JP2016507538A - 置換キノキサリン誘導体およびmGluR4の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
置換キノキサリン誘導体およびmGluR4の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
WO 99/42461およびWO 99/42463には、IL−8受容体アンタゴニストとしての置換キノキサリン誘導体が記載されている。
WO 2000/042026は、非ペプチドGLP−1アゴニストとしてのキノキサリンが記載されている。
WO 2002/083138は、特にAkt活性の阻害剤に向けられる。
WO 2003/086394は、特にAkt活性の阻害剤としてのキノキサリンを扱う。
WO 2005/007099は、抗腫瘍剤としてのPKB阻害剤に関する。
US 2005/0026923には、抗ウイルス薬としてのキノキサリンカルボキサミドが開示されている。
WO 2006/040568は、B−Raf阻害剤としてのキノキサリンに向けられる。
WO 2006/091395は、特にAkt活性の阻害剤としてのキノキサリンが記載されている。
WO 2009/021083は、PI3キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体を扱う。
WO 2011/028947は、PASキナーゼの阻害のための複素環式化合物に向けられる。
WO 2011/094708は、MCL−1の調節のための小分子を扱う。
WO 2011/127333は、疾患を処置するためのCXCR4およびGタンパク質を標的する化合物に関する。
WO 2012/065139には、ENTPD5阻害剤が開示されている。
WO 2012/071414には、キノキサリン化合物およびそれらの使用が記載されている。
US 2012/0225863は、PASキナーゼの阻害のための複素環式化合物を扱う。
WO 2012/094462は、PASキナーゼの阻害のための複素環式化合物に関する。
Xは、互いに独立してNまたはCを示し、ただし1つのみのXがNであるか、またはいずれのXもNではなく;
R1、R2は、互いに独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
R1、R2は、互いに独立して、フェニル、フラニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリジニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、インダゾリルまたはベンゾオキサゾロニルを示し、それらは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得る。
R1、R2は、互いに独立して、以下のもの:フェニル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、4−ジメチルアミノ−フェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−エチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、4−メチルスルファニル−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ベンズアルデヒド、4−tert−ブチル−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、ピロリジン−1−イル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、4−シアノメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、6−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3,4−ジクロロフェニル、モルホリン−4−イル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−8−イル、4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、インドール−4−イル、4−アセトアミド、4−(2,2,2−トリフルオロ)−アセトアミド、4−アミノ−フェニル、インダゾール−5−イル、4−ヒドロキシメチル−フェニル、ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イルからなる群から選択される。
Tは、互いに独立して、H、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、4−メチル−ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−カルボン酸アミド、ピロリジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、カルボン酸(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド、カルボン酸ピリジン−2−イルアミド、カルボン酸ピリジン−3−イルアミド、カルボン酸ピリジン−4−イルアミド、カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、カルボン酸(2−シアノ−エチル)−アミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド、カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、カルボン酸(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、メトキシメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、モルホリン−4−イルメチル、ピロリジン−1−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミノメチル、メチルアミノメチル、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−ジメチルアミノ−エチルオキシ、3−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、1−メチル−テトラゾール−5−イル、2−メチル−テトラゾール−5−イルを示す。
本明細書中に開示した式(I)および化合物1〜10の好ましいサブセット/態様を含む、上に一般的に、または特定的に開示したすべての化合物を、以下で(本)発明の化合物と称する。
本発明の上記の化合物の説明のために示す用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
用語「アルキルカルボニル」は、本発明の目的のため、「アルキル−C(O)−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
用語「アルコキシアルキル」は、本発明の目的のため、「アルキル−O−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
用語「組成物」は、医薬組成物においては、本発明の目的のため、活性成分(単数もしくは複数)、および担体を構成する不活性成分(単数または複数)、ならびに該成分の任意の2種もしくは3種以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または該成分の1種もしくは2種以上の解離から、または該成分の1種もしくは2種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる産物を含む産物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であってもよい。
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物のいずれかからの代謝によってin vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神において代謝物である。
用語「溶媒和物」によって、結晶の水和物、アルコラートまたは他の溶媒和物を意味する。
(a)式(II)
R1、R2は、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を、
式(III)
X、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、以前に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
R1、R2、X、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を得、
あるいは
Xは、OHまたはハロゲンであり、および
R1は、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を、
式(V)
Z−R2 (V)
式中
Zは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
R2は、以前に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
R1、R2、X、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、以前に定義したとおりである、
で表される化合物を得、
ならびに任意に
ならびに任意に
(d)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む前記方法を提供することにより解決された。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離し、かつ/または処理することにより得ることができる。
反応時間は、一般にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に10分〜48時間の範囲内にある。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加的な化合物を含む。
カプセル:活性成分(単数)/活性成分(複数)および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し/開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをすること。
坐剤(直腸内および膣内):活性成分(単数)/活性成分(複数)を熱によって液化した担体材料に溶解/分散させること(直腸内:担体材料、通常ろう;膣内:通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体)、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール:活性剤(単数)/活性剤(複数)を推進剤中に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
例において提供する分析的なLC/MSデータを、m/zにおける保持時間、純度および/または質量と共に示す。分析的なLC/MSを、以下の4つの方法の1つを使用して行った:
I.本発明の選択した化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を異なって製造し、特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
化合物7(1−(2,3−ジフェニル−キノキサリン−5−イル)−エタノン)
化合物9(2,3−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−キノキサリン)
化合物2(4−(3−フェニル−キノキサリン−2−イル)−フェノール);LCMS(ESI) 299(M+H);HPLC 100%、RT:2.95分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (br s, 1H), 8.00 - 8.25 (m, 2H), 7.69 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 2H)
化合物4(2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(1H−インドール−4−イル)−キノキサリン);LCMS(ESI) 358(M+H);HPLC 97.9%、RT:4.39分;1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 6.43 (ddd, J=3.3, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=10.1, 8.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.30 (br s, 1 H)
化合物10(2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−フェニル−キノキサリン);LCMS(ESI) 319(M+H);HPLC 100%、RT:2.74分;1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.11 - 8.30 (m, 2H), 7.76 - 7.90 (m, 2H), 7.65 (td, J=8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 3H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 6.73 (ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz, 1H)
EC20L−グルタマートでのHEK−293 mGluR4細胞cAMPアッセイ
mGluR4懸濁液細胞フォーマットを使用して、10μMフォルスコリン(最終濃度)を使用して、cAMPの産生を誘発した。
本発明の化合物の正のアロステリック活性を、EC20(mGluR4について2.3μMおよびmGluR6について4.3μM)L−グルタマートで試験する、
cAMPダイナミック2キットを、cAMPの直接の定量的決定について意図し、その原理は、HTRF技術に基づく。
細胞:MultispanからのHEK293T mGluR4細胞、カタログ# C1191a、ロット# C1191a-040910
培養培地:DMEM+GlutaMAX1+10%透析FBS、100mMピルビン酸ナトリウム、1ug/mlプロマイシン。
グルタミン飢餓培地:細胞を蒔くためのGlutaMaxを有しないDMEM(一晩グルタミン飢餓)。フェノールレッド、グルタミンまたはピルビン酸ナトリウム+10%透析FBS、100mMピルビン酸ナトリウム、1ug/mlプロマイシン、10mM Hepesを有しないDMEM高グルコース。
Greiner 384ウェル白色低容積高ベースプレート(784075)
Cisbio BioassaysからのcAMPダイナミック2
グルタマート:L−グルタミン酸、一ナトリウム塩、一水和物、98%、Sigma-Aldrichから
細胞調製:80%〜90%コンフルエンスで細胞を分割する。翌日、細胞をGlutaMaxを有しないDMEMですすぎ、グルタミン飢餓培地に変更する。一晩インキュベートする。
化合物プレートを調製する:DMSOをカラム1〜24(カラム3および13を除く)に加えるBravo液体取扱プラットフォームプロトコル(化合物段階希釈)を使用して、化合物段階希釈(Matrix 4341プレートを使用する)を行う。カラム3および13中に位置する化合物を1:3比で段階希釈する;10ポイント(20ul DMSO中への10ulの3mM化合物)。Bravo液体取扱プラットフォームを使用して、段階希釈プレートからMatrix 4341プレート中に1ulを移送して、スタンププレートを作成する。
HBSS緩衝液中の20のmMフォルスコリン(DMSO中)原液を希釈して、20uM溶液(フォルスコリン緩衝液;2×溶液)を作成する。フォルスコリン緩衝液に、グルタマートを、8uM(化合物希釈緩衝液;2×EC20グルタマートおよびフォルスコリン)の濃度に加える。
収穫細胞:細胞を、あらかじめ加温したHBSS−10mM HEPES(Ca Mgなし)ですすぎ、細胞をフラスコからヴェルセンで解離させる。細胞を遠心分離し、上清を除去し、あらかじめ加温したHBSS+10mM Hepesに懸濁させる。細胞を計数し、遠心分離する。上清を除去し、細胞をHBSS+Hepes(Ca Mgあり)に、400,000個の細胞/mlの密度で懸濁させる。
希釈した化合物プレートからの5ulを、Greiner低容積細胞プレート中に、Bravo液体取扱プラットフォームを使用して分配する。小さな管類カセットを備えたMultidropを使用して、5ulの細胞(2000個の細胞/ウェル)を、低容積プレート中に含まれる化合物上に分配する。細胞を37℃、5%CO2で30分間、インキュベーター中でインキュベートする。
cAMP−d2および抗cAMP−Crytateを、2段階アッセイについての指示に従って調製し(Cisbioマニュアルを参照)、10ulの混合した試薬を、アッセイプレートの各々のウェルに、Multidropを使用して加える。室温で60分間インキュベートし、Envisionプレートリーダ上で、mGluR低容積cAMP HTRF 384ウェルプロトコルを使用して読み取る。読み出しは、計算された蛍光比(665nM/615nM*10000)である。
本発明の化合物の測定された最大半量有効濃度(EC50)を、表1に示す。
Claims (15)
- 式(I)
Xは、互いに独立してNまたはCを示し、ただし1つのみのXがNであるか、またはいずれのXもNではなく;
R1、R2は、互いに独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、互いに独立して、個々のXがCである場合には置換基Tを示し;個々のXがNである場合には、R3/4/5/6a/b置換基の1つは不在であり、R3/4/5/6a/b置換基の他方の1つは置換基Tを示すか、または隣接するXのR3/4/5/6a/b置換基の1つと共に二重結合を形成し;
Tは、互いに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、アルキル−OH、アルキル−NYY、アルキル−CN、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキル−シクロアルキル、O−アリール、O−アルキル−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)−アルキル、C(O)−シクロアルキル、C(O)−アルキル−シクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−アリール、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクリル、C(O)−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)O−アルキル、C(O)O−シクロアルキル、C(O)O−アルキル−シクロアルキル、C(O)O−アリール、C(O)O−アルキル−アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)O−アルキル−ヘテロアリール、C(O)O−ヘテロシクリル、C(O)O−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−アルキル−シクロアルキル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−NYY、C(O)H、C(O)OY、C(O)NY−アルキル−NYY、C(O)NYYを示し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル部分は、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Zによって置換され得;
Yは、互いに独立してH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルを示し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Zによって置換され得;
Zは、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アルキル−OH、NH−アルキル−O−アルキル、NH−アルキル−アリール、CF3、OCF3、アルキル−OH、アルキル−NH2、アルキル−NH−アルキル、アルキル−N(アルキル)2、アルキル−CN、アルキル−C(O)−ヘテロシクリル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキル−シクロアルキル、O−アリール、O−アルキル−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−NH2、C(O)H、C(O)OH、C(O)NH−アルキル−NH2、C(O)NH2、C(O)−C(O)−NH2、C(O)−アルキル−NH−アルキル、C(O)−アルキル−NH−アルキル−O−アルキル、C(O)−アルキル、C(O)−シクロアルキル、C(O)−アルキル−シクロアルキル、C(O)−アリール、C(O)−アルキル−アリール、C(O)−ヘテロアリール、C(O)−アルキル−ヘテロアリール、C(O)−ヘテロシクリル、C(O)−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)−ヘテロシクリル−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)O−シクロアルキル、C(O)O−アルキル−シクロアルキル、C(O)O−アリール、C(O)O−アルキル−アリール、C(O)O−ヘテロアリール、C(O)O−アルキル−ヘテロアリール、C(O)O−ヘテロシクリル、C(O)O−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−シクロアルキル、C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、C(O)NH−アリール、C(O)NH−アルキル−アリール、C(O)NH−ヘテロアリール、C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、C(O)NH−ヘテロシクリル、C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−シクロアルキル、NHC(O)−アルキル−シクロアルキル、NHC(O)−アリール、NHC(O)−アルキル−アリール、NHC(O)−ヘテロアリール、NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール、NHC(O)−ヘテロシクリル、NHC(O)−アルキル−ヘテロシクリル、C(O)NH−アリール−ハロゲン、C(O)NH−アリール−O−アルキル、C(O)N(アルキル)−アリール、C(O)N(アリール)2、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−アルキル−シクロアルキル、S−アリール、S−アルキル−アリール、S−ヘテロアリール、S−アルキル−ヘテロアリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−ヘテロシクリルを示す、
で表される化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 -
- R1、R2が互いに独立してフェニル、フラニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリジニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、インダゾリルまたはベンゾオキサゾロニルを示し、それらは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得る、
請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1、R2が互いに独立して以下のもの:フェニル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、4−ジメチルアミノ−フェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、4−メトキシ−フェニル、4−エトキシ−フェニル、4−エチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、4−メチルスルファニル−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ベンズアルデヒド、4−tert−ブチル−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、ピロリジン−1−イル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、4−シアノメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、6−メトキシ−ナフタレン−1−イル、3,4−ジクロロフェニル、モルホリン−4−イル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−8−イル、4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、インドール−4−イル、4−アセトアミド、4−(2,2,2−トリフルオロ)−アセトアミド、4−アミノ−フェニル、インダゾール−5−イル、4−ヒドロキシメチル−フェニル、ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イルからなる群から選択される、
請求項3に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Tが互いに独立してH、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、4−メチル−ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−カルボン酸アミド、ピロリジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、カルボン酸(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド、カルボン酸ピリジン−2−イルアミド、カルボン酸ピリジン−3−イルアミド、カルボン酸ピリジン−4−イルアミド、カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、カルボン酸(2−シアノ−エチル)−アミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド、カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、カルボン酸(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、メトキシメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、モルホリン−4−イルメチル、ピロリジン−1−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミノメチル、メチルアミノメチル、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−ジメチルアミノ−エチルオキシ、3−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、1−メチル−テトラゾール−5−イル、2−メチル−テトラゾール−5−イルを示す、
請求項2〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 -
Tが互いに独立してH、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル−メチル、メチル−カルボニル、4−メチル−ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−カルボニル、(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−カルボン酸アミド、ピロリジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロペンチルアミド、ピペリジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルアミド、アゼチジン−1−イル−カルボニル、カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド、カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、カルボン酸(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド、カルボン酸ピリジン−2−イルアミド、カルボン酸ピリジン−3−イルアミド、カルボン酸ピリジン−4−イルアミド、カルボン酸(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、カルボン酸(2−シアノ−エチル)−アミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、カルボン酸(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、カルボン酸チアゾール−2−イルアミド、カルボン酸エチルエステル、カルボン酸イソプロピルエステル、カルボン酸[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミド、カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、カルボン酸(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド、メトキシメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−メチル、モルホリン−4−イルメチル、ピロリジン−1−イル−メチル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミノメチル、メチルアミノメチル、2−ピロリジン−1−イル−エトキシ、1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ、2−ジメチルアミノ−エチルオキシ、3−ジメチルアミノ−プロピルオキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、3−モルホリン−4−イル−プロポキシ、1−メチル−テトラゾール−5−イル、2−メチル−テトラゾール−5−イルを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下のもの:
- 式(I)で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
R1、R2は、請求項1〜6のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を、
式(III)
X、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、請求項1〜6のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
R1、R2、X、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、請求項1〜6のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を得、
あるいは
(b)式(IV)
Xは、OHまたはハロゲンであり、および
R1は、請求項1〜6のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を、
式(V)
Z−R2 (V)
式中
Zは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、および
R2は、請求項1〜6のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
R1、R2、X、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bは、請求項1〜6のいずれか一項において定義したとおりである、
で表される化合物を得ること、
ならびに任意に
(c)請求項1〜6のいずれか一項におけるような1つまたは2つ以上のラジカルR3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bを請求項1〜6のいずれか一項におけるような1つまたは2つ以上の他のラジカルR3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6bに、例えばヘテロシクリル(アルキル)またはアルキル基を導入することによって変換し、
ならびに任意に
(d)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)を調節し、かつ/またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む、医薬。
- 「mGluR4アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、L−DOPA誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ALS認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および/または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、2型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症(GERD)、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群(IBS)、癌」からなる群から選択される生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬。
- 医薬が、少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項10〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- 処置の前および/または間および/または後に、少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質と一緒に適用される、請求項10〜11のいずれか一項に記載の医薬。
- 治療的に有効な量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物であって、任意にさらに、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも1種の追加的な化合物を含む、前記医薬組成物。
- 治療的に有効な量の少なくとも1種の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物および/または請求項14に記載の少なくとも1種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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