JP2003500486A - ３−ヘテロアリールアルキル置換ｇａｂａ類似体 - Google Patents

３−ヘテロアリールアルキル置換ｇａｂａ類似体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、てんかん、気絶発作、神経変性障害、うつ病、不安、パニック、痛み、神経病理的障害、胃腸障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および炎症、特に関節炎の治療に有用な一連の新規化合物である。本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれらの化合物の製造方法、最終化合物の製造に有用な新規中間体を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 下記式の化合物
【化３】 （式中、Ｒ1は水素または低級アルキル基であり、ｎは４、５または６である）
は米国特許第4,024,157号およびその分割米国特許第4,087,544号で公知である。
開示された用途は：チオセミカルバジドにより誘導される痙攣に対する保護効果
；カルジアゾール（cardiazole）痙攣に対する保護作用；心臓疾患、てんかん、
失神発作、運動低下および脳障害；および脳機能の改善である。これらの化合物
は老人患者に有用である。これによって、上記の特許は参照により本明細書に組
み入れられる。
【０００２】
【発明の概要】
本発明は、式ＩおよびIIの化合物である：
【化４】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗおよびｎは以下に記載するとおりである）。
【０００３】 本発明の化合物およびその製薬上許容される塩およびこれらの化合物のプロド
ラッグは、てんかん、失神発作、運動低下、脳障害、神経変性障害、うつ病、不
安、パニック、痛み、神経病理学的障害、胃腸障害、例えば過敏性腸症候群（Ｉ
ＢＳ）および炎症、特に関節炎の治療に有用である。 本発明はまた、式ＩまたはIIの化合物の医薬組成物である。 本発明は、最終生成物の製造に有用な新規中間体をも包含する。
【０００４】
【発明の詳述】
本発明の化合物は、式ＩおよびIIの化合物
【化５】 またはその医薬上許容される塩である： （式Ｉにおいて、ＡはＯ、ＳまたはＮＲであり、ここでＲは水素、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； 式IIにおいて、ＡはＮであり； Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷはそれぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
、アルコキシ、フェニル、ベンジルまたはハロゲンであり； ｎは１〜４の整数である）。
【０００５】 好ましい化合物は、式ＩおよびIIが
【化６】 である式ＩおよびIIの化合物である。
【０００６】 他の好ましい化合物は、Ａが酸素である式Ｉの化合物である。 他の好ましい化合物は、Ａが硫黄である式Ｉの化合物である。 他の好ましい化合物は、ＡがＮＲである式Ｉの化合物である。 ＡがＮである場合、好ましい化合物は式IIの化合物であることもできる。
【０００７】 より好ましい化合物は ３−アミノメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸； ３−アミノメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸； ３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸； ３−アミノメチル−４−フラン−３−イル−酪酸； ３−アミノメチル−４−ピロール−２−イル−酪酸； ３−アミノメチル−４−ピロール−３−イル−酪酸；および ３−アミノメチル−４−ピロール−１−イル−酪酸 から選択される。
【０００８】 低級アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状の基であり、別に述べない場合を除いて、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソブロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルを包含するが、
これらに限定されるものではない。
【０００９】 ベンジルおよびフェニル基は非置換であってもよく、またはヒドロキシ、カル
ボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキルおよびアルコ
キシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アルキルが好ま
しい。
【００１０】 シクロアルキルは、３〜８個の原子を有する炭素環式基である。 アルコキシは、分子の残りに酸素で結合した、１〜４個の炭素を有する直鎖状
または分枝鎖状の基である。 ハロゲンは、塩素、弗素、臭素またはヨウ素である。 化合物のプロドラッグは、エステル、アミドおよびカルバメートを包含するが
、これらに限定されるものではない。
【００１１】 アミノ酸は両性であるので、適切な無機酸または有機酸、例えば塩酸、硫酸、
燐酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マ
レイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびアスコルビン酸の薬理学的に許容
される塩として存在できる。相当する水酸化物または炭酸塩から出発して、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウムとの塩が形成される。例えばテトラメチルアンモニウムイオン
を用いて、四級アンモニウムイオンとの塩を製造することができる。アミノ酸の
カルボキシル基を公知の手段でエステル化することができる。
【００１２】 本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態または水和形態を包含する溶媒和
形態で存在することができる。一般的に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶
媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００１３】 本発明の化合物のあるものは、１個またはそれ以上のキラル中心を有し、各中
心はＲ(Ｄ)またはＳ(Ｌ)立体配置で存在することができる。本発明は、全てのエ
ナンチオマー形態およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物を包含す
る。
【００１４】 方法および材料動物 雄 Sprague-Dawley ラット（１８０〜２５０ｇ）を Bantin and Kingman (Hul
l, U.K.）から得た。動物を６〜１０匹のグループで、１２時間の昼／夜サイク
ル（７時０分に点灯する）で、任意量の餌および水を与えて飼育した。
【００１５】ラットにおけるカラゲニン誘導の熱性痛覚過敏 ラット足底試験（Ugo Basile, Italy）を用い、Hargreaves ら, 1988 の変更
方法に従って、熱性痛覚過敏を評価した。高架ガラス製テーブル上に三つの個々
のパースペクス製ボックスからなる装置に動物を慣れさせた。テーブルの下に位
置する可動式放射熱源を所望の足に集束させ、足の引っ込め潜伏期間（PWL）を
記録した。ＰＷＬを各動物の後足２本について３回測定し、その平均で右後足お
よび左後足に関する基線を表した。各ＰＷＬの間で少なくとも５分間を動物に与
えた。約１０秒間のＰＷＬが得られるように上記装置を較正した。組織損傷を防
止するために２０秒間の自動カットオフ点を設けた。基線ＰＷＬを決定した後、
動物の右後足内にカラゲニン（２０mg／mLを１００μ）を足底内注射で与えた。
カラゲニンの２時間後に（この時点がピーク痛覚過敏を示した）、上記のプロト
コールに従ってＰＷＬを再評価して、痛覚過敏が発症したことを確かめた。カラ
ゲニンの２．５時間後に試験化合物を経口的に（ｌmL／kgの体積で）投与した。
薬剤投与後の種々の時間でＰＷＬを再評価した。
【００１６】抗痙攣効力のモデルおよびＤＢＡ２試験のためのプロトコール：ＤＢＡ／２マウ スにおける聴原発作の予防 方法 全ての手順を、Care and Use of Laboratory Animals に関するＮＩＨガイド
に従って、Parke-Davis Animal Use Committee により認可されたプロトコール
において行った。３〜４週令の雄ＤＢＡ／２マウスを、Jackson Laboratories,
Bar Harbour, ME から得た。抗痙攣試験の直前に、スチール棒から吊り下げた４
インチの正方形金網の上にマウスを置いた。この正方形を１８０度から徐々に転
倒させ、マウスを３０秒間観察した。金網から落下したマウスを運動失調として
スコアした。
【００１７】 上蓋の中央に高周波スピーカー（直径４cm）を備えたアクリルプラスチック製
の囲いチャンバ（高さ２１cm、直径約３０cm）の中にマウスを入れた。聴覚信号
発生装置（Protek モデル B-810）を用いて連続正弦波音を発生させ、これを８k
Hzと１６kHzとの周波数間で１０秒毎に１回一掃した。刺激中の平均音圧レベル
（ＳＰＬ）はチャンバの床で１００dBであった。マウスをチャンバに入れ、１分
間順応させた。ベヒクル処置グループのＤＢＡ／２マウスは、音刺激（強直性伸
展が起きるまで、または最高で６０秒間与えた）に応答した。この応答は、でた
らめな走り回りに続いて間代性発作、その後の強直性伸展、そして最後には呼吸
が停止してマウスの８０％以上が死ぬことからなる特徴的な発作の連続を伴った
。ベヒクル処置マウスにおいて、呼吸停止までの発作の全連続は約１５〜２０秒
間続く。
【００１８】 薬剤処置およびベヒクル処置マウスにおける全ての発作相の出現を記録し、強
直性発作の発生を用いてプロビット解析により抗痙攣ＥＤ50値を計算した。マウ
スは各用量点での試験に１回だけ使用した。ＤＢＡ／２マウスのグループ（各用
量当たりｎ＝５〜１０）を、薬剤を経口投与した後２時間（予め決定されたピー
ク効果の時間）の音誘導発作応答について試験した。この研究における全ての薬
剤を蒸留水に溶解し、１０mL／kg体重の体積で経口ガバージュにより与えた。不
溶性化合物は１％カルボキシメチルセルロースに懸濁する。用量は活性化合物部
分の重量で表される。
【００１９】 結果 ＤＢＡ／２マウスにおける音誘導強直性発作の用量依存的抑制を試験した。相
当するＥＤ50値を表１に示す。 これらの結果は、経口投与した本発明の化合物が音感受性系統（ＤＢＡ／２）
マウスにおいて用量関連抗痙攣効果を引き起こすことを示し、他の実験てんかん
モデルにおける抗痙攣活性を示す前のデータが確認される。このモデルにおける
薬剤の有効用量は最大電気ショック試験における用量よりも少なく、ＤＢＡ／２
マウスが抗痙攣作用を検出するための感受性モデルであることが確認される。
【００２０】
【表１】
【００２１】 ［3Ｈ］ガバペンチン（gabapentin）およびブタ脳組織から誘導されたα2δサ
ブユニットを用いる放射性リガンド結合アッセイを使用した（“The Novel Anti
-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Ch
annel”(「新規抗痙攣薬ガバペンチンはカルシウムチャンネルのα2δサブユニ
ットに結合する」), Gee N ら, J. Biological Chemistry, 印刷中，参照）。
【００２２】 本発明の化合物はα2δへの良好な結合親和性を示す。ガバペンチン（Neuront
in(R)）はこのアッセイにおいて約０.１０〜０.１２μＭである。本発明の化合
物はこのサブユニットとも結合するので、例えば痙攣、不安および痛みに対する
薬剤として、ガバペンチンに匹敵する薬理的特性を示すことが期待される。
【００２３】 本発明の化合物は、てんかんの治療に有効な市販薬剤である Neurontin(R) に
関連する。Neurontin(R)は下記構造式の１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢
酸である：
【化７】
【００２４】 本発明の化合物はてんかんの治療に有用であることも期待される。 本発明はまた、神経変性障害のための物質としての模擬物質である化合物の治
療的使用に関する。 このような神経変性障害は例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキ
ンソン病および筋萎縮性測索硬化症である。
【００２５】 本発明はまた、急性脳障害と呼ばれる神経変性損傷の治療をも包含する。これ
らとしては、卒中、頭部外傷および仮死が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
【００２６】 卒中は脳血管疾患を指し、脳血管発作（ＣＶＡ）とも呼ばれ、急性血栓塞栓性
卒中が挙げられる。卒中は、局所的および全般的な虚血の両方を包含する。また
、一過性脳虚血性発作、ならびに具体的には頸動脈内膜切除、または一般的には
他の脳血管または血管の処置を受けたか、または脳血管造影を含む診断血管処置
などを受けた患者におけるような脳虚血を伴う他の脳血管の問題を包含する。
【００２７】 他の発作は頭部外傷、脊髄外傷、または一般的な無酸素症、低酸素症、低血糖
症、低血圧からの損傷、ならびに修復、過剰融合および低酸素症からの処置中に
見られる同様の損傷である。
【００２８】 本発明は、例えば心臓バイパス外科中、頸動脈内出血、分娩時仮死、心停止お
よびてんかん状態における、ある範囲の発作に有用である。 熟練した医師は、本発明の方法により投与するために、患者が例えば発作を起
こしやすいかまたは発作の危険がある状況、ならびに発作を起こしている状況を
適切に決定できる。
【００２９】 本発明の化合物はまた、うつ病の治療にも有用であることが期待される。うつ
病は、人格喪失に関連するストレスに続発性の、または原因が特発性の器質的疾
患の結果である。うつ病の幾つかの形態が家族的発症の強い傾向があり、少なく
とも幾つかのうつ病に関してメカニズム的原因を示唆している。うつ病の診断は
主として患者の気分の変化を数量化することにより行われる。これらの気分の評
価は一般的に医師によって行われるか、または確認された評価尺度、例えばハミ
ルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）または簡易精神医
学評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale）を用いて数量化される。うつ病
患者における気分の変化、例えば不眠症、集中困難、エネルギー欠乏、無益感お
よび罪悪感の程度を数量化および測定するために、他の多数の尺度が開発されて
いる。うつ病の診断ならびに全ての精神医学的診断の基準は、American Psychia
tric Association により1994年に出版された DSM−IV−R マニュアルと呼ばれ
る Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder(第４版) に集めら
れている。
【００３０】 ＧＡＢＡは中枢神経系の阻害的神経伝達物質である。阻害の一般的な前後関係
内で、ＧＡＢＡ−模擬物質は脳機能を減退または阻害し、それ故に機能を遅延さ
せ、気分を減退させてうつ病を引き起こすと思われる。
【００３１】 本発明の化合物は、シナプス接合部において新たに生成されるＧＡＢＡの増加
により、抗痙攣効果を生じさせることができる。ガバペンチンがシナプス接合部
におけるＧＡＢＡのレベルまたはＧＡＢＡの有効性を実際に高めるならば、これ
をＧＡＢＡ−模擬物質として分類することができ、脳機能を減退させるか阻害し
、それ故に機能を遅延させ、気分を減退させてうつ病を引き起こすであろう。
【００３２】 ＧＡＢＡ作動剤またはＧＡＢＡ−模擬物質が気分を高めることにより全く逆に
作用し、従って抗うつ剤であるかもしれないということは、これまでのＧＡＢＡ
活性に関する優勢な意見とは異なる新しい概念である。
【００３３】 本発明の化合物はまた、標準的な薬理学的手順により示されるように不安およ
びパニックの治療に有用であると期待される。
【００３４】カラゲニン誘導の熱性痛覚過敏 ，別の方法 疼痛感受性圧力閾値を、鎮痛測定装置を用いてラット足圧試験で測定した（Ra
ndall-Sellitto Method: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measure
ment of analgesic activity on inflamed tissue（炎症組織に対する鎮痛活性
の測定方法）Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4:409-419）。雄 Sprague-Dawle
y ラット（７０−９０ｇ）をこの装置において試験日前に訓練した。各ラットの
後足に圧力を徐々に与え、疼痛感受性閾値を、足の引っ込めを生じさせるのに要
した圧力（ｇ）として決定した。足への組織損傷を防止するために２５０秒間の
カットオフ点を用いた。試験日に、動物の右後足内に１００μＬの２％カラゲニ
ンを足底内注射により投与する前に、２〜３の基準線測定値を得た。カラゲニン
の３時間後に再び疼痛感受性閾値を測定して動物が痛覚過敏を示していることを
確立した。動物にカラゲニンの３．５時間後にガバペンチン（３〜３００mg／kg
、皮下）、モルフィン（３mg／kg、皮下）または塩水を投与し、カラゲニンの４
時間、４.５時間および５時間後に疼痛感受性閾値を調査した。
【００３５】セミカルバジド誘導の強直性発作 マウスにおける強直性発作を、セミカルバジド（７５０mg／kg）の皮下投与に
より誘導する。前足の強直性伸展の潜伏期を記録する。セミカルバジドの２.０
時間以内に痙攣しないマウスを保護されたと考え、１２０分の最高潜伏期スコア
を与える。
【００３６】動物 雄 Hooded Lister ラット（２００―２５０ｇ）を Interfauna (Huntingdon,
UK) から、雄 TO マウス（２０−２５ｇ）を Bantin and Kingman (Hull, UK)
から得る。両方のげっ歯種を６つのグループで飼育する。Manchester Universit
y Medical School (Manchester, UK) で繁殖させた体重２８０〜３６０ｇの１０
匹の一般マーモセット（Common Marmosets）（Callithrix Jacchus）をつがいで
飼育する。全ての動物を１２−時間明／暗サイクル（０７：００時に点灯）にお
いて任意量の餌および水で飼育する。
【００３７】薬剤投与 薬剤を試験の４０分前に、ラットおよびマーモセットには１mL／kg、マウスに
は１０mL／kgの体積で腹腔内（ＩＰ）または皮下（ＳＣ）に投与する。
【００３８】マウスの明／暗箱 装置は長さ４５cm、幅２７cm、高さ２７cmの上部開放型の箱であり、壁の上に
２０cm伸びた仕切で小さい領域（２／５）と大きい領域（３／５）に分割されて
いる（Costall B. ら, Exploration of mice in a black and white box: valid
ation as a model of anxiety（白黒ボックス中でのマウスの探索：不安のモデ
ルとして確認). Pharmacol. Biochem Behav., 1989；32：777-785）。
【００３９】 仕切の中央部で床の高さに７.５×７.５cmの開口がある。小さい区画は黒色に
、大きい区画は白色に塗られている。白色区画を６０−Ｗタングステン灯で照明
する。実験室を赤色光で照明する。各マウスを白色領域の中央に置き、新しい環
境を５分間探索させることにより試験する。照明された側で過ごした時間を測定
する（Kilfoil T. ら, Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on explo
ratory activity in a simple model of anxiety in mice（マウスの簡単な不安
モデルにおける探索活動に対する不安緩解剤および不安発生剤の効果). Neuroph
armacol., 1989；28：901-905）。
【００４０】ラットの高架Ｘ−迷路 標準的な高架Ｘ−迷路（Handley S.L.ら, Effects of alpha-adrenoceptor ag
onists and antagonists in an maze-exploration model of‘fea'-motivated b
ehavior(‘恐怖’動機付け挙動の迷路探索モデルにおけるアルファ−アドレナリ
ン受容体作動剤および拮抗剤の効果）. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol
., 1984; 327: 1-5）を、先に記載されたように自動化する（Fieldら, Automati
on of the rat elevated X-maze test of anxiety（不安のラット高架Ｘ−迷路
試験の自動化）. Br. J. Pharmacol., 1991; 102（増補）: 304P）。マウスを、
Ｘ−迷路の中央に開放アームの一方に向けて置く。抗不安効果を決定するために
、この開放アームの末端半分の部分に入ってそこで過ごした時間を５分間の試験
期間中に測定する（Costall ら, Use of the elevated plus maze to assess an
xiolytic potential in rat（ラットにおける不安解消能を評価するための高架
プラス迷路の使用）. Br. J. Pharmacol., 1989; 96（増補）: 312P）。
【００４１】マーモセットのヒト威嚇試験 威嚇刺激（ヒトがマーモセットから約０.５ｍ離れて立ち、マーモセットの目
を凝視する）に対して動物が示した身構えの総数を、２−分間の試験期間中に記
録する。スコアされる身構えは、スリット凝視、尾の姿勢、ケージ／パーチの臭
い付け、立毛、後ずさりおよび背中の湾曲である。試験日に、各動物を処置の前
と後に２回威嚇刺激にさらす。二つのスコア間の差を、分散の一元解析、続いて
ダンネットの（Dunnett's）ｔ−検定を用いて解析する。全ての薬剤処理を、最
初の威嚇（コントロール）の少なくとも２時間前にＳＣに行う。各化合物のため
の前処理時間は４０分間である。
【００４２】ラットの葛藤試験 ラットをオペラントチャンバ中で餌の報酬をもらうためにレバーを押すように
訓練する。スケジュールは、チャンバの点灯で合図される可変の３０秒間隔にお
いて４回の４分間の罰しない期間と、チャンバの消灯で合図される固定比５（足
へのショックと同時に餌を出すことによる）において３回の３分間の罰する期間
とを交互に与えることからなる。足へのショックの程度を、各ラットについて罰
されない応答と比較して約８０％〜９０％の応答の抑制が得られるように調節す
る。訓練日にはラットに生理食塩水ベヒクルを与える。
【００４３】 本発明の化合物はまた、痛みおよび恐怖障害にも有用であると期待される（Am
. J. Pain Manag., 1995; 5: 7-9）。 本発明の化合物はまた、躁性、急性または慢性の、一回きりの（single upsid
e）または反復性の症状の治療にも有用であると期待される。これらの化合物は
また、双極性異常の治療および／または予防にも有用であると期待される（米国
特許第 5,510,381 号）。
【００４４】刺激性腸症候群のモデル ラットにおけるＴＮＢＳ−誘導の慢性内臓異疼痛 トリニトロベンゼンスルホニック（ＴＮＢＳ）を直腸内に注射すると慢性大腸
炎を引き起こすことが見出されている。ヒトにおいては、消化障害はしばしば内
臓疼痛を伴う。これらの病理学において、内臓疼痛閾値は低下し、内臓過敏症を
示す。従って、この研究は、直腸膨満の実験モデルにおける内臓疼痛閾値に対す
るＴＮＢＳ直腸内注射の効果を評価するために設計された。
【００４５】 材料および方法 動物および外科 体重３４０〜４００ｇの Sprague-Dawley ラット（Janvier, Le Genest-St-Il
se, France）を用いる。動物を調節された環境（２０±１℃、湿度５０±５％、
午前８：００〜午後８：００まで照明）においてケージ当たり３匹で飼育する。
麻酔下に（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内；アセプロマジン１２mg／kg腹腔内）
、ＴＮＢＳ（５０mg／kg）または塩水（１.５mL／kg）の注射を直腸近位（盲腸
から１cm）に行う。外科の後、動物を個々にポリプロピレン製ケージで飼育し、
調節された環境（２０±１℃、湿度５０±５％、午前８：００〜午後８：００ま
で照明）に７日間保持する。
【００４６】 実験手順 ＴＮＢＳ投与後７日目に、バルーン（長さ５−６cm）を肛門から挿入し、カテ
ーテルを尾基部にテーピングすることにより所定の位置（バルーンの先端が肛門
から５cm）に保持する。バルーンを５ｍｍＨｇの段階で０から７５mmHgまで次第
に膨張させ、各段階の膨張を３０秒間持続させる。結腸膨満の各サイクルを気圧
調節器（ABS, St-Die, France）でコントロールする。閾値は、最初の腹部収縮
を生じさせた圧力に相当し、次いで膨満サイクルを中止する。同じ動物に４サイ
クルの膨満を行った後、結腸閾値（mmHgで表される圧力）を決定する。
【００４７】 化合物の活性の決定 データを、試験化合物処置グループとＴＮＢＳ処置グループおよびコントロー
ルグループとで比較することにより解析する。平均および合計を各グループにつ
いて計算する。化合物の抗異疼痛活性を次のように計算する：
【００４８】 活性(％)＝（グループＣ−グループＴ）／（グループＡ−グループＴ） グループＣ：コントロールグループにおける結腸閾値の平均 グループＴ：ＴＮＢＳ処置グループにおける結腸閾値の平均 グループＡ：試験化合物処置グループにおける結腸閾値の平均
【００４９】 統計学的解析 各グループ間の統計学的有意差を、スチューデント不対ｔ−検定によりワンウ
ェイＡＮＯＶＡを用いて決定した。差はｐ＜０.０５で統計学的に有意であると
考えられる。
【００５０】 化合物 ＴＮＢＳをＥｔＯＨ ３０％に溶解し、０.５mL／ラットの体積で投与する。Ｔ
ＮＢＳは Fluka から購入する。 試験化合物またはそのベヒクルの経口投与を、結腸膨満サイクルの１時間前に
行う。
【００５１】 本発明の化合物は、広範囲の経口または非経口投与形態で調製および投与する
ことができる。このように本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉
内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与できる。また、本発明の化合物
は吸入により、例えば鼻内に投与できる。さらに本発明の化合物は、経皮的に投
与できる。下記の投与形態は式ＩまたはIIの化合物、または式ＩまたはIIの化合
物の相当する製薬上許容される塩のいずれかを含むことは、当業者に自明であろ
う。
【００５２】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬上許容される担体は固
体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤
、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は
、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料と
しても作用しうる１種またはそれ以上の物質であってよい。
【００５３】 散剤において、担体は微粉状活性成分と混合される微粉状固体である。 錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合さ
れ、所望の形状および大きさに圧縮される。
【００５４】 散剤および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０％の活性化合物を含有す
る。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂な
どである。「製剤」という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料
とがカプセルを与える処方物であって、このカプセルにおいて活性成分が他の担
体と共にまたはそれなしで担体によって取り囲まれており、従って該活性成分が
該担体と連合しているものを包含することを意図している。同様にカシェ剤およ
びトローチ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびトロ
ーチ剤は、経口投与に適する固体投与形態で用いることができる。
【００５５】 坐剤を製造するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物
またはカカオ脂を最初に溶融し、これに活性成分を撹拌により均質に分散させる
。次いでこの溶融均質混合物を好都合な型中に注ぎ、放冷して固化させる。
【００５６】 液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液ま
たは水性プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のための液体製剤
はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。
【００５７】 経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により好適な着色剤
、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより製造できる。 経口使用に適する水性懸濁液は、微粉状活性成分を粘性材料、例えば天然また
は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムおよび他の周知の懸濁剤と共に水に分散させることにより製造できる。
【００５８】 使用の少し前に経口投与のための液体形態の製剤に変換することを意図した固
体形態の製剤も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および
エマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味
矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人造または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤な
どを含有することができる。
【００５９】 医薬製剤は好ましくは単位用量形態にある。このような形態において、製剤は
適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされている。単位用量形態は、
包装物が個別量の製剤を含有する包装製剤、例えばバイアルまたはアンプルに小
包装した錠剤、カプセルおよび散剤であってもよい。単位用量形態はまたカプセ
ル、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自体であってもよく、または包装形態
にある適切な数のこれらいのずれかであってもよい。
【００６０】 単位用量形態製剤中の活性成分の量は、個々の適用および活性成分の効力に応
じて０.１ｍｇ〜１ｇに変動または調節することができる。医療用途において、
薬剤は例えば１００または３００ｍｇのカプセルとして毎日３回投与することが
できる。組成物は所望により他の相容性の治療剤を含有することもできる。
【００６１】 治療用途において、本発明の製薬方法に用いられる化合物は、１日当たり約０
.０１mg〜約１００mg／kgの初期用量で投与される。約０.０１mg〜約１００mg／
kgの一日量範囲が好ましい。しかしながら用量は、患者の必要、治療される状態
の重さおよび用いられる化合物に応じて変動することができる。個々の状況に対
して適切な用量の決定は、当業者の技術の範囲内にある。一般的に、最適用量の
化合物よりも少ない小用量で治療を始める。その後、状況に応じて最適効果が達
成されるまで、用量を少しずつ増やす。便利なように総一日量を分割し、所望に
より１日間に数回投与してもよい。
【００６２】 一般的な合成経路 エステル１の合成，一般構造Ｉの出発材料
【化８】
【００６３】 エステル１は、相当する酸をエタノールなどのような溶剤中で触媒量の塩酸の
ような無機酸の存在下に加熱還流することにより製造ができる。これは酸からＤ
ＭＡＰおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下に適切なクロロホルメート
との反応によっても製造できる。その代わりに、このエステルは相当するアルデ
ヒドから、文献に記載された方法に従って、「ウィッティヒ様」反応に続いて二
重結合を接触水素化により水素化することによっても製造できる。
【００６４】 方法Ａによる一般構造Ｉの化合物の合成
【化９】
【００６５】 構造２のジエステルは、エステル１からリチウムジイソプロピルアミドのよう
な塩基の存在下にＴＨＦのような溶剤中でブロモ酢酸 ｔ−ブチルでアルキル化
することにより製造できる。ジエステル２を、水性塩基、好ましくは水酸化リチ
ウムで鹸化することによりモノエステル３に選択的に変換できる。酸３を刊行さ
れた文献の手順に従ってアルコール４に還元できる。アルコール４をそのトシレ
ートまたはメシレートに変換し、続いて過剰のナトリウムアジドで処理すること
による２段階手順を経て、アジド５に変換できる。アジド５を別の２段階反応順
序によりＧＡＢＡ類似体に変換できる。アジド基をアミンに還元し、次いでｔ−
ブチルエステルを脱保護して酸８に変えると、所望のＧＡＢＡ類似体が生成され
る。その代わりに、t-ブチルエステルをアジドの還元前に最初に脱保護すること
ができる。この反応順序も必要なアミノ酸を与える。
【００６６】 一般構造Ｉの化合物のエナンチオ選択的合成，方法Ｂ
【化１０】
【００６７】 本発明のＧＡＢＡ類似体は、ラセミ体酸３を相当するキラル酸で置換すること
によりエナンチオ選択的に製造できる。キラル酸３は方法Ｂに示すように製造し
た。ここで、酸９をエバンス（Evans'）キラルオキサゾリジノンと結合させて化
合物１０を与えた。化合物１０をリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の
存在下に、ＴＨＦのような溶剤中でブロモ酢酸 t-ブチルでアルキル化すること
によりキラルエステル１１を与えた。エステル１１を水酸化リチウムおよび過酸
化水素処理によりキラル酸３に加水分解した。キラル酸３を、方法Ａに示したの
と同じ反応順序を用いてキラルＧＡＢＡ類似体に変換した。
【００６８】 方法Ｃによる一般構造IIの化合物の合成
【化１１】
【００６９】 方法Ｃを用いて、本発明の一般構造IIのＧＡＢＡ類似体の幾つかを製造するこ
とができる。重要な中間体１５は化合物１２から、ミハエル（Michael）付加、
Ｂｏｃ脱保護および還元の３段階の順序を経て製造できる。アミノラクタム１５
を、酸、好ましくは酢酸の存在下に、適切に置換されたカルボニル化合物と反応
させて、ピロール誘導体１６を与えることができる。ラクタム１６を再び保護し
てそのＢｏｃ類似体とした後、水酸化リチウムで加水分解すると、酸１８を与え
る。Ｂｏｃ保護基を酸処理して除去し、所望のＧＡＢＡ類似体１９を得ることが
できる。
【００７０】 方法Ｄによる一般構造IIの化合物の合成
【化１２】
【００７１】 アミノ酸２０を、酸、好ましくは酢酸の存在下に、適切に置換されたカルボニ
ル化合物２１で処理することにより、酸２２を製造できる。エステル２３は、相
当する酸をエタノールなどのような溶剤中で触媒量の塩酸のような酸の存在下に
加熱還流することにより製造できる。これは、文献に記載された方法に従って、
酸からＤＭＡＰおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下に適切なクロロホ
ルメートとの反応によっても製造できる。構造２４のジエステルは、エステル２
３からリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下にＴＨＦのような溶
剤中でブロモ酢酸 t-ブチルでアルキル化することにより製造できる。ジエステ
ル２４を、水性塩基、好ましくは水酸化リチウムで鹸化することによりモノエス
テル２５に選択的に変換できる。酸２５を刊行された文献の手順に従ってアルコ
ール２６に還元できる。アルコール２６をそのトシレートまたはメシレートに変
換し、続いて過剰のナトリウムアジドで処理することを伴う２段階手順を経て、
アジド２７に変換できる。アジド２７を別の２段階反応順序によりＧＡＢＡ類似
体に変換できる。アジド基をアミンに還元し、次いで t-ブチルエステルを脱保
護して酸２９に変えると、所望のＧＡＢＡ類似体が生成される。
【００７２】 方法Ｅによる一般構造IIのエナンチオ選択的合成
【化１３】
【００７３】 本発明の一般構造IIのＧＡＢＡ類似体は、ラセミ体酸２５を相当するキラル酸
で置換することによりエナンチオ選択的に製造できる。キラル酸３は方法Ｅに示
すように製造した。ここで、酸２２をエバンス（Evans'）キラルオキサゾリジノ
ンと結合させて化合物３０を与えた。化合物３０をリチウムジイソプロピルアミ
ドのような塩基の存在下に、ＴＨＦのような溶剤中でブロモ酢酸ｔ−ブチルでア
ルキル化することによりキラルエステル３１を与えた。エステル３１を水酸化リ
チウムおよび過酸化水素処理によりキラル酸２５に鹸化した。キラル酸２５を、
方法Ｄに示したのと同じ反応順序を用いてキラルＧＡＢＡ類似体に変換した。 以下の実施例は本発明の最終生成物および中間体の製造方法を説明するもので
あって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７４】 実施例１
【化１４】 ３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸 ３−（２−チエニル）アクリル酸（５.００ｇ，３２.４３mmol）を２０％Ｐｄ
／Ｃ（０.２０ｇ）およびメタノール（１５０mL）と混合し、水素雰囲気中（１a
tm）で５時間撹拌した。新たな触媒（０.１０ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気
中（１atm）でさらに６.５時間撹拌した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４０
mL）で洗浄した。濾液を濃縮して表題の化合物１を褐色油として得た。これは放
置すると結晶化した（５.２７ｇ，１００％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H, J=5.13Hz), 6.89 (m, 1H), 6.80
(d, 1H, J=2.20Hz), 3.14 (t, 2H, J=7.57Hz), 2.71 (t, 2H, J=7.57Hz) MS (APCI) m/z 155 (M--1)
【００７５】 実施例２
【化１５】 ３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル 化合物１（５.００ｇ，３２.０１mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）に溶解
し、Ｎ2中で撹拌しながら氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（４.９５mL，３
５.５３mmol）を加え、反応物を５分間撹拌した。メチルクロロホルメート（２.
４８mL，３２.０５mmol）を加え、反応物を５分間撹拌し、ＤＭＡＰ（０.３８ｇ
，３.１１mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０
０mL）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１００mL）、０.１Ｍ ＨＣｌ（
１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。この粗
製物をＳｉＯ2上で７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処
理し、表題の化合物２（３.９７６ｇ，７３％）を無色油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, 1H, J=4.64, 0.98Hz), 6.88 (t, 1H,
J=4.27Hz), 6.78 (dd, 1H, J=2.20, 0.98Hz), 3.66 (s, 3H), 3.13 (t, 2H, J=
7.57Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.57Hz) MS (APCI) m/z 171 (M++1)
【００７６】 実施例３
【化１６】 ２−チオフェン−２−イルメチル−コハク酸ジメチルエステル ジイソプロピルアミン（２.１mL，１５.０mmol）を無水ＴＨＦ（３５mL）に溶
解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（８.８１mL，１.６Ｍ，１４.１mmol）
を加え、反応物を −７８℃で３０分間撹拌した。化合物２（２.００ｇ，１１.
７５mmol）をＴＨＦ（５mL）中に希釈し、ＬＤＡ溶液に滴下した。添加後に反応
物を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２.６０mL，１７.６
mmol）をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。上記のＬＤＡ溶液を
このブロモ酢酸ｔ−ブチル溶液にカニューレで加え、反応物を−７８℃で９０分
間撹拌した。反応を飽和ＮａＨ2ＰＯ4で停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡ
ｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し
た。この粗製油をＳｉＯ2上で７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグ
ラフィー処理し、表題の化合物３（１.８１１ｇ，５４％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, 1H, J=5.13Hz), 6.88 (m, 1H), 6.76
(d, 1H, J=2.93Hz), 3.66 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.56 (
dd, 1H, J=16.60, 8.55Hz), 2.37 (dd, 1H, J=16.60, 4.64Hz), 1.39 (s, 9H) MS (APCI) m/z 211 (M+-73, OtBu)
【００７７】 実施例４
【化１７】 ２−チオフェン−２−イルメチル−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル 化合物３（１.８０ｇ，６.３３mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、氷浴中で
冷却した。ＬｉＯＨ（９.４９mL，１Ｎ，９.４９mmol）に続いてｉＰｒＯＨ（３
mL）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を回転蒸発除去し、残留
物を水（５０mL）で希釈した。水層をエーテル（２×２０mL）で抽出し、飽和Ｎ
ａＨ2ＰＯ4で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層
をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題の化合物４（１.６１１ｇ，９４％）を油
として得た。これは放置すると結晶化した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 1H, J=4.88Hz), 6.89 (dd, 1H, J=4.8
8, 3.4256 (dd, 1H, J=16.60, 8.55Hz), 2.40 (dd, 1H, J=16.60, 4.64Hz), 1.3
9 (s, 9H) MS (APCI) m/z 269 (M--1) 元素分析（C13H18O4S） 計算値: C, 57.76; H, 6.78; S, 11.74 実測値: C, 57.85; H, 6.78; S, 11.74
【００７８】 実施例５
【化１８】 ３−ヒドロキシメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸 ｔ−ブチルエステル 化合物４（１.５７６ｇ，５.８３mmol）を無水ＴＨＦ（６０mL）に溶解し、氷
浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（２.９１mL，２９.１mmol）を
滴下し、反応物を０℃で１５分間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を再
び氷浴中で冷却し、メタノール（２５mL）を滴下して反応を停止した。次いで溶
剤を濃縮し、この粗製油をシリカ上で２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してク
ロマトグラフィー処理し、表題の化合物５（１.０５ｇ，７０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, 1H, J=5.1, 3.5Hz), 6.78 (d, 1H, J=
2.69Hz), 3.62 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.
90 (t, 1H, J=5.61 Hz), 1.42 (s, 9H) MS (APCI) m/z 183 (M+-73, -OtBu)
【００７９】 実施例６
【化１９】 ４−チオフェン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−
酪酸 ｔ−ブチルエステル 化合物５（１.０３２ｇ，４.０３mmol）を無水ピリジン（８mL）に溶解し、０
℃に冷却した。トシルクロライド（１.０７５ｇ，５.６４mmol）を加え、反応物
を０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を冷蔵庫に一夜入れた。次いで反応物を
ＥｔＯＡｃ（７５mL）で希釈した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄
した。次いで濾液を水（３０mL）、１Ｎ ＨＣｌ（３０mL）、次いでブライン（
２×３０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油
を得た。これをシリカ上で１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラ
フィー処理し、表題の化合物６（１.４８６ｇ，９０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.1Hz
), 7.08 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H, J=5.0, 3.41Hz), 6.65 (d, 1H, J=2.44Hz), 3
.98 (dd, 1H, J=9.64, 4.74Hz), 3.92 (dd, 1H, J=9.52, 4.64Hz), 2.83 (m, 2H
), 2.41 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) MS (APCI) m/z 337 (M+-73, -OtBu)
【００８０】 実施例７
【化２０】 ３−アジドメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物６（１.４８６ｇ，３.６２mmol）、ＮａＮ3（０.５４ｇ，８.３２mmol
）およびＤＭＳＯ（１８mL）を混合し、６０℃に１７時間加熱した。反応物に水
（５０mL）を加え、ヘキサン（４×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題の化合物７（０.９６５ｇ，９５％）を
油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, 1H, J=5.13, 1.22Hz), 6.90 (dd, 1H
, J=5.00, 3.54Hz), 6.78 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J=12.2, 5.1Hz), 3.29 (dd,
1H, J=12.3, 5.2Hz), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29-2.23 (m,
2H), 1.42 (s, 9H)
【００８１】 実施例８
【化２１】 ３−アジドメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸 化合物７（０.９５０ｇ，３.３８mmol）をギ酸（８mL，８８％）に溶解し、３
０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、ギ酸を除去した。残留物を水で希釈し
、ヘキサン／エーテル、次いでエーテル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有
機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題の化合物８（０.７３８ｇ，
９７％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, 1H, J=5.1, 0.98Hz), 6.91 (dd, 1H,
J=5.0, 3.54Hz), 6.79 (d, 1H, J=3.4Hz), 3.40 (dd, 1H, J=12.3, 5.0Hz), 3.
34 (dd, 1H, J=12.2, 5.4Hz), 2.92 (dd, 1H, J=14.8, 6.9Hz), 2.88 (dd, 1H,
J=14.8, 6.2Hz), 2.47-2.33 (m, 3H) MS (APCI) m/z 224 (M--1)
【００８２】 実施例９
【化２２】 ３−アミノメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸 ＴＨＦ（５０mL）中の化合物８（０.７０ｇ，３.１１mmol）の溶液を Parr 装
置においてＨ2雰囲気中（５０psi）で１７時間振盪した。触媒を濾過し、沸騰Ｔ
ＨＦ（６０mL）に続いて沸騰ＴＨＦ／水（４０mL／３０mL）で洗浄した。濾液を
濃縮し、ＮａＣｌで飽和した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水を蒸発除去し、固
体をＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを蒸発させて固体を得た。これをイオン交換
樹脂（Dowex 50WX8-100 強酸性樹脂）上で最初に水、次いで５％ＮＨ4ＯＨで溶
離して精製した。表題の化合物９（０.３６０ｇ，５８％）を固体として単離し
た。 融点＝168-170℃ 。MS (APCI) m/z 200 (M++1), 198 (M--1) 元素分析（C9H13NO2S） 計算値: C, 54.25; H, 6.58; N, 7.03; S, 16.09 実測値: C, 53.88; H, 6.64; N, 6.86; S, 16.24
【００８３】 実施例１０
【化２３】 ３−チオフェン−３−イル−アクリル酸メチルエステル 無水ＴＨＦ中（２５０mL）の水素化ナトリウム（３.６５ｇ，９１.２２mmol）
の懸濁液に、ＴＨＦ中（５０mL）のトリメチルホスホノアセテート（１０.１６m
L，６２.７７mmol）を滴下した。次いでこの濃厚反応混合物を１時間撹拌した。
３−チオフェンカルボキシアルデヒド（５.００mL，５７.０１mmol）をＴＨＦ（
５０mL）に溶解し、滴下し、反応物を室温で１８時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ（１２０mL）で反応を停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００
mL）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物をシリカ上でヘキサン、次いで１５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物１０を
油として得た。これは放置すると結晶化した（９.０５ｇ，９４％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 1H, J=15.7Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.47
Hz), 7.30 (dd, 1H, J=5.13, 2.69Hz), 7.26 (d, 1H, J=5.13Hz), 6.22 (d, 1H,
J=16.1Hz), 3.76 (s, 3H)。 MS (APCI) m/z 169 (M++1) 元素分析（C8H8O2S） 計算値: C, 57.12; H, 4.79; S, 19.06 実測値: C, 57.20; H, 4.77; S, 19.10
【００８４】 実施例１１
【化２４】 ３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル 化合物１０（５.００ｇ，２９.７２mmol）を２０％Ｐｄ／Ｃ（０.２０ｇ）お
よびＭｅＯＨ（１５０mL）と混合し、Ｈ2バルーン中で５時間撹拌した。新たな
触媒（０.１５ｇ）を加え、反応物をＨ2バルーン中で４時間撹拌した。触媒を濾
過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、濃縮した。この粗製物をシリカ上で１０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物１１
（４.５０ｇ，８９％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 3
.64 (s, 3H), 2.94 (t, 2H, J=7.7Hz), 2.60 (t, 2H, J=7.7Hz) MS (APCI) m/z 139 (M+-31, -OMe)
【００８５】 実施例１２
【化２５】 ２−チオフェン−３−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １−メ
チルエステル ジイソプロピルアミン（２.１１mL，１５.０mmol）を無水ＴＨＦ（３０mL）に
溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（８.８１mL，１.６Ｍ，１４.１mmol
）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。化合物１１（２.００ｇ，１
１.７５mmol）をＴＨＦ（５mL）中に希釈し、ＬＤＡ溶液に滴下した。添加後に
反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸 ｔ−ブチル（２.６０mL，１
７.６mmol）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。上記のＬＤＡ
溶液をこのブロモ酢酸 ｔ−ブチル溶液にカニューレで加え、反応物を−７８℃
で９０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨ2ＰＯ4で停止し、室温に温めた。層を分
離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ 4 上で乾燥し、濃縮した。この粗製油をＳｉＯ2上で７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物１２（１.４６ｇ，４４％）
を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=
5.1Hz), 3.63 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J=1
6.4, 8.8Hz), 2.30 (dd, 1H, J=16.5, 5.0Hz), 1.38 (s, 9H) MS (APCI) m/z 252 (M+-32, -MeOH), 211 (M+-73, -OtBu)
【００８６】 実施例１３
【化２６】 ２−チオフェン−３−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル 化合物１２（１.４５ｇ，５.１０mmol）をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、氷浴中
で冷却した。ＬｉＯＨ（７.６５mL，１Ｎ，７.６５mmol）に続いてｉＰｒＯＨ（
３mL）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ（２.５mL
，１Ｎ）を加え、反応物を７２時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水（２５
mL）で希釈した。水相をエーテル（２×２５mL）で抽出し、飽和ＮａＨ2ＰＯ4で
酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、回転蒸発させて表題の化合物１３（１.１４２ｇ，８３％
）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H, J=5.2, 2.3Hz), 6.97 (m, 1H),
6.90 (dd, 1H, J=4.89, 1.22Hz), 3.14-3.02 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.5
3 (dd, 1H, J=16.7, 8.7Hz), 2.33 (dd, 1H, J=16.70, 4.8Hz), 1.39 (s, 9H)
【００８７】 実施例１４
【化２７】 ３−ヒドロキシメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 tert−ブチルエステ
ル 化合物１３（１.１２５ｇ，４.１６mmol）を無水ＴＨＦ（４０mL）に溶解し、
氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（２.０８mL，２０.８mmol）
を滴下し、反応物を０℃で１５分、次いで室温で４時間撹拌した。反応物を再び
氷浴中で冷却し、メタノール（２５mL）を滴下して反応を停止させた。次いで溶
剤を回転蒸発除去し、この粗製油をシリカ上で２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物１４（０.８６７ｇ，８１％）
を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J
=4.89, 1.22Hz), 3.59 (dd, 1H, J=10.99, 4.40Hz), 3.47 (dd, 1H, J=10.99, 5
.86Hz), 2.69 (dd, 1H, J=14.3, 6.7Hz), 2.62 (dd, 1H, J=14.1, 6.4Hz), 2.29
-2.24 (m, 3H), 1.85 (br, 1H), 1.42 (s, 9H) MS (APCI) m/z 183 (M+-73, -OtBu)
【００８８】 実施例１５
【化２８】 ４−チオフェン−３−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−
酪酸 tert−ブチルエステル 化合物１４（０.８５９ｇ，３.３５mmol）を無水ピリジン（６.５mL）に溶解
し、０℃に冷却した。トシルクロリド（０.８９４ｇ，４.６９mmol）を加え、反
応物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応物を冷蔵庫に一夜入れた。次いで反応
物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）
で洗浄した。次いで濾液を水（４０mL）、１Ｎ ＨＣｌ（３０mL）、次いでブラ
イン（２×３０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮
して油を得た。これをシリカ上で１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマ
トグラフィー処理し、表題の化合物１５（１.２２７ｇ，８９％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J=8.42Hz), 7.34 (d, 2H, =8.6Hz
), 7.21 (m, 1H), 6.83 (d, 2H, J=4.2Hz), 3.96 (dd, 1H, J=9.52, 4.76Hz), 3
.89 (dd, 1H, J=9.52, 4.58Hz), 2.69 (d, 2H, J=6.96Hz), 2.45 (s, 3H), 2.40
(m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) MS (APCI) m/z 337 (M+-73, -OtBu)
【００８９】 実施例１６
【化２９】 ３−アジドメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物１５（１.２０６ｇ，２.９４mmol）、ＮａＮ3（０.４３ｇ，６.７６mmo
l）およびＤＭＳＯ（１４mL）を混合し、６０℃に１７時間加熱した。水（７５m
L）を反応物に加え、ヘキサン（４×７５mL）で抽出した。合わせた有機層をＭ
ｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発させて油を得た。この油をシリカ上で１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、化合物１６（
０.７３０ｇ，８８％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, 1H, J=4.83, 2.93Hz), 6.94 (d, 1H,
J=2.93Hz), 6.89 (dd, 1H, J=4.83, 1.22Hz), 3.28 (dd, 1H, J=12.1, 5.3Hz),
3.22 (dd, 1H, J=12.1, 5.5Hz), 2.65 (m, 2H), 2.34-2.83 (m, 1H), 2.22 (m,
2H), 1.42 (s, 9H) MS (APCI) m/z 254 (M+-28, -N2)
【００９０】 実施例１７
【化３０】 ３−アジドメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 化合物１６（０.７３０ｇ，２.５９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）に溶解し、
氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（２.００mL，２５.９mmol）を滴下し、反応物を室温
で１８時間撹拌した。溶剤を回転蒸発させ、水（５０mL）およびＮａＣｌを加え
、水層をヘキサン（４×５０mL）で抽出した。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、回転蒸発させて表題の化合物１７（０.４３２ｇ，７９％）を
油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, 1H, J=4.88, 2.93Hz), 6.92 (d, 1H,
J=2.93Hz), 6.85 (dd, 1H, J=4.88, 1.22Hz), 3.37 (dd, 1H, J=12.2, 4.88Hz)
, 3.23 (dd, 1H, J=12.2, 5.37Hz), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 3H)
【００９１】 実施例１８
【化３１】 ３−アミノメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 化合物１７（０.４２ｇ，１.８６mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５０ｇ）およ
びＴＨＦ（３０mL）を混合し、Ｈ2で洗浄した。反応物をＨ2バルーン中で５時間
撹拌した。触媒を濾過し、沸騰ＭｅＯＨ（１５０mL）で洗浄した。濾液を回転蒸
発させてオフホワイト固体を得た。この固体をＥｔＯＨに溶解し、セライトを通
過させた。濾液を回転蒸発させて表題の化合物１８（０.２７１ｇ，７３％）を
黄褐色固体として得た。融点＝１５８〜１５９℃。 元素分析（C9H13NO2S・0.52H2O） 計算値：C, 51.81; H, 6.78; N, 6.71; S, 15.37 実測値：C, 51.45; H, 6.77; N, 6.47; S, 14.99
【００９２】 実施例２０
【化３２】 ２−フラン−２−イルメチル−コハク酸 ４−メチルエステル 化合物１９（１.２１６ｇ，４.５３mmol）をＴＨＦ（１８mL）に溶解し、氷浴
中で冷却した。ＬｉＯＨ（９.０６mL，１Ｎ，９.０６mmol）に続いてｉＰｒＯＨ
（３mL）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を回転蒸発除去し、
残留物を水（２５mL）で希釈した。水層をエーテル（２×２５mL）で抽出し、１
Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層
をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発させて表題の化合物２０（１.０７６
ｇ，９４％）を油として得た。これは放置すると結晶化した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 6.24 (d, 1H, J=1.95Hz), 6.04
(d, 1H, J=3.17Hz), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J=14.89, 8.06Hz), 2.
54 (dd, 1H, J=16.85, 8.80Hz), 2.39 (dd, 1H, J=16.85, 4.88Hz), 1.39 (s, 9
H)
【００９３】 実施例２１
【化３３】 ４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシメチル−酪酸メチルエステル 化合物２０（０.８３６ｇ，３.２９mmol）を無水ＴＨＦ（３０mL）に溶解化し
、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（１.６４mL，１６.４mmol
）を滴下し、反応物を０℃で１５分、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を再
び氷浴中で冷却し、メタノール（２０mL）を滴下して反応を停止させた。次いで
溶剤を回転蒸発除去し、この粗製油をシリカ上で２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物２１（０.４２４ｇ，５５％
）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, 1H, J=1.71, 0.73Hz), 6.25 (dd, 1H
, J=3.17, 1.95Hz), 6.01 (dd, 1H, J=3.17, 0.73Hz), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.5
3-3.47 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J=15.14, 6.84Hz), 2.64 (dd, 1H, J=15.02, 6
.47Hz), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 1.95 (t, 1H, J=6.10Hz), 1.
41 (s, 9H)
【００９４】 実施例２２
【化３４】 ４−フラン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物２１（０.３７１ｇ，１.５４mmol）を無水ピリジン（５mL）に溶解し、
０℃に冷却した。トシルクロリド（０.５８７ｇ，３.０８mmol）を加え、反応物
を０℃で１８時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（７５mL）で希釈した。
固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。次いで濾液を１Ｎ ＨＣｌ（
５０mL）、水（２×５０mL）、次いでブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発させて油を得た。これをシリカ上で１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物
２２（０.４１ｇ，６７％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H, J=8.06Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.06
Hz), 7.20 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.92-3
.88 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.17 (m
, 2H), 1.36 (s, 9H)
【００９５】 実施例２３
【化３５】 ３−アジドメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物２２（０.８５ｇ，２.１３mmol）、ＮａＮ3（０.３７５ｇ，５.７７mmo
l）およびＤＭＳＯ（１２mL）を混合し、６０℃に１６時間加熱した。水（５０m
L）およびヘキサンを反応物に加え、層を分離した。水層をヘキサン（４×５０m
L）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。こ
の粗製材料をシリカ上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフ
ィー処理し、表題の化合物２３（０.４８２ｇ，８５％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (br, 1H), 6.25 (d, 1H, J=1.71), 6.02 (
d, 1H, J=2.44Hz), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.69 (d, 2H, J=6.59Hz), 2.39 (quint
et, 1H, J=6.35Hz), 2.23 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【００９６】 実施例２４
【化３６】 ３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル ＥｔＯＡｃ（５０mL）中の化合物２３（０.４８２ｇ，１.８２mmol）を Parr
装置においてＨ2雰囲気中（５０psi）で４時間振盪した。触媒を濾過し、ＥｔＯ
Ａｃで洗浄した。濾液を濃縮し、この粗製物をシリカ上でＭｅＯＨで溶離してク
ロマトグラフィー処理し、表題の化合物２４（０.３３５ｇ，７７％）を油とし
て得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, 1H, J=1.71, 0.73Hz), 6.24 (dd, 1H
, J=3.17, 1.95Hz), 6.00 (dd, 1H, J=3.17, 0.73Hz), 2.71-2.56 (m, 4H), 2.2
5-2.14 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (br, 2H)
【００９７】 実施例２５
【化３７】 ３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 化合物２４（０.３１８mL，１.３２９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（６mL）に溶解し、
氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（０.５１mL，６.６４５mmol）を滴下し、反応物を室
温で２４時間撹拌した。溶剤を回転蒸発させ、水（５０mL）およびＮａＣｌを加
え、水層をヘキサン（４×５０mL）で抽出した。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、回転蒸発させた。この粗製物をイオン交換樹脂（Dowex 50WX
8-100 強酸性樹脂）を通過させ、最初に水、次いで５％ＮＨ4ＯＨで溶離して表
題の化合物２５を油として得た。この材料をそのままで次の工程に用いた。
【００９８】 実施例２６
【化３８】 ３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸シュウ酸塩 化合物２５（０.２９９ｇ，１.６３２mmol）をＥｔＯＨ（５mL）に溶解した。
シュウ酸（０.２０６ｇ，１.６３２mmol）をＥｔＯＨ（１mL）に溶解し、２５に
加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を回転蒸発させ、残留物を最
少量の水に溶解し、アセトン（１５０mL）に滴下した。この固体を濾別し、濾液
を濃縮して固体を得た。この固体を濾過し、若干量のアセトンで洗浄して表題の
化合物２６（０.２４８ｇ，５６％）をシュウ酸塩として得た。 融点＝１２８〜１３３℃ 元素分析（C9H13NO3・1.3 C2H2O4） 計算値：C, 46.40; H, 5.24; N, 4.67 実測値：C, 46.30; H, 5.19; N, 4.35
【００９９】 実施例２７
【化３９】 ３−フラン−２−イル−アクリル酸エチルエステル 無水ＴＨＦ（５００mL）中の水素化ナトリウム（９.９６ｇ，２４９.１mmol）
の０℃の懸濁液に、ＴＨＦ中（８０mL）のトリエチルホスホノアセテート（４５
.３mL，２２８.４mmol）を滴下した。次いで反応混合物を３０分間撹拌した。２
−フランアルデヒド（１７.２mL，２０７.６mmol）をＴＨＦ（３３mL）に溶解し
、上記の反応物に０℃で滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ（１６０mL）で反応を停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×
１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物をシリカ上で１０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物２７を油（３
０.３ｇ，９０％）として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.57
(d, 1H, J=3.42Hz), 6.43 (m, 1H), 6.28 (d, 1H, J=15.9Hz), 4.21 (q, 2H, J=
7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz) MS (APCI) m/z 167 (M++1)
【０１００】 実施例２８
【化４０】 ３−フラン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル ＴＨＦ（２５０mL）中の化合物２７（３０.６０ｇ，１８４.１５mmol）および
ウィルキンソン触媒（０.５ｇ）の溶液を Parr 装置においてＨ2雰囲気中（５０
psi）で４５℃で１８時間振盪した。溶剤を濃縮し、この粗製物をシリカ上で１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物
２８を油（３０.００ｇ，９７％）として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, 1H, J=1.83, 0.73Hz), 6.27 (dd, 1H
, J=1.83, 3.1Hz), 6.01 (dd, 1H, J=3.11, 0.92Hz), 4.14 (q, 2H, J=7.14Hz),
2.97 (dd, 2H, J=7.32, 7.87Hz), 2.64 (dd, 2H, J=8.79, 7.87Hz), 1.25 (t,
3H, J=7.14Hz) (APCI) m/z 169 (M++1)
【０１０１】 実施例２９
【化４１】 ３−フラン−２−イル−プロピオン酸 化合物２８（１５.０３３ｇ，８９.３８mmol）をＴＨＦ（２５０mL）に溶解し
、氷浴中で冷却した。ＬｉＯＨ（１３２.８mL，１Ｎ，１３２.８mmol）に続いて
ｉＰｒＯＨ（５０mL）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を回転
蒸発除去し、残留物を水（１００mL）で希釈した。水層をエーテル（２×７５mL
）で抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１００m
L）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ
て表題の化合物２９（１２.８７３ｇ，〜１００％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (2, 1H, J=1.22Hz), 6.22 (dd, 1H, J=3.1
7, 1.95Hz), 6.02 (dd, 1H, J=3.17, 0.73Hz), 2.96 (t, 2H, J=7.57Hz), 2.70
(t, 2H, J=7.57Hz)
【０１０２】 実施例３０
【化４２】 ［４Ｒ−（４α,５α）］３−（３−フラン−２−イル−プロピオニル）−４−
メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン 化合物２９（１１.０４ｇ，７８.８２mmol）をＴＨＦ（１９０mL）に溶解し、
氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（４１.２mL，２９５.６mmol）に続いてト
リメチルアセチルクロリド（１４.６mL，１１８.２３mmol）を加えた。反応物を
０℃で９０分間撹拌し、ＬｉＣｌ（３.７６５ｇ，８６.７０mmol）、(４Ｒ,５Ｓ
)−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（１４.２４ｇ，
８０.４mmol）およびＴＨＦ（７０mL）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した
。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液および洗浄液を回転蒸発させて褐色
に着色した懸濁液を得た。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回転蒸発
させた。この粗製物をシリカ上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマ
トグラフィー処理し、表題の化合物３０（１５.５７ｇ，６６％）をオフホワイ
ト固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.26
(m, 1H), 6.04 (d, 1H, J=3.17Hz), 5.65 (d, 1H, J=7.33Hz), 4.74 (q, 1H, J=
6.8Hz), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J=7.4Hz), 0.87(d, 3H, J=6.59Hz) MS (APCI) m/z 300 (M++1) 元素分析（C17H17NO4） 計算値：C, 68.22; H, 5.72; N, 4.68 実測値：C, 68.32; H, 5.71; N, 4.59 [α]D＝＋36.6゜（ｃ＝１，CHCl3中）
【０１０３】 実施例３１
【化４３】 (Ｓ)−３−フラン−２−イルメチル−４−（［４Ｓ−（４α,５α）］４−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪
酸 tert−ブチルエステル ジイソプロピルアミン（１.３７mL，９.７７mmol）を無水ＴＨＦ（２０mL）に
溶解し、０℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（５.６４mL，１.６Ｍ，９.０２mmol）を
加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。化合物
３０（２.５０ｇ，８.３５mmol）をＴＨＦ（５mL）中に希釈し、ＬＤＡ溶液に滴
下した。添加後に反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸 ｔ−ブチ
ルを中性Ａｌ2Ｏ3プラグに通し、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し（１.６７mL，１１.
２８mmol）、−７８℃に冷却した。上記のＬＤＡ溶液をこのブロモ酢酸 ｔ−ブ
チル溶液にカニューレで加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温
に温まらせた。反応を飽和ＮａＨ2ＰＯ4で停止した。層を分離し、水層をＥｔＯ
Ａｃ（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、回転
蒸発させた。この粗製物をＳｉＯ2上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して
クロマトグラフィー処理し、表題の化合物３１（２.６０ｇ，７５％）を油とし
て得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 6H), 6.27 (d, 1H, J=1.95Hz),
6.09 (d, 1H, J=3.17Hz), 5.52 (d, 1H, J=7.08Hz), 4.67 (quin, 1H, J=6.7Hz)
, 4.54-4.50 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J=14.8, 7.0Hz), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.
42 (dd, 1H, J=16.7, 4.5Hz), 1.37 (s, 9H)), 0.87 (d, 3H, J=6.37Hz) [α]D −5.5゜（ｃ＝１，CHCl3中）
【０１０４】 実施例３２
【化４４】 (Ｓ)−２−フラン−２−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル 化合物３１（５.４５７ｇ，１３.２０mmol）をＴＨＦ（６３mL）／Ｈ2Ｏ（１
６mL）に溶解し、氷浴中で冷却した。Ｈ2Ｏ2（２.３３mL，３５％，２６.４０mm
ol）およびＬｉＯＨ（１Ｎ，２６.４０mL）を予備混合し、次いで上記のＴＨＦ
／Ｈ2Ｏに滴下した。反応物を０℃で４時間撹拌し、次いでＮａＨＳＯ3（１５ｇ
）で反応を停止した。反応物を室温で一夜撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発除去し、
残留物に水（１００mL）を加え、水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。
水相をＥｔＯＡｃ（４×７５mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、回転蒸発させて油を得た。この油をＥｔＯＡｃ（１０mL）に溶解
し、ヘプタン（２５０mL）を加えてオキサゾリジノンを沈殿させた。この溶液を
１時間撹拌し、固体を濾別した。有機濾液を水（１００mL，６０℃）で洗浄した
。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発させて表題の化合物３２（
２.６０３ｇ，７８％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H, J=0.98Hz), 6.26 (m, 1H), 6.05
(d, 1H, J=2.93Hz), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J=15.0, 7.94Hz), 2.5
7 (dd, 1H, J=16.8, 8.55Hz), 2.40 (dd, 1H, J=16.8, 4.88Hz), 1.41 (s, 9H)
【０１０５】 実施例３３
【化４５】 (Ｓ)−４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシメチル−酪酸 tert−ブチルエス
テル 化合物３２（２.６０３ｇ，１０.２４mmol）を無水ＴＨＦ（１００mL）に溶解
し、氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド錯体（３.１mL，３１mmol）
を滴下し、反応物を０℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を再
び氷浴中で冷却し、メタノール（２０mL）を滴下して反応を停止し、次いで室温
で１時間撹拌した。次いで溶剤を回転蒸発除去し、この粗製油をシリカ上でＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０分間１０％ＥｔＯＡｃ、２５分で２５％ＥｔＯＡｃ
までの勾配）で溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合物３３（１.８
５２ｇ，７５％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H, J=0.49Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.95
Hz), 6.03 (d, 1H, J=3.17Hz), 3.60 (quin, 1H, J=5.37Hz), 3.52 (quin, 1H,
J=5.74Hz), 2.72 (dd, 1H, J=15.1, 6.84Hz), 2.66 (dd, 1H, J=15.3, 6.71Hz),
2.38-2.32 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.97 (t, 1H, J=5.98Hz), 1.43 (s,
9H) MS (APCI) m/z 241 (M++1) [α]D ＋2.3゜（ｃ＝１，CHCl3中）
【０１０６】 実施例３４
【化４６】 (Ｓ)−４−フラン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物３３（１.８２２ｇ，７.５８mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２７mL）に溶解
し、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（触媒量）に続いてトシルクロリド（１.７３ｇ
，９.１０mmol）を加えた。トリエチルアミン（２.３２mL，１６.６８mmol）を
滴下し、反応物を０℃で１８時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（７５mL
）で希釈した。溶剤を回転蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させた。固体を
濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、回転蒸発させて油を得た。これをシリカ上で５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配で溶離してクロマトグラフィー処理し
、表題の化合物３４（２.８５ｇ，９５％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J=8.06Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.06
Hz), 7.22 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J=1.71Hz), 5.92 (d, 1H, J=2.93Hz), 3.99
(dd, 1H, J=9.64, 5.01Hz), 3.91 (dd, 1H, J=9.64, 5.02Hz), 2.71-2.61 (m, 2
H), 2.47 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (dd, 1H, J=16.5, 7.2Hz), 2.19 (dd,
1H, J=16.4, 6.8Hz), 1.38 (s, 9H)
【０１０７】 実施例３５
【化４７】 (Ｓ)−３−アジドメチル−４−フラン−２−イル−酪酸メチルエステル 化合物３４（２.８４０ｇ，７.２０mmol）、ＮａＮ3（１.２８７ｇ，１９.８
０mmol）およびＤＭＳＯ（１３mL）を混合し、６０℃に６時間加熱した。ＥｔＯ
Ａｃ（１００mL）を加え、固体を濾過した。濾液を回転蒸発させ、この粗製材料
をシリカ上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し
、表題の化合物３５（１.７５ｇ，９２％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 6.04 (d,
1H, J=2.69Hz), 3.34 (dd, 1H, J=12.2, 5.62Hz), 3.27 (dd, 1H, J=12.1, 5.74
Hz), 2.69 (d, 2H, J=6.59Hz), 2.40 (quintet, 1H, J=6.47Hz), 2.25 (d, 2H,
J=7.1Hz), 1.43 (s, 9H) MS (APCI) m/z 238 (M+-28, -N2)
【０１０８】 実施例３６
【化４８】 (Ｓ)−３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル ＥｔＯＡｃ（５０mL）中の化合物３５（１.７４ｇ，６.５６mmol）を Parr 装
置においてＨ2雰囲気中（５０psi）で２時間振盪した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄した。濾液を回転蒸発させ、この粗製物をシリカ上でＥｔＯＡｃ（１０
分）、次いでＭｅＯＨ（２５分で１００％）までの勾配で溶離してクロマトグラ
フィー処理し、表題の化合物３６（１.３２５ｇ，８４％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (br s, 1H), 6.26 (d, 1H, J=1.71Hz), 6.
01 (d, 1H, J=2.69Hz), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)
, 1.15 (br, 2H) MS (APCI) m/z 240 (M++1)
【０１０９】 実施例３７
【化４９】 (Ｓ)−３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 化合物３６（１.３２５ｇ，５.５４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2／水（６０mL／２mL）
に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（１０.６mL，１３８mmol）を滴下し、反
応物を室温に温め、反応物を２時間以上撹拌した。溶剤を回転蒸発させ、この粗
製物をイオン交換樹脂（Dowex 50WX8-100 強酸性樹脂）を通過させ、最初に水、
次いで５％ＮＨ4ＯＨで溶離して表題の化合物３７（０.５３ｇ，５２％）を固体
として得た。 融点＝１５１〜１５３℃ 元素分析（C9H13NO3） 計算値：C, 59.00; H, 7.15; N, 7.65 実測値：C, 58.65; H, 7.17; N, 7.37 [α]D ＋6.4゜（ｃ＝１，H2O中）
【０１１０】 実施例３８
【化５０】 ［４Ｓ−（４α,５α）］３−（３−フラン−２−イル−プロピオニル）−４−
メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン 化合物２９（１１.６６ｇ，８３.１９mmol）をＴＨＦ（１９０mL）に溶解し、
氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（４３.５mL，３１２.１mmol）に続いてト
リメチルアセチルクロリド（１５.４mL，１２５.０mmol）を加えた。反応物を０
℃で２時間撹拌し、ＬｉＣｌ（３.８７９ｇ，９１.５mmol）、(４Ｓ,５Ｒ)−（
−）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（１５.０２ｇ，８４.
７６mmol）およびＴＨＦ（７０mL）を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。固
体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液および洗浄液を回転蒸発させて褐色に着
色した懸濁液を得た。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を回転蒸発させ
た。この粗製物をシリカ上で１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグ
ラフィー処理し、表題の化合物３８（１９.９６７ｇ，８０％）をオフホワイト
固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.26
(m, 1H), 6.04 (d, 1H, J=3.17Hz), 5.65 (d, 1H, J=7.33Hz), 4.74 (q, 1H, J=
6.8Hz), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J=7.4Hz), 0.87 (d, 3H, J=6.59Hz
） MS (APCI) m/z 300 (M++1) 元素分析（C17H17NO4） 計算値：C, 68.22; H, 5.72; N, 4.68 実測値：C, 68.34; H, 5.81; N, 4.63 [α]D −39.5゜（ｃ＝１，CHCl3中）
【０１１１】 実施例３９
【化５１】 (Ｒ)−３−フラン−２−イルメチル−４−（［４Ｓ−（４α,５α）］４−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪
酸 tert−ブチルエステル ジイソプロピルアミン（３.０４mL，２１.６９mmol）を無水ＴＨＦ（４０mL）
に溶解し、０℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１２.５３mL，１.６Ｍ，２０.０５mmo
l）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。
化合物３８（５.００ｇ，１６.７０mmol）をＴＨＦ（１０mL）中に希釈し、ＬＤ
Ａ溶液に滴下した。添加後に反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸
ｔ−ブチルを中性Ａｌ2Ｏ3プラグに通し、ＴＨＦ（４０mL）に溶解し（３.２１
mL，２１.７４mmol）、−７８℃に冷却した。上記のＬＤＡ溶液をこのブロモ酢
酸 ｔ−ブチル溶液にカニューレで加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、
次いで室温に温まらせた。反応を飽和ＮａＨ2ＰＯ4で停止した。層を分離し、水
層をＥｔＯＡｃ（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾
燥し、回転蒸発させた。この粗製物をＳｉＯ2上で５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
５分間）、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配（２０分で）で溶離し
てクロマトグラフィー処理し、表題の化合物３９（４.５２８ｇ，６７％）を油
として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 6H), 6.27 (br s, 1H), 6.09 (b
r s, 1H), 5.53 (d, 1H, J=7.32Hz), 4.67 (quin, 1H, J=6.71Hz), 4.54-4.50 (
m, 1H), 2.98 (dd, 1H, J=15.0, 6.71Hz), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.42 (dd, 1H,
J=16.6, 4.64Hz), 1.38 (s, 9H), 0.87 (d, 3H, J=6.59Hz) [α]D ＋8.2゜（ｃ＝１，CHCl3中）
【０１１２】 実施例４０
【化５２】 (Ｒ)−２−フラン−２−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル 化合物３９（４.４５２ｇ，１０.７７mmol）をＴＨＦ（５２mL）／Ｈ2Ｏ（１
３mL）に溶解し、氷浴中で冷却した。Ｈ2Ｏ2（１.９０mL，３５％，２１.５４mm
ol）およびＬｉＯＨ（１Ｎ，２１.５４mmol）を予備混合し、次いで上記のＴＨ
Ｆ／Ｈ2Ｏに滴下した。反応物を０℃で４時間撹拌し、次いでＮａＨＳＯ3（１３
ｇ）で反応を停止した。反応物を室温で一夜撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発除去し
、残留物に水（１００mL）を加え、水相を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した
。水層をＥｔＯＡｃ（４×７５mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、回転蒸発させて、化合物４０およびキラル助剤を含有する油を
得た。この粗製物をさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
【０１１３】 実施例４１
【化５３】 (Ｒ)−４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシメチル−酪酸 tert−ブチルエス
テル 実施例４０からの粗製材料をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、氷浴中で冷却した
。ボランジメチルスルフィド錯体（３.２mL，３２mmol）を滴下し、反応物を０
℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物を再び氷浴中で冷却し、メ
タノール（１５mL）を滴下して反応を停止し、次いで室温で１時間撹拌した。次
いで溶剤を回転蒸発除去し、この粗製油をシリカ上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配
（１０分間７％ＥｔＯＡｃ、２０分で１５％ＥｔＯＡｃまでの勾配）で溶離して
クロマトグラフィー処理し、表題の化合物４１（１.８６５ｇ，実施例３９から ７５％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, 1H, J=1.83, 0.85Hz), 6.26 (dd, 1H
, J=3.05, 1.83Hz), 6.02 (dd, 1H, J=3.05, 0.61Hz), 3.60 (quin, 1H, J=5.37
Hz), 3.52 (quin, 1H, J=5.68Hz), 2.72 (dd, 1H, J=15.0, 6.71Hz), 2.66 (dd,
1H, J=15.1, 6.35Hz), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.94 (t, 1H,
J=5.98Hz), 1.43 (s, 9H) MS (APCI) m/z 241 (M++1) [α]D −2.1゜（ｃ＝１，CHCl3中）
【０１１４】 実施例４２
【化５４】 (Ｒ)−４−フラン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物４１（１.８３１ｇ，７.６２mmol）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２７mL）に溶解
し、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（触媒量）に続いてトシルクロライド（１.７４
ｇ，９.１４mmol）を加えた。トリエチルアミン（２.３２mL，１６.７６mmol）
を滴下し、反応物を０℃で２８時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（７５
mL）で希釈した。溶剤を回転蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させた。 固
体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５mL
）、飽和ＮａＨＣＯ3（３０mL）、塩水（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、回転蒸発させて油を得た。これをシリカ上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン
勾配（５分間５％から１０分間で１０％まで、２５分間で２０％まで）で溶離し
てクロマトグラフィー処理し、表題の化合物４２（２.８１ｇ，９４％）を油と
して得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J=8.06Hz), 7.31 (d, 2H, J=7.81
Hz), 7.22 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.92 (d, 1H, J=2.44Hz), 3.99 (dd,
1H, J=9.64, 5.01Hz), 3.91 (dd, 1H, J=9.52, 4.88Hz), 2.71-2.61 (m, 2H),
2.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (dd, 1H, J=16.5, 7.2Hz), 2.19 (dd, 1H,
J=16.4, 6.8Hz), 1.38 (s, 9H)
【０１１５】 実施例４３
【化５５】 (Ｒ)−３−アジドメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル 化合物４２（２.７０ｇ，６.８４５mmol）、ＮａＮ3（１.２２４ｇ，１８.８
２mmol）およびＤＭＳＯ（１２mL）を混合し、６０℃に６時間加熱した。ＥｔＯ
Ａｃ（１００mL）を加え、固体を濾過した。濾液を回転蒸発させ、この粗製物を
１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理し、表題の化合
物４３（１.５０５ｇ，８３％）を油として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 6.04 (d,
1H, J=2.69Hz), 3.33 (dd, 1H, J=12.3, 5.49Hz), 3.27 (dd, 1H, J=12.2, 5.86
Hz), 2.69 (d, 2H, J=6.59Hz), 2.40 (quintet, 1H, J=6.35Hz), 2.25 (d, 2H,
J=6.8Hz), 1.43 (s, 9H) MS (APCI) m/z 238 (M+-28, -N2)
【０１１６】 実施例４４
【化５６】 (Ｒ)−３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル ＥｔＯＡｃ（５０mL）中の化合物４３（１.５０ｇ，５.６５mmol）を Parr 装
置においてＨ2雰囲気中（５０psi）で２.５時間振盪した。触媒を濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃで洗浄した。濾液を回転蒸発させ、この粗製物をシリカ上でＥｔＯＡｃ（
１０分）、次いでＭｅＯＨ（２５分間で１００％）までの勾配で溶離してクロマ
トグラフィー処理し、表題の化合物４４（１.１３３ｇ，８４％）を油として得
た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1H, J=0.98Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.95
Hz), 6.01 (d, 1H, J=2.93Hz), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.23-2.18 (m, 3H), 1.42
(s, 9H), 1.15 (br, 2H) MS (APCI) m/z 240 (M++1)
【０１１７】 実施例４５
【化５７】 (Ｒ)−３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 化合物４４（１.１１７ｇ，４.６７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2／水（５２mL／１.７
３mL）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＦＡ（９.０mL，１１１６.８mmol）を滴
下し、反応物を室温に温めた。反応物を２時間以上撹拌した。溶剤を回転蒸発さ
せ、この粗製材料をイオン交換樹脂（Dowex 50WX8-100 強酸性樹脂）を通過させ
、最初に水、次いで５％ＮＨ4ＯＨで溶離して表題の化合物４５（０.６０３ｇ，
７１％）を固体として得た。 融点＝１５１〜１５３℃ 元素分析（C9H13NO3） 計算値：C, 59.00; H, 7.15; N, 7.65 実測値：C, 58.85; H, 7.13; N, 7.47 [α]D −6.0゜（ｃ＝１, H2O中）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 333/24 Ｃ０７Ｄ 333/24 413/06 413/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｄ Ｚ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C023 EA11 4C037 HA29 4C063 AA01 BB04 CC75 DD52 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 BC69 GA02 GA09 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA22 ZA66 ZB11

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物 【化１】 またはその医薬上許容される塩： （式Ｉにおいて、ＡはＯ、ＳまたはＮＲであり、ここでＲは水素、１〜６個の炭
    素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜８個の炭素原子を有する
    シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり； 式IIにおいて、ＡはＮであり； Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷはそれぞれ独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有する
    直鎖状または分枝鎖状のアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
    、アルコキシ、フェニル、ベンジルまたはハロゲンであり；そして ｎは１〜４の整数である）。
  2. 【請求項２】 Ａが式II 【化２】 において窒素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが酸素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが硫黄である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 ＡがＮＲである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 ３−アミノメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸、およ
    び ３−アミノメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸； ３−アミノメチル−４−フラン−３−イル−酪酸；および ３−アミノメチル−４−ピロール−１−イル−酪酸 から選択される請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ３−アミノメチル−４−ピロール−１−イル−酪酸から選択
    される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および医薬上許容さ
    れる担体を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 てんかんの治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することを含むてんかんの治療方法。
  11. 【請求項１１】 失神発作、運動低下および頭部障害の治療が必要な哺乳動
    物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む失神発作、運
    動低下および頭部障害の治療方法。
  12. 【請求項１２】 神経変性障害の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与することを含む神経変性障害の治療方法。
  13. 【請求項１３】 うつ病の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１
    に記載の化合物を投与することを含むうつ病の治療方法。
  14. 【請求項１４】 不安の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することを含む不安の治療方法。
  15. 【請求項１５】 パニックの治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することを含むパニックの治療方法。
  16. 【請求項１６】 痛みの治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することを含む痛みの治療方法。
  17. 【請求項１７】 神経病理学的障害の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与することを含む神経病理学的障害の治療方法。
  18. 【請求項１８】 炎症の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与することを含む炎症の治療方法。
  19. 【請求項１９】 胃腸障害の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項
    １に記載の化合物を投与することを含む胃腸障害の治療方法。
  20. 【請求項２０】 過敏性腸症候群の治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の
    請求項１に記載の化合物を投与することを含む過敏性腸症候群の治療方法。
  21. 【請求項２１】 ３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸； ３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル； ２−チオフェン−２−イルメチル−コハク酸ジメチルエステル； ２−チオフェン−２−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル； ３−ヒドロキシメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエス
    テル； ４−チオフェン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
    −酪酸 tert−ブチルエステル； ３−アジドメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル
    ； ３−アジドメチル−４−チオフェン−２−イル−酪酸； ３−チオフェン−３−イル−アクリル酸メチルエステル； ３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル； ２−チオフェン−３−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル １
    −メチルエステル； ２−チオフェン−３−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル； ３−ヒドロキシメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 tert−ブチルエス
    テル； ４−チオフェン−３−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）
    −酪酸 tert−ブチルエステル； ３−アジドメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸 tert−ブチルエステル
    ； ３−アジドメチル−４−チオフェン−３−イル−酪酸； ２−フラン−２−イルメチル−コハク酸 ４−メチルエステル； ４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシメチル−酪酸メチルエステル； ４−フラン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−酪
    酸 tert−ブチルエステル； ３−アジドメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル； ３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステル； ３−フラン−２−イル−アクリル酸エチルエステル； ３−フラン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル； ３−フラン−２−イル−プロピオン酸； ［４Ｒ−（４α，５α）］３−（３−フラン−２−イル−プロピオニル）−４
    −メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン； (Ｓ)−３−フラン−２−イルメチル−４−（［４Ｓ−（４α，５α）］４−メ
    チル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−
    酪酸 tert−ブチルエステル； (Ｓ)−２−フラン−２−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル; (Ｓ)−４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシメチル−酪酸 tert−ブチルエ
    ステル； (Ｓ)−４−フラン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル
    ）−酪酸 tert−ブチルエステル； (Ｓ)−３−アジドメチル−４−フラン−２−イル−酪酸メチルエステル； (Ｓ)−３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステ
    ル； ［４Ｓ−（４α，５α）］３−（３−フラン−２−イル−プロピオニル）−４
    −メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン； (Ｒ)−３−フラン−２−イルメチル−４−（［４Ｓ−（４α,５α）］４−メ
    チル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−
    酪酸 tert−ブチルエステル； (Ｒ)−２−フラン−２−イルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル； (Ｒ)−４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシメチル−酪酸 tert−ブチルエ
    ステル； (Ｒ)−４−フラン−２−イル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル
    ）−酪酸 tert−ブチルエステル； (Ｒ)−３−アジドメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステ
    ル；および (Ｒ)−３−アミノメチル−４−フラン−２−イル−酪酸 tert−ブチルエステ
    ル から選択される化合物。
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