) | 1997-06-25 | 1999-02-28 | Warner Lambert Co | Anti-inflammatory method |
US9858641B2 (en) * | 2014-12-15 | 2018-01-02 | International Business Machines Corporation | Representing a system using viewpoints |
US9419648B1 (en) * | 2015-09-18 | 2016-08-16 | Intel Corporation | Supporting data compression using match scoring |
-
1998
- 1998-09-23 CU CU20000089A patent/CU23048A3/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 IL IL13473298A patent/IL134732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 HU HU0004310A patent/HUP0004310A3/hu unknown
- 1998-09-23 SI SI9830831T patent/SI1032555T1/sl unknown
- 1998-09-23 TR TR2000/01170T patent/TR200001170T2/xx unknown
- 1998-09-23 PT PT98950649T patent/PT1032555E/pt unknown
- 1998-09-23 WO PCT/US1998/019876 patent/WO1999021824A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-23 CN CNB98810346XA patent/CN1138755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 DE DE69834204T patent/DE69834204T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 CA CA002303244A patent/CA2303244C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 GE GEAP199811187A patent/GEP20094817B/en unknown
- 1998-09-23 DK DK98950649T patent/DK1032555T3/da active
- 1998-09-23 US US09/485,382 patent/US6635673B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 CN CNB2003101209321A patent/CN1303059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 KR KR1020007004472A patent/KR100589066B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 PL PL340285A patent/PL199500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 ES ES98950649T patent/ES2260850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 PL PL380277A patent/PL199794B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 BR BRPI9813284-9A patent/BR9813284B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 AT AT98950649T patent/ATE323067T1/de active
- 1998-09-23 JP JP2000517936A patent/JP3756761B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 AU AU96638/98A patent/AU755800B2/en not_active Ceased
- 1998-09-23 EP EP98950649A patent/EP1032555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 NZ NZ503651A patent/NZ503651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 AR ARP980105348A patent/AR013726A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-26 CO CO98062354A patent/CO5280097A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-26 UY UY25223A patent/UY25223A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 ZA ZA989740A patent/ZA989740B/xx unknown
- 1998-10-27 PE PE1998001007A patent/PE122799A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-03 IS IS5395A patent/IS2489B/is unknown
- 2000-04-26 NO NO20002118A patent/NO327671B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-12 HK HK01101728A patent/HK1030768A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-30 US US10/448,834 patent/US6921835B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-06 HK HK04104849A patent/HK1061841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-11 US US11/078,961 patent/US7122678B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-02 JP JP2005319009A patent/JP4263717B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-03 CY CY20061100906T patent/CY1105062T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007238613A (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-20 | Pfizer Prod Inc | 非回復性睡眠のためのアルファ−デルタリガンド |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3756761B2 (ja) | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 | |
EP1226110B1 (en) | Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
US6489352B2 (en) | Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents | |
PL185991B1 (pl) | Nowe podstawione cykliczne aminokwasy i kompozycja farmaceutyczna | |
JP2000506862A (ja) | 医薬としての新規な架橋環状アミノ酸 | |
EP1180094B1 (en) | Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents | |
JP2003500486A (ja) | 3−ヘテロアリールアルキル置換gaba類似体 | |
MXPA00002656A (en) | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050602 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050602 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20050602 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20050722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051102 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051102 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100106 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110106 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120106 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130106 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |