DE3738890A1 - Heterosubstituierte phenyl-hydroxamsaeuren und ihre verwendung - Google Patents
Heterosubstituierte phenyl-hydroxamsaeuren und ihre verwendungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Phenyl-hydroxamsäure-Derivate,
die mindestens einen ein Heteroatom enthaltenden Substituenten
aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der
Arachidonsäure-5-lipoxygenase und eignen sich deshalb zur Verwendung
als antiallergische und antipsoriatische Arzneistoffe.
Die Phenyl-hydroxamsäure-Derivate der Erfindung haben die allgemeine
Formel I
in der X die Gruppe -NR-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
die Gruppe
oder eine Einfachbindung bedeutet, Y die Gruppe -NR-, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe
oder eine Einfachbindung darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom
oder einen Niederalkylrest bedeutet und g den Wert 1 oder
2 haben kann, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste
X und Y eine andere Bedeutung als eine Einfachbindung hat;
Z einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- Niederalkenyl- oder Arylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt;
m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 bedeutet und n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist.
Z einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- Niederalkenyl- oder Arylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt;
m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 bedeutet und n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen
Salze der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Hydroxamsäure-Derivate der Erfindung, in denen R₂ ein Wasserstoffatom
bedeutet, können Salze mit Alkalimetallen, wie
Lithium-, Natrium- oder Kaliumatomen bilden. Außerdem können
die Verbindungen der Formel I schwache Salze mit Dicyclohexylamin
oder anderen Aminen sowie mit Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan,
Glucamin und anderen Aminen, die in der US-A 42 94 759
beschrieben sind, bilden. Die Verbindungen der Erfindung, in
denen X oder Y einen Rest der Formel -NR- bedeuten, und in
denen Z eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeuten, bilden Salze
mit Säuren, wie Salzsäure.
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bezeichnen
für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe
unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise
1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-,
Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-,
Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undexyl-
oder Dodecylgruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen
Isomeren davon, sowie Reste mit Halogensubstituenten,
wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatomen, oder CF₃-Gruppen,
einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-,
Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-,
Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiosubstituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich allein genommen
oder als Teil einer anderen Gruppe einen gesättigten cyclischen
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-,
Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Reste können
mit dem gleichen oder einem unterschiedlichen Cycloalkylrest
substituiert sein.
Der Begriff "Arylrest" bedeutet für sich allein genommen oder
als Teil einer anderen Gruppe eine monocyclische oder bicyclische
aromatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring,
wie die Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, oder Naphthylgruppe,
eine substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, wobei
der Substituent an der Phenyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe
1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Halogenatome (Chlor-,
Brom- oder Fluoratome), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen,
1 oder 2 Alkylaminogruppen, 1 oder 2 Alkanoylaminogruppen,
1 oder 2 Arylcarbonylaminogruppen, 1 oder 2 Aminogruppen,
1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder
2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen sein kann.
Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest"
bezeichnen die vorstehend erläuterten Niederalkylreste
mit einem Arylsubstituenten, wie die Benzylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkenylrest" oder "Alkenylrest" bedeuten
für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe
ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung,
wie die Äthenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Butenyl-,
2-Butenyl- oder 3-Butenylgruppe.
Der Begriff "Acylrest" bedeutet für sich allein genommen oder
als Teil einer anderen Gruppe einen Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylrest.
Der Begriff "Aroylrest" bedeutet für sich alleingenommen oder
als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcarbonylrest.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor-
oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, Y ein Sauerstoffatom oder
die Gruppe -NH- darstellt, Z eine Phenylgruppe ist, R₁ eine
Methylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom ist, m den Wert 2
und n den Wert 0 hat.
Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können wie folgt
hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X den
Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom ist, Y eine
Einfachbindung darstellt und Z eine Phenylgruppe bedeutet,
wird ein Carbonsäure der Formel II
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Methanol,
zu einer Lösung von Diazomethan in Äther gegeben, wobei
eine Verbindung der Formel III erhalten wird.
Eine Lösung der Verbindung der Formel III und p-Toluolsulfonylchlorid
in Pyridin kann bei einer Temperatur im Bereich von
etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt
werden.
Die Verbindung IV kann mit Anilin und wasserfreiem Natriumbicarbonat
in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid
(HMPA) bei einer Temperatur von etwa 25 bis 70°C zu einer Verbindung
der Formel V umgesetzt werden.
Die Verbindung V kann danach mit Benzylbromid und wasserfreiem
Natriumbicarbonat in Gegenwart von HMPA zu einer Verbindung
der Formel VI umgesetzt werden.
Ein Gemisch der Verbindung VI mit Lithiumhydroxid in einer Lösung
aus Dioxan und Wasser ergibt eine Carbonsäure der Formel VII.
Ein Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid oder Thionylchlorid,
wird zu einem Gemisch der Verbindung VII in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, und einer katalytischen Menge Dimethylformamid
bei Temperaturen von etwa 0 bis 25°C gegeben, wobei die Verbindung
VIII erhalten wird.
Eine Lösung der Verbindung VIII in einem Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran kann mit einer Verbindung der Formel IX
in Gegenwart einer organische Base, wie Triäthylamin, zu
einer Verbindung der Formel X umgesetzt werden.
Ein Gemisch der Verbindung X und 5% Palladium auf Kohlenstoff
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, kann danach bei etwa
Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert werden, wobei
Verbindungen der Erfindung der Formel XI erhalten werden,
d. h., Verbindungen der Formel I, in der X den Rest -NR- bedeutet,
wobei R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung
bedeutet, Z die Phenylgruppe ist und n den Wert 0 hat.
Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung der Formel XI,
in denen die Phenylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert
ist, kann eine Verbindung der Formel II mit N-Bromsuccinimid
in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem organischen
Lösungsmittel, wie Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von
0 bis 25°C umgesetzt werden. Dabei wird eine Verbindung der
Formel XII erhalten,
die bei der Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid,
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
wie Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge Dimethlyformamid
bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25°C
eine Verbindung der Formel XIII ergibt.
Eine Verbindung der Formel XIV
kann mit einer Verbindung der Formel XV
R₁-Br (XV)
in Gegenwart von trockenem HMPA und trockenem NaHCO₃ zu einer
Verbindung der Formel XVI umgesetzt werden.
Die Verbindungen XVI und XIII, jeweils in Lösung mit einem
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, können in Gegenwart
von Triäthylamin in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1
bis 2 : 1 bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25°C
zu einer Verbindung der Formel XVII umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel XVII wird dann mit p-Aminophenol in
Gegenwart von HMPA und trockenem NaHCO₃ unter Stickstoff bei
einer Temperatur von etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der
Formel XVIII umgesetzt werden.
Die Verbindung XVIII kann dann in einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohlenstoff
unter einer Wasserstoffatmosphäre umgesetzt werden,
wobei die Verbindung der Erfindung der Formel XIX erhalten
wird,
d. h., eine Verbindung der Formel I, in der X den Rest -NR- bedeutet,
R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung bedeutet,
Z eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe
darstellt und n den Wert 0 hat.
Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, in denen Z
einen Aralkylrest bedeutet und X und Y ein Sauerstoffatom darstellen,
kann α-Bromphenetol mit p-Hydroxybenzoesäure in Gegenwart
einer Base, wie Natronlauge, einem organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, in einem Molverhältnis von etwa
1 : 1 bis etwa 1 : 2 bei einer Temperatur im Bereich von etwa
0 bis 60°C zu einem Gemisch der Verbindung XX
und p-Hydroxybenzoesäure umgesetzt werden. Dieses Gemisch ergibt
bei der Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Methanol
und Chloroform, mit Diazomethan in Äther eine Esterverbindung
der Formel XXI
Eine Lösung der Verbindung XXI in einem Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, kann danach mit einem Alkalimetallhydroxid,
wie Lithiumhydroxid, zu einer Verbindung der Formel XXII umgesetzt
werden.
Die Verbindung XXII und ein Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid,
in einem Lösungsmittel, wie Benzol, wird in einer katalytischen
Menge Dimethylformamid unter Stickstoff bei einer Temperatur
im Bereich von etwa 0 bis 25°C behandelt. Das dabei entstehende
Säurechlorid kann dann beispielsweise in Tetrahydrofuran
gelöst und mit einer Lösung von Methlyhydroxylaminhydrochlorid
und Triäthylamin behandelt werden. Dabei entsteht
eine Verbindung der Formel XXIII
d. h., eine Verbindung der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom
ist, Y ein Sauerstoffatom ist und Z eine Aralkylrest bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, in denen X
eine Einfachbindung bedeutet, Y den Rest -NR- darstellt, wobei
R ein Wasserstoffatom ist, n den Wert 0 hat und Z eine Phenylgruppe
bedeutet, wird ein Benzoat der Formel XXIV
mit Benzylbromid in Gegenwart von wasserfreiem Natriumbicarbonat
und einem Lösungsmittel, wie trockenes HMPA, unter Stickstoff bei
einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 70°C umgesetzt.
Dabei entsteht eine Verbindung der Formel XXV.
Die Verbindung XXV kann mit einem halogenierten Phenylalkan
der Formel XXVI
wie 1-Brom-3-phenylpropan, falls m den Wert 3 hat, in einem
Molverhältnis von etwa 1 : 1 in Gegenwart eines trockenen
organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, und einer Base,
wie Natronlauge oder n-Butyllithium in Hexan umgesetzt
werden. Diese Umsetzung, die bei einer Temperatur im Bereich
von etwa 0 bis 25°C durchgeführt werden kann, ergibt eine
Verbindung der Formel XXVII.
Wenn die Verbindung XXVII mit einem Alkalimetallhydroxid, wie
Lithiumhydroxid, in Gegenwart von Wasser und einem organischen
Lösungsmittel, wie Dioxan oder Methanol, behandelt wird,
entsteht ein Produkt der Formel XXVIII.
Die Carbonsäure der Formel XXVIII kann dann mit Oxalylchlorid
in Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylformamid und
eines Lösungsmittels, wie Benzol, behandelt werden, wobei eine
Verbindung der Formel XXIX
erhalten wird.
Die Verbidung XXIX kann mit einer Verbindung der Formel IX
in Gegenwart von Triäthylamin, eines organischen Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran, und Wasser bei einer Temperatur im
Bereich von etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel XXX
umgesetzt werden.
Diese Verbindung kann mit 5% Palladium auf Kohlenstoff in Gegenwart
von Wasserstoff und einem organischen Lösungsmittel,
wie Methanol, zu einer Verbindung der Erfindung der Formel XXXI
umgesetzt werden,
d. h., einer Verbindung der Formel I, in der X eine Einfachbindung
bedeutet, Y den Rest -NR- darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom
ist, Z eine Phenylgruppe bedeutet und n den Wert 0
hat.
Die Verbindungen der Erfindung sind Δ⁵-Lipoxygenase-Inhibitoren
und verhindern die Leukotrien-C₄-Bildung in Makrophagen
(B. Samuelsson, Science, Bd. 220, 1983, S. 568-575). Die Verabreichung
der Verbindungen der Erfindung an Mensch oder Tiere
stellt deshalb ein Verfahren zur Behandlung von Allergien des
Reagin- oder nicht-Reagin-Typs dar. Bevorzugt eignen sich die
Verbindungen zur Behandlung von Asthma; es können jedoch auch
andere Allergien behandelt werden, bei denen Leukotriene als
pharmakologische Mediatoren der Anaphylaxe eine Rolle spielen.
Beispielsweise eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur
Behandlung von Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie
und Urticaria, sowie von Asthma und
Psoriasis.
Bei der Behandlung wird eine wirksame aber nicht toxische
Menge der Verbindungen der Erfindung verwendet.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder
topisch an verschiedene Säuger gegeben werden, bei denen solche
Erkrankungen auftreten, wie Menschen, Rinder, Pferde,
Katzen und Hunde. Die wirksame Menge liegt im Dosierungsbereich
von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere
etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer Gabe in einer einzigen
oder 2 bis 4 täglichen Teildosen.
Die Wirkstoffe können in Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln,
Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben oder Lotionen mit
einem Gehalt von etwa 5 bis 5000 mg pro Dosierungseinheit
einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I
verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch
verträglichen Vehikeln oder Trägern, Exzipientien
oder Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren und
Geschmacksstoffen, wie sie üblicherweise in der pharmazeutischen
Praxis verwendet werden, eingesetzt werden. Einige der
Verbindungen der Erfindung dienen außerdem als Zwischenprodukte
zur Herstellung anderer Verbindungen der Gruppe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
19,4 ml (33 mMol) 1,7 M n-Butyllithium in Hexan wird tropfenweise
unter Rühren zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung von
4,63 ml (33 mMol) Diisopropylamin in 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran
(THF) gegeben. Nach 20 Minuten wird tropfenweise
eine Lösung von 2,042 g (15 mMol) p-Toluolsäure in 20 ml
trockenes THF zugegeben. Nach weiteren 1,5 Stunden Rühren bei
-78°C werden 4 ml HMPA und unmittelbar darauf eine Lösung
von 2,99 g (67,9 mMol) Äthylenoxid in 10 ml wasserfreies THF
zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt,
mit 5% Salpetersäure behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt,
wobei das THF unter vermindertem Druck entfernt wird.
Die wäßrige Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
von 300 auf 100 ml eingeengt und mit 0,5 N Natronlauge extrahiert.
Dieser Extrakt wird mit 10% Salzsäure angesäuert,
dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem
Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit
Kieselgel chromatographiert und nacheinander mit Dichlormethan-Essigsäureäthylester
(9 : 1 und 1 : 1), Essigsäureäthylester
und Dichlormethan-Methanol (9 : 1) eluiert. Ausbeute: 750 mg der
Titelverbindung A mit den übereinstimmenden Spektraldaten.
Eine Lösung von 750 mg (4,16 mMol) der Titelverbindung A in
einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wird
mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt, bis eine
gelbe Färbung verbleibt. Nach 30 Minuten Rühren wird überschüssiges
Diazomethan durch einige Tropfen Eisessig zerstört. Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei
800 mg der Titelverbindung B mit den übereinstimmenden
Spektraldaten erhalten werden.
Eine Lösung von 250 mg (1,29 mMol) der Titelverbindung B und
493 mg (2,59 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 7 ml trockenes
Pyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
Die erhaltene Lösung wird in kalte 10% Salzsäure gegossen,
mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute:
386 mg Titelverbindung C mit den richtigen Spektraldaten.
Ein Gemisch von 1,0 g (2,87 mMol) Titelverbindung C, 267 mg
(2,87 mMol) Anilin und 360 mg (4,3 mMol) wasserfreies Natriumbicarbonat
in 7 ml trockenes HMPA wird 7 Stunden bei 85°C
unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden mehrmals mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird an einer Säule mit
Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 500 mg Titelverbindung
D mit den richtigen Spektraldaten als Öl.
Ein Gemisch von 1,1 g (4,08 mMol) Titelverbindung D, 768 mg
(4,49 mMol) Benzylbromid und 515 mg (6,13 mMol) wasserfreies
Natriumbicarbonat in 15 ml trockenes HMPA wird 3 Stunden bei
70°C unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml kaltes Wasser gegossen und
zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es wird ein Öl erhalten, das chromatographiert wird.
Ausbeute: 1,1 g Titelverbindung E mit den richtigen Spektraldaten,
als Feststoff.
Ein Gemisch von 1,1 g (3,06 mMol) Titelverbindung E und 1,0 g
Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 10 ml
Wasser wird 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit
5% Salzsäure auf den pH-Wert 5,5 eingestellt und der Großteil
des Dioxans unter vermindertem Druck abdestilliert. Die
verbleibende Aufschlämmung wird mit Kochsalz gesättigt und
dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Ausbeute: 1,05 g Titelverbindung F mit den
richtigen Spektraldaten als Feststoff.
Eine gekühlte Lösung von 1,05 g (3,04 mMol) der Titelverbindung
F in einem Gemisch aus 25 ml trockenes Benzol und 0,3 ml
trockenes Dimethylformamid (DMF) wird bei 0°C unter Stickstoff
und unter Rühren tropfenweise mit 1,5 ml (17,19 mMol) Oxalylchlorid
versetzt. Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur
unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird
mit einem Stickstoffstrom eingedampft. Der Rückstand wird
unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur 1 Stunde getrocknet.
Ausbeute: 1,06 g Titelverbindung G mit den richtigen
Spektraldaten.
Eine Lösung von 600 mg (7,18 mMol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid
in einem Gemisch aus 15 ml THF und 5 ml Wasser wird
unter Rühren mit 4,5 ml (3,23 mMol) Triäthylamin versetzt.
Eine Lösung von 1,06 g (2,91 mMol) Titelverbindung F in 20 ml
trockenes THF wird dann tropfenweise zugegeben. Die erhaltene
Lösung wird 16 Stunden gerührt, 5% Salzsäure auf den
pH-Wert 5,5 eingestellt, der Großteil des THF unter vermindertem
Druck entfernt, der Rückstand mit Kochsalz gesättigt und
dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und zu einem Gummi eingedampft, der chromatographiert wird.
Ausbeute: 920 mg Titelverbindung H mit den richtigen Spektraldaten
als Öl.
Ein Gemisch von 920 mg (2,46 mMol) Titelverbindung H und
100 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff in 75 ml Methanol wird
bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 2 Stunden hydriert.
Das erhaltene Gemisch wird filtriert und mit Methanol gewaschen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand chromatographiert. Ausbeute: 250 mg Titelverbindung
I mit den richtigen Spektraldaten und dem
F. 93 bis 94°C.
Ein Komplex von 3,16 g (12 mMol) Triphenylphosphin und
2,14 g (12 mMol) N-Bromsuccinimid wird durch Rühren der genannten
Verbindungen in 35 ml Benzol in einem Eisbad für
10 Minuten und bei Raumtemperatur für 1 Stunde hergestellt.
Der Komplex wird dann mit einer Lösung von 1,08 g (6,0 mMol)
4-(3-Hydroxypropyl)-benzoesäure, hergestellt gemäß Beispiel 1,
Stufe A, in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch
wird weitere 30 Minuten gerührt. Das dabei erhaltene
Gemisch wird dann eingeengt, anschließend mit 50 ml Diäthyläther
und einer Lösung von 1,27 g (12 mMol) Natriumcarbonat
in 50 ml Wasser verdünnt und kräftig gerührt. Die Ätherschicht
wird abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Äther extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird mit 10% Salzsäure angesäuert
und zweimal mit Äther extrahiert. Diese Extrakte werden
vereinigt, gewaschen, getrocknet, eingedampft und der
Rückstand chromatographiert. Ausbeute: 1,2 g Titelverbindung A
mit den richtigen Spektraldaten als farbloser Feststoff vom
F. 116 bis 117°C.
Eine gekühlte Lösung von 500 mg (2,05 mMol) Titelverbindung A
in 15 ml wasserfreies Benzol wird mit 0,6 ml Oxalylchlorid
und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,2 ml trockenes
DMF in 2,0 ml trockenes Benzol unter Rühren versetzt. Nach
kräftiger Gasentwicklung wird das Gemisch bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt, eingedampft und getrocknet. Ausbeute:
570 mg Titelverbindung B mit den richtigen Spektraldaten als
gummiartiger Feststoff.
Eine Lösung von 1,59 g (10 mMol) O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid
in 15 ml trockenes HMPA mit einem Gehalt von 3,36 g
(40 mMol) trockenes Natriumbicarbonat wird unter Rühren mit
1,5 g (11 mMol) Methyljodid versetzt. Nach 5 Stunden wird das
erhaltene Gemisch mit 30 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung
verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei
das Rohprodukt als Öl erhalten wird. Das Öl wird chromatographiert.
Ausbeute: 800 mg Titelverbindung C mit den richtigen
Spektraldaten.
Eine Lösung von 548 g (4,0 mMol) Titelverbindung C in 10 ml
trockenes THF mit einem Gehalt von 1,1 ml 8,0 mMol) Triäthylamin
wird gekühlt und in einem Eisbad gerührt. Dann wird eine
Lösung von 570 mg (etwa 2,05 mMol, roh) der Titelverbindung C
in 10 ml trockenes THF zugegeben. Es entsteht eine tiefe Purpurfärbung.
Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 25 ml 10%
Salzsäure und 75 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit
Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und zu einem dunkelrot gefärbten
Öl eingedampft. Das Öl wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 690 mg Titelverbindung D mit den
richtigen Spektraldaten als hellpurpurfarbenes Öl.
Eine Lösung von 690 mg (1,97 mMol) der Titelverbindung D in
8,0 ml trockenes HMPA mit einem Gehalt an einer Suspension
von 504 mg (6,0 mMol) trockenes NaHCO₃ wird mit 654 mg
(6,0 mMol) p-Aminophenol unter Rühren vermischt und unter
Stickstoff in einem Bad 1,0 Stunde auf 75°C erhitzt. Das Gemisch
wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser
verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt
in Form eines Öls eingedampft. Das Öl wird an einer
Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 670 mg Titelverbindung
D mit den richtigen Spektraldaten als leicht gefärbtes
dickes Öl.
Eine Lösung von 630 mg (1,67 mMol) der Titelverbindung E in 30 ml
Methanol mit einem Gehalt von 50 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff
wird 1 Stunde unter Wasserstoff gerührt. Dann wird die
Lösung durch ein Celitbett filtriert und mit kleinen Mengen
Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten
werden vereinigt und zu einem dicken Öl eingedampft. Das Öl
wird aus Essigsäureäthylester: Hexan (7 : 3) umkristallisiert
und dann getrocknet. Ausbeute: 320 mg Titelverbindung F mit
den richtigen Spektraldaten als bräunlichgrauer Feststoff
vom F. 152 bis 153°C.
Ein Gemisch von 960 mg (90 mMol) 50% NaH/Paraffin, 35 ml
trockenes DMF und 1,2 g (10 mMol) p-Hydroxybenzoesäure wird
30 Minuten in einem Bad auf 120°C erhitzt, wobei ein dicker
weißer Feststoff entsteht. Nach Verdünnung mit weiteren 20 ml
DMF werden 2,01 g (20 mMol) α-Bromphenetol zugegeben und das
Gemisch weitere 18 Stunden erhitzt. Sodann werden 5,0 ml Wasser
und 500 mg festes Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch
erneut 15 Minuten erhitzt. Der Großteil des DMF wird
dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wird mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert.
Die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht
wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1,4 g Gemisch von p-Hydroxybenzoesäure und 4-(2-
Phenoxyäthoxy)-benzoesäure mit den richtigen Spektraldaten
(1 : 3) als Feststoff.
Ein Gemisch von 1,4 g der Verbindung von Stufe A wird in
einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 40 ml Chloroform gelöst
und mit einem geringen Überschuß einer Lösung von Diazomethan
in Äther versetzt. Es ergibt sich eine sehr schnelle Reaktion.
Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in 100 ml Äther gelöst und 1 Stunde mit 50 ml 1 N Natronlauge
kräftig gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt,
einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 1,0 g Titelverbindung B mit den richtigen Spektraldaten
als Feststoff vom F. 92 bis 93°C.
Eine Lösung von 1,0 g (3,98 mMol) Titelverbindung B in
25 ml THF mit einem Gehalt von 15 ml 1 N Lithiumhydroxid wird
24 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff unter Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft,
der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das derart behandelte
Gemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Ausbeute: 900 mg Titelverbindung C mit den richtigen
Spektraldaten als Feststoff vom F. 198 bis 199°C.
Eine Lösung von 300 mg (1,16 mMol) Titelverbindung C und
1,5 ml (16,9 mMol) Oxalylchlorid in 7,5 ml wasserfreies Benzol
wird auf 0°C abgekühlt, mit wasserfreiem DMF behandelt
und bei 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff und 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid und das
Lösungsmittel werden abdestilliert und der verbleibende Feststoff
1 Stunde unter vermindertem Druck getrocknet. Das Säurechlorid
wird dann in 2,1 ml trockenes THF gelöst und tropfenweise
unter Rühren zu einer kalten Lösung von 204,3 mg
(2,40 mMol) 98% Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,6 ml
(4,88 mMol) Triäthylamin in 4,5 ml THF und 4,5 ml Wasser gegeben.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und mit 15 ml Wasser verdünnt und zweimal
mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit 15 ml 1 N Salzsäure, 8 ml 5%
Natriumbicarbonatlösung und 12 ml Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 700 mg der Titelverbindung als Feststoff mit den
richtigen Spektraldaten vom F. 134 bis 136°C.
Ein Gemisch von 4,535 g (30 mMol) 4-Aminobenzoesäuremethylester,
5,134 g (30 mMol) Benzylbromid und 3,78 g 45 mMol)
wasserfreies Natriumbicarbonat in 20 ml trockenes HMPA wird
6 Stunden bei 75°C unter Stickstoff gerührt. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen und
zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem
Feststoff eingedampft. Dieser wird an einer Säule mit Kieselgel
chromatographiert. Ausbeute: 6,2 g Titelverbindung A mit
den richtigen Spektraldaten als Feststoff.
Eine Lösung von 1,0 ml (7,14 mMol) trockenes Diisopropylamin
in 40 ml trockenes THF wird unter Stickstoff auf -78°C gekühlt
und tropfenweise mit 4,33 ml (7,14 mMol) 1,65 M n-Butyllithium
in Hexan versetzt. Nach 20 Minuten wird tropfenweise
eine Lösung von 1,206 g (5 mMol) Titelverbindung A in 20 ml
trockenes THF zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
-78°C gerührt und dann nach und nach auf 0°C erwärmt. Hierauf
werden sofort 2 ml 1-Brom-3-phenylpropan und dann 2 ml trockenes
HMPA zugegeben. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur
erwärmt und 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Es wird Wasser
zugegeben und das THF im wesentlichen unter vermindertem
Druck entfernt. Die als Rückstand verbleibende Aufschlämmung
wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu
einem Gummi eingedampft. Dieser wird an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1,03 g Titelverbindung B mit den richtigen
Spektraldaten.
Ein Gemisch von 500 mg (1,39 mMol) Titelverbindung B und
440 mg (18,3 mMol) Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus 5 ml
Wasser und 20 ml Dioxan wird 2 Stunden unter Stickstoff unter
Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit 5% Salzsäure auf den pH-Wert
5,0 eingestellt, mit Kochsalzlösung gesättigt und zweimal mit
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zu 450 mg Titelverbindung C mit den richtigen
Spektraldaten eingedampft.
Eine gekühlte Lösung von 200 mg (0,578 mMol) Titelverbindung C
in einem Gemisch aus 2 Tropfen DMF und 3,5 ml Benzol wird
unter Rühren bei 0°C tropfenweise mit 0,3 ml (3,44 mMol)
Oxalylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung
nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde
unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck 1 Stunde bei Raumtemperatur
getrocknet. Ausbeute: 205 mg Titelverbindung D mit
den richtigen Spektraldaten.
Eine Lösung von 115 mg (1,37 mMol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid
und 0,85 ml (6,10 mMol) Triäthylamin in einem Gemisch
aus 3 ml THF und 1 ml Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung
von 205 g (0,56 mMol) Titelverbindung E in 3 ml trockenes
THF versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur einige Minuten
unter Stickstoff gerührt, mit 5% Salzsäure auf den
pH-Wert 5,5 angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal
mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingedampft. Dieser
wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute:
185 mg Titelverbindung E mit den richtigen Spektraldaten.
Ein Gemisch von 95 mg (0,254 mMol) Titelverbindung E und
30 mg 5% Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Methanol wird
1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck
hydriert. Das erhaltene Gemisch wird durch ein Celit-Bett
filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die
Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem
Druck eingedampft. Ausbeute: 70 mg N-Hydroxy-N-methyl-4-
[(3-phenylpropyl)-amino]-benzamid mit den richtigen Spektraldaten
vom F. 107 bis 108°C.
Die folgenden weiteren Verbindungen der Erfindung werden nach
den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren
hergestellt.
Claims (15)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der X die Gruppe -NR-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
die Gruppe
oder eine Einfachbindung bedeutet, Y die Gruppe -NR-, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe
oder eine Einfachbindung darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom
oder einen Niederalkylrest bedeutet und g den Wert 1
oder 2 haben kann, mit der Maßgabe, daß mindestens einer
der Reste X und Y eine andere Bedeutung als eine Einfachbindung
hat;
Z einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkylniederalkenyl- oder Arylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt;
m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 bedeutet;
n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist und
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Z einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkylniederalkenyl- oder Arylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt;
m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 bedeutet;
n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist und
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der X den Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom
ist, Y eine Einfachbindung darstellt und Z die Phenylgruppe
bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der X den Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom
ist, Y eine Einfachbindung bedeutet und Z eine mit
einer Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der X und Y jeweils Sauerstoffatome sind und Z eine
Phenylalkylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der X eine Einfachbindung ist, Y den Rest -NR- darstellt,
wobei R ein Wasserstoffatom ist und Z die Phenylgruppe
bedeutet.
6. N-Hydroxy-N-methyl-4-[3-(phenylamino)-propyl]-benzamid.
7. N-Hydroxy-4-[3-[(4-hydroxyphenyl)-amino]-propyl]-N-methylbenzamid.
8. N-Hydroxy-N-methyl-4-(2-phenoxyäthoxy)-benzamid.
9. N-Hydroxy-N-methyl-4-[(3-phenylpropyl)amino]-benzamid.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
bis 9 zur Verwendung als Arzneistoffe.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis
9 zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis
9 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis
9 zur Verwendung bei der Inhibierung der Δ⁵-Lipoxygenase.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis
9 zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindunge der allgemeinen
Formel I nach Anspruch 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon als Wirkstoff und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger dafür.
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---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D |
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