SU936805A3 - Способ получени 4 @ -(2-карбоксиэтил)-фенил-транс-4-аминометил-циклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида - Google Patents

Description

где R - алкил или цианометил при 25-150 с в присутствии каталит ческого количества кислоты. Выход целевого продукта 35% 3. Недостатком способа  вл етс  то что выход целевого продукта не пре вышает 35%, что преп тствует испол зованию данного способа в промышленности . .Цель изобретени  - повышение вы да целевого иродукта. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени 4 -(2-кapбoкcиэтил)-фeнил-тpaнc-4aминoмeтилциклoгeкcaнкapбoкcилa ,тa формулы -/-л-., -CHgCWjCOOH или его гидрохлорида гидролизом эф ра, в количестве эфира используют соединение формулы си„сн,соосц СОО Hg/VCH D где низший алкил или хлорзамёщенный алкил, или алкоксигруппа ил фенил; R(j - водород, низший алкил или алкоксикарбонил или ацетил, и гидролиз ведут водой или 50%-ным водным раствором ацетона в присутс ВИИ органического или неорганическ го основани , такого как карбонат или бикарбонат, или гидроокись нат ри , или триэтила.мин, при 20-80 С при рН среды 5-11. Выход целевого продукта 40-90%. . Соединение -общей формулы (И) по лучают путем взаимодействи  транс4-ами номе тилци клогексанкарбонилгал генида или его соли формулы у -ЙОХ с соединением формулы --сн„сн, соосн Процесс провод т в таком раствор теле как дихлорэтан, хлороформ, бен зол, толуол или диоксан, при 30 110°С . Соединение формулы (II) обладает преимуществом, которое заключаетс  в том, что в услови х м гкого щелоч ного гидролиза ацетонильна  сложноэфирна  группа легко расщепл етс , в то врем  как фенильна  сложноэфирна  группа остаетс  негидрализованной . Гидролиз провод т простым суспендированием соединени  формулы (П), в воде или в 50%-ном ацетоне в присутствии основани . Гидролиз провод т при рН 5-11. Примерами пригодных и предпочтительных оснований, которые могут использоватьс  в гидролизе,  вл ютс  гидроокиси щелочных металлов или соли щелочных, или металлов слабых кислот, такие, как карбонат натри , бикарбонат натри , гидроокись натри , или органические основани  такие, как тризтиламин. Количество используемого основани  не лимитировано. Например , в случае гидролиза солей присоединени  кислот промежуточного соединени  формулы (П), дл  протекани  реакции гидролиза достаточно эквимол рного количества или слегка выше мол рного избытка основани  по отношению к соединению формулы (II) . Температура гидролиза зависит от типа используемой дл  промежуточного соединени  формулы (П) защитной группы или от типа и количества используемого основани , или от значени  рН реакционной системы. Тем не менее, реакцию гидролиза провод т при 20-80°С. Получение исходного вещества (пример). 49,9 г 4-оксифенилпропионовой кислоты раствор ют в 160 мл диметилформамида при комнатной температуре (около 25°С), добавл ют 21,8 г карбоната кали . Затем к раствору при прикапывают 29,1 г монохлорацетона . Реакци  протекает при 80-90°С 1 ч. После протекани  реакции диметилформамид отгон ют и получают остаток который раствор ют в дихлорэтане, а затем раствор промывают водой, дихлорэтановый слой отдел ют, .растворитель отгон ют. Получают 64,7 г (выход 97%) ацетонил-4-оксифенилпрО1« пионата. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают бесцветные кристаллы с т. пл. 64,. Зачислено,%: С 64,85; Н 6,35. Найдено,%: С 64,99; Н 6,39. Другие исходные соединени  могут быть получены .аналогичным образом. Точки плавлени  и величины, найденные согласно элементарному анализу , типичных примеров исходных соединений представлены в табл. 1.

НО ЧОУ НгСКгС ООС

Таблица 1

,tiOKi

/

Приме р 1. а) 63,3 г ацетонил 4-оксифенилпропионата подвергают . взаимодействию с 60,4 г хлорангидрида транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты гидрохлорида в 260 мм 1; 2-дихлорэтан а, при 60-70 С и при перемешивании в течение 2,5 ч. По окончании реакции кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 105,5 г (выход 93,1%) 4-(2ацетонилоксикарбонилэтил )-фенилтранс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида, Продукт перекристаллизовывают из 5%-ного водного раствора изопропилового спирта и получают бесцветные кристаллы ст. пл. 199°С (разложение).,

Вычислено,%:С 60,37;Н 7,07;N 3,52; се 8,91.

GrjoH eNOsce

Найдено,%:С 60,45;Н 7,02; N 3,61;

СС9,04.

б) 4,97 гидрохлорида 4 -(2-ацетонилоксикарбонилэтил )-фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилата , полученного как описано выше, смешивают с водным раствором (60 мл), содержащим 2,10 г бикарбоната натри , взаимодействие осуществл ют 40 ч при перемешивании, при 40°С. По окончании реакции, выпавшие кристгшлы отфильтровывают и высушивают с получением 3,56 г (выход 93,4%) 4-(2-карбоксиэтил )-фенил-транс-4-аминоме9илциклогексанкарбоксилата .. Затем продукт обрабатывают водным разбавленным раствором сол ной кислоты с получением 3,84 г (выход 89,9%) соответ/ствук цей соли с т.пл. (раэложение )г

Пример 2. а) Гидрохлорид 4 -(2-ацетонилоксикарбонилзтил)фенил-транс-4-аминометилциклогексан- карбоксилата, полученный в примере 1(а), раствор ют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют разбавлением водным раствором бикарбоната натри  рН 8-8,4 при комнатной температуре . Полученные кристаллы отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из ;водиого метанола с получешем свободного (2-ацетонилоксикарбонилэтил )-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата , имеющего т. пл. (разложение) . Рассчитано, i;С-66,46,- Н 7,53 N 3,88 c-io N05 Найдено, % : С 66,34 Н 7,34 N 3,98, б) 4,52 г.свободного 4 - (2--ацетоиилоксикарбонилэтил )-фенил-транс4-аминометилциклогексанкар&оксилата суспензируют в 60 мл воды и затем гидролизиругот при 40ч при пере-, мец/ивании. По окончании реакции ,рас вор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1 (б) , с получением 3,25 г (выход 85,1%) целевого продукта. Пример 3. а) 8,50 г oL-метилацетонил-4-оксифенилпропионата п вергают взаимодействию с 6,37 г гид рохлорида транс-4-аминометилциклоге санкарбонилхлорида в 50 мл 1,2-диХлоратана при 65-70 С при перемешива НИИ в течение 3,5 ч. По окончании реакции растворитель удал ют из реакционной Смеси путем отгонки и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Полу чают 9,74 г (выход 78,4%) 4- (2-с(.метил-ацетонилоксикарбонилэтил )-фенил- транс- 4- аминометилцикл ore к сан ка боксилата гидрохлорида с т.пл,187°С (разложение). Вычислено, %:С Н7,43; N 3,40; С 8,61. Сг. Найдено, % : С 61,20; Н 7,29; j N 3,46; С 8,64. б) 5,15 4 -(2- 1-метилацетонило сикарбонилэтил)-фенил-транс-4-амино метилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида добавл ют к 100 мл 5%-ного ВОДНОГО раствора бикарбоната натри  и смесь обрабатывают таким же образом , как описано в примере 1(6), Получают 3,17 г (выход 83,0%) целевого продукта. Пример 4. а) 15,8Ь г еС, ацетилацетонил-4-оксифенилпропионат подвергают взаимодействию с,10,60 г гидрохлорида транс-4-аминометилцикл гексанкарбонилхлорида в 50 мл 1,2дихлорэтана при 65-70 0 при перемешивании в течение 3ч. По окончании реакции растворитель отгон ют, полу ченный остаток раствор ют в диэтило вом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 21,0 г -(выход 95,5%) 4- (2-dацетилацетонилоксикарбонилэтил )-фенил- транс- 4 -аминометилцикло гексанкарбоксилата гидрохлорида. Продукт перекристаллизовывают из иэопропилового с получением кристаллов бледно-желтого цвета с т,пл, 144с (разложение). Вычислено,%: С 60,06; И 6,87; N 3,18; се 8,06. Саа зоМОь се, Найдено,%: С 59,95; Н 6,80; N 3,46 ; е 8,09. б) 5,50 г 4-(- об -ацетилацетонилоксикарбонилэтил )-фенил-транс-4-аминометилцикло ге к сан карбоксил ат а гид- рохлорида добавл ют к 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и гидролизуют при 40°С 29 ч при перемешивании . Реакционный раствор обрабатывают , как описано в примере 1(6). Получают 2,79 г (выход 73,0%) целевого эфира. Пример 5, а) 17,70 г с.-этоксикарбонилацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 10,60 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл дихлорэтана при 65-70 с при перемешивании 3ч. По окончании взаимодействи  растворитель отгон ют и полученный остаток раствор ют в диэтиловом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и Н-гексана. Получают 17,05 г (выход 72.6%) 4 - (2-d,-этоксикарбонилацетонилоксикарбонилэтил ) -фенилтранс -4 -аминометилцикло гек сан карбоксилата гидрохлорида с т.пл, 140°С (разложение ) Вычислено,%: С 58,78; Н 6,86; N 2,98; се 7,54. ,riNO-,Ce Найдено, % : С 58,62; Н 6,88; N 2,88; С 7, 44. б) 5,87 г 4- (2-о1-этоксикарбонил , ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида раствор ют в 100 мл 5%ного водного раствора бикарбоната натри  и полученный раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере З(б) , с получением 2 74 (выход 71,9%) сложново эфира. Пример 6, а) 1,80 г у -хлорацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 1,48 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 10 мл дихлоратана при 65-70°С при перемешивании в течение 3ч. По окончании реакции кристаллчческий продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,62 г (выход 86,8%) 4-(2-ir -хлорацетонилоксикарбоНИЛэтил )-фенил-транс-4-аминометил циклогексанкарбоксилата гидрохлорида. После перекристаллизации из водного изопропилового спирта продукт получают в виде бесцветных кристаллов с т,пл. 200С (разложение) . Вычислено,%:С 55,56; Н 6,29; N 3,24; СЕ 16,40, СадН(1.7 Ое-се а Найдено, % : С 55,53; Н 6,20; N 3,44; се 16,17, б) 5,40 г 4 - (2- -хлорацетонилоксикарбонилэтил )-фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида раствор ют в 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . Затем раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3(6), с получением 1,98 г (выход 52,0%) целевого эфира. Пример, а) 12,О г фенил4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 8,49 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50, мл дихлорэтана. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (а). Получают 16,09 г (выход 87,4%) (2-фенацило сикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилдиклогексанкарбоксилата гидрохлорида . После перекристаллизации из эфира получают продукт в виде бесцветных кристаллов с т.пл. (разложение). Вычислено,%: С 62,28; Н 6,57; N 3,05; СЕ 7,71. CrisHsoNOsce Найдено, % : С 65,22; Н 6,49; N 3,00; се 7,43. б) 5,75 г 4 -(фенацилоксикарбонилэтил ) -фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида и 5,3 г бикарбоната натри  раствор ют в 100 мл 50%-ного водного аце тонового раствора и реакцию провод  при 50°С в течение 45 ч при перемеши вании . По окончании реакции реакционный раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1(6) Получают 1,83-г (выход 47,9%) сложного эфира. Пример 9. 4,76 метоксикарбо нилметил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 4,2 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогек санкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 дихлорэтана в тех же самых реакционны услови х, которые описаны в примере 4(6), Получают 7,30 г. (выход 88,5%) гидрохлорида (метоксикарбонилметилоксикарбонилэтил )-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата Продукт перекристалпизовывают из эт нЬла с получением бесцветных кристаллов с т.пл. 198°С (разложение). Вычислено,%: С 58,04; Н 6,82, N 3,38; се 8,57. СадНа НОеСе : С 58,12; Н 6г87; Найдено, % N 3,33; се 8,35. П р и м е р.10. 10,8 г диэтоксикарбонилметил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 6,36 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 дихлорэтана в услови х, описанных в примере 4 (а). Получают 12,7 г (выход 84,7%) гидрохлорида 4 -(2-диэтоксикарбонилметилоксикарбонилэтил )-фени транс- 4 - амин оме тилци кло гё к сан к арбоксилата . После, перекристаллизации и изопропилового спирта получают прюукт в виде бесцветных кристаллов с т.пл. (разложение). Вычислено,%: С 57,65; Н 6,85; N 2,80; се 7,09. C24H5,4.NOBCe Найдено, % : С 57,35; Н 6,61 N 2,77; се 6,98. Пример 11. 4,97 г 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил ) -фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида раствор ют в 100 мл воды, и к полученному раствору добавл ют 6,0 МП 10%-ного водного раствора гидроокиси натри . Затем смесь перемешивают при 3 ч дл  осуществлени  гидролиза. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(6). Получают 2,32 г (выход 60,0%) сложного эфира. Пример 12. 4,97 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил )-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида раствор ют в 50 мл воды и к полученному раствору добавл ют 35 мл 2%-ного водного раствора карбоната натри . Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 43 ч, Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (б). Получают 3,14 г (выход 82,4%) сложного эфира. Пример 13. 4,97 г 4- (2-ацетонилоксикарбонилэтил- )-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида раствор ют в 50 мл воды и к полученному раствору добавл ют 1,34 г триэтиламина. Затем смесь перемешивают при 40°С 17 ч дл  осуществлени  гидролиза. После окончани  гидролиза реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(6). Получают 2,89 г (выход 75,9%) сложного эфира. Пример 14. (2-ацетонилоксикарбонилэтил )-фенил-транс-4-ами-нометил-циклогексанкарбоксилат подвергают щелочному гидролизу в 5%-ном ( вес./об.) водном растворе бикарВрната натри  (при рН 8,0) при 20-70 С. Услови  проведени  реакции и полученные при этих опытах результаты приведены в табл. 2. т а ь л и ц а 2

Пример 15. 4 - (-ацетонил- оксикарбонилэтил)-фенил-транс-,4-аминсметилциклогексанкарбокснлат подвергают гидролизу в растворе пользу сь буфером (при рН 6-11) дл  получени  целевого соединени  (2-кар5 ,804,97Фосфат кали бура

боксилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата .

Услови  проведени  реакции и полученные при этом результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3

24

80

50,6

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 4’ - (2-карбокси- . этил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата формулы н_гыСн_г или его гидрохлорида гидролизом эфира, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве эфира используют соединение формулы:

   СН₂Сн₂ соосн _лп ^{40 К}2\ где R^ - низший алкил или хлорзвмещенный алкил или алкоксигруппа или фенил;

   Ri^ - водород, низший алкил или . алкоксикарбонил или ацетил, и гидролиз ведут водой или 50%-ным водным раствором ацетона в присутствии органического или неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат или гидроокись натрия (или трйэтиламин, при 20-80°С и при pH среды 5-11.