KR20200019345A - 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법 - Google Patents

벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 다양한 질병과 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 이소인돌린 화합물 합성을 위한 의약합성의 중간체 화합물로 유용한 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법{Benzosulfamidate-fused-isoindoline compounds and method for the stereoselective preparation thereof}
본 발명은 신규한 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
이소인돌린(isoindoline) 화합물은 다양한 질병과 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유용한 것으로 보고된 바 있다(비특허문헌1 내지 3). 또한, 이소인돌린 화합물은 우울증 치료 효과(비특허문헌4) 및 엔도텔린-A-수용체에 대한 길항제(Endothelin-A Receptor Antagonists)로서의 효과(비특허문헌5)를 가진다고 보고된 바 있다.
이러한 이소인돌린 화합물의 중요성에도 불구하고, 이소인돌린 화합물, 특히 1,3-위치에 치환기를 갖는 1,3-치환된 이소인돌린 화합물의 합성법은 많이 보고되고 있지 않다. 특히, 벤조설파미데이트가 복합된 구조의 이소인돌린 화합물은 거의 보고된 바가 없다.
또한 동일한 분자식을 가진 이소인돌린 화합물이라도, 3차원 입체구조에 따라 약효가 매우 다르게 나타나는 경우가 많다. 이와 같은 이유로, 키랄 이소인돌린 화합물을 쉽게 구할 수 있는 출발물질로부터 입체선택적으로 합성하는 것은 의약합성 및 유기합성에서 대단히 중요하다 할 수 있다.
종래 이소인돌린 화합물의 합성방법의 일 예로는, 하기 반응식A에 보이고 있는 바와 같이, N-트리플루오로아세틸 벤질아민(N-trifluoroacetyl benzylamine, (A))과 부틸 아크릴레이트(butyl acrylate, (B))를 로듐촉매를 사용하여 커플링 반응을 시키는 방법이 알려져 있다. 그러나, 하기 반응식1에 의한 방법은 광학활성이 없는 라세미 화합물만을 합성하는 방법이었다(비특허문헌6).
[반응식A]
Figure pat00001
다른 일 예로는, 하기 반응식B에 보이고 있는 바와 같이, 한 분자 내에 이민 그룹(imine group)과 마이클 첨가 반응 그룹인 아크릴레이트 그룹(acrylate group)을 동시에 가지는 출발물질로부터 키랄 유기촉매 존재 하에 친핵체와 반응시켜 키랄 1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 합성하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 하기 반응식B에 의한 방법은 고가의 키랄 유기촉매를 다량(10%) 사용해야 하고, 이로부터 수득되는 생성물은 시스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물만 이었다(비특허문헌1 및 7).
[반응식B]
Figure pat00002
따라서, 높은 광학활성 순도를 가지는 1,3-치환된 이소인돌린 화합물 특히 벤조설파미데이트가 복합된 구조의 이소인돌린 화합물 및 이를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관해서는 보고된 바가 없어, 이를 간단하고 효과적으로 합성할 수 있는 제조방법에 대한 연구는 매우 중요하다.
Org. Lett. 2017, 19, 5426. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 4438. Chem. Eur. J. 2015, 21, 11579. Org. Proc. Res. Dev., 2003, 7, 851. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1737. Chem. Commun. 2014, 50, 2350. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5661.
본 발명의 목적은 신규한 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물, 특히 높은 광학활성 순도를 갖는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 광학활성 순도를 갖는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 보다 상세하게는 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물로부터 유기금속촉매와 산화제를 사용하여 높은 광학활성 순도를 갖는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 보다 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 작용할 수 있는 하기 화학식1로 표시되는 신규한 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 제공한다.
[화학식1]
Figure pat00003
[상기 화학식1에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 유도체 화합물은 하기 화학식1a 또는 화학식1b로 표시되는 화합물로서, 광학활성 순도가 높은 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 유도체 화합물일 수 있다.
[화학식1a]
Figure pat00004
[화학식1b]
Figure pat00005
[상기 화학식1a 및 화학식1b에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
또한, 본 발명은 높은 광학활성 순도를 갖는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 입체선택적으로 제조할 수 있는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은, 유기금속촉매와 산화제 존재 하에서, 하기 화학식2의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 하기 화학식1a로 표시되는 입체 이성질체를 제조하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
[화학식 1a]
Figure pat00008
[상기 화학식1a, 화학식2 및 화학식3에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은, 유기금속촉매와 산화제 존재 하에서, 하기 화학식4의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 하기 화학식1b로 표시되는 입체 이성질체를 제조하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00009
[화학식 4]
Figure pat00010
[화학식 1b]
Figure pat00011
[상기 화학식1b, 화학식3 및 화학식4에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
본 발명에 따른 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 높은 광학활성 순도를 갖는 입체이성질체로 의약합성 및 유기합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 이용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 고리형 설파미데이트 구조를 포함하고 있기 때문에 여러 가지 친핵체와 반응하여 용이하게 더욱 다양한 구조의 이소인돌린 화합물로 변환될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 높은 광학활성 순도를 갖는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 입체이성질체 화합물들을 선택적으로 제조할 수 있으며, 본 발명에 따른 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 입체이성질체 화합물을 간단한 공정을 통하여 매우 효율적으로 제공할 수 있다.
본 발명에 대하여 이하 구체적으로 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서의 용어, “알킬”, “알콕시” 및 그 외 “알킬” 부분을 포함하는 치환체는 1가의 치환체로, 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 탄소수 1 내지 7의 단쇄인 치환체가 우선되나 8이상의 장쇄의 치환체 또한 본 발명의 일 양태임은 물론이다.
본 병세서의 용어, “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 1가의 치환체로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 일 예로, 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 용어, “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 B, N, O, S. P(=O), Si 및 P 등에서 선택되는 1 내지 4 개를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 고리로부터 유도된 1가의 치환체로, 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴 또는 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴을 포함하며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 일 예로, 퓨릴, 티오펜일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아진일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 등의 단환 헤테로아릴; 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등의 다환식 헤테로아릴; 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서의 용어, “아릴알킬”은 *-(C1-C10)알킬렌-(C6-C20)아릴을 의미한다.
본 명세서의 용어, “알킬아미노”는 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 포함하는 1가의 치환체로, *-NHR 또는 *-NRR을 의미하며, 상기 R은 (C1-C10)알킬일 수 있다.
본 명세서의 용어, “아릴아미노”는 모노아릴아미노 또는 디아릴아미노를 포함하는 1가의 치환체로, *-NHR' 또는 *-NR'R'을 의미하며, 상기 R'은 (C6-C20)아릴일 수 있다.
본 명세서의 용어, “아릴알킬아미노”는 *-NRR'을 의미하며, 상기 R은 (C1-C10)알킬이고, 상기 R'은 (C6-C20)아릴일 수 있다.
본 명세서의 용어, “알킬카보닐”은 *-C(=O)R을 의미하며, 상기 R은 (C1-C10)알킬일 수 있다.
본 명세서의 용어, “알콕시카보닐”은 *-C(=O)R"를 의미하며, 상기 R"는 (C1-C10)알콕시일 수 있다.
본 명세서의 용어, “아릴알콕시카보닐”은 *-C(=O)O-(C1-C10)알킬렌(C6-C20)아릴을 의미한다.
본 명세서의 용어, “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
이하, 본 발명에 따른 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물에 대하여 설명한다.
하기 화학식1로 표시되는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 작용할 수 있다. 상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 고리형 설파미데이트 구조를 포함하고 있기 때문에 여러 가지 친핵체와 반응하여 용이하게 다양한 인돌린 화합물 유도체로 변환될 수 있다.
[화학식1]
Figure pat00012
[상기 화학식1에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
상기 화학식1로 표시되는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 높은 광학활성 순도를 갖는 입체이성질체로 제공될 수 있다.
구체적으로, 상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 입체이성질체는 하기 화학식1a 및 화학식1b로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식1a]
Figure pat00013
[화학식1b]
Figure pat00014
[상기 화학식1a 및 화학식1b에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
상기 화학식1로 표시되는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 목적에 따라 다양한 양태로 제공될 수 있다.
일 예로, 상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 시스구조 또는 트란스구조의 광학활성을 갖는 화합물로서 제공될 수 있다.
일 예로, 상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 등으로서 제공될 수 있다.
일 예로, 상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 등으로서 제공될 수 있다.
상기 화학식1에서, 상기 R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴, (C1-C7)알킬아미노, (C6-C12)아릴아미노 또는 (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고; 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴 및 (C3-C12)헤테로아릴에서 선택되거나 상기 R2과 R3 또는 상기 R4와 R5는 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다.
상기 화학식1에서, 상기 R1은 시아노, -(C=O)R11또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시 또는 (C1-C7)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C12)아릴이고; 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐에서 선택되거나 상기 R2과 R3 또는 상기 R4와 R5는 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다.
상기 화학식1에서, 상기 R2과 R3 또는 상기 R4와 R5는 각각 독립적으로 (C3-C10)알케닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있다.
상기 화학식1에서, 상기 R2과 R3 또는 상기 R4와 R5는 각각 독립적으로
Figure pat00015
,
Figure pat00016
또는
Figure pat00017
으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있다.
구체적으로, 상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
이하, 본 발명에 따른 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 입체선택적 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명에 따르면, 높은 광학활성 순도를 갖는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 매우 경제적으로 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식2 또는 화학식4의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 유기금속촉매와 산화제를 사용하여 산화적 올레핀화 반응(oxidative-olefination reaction)과 고리화 반응을 통하여 높은 광학활성 순도를 갖는 하기 화학식1a 또는 화학식1b로 표시되는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 입체선택적으로 제조하는 제조방법을 제공한다.
상기 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물은 공지의 방법(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 971, Synthesis, 2013, 45, 2125)으로 용이하게 제조될 수 있으나, 이외 유기 반응에 의해 제조될 수 있음은 물론이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은, 유기금속촉매와 산화제 존재 하에서, 하기 화학식2의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 하기 화학식1a로 표시되는 입체 이성질체를 제조하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00021
[화학식 3]
Figure pat00022
[화학식 1a]
Figure pat00023
[상기 화학식1a, 화학식2 및 화학식3에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은, 유기금속촉매와 산화제 존재 하에서, 하기 화학식4의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 하기 화학식1b로 표시되는 입체 이성질체를 제조하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00024
[화학식 4]
Figure pat00025
[화학식 1b]
Figure pat00026
[상기 화학식1b, 화학식3 및 화학식4에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기금속촉매는 로듐계 촉매 및 루테늄계 촉매에서 선택되는 하나 또는 둘 이상 일 수 있다.
상기 유기금속촉매는 로듐 전구체 또는 루테늄 전구체와 리간드로부터 유도된 복합체 형태인 것일 수 있다.
상기 유기금속촉매는 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(Ⅲ) 디클로라이드 이량체[Rh(pentamethylcyclopentadienyl)Cl2]2, 비스페닐루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체[RuCl2(η6-phenyl)2]2, 비스(1-메틸-4이소프로필페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라드 이량체[RuCl2(η6-p-cymene)2]2, 비스(1,3,5-트리메틸페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체[RuCl2(η6-mesitylene)2]2, 비스(헥사메칠페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체[RuCl2(η6-hexamethylphenyl)2]2 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 구체적으로는 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(Ⅲ) 디클로라이드 이량체[Rh(pentamethylcyclopentadienyl)Cl2]2 등의 로듐계 촉매인 것이 좋다.
상기 유기금속촉매는 상기 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로, 0.00001 내지 0.1몰 범위로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 0.0001 내지 0.1몰 범위, 보다 구체적으로는 0.001 내지 0.1몰 범위로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은 하기 반응식3의 경로로 합성되어진다고 설명될 수 있다.
[반응식3]
Figure pat00027
상기 반응식3에 보이고 있는 바와 같이, 로듐(III) 촉매와 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물((R)-2)이 반응하여 화학식A로 표시되는 중간체가 형성되고, 알켄 화합물(3)이 첨가되어 화학식B로 표시되는 중간체가 생성된다. 이후, 상기 화학식B는 베타-수소 제거반응(β-hydride elimination) 및 로듐금속의 환원성 제거반응(reductive elimination)을 통하여, 상기 화학식D로 표시되는 중간체로 변환된다. 상기 화학식D는 최종적으로 분자내 첨가반응(intramolecular aza-Michael addition)을 통하여, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물((S,R)-1a)이 제조된다. 이때, 동시에 생성된 비활성의 로듐(I)촉매는 산화제에 의하여 활성의 로듐(III) 촉매로 변화되어 계속적으로 반응에 참여할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 산화제는 산소원자를 포함하는 기체 또는 금속산화물일 수 있다.
상기 산화제는 Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(OAc)2·H2O, Ag2O, AgO, AgOAc 및 O2등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로는 Cu(OAc)2, AgOAc 또는 이들의 혼합물일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 산화제는 상기 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로 0.1 내지 10몰을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 0.1 내지 5몰 범위, 보다 구체적으로는 0.5 내지 3몰 범위로 사용될 수 있다.
상기 화학식2의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 상기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시키면, 이론적으로는 2개의 입체이성질체 (1,3-trans & 1,3-cis)가 합성되어 질 수 있으나, 본 발명의 제조방법에 따르면, 트랜스-벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 입체이성질체 화합물이 주산물로 제조됨을 확인하였다.
[반응식1]
Figure pat00028
[반응식2]
Figure pat00029
[상기 반응식1 및 2에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1a의 치환체의 정의를 따른다.]
일 예로, 주산물인 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 입체이성질체의 비율은 3.4:1 내지 99:1(1,3-trans:1,3-cis, 중량비)로 제조될 수 있다.
상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물을 제조하는 단계는 유기염 또는 무기염을 더 첨가하여, 반응수율을 보다 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
상기 유기염은 아세트산나트륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산암모늄 및 시트르산칼륨에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
상기 무기염은 염화나트륨, 염화암모늄, 염화칼륨, 염화칼슘, 황산나트륨, 황산암모늄, 황산칼륨, 황산칼슘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산칼슘에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
상기 유기염 또는 무기염은 상기 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로 0.1 내지 1몰을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 0.1 내지 0.8몰 범위, 보다 구체적으로는 0.3 내지 0.5몰 범위로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올 및 t-아밀알코올 등에서 선택되는 용매 또는 이들의 혼합용매를 포함하여 용액 상태에서 반응이 수행될 수 있음은 물론이고, 상술된 용매없이 출발물질과 유기금속촉매, 산화제만으로도 반응이 수행될 수 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계는 80 내지 200 ℃에서 수행될 수 있으며, 구체적으로는 80 내지 150 ℃, 보다 구체적으로는 90 내지 120℃에서 수행될 수 있다.
이하에서, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
이는 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명의 대표 화합물의 제조방법을 들어 본 발명에 따른 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 입체선택적 제조방법을 설명하며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것으로서 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 의해 제조된 화학식1a 또는 화학식1b의 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물은 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있으며, 생성 화합물의 광학활성 순도(ee)는 다이셀(Daicel)사의 Chiralcel OD-H, Chiralpak AD-H, 또는 Chiralpak IA, IB, IC, ID를 장착한 컬럼을 이용한 HPLC로 결정할 수 있다.
또한 본 발명에서의 각 단계를 포함한 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 에서 사용되는 것들과 일치한다. 본 발명에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발물질들은 상업적으로 구입한 것을 추가 정제없이 사용하였으며, 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 ℃ 단위이다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 구입한 그대로 사용하였다.
dr (부분입체이성질체 비, diasteromeric ratio)
ee (거울상 이성질체 광학활성순도, Enantiomeric excess)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피)
Hz (Hertz)
EDCI.HCl : 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride
HOBt : 1-Hydroxybenzotriazole
i-PrOH (아이소프로판올)
MeOH (메탄올)
MgSO4 (황산 마그네슘)
PTSA (p-톨루엔 술폰산, p-toluenesulfonic acid)
TEA 또는 Et3N (트리에틸아민)
TFA (트라이플루오로아세트산)
THF (테트라하이드로퓨란)
TLC (박층 크로마토그래피, Thin Layer Chromatography)
본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 ℃ 단위이다.
1H 또는 13C NMR은 제올(Jeol) ECX-400 또는 JNM-LA300 분광계를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로, 결합 상수 (J) 는 "Hz"로 표시하였다. 분리 패턴은 다중도를 나타내며, s(단일), d(2중), t(3중), q(4중), m(다중), br(넓음)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나를 이용하여 수득하였다[Micromass, Quattro LC Triple Quadruple Tandem Mass Spectometer, ESI 또는 Agilent, 1100LC/MSD, ESI].
플래쉬 칼럼 크로마토그래피 분석은 머크(Merck)사의 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)를 사용하여 수행하였다. 대부분의 반응은 0.25㎜ 실리카 겔 플레이트(60F-254)의 박층 크로마토그래피 사용하여 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데하이드 용액을 발색용액으로 사용하거나 UV로 반응의 진행정도를 모니터링 하였다.
(실시예1)
Benzyl-2-((8S,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetate 및 Benzyl-2-((8R,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetate의 제조
반응튜브에 (R)-4-페닐-3,4-디하이드로벤조[e][1,2,3]옥사티아진 2,2-디옥사이드 ((R)-4-phenyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,2,3]oxathiazine 2,2-dioxide, 100 mg), 벤질아크릴레이트 (benzylacrylate, 61mg), K3PO4 (36mg), 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(Ⅲ) 디클로라이드 이량체([Cp*RhCl2]2, (4.2 mg)), AgOAc (115 mg)과 무수 CH3CN (3 ml)을 넣고 반응튜브를 밀봉하고 110 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. TLC로 출발물질((R)-4-phenyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,2,3]oxathiazine 2,2-dioxide)이 사라진 것이 관찰되면 반응튜브를 상온(25 ℃)으로 식힌 뒤, 에틸아세테이트(EtOAc)로 희석시켜 셀라이트 필터를 하였다. 여과액의 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토크래피로 분리, 정제하여 158 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 98% (158 mg as a colourless oil, trans:cis = 6.2:1)
Figure pat00030
(trans): Benzyl-2-((8S,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetateWhite solid, mp: 87.1-89.2 oC; 97% ee (Chiralpak AD-H, 20% IPA/n-hexanes, 1.0 ml/min, 215 nm, tR(major) = 20.8 min, tR(minor) = 23.5 min); [a]D 22 = +68.9 (c 0.7, CHCl3).; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 7H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.43 (dd, J = 16.6, 3.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1H).; 13CNMR (125MHz, CDCl3)δ170.1, 149.8, 138.6, 135.5, 129.2, 129.2, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 126.5, 125.8, 123.0, 122.2, 119.3, 67.3, 63.1, 41.2.; HRMS (EI, double focusing) m/z: [M]+ Calcd for C23H19NO5S 421.0984; found 421.0966.
(cis) : Benzyl-2-((8R,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetate
Colorless oil, >99% ee (Chiralpak AD-H, 20% IPA/n-hexanes, 1.0 ml/min, 215 nm, tR(major) = 13.1 min); [a]D 22 = -86.3(c 0.3, CHCl3).;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 7H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.6, 10.9 Hz, 1H).; 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 150.4, 139.7, 137.2, 135.2, 129.6, 129.1, 128.8, 128.6, 128.5, 126.0, 125.5, 123.8, 123.7, 121.4, 119.1, 66.8, 65.3, 62.9, 38.1.; HRMS (EI, double focusing) m/z: [M]+ Calcd for C23H19NO5S 421.0984; found 421.0956.
(실시예2 내지 25)
하기 표1에서 나타낸 바와 같이, 출발물질을 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 공정에 따라 표제화합물을 수득하였으며, 그 결과를 하기 표1에 나타내었다.
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
(실시예26)
2-((8S,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetic acid의 제법
Figure pat00044
상기 실시예1에서 얻어진 Benzyl-2-((8S,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetate (50 mg, 0.24 mmol)을 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (5 mg, 10% wt/wt)을 첨가하고 수소가스 환경하에서 12시간 교반하면서 수소화 반응을 진행한다. 반응종료후 셀라이트패드를 통과시켜 얻어진 여액을 감압증류하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 98% (38.5 mg as a white solid); mp: 212.5-215.1 ℃;
99% ee (Chiralpak IA, 10% IPA/n-hexanes/TFA, 1.1 ml/min, 215 nm, tR(major) = 16.2 min, tR(minor) = 18.8 min); [a]D 12 = +92.4 (c 0.1, acetone).; 1H NMR (500 MHz, Acetone-d 6) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 17.0, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H).; 13C NMR (125 MHz, Acetone-d 6) δ 170.8, 149.7, 138.9, 138.0, 129.2, 129.1, 128.8, 127.2, 125.9, 123.4, 122.8, 122.6, 118.7, 67.2, 63.1, 40.3.; HRMS (EI, double focusing) m/z: [M]+ Calcd for C16H13NO5S 331.0514; found 331.0510.
(실시예27)
2-((8S,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)-N,N-diethylacetamide의 제법
Figure pat00045
2-((8S,12bR)-6,6-dioxido-8,12b-dihydrobenzo[5,6][1,2,3]oxathiazino[4,3-a]isoindol-8-yl)acetic acid (35 mg, 0.11 mmol) 과 Et2NH (9.3 mg, 0.13 mmol)을 CH2Cl2 (2.0 mL)에 녹인 후 EDCI.HCl (30 mg, 0.16 mmol)과 HOBt (24 mg, 0.16 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 교반 한다. 반응용액에 물을 가하고 CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출하여 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조하고 용매를 감압증류하여 얻어진 잔사를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 95% (39 mg as a white solid); mp: 158.2-161.3 ℃;
>99% ee (Chiralpak IC, 15% EtOH/n-hexanes, 1.0 ml/min, 215 nm, tR(major) = 16.0 min, tR(minor) = 18.1 min); [a]D 28 = +83.2 (c 0.35, CHCl3).; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.35 (sept, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 16.3, 9.3 Hz, 1H), 1.21-1.18 (m, 6H).; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.8, 149.8, 140.2, 137.4, 129.2, 129.1, 128.5, 126.5, 125.7, 124.1, 122.5, 122.1, 119.2, 67.2, 63.8, 42.1, 40.8, 40.3, 14.2, 13.1.; HRMS (EI, double focusing) m/z: [M]+ Calcd for C20H22N2O4S 386.1300; found386.1297.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식1로 표시되는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물:
    [화학식1]
    Figure pat00046

    상기 화학식1에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 유도체 화합물은,
    하기 화학식1a 또는 화학식1b로 표시되는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물:
    [화학식1a]
    Figure pat00047

    [화학식1b]
    Figure pat00048

    상기 화학식1a 및 화학식1b에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식1에서,
    상기 R1은 시아노, -(C=O)R11또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시 또는 (C1-C7)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C12)아릴이고;
    상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐 또는 (C6-C12)아릴(C1-C7)알콕시카보닐(C2-C7)알케닐에서 선택되거나 상기 R2과 R3 또는 상기 R4와 R5는 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있는 것인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    하기 구조에서 선택되는 적어도 하나인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물.
    Figure pat00049

    Figure pat00050

    Figure pat00051
  5. 유기금속촉매와 산화제 존재 하에서,
    하기 화학식2의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 하기 화학식1a로 표시되는 입체 이성질체를 제조하는 단계;를 포함하는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00052

    [화학식 3]
    Figure pat00053

    [화학식 1a]
    Figure pat00054

    상기 화학식1a, 화학식2 및 화학식3에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
  6. 유기금속촉매와 산화제 존재 하에서,
    하기 화학식4의 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물과 하기 화학식3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 하기 화학식1b로 표시되는 입체 이성질체를 제조하는 단계;를 포함하는 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure pat00055

    [화학식 4]
    Figure pat00056

    [화학식 1b]
    Figure pat00057

    상기 화학식1b, 화학식3 및 화학식4에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 -SO2R12이고, 상기 R11는 수소, 히드록시, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, 상기 R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    상기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 헤테로아릴은 B, N, O, S, Se, -P(=O)-, -C(=O)-, Si 및 P로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 유기금속촉매는,
    로듐계 촉매 및 루테늄계 촉매에서 선택되는 하나 이상인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 유기금속촉매는,
    펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(Ⅲ) 디클로라이드 이량체, 비스페닐루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체, 비스(1-메틸-4이소프로필페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라드 이량체, 비스(1,3,5-트리메틸페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체 및 비스(헥사메칠페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체에서 선택되는 하나 이상인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 유기금속촉매는,
    상기 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로, 0.00001 내지 0.1몰을 사용하는 것인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  10. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 산화제는,
    Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(OAc)2·H2O, Ag2O, AgO, AgOAc 및 O2에서 선택되는 하나 이상인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 산화제는,
    상기 키랄 4-아릴 벤조설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로, 0.1 내지 10몰을 사용하는 것인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  12. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 단계는,
    유기염 또는 무기염을 더 첨가하여 수행되는 것인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 유기염은,
    아세트산나트륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산암모늄 및 시트르산칼륨에서 선택되는 하나 이상인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 무기염은,
    염화나트륨, 염화암모늄, 염화칼륨, 염화칼슘, 황산나트륨, 황산암모늄, 황산칼륨, 황산칼슘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산칼슘에서 선택되는 하나 이상인, 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물의 제조방법.
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