KR101808274B1 - 1,3-치환된 이소인돌린 유도체 및 이의 입체선택적 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 1,3-치환된 이소인돌린 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 알켄 화합물을 유기금속촉매와 산화제 하에서 반응시킴으로써 높은 광학 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물 및 이를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

1,3-치환된 이소인돌린 유도체 및 이의 입체선택적 제조방법{1,3-Disubstituted isoindoline compounds and Method for the stereoselective preparation thereof}
본 발명은 신규한 1,3-치환된 이소인돌린 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 높은 광학활성 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물 및 이를 간편하고 효율적으로 고 선택적으로 합성하는 제조방법에 관한 것이다.
이소인돌린(isoindoline)고리를 가진 화합물은 다양한 질병 또는 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용한 것으로 보고되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 1에는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 수준을 저하시키고 포스포디에스테라제(PDEs)를 억제하는 화합물의 부류로 개시되어 있으며, 이러한 TNF-α 및 PDEs에 의해 매개된 다양한 질환 및 질병을 치료, 예방 및/또는 관리하는데 효과적인 화합물의 중요성에도 불구하고 이소인돌린 화합물, 특히 1,3-위치에 치환기를 갖는 1,3-치환된 이소인돌린 유도체의 합성법은 많이 보고되고 있지 않다. 또한, 동일한 분자식을 가진 이소인돌린 화합물이라도 3차원 입체구조에 따라 약효가 매우 다르게 나타나는 경우가 많다. 그러므로 키랄 이소인돌린 화합물을 쉽게 구할 수 있는 출발물질로부터 입체선택적으로 합성하는 것은 의약합성 및 유기합성에서 대단히 중요하다 할 수 있다(비특허문헌 1).
종래 이소인돌린 화합물의 합성방법의 일예로는, 하기 반응식에 보이고 있는 바와 같이, N-trifluoroacetyl benzylamine (A) 와 butyl acrylate (B) 를 로듐 촉매를 사용하여 커플링 반응을 시키는 방법이 알려져 있으나 광학활성이 없는 라세미 화합물만을 합성하는 방법일 뿐 이었다(비특허문헌 2).
[반응식]
Figure 112016077978717-pat00001
또 다른 이소인돌린 화합물의 합성방법의 일예로는, 한 분자 내에 이민(imine) 그룹과 Michael addition acceptor 그룹 (acrylate)을 동시에 가지는 출발물질로부터 키랄 유기촉매 존재 하에 친핵체와 반응시켜 키랄 1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 합성하는 방법이 보고되어 있으나 고가의 키랄 유기촉매를 다량(10%) 사용하여야 하며, 특히 시스-1,3-치환된 이소인돌린 유도체만 얻을 수 있었다(비특허문헌 3).
따라서 높은 광학활성 순도를 가지는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관해서는 보고된 바가 없어, 이를 간단하고 효과적으로 합성할 수 있는 제조방법에 대한 연구는 매우 중요하다.
(특허문 헌1)미국등록특허제6,667,316호
Organic & Biomolecular Chemistry 2015, 13, 4438-4448 Chemical Communications 2014, 50, 2350 Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5661
본 발명의 목적은 신규한 1,3-치환된 이소인돌린 화합물, 특히 높은 광학활성 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 광학활성 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 보다 상세하게는 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물로부터 유기금속촉매와 산화제를 사용하여 높은 광학활성 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 보다 효과적으로 제조하는 방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 작용하는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016077978717-pat00002
상기 화학식 1 에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 또는 1의 정수이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 1,3-치환된 이소인돌린 화합물은 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 입체 이성질체 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112016077978717-pat00003
[화학식 1b]
Figure 112016077978717-pat00004
상기 화학식 1a 및 1b에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 또는 1의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2 또는 화학식 4의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 하기 화학식 3의 알켄 화합물을 유기금속촉매와 산화제를 사용하여 산화적 올레핀화 반응(oxidative-olefination reaction)과 고리화 반응을 통하여 높은 광학활성 순도를 갖는 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화학물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112016077978717-pat00005
[화학식 3]
Figure 112016077978717-pat00006
[화학식 4]
Figure 112016077978717-pat00007
[화학식 1a]
Figure 112016077978717-pat00008
[화학식 1b]
Figure 112016077978717-pat00009
화학식 1a, 1b, 2, 3 및 4에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 또는 1의 정수이다.
본 발명에 따른 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물은 높은 광학 순도를 갖는 입체이성질체로 의약합성 및 유기합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물은 고리형 설파미데이트 구조를 포함하고 있기 때문에 여러 가지 친핵체와 반응하여 용이하게 더욱 다양한 구조의 이소인돌린 화합물로 변환될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 높은 광학 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물의 입체이성질체 화합물들을 선택적으로 얻을 수 있으며, 본 발명에 따른 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물의 입체이성질체 화합물을 간단한 공정을 통하여 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명에 대하여 이하 구체적으로 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 유기합성 및 의약합성에 매우 중요한 중간체 화합물로 작용하는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1,3-치환된 이소인돌린 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016077978717-pat00010
상기 화학식 1 에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
n은 0 또는 1의 정수이다.
본 발명에서의 용어, “알킬”, “알콕시” 및 그 외 “알킬” 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 탄소수 1 내지 7의 단쇄인 치환체가 우선되나 8이상의 장쇄의 치환체 또한 본 발명의 일 양태임은 물론이다.
또한 본 발명에서의 용어, “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 페난트릴, 트리페닐레닐, 피렌일, 페릴렌일, 크라이세닐, 나프타세닐, 플루오란텐일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서의 용어, “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 B, N, O, S. P(=O), Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 구체적인 예로서 퓨릴, 티오펜일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아진일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 등의 단환 헤테로아릴; 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등의 다환식 헤테로아릴; 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서의 용어, “알킬아미노”는 모노알킬아미노(-NHRa) 또는 디알킬아미노(-NRaRb)일 수 있으며, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬에서 선택된다. 또한 본 발명에서의 용어, “아릴아미노”역시 모노아릴아미노(-NHRc) 또는 디아릴아미노(-NRcRd)일 수 있으며, 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (C6-C20)아릴에서 선택되며, “아릴알킬아미노”는 NRaRd을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따른 1,3-치환된 이소인돌린 화합물은 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112016077978717-pat00011
[화학식 1b]
Figure 112016077978717-pat00012
상기 화학식 1a 및 1b에서,
R1, R2 및 R3와 n은 상기 화학식 1의 치환체 정의를 따른다.
보다 바람직하게, 본 발명에 따른 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물은 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112016077978717-pat00013
Figure 112016077978717-pat00014
Figure 112016077978717-pat00015
또한 본 발명은 하기 화학식 2 또는 화학식 4의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 하기 화학식 3의 알켄 화합물을 유기금속촉매와 산화제를 사용하여 산화적 올레핀화 반응(oxidative-olefination reaction)과 고리화 반응을 통하여 높은 광학활성 순도를 갖는 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린의 입체 이성질체를 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112016077978717-pat00016
[화학식 3]
Figure 112016077978717-pat00017
[화학식 4]
Figure 112016077978717-pat00018
[화학식 1a]
Figure 112016077978717-pat00019
[화학식 1b]
Figure 112016077978717-pat00020
화학식 1a, 1b, 2, 3 및 4에서,
R1, R2 및 R3와 n은 상기 화학식 1의 치환체 정의를 따른다.
하기 화학식 2의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 하기 화학식 3의 알켄 화합물을 반응시키면, 이론적으로는 2개의 입체이성질체 (cis & trans)가 합성되어 질 수 있으나, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 따르면, 오직 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 입체이성질체 화합물이 선택적으로 제조됨을 확인하였다.
[반응식 1]
Figure 112016077978717-pat00021
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3 및 n은 상기 화학식 1a의 치환체의 정의를 따른다.
본 발명의 일 실시예에 따른 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 입체이성질체 화합물 제조방법에 있어서,
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물은 하기 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 것으로 구체화 될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112016077978717-pat00022
[화학식 6]
Figure 112016077978717-pat00023
화학식 5 및 6에서,
R21은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐 또는 (C1-C7)알콕시카보닐이고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐에서 선택되거나 서로 연결되어
Figure 112016077978717-pat00024
형태의 융합고리를 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 알켄 화합물을 유기금속촉매와 산화제를 사용하여 산화적 올레핀화 반응(oxidative-olefination reaction)과 고리화 반응을 통하여 높은 광학활성 순도를 갖는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 유도체를 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 이에 따른 제조방법은 하기 반응식 2 내지 5의 방법으로 구체화 될 수 있으나 이의 제조방법으로 한정되지 않음은 물론이다.
[반응식 2]
Figure 112016077978717-pat00025
[반응식 3]
Figure 112016077978717-pat00026
[반응식 4]
Figure 112016077978717-pat00027
[반응식 5]
Figure 112016077978717-pat00028
반응식 2 내지 5에서,
R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
R21은 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐 또는 (C1-C7)알콕시카보닐이고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)알킬카보닐 및 (C1-C7)알콕시카보닐에서 선택되거나 서로 연결되어
Figure 112016077978717-pat00029
형태의 융합고리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물은 공지의 방법(Organic Letters, 2008, 10, 2071; Organic Letters, 2010, 12, 4184; Chemical Communications, 2011, 47, 4004)으로 제조될 수 있으나 이외 유기 반응에 의해 제조될 수 있음은 물론이다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기금속촉매는 로듐계 촉매 및 루테늄계 촉매에서 선택되는 것 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 입체이성질체 화합물 제조방법에 있어서, 구체적인 일 양태에 따른 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물은 하기 화학식 2의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물로부터 아래의 메카니즘을 통하여 합성된다고 설명될 수 있다.
Figure 112016077978717-pat00030
즉, 로듐(III)촉매와 화학식 2의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물이 반응하여 화학식 A 의 중간체가 형성되고, 여기에 화학식 3의 알켄 화합물이 첨가되어 중간체 B 가 생성된다. 중간체 B는 차례로 베타-수소 제거반응 (β-hydride elimination), 로듐금속의 환원성 제거반응(reductive elimination)을 통하여 중간체 D로 변환된다. 중간체 D는 다시 로듐(III) 촉매와 화학식 3의 알켄 화합물과 반응하여 중간체 E를 형성하고 최종적으로 분자내 첨가반응(intramolecular Michael addition) 을 통하여 화학식 1a로 표시되는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물이 생성된다. 이때 동시에 생성된 비활성의 로듐(I)촉매는 산화제에 의하여 활성의 로듐(III) 촉매로 변화되어 계속 반응에 참여하게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 유기금속촉매는 로듐계 촉매 및 루테늄계 촉매에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으며, 이중 로듐계 촉매를 사용할 경우 바람직하다. 이때, 상기 유기금속촉매의 구체적인 일예로는 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(Ⅲ) 디클로라이드 이량체[Rh(pentamethylcyclopentadienyl)Cl2]2, 비스페닐루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체[RuCl2(η6-phenyl)2]2, 비스(1-메틸-4이소프로필페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라드 이량체[RuCl2(η6-p-cymene)2]2, 비스(1,3,5-트리메틸페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체[RuCl2(η6-mesitylene)2]2, 비스(헥사메칠페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체[RuCl2(η6-hexamethylphenyl)2]2등 을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 상기 유기금속촉매의 사용량은 제한되지는 않지만 상기 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 유도체 1몰을 기준으로 0.00001 내지 0.1몰 범위로 사용되는 것이 바람직하며, 상기 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 유도체 1몰을 기준으로 0.001 내지 0.1몰 범위로 사용되는 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 산화제는 Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(OAc)2·H2O, Ag2O, AgO 및 AgOAc, O2, 산소가 포함된 공기 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 Cu(OAc)2, AgOAc 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이때, 상기 산화제는 상기 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 유도체 1몰을 기준으로 0.1 내지 10몰을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 5몰 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3몰 범위로 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 반응시 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 1,2-메톡시에탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아세톤, 메틸에틸케톤, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 설포란, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올, t-부탄올 및 t-아밀알코올 등에서 선택되는 용매 또는 이들의 혼합용매를 포함하여 용액 상태에서 반응이 수행될 수 있음은 물론이고, 상술된 용매없이 출발물질과 유기금속촉매, 산화제만으로도 반응이 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응은 80 내지 200 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 80 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다.
이하에서, 이하에서는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이는 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명의 대표 화합물의 제조방법을 들어 본 발명에 따른 1,3-치환된 이소인돌린 유도체의 입체선택적 제조방법을 설명하며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것으로서 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 화학식 1a 또는 1b의 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물은 통상의 추출, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있으며, 생성 화합물의 광학활성순도(ee)는 다이셀(Daicel)사의 Chiralcel™ OD-H, AD-H, 또는 Chiralpak IA, IB, IC, ID를 장착한 컬럼을 이용한 HPLC로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명에서의 공정, 반응 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 에서 사용되는 것들과 일치한다. 본 발명에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발물질들은 상업적으로 구입한 것을 추가 정제없이 사용하였으며, 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 ℃ 단위이다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 구입한 그대로 사용하였다.
dr (부분입체이성질체 비, diasteromeric ratio)
ee (거울상 이성질체 광학활성순도, Enantiomeric excess)
HPLC (고압 액체 크로마토그래피)
Hz (Hertz)
i-PrOH (아이소프로판올)
MeOH (메탄올)
MgSO4 (황산 마그네슘)
PTSA (p-톨루엔 술폰산, p-toluenesulfonic acid)
TEA 또는 Et3N (트리에틸아민)
TFA (트라이플루오로아세트산)
THF (테트라하이드로퓨란)
TLC (박층 크로마토그래피, Thin Layer Chromatography)
본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한 온도는 모두 ℃ 단위이다.
1H 또는 13C NMR은 제올(Jeol) ECX-400 또는 JNM-LA300 분광계를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로, 결합 상수 (J) 는 "Hz"로 표시하였다. 분리 패턴은 다중도를 나타내며, s(단일), d(2중), t(3중), q(4중), m(다중), br(넓음)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은 하기 기기 중 하나를 이용하여 수득하였다 [Micromass, Quattro LC Triple Quadruple Tandem Mass Spectometer, ESI 또는 Agilent, 1100LC/MSD, ESI].
플래쉬 칼럼 크로마토그래피 분석은 머크(Merck)사의 실리카 겔 60 (230-400 메쉬)를 사용하여 수행하였다. 대부분의 반응은 0.25㎜ 실리카 겔 플레이트(60F-254)의 박층 크로마토그래피 사용하여 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데하이드 용액을 발색용액으로 사용하거나 UV로 반응의 진행정도를 모니터링하였다.
(실시예 1)
Methyl (E)-3-((3aR,8S)-8-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,1-dioxido-3a,8-dihydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-a]isoindol-4-yl)acrylate 의 제조
Figure 112016077978717-pat00031
반응튜브에 (R)-4-phenyl-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide(99.8% ee, 60 mg), Pentamethylcyclopentadienylrhodium(III) chloride dimer, [Cp*RhCl2]2 (7.4mg), Cu(OAC)2 (109mg)과 무수 t-amyl-OH (5 ml)을 넣고 50 ℃에서 1 분간 교반한 뒤, 메틸 아크릴레이트 (methyl acrylate) (0.08 ml)를 적하하였다. 반응튜브를 밀봉하고 110 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC로 출발물질((R)-4-phenyl-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide)이 사라진 것이 관찰되면 반응튜브를 상온으로 식힌 뒤, 에틸아세테이트(EtOAc)로 희석시켜 셀라이트 필터를 하였다. 여과액의 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토크래피로 분리, 정제하여 101 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 92% (101 mg as a white solid); mp = 104.1-107.5 ℃; 99.5% ee (ChiralpakIC, 40% EtOH/n-hexane, 1.0ml/min, 215nm, tR(major) = 19.7min, tR(minor) = 24.6min); [a]D 30 = -72.6 (c0.6, CHCl3).; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d,1H,J =7.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.70 (td, 1H, J = 6.3, 1.6 Hz), 5.67 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.94 (dd, 1H, J = 8.6, 7.0 Hz), 4.31 (dd, 1H, J = 8.6, 5.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H, J = 16.4, 5.9 Hz), 2.89 (dd, 1H, J = 16.3, 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.1, 166.4, 140.4, 139.1, 136.4, 130.3, 129.4, 127.1, 124.5, 121.5, 72.0, 66.0, 64.6, 52.1, 52.1, 41.9; HRMS (EI): m/z calcd for C16H17NO7S 367.0726, found 367.0704.
(실시예 2)
Methyl 2-((3aR,8S)-4-methyl-1,1-dioxido-3a,8-dihydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-a]isoindol-8-yl)acetate 의 제조
Figure 112016077978717-pat00032
상기 실시예 1에서 (R)-4-phenyl-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide 대신 (R)-4-(o-tolyl)-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide(89.2% ee)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 공정에 따라 표제화합물을 수득하였다.
수율: 96% (89 mg as a white solid); mp = 119.0-121.1 ℃; 89.8% ee (Chiralpak IC, 10%EtOH/n-hexane, 1.0ml/min, 215nm, tR(minor)=52.3min, tR(major)=58.5min); [a]D 30 = -41.0(c0.5,CHCl3).; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):　δ　 7.33 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.65 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 5.53 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 8.3, 7.1 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 8.3, 6.2 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H, J = 16.1, 5.7 Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 16.0, 7.2 Hz), 2.30 (s, 3H).; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ　170.3, 139.2, 135.4, 132.1, 130.1, 129.9, 120.3, 72.0. 66.4, 64.9, 52.0, 42.3, 18.8; HRMS (EI): m/z calcd for C13H15NO5S 297.0671, found 297.0664.
(실시예 3)
Ethyl (E)-3-((3aS,8R)-8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,1-dioxido-3a,8-dihydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo4,3-a]isoindol-4-yl)acrylate의 제조
Figure 112016077978717-pat00033
상기 실시예 1에서 (R)-4-phenyl-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide 대신 (S)-4-phenyl-1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide(99.8% ee)을 사용하고, 메틸 아크릴레이트 (methyl acrylate) 대신 에틸 아크릴레이트 (ethyl acrylate)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 공정에 따라 표제화합물을 수득하였다.
수율: 84.3% (100 mg as a brown oil); >99% ee (Chiralpak IC, 20% EtOH/n-hexane, 1.0 ml/min, 254 nm tR(major) = 38.5 min, tR(minor) = 50.6 min); [a]D 30 = +65.6 (c0.13, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.29-7.30 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 16 Hz), 5.63-5.69 (m, 2H) 4.85-4.91 (m, 1H), 4.26-4.43 (m, 3 4.18-4.22 (m, 2H), 2.86-2.87 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 6H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 169.7, 160.0, 140.5, 138.9, 136.4, 130.3, 129.6, 127.1, 124.4, 121.7, 72.0, 66.0, 64.7, 61.2, 61.1, 42.2, 14.3, 14.1.; HRMS(EI): m/z calcd for C18H21NO7S 395.1039, found 395.1039.
(실시예 4-17)
표 1에서 나타낸 바와 같이 출발물질을 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정에 따라 표제화합물을 수득하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112016077978717-pat00034
Figure 112016077978717-pat00035
Figure 112016077978717-pat00036
Figure 112016077978717-pat00037
Figure 112016077978717-pat00038
Figure 112016077978717-pat00039
(실시예 18-21)
표 2에서 나타낸 바와 같이 출발물질을 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 공정에 따라 표제화합물을 수득하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112016077978717-pat00040
Figure 112016077978717-pat00041
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,3-치환된 이소인돌린 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112016077978717-pat00042

    상기 화학식 1에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 또는 1의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 1,3-치환된 이소인돌린 유도체 화합물은 하기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 트랜스-1,3-치환된 이소인돌린 화합물.
    [화학식 1a]
    Figure 112017114585343-pat00043

    [화학식 1b]
    Figure 112017114585343-pat00052

    상기 화학식 1a 및 1b에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 또는 1의 정수이다.
  3. 유기금속촉매와 산화제 존재하에, 하기 화학식 2의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 화학식 3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 1a로 표시되는 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112016077978717-pat00045

    [화학식 3]
    Figure 112016077978717-pat00046

    [화학식 1a]
    Figure 112016077978717-pat00047

    화학식 1a, 2 및 3에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2는 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 또는 1의 정수이다.
  4. 유기금속촉매와 산화제 존재하에, 하기 화학식 4의 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물과 화학식 3의 알켄 화합물을 반응시켜 광학활성을 갖는 화학식 1b로 표시되는 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure 112017114585343-pat00048

    [화학식 4]
    Figure 112017114585343-pat00049

    [화학식 1b]
    Figure 112017114585343-pat00053

    화학식 1b, 3 및 4에서,
    R1은 시아노, -(CO)R11 또는 SO2R12이고, 상기 R11는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C3-C20)헤테로아릴, (C1-C10)알킬아미노, (C6-C20)아릴아미노 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬아미노이고, R12는 (C6-C20)아릴 또는 (C3-C20)헤테로아릴이고;
    R2는 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아르(C1-C10)알킬카보닐, (C6-C20)아릴 및 (C3-C20)헤테로아릴에서 선택되거나 서로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며;
    n은 0 또는 1의 정수이다.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서,
    상기 유기금속촉매는 로듐계 촉매 및 루테늄계 촉매에서 선택되는 하나 이상인 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 유기금속촉매는 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(Ⅲ) 디클로라이드 이량체, 비스페닐루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체, 비스(1-메틸-4이소프로필페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라드 이량체, 비스(1,3,5-트리메틸페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체 및 비스(헥사메칠페닐)루테늄(Ⅱ) 디클로라이드 이량체에서 선택되는 하나 이상인 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 유기금속촉매는 상기 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로 0.00001 내지 0.1몰을 사용하는 것인 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
  8. 제 3항 또는 제 4항에 있어서,
    상기 산화제는 Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(OAc)2·H2O, Ag2O, AgO, AgOAc 및 O2에서 선택되는 하나 이상인 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 산화제는 상기 키랄 4-아릴 사이클릭 설파미데이트 화합물 1몰을 기준으로 0.5 내지 5몰을 사용하는 것인 입체 이성질체의 선택적 제조방법.
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KR20200019345A (ko) * 2018-08-14 2020-02-24 한국화학연구원 벤조설파미데이트-퓨즈드-이소인돌린 화합물 및 이의 입체선택적 제조방법

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