HUT74511A - Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT74511A
HUT74511A HU9601987A HU9601987A HUT74511A HU T74511 A HUT74511 A HU T74511A HU 9601987 A HU9601987 A HU 9601987A HU 9601987 A HU9601987 A HU 9601987A HU T74511 A HUT74511 A HU T74511A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
methylcarbamoyl
hydroxy
hydroxamic acid
Prior art date
Application number
HU9601987A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601987D0 (en
Inventor
Raymond Paul Beckett
Andrew Miller
Mark Whittaker
Original Assignee
British Biotech Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401416A external-priority patent/GB9401416D0/en
Priority claimed from GB9413566A external-priority patent/GB9413566D0/en
Application filed by British Biotech Pharm filed Critical British Biotech Pharm
Publication of HU9601987D0 publication Critical patent/HU9601987D0/hu
Publication of HUT74511A publication Critical patent/HUT74511A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya gyógyászati hatással rendelkező hidroxámsav- és karbonsav-származékok; eljárások ezek előállítására; az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények; valamint az ilyen vegyületek alkalmazása a gyógyászatban. A vegyületek főként a szöveti lebomlásban résztvevő metalloproteináz (fématomokat megkötő fehérjéket lebontó) enzimeket, továbbá a tumor nekrózis faktor (daganatos szövetek elhalását előidéző faktor) sejtekből való felszabadulását gátolják.
Azokról a vegyületekről, amelyek gátolják a kötőszövetek lebomlásában résztvevő metalloproteináz enzimek, mint pl. kollagenáz, sztromelizin és zselatináz (ezeknek a mátrix metalloproteináz enzimeknek a rövidítése MMP) hatását, általában az a vélemény, hogy alkalmasak lehetnek az említett szöveti lebomlással járó kórképek, mint pl. reumás izületi gyulladás, csonthártyagyulladás, fog körüli szövetek gyulladása, fogínygyulladás, a szaruhártya, a bőr vagy a gyomor fekélyes betegségei, valamint daganatok áttételei, terjedése és növekedése kezelésére és megelőzésére. Az mátrix metalloproteináz enzim gátlóknak szerepük lehet idegi gyulladásos rendellenességek kezelésében, beleértve a mielin lebomlással járó rendellenességeket, például szklerózis multiplex, valamint az érképződéssel összefüggő betegségek kezelésében; ez utóbbiak között vannak izületi gyulladásos kórképek, a szolid tumor növekedés, továbbá a pikkelysömör, a recehártya burjánzásai, az érképződéssel kapcsolatos zöld hályog, a szem daganatos betegségei, érdaganatok és vérerek daganatai. Mindazonáltal, az egyes mátrix metalloproteináz enzimeknek a ·· ·· ···· · · · · ···· · · · · · • · · · · · · ··· • · · · · · · • ·· · ·· ·· · ·· fentiekben leirt kóros állapotokban játszott relatív szerepe egyelőre nem teljesen tisztázott.
A metalloproteinázok szerkezetére a cink(II) ionok jelenléte jellemző. Ma már ismert, hogy egy sor metalioproteináz enzim létezik, mint például a fibroblaszt kollagenáz (1. típus), a PMNkollagenáz, a 72 kilodalton átlagos móltömegű zselatináz, a 92 kilodalton átlagos móltömegű zselatináz, a sztromelizin, a sztromelizin-2 és a PUMP-1 [L.M. Matrisian, Trends in Genetics, 6, 121-125. (1990)] . Számos ismert mátrix metalioproteináz enzim gátló természetes aminosavakból álló peptid származék, ezek a kollagén molekula hasítási helyének analógjai. Chapman .... egy újabb cikkében [ J. Med. Chem. 3 6, 4293-4301. (1993)] leír néhány általános szerkezet-hatás összefüggést, melyet N-karboxi-alkil-peptidek körében találtak. Más, ismert mátrix metalioproteináz enzim gátlók szerkezete kevésbé peptidszerű, ezek inkább pszeudopeptideknek, vagy peptid-utánzatoknak tekinthetők. Az ilyen vegyületeknek rendszerint van olyan funkciós csoportjuk, amellyel képesek kötődni az mátrix metalioproteináz enzim cink (II) helyéhez; az ismert vegyület-csoportokban a cink-kötő csoport hidroxámsav, karbonsav, szulfhidril, és oxidált foszforatomot tartalmazó (például foszfin-sav és foszfor-amidát-, beleértve az aminofoszfonsavat) csoportok.
A pszeudopeptid vagy peptid-utánzat mátrix metalioproteináz enzim gátlók két ismert osztályában a cink-kötő csoport hidroxámsav, illetve karbonsav csoport. Az ilyen, ismert mátrix metalioproteináz enzim gátlók - néhány kivételtől eltekintve - az (I) általános szerkezeti képlettel jellemezhetők, ahol • · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·
X jelentése a cink-kötő hidroxámsav (-CONHOH) vagy karbonsav (COOH) csoport, az Ry - R5 csoportok pedig az egyes szabadalmi bejelentések szerint változhatnak.
Az alábbiakban példákat adunk a fenti típusú szerkezetekre vonatkozó, további szabadalmi leírásokra.
Az ilyen vegyületek esetében a szabadalmi leírásokban általában úgy értelmezik, hogy a cink-kötő csoport, valamint az Ry, R2 és R3 helyettesítők változtatása jelentősen befolyásolja a vegyületnek a metalloproteináz enzimekre kifejtett gátló hatását. Az X csoportról feltételezik, hogy az aktív hely cink(II) ionjához való kötődés útján lép kölcsönhatásba a metalloproteináz enzimekkel. A különböző metalloproteináz enzimekkel szemben kifejtett gátló hatás erőssége szempontjából a karboxil-csoportnál általában előnyösebb a hidroxámsavcsoport. A karboxilcsoport azonban, más helyettesítőkkel való megfelelő kombinációban szelektíven gátolhatja a zselatinázt (EU-489,577-A számú európai szabadalmi bejelentés) . Az elképzelések szerint az Ry, R2, illetve R3 csoport a természetes enzim szubsztrát Pl, Pl', illetve P2' aminosav oldallánc kötőhelyét foglalja el. Kísérleti bizonyíték van arra, hogy nagyobb kiterjedésű Ry helyettesítő növelheti a sztromelizinnel szemben kifejtett aktivitást, továbbá, ha R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (mint pl. izobutilcsoport), kedvezőbb lehet a kollagenázzal szemben kifejtett aktivitás, míg ha R2 helyén fenil-alkil csoport van (mint pl. fenil-propilcsoport), ez a zselatinázzal szemben szelektivitást jelenthet, más metalloproteinázokhoz képest.
Ismertek (I) általános képletü, erős in vitro (lombikban kifejtett) hatással rendelkező, pszeudo-peptid vagy peptid-utánzat • · · mátrix metalloproteináz enzim gátlók, azonban ezek orális (szájon át való) adagolást követően általában gyengén szívódnak fel. Bár ismert, hogy számos tényező befolyásolhatja az orális felszívódást, úgymint a vízben való oldhatóság, pKa és lóg P értéke és a molekulatömeg), nagy orális felszívódással rendelkező pszeudopeptid enzim gátlók tervezése korántsem egyszerű feladat. Állandó kihívás a gyógyszertervezés számára az R^, R2, R3, R4 vagy R5 helyettesítők olyan kombinációját megtalálni, amely biztosítja a tényleges aktivitás-szint, a vízoldhatóság, az orális felszívódás és a farmakokinetikai tulajdonságok közötti megfelelő egyensúlyt, mivel ezek a tulajdonságok az R]_ - R5 csoportok változtatásával nem előrejelezhető módon változnak. A megfelelő tulajdonságokkal rendelkező hidroxámsav- és karbonsav-alapú mátrix metalloproteináz enzim gátlók azonosítása továbbra is elérendő szakmai cél.
A tumor nekrózis faktor (rövidítése TNF) eredetileg a sejthez kötődő, 28 kilodalton tömegű prekurzorként képződő citokin. Aktív, 17 kilodalton tömegű alakjában felszabadulva, in vivő (az élő szervezetben) számos káros hatást válthat ki. Állatoknak vagy embernek beadva gyulladást, lázat, keringési hatásokat, vérzést, véralvadást és más heveny reakciókat vált ki, hasonlóan a heveny fertőzéseknél és sokkos állapotokban tapasztaltakhoz. Idült alkalmazása sorvadást és étvágytalanságot okozhat. Nagy mennyiségű tumor nekrózis faktor felhalmozódása halálos lehet.
Állatokon végzett modellkísérletekből számottevő bizonyítékaink vannak arra, hogy ha a tumor nekrózis faktor hatásait specifikus antitestekkel gátoljuk, ez jó hatással lehet heveny fertőzésekben, sokkos állapotokban, idegen szövetekkel szembeni reakciókban és <
autoimmun betegségben. Ezenkívül a tumor nekrózis faktor autokrin növekedési tényező bizonyos csontvelődaganatok és nyirokszövet daganatok esetében, és gátolhatja a normális vérképződést olyan betegeknél, akiknek a fenti daganatuk van. A fentiekből következik, hogy azok a vegyületek, amelyek gátolják a tumor nekrózis faktor képződését, vagy hatásának kifejtését, potenciálisan hasznosak számos gyulladásos, fertőzéses, immunológiai vagy rosszindulatú megbetegedés kezelésében vagy
Ilyenek többek között (de nem kizárólag) a fertőzéses sokk, a hemodinámiás vérmérgezés tünetegyüttesei, a vérellátási zavart követően vérkeringés új raindulásával kapcsolatos sérülések, malária, a Crohnaz agyhártyagyulladás, a pikkelysömör, a pangásos szívelégtelenség, kötőszöveti betegség, a sorvadás, az idegen szövettel szembeni kilökődési reakciók, a rák, az autoimmun betegség, a reumás izületi gyulladás, a szklerózis multiplex, sugárártalom, immun-szuppresszív monoklonális antitestek, mint pl.
0KT3 vagy
CAMPATH-1 adagolását követő mérgezés és az alveolusok (tüdőhólyagocskák) hiperoxidációs károsodása.
Mivel a tumor nekrózis faktor túlzott termelését több olyan betegségben vagy kórképben is megfigyelték, melyekre az mátrix metalloproteináz enzim által kiváltott szöveti lebomlás is jellemző, azok a vegyületek, amelyek az mátrix metalloproteináz enzim és a tumor nekrózis faktor termelését egyaránt gátolják, különösen előnyösek lehetnek olyan betegségek kezelésében vagy megelőzésében, amelyekben mindkét mechanizmusnak szerepe van.
• · · · · · • ··· « · · · ·· • · · » · · · ···· ·· ·· * *·
Újabban a WO-93/20047 számú szabadalmi leírásban szerepel hidroxámsav-alapú mátrix metalloproteináz enzim gátlóknak egy csoportja, amelyek egyúttal a tumor nekrózis faktor termelését is gátolj ák.
Amint a fentiekben említettük, vannak hidroxámsav- vagy karbonsav-típusú, cink-kötő csoportot tartalmazó mátrix metalloproteináz enzim gátlók. A következő szabadalmi leírásokban hidroxámsav alapú mátrix metalloproteináz enzim gátlókat tesznek közzé :
US 4599361 (Searle)
EP-A-0236872 (Roche)
ΕΡ-Ά-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Biotechnology)
WO 90/05719 (British Biotechnology)
WO 91/02716 (British Biotechnology)
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 (Celltech)
WO 92/13831 (British Bio-technology)
WO 92/17460 (SmithKline Beecham)
WO 92/22523 (Research Corporation Technologies
WO 93/09090 (Yamanouchi)
WO 93/09097 (Sankyo)
WO 93/20047 (British Bio-technology)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech)
EP-A-0574758 (Roche)
EP-A-0575844 (Roche)
A következő szabadalmi leírásokban karbonsav-alapú mátrix metalloproteináz enzim gátlókat tesznek közzé:
ΕΡ-Α-04898577 (Celltech)
ΕΡ-Α-0489579 (Celltech)
WO
93/24449 (Celltech)
WO
93/24475 (Celltech)
Újabb alapján [M.S. Karls
Pharmaceutical peptidek és N-metil analógjaik felszívódását hasonlították össze, úgy látszik, hogy az in vivő felszívódásban döntő szerepe van a hidrogénkötésre való képességnek. E gondolatmenet szerint kisebb hidrogénkötő képességű peptidek azért szívódnak fel könnyebben, mert a bél nyálkahártyájához való kötődéskor kisebb a deszolvatációból (az
A jelen találmány szerzői feltételezték, hogy az (I) képletű szerkezetekben az amid-kötéshez közeli R3, R4 és R5 csoportok megfelelő módosítása fokozott orális felszívódású metalloproteináz az amid-kötések közelében nagy térkitöltésű csoportokat viszünk be, csökkenhet a hidrogénkötésre való képesség. A feltalálók további hipotézise az volt, hogy ha az R3 vagy R4 csoport megfelelő helyzetébe heteroatomot (pl. oxigénatomot, kénatomot vagy fluoratomot) viszünk be oly módon, hogy az intermolekuláris hidrogénkötést képezzen valamelyik amid-N-H csoporttal, ezáltal csökkenthető a felszívódás deszolvatációs energiája.
A jelen találmány ezért olyan, (I) általános szerkezetű mátrix metalloproteináz enzim gátlók előállítását teszi lehetővé, melyekben az X hidroxámsav- vagy karbonsav-típusú cinkkötő csoportot a fenti hipotéziseknek megfelelően terveztük. Az új vegyületcsoportbán vannak olyan vegyületek, melyeknek a jó orális felszívódáshoz megfelelő a vízoldhatóságuk, a pKa és lóg P értékük és a molekulatömegük, továbbá amelyek jól gátolják a különböző metalloproteináz enzimeket, és amelyek más, kedvező farmakokinetikai és fizikai-kémiai tulajdonságokkal is rendelkeznek.
A jelen találmány szerinti bizonyos vegyületeknek további előnye, hogy a gyulladás helyén gátolják a tumor nekrózis faktor citokin termelődését.
A fentiekben felsorolt, hidroxámsav vagy karbonsav-alapú mátrix metalloproteináz enzim gátlókra vonatkozó szabadalmi leírások közül az egyetlen olyan, amelyben nagy térkitöltésű R3 csoportot tartalmazó vegyületek szerepelnek, az EP-A-0497192 (Roche) számú európai szabadalmi bejelentés. Ebben az esetben a nagy térkitöltésű csoport a tercier-butil-csoport. A többi felsorolt leírásban az R3 csoport általában rövidszénláncú alkil-soport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, a térkitöltés megadása nélkül. A felsorolt leírások egyikében sem írnak le olyan vegyületet, amelyben az R3 vagy az R4 csoportot úgy választották, hogy az a szomszédos amid N-H csoporttal intramolekuláris hidrogén-kötést képezhessen.
A jelen találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek és azok só-hidrátjai és szolvátjai ahol
X jelentése -CO2H vagy -CONHOH képletű csoport;
Ry jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-; 2-6 szénatomos alkenil-; fenil-; helyettesített fenil-; fenil (1-6 szénatomos « · · alkil)-; helyettesített fenil (1-6 szénatomos alkil)-; heterociklusos csoport; helyettesített heterociklusos csoport; heterociklusos csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-; helyettesített heterociklusos csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoport; BSOnA általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és
B hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-; fenil-; helyettesített fenil- csoport; heterociklusos csoport; 1-6 szénatomos acil- fenacil- vagy helyettesített fenacilcsoport,
A jelentése pedig 1-6 szénatomos alkil-; amino-; védett amino-; acil-amino-; OH; SH; 1-6 szénatomos alkoxi-; 1-6 szénatomos alkil-amino-; di(l-6 szénatomos alkil)-amino1-6 szénatomos alkil-tio-; aril (1-6 szénatomos alkil)-; amino(1-6 szénatomos alkil)-; hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-; merkapto(l-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi(16 szénatomos alkil)-csoport, melyekben az amino-, hidroxi-, merkapto- vagy karboxil-csoportok védett formában is lehetnek, vagy a karboxi-csoport amidált; karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoportok , mono(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-; di(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy karboxi(rövidszénláncú alkanoil)amino-csöpört;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil(1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril(1-6 szénatomos alkil)-, cikloalkil(1-6 szénatomos alkil)-, vagy cikloalkenil (1-6 szénatomos alkil)-csoport, melyek bármelyike helyettesített lehet egy vagy több • · csoporttal az alábbiak közül: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport;
R3 jelentése vagy (a) -CRgR7Rg általános képletü csoport, ahol az
Rg, R7 és Rg csoportok bármelyike egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil(1-6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-; vagy
Rg és R7 együttes jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt
3-8 tagú cikloalkil-csoport, vagy 5-6 tagú heterogyűrűt alkotnak; vagy
Rg, R7 és Rg együttes jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt triciklusos (három gyűrűből álló) gyűrűrendszer (például adamantil-csoport);
azzal a megkötéssel, hogy abban az esetben, ha
Rg, R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, akkor az
R3 csoportban a szénatomok száma összesen hatnál több; vagy (b) -CR9R10R11 általános képletü csoport, ahol az
R9 és Rj_q jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilfenil(l-6 szénatomos alkil)-, vagy valamely, az R44 jelentésére az alábbiakban megadott csoport, a hidrogénatom kivételével, vagy
R9 és R]_q együttes jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt
3-8 tagú cikloalkil-csoport vagy 3-8 tagú heterogyűrűt alkotnak; és
R]_]_ hidrogénatom, hidroxil-, merkapto-csoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos perfluoro-alkil-, CH2OH, CO2(1-6 szénatomos alkil)-képletű csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkeniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, S0(l-6 szénatomos alkil)-, SC>2(l-6 szénatomos alkil)-, -S (2-6 szénatomos alkenil)-, SO (2-6 szénatomos alkenil)-, SO2(2-6 szénatomos alkenil)-képletű csoport; vagy -Q-W általános képletű csoport, ahol
Q jelentése egy kémiai kötés vagy oxigénatom, kénatom, -SO- vagy -SO2- képletű csoport,
W jelentése pedig fenil-, fenil-alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkilcsoport, amely helyettesített lehet egymástól függetlenül egy vagy több csoporttal az alábbiak közül: hidroxil-csoport, halogénatom, ciano-, karboxil-csoport, 002(1-6 szénatomos alkil)-, CONH2, C0NH(l-6 szénatomos alkil)-, CON(l-6 szénatomos alkil)2~r CHO, CH2OH képletű csoport, 1-4 szénatomos perfluoro-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, S0(l-6 szénatomos alkil)-, SO2(1-6 szénatomos alkil)képletű csoport, nitro-, amino-csoport, NH(l-6 szénatomos alkil)-, N(l-6 szénatomos alkil)y-, NHC0(l-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 412 szénatomos cikloalkenil, fenil-, vagy benzilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy (i) ha R9 és Rj_q - egymástól függetlenül egyaránt 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, vagy fenil(1-6 szénatomos alkil)-csoport, akkor R]_]_ jelentése hidrogénatomtól csak eltérő lehet; továbbá (ii) ha R2 jelentése 6-12 szénatomos alkil-csoport, akkor R3 jelentése a,a-dimetil-benzil-csoporttól csak eltérő lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, vagy D-(l-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, ahol
D jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, acil-amino-csoport, amely fenil- vagy heteroaril-, amino-, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített; és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A fentiekben használt 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, mint például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil-, pentil- és hexil-csoport.
• ·
A 2-6 szénatomos alkenil-csoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkenil-csoportot jelent, amelyben a kettőskötés sztereokémiája - amennyiben értelmezhető - E vagy Z. A kifejezés jelenthet például vinil-, 1-propenil-, 1- és 2-butenilés 2-metil-2-propenil-csoportot.
A cikloalkil-csoport kifejezés 3-8 szénatomos, telített aliciklusos csoportot jelent, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoport.
A ciklo-alkenil- kifejezés 3-8 szénatomos, telítetlen aliciklusos csoportot jelent, ilyen például a ciklo-propenil, ciklobutenil-, ciklo-pentenil-, ciklo-hexenil-, ciklo-heptenil-, és ciklo-oktenil-csoport. Az 5-8 szénatomos ciklo-alkenil-gyűrűk esetében a gyűrű egynél több kettős-kötést is tartalmazhat.
A közelebbről meg nem határozott heterociklusos csoport kifejezés jelentése (i) 5-7 tagú heterogyűrű, amely az S, N és 0 atomok közül egyet vagy többet tartalmaz, és benzolgyűrűvel kondenzált lehet, mint például a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, piridinil-, pirrolidinil-, pirimidinil-, morfolinil-, piperazinil-, indolil-, benzimidazolil-, maleimido-, szukcinimido-, ftálimido-, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-il-, 3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil- és 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil-csoport, vagy (ii) naftalimido- (azaz 1,3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-benzo[ f] -izoindol-2-il-), 1,3-dihidro-l-oxo-2H-benzo[ f] izoindol-2-il-,
1.3- dihidro-l,3-dioxo-2H-pirrolo[ 3,4b] kinolin-2-il-, vagy
2.3- dihidro-l,3-dioxo-lH-benzo[ d,e] izokinolin-2-il-csoport.
Az 5- vagy 6-tagú gyűrű kifejezés olyan, 5 vagy 6 atomot tartalmazó gyűrűt jelent, amelyben a heteroatom(ok) egy vagy több nitrogén-, oxigén-, vagy kénatom, az idetartozó heterogyűrűk tartalmazhatnak egyetlen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, vagy két nitrogénatomot, egy nitrogén- és egy oxigénatomot, egy nitrogén- és egy kénatomot, két nitrogén- és egy oxigénatomot, vagy pedig két nitrogén- és egy kénatomot.
A heteroaril-csoport kifejezés 5-7 tagú, helyettesített helyettesitetlen aromás heterogyűrűt jelent, amely egy vagy vagy két heteroatomot tartalmaz.
Ilyenek például a tienil-, furil-, pirrolil-, imidazoliltiazolil-, pirazolil-, izoxazolil·-, izotiazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinilés triazinilcsoport.
Ha az adott szövegösszefüggésben nem szerepel másként, a helyettesített kifejezés, bármely, itt előforduló csoportra vonatkoztatva, legfeljebb négy, az alábbiak közül egymástól függetlenül megválasztott csoporttal való helyettesítést jelent: 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, tio-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, amino-csoport, halogénatom (fluor-, klór-, bróm- és jódatom), trifluor-metil-, nitro-, karboxil-csoport, -CONH2 vagy CONHRA általános képletü csoport, ahol
RA jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy természetes alfaaminosavból leszármaztatható csoport.
• · • ··· · · · Λ· • i ······· ···· · · ♦ · · · ·
A találmány szerinti vegyületek sói lehetnek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, foszfátok, acetátok, cifrátok, szukcinátok, laktátok, tartarátok, fumarátok és maleátok. Sók képezhetők bázisokkal is, ilyenek például nátrium-, kálium-, magnézium- és kálcium-sók.
A találmány szerinti vegyületekben az aszimmetriás szénatomok jelenléte miatt vannak optikai centrumok. A több optikai centrum miatt számos diasztereoizomer lehetséges (az egyes optikai centrumok R vagy S konfigurációjúak). Az (I) általános képlet, és (hacsak másként nem szerepel) az ebben a szabadalmi leírásban szereplő valamennyi többi képlet úgy értendő, hogy az magában foglalja valamennyi lehetséges diasztereoizomert és azok (például racém) keverékeit.
A jelen találmány szerinti vegyületekben a kedvezményezett sztereokémia általánosságban a következő:
az R]_ és X csoporttal helyettesített szénatom - S, az R2 csoporttal helyettesített szénatom - R, az R3 csoporttal helyettesített szénatom - S, de olyan keverékek is szerepelhetnek, amelyekben a fenti konfigurációjú izomerek vannak túlsúlyban.
Amint azt korábban leírtuk, a jelen találmány vegyúleteit elsősorban az R3 csoport mibenléte különbözteti meg a fentebb felsorolt, korábbi szabadalmi leírásokban szereplő vegyületektől. Ennek megfelelően, R4, R2, R4 és R5 bármely olyan csoport lehet, amelyet a fentebb felsorolt, korábbi szabadalmi leírásokban szereplő vegyületek megfelelő helyzetében leírtak.
Közelebbről, a jelen találmány szerinti vegyületekben az Rf, R2, R3, R4 és R5 csoportok jelentése az alábbi:
Példák az egyes Rf csoportokra: hidrogénatom, metil-, etil-, hidroxil-, allil-, tienil-metil-szulfinil-, tienil-metilszulfinil- és ftálimido-metil-csoport. Jelenleg előnyösnek tekintjük azokat a vegyületeket, amelyekben az Rf csoport hidrogénatom, hidroxil-, allil- vagy ftálimido-metilcsoport.
Példák az egyes R2 csoportokra: izobutil-, η-pentil-, nhexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, η-decil-, ciklohexil-propil-, fenil-propil-, 4-klór-fenil-propil-, 4-metil-fenil-propil-, 4-metoxi-fenil-propil-, fenil-butil-, propiloxi-metil- és propil-szulfanil-csoport. Jelenleg előnyösnek tekintjük azokat a vegyületeket, amelyekben az Rf csoport izo-butil-, n-heptil- vagy fenil-propil-csoport.
Az R3 csoport lehet:
-C (2-6 szénatomos alkil)3;
-CH(l-4 perfluor-alkil)2;
—C (1-4 szénatomos perfluor-alkil)3; és
-C(l-6 szénatomos alkil) 2Rff általános képletű csoport, vagy a-helyzetben 1-6 szénatomos alkil-, vagy Rff csoporttal helyettesített 3-8 tagú cikloalkil-csoport, amelyben Rll jelentése hidroxil-, merkapto-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos perfluór-alkil-csoport, -CH2OH, -CO2H, -CO2(l-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, tetszőlegesen helyettesített heteroaril-, 1-6 szénato • ··· · · · ··· • · Λ · · · · ·«·· ·· ♦· · ·· mos alkiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -S0 (1-6 szénatomos alkil)-, —SO2(1—6 szénatomos alkil)általános képletű csoport, fenoxi-, benzil-oxi-, feniltio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, benzil-tio-, benzil-szulfinil- vagy benzil-szulfonil-, ciklohexil-metil-szulfanil-, ciklohexil-metil-szulfinil- vagy ciklohexil-metil-szulfanil-csoport, amelyben az előforduló fenil- vagy ciklohexil-csoportok helyettesítettek lehetnek, például hidroxil-, 1-6 szénatomos alkiloxicsoporttal vagy halogénatommal.
Példák az egyes R3 csoportokra: 1,1-dietil-prop-l-il-, 1-ciklopropil-etil-, adamant-l-il-, 2-fluor-prop-2-il-, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-prop-2-il-, 2-hidroxi-prop-2-il-, 2-merkapto-prop-2-il2-metoxi-prop-2-il-, 2-karboxi-prop-2-il-, 2-metoxi-karbonil-prop-2-il-, 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-prop-2-il-, 2-(tetrahidro-pirán-4-il)-prop-2-il-, 2-(tetrahidrofurán-4-il)-prop-2-il-, 1-hidroxi-ciklopent-l-il-, 2-metil-szulfanil-prop-2-il-, 2-metil-szulfinil-
-prop-2-il-, 2-metil-szulfonil-prop-2-il-, 2-benzil-szulfanil-
-prop-2-il-, 2-benzil-szulfinil-prop-2-il-, 2-benzil-szulfonil-
-prop-2-il-, 2-(4-metoxibenzil-szulfanil)-prop-2-il-, 2-(4-
-metoxi-benzil-szulfinil)-prop-2-il-, 2-(4-metoxibenzil-szulfonil)-prop-2-il-, 2-ciklo-hexil-metil-szulfanil-prop-2-il-, 2-ciklo-hexil-metil-szulf-anil-prop-2-il-, 2-ciklohexil-metil-szulfinil-prop-2-il-, 2-ciklo-hexil-metil-szulfonil-prop-2-il-, difenil-metil- vagy 2-fenil-prop-2-il-csoport. Jelenleg előnyösnek tekintjük azokat a vegyületeket, amelyekben az R3 csoport 2-fluórprop-2-il-, 2-metil-szulfanil-prop-2-il-, 2-metil-szulfinil-prop2-il-, 2-metil-szulfonil-prop-2-il-, 2-merkapto-prop-2-il-, 2 benzil-szulfanil-prop-2-il-,
2-benzil-szulfinil-prop-2-il-, • · ciklohexil-szulfanil-prop-2-il- vagy 2-(4-metoxi-benzil-szulfinil)-prop-2-il-csoport.
R4 lehet például 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluóralkil- vagy D-(l-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, ahol
D jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfanil-, acil-amino-, tetszőlegesen helyettesített feniletil-, fenil-propil-, fenil-butil- és fenil-pentil-csoport.
Példák az egyes R5 csoportokra: hidrogénatom, metil- és etilcsoport. Jelenleg előnyösnek tekintjük azokat a vegyületeket, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom.
A jelen találmány néhány kitüntetett vegyülete, melyeknek kedvezők az orális felszívódási tulajdonságaik:
2S-hidroxi-3R-[ 2-(4-metoxi-benzil-szulfinil)-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-benzil-szulfanil-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2-metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -2S-hidroxi-6-fenil-hexán-hidroxámsav, ··· • ··
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-fluor-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -2S-hidroxi-5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-ciklohexil-metil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-hidroxi-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-ciklohexil-metil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-metil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-metil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-merkapto-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav, és a fentiek sói, szolvátjai és hidrátjai.
A találmány további, érdeklődésre számottartó vegyületei:
3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-benzil-szulfanil-2-metil-propil20
-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ lS-benzil-karbamoil-(1-metil-ciklo-propil)metil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil]-6-fenil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2-(4-metoxi-benzil-szulfanil)-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexánhidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-trifluor-metil-3,3,3-trifluor-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2,2-difenil-IS- (metil-karbamol) etil-.kárbamoil] -2S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-h.idroxi-3R-[ 2-hidroxi-lRS- (metil-karbamoil) -2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2.2-dietil-lS-(metil-karbamoil)-butil-karbamoil-5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ lS-metil-karbamoil-2-metil-2-fenil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ lS-tercier-butil-karbamoil-2-benzil-szulfanil-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav, • ·· · ·· ·· · • ··· ♦ 9 · ·«·
R · 9 · · « · « · · « · 9 ·· 9 ··
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-merkapto-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ S-(metil-karbamoil)-adamant-l-il-metil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2-metoxi-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2-metoxi-karbonil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2,2-difenil-lS-(metil-karbamoil) propil-karbamoil] - 5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2,2-dietil-lS-(metil-karbamoil)butil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] -5-metil-2S-ftálimido-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] -2-S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2(4-metoxi-benzil-szulfonil)-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav, • · 9 » · ··
2S-hidroxi-3R-[ 2-metil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
2S-hidroxi-3R-[ 2-metil-szulfonil--2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzi1-szulfinil-2-metil-lS-metil-karbamoil-propil-karbamoil]-5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav,
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil]-2S-hidroxi-6-fenil-hexánsav, és a fentiek sói, szolvátjai és hidrátjai.
A jelen találmány szerint azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése hidroxámsav-csoport (-CONHOH), a találmány megfelelő, az X csoport helyett karboxil-csoportot (-COOH) tartalmazó vegyületeiből, vagy a megfelelő védett hidroxámsav származékokból lehet előállítani.
Ez az eljárás, amely a találmány egyik tárgya, a következő lépésekből áll:
(a) A (II) általános képletü savat, vagy annak aktivált származékát hidroxilaminnal, oxigénatomon védett hidroxil-aminnal, vagy nitrogén- és oxigénatomon kétszeresen védett hidroxil-aminnal, vagy azok sójával reagáltatjuk, miközben Rp, R2, R3, R4, és R5 csoportok jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal az eltéréssel, hogy az Rp, R2, R3, R4, és R5 csoportokban lévő hidroxil-aminnal, oxigénatomon védett hidroxil-aminnal, vagy oxigén- és nitrogénatomon kétszeresen védett hidroxil-aminnal, vagy azok sójával reakcióképes
·· ·· helyettesítőt - ha van ilyen - először védjük az ilyen reakciótól, majd a keletkező hidroxámsav származékról, és valamennyi védett Ry, R2, R3, R4, és R5 csoportbeli helyettesítőről eltávolítjuk a védőcsoportokat; vagy (b) a (Ilb) általános képletü, kétszeresen védett hidroxámsav származékról eltávolítjuk a védőcsoportot ahol Ry, R2, R3, R4, és R5 jelentése az (I) általános képletben megadott, Ry4 egy amin-védőcsoport, Ry5 pedig egy hidroxil-védőcsoport.
Az (a) módszerben a (II) általános képlet szerinti vegyületnek aktivált köztitermékké - mint például pentafluor-fenil-, hidroxiszukcinil- vagy hidroxi-benzo-triazolil-észterré - való átalakítását a megfelelő alkohollal való reagáltatással lehet elérni, vizelvonó reagens jelenlétében, mint például diciklo-hexil-karbo-diimid (DCC), N,N-dimetil-amino-propil-N'-etilkarbo-diimid (EDC), vagy 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kinolin (EEDQ).
Az előzőekben hivatkozott védőcsoportok önmagukban ismeretesek, például a peptid-kémia módszereiből. Az amino-csoportokat gyakran lehet védeni benziloxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil- vagy acetil-csoportokkal, vagy ftálimido-csoport formájában. A hidroxil-csoportokat gyakran lehet védeni könnyen eltávolítható éterek, mint például tercier-butil- vagy benzil-éter, vagy könnyen eltávolítható észterek, mint például acetátok formájában.
Példák az (a) módszerben használt, az oxigénatomon védett hidroxil-aminokra: O-benzil-hidroxil-amin, 0-(4-metoxi-benzil)····
-hidroxil-amin, O-trimetil-szilil-hidroxil-amin, és O-tercierbutoxi-karbonil-hidroxil-amin.
Példák az (a) módszerben használt, az oxigén- és a nitrogénatomon kétszeresen védett hidroxil-aminokra: Ν,Ο-bisz(benzil)hidroxil-amin, Ν,Ο-bisz(4-metoxi-benzil)-hidroxil-amin, N-tercier-butoxi-karbonil-O-tercier-butil-dimetil-szilil-hidroxil-amin, N-tercierbú t oxi- karboni 1-0 -tét rahidro-piranil -hidroxil -amin, és N,O-bisz(tercier-butoxi-karbonil)-hidroxil-amin.
A (b) módszerben az R44 és R45 védőcsoportokra megfelelő a benzilés helyettesített benzil-csoport (például 4-metoxi-benzil-). Az ilyen védőcsoportok hidrogenolízissel, a 4-metoxi-benzil-csoport pedig savas hidrolízissel is eltávolítható.
Az (a) módszerben általános képletü abban a speciális esetben, amikor az (I) vegyületben Rj_ jelentése hidroxil-csoport, különösen hasznos módszer lehet, ha a hidroxil-amint a (Ha) képletü dioxolonnal reagáltatjuk:
ahol az R42 és
Rj_3 csoport egy dioxolon-képző reagensből származik, és jelentése lehet, például, hidrogénatom, alkil-, fenil-, vagy helyettesített fenilcsoport. A hidroxil-aminnal reagálva a dioxolon-gyűrű felnyílik, és a megfelelő, (I) általános képletü hidroxilamin-származékot adja.
A jelen találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése karboxilcsoport (-COOH), a következő eljárással állíthatók elő: a (III) általános képletü savat vagy annak aktivált származékát összekapcsoljuk egy (IV) általános képletü aminnal ahol Rj_, R2< R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve azt az esetet, amikor az Rj_, R2, R3, R4 és R5 csoportokban jelen van valamely olyan helyettesítő, amely résztvehet a kapcsolási reakcióban, és amelyet védeni kell az ilyen reakciótól, R]_]_ pedig hidroxil-védő csoport. A reakciót követően az R]_j_ védőcsoportot és az R]_, R2, R3, R4 és R5 csoportokon levő védőcsoportokat (ha vannak) eltávolítjuk.
A (Ilb) általános képletű vegyületek a következő eljárással állíthatók elő: a (Illa) általános képletű savat, vagy annak aktivált származékát reagáltatjuk egy (IV) általános képletű aminnal:
ahol R]_,
R2, R3, R4 és
R5 jelentése az (I) általános képletre megadott, és az azokon lévő olyan helyettesítőket (ha vannak), amelyek résztvehetnek a kapcsolási reakcióban, védőcsoporttal látjuk el, R]_4 amin-védő csoport, R15 pedig hidroxil-védő csoport, a fentiekben a (Ilb) képletnél leírtak szerint, majd a reakciót követően az Rj_, R2, R3, R4 és R5 csoportokról eltávolítjuk az esetleges védőcsoportokat.
A (III) és (Illa) általános képletű savak aktív származéka lehet aktivált észter, mint például pentafluóor-fenil-észter, savanhidridek és sav-halogenidek, például savkloridok. Megfelelő R]_y hidroxil-védő csoport választható az irodalomban ismert csoportok közül.
A (IV) általános képletű amin köztitermékek vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatok ismert aminosav típusú kiindulási anyagokból, standarda szokásos módszerekkel, a jelen leírásban ismertetett specifikus előállítási példák analógiájára.
Abban a különleges esetben, amikor a (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületben R]_ jelentése hidroxil-csoport, azt is lehet védeni a (III) vagy (Illa) és (IV) általános képletű vegyület kapcsolási reakciója során. Abban az esetben, amikor a (III) általános képletű vegyületben R]_ jelentése hidroxil-csoport, különösen hasznos módszer a két hidroxil-csoport egyidejű védése (V) általános képletű dioxolon alakjában:
ahol az R32 és R13 csoport a dioxolon-képző reagensből származik, és jelentése lehet például hidrogénatom, alkil-, fenil- vagy helyettesített fenil-csoport.
Amint a fentiekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek hasznosak az ember- és az állatgyógyászatban, mivel mátrix metalloproteináz enzim gátló hatásuk van, és további előnyös tulajdonságuk, hogy gátolják a tumor nekrózis faktor sejtekből való felszabadulását.
Ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá:
(i) módszer emlősökben, különösképpen emberben mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek gyógyító vagy megelőző kezelésére, amely abban áll, hogy az emlősnek valamely (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadott sója hatékony mennyiségét adjuk be;
(ii) az (I) általános képlet szerinti vegyületek alkalmazása az ember- vagy állatgyógyászatban, különösképpen mátrix metallo • · proteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek gyógyító vagy megelőző kezelésére;
(iii) az (I) általános képlet szerinti vegyületek alkalmazása mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek gyógyító vagy megelőző kezelésére szolgáló hatóanyag előállítására.
A mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek azok, amelyekben szöveti lebomlás megy végbe, mint például csont-felszívódás, gyulladásos és idegi gyulladásos betegségek, bőrgyógyászeti kórképek, szolid tumor növekedés és másodlagos áttételeződéssel járó tumor elterjedés, valamint az érképződéssel kapcsolatos betegségek, különösen a reumás izületi gyulladás, csonthártyagyulladás, fog körüli szövetek gyulladása, fogínygulladás, a szaruhártya, a bőr vagy a gyomor fekélyes betegségei, valamint daganatok áttételei, terjedése és növekedése, az érképződéssel kapcsolatos zöldhályog, a szklerózis multiplex és a pikkelysömör. A tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek és kórképek például a gyulladás, a láz, keringési hatások, vérzékenység, alvadási és akut fázisbei reakciók, sorvadás, étvágytalanság, akut fertőzések, sokkos állapotok, idegen szövettel szembeni kilökődési reakciók, és az autoimmun betegség.
A találmánynak tárgya továbbá olyan, ember- vagy állatgyógyászati készítmény, amely az (I) általános képletű vegyület mellett embervagy állatgyógyászatilag elfogadott töltőanyagot vagy hordozót tartalmaz. E körbe tartozik az olyan, ember- vagy állatgyógyászati készítmény, amely az (I) általános képletű vegyület mellett ember28
vagy állatgyógyászatilag elfogadott töltőanyagot vagy hordozót tartalmaz, és a készítmény szájon át való szedésre alkalmas.
A készítmény egy vagy több, (I) általános képletű vegyületet tartalmazhat, egy vagy több töltőanyaggal vagy hordozóval.
A találmány szerinti vegyületek bármely olyan módszerrel előkészíthetek a gyógyászati alkalmazásra, ami összhangban van farmakokinetikai tulajdonságaikkal. A szájon át szedhető készítmények alakja lehet tabletta, kapszula, por, granulátum, szögletes pasztilla, folyadék- vagy zselékészítmény, úgymint orális, helyi, vagy steril parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével beadott) oldat vagy szuszpenzió. A szájon át szedhető tabletta vagy kapszula lehet egységnyi dózisban kiszerelve, és tartalmazhat hagyományos töltőanyagokat, úgymint kötőanyagok, például szirup, gumiarábikum, zselatin, szorbit, tragakanta, vagy polivinil-pirrolidon; töltőanyagok, például tejcukor, cukor, kukorica-keményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin; tablettázási segédanyag, például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy kovasav; állományjavítók, például burgonyakeményítő, vagy elfogadott nedvesítőszerek, mint például nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat a normál gyógyászati gyakorlat szerinti bevonatokkal lehet ellátni.
A szájon át szedhető folyadékok lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy kiszerelhetők száraz készítményként, amelyeket használat előtt vízzel vagy más alkalmas hordozóval kell előkészíteni. Az ilyen, folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékanyagokat, úgymint szuszpendálószerek, például szorbit, szirup, ···· · · · · · • ··· · · · ··· 1 ······· ···· · · ·· · ·· metil-cellulóz, glükóz-szirup, zselatin, hidrogénezett étkezési zsiradék; emulgeálószerek, például lecitin, szorbitán-mono-oleát, vagy gumoarábikum; nem-vizes hordozóanyagok (melyek lehetnek étkezési olajok), például mandulaolaj, frakcionált kókuszolaj, olajos észterek, úgymint glicerin, propilén-glikol, vagy etilalkohol; tartósítószerek, például metil- vagy propil-phidroxi-benzoát vagy szorbinsav, továbbá szükség esetén hagyományos illatosító és színező anyagok.
A szájon át való szedésnél előforduló dózis-egység tartalmazhat kb. 1 - 250 mg-nyi mennyiségű, kedvezően 25 - 250 mg, a találmány szerinti vegyületet. Az emlősöknél szükséges napi dózis a beteg állapotától függően változhat. Általában azonban az I általános képletű vegyületekből megfelelő lehet a kb. 0,1 - 300 mg/testtömeg kg, leginkább az 1 - 100 mg/testtömeg kg dózis.
A bőrre való helyi alkalmazáshoz a hatóanyagból krémet, lemosófolyadékot vagy kenőcsöt lehet készíteni. A hatóanyagból készíthető krém vagy kenőcs formájú készítmények a jólismert, hagyományos készítmények, amelyeket például standard gyógyszerészeti kézikönyvekben, mint a
Brit Gyógyszerkönyv, leírnak.
Szemészeti, helyi alkalmazásokhoz a hatóanyagból megfelelő, steril vizes vagy nem-vizes hordozóban oldat vagy szuszpenzió készíthető. A készítmény tartalmazhat adalékanyagokat, például puffereket, úgymint nátrium metabiszulfit vagy nátrium-edetát; tartósítószereket, beleértve a baktérium- és gombaölő szereket, úgymint fenil-merkuri-acetát vagy -nitrát, benzil-alkónium-klorid vagy klórhexidin, valamint sűrítő anyagokat, úgymint hipromellóz.
• ·· · ·· ·· · ······«··· «······ ···· · · ·· · «·
A helyi alkalmazáshoz szükséges dózis természetesen függ a kezelendő felület nagyságától. Szemészeti alkalmazásoknál a jellemző dózis a hatóanyag 10 - 100 mg-nyi mennyiségét tartalmazza.
Az aktív alkotórész alkalmazható parenteriálisan is, steril közegben. Az alkalmazott hordozótól és a koncentrációtól függően a hatóanyagot lehet a hordozóban szuszpendálni, vagy feloldani. A hordozóanyagban előnyösen feloldhatók egyéb hatóanyagok, például helyi érzéstelenítők, tartósítószerek és pufferhatású anyagok.
A reumás izületi gyulladás kezelésében a hatóanyag beadható szájon át, vagy az érintett ízületbe adott intra-artikuláris injekció formájában. 70 kg tömegű emlős napi adagja a 10 mg - 1 g tartományban lehet. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítását a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szmléltetjük. A példákban használt aminosavak a kereskedelemben kaphatók, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal elkészíthetők.
A példákban végig a következő rövidítéseket használjuk:
DCHA diciklo-hexil-amin
DIPE diizopropil-éter
DMF N,N-dimetil-formamid
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol
LDA lítium diizopropil-amid mCPBA m-klór-perbenzoesav
NMM N-metil-morfolin
THF tetrahidro-furán • · · · ·· ·· * « ·········« • · · · · · · »··* ·· ·· · ··
TFA trifluór-ecetsav
TLC vékonyréteg-kromatográfia
EDC N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil) karbodiimid hidroklorid
Az Ifi- és 13c—NMR spektrumokat Bruker AC 250E spektrométerrel készítettük 250,1 illetve 62,9 MHz-en. Az analíziseket a CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK) vagy a Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH) végezte.
1. példa
3R-[ IS- (Metil-karbamoil)-2-benzil-szulfanil-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (VI) képletű vegyület]
a) lépés:
N-(4-Metil-pentanoil)-4S-fenil-metil-oxazolidin-2-on
Mágneses keverővei felszerelt, száraz, 500 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 17,72 g (100 mmól) 4S-fenil-metiloxazolidin-2-ont, a lombikot galléros gumidugóval lezárjuk, nitrogénnel átöblítjük. Kanülön keresztül vízmentes tetrahidro-furánt adunk hozzá (300 ml), a keletkező oldatot aceton/szárazjég fürdőben -78°C hőmérsékletre hűtjük. Száraz, galléros gumidugóval lezárt, 100 ml térfogatú csepegtető tölcsérbe 68,4 ml (101 mmól) n-butil-lítium oldatot (1,47 mólos, hexánban) viszzük be kanüllel. Ezt az oldatot 10 perc alatt, cseppenként adagoljuk a tetrahidro-furán oldathoz.
Az n-butil-litium hozzáadása után fecskendővel, egy részletben 14,80 g (110 mmól) 4-metil-valeriánsav-kloridot adunk a ······«··· * ······· *··· ·· »· · ·· reakcióelegyhez. A keletkező oldatot -78°C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre 30 perc alatt. A fölös sav-kloridot 60 ml térfogatú vizes ammónium-klorid -oldat hozzáadásával elbontjujk, majd az oldószer nagyrészét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A képződő, zavaros elegyet kétszer 80 ml térfogatú diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal (75 ml), majd telített nátrium-klorid oldattal (75 ml) mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után 29,20 g sárga színű olajat kapunk, amely maradék oldószert is tartalmaz. Ezt a terméket közvetlenül felhasználjuk a b. lépésben.
lH-NMR-spektrum: (CDC13, δ), 7,34 -7,19 (5H, m) , 4,73 - 4,63 (1H
m) , 4,25 - 4,16 (2H, m) , 3,30 (1H, dd, J=3,3 Hz) , 3,05 - 2,85 (2H
m) , 2,76 (1H, dd, J=9,5 Hz) , 1,76 - 1,53 (3H, m) és 0,97 (6 H , d
J=6,2 Hz).
b) lépés:
N-(4-Tercier-butil)-2R-isobutil-bután-l,4-dioil)-4S-fenil-metiloxazolidin-2-on g (72,6 mmól) N-(4-Metil-pentanoil)-4S-fenil-metil-oxazolidin2-ont bemérünk száraz, 1 liter térfogatú, háromnyakú gömblombikba, amelyhez előzőleg 400 ml tetrahidro-furánt adtunk. Az elegyet argon-áramban tartva (szárazjég/aceton) -78°C-re hűtjük. Csepegtetőtölcséren keresztül nátrium-bisz(trimetil)szilil-amidoldatot (1 mólos tetrahidro-furán oldat, 72,6 ml, 72,6 mmól) adunk hozzá cseppenként. 20 perc keverés után, 1 perc alatt csepegtetve bróm-ecetsav-(tercier-butil)-észtert (21,02 g, 15,8 ml, 109 mmól) adunk az elegyhez, így narancs színű oldatot kapunk. A -78°C hőmérsékletű elegyet 2 óra alatt hagyjuk felmelegedni -50°C • ·· · ·· · · · • ··· · · · · ·· • · · · « 9 9 *··· <· 9 9 9 9 9 hőmérsékletre (ezalatt a színe rózsaszínűre változik)
Ezután a
182 mmól) befagyasztjuk, ekkor az oldat elszintelenedik.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a keletkező zavaros elegyet etil-acetát és telített nátrium-klorid oldat között megosztjuk. Az etil-acetátos részt egyszer mossuk nátrium-klorid oldattal, az eredeti nátriumkloridos részt pedig ismét kirázzuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves rész szárítás, és az oldószer ledesztillálása után sárga színű olajat adnak melyet egy éjszakán át hűtve kristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag alakjában kapjuk (21,36 g, 76%).
^H-NMR-spektrum: (CDC13, δ), 7,38 - 7,24 (5H, m) , 4,67 (1H, m) , 4,27 (2H, m) , 4,18 - 4,16 (2H, m) , 3,36 (1H, dd, J=3,3 Hz), 2,72 (1H, dd, J=2,3 Hz), 2,49 (1H, dd, J=4,6 Hz), 1,72 - 1,24 (3H, m) , 1,44 (9H, s), és 0,91 - 0,96 (6H, d, J=4,5 Hz).
[ a] 25 d=+66, 9° (c=l, MeOH).
c) lépés:
2R-Izobutil-bután-1,4-disav-4-terc-butil-észter
Bemérünk 15,30 g, (39 mmól) N-(4-tercier-butil)-2R-isobutil-bután1,4-dioil)-4S-fenil-metil-oxazolidin-2-ont 1 liter térfogatú, keverővei ellátott gömblombikba, tetrahidro-furán (600 ml) és víz (150 ml) elegyéhez. Az oldatot keverés közben 0°C hőmérsékletre hűtjük (jég/aceton fürdő), majd fecskendővel, 5 perc alatt 4,5 ml (157 mmól) 60%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot, ezt követően pedig 100 ml vízben oldott 2,65 g (63 mmól) lítium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (10% metanol diklór-metánban) a reakció teljesen végbement (a termék a vékonyréteg-kromatográfiás lapon bróm-krezol zölddel való kezelés és melegítés hatására sárga foltot ad) . A reakcióelegyet nátriumnitrit oldatra (10,88 g, 157 mmól) öntjük, a végső pH 12-13. A tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a vizes elegyet a királis reagens visszanyerése céljából diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd az így képződött szilárd királis reagenst (7,05 g, 39 mmól, 100%) etil-acetát-hexán 2:1 arányú elegyéből átkristályositjuk. [ a] -13,0° (c=l, MeOH).
A vizes részt jeges fürdőben lehűtjük és pH 5-6 értékre savanyítjuk 2 mólos sósavval. A keletkező zavaros oldatot etil-acetáttal (4x200 ml) kirázzuk, az egyes kirázási lépések között a pH értékét újra beállítjuk 5-6-ra. Az egyesített szerves részből magnézium-szulfáton való szárítás, kiszűrés, és az oldószer ledesztillálása után kapjuk a cím szerinti vegyületet, halvány sárga szín olaj alakjában (8,21 g, 92%).
l-H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 2,85 (1H, m) , 2,59 (1H, dd, J=16,9
Hz), 2,38 (1H, dd, J=16,5 Hz), 1,64 (1H, m) , 1,43 (9H, s), és 0,93 (6H, d, J=7,8 Hz).
[ a] 25 D=+10,4° (c=l, MeOH).
d) lépés:
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexánsav tercier-butil-észter
8,83 g (38,4 mmól) 2R-Izobutil-bután-l, 4-disav-4-tercier-butilésztert feloldunk 300 ml DMF-ben, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. A reakcióelegyhez 1-hidroxi-benzotriazolt (6,22 g, 46.0 mmól), N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-ksrbidiimid hidroklo35 ridot (8,82 g, 46,0 mmól) és S-benzil-L-penicillamid-N-metilamidot (19,41 g, 76,7 mmól) adunk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a karbonsav kiindulási anyag teljesen elreagált. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kevés etil-acetátban oldjuk és mossuk vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, 1 mólos sósavval, és nátrium-klorid oldattal. A szerves részt szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük és bepároljuk, így sárga színű habos anyagot kapunk (18,14 g, 98%).
lH-NMR-spektrum: ((CD3)2SO, δ), 7,99 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,21 7,01 (5H, br m) , 4,48 (1H, d, J=9,7 Hz), 4,27 (2H, m) , 4,18 - 4,16 2H, m) , 3,36 (1H, dd, J=3,3 Hz), 3,68 (2H, s), 2,76 (1H, m) , 2,45 (3H, d, J=4,4 Hz), 2,30 (1H, m) 2,05 (1H, dd, J=6, 9, 16,0 Hz), 1,40 - 1,20 (3H, br m) , 1,21 (12H, s) , 1,12 (3H, s) , 0,72 (3H, d, J=6,2 Hz), és 0,66 (3H, d, J=6,l Hz).
e) lépés:
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexánsav
5,575 g (11,6 mmól) 3R-[ 2-benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexánsav-tércier-buti1-és ztért feloldunk 50 ml diklór-metánban és 50 ml trifluorecetsavban, és az oldatot egy éjszakán át 4°C hőmérsékleten tároljuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kevés etil-acetátban, és a maradék trifluorecetsav eltávolítása céljából vízzel kétszer mossuk. A szerves rész szárítás (vízmentes magnézium-szulfát) , szűrés, és bepárlás után fehér, habos anyagot ad (4,98 g, a maradék oldószerrel együtt).
1-H-NMR-spektrum: (CDC13, δ), 7,49 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,37 - 7,17 (5H, br m) , 6,44 (1H, m) , 4,67 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,81 (2H, m) ,
2,87 (1Η, m) , 2,75 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,68 (1H, m) , 2,45 (1H, dd,
J=4,l, 16,9 Hz), 1,67 - 1,43 (2H, br m) , 1,40 (3H, s) , 1,35 - 1,23 (4H, s és m) , 0,89 (3H, d, J=6,5 Hz), és 0,86 (3H, d, J=6,3 Hz).
f) lépés:
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
4,98 g (11,6 mmól) 3R-[ 2-Benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2metil-propil-karba-moil] -5-metil-hexánsavat feloldunk 75 ml N,Ndimetil-formamidban és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. 1hidroxi-benzotriazol (1,88 g, 17,4 mmól) és N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid (2,67 g, 13,9 mmól) hozzáadása után az elegyet 0°C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot hidroxil-amin-hidroklorid hozzáadása közben (1,21 g, 17,4 mmól) ismét lehűtjük 0°C hőmérsékletre,, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott olajat dietil-éter/viz (120 ml/120 ml) elegyével elszuszpendáljuk, 1,5 órán át hagyjuk jeges fürdőben állni. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hideg dietil-éterrel mossuk. A cím szerinti terméket oszlop-kromatográfia után (savval mosott szilikagél, 5% metanolt tartalmazó diklór-metán) kapjuk, fehér színű szilárd anyagként (1,12 g, 24%). Olvadáspont: 69 - 70°C.
^-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,96 (1H, m) , 7,15 (5H, m) , 4,52 (1H, m) , 3,72 (2H, s), 2,83 (1H, m) , 2,65 (3H, s), 2,28 (1H, m) , 2,08
(1H, m) , 1,34 (3H, s) , 1,27 (3H, s), 1,20 (1H, m) , 0,81 (3H, d,
J=6,5 Hz) és 0,77 (3H, d, J=6,4 Hz).
l^c-NMR-spektrum; (CD3OD, δ), 177,0, 172,2, 170, 6, 139,2, 130,3,
129,4, 60,0, 42,0, 37,2, 34,1, 27,1, 26,5, 26,2, 25,8, 23,5 és
22,5.
• ·· · · 9 · · · • ·«· 4 * · ··· • · · · · · · ···« ·· · · · ··
Infravörös spektrum(KBr tabletta): 1464 és 1368 cm-1.
Analízis: C21H33N3O4S*0,3H2O
számított 058,80, H 7,89, N
talált C 58,90, H 7,85, N
vmax' 3288, 2958, 1644, 1533, képletre
9,80%;
9,64%.
Az 1. Példa módszereivel a következő vegyületeket állítottuk még elő:
. példa
3R-[ lRS-Benzil-karbamoil-(1-metil-ciklo-propil)metil-karbamoil] -5metil-hexán-hidroxámsav [ (VII) képletű vegyület]
Diasztereo-izomerek 1:1 arányú keveréke.
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 175 - 180°C.
^H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,06 - 7,24 (5H, m), 4,38 - 4,05 (3H, br m) , 2,78 (1H, m) , 2,21 (1H, m) , 2,05 (1H, m) , 1,77 (1H, m) ,
I, 55 - 1,2 (3H, br m) , 1,12 - 0,96 (2H, br m) , és 0,89 - 0,71 (12H, m).
13C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 177,3, 173,3, 173,6, 170,5, 139,8,
129, 5, 129, 3, 128, 6, 128,2, 127, 9, 59, 3, 58,7, 44,0, 42,5, 42,2, 42,1, 38,3, 37,8, 37,1, 27,2, 27,0, 26,0, 23,6, 22,4, 15,9, 15,2,
II, 8 és 11,2.
3. példa
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (VIII) képletű vegyület] ···· ···»· • ··· · · · ♦·· • · · · · · · ···· ·· ·· · ··
Fehér színű, kristályos szilárd anyag. Olvadáspont: 165 - 167°C.
Ifl-NMR-spektrum: ((CD3)2SO, δ), 8,56 (lH,s), 8,02 - 7,93 (1H, m) ,
7,88 1H, d, J=9,5 Hz) , 7 ,21 - 6,95 (10H, m), 4,48 (1H, d, J=9, 6
Hz) , 3, 65 (3H, s), 2,48 - 2,23 (2H, m) , 2,43 (3H, d, J=4,5 Hz) ,
2,07 (1H, dd, J=5,9, 14,5 Hz), 1,93 (1H, dd, J=8,3, 14,4 Hz), 1,42
- 1,17 (4H, m), 1,22 (3H, s), és 1,14 (3H, s).
l^Q-NMR-spektrum; ((CD3)2SO, δ), 173,9, 169,6, 167,5, 142,2, 137,9, 129,2, 128,3, 128,2, 126,7, 125,6, 57,7, 48,5, 41,2, 35,4, 35,2,
32,3, 31,4, 28,6, 25,8, 25,4, és 25,1.
Infravörös spektrum (KBr tabletta): vmax, 3215, 2931, 1647 ;s 1518 cm-l.
4. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 1RS-(metil-karbamoil)-2-fluór-2-metil-propilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (IX) képletű vegyület]
a) lépés:
2S-Hidroxi-3R-izobutenil-bután-l,4-disav diizopropil-észter g (230 mmól) 2S-hidroxi-bután-l,4-disav diizopropil-észtert adunk 500 ml száraz tetrahidro-furánban feloldott lítium diizopropil-amid 80 ml, 570 mmól N,N-diizopropil-aminból és 10 mól n-butil-lítiumból (48,1 ml, 481 mmól) készült oldatához, miközben a hőmérsékletet -70°C hőmérsékleten tartjuk. A reagensek hozzáadása után a reakciót felmelegítjük -15°C hőmérsékletre és 8 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük -70°C hőmérsékletre és lassan metallil-jodidot (446 g, 252 mmól) adunk hozzá, ügyelve, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék -65°C fölé. Az elegyet felmelegítjük -40°C-ra és 18 órán keresztül keverjük, majd -15°C • · · · · · • ··· · · · ··· • ♦ · * · · · ···· ·· · · · ·· hőmérsékleten citromsavval elegyítjük. A szerves részt elválasztjuk és mossuk 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (500 ml) , majd nátrium-klorid oldattal (300 ml) , utána szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát). Az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson töményitjük, így barna színű olajat kapunk (64 g) , amit oszlop-kromatográfiásan tisztítunk (szilikagél, 1 kg, gradienselúció 20 - 35% dietil-étert tartalmazó hexánnal). A cím szerinti terméket színtelen olajként izoláljuk (30,9 g, 49%), ami az NMRspektrum alapján diasztereo-izomerek 17:1 arányú keverékének bizonyult.
^H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ fő diasztereo-izomer), 5,06 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,78 (2H, d,
J=7,l Hz), 4,16 (1H, m) , 3,20 (1H, d, J=6,2 Hz), 3,00 (1H, m) , 2,50 (1H, dd, J=7,0, 14,5 Hz), 2,35 (1H, dd, J=8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s), és 1,24 - 1,16 (12H, 2m).
b) lépés:
2S-Hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4-disav diizopropil-észter
7,14 g (26,2 mmól) 2S-hidroxi-3R-izobutenil-bután-l,4-disav diizopropil-észtert feloldunk 80 ml etanolban, és egy éjszakán át hidrogén-atmoszféra alatt 10%-os palládium/csontszén katalizátorral (1,0 g) keverjük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletről az oldószer ledesztillálásával kapjuk a terméket, tiszta olaj alakjában (7,03 g, 98%).
l-H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 5,06 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J=6,3 Hz), 4,17 (1H, br s) , 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m) , 1,68 (2H, m) , 1,44 (1H, m) , 1,24 6H, d, J=6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2 Hz) és 0,89 (6H, m).
c) lépés:
2S-Hidroxi-3R-izobutil-bútán-1,4-disav
7,0 g (25,6 mmól) 2S-Hidroxi-3R-izobutil-bután-l,4-disav diizopropil-észtert feloldunk 15 ml dioxán és 15 ml víz elegyében, hozzáadunk 22 ml vízben oldott 4,29 g kálium-hidroxidot, és az elegyet egy éjszakán át 90°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd ioncserélő gyantán bocsátjuk keresztül (Dowex 50X4-400, 200 ml), és az oldószer ledesztillálásával kapjuk a cím szerinti terméket (4,82 g, 99%) .
l-H-NMR-spektrum: (CDClg, δ), 8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br S) , 3,10 (1H, m) , 1, 85 - 1,55 (3H, m) , és 0,96 (6H, m) .
d) lépés:
2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxalán-5S-il)-4-metil-pentánsav
5,19 g (27,3 mmól) 2S-Hidroxi-3R-izobutil-bután-1,4-disavat feloldunk 150 ml 2,2-dimetoxi-propán és 40 ml N,N-dimetil-formamid elegyében, és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében 30°C hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az oldószer ledesztillálása után 6,87 g, oldószerrel szennyezett nyersterméket kapunk.
iH-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 4,41 (1H, d, J=4,8 Hz), 2,91 (1H, m) ,
1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s), és 0,88 (6H, m).
e) lépés:
2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5D-il)-4-metil-pentánsav pentafluór-fenil-észter
558 mg (2,4 mmól) 2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l, 3-dioxalán-5S-il)-4metil-pentánsavat feloldunk 10 ml diklór-metánban és lehűtjük 0°C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 670 mg (3,6 mmól) pentafluor-fenolt és 560 mg (2,9 mmól) N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)ksrbidiimid hidrokloridot. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldatot 1 mólos nátriumkarbonáttal (50 ml), és telített nátrium-klorid oldattal (20 ml) mossuk. A szerves részt szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és oszlop-kromatográfiás tisztítással kapjuk az aktivált észtert (552 mg, 58%).
1H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 4,57(1H, d, J=6,5 Hz), 3,32(1H, m) ,
1,86(3H, m) , 1,67(3H, s), 1,58(3H, s), ;s l,03(6H, m) .
f) lépés:
Na-Tercier-butil-oxi-karbonil-2RS-3-fluor-valin ml N,N-Dimetil-formamidban oldott 3,0 g (22,2 mmól) 2RS-3fluor-valint 0°C-ra hűtünk, majd keverés közben trietil-amint (6,5 ml, 46,7 mmól) és di-tercier-butil-dikarbonátot (5,3 g, 24,4 mmól) adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban és egymást követően 1 mólos, sósavval és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves részt szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük, és az oldószer csökkentett nyomáson való ledesztillálása után kapott sárga színű olajat további tisztítás nélkül felhasználjuk.
1-H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 8,31 (1H, br s), 5,40 (1H, d, J=9,8
Hz), 4,41 (1H, m) , 1,52 (3H, s), 1,49 9H, s) , és 1,41 (3H, s) .
g) lépés:
Na-Tercier-butil-oxi-karbonil-2RS-3-fluor-valin-N-metil-amid
1,91 g (8,13 mmól) Na-Tercier-butil-oxi-karbonil-2RS-3-fluorvalint feloldunk 30 ml N,N-dimetil-formamidban, és a 0°C-ra lehűtött oldathoz keverés közben 2,24 g (12,2 mmól) pentafluorfenolt, majd 1,87 g (9,75 mmól) N-etil-N'-(3-dimetil-amino propil)-ksrbidiimid hidrokloridot adunk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd további 48 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban és mossuk 1 mólos sósavval, majd végül telített nátrium-klorid oldattal, mielőtt vízmentes magnézium-szulfáton kiszárítjuk. A szerves részt leszűrjük és töményítjük, az így kapott olajat oszlop-kromatográfiásan
tisztítjuk (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklór-metán).
Hozam: 863 mg (43%). lH-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 6,31 (1H, br s) , 5,59 (1H, d, J=9, 6
Hz), 4,31 (1H, m), 2,83 (3H, d, J=6,2 Hz), és 1,51 - 1,21 (15H,
m) .
h) lépés:
2R, S-3-Fluor-valin~N-metil-amid
Na-Tercier-butil-oxi-karbonil-2RS-3-fluor-valin-N-metil-amidot feloldunk 40 ml diklór-metán és 30 ml trifluor-ecetsav elegyében, és az oldatot egy éjszakán át 4°C-on tartjuk. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és a maradékot feloldjuk 15 ml metanol és 5 ml víz elegyében. Az oldathoz Dowex TM 1x8 ioncserélő gyantát adunk (OH- forma), hogy az oldat pH-ja kb. 7 legyen. A gyantát leszűrjük az oldatról, az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ás az így kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben. Hozam: 775 mg (max. 515 mg, vagyis oldószert tartalmaz).
l-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 3,71 (1H, d, J=10,2 Hz), 2,78 (3H, s),
1,46 (3H, d, J=6,4 Hz), ;és 1,38 (3H, d, J=6,2 Hz).
i) lépés:
• · · * «··· »· • ·« · · · · · ·····«· 1 ······· • « 4 · · · ·· · · ·
Να-[ 2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metil-pentanoil] 2R,S-3-fluor-valin-N-metil-amid
515 mg (3,5 mmól) 2R,S-3-Fluor-valin-N-metil-amidot feloldunk 40 ml N,N-dimetil-formamidban, és 0°C-ra való hűtés után hozzáadunk 1,45 g (3,65 mmól) 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4metil-pentánsav pentafluor-fenil-észtert. Az oldatot 0°C-on keverjük 10 percig, majd 35°C-on 4 napig. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban és mossuk 1 mólos nátrium-karbonáttal és telített nátrium-klorid oldattal. A szerves részt szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva, a kapott szilárd anyagot etil-acetát - hexán elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 580 mg (46%) .
2H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ, diasztereo-izomerek 1:1 arányú keveréke), 6,81 (1H, m) , 6,18 (1H, br s) , 4,62 (1H, m) , 4,48 (1H, dd, J=5,9. 6,0 Hz), 2,84 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,82 (1H, m), 1,70 és 1,61 (6H, 2s), 1,66 és 1,54 (6H, 2s), 1,45 (3H, d, JHF=22,8 Hz), 1,34 (3H, Jhf=21,8 Hz), és 0,94 (6H, d, J=6,l Hz).
j) lépés:
2S-Hidroxi-3R-[ 1RS-(metil-karbamoil)-2-fluor-2-metil-propí1karbamoí1] -5-metil-hexán-hidroxámsav
448 g (6,5 mmól) Hidroxi1-amin-hidrokloridot feloldunk 10 ml metanolban, hozzáadunk 348 mg (6,5 mmól) vízmentes nátrium-metoxidot, és a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A maradék szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet 0°C-ra hűtjük le, miközben fokozatosan Na-[ 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5Sil)-4-metil-pentanoil] -2R,S-3-fluor-valin-N-metil-amidot (580 mg, 1,6 mmól) adagolunk hozzá. Az oldatot 1 órán át 0°C-on keverjük, a szilárd anyagok feloldódásának elősegítésére 8 ml N,N-dimetil *·«· ···«· • ·« · ·« e · ·« • · · · · · · ···· »· · · · ·· formamidot adunk hozzá, majd az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakcióelegy tartalmaz kiindulási anyagot, így azt kis térfogatra bepároljuk, új abb adag hidroxil-amint adunk hozzá a fentihez hasonló módon, máj d egy éjszakán át keverjük, ekkor a reakció teljesen végbemegy.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlop- kromatográ fiával tisztítjuk szilikagél, gradiens-elúció 10-20% metanolt tartalmazó diklór-metánban) , majd az egyes frakciók metanoldiizopropil-éter oldószerelegyből való átkristályositásával kapjuk következő frakciókat:
1 . frakció 87 mg, diasztereoizomerek 3:2 arányú keveréke
2 . frakció 65 mg, diasztéreoizomerek 5 :1 arányú keveréke
3 . frakció 54 mg, egyetlen diasztereoizomer
4 . frakció 35 mg, 1:1 arányú keverék az 1. frakció anyalúg
j ából
Összhozam: 46%
3. frakció: egységes izomer (SRR)
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 180 - 181°C. lH-NMR-spektrum; (CD3OD, δ), 4,47 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,94 (1H, d,
J=7,4 Hz), 2,88 (1H, m) , 2,68 (3H, s), 1,56 (1H, m) , 1,44 (4H, d és m, J=5,3 Jz), 1,35 (3H, d, J=5,2 Hz), 1,13 1H, M),és 0,88(6H, t, J=6,9 Hz).
33C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,9, 171,4, 171,3, 159,9, 97,3,
94,5, 73,4, 61,3, 60,9, 38,6, 27,0, 26,3, 25,2, 25,1, 24,7, 23,8,
22,0, és 21,5.
4. frakció: SRR és SRS izomerek 1:1 arányú keveréke
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 190 - 192°C. lH-NMR-spektrum; (CD3OD, δ), 4,55 (0,5H, d, J=15,9 Hz), 4,47 (0,5H,
d, J=16,7 Hz), 4,08 ( 0 , 5H, d, J=7,1 Hz), 3,96 (0,5H, d, J=7,4 Hz
2, 88 (1H, m) , 2,71 (1 ,5H, s), 2,68 (1,5H, s), 1,60 (1H, m) , 1,51
1, 32 (7H, br m), 1,13 (1H, M), és 0, 88 (6H, m)
A következő vegyületeket állítottuk még elő egységes diasztereoizomerként (ha másként nem szerepel), a megfelelő aminosavakból kiindulva, a 4. példa módszereivel:
5. példa
2S-Hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-benzil-szulfanil-2-metil-propil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav [ (X) képletü vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 153 - 154°C.
lH-NMR-spektrum; (CD3OD, δ) , 7,27 (5H, m) , 4,51 (1H, s), 4,07 (1H,
d, J=5 ,1 Hz ) , 3,78 (2H, s) , 2, 83 (1H, m), 2,72 (3H, s) , 1,60 (2H,
m) , 1,40 (3H, s) , 1,35 (4H, s+m) , 0,90 (3H, d, J=6,2 Hz) , és 0,84
(3H, d, J=6,2 Hz) .
l-^c-NMR-spektrum; (CD3OD, δ) , 175 ,4, 172,2, 17 1, 5, 139,0, 130, 3,
129,4, 127,9, 72,8, 60,4, 39,9, 34,1, 26, 9, 26,8, 26,3, 26,0,
23,6, és 22,3.
6. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2- (4-metoxi-benzil-szulfanil)-IS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XI) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 158 - 159°C.
3H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,78 (2H, d,
J=8,6 Hz), 4,5 (1H, s), 4,07 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,71 (5H, s), 2,83
(1H, m) , 2,72 (3H, s) , 1,60 (2H, m) , 1,39 (3H, s) , 1,34 (3H, s),
1,29 (1H, m) , 0,90 (3H, d, J=6,4 Hz), és 0,83 (3H, d, J=6,4 Hz) .
13g-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,4, 172,2, 171,5, 160,2, 131,4,
130,7, 114,9, 72,8, 60,4, 55,7, 39, 9, 33,4, 26, 8, 26,4, 26, 0,
23,6, és 22,4.
Analízis: Ο22Η35Ν3θ63*0H2O összegképletre
számított C 54,19, H 7,65, N 8,62%;
talált C 54,26, H 7,41, N 8,85%.
7. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XII) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 150 - 151°C. l-H-NMR-spektrum; (CD3OD, δ), 4,38 (1H, s), 4,05 (1H, d, J=5,3 Hz),
2,77 (1H, m) , 2,70 (3H, s) , 1,99 (3H, s), 1,58 (2H, m) , 1,33(3H, m) , 1,29 (4H, s és m) , 0,89 (3H, d, J=7,6 Hz), és 0,86 (3H, d, J=6,6 Hz).
l^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,4, 172,2, 171,5, 72,8, 60,0,
50, 1, 47,1, 39,8, 26,9, 26,3, 26,2, 25,7, 23, 6, 22,4, és 11,5.
8. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 1RS-(metil-karbamoil)-2-trifluór-metil-3,3,3
-trifluór-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XIII) képletű vegyület]
Diasztereoizomerek keveréke (3:1, SRS:SRR)
Majdnem fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 175 - 176°C.
1-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 5,37 (0,66H, br m) , 5,23 (0,33H, br
m), 4,48 (1H, m), 4,12 (0,33H, d, J=9,2 Hz),
3,92 (0,66H, d, J=8,9
Hz) ,
2,99 (0,66H, m) , 2,79 (0, 66H, s), 2,72 (0, 33H, s), 2,52 (0,33H, m), 1,74 - 1,38 (3H, br m), és 0,86 (6H, m).
l^c-NMR-gpektrum: (CD3OD, δ), 176, 8, 176, 6, 175, 8, 171, 7, 171,5,
171,0, 169,8, 169,4, 160,2, 74,0, 73, 70,8, 41,0, 39,5, 37,8,
24,0, 23,2, 22,1, és 21,5.
27,0, 26, 8,
26,2, 25,9, 24,4,
Analízis: C14H21F6N3°5 összegképletre
számított C 39,54, H 4,98, N 9,88%;
talált C 39,42, H 4,93, N 9,76%.
9. példa
3R-[ 2,2-Difenil-lS-(metil-karbamoil)-etil-karbamoil] -2S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XIV) képletű vegyület]
Fehérszínű, szilárd anyag. Olvadáspont: 201°C(bomlik).
^-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,22 (10H, m) , 5,17 (1H, d, J=10,l
Hz), 4,48 (1H, d, J=10,0 Hz), 3,95 (1H, d, J=4,5 Hz), 2,58 (1H, m) , 2,45 (3H, s), 1,32 - 1,05 (3H, br m) , 0,78 (3H, d, J=6,0 Hz), és 0,67 (3H, d, J=6,0 Hz).
13c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,2, 173,4, 171,4, 142,5, 141,9,
129, 7, 129,6, 129,5, 129, 4, 127,9, 72,4, 56, 1, 54,3, 40,0, 26,4,
26,2, 23,4, és 22,1.
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -2S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav
10. példa [ (XV) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 155 - 156°C.
^H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ) , 7,30 - 7,04 (10H, m) , 4,53 (1H, s) ,
4,10 (1H, d, J=5,6 Hz), 3,77 (2H, s), 2,75 (1H, m) , 2, 68 (3H, m) ,
2,59 - 2,49 (2H, m) , 1,74 - 1,53 (4H, m) , 1,38 (3H , s) , és 1, 34
(3H, s) .
1^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ) , 175, 4, 172,2, 171 , 5, 143,3 , 13 9, 1,
130,3, 129,5, 129,3, 127,9, 126,8, . 72,7, 60,5, 51,4 , 49, 1, 3 6,7,
34, 1 30,6,
30,3,
26,8, 26, 4, és 26,21.
Analízis:
számított talált
C26H35N3O5S*1,3H2O összegképletre
C 39, 54, H 4,98, N 9,88%;
C 59, 52, H 6,83, N 8, 17%.
11. példa
3R-[ 2-Ciklohexil-metil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XVI) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 166,5 - 168°C.
^-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 4,28 (1H, s) , 3,99 (1H, d, J=5,0 Hz), 2,7O(1H, m) , 2,63 (3H, s), 2,32 (2H, m) , 1,74 - 1,45 (8H, br m) 1,27 (3H, s), 1,23 (9H, s és m), és 0,82 (6H, m).
^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,2, 172,3, 171,4, 72,6, 60,6,
39,8, 39,4, 36, 1, 34,1, 34,, 0, 27,4, 27,2, 26,8, 26,7, 26,5, 26,3, 23, 6, és 22,4.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3233, 2925, 2851, 1652,
1585, 1523, és 1448 cm
Analízis: C21H39N3O5S* 1,7Η2<3 összegképletre
számított C 52,96, H 8,97, N 8,82%;
talált C 53,03, H 8,85, N 9,07%.
12. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-hidroxi-lRS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XVII) képletü vegyület]
Diasztereoizomerek keveréke (5:3, SRS:SRR)
Fehér színű, habos anyag.
lH-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 4,22 (0,63H, s), 4,21 (0,37H, s) , 3,86 (0,37H, d, J=6,l Hz), 3, 93 (0, 63H, d, J=7,7 Hz), 2,84 - 2,71 (1H, m) , 2,63 (3H, d, J=7,0 Hz), 1, 63 - 1,36 (2H, m) , 1,24 - 0,99 (7H, m), és 0,84 - 0,78 (6H, m).
13C-NMR-spektrum: (CD3OD, .δ), 176, 0, 175, 6, 173, 5, 173, 0, 171, 6,
171,3, 73,6, 73,0, 72,6, 61,9, 61,7, 39,5, 38,4, 27,6, 27,5, 27, 1,
26, 9, 26,4, 26,2, 23,8, 23,6, 22,3, és 22,0.
Analízis: C26H35N3O5S* 1, 3Η2<9 összegképletre
számított C 39,54, H 4,98, N 9,88%;
talált 59,52, H 6,83, N 8,17%;
13. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2,2-dietil-lS-(metil-karbamoil)-butil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav és 2S-hidroxi-3R-[ 2,2-dietil-lR-(metil-karbamoil)-butil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XVIII) képletü vegyület]
A diasztereoizomereket az I. lépés után választottuk el, és különkülön alakítottuk át a cím szerinti vegyületekké.
SRS diasztereoizomer:
Szilárd anyag. Olvadáspont: 104 - 104,5°C.
1h—NMR— spektrum:
(CD3OD,
δ) , 7,91 1H, d, J=4,6 Hz), 7,71 (1H, d,
J=9,3 Hz), 7,21 (ÍH, m) ,
3,98 (1H, d, J=4,4
Hz), 2,70 - 2,61 (4H,
m) , 1,61 - 1,21 (9H, m), és 0,86 - 0,72 (15H, l^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,3, 175,2,
174, 0, 173, 9,
171,5,
26, 4, 23, 5,
22,4,
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3270,
2964, 1649,
1523, és 1463 cm-1.
Analízis:
C18H39N3C>5* 1, 1H2O összegképletre számított
C 54,97, H 9,53, N
10,68%;
talált
C 55,06, H 9,40, N
10,71%.
SRR diasztereoizomer:
203,5°C.
Szilárd anyag. Olvadáspont: 203
1h-NMR-spektrum: (CD3OD, δ) t 7,73 (ÍH, d, J=8,9 Hz), 7,67 (1H f d,
J=4,2 Hz), 4,20 (1H, m, J=5,0, 3,9 Hz), 3,84 (1H, d, J=8,2 Hz) ,
2,89 - 2,80 (1H, m) , 2,55 (3H, m) , 1,62 - 1,47 (ÍH, m) , 1,38 (7H,
t, J=7,6, 7,3 Hz) , 1,03 - 0.89 (ÍH, m) , és 0,83 - 0,69 (15H, m) .
l^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ) ,
175,8, 174,2, 171,3, 73,8, 59,1,
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3319, 2954, 1649, 1531, és 1463 cm-1.
14. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 1RS-(metil-karbamoil)-2-fenil-propil-karbamoil] -5metil-hexán-hidroxámsav [ (XIX) képletű vegyület]
Diasztereoizomerek keveréke (1:1, SRS:SRR)
Szilárd anyag. Olvadáspont: 130°C.
^-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,35 - 7,26 (2H, m) , 7,25 - 7,13 (2H,
m) , 7,11 - 7,02 (1H, m) , 4, 64, 4,50 (1H, 2s) , 3, 92, 3,75 (1H, 2d, J=4,8, 8,0 Hz), 2,63 - 2,50 (1H, m) , 2,52, 2,46 (3H, 2s) , 1,37, 1, 39, 1,32, 1,31 (6H, 4s) , 1,30 - 1,10 (1H, m) , 0, 88 - 0,62 (2H, m) , és 0,73, 0,68, 0,60, 0,49 (6H, 4d, J=6,3, 6,2, 5,9, 5,8 Hz). 13C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,5, 175,2, 173,0, 172,7, 171,5,
171,4, 147,8, 147,2, 129,3, 127,5, 127,3, 127,1, 73,5, 72,5, 62,6,
62,5, 42,4, 42,0, 39, 9, 38,2, 28,3, 26, 6, 26,1, 25,9, 25, 3, 24,0,
23,5, 23,4, és 21, 9.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3287, 3218, 2958, 1684,
1655, 1628, 1533, és 1072 cm-1.
15. példa
2S-Hidroxi-[ 3R-lS-tercier-butil-karbamoil-2-benzil-szulfanil] -2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XX) képletű vegyület]
Szilárd anyag. Olvadáspont: 7 6°C (bomlik) .
^H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 9,51 (1H, br s), 8,42 (1H, br d, J=6,l
Hz), 7,40 - 7,17 (5H, m) , 6,30 (1H, s) , 4,56 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,21 (1H, br s), 3,85 (2H, s), 3, 50 - 3, 38 (1H, m) , 1,90 - 1,70 (1H, m) 1,70 - 1,40 (2H, m) , 1,38 (3H, s) , 1,29 (9H, s), 1,26(3H,
s), 0,92 (3H, d, J=5,4 Hz), és 0,90 (3H, d, J=5,8 Hz).
l^c-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 175,2, 168,3, 168,3, 137,9, 129,0,
128,7, 127,2, 73,1, 58,7, 52,0, 48,6, 44,2, 39,1, 33,3, 28,4,
26,1, 25,8, 25,0, 22,6,, és 22,2.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3314, 2962, 1646, 1534,
1455, 1389, 1367, 1222, és 1070 cm-1.
16. példa
2S-Hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-merkapto-2-metil-propil-karbamoi1] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXI) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 158 - 160°C.
3H-NMR-spektrum: ((003)360, δ), 10,43 (1H, s), 8,74 (1H, s),7,64
(1H, d, J=4,5 Hz) , 7,51 1 (ÍH, d, J=4,5 Hz), 5,31 (1H, d, J=7,5
Hz) , 4,31 (1H, . d, J= = 9,5 Hz) , 3, , 60 (1H, t, J=7,9 Hz), 2,60 (lH,m),
2,42 (3H, d, J=4,3 Hz), 2, , 35 (1H, . s), 1,35 - 1,1 (2H, m) , 1,21
(3H, s), 1,14 (3H,s) , 0,80 (1H, m) , és 0,64 (6H, m) .
33C-NMR-spektrum: ((003)360, δ), 172,4, 175,669,5, 168,7,60,7,
487,8, 46,0, 37,4, 32,8, 30,4, 28,5, 25,6, 25,4, 24,3, 23,4, és
21,8.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3300, 2959, 2578,1634,
1528, 1467, 1408, 1369, 1307, 1144, 1067 cm-1.
Analízis: C14H27N3O5S*0,2H2O összegképletre
számított C 47,63, H 7,82, N 11,90%;
talált C 47,96, H 7,71, N 11,51%.
17. példa
2S-Hidroxi-3R-[ S-(metil-karbamoil)-adamant-1-il-metil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav és 2S-hidroxi-3R-[ R-(metil-karbamoil)53 • · ·· ···· · · ·· • · · · · · · · * • ··· · · · ··· a « « · · · · a a · · ·· · · · · ·
-adamant-1-il-metil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXII) képletü vegyület]
A diasztereoizomereket az I. lépés után választottuk el, és különkülön alakítottuk át a cím szerinti vegyületekké.
A. diasztereoizomer:
Szilárd anyag. Olvadáspont: 134°C.
1-H-NMR-spektrum: ( :(CD3)2SO, δ), 8,70 (1H, br s), 3,79 (1H, d, J=8, 5
Hz), 3,62 - 3,50 (1H, m) , 2,78 - 2,61 (1H, m) , 2,38 (3H, d, J=3,5
Hz), 1,84 - 1,61 (3H,m), 11,60 - 1,20 (15H, m) 0, 69 ( :3h, d, J=5, 9
Hz) , és 0,66 (3H, d, J=6,2 Hz).
I^c-nmr-spektrum: ((CD3)2SO, δ) , 172,9, 169, 9, 168,5, 71,6, 61,2,
47,2, 38,3, 37,0, 36, 4, 35,4, 27,8, 25,4, 25, 2, 23 ,6, és 21, 5 .
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3298, 2904, 1655, 1626, és 1540 cm-1.
B. diasztereoizomer:
Szilárd anyag. Olvadáspont: 200°C.
1H-NMR-spektrum: ((CD3)2SO/CD3OD, δ), 7,64 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,26 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,85 (1H, d) , 3,59 (1H, d, J=7,9 Hz), 2,60 2,45 (lH,m), 2,41 (3H, d, J=4,2 Hz), 1,80 - 1,65 (3H, m) , 1,58 -
1,19 (15H, m) , 0,65 (3H, d, J=6,4 Hz), és 0,62 (3H, d, J=6,4 Hz).
l^c-NMR-spektrum: ((003)380, δ), 172,6, 10,2, 169,2, 71,5, 61,3,
37,8, 36, 7, 35,9, 28,1, 25,5, 25,3, 25,2, 23,4, és 21,9.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3292, 2907, 2850, 1646,
1628, 1509 cm-1.
18. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-metoxi-lRS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXIII) képletü vegyület] » · • ·
Diasztereoizomerek 3,5:5 arányú keveréke
Habos anyag.
l-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ, részletges kicserélődés), 7,93 (0,25H, d, J=8,0 Hz), 7,82 (0,25H, d, J=8,7 Hz), 7, 69 - 7,55 (0,5H, m) ,
4,32 - 4,24 1H, m), 3,96 (0,4H, d, J=5,8 Hz), 3,87 (0,6H, d, J=7,6
Hz), 3,11 (3H, d, J=5,8 Hz), 2,87 - 2,69 (1H, m) , 2,64 - 2,59 (3H,
m) , 1,61 - 1,37 (2H, m) , 1,20 - 0, 99 (7H, m) , és 0,81 (6H, dd, J=7,2, 7,0 Hz).
13C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,9, 175,6, 172,6, 172,5, 171,5,
171,4, 77,4, 76,8, 73,6, 73,0, 61,7, 61,2, 49,9, 39,6, 38,5, 27,1,
26,9, 26, 3, 23,9, 23, 6, 22, 9, 22,7, 22,4, 22,0, és 21, 9 .
Infravörös spektrum (KBr tabletta) ; vmax, 3307, 2943, 1684, 1649,
1531, 1467. 1408, 1384, 1361, 1067 cm-1.
19. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-metoxi-karbonil-lRS-(metil-karbamoil)-2-metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXIV) képletű vegyület]
Diasztereoizomerek keveréke
Fehér színű, habos anyag.
lH-NMR-spektrum: ((003)380, δ), 10,62 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=10,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,94 (1H, s) , 4,95(1H,
m) , 3,85 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,56 (3H, s) , 2,96 (1H, m) , 2,58 (3H, m) , 1,54 - 1,32 (3H, m) , 0.91 (3H, s) , 0.83 (3H, s), és 0,68 (6H, m) .
43c-NMR-spektrum: ((003)380, δ, fő diasztereoizomer), 175,8, 173,9, 169, 6, 167,9, 72, 1, 57,3, 51,5, 46, 9, 43,4, 36,2, 25, 6, 25,1,
23,8, 23,2, és 18, 7.
• · · • · ·· • · • · ·
Infravörös spektrum (KBr tabletta): vmax, 3376, 2956, 1717, 1653,
1540, 1448, 1269, és 1143 cm-1.
20. példa
3R-[ 2-Metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXV) képletü vegyület]
a) lépés
3R,S-Allil-2R-izobutil-bután-l,4-disav-4-tercier-butil-észter (1:9, RS:RR)
100 ml száraz tetrahidro-furánban argon-atmoszférában, -78°C hőmérsékleten keverés közben oldott 5g (21,7 mmól) 2R-izobutilbután-1,4-disav-4-tercier-butil-észterhez 1,5 mól (31,8 ml, 47,7 mmól) lítium diizo-propil-amidot adunk cseppenként, kanüllel. 1 órán át keverjük -78°C hőmérsékleten, majd fecskendővel 2,44 ml (28,2 mmól) allil-bromidot adunk hozzá. A keletkező oldatot 2 óra alatt hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Metanolt adunk hozzá (10 ml), és a oldatot szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből 30 perc múlva csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket. A maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, mossuk 100 ml 1 mólos sósavval, majd 100 ml telített nátrium-
-klorid oldattal. A diklór-metános részt vízmentes magnézium-
szulfáton szárítjuk, a száritószert kiszűrjük, és az oldószer
csökkentett nyomáson való ledesztillálása után kapjuk a cím
szerinti vegyületet, 5,6 g sárga színű olaj formájában (97%) (1:9,
RS:RR).
• · • « • · ·
1-H-NMR-spektrum: (CDCl3f 8), fő diasztereoizomer), 5,78 - 5, 63 1H, m) , 5,01 - 5,11 (2H, m) , 2,57 - 2,72 (2H, m) , 1,52 - 1, 67 (2H, m) , 1,42 (9H, s), 1,37 (1H, m), és 0,90 (6H, d, J=6,3 Hz).
13C-NMR-spektrum: (CDC13, 8, fő diasztereoizomer), 181,1, 172,9,
134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4, 27,9, 25,9, 23,5, és 21,5.
b) lépés:
3S-Allil-2R-izobutil-bután-l,4-disav-4-terc-butil-észtér (dicikohexilamin só) (i) 5,11 g (18,9 mmól) 3R,S-Allil-2R-izobutil-bután-l,4-disav-4tercier-butil-észter (1:9, RS.-RR) 100 ml száraz tetrahidrofuránban, argon-atmoszférában, -78°C hőmérsékleten kevert oldatához 27,7 ml (41,6 mmól) 1,5 mólos lítium diizopropil-amidot adunk kanüllel. A reakcióelegyet 2 óra alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd visszahűtjük -78°C-ra, és 8 ml metanolt adunk hozzá fecskendővel. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oldjuk 150 ml diklór-metánban, mossuk 150 ml 1 mólos sósavval, és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal. A diklór-metános részt vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószer csökkentett nyomáson való ledesztillálása után kapjuk a cím szerinti vegyületet (3:2, RS:RR), barna színű olaj alakjában (4,7 g, 92%).
(ii) A b) (i) lépésben leírt epimerizációs eljárással, de a lítium diizopropil-amid hozzáadása után a szobahőmérsékletre való felmelegítés helyett -78°C hőmérsékletet alkalmazva kapjuk a cím
szerinti vegyületet, mint fő diasztereoizömért, barna színű olaj
formájában (4,6 g, 98%) (3 :1, RS:RR).
-1-H-NMR-spektrum: (CDC13, 8, fő diasztereoizomer), 11,60 (1H, br s),
5,75 - 5, 61 (1H, br m) , 5, 06 - 4,96 (2H, br m) , 2,70 - 2,52 (2H,
br m) , 2,36 - 2,19 (2H, br m) , 1, 65 - 1,44 (2H, br m) , 1,40 (9H,
s), 1,13 (1H, m), és 0,86 (6H, dd, J=4,4, 2,1 Hz).
1^c-NMR-spektrum: (CDCI3, δ, fő diasztereoizomer), 180,7, 172,2,
134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9, 34,8, 33,4, 27,9, 26,2, és 21,2 .
(iii) A fenti reakciót megismételjük, az egyesített termékeket (36,85 g, 126 mmól) feloldjuk hexánban, és az oldatot egy éjszakán át hagyjuk állni, majd leszűrjük üveg mikroszálas szűrőpapíron (Whatman GFF), a kevés színes szilárd anyag eltávolítására. A szűrlethez diciklohexil-amint adunk (27 ml, 136 mmól): kb. 30 perc múlva elindul a kristályosodás.
Az elegyet másnapig a hűtőben tároljuk, a terméket szűrőn összegyűjtjük, hideg hexánnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Hozam: 14,19 g (23%).
^H-NMR-spektrum: (CDClg, δ), 6,89 - 6,58 (2H, m) , 5,76 (1H, m) , 5,08 - 4,91 2H, m), 2,99 - 2,82 (2H, m) 2,53 - 2,26 (4H, m), 2,09 - 1,93 (4H, m), 1,86 - 1,56 (8H, m) , 1,54 - 0,99 (UH, m) , 1,42 (9H, s), 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J=6,5 Hz), l3C-NMR-spektrum: (CDCI3, δ, egységes diasztereoizomer), 179,0,
172,9, 135, 9, 115,7, 79, 7, 52,1, 50,8, 49, 7, 41,2, 35, 9, 29,2,
29,1, 27,9, 26,5, 25,1, 24, 6, 24,0, és 21,5.
c) lépés:
3R-[ 2-Mmetil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5metil-2S-propen-2-il-hexánsav tercier-butil-észter
1,60 g (9,1 mmól) S-Metil-L-penicillamin-N-metil-amid és 4,5 g (10,0 mmól) 3S-allil-2R-izobutil-bután-l,4-disav-4-tercier-butilészter diciklohexil-amin só 0°C hőmérsékletre hűtött, etil-acetátos (130 ml) oldatához 1,47 g (10,9 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 2,09 g (10,9 mmól) N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid
hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd δ egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd csapadékot szűréssel ledesztilláljuk, a szűrletet 1 mólos sósavval 0,5 mólos nátrium-karbonáttal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 5% metanolt tartalmazó diklór-metán), így sárga színű, habos anyagot kapunk (3,0 g, 77%), melyet további tisztítás nélkül használunk.
ÍH-NM) R-sp< sktrum: (CDCI3, δ), 6,77 (1H, m), 6, 67 (1H, d, J=8,4 Hz) ,
5,70 (1H, m) , 5,00 (2H, ddd, J=16,8, 7,6, 1,7 Hz) , 4,53 (1H , d,
J=8,4 Hz) , 2, 79 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,52 (2H, m) , 2,26 (2H, m) ,
2,08 (3H, s) , 1,65 (1H, m) , 1,46 (1H, m) , 1,43 (9H, s), 1,38 (3H,
s) , 1 ,29 (3H, s), 1,12 (1H, m) , 0,88 (3H, d, J: = 6,4 Hz) , és 0,85
(3H, d, J=6,4 Hz)
d) lépés:
3R-[ 2-Metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexánsav
3,0 g (7,0 mmól) 3R-[ 2-Metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] -5--metil-2S-propen-2-il-hexánsav tercier-butilésztert feloldunk 80 ml diklór-metán és 80 ml trifluorecetsav elegyében, és az olddatot egy éjszakán át 0°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd toluollal való azeotrópos desztilláció után sárga színű, habos anyagot kapunk (3,07 g, maradék trifluorecetsavat tartalmaz), amit további tisztítás nélkül használunk.
e) lépés:
3R-[ 2-Metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-Metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5metil-2S-propen-2-il-hexánsavat feloldunk 40 ml N,N-dimetilformamid-ben, és 0°C hőmérsékletre való lehűtés után egymás után hozzáadunk 1,14 g (8,4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 450μ1 Nmetil-morfolint és 1,61 g (8,4 mmól) N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)-ksrbidiimid hidrokloridot. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és két óráig keverjük, majd lehűtjük 0°
C-ra, és 731 mg (10,5 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,16 ml (10,5 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot 40 ml vízzel és 40 ml dietil-éterrel szuszpendáljuk. A kicsapódó fehér, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel, majd etil-acetáttal mossuk, és 80°C hőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. Hozam: 1,49 g (53%). Olvadáspont: 227,5°C.
1H-N MR-s pektrum: ( (CD3)2SO, δ), 10,29 (1H, s), 8,61 (1H, s) , 7, 90
(2Η, m) , 5,43 (1H, m) , 4,71 (2H, m) , 4,37 (1H, d, J= :9,4 Hz) , 2,52
(1H, m) , 2,40 (3H, d, J=4,5 Hz), 2,09 (3H, m), 1,85 (3H, s) , 1,24
(2H, m) 1, 15 (3H, s), 1,11 (3H, s), 0,79 (1H, m) 0,63 ( 3H, d,
J=6, 4 Hz ) , és 0,58 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C- NMR- spektrum: ( ;(CD3)2SO, δ), 172,3 , 168,2, 168,1, 134,9, 224,6,
55,8, 44,9, 44,7, 44,6, 33,5, 24,2, 24,1, 22,9, 22,7, 20,4, és
9,5.
Analízis: C18H33N3O4S*0,2H2O összegképletre
számított C 55,27, H 8,61, N 10,74%;
talált C 55,17, H 8,57, N 10,81%.
A 20. Példa módszereivel, a megfelelő aminosavakból kiindulva, a
következő vegyületeket állítottuk még elő, egységes
diasztereoizomerként (hacsak másként nem jelezzük):
21.példa
3R-[ 2-Ciklohexil-metil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)
-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexan-hidroxamsav [ (XXVI) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 187 - 188,5°C.
lH-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 5,58 (1H, m) , 4,88 (2H, m) , 440 (1H, 2) 2,60 (3H, s), 2,57 (1H, m) , 2,38 (2H, m) , 2,23 (3H, m) 1,72 1,51 (4H, br m) , 1,28 (3H, s) , 1,26 (3H, s), 1,17 (4H, m) , 1,11 0.86 (6H, br m) , 0,76 (3H, d, J=6,4 Hz), és 0,72 (3H, d, J=6, 5
Hz) .
l^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ) , 17
59,7, 41,6, 39,3, . 36,3, 36,1, 34
2 6, 2, 26, 0, 24,9, 24,3, és 21,9.
Analízis: C24H43N3°4S* 0,6H2O
számított C 59, 99, H 9,27, N
talált C 59,94, H 9,15, N
6,3, 172,4, 172,0, 136,4, 117,2, ,3, 34,2, 27,4, 27,2, 27,0, 26,9, összegképletre
8,75%;
8,84%.
.példa
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav [ (XXVII) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 212 - 213°C.
Ifí-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,26 (5H, m) , 5,56 (1H, m) , 4,86 (2H,
m) , 4,75 (1H, s), 3,91 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,76 (1H, d, J=10, 9
Hz) , 2,69 ( (3H, s) ,
2,65 (1H, m) , 2,49 (2H, m) , 1,44 (3H,
s) , 1,35 (3H, s) , ·· ·· ···· ·· ·· ···· ····· • ··· · · · ♦·· • · e · · · · «····· ·· · ·· (1H, m), 2,23 (2H, m) , 1,53
1,12 (1H, m)
0,84 (3H, d,
J=6,5 Hz), és 0,80 l^C-NMR-spektrum: ((CD3)2SO, δ), 173,6,
169,5, 137, 9,
136, 1, 129, 0,
128,2, 126,5, 115,7, 58,0, 48, 3, 46, 4, 46,1, 34,7,
32,5, 26, 3,
23.példa
3R-[ 2,2-Difenil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S
-propen-2-il-hexán-hidroxámsav [ (XXVIII) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 243°C (bomlik).
iH-NMR-spektrum: ((CD3)2SO, δ), 10,33 (1H, s) , 8,68 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,78 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,40 - 7,04 (10H, br m) , 5,27 (2H, m) , 4,76 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,64 (1H, d, J=17,0 Hz, 4,36 (1H, d, J=ll,6 Hz), 3,32 (1H, m) , 2,29 (3H, d, J=3,9 Hz), 2,22 (1H, m) , 1,95 (1H, m) , 1,46 (1H, m) ,126 (2H, br m) , 0,94 (1H, br m), és 0,75 (6H, m).
13C-NMR-spektrum: ((CD3)2SO, δ), 172,9, 170,3, 169,3, 141,8, 135,9,
128,3, 128, 0, 127, 9, 126,2, 115,4, 55, 6, 52,6, 46, 3, 45,7, 33, 7,
25,2, 23,8, és 21,6.
Analízis: C27H35N3°4*θ'7h2° összegképletre
számított C 67,82, H 9,27, N 8,79%;
talált
C 67,70, H 7,62, N 9,11%.
24.példa
3R-[ 2-Merkapto-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil]-5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav • · · « · ·· · · [ (XXIX) képletü vegyület]
Majdnem fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspont: 191 - 193°C.
1H-NMR-spektrum: ((CD3)2S0, δ), 10,31 (1H, s,) 7,87 (1H, d, J=8,9
Hz), 7,77 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,46 (1H, m) , 4,72 (2H, m) , 4,31 (1H, d, J=8,9 Hz), 2,61 (1H, s), 2,55 (1H, m), 2,40 (3H, d, J=3,9 Hz),
2,17 - 1,95 (3H, br m) , 1,21 (6H, 2s) , 1,03 (2H, m) , 0,85 (1H, m) ,
0,65 (3H, d, J=6,2 Hz), és 0,59 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C-NMR-spektrum: ((CD3)2SO, δ), 172,4, 167,9, 167,3, 134,6, 114,8,
59,8, 44,8, 44,6, 33,6, 28,4, 28,1, 24,2, 22,7, 20,4, és 20,0.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3282, 3077, 2957, 2932,
1629, 1546, 1467, 1412, 1387, 1369, és 1258 cm-1.
Analízis:
számított talált
C17H3PN3O5S*0,4H2O összegképletre
C 53,63, H 8,42, N 11,04%;
C 53,94, H 8,25, N 10,65%.
5.példa
3R-[ 2,2-Dietil-IRS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
Diasztereoizomerek keveréke (kb. 7:1, SRS:SRR)
Szilárd anyag. Olvadáspont: 227 - 228°C.
iH-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,89 (0,13H, d, J=4,0 Hz), 7,81 (0,87H, d, J=4,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=9,3 Hz), 5, 64 - 5, 47 (1H, m) , 4, 93 - 4, 82 (2H, m) , 4,32 (0, 87H, d, J=9, 3 Hz), 4,28 (0,13 H, d) , 2,59 - 2,53 (4H, m) , 2,22 - 1, 99 (3H, m) , 1,50 - 1,24 (8H, m) ,
1,03 - 0,92 (8H, m), és 0,82 - 0,70 (15H, m).
13C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 176,3, 173,6, 172,4, 136,4, 136,1,
117,5, 59,0, 48,0, 42,5, 41,9, 36,3, 27,4, 27,1, 26,3, 24,4, 22,0, és 8,7.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3300, 2953, 1638, 1521,
1460, és 1381 cm-1.
26.példa
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2-ftálimido-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXXI) képletü vegyület]
a) lépés:
2-Benzil-oxi-karbonil-3R-tercier-butoxi-karbonil-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav-benzil-észter
39,4 g (86,78 mmól) (az EP 0 446267 európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel előállított) 2-Benzil-oxi-karbonil-3R-tercier-butoxi-karbonil-5-metil-hexánsav benzil-észter 400 ml száraz N,N-dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3,83 g (95,46 mmól, 60%-os ásványolaj szuszpenzióban) nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 20 percig 0°C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékleten további 2,5 órán át keverjük. 0°Cra való lehűtés után hozzáadunk 25 g (104,1 mmól) N-(bróm-metil)-ftálimidet, és az elegyet 0,5 órán át 0°C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az így kapott olajat kirázzuk 400 ml dietil-éterrel, és a szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet először 300 ml vízzel, majd 300 ml 1 mólos sósavoldattal, végül 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítósért kiszűrjük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, az így kapott sárga színű olaj oszlop-kromatográfiás módszerrel (szilikagél, 50% dietil-étert tartalmazó hexán) való tisztításával • * · · • · kapunk 26,24 g (49%) cím szerinti vegyületet, színtelen olaj « · ««· • 4 · alakj ában.
lH-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 7,78 (2H, m) , 7,67 (2H, m) , 5,46 (1H
m) , 5,28 - 5,05 (4H, br m) , 4,54 - 4, 35 (2H, br m) , 3, 03 (1H, m)
1,86 (1H, m) , 1,68 (1H, s) , 1,50 (9H, s) , 1,49 (1H, m) , 0,82 (3H
d, J=6,6 Hz), és 0,78 (3H, d, J=6,5 Hz) .
b) lépés:
3R-tercier-butoxi-karbonil-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav
26,24 g (42,8 mmól) 2-Benzil-oxi-karbonil-3R-tercier-butoxikarbonil-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsavról etanolban végzett katalitikus transzfer hidrogénezéssel, a 32. példa (b) lépésében leírt módszerrel eltávolítjuk a védőcsoportokat. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 250 ml toluolba, és 4,33 g (42,8 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át forraljuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a visszamaradó olajat feloldjuk etil-acetátban, ezután az oldatot kétszer 200 ml 5%-os citromsavval, klorid oldattal mossuk, vízmentes majd 200 ml telített nátriummagnézium-szulfáton szárítjuk, és a szárítószert kiszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó sárga színű, habos anyag a kívánt termék (16,58 g, oldószer maradékot tartalmaz), amelyet közvetlenül használunk a c) lépésben.
lH-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 7,83 (2H, m), 7,72 (2H, m), 4,12 (1H,
m) , 3,83 (1H, m) , 3,21 (1H, m) , 2,72 (1H, s) , 1,81 - 1,55 (2H, br m), 1,48 (9H, s), 1,31 (1H, m), és 0,92 (6H, m).
c) lépés:
3R-Tercier-butoxi-karbonil-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav benzil-észter
16,58 g (42,56 mmól) 3R-tercier-butoxi-karbonil-5-metil-2ftálimido-metil-hexánsavat száraz N,N-dimetil-formamidban feloldunk, argon-atmoszférában tartva, jégfürdőben lehűtjük, 5,56 ml (46,82 mmól) benzil-bromidot és 4,96 g (46,82 mmól) vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék olajat először kétszer 200 ml vízzel, majd kétszer 200 ml 1 mólos sósav-oí nátrium-klorid-oldattal mossuk, (vízmentes magnézium-szulfát), a bepárlás után kapott nyers, kromatográfiás módszerrel tisztítj 30-->50% dietil-étert tartalmazó halványsárga olaj alakjában diasztereoizomerek 3:2 arányú keve
lattal, végül 200 ml telített
A szerves részt szárítjuk
szárítószert kiszűrjük , és a
sárga színű olaj at oszlop-
k (szilikagél, gradiens elúció,
hexán) . A kívánt terméket
kapjuk (1 8,2 g, 8 9%;
éke) .
^H-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 7,78 (2H, m) , 7,67 (2H, m), 7,24 (5H,
m) , 5,05 (2H, m) , 4,97 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,18 - 4,04 (1H, br m) ,
3,81 (1H, br m) , 3,15 (1H, m) , 2,73 (1H, m) , 1,72 - 1,53 (2H, br
m) , 1,50 (5,4H, s), 1,41 (3,6H, s) , 1,11 (1H, m) és 0,90 (6H, m) .
d) lépés
3R-Karboxi-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav benzil-észter 3R-Tercier-butoxi-karbonil-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav benzil-észterről trifluor-ecetsavval való savas lebontással, az 1. példa g) lépésében leírt módszerrel eltávolítjuk a védőcsoportokat. A terméket halványsárga színű olaj alakjában kapjuk (16,54 g, maradék oldószert tartalmaz), amit további tisztítás nélkül felhasználunk az e) lépésben.
lH-NMR-spektrum: (CDCI3, δ, diasztereoizomerek 3:2 arányú keveréke), 9,28 (1H, br s) , 7,78 (2H, m) , 7,68 (2H, m) , 7,25 (5H, ·· ···· ι·
m) , 5,08 (2Η, m) , 4,15 (lH,m), 3,89 (1Η, m) , 3,25 (1H, br m) , 2,88 (1H, m) , 1,82 - 1, 52 (2H, br m) , 1,25 (1H, m) , és 0,89 (6H, m) .
e) lépés
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil]-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav benzil-észter
8.61 g (20,33 mmól) 3R-Karboxi-5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsav benzil-észtert feloldjuk hidrogén-bromid 30%-os töménységű, jégecetes oldatának 50 ml-ében, és 50°C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való ledesztillálása után kapott olajat toluollal kétszer azeotróposan ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, majd az oldatot bepároljuk. A termék további tisztítását oszlop-kromatográfiás módszerrel (szilikagél, gradiens elúció. 0——>10% diklór-metánt tartalmazó metanol) való tisztítása szolgáltatja a cím szerinti vegyületet, diasztereoizomerek 3:2 arányú keverékeként (2,27 g, 32%).
^-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,78 (2H, m) , 7,71 (2H, m) , 7,40 7,18 (10H, br m) , 7,14 (1H, m) , 6,40 (1H, m) , 5,03 (2H, m) , 4,62 (0,6H, d, J=8,4 Hz), 4,52 (0,4H, d, J=8,3 Hz), 4,07 (1H, m), 3,94 - 3,78 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 2,80 (3H, m) , 2,72 (1H, m) , 1,88 -
1.61 (2H, br m) , 1,53 (1,8H, s), 1,48 (1,2H, s), 1,40 (1,8H, s),
1,36 (1,2H, s), 1,17 (1H, m), és 0,95 - 0,75 (6H, m).
g) lépés:
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-2-ftálimido-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil» · • · · • · · ·
-karbamoil] -5-metil-2-ftálimido-metil-hexánsavat a 20. pél< lépésében leírt módszerrel a megfelelő hidroxámsavvá alakítunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel és vízzel elszuszpendáljuk, a kapott, fehér színű csapadékot szűrőn összegyűjtjük. A csapadékot forró etil-acetátban szuszpendáljuk, az elegyet lehűtjük és szűrjük. A kívánt terméket fehér színű, szilárd anyag alakjában kapjuk (1,27 g, 48%), amit nagyvákuumban szárítunk.
Olvadáspont: 199 - 200°C.
δ), 7,68 (4H, m)
ÍH-NMR-spektrum: (CD3OD,
7,02 (2H, m) , 6,91 (1H, m) , 4,70 (1H, s) , 3, 99 (1H, m) , 3,85 (1H,
m) , 3,71 (2H, m) , 2,91- 2,71 (2H, br m) , 2,64 (3H, s), 1,53 (1H,
m) , 1,39 (3H, s), 1,02 (1H, m) , 0,80 (3H, d, J=6, 5 Hz) , és 0,74
(3H, d, J= = 6,6 Hz) .
13c-NMR-spektrum:
172,1,
170,1,
172,0, (CD3OD, δ), 175,8, 175,7,
133,3,
130,3,
129,3,
34,0, 27,4,
27,1, 26,4, 26,2, 24,6, 24,3,
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax,
46, 3, 46,3, 41, 5, és 21,9.
3334, 2956, 2365,
39, 6,
1773,
1718, 1645,
1522, 1467, 1431, és 1397 cm-1.
Analízis:
Ci7H3iN3O5S*0,4H2O összegképletre mért:
10,65%;
számított:
C 53,63, H 8,42, N
11,04%.
27, példa
3R-[ 2-Benzil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] - 2S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXXII) képletü vegyület]
215 mg (0,49 mmól) 3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -2-hidroxi~5-metil-hexán-hidroxámsavat • · feloldunk 3 ml metanolban, és 0°C hőmérsékletre vALÓ HŰTÉS KÖZBEN 93 mg (0,54 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel szuszpendáljuk. leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és 60°C hőmérsékleten nagyvákuumban szárítva fehér színű, szilárd anyagot kapunk (142 mg, 63%). Olvadáspont: 142 - 143°C.
1-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ, 330K) (diasztereoizomer szulfoxidok kb. 3:2 arányú keveréke), 7,32 (5H, m) , 4,77 (0,6H, s), 4,70 (0,4H, s), 4,09 (2H, m), 3,74 (0,4H, d, J=13,0 Hz), 3,68 (0,6H, d, J=12,6 Hz), 2,82 (1H, m) , 2,74 (1,7H, s) , 2,73 (1,3H, s), 1,59 (2H, m) ,
1,47 (1,5H, s), 1,42 (1,5H, s), 1,40 (1,5H, s), 1,36 (1,5H, s) ,
1,33 (1H, m), 0,88 (3H, d, J=6,5 Hz), és 0,83 (3H, d, J=6,5 Hz).
1^g-NMR-spektrum: (CD3OD ,δ), 175,9, 175,7, 171,4, 170,4, 133,1,
133,0, 131,6, 131,5, 129,8, 129,7, 129,4, 72,9, 66,0, 62,5, 60,2,
58,7, 56, 5, 56,2, 53,4, 39,5, 26, 9, 26, 4, 23, 6, 22,3, 20,1, 18,7, 18,5, 18,1, és 16,9.
28. példa
3R-[ 2-Benzil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] - 2S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXXIII) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 27. példában leíthoz hasonló módszerrel állítjuk elő, két egyenérték mennyiségű m-klórperbenzoesav felhasználásával.
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 138,5 - 139,5°C lH-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,33 (5H, m), 5,06 (1H, s), 4,43 (2H,
s), 4,02 (1H, d, J=6, 6 Hz), 2,88 (1H, m) , 2,71 (3H, s) , 1,59 (2H,
m) , 1,61 (4H, s és m) , 1,14 (1H, m) , 0,89 (3H, d, J=6,4 Hz), és
0,83 (3H, d, J=6,4 Hz) .
13C-NMR-spektrum: (CD3OD ,δ), 175,7, 171,3, 170,7, 133,0, 129,6,
129, 3, 128, 0, 72, 9, 65, 9, 56, 4, 54,9, 39, 1, 26, 9, 26, 3, 23, 6,
22,0, 20,0, és 18,6.
A 27. és 28. példa módszereivel, a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítottuk még elő:
29. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-(4-metoxi-benzil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] - 5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXXIV) képletű vegyület]
Diasztereoizomer szulfoxidok kb. 1:1 arányú keveréke.
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 128 - 129°C.
lH-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,26 (2H, m) , 6,88 (2H, m) , 4,74 (0,6H, s) , 4,68 (0,4H, s), 4,21 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,03 (1H, d,
J=13,2 Hz), 3,75 (3H, s) , 3,68 (0,5H, d, J=12,9 Hz), 3,62 (0,5H, d, J=12,7 Hz), 2,81 (1H, m), 2,71 (3H, d), 1,57 (2H, m), 1,40 (3H,
m) , 1,34 (4H, m) , 0,88 (3H, d, J=6,5 Hz), és 0,83 (3H, d, J=6, 5
Hz) .
l3C-NMR-spektrum: ((CD3) 2SO, δ) , 172,7, 168,6, 158,9, 131,6, 131,4,
124,6, 113,9, 71,2, 59,9, 55, 1, 51,6, 48,4, 25, 3, 23,1, 21,6,
17,9, 16,4, és 15,0.
30. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-(4-metoxi-benzil-szulfonil-2-metil-lS-(metilkarbamoil)-propil-karbamoil] - 5-metil-hexán-hidroxámsav
ΊΟ [ (XXXV) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 113 - 114°C 1-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 7,26 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,87 (2H, d,
J=8,7 Hz), 5,03 (ÍH, s) , 4,36 (2H, s) , 4,01 (ÍH, d, J=6,7 Hz),
3,75 (3H, s), 2,84 (ÍH, m) , 2,70 (3H, s), 1,59 (4H, s és m), 1,45 (4H, s és m) , 1,18 (1H, m) , 0,88 (3H, d, J=6, 4 Hz), és 0,84 (3H, d, J=6,4 Hz).
l^c-NMR-spektrum: (CD3OD , δ), 175, 9, 171, 4, 170, 8, 161, 6, 134,2,
119,6, 114,9, 73,0, 65,8, 56, 5, 55,7, 54,5, 39,2, 26, 9, 26, 4,
23.7, 22,3, 20,1, és 18,7.
31. példa
2S-Hidroxi-3R-[ 2-Metil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] - 5-metil-hexán-hidroxámsav [ (XXXVI) képletű vegyület]
Diasztereoizomer szulfoxidok kb. 2:1 arányú keveréke.
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 80 - 81°C.
1-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 4,61 (0,4H, s), 4,57 (0,6H, s) , 4,06 (ÍH, m), 2,83 (ÍH, m), 2,71 (2,1H, s), 2,69 (0,9H, s), 2,50 (1,6H, s), 2,47 (1,4H, s), 1,60 (2H, m) , 1,35 (1,5H, m) , 1,29 (1,5H, m) ,
1,27 (1,5H, m), 1,23 (1,5H, m), 1,15 (ÍH, m), 0,87 (6H, m).
l^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,7, 171,4, 170,9, 170,3, 66,9,
60.8, 59,3, 58,0, 56, 4, 49,3, 49, 2, 39,4, 37,3, 32,2, 31, 6, 26, 9,
26, 3, 23, 6, 22,4, 19, 6, 18, 7, 17,9, 17, 6, 16, 9, 16, 2, és 15,4.
32. példa
2S-hidroxi-3R-[ 2-Metil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav • · · ·
- 96°C.
4,05 (1H, br d) , 2, 91
(2H, m) , 1,52 (3H, s) ,
[ (XXXVII) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 94 l-H-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 4,89 (1, s), (3H, s), 2,83 (1H, m) , 2,70 (3H, s) , 1,57
1,42 (3H, s), 1,32 (1H, m) , 0,87 (3H, d, J=6,3 Hz), és 0,85 (3H, d, J=6,3 Hz).
13C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 175,8, 171,4, 170,7, 73,0, 64,9,
56.7, 56,3, 49, 5, 39, 2, 37,3, 26, 9, 26, 3, 23, 6, 23, 4, 22,3, 20, 0,
19.7, 19,0, és 18,7 .
33. példa
3R-[ 2-Metil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil]- 5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav [ (XXXVIII) képletű vegyület]
Diasztereoizomer szulfoxidok 1:1 arányú keveréke.
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 202 - 204°C.
1H-NMR-sp ektrum: (CD3OD, δ) , 5,58 (1H, m), 4,90 (2H, m) , 4 , 68
(0,4H, s) , 4,50 (0,6H, s) , 2 ,64 (1,8H, s), 2,62 (1,2H, s) , 2 , 60
(1H, m), 2,54 (1,8H, s), 2,39 (1,2H, s), 2,15 (3H, m) , 1,37 (1, 8H,
s), 1,20 (1,2H, s), 1,18 (2H, m) , 1,15 (1,8H, s) , 0,99 (1H, m) , és
0,75 (6H, m) .
l3C-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 176,6, 176,5, 172,1, 170,8, 169,9,
136,1, 135,9, 117,5, 117,4, 61,6, 59, 6, 56,8, 56,3, ,55,9, 41, 6,
41,5, 36,2, 36,1, 35,9, 32,3, 31,2, 27,1, 26,2, 24,2, 21,8, 21,7,
17,8, és 15,4.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3254, 3077, 2954, 1634,
és 1540 cm-1.
Analízis: C18H33N3°5S*θ4H2° összegképletre számított C 52,64, H 8,29, N 10,33%;
talált
C 52,61, H 8,23, N 10,18%.
34. példa
3R-[ 2-Metil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav [ (XXXIX) képletű vegyület]
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 219 - 221°C.
lH-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 5,53 (1H, m) , 4,93 (2H, m) , 4,73 (1H,
s) , 2,90 (3H, s), 2,60 (3H, s) , 2,53 (1H, m) , 2,15 (3H, m) , 1,46
(3H, s), 1,41 (1H, m) , 1,37 (3H, s), 1,26 (1H, m) , 1, 15 (1H, m),
0,76 (3H, d, J=6,4 Hz), és 0,71 (3H, d, J=6,5 Hz).
1^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ), 176,6, 172,3, 170,3, 136,2, 117,3,
64,4, 55,9, 47,4, 36,4, 35,9, 26,2, 24,3, 21,8, 20,4, és 17,7.
Infravörös spektrum (KBr tabletta); vmax, 3270, 3080, 2954, 1662,
1633, 1558, 1540, és 1470 cm-1.
Analízis: C18H33N3°6S* 0'3H2O összegképletre
számított C 50,88, H 7,97, N 9,89%;
talált
C 50,81, H 7,97, N 9,89%.
35. példa
3R-[ 2-Benzil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] - 5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav [ (XL) képletű vegyület]
Diasztereoizomer szulfoxidok 1:1 arányú keveréke.
Fehér színű, szilárd anyag. Olvadáspontja 143 - 144°C.
1H-NMR- spektrum: (CD3OD, Ő), 7,22 (5H, m) , 5,49 (1H, m) , 4,78 (3H,
br m) , 3,56 (0,9H , d, J=12,5 Hz), 3,19 (1,1H, d, J=12,l Hz), 2,65
(1,5H, s) , 2,62 (1H, m) , 2,18 - 2,06 (3H, br m) , 1,42 (2H, m) ,
• · · · • ·
1,29 (1,8H, s), l^c-NMR-spektrum: (CD3OD, δ),
176,8, (1,2H,
176,4,
169,9,
135,9, 133,0, 131,7,
130,5,
129,4,
56,9,
53, 9,
52,7, 41,8, 41,5,
36,1,
17,6,
16,9, és
16,3.
Infravörös spektrum (KBr tabletta) ;
1526, 1466,
1412, és
1387 cm-1.
Analízis :
C24H37N3O5S*!,1H2O számított
C 57,65, H 7,91, N talált
C 57,72, H 7,53, N •· · • · · • · ·· • ·· ·
172,1, 170,7,
127,9, 118,6,
27,2, 27,1, 26,2, 24,2, vmax, 3277, 3077' 2956, összegképletre
8,68%;
8,68%.
170,5,
62, 9,
1645,
36. példa
3R-[ 2-Benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] - 2S-hidroxi-6-fenil-hexánsav [ (XLI) képletű vegyület]
1,00 g (1,90 mmól) N2-[2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxolan-5S-il)5-fenil-pentanoil] -S-benzil-L-penicillamin-N^-metil-amidot (melyet a 4. példában leírt módszerhez hasonlóan állítunk elő) feloldunk 15 ml tetrahidro-f uránban, és 0°C hőmérsékleten 15 ml 1 mólos sósav-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a kiindulási anyag teljesen elfogyott. Az oldószerek csökkentett nyomáson való ledesztillálásával kapott halványsárga színű, habos anyagot ismét feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet 620 mg (67%; egyetlen diasztereoizomer) halványsárga szinű, habos anyag alakjában. Olvadáspontja 73°C.
iH-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 7,50 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,31 - 7,12 (UH, m) , 6,62 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,30 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,80 (2H, s) 2, 87 - 2,82 (1H, m) , 2,71 (3H, d, J=4,7 Hz), 2,63 - 2,57 (2H, m), 1,79 - 1,71 (4H, m) , 1,41 (3H, s), és 1,30 (3 H, s).
l^C-NMR-spektrum: (CDCI3, δ), 175,0, 174,1, 169,9, 141,5, 137,4,
129, 0, 128,5, 128,2, 127, 1, 125,8, 70, 7, 59, 1, 49,5, 48,2, 35,4,
33,2, 29, 1, 28,9, 26,2, 26, 0, 25, 6, és 21,0.
Analízis: C26H34N2°5S* θ'2H2O összegképletre
számított C 63,70, H 7,07, N 5,71%;
C 63,67, H 7,08, N 5,64%.

Claims (24)

1,1-dietil-prop-l-il-, 1-ciklopropil-etil-, adamant-l-il-, 2-fluor-prop-2-il-, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-prop-2-il-, 2-hidroxi-prop-2-il-, 2-merkapto-prop-2-il-, 2-metoxi-prop-2-il-, 2-karboxi-prop-2-il-, 2-metoxi-karbonil-prop-2-il-, 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-prop-2-il-, 2-(tetrahidro-pirán-4-il)-prop-2-il-, 2-(tetrahidrofurán-4-il)-prop-2-il-, 1-hidroxi-ciklopent-l-il-, 2-metil-szulfanil-prop-2-il-, 2-metil-szulfinil-prop-2-il-, 2-metil-szulfonil-prop-2-il-, 2-benzil-szulfanil-prop-2-il·-, 2-benzil-szulfinil-prop-2-il-, 2-benzil-szulfonil-prop-2-il~, 2- (4-metoxibenzil-szulfanil)-prop-2-il-, 2-(4-metoxibenzil-szulfinil)-prop-2-il-, 2-(4-metoxibenzil-szulfonil)-prop-2-il-, 2-ciklo-hexil-metil-szulfanil-prop-2-il-, 2-ciklo-hexil-metil-szulfanil-prop-2-il-, 2-ciklohexil-metil-szulfinil-prop-2-il-, 2-ciklo-hexil-metil-szulfonil-prop-2-il-, difenil-metil- vagy 2-fenil-prop-2-il-csoport.
• ·
1-4 szénatomos perfluór-alkil-csoport, -CH2OH, -CO2H,
-CO2(l-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, tetszőlegesen helyettesített heteroaril-, 1-6 szénato• · • ·· mos alkiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, -SO(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2(l-6 szénatomos alkil)általános képletü csoport, fenoxi-, benzil-oxi-, feniltio-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, benzil-tio-, benzil-szulfinil- vagy benzil-szulfonil·-, ciklohexilmetil-szulfanil-, ciklohexil-metil-szulfinil- vagy ciklohexil-metil-szulfonil-csoport, amelyben az előforduló fenil- vagy ciklohexil-csoportok helyettesítettek lehetnek, például hidroxil-, 1-6 szénatomos alkiloxicsoporttal vagy halogénatommal.
1. (I) általános képletű vegyületek és azok só-hidrátjai és s zolvátj ai ahol
X jelentése -CO2H vagy -CONHOH képletű csoport;
Ry jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkil-; 2-6 szénatomos alkenil·-; fenil-; helyettesített fenil-; fenil(1-6 szénatomos alkil)-; helyettesített fenil(1-6 szénatomos alkil)-; heterociklusos csoport; helyettesített heterociklusos csop csoport; heterociklusos csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-; helyettesített heterociklusos csoportot viselő 1-6 szénatomos alkil-csoport; BSOnA általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és
B hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-; fenil-; helyettesített fenil- csoport; heterociklusos csoport; 1-6 szénatomos acil- fenacil- vagy helyettesített fenacilcsoport,
A jelentése pedig 1-6 szénatomos alkil-; amino-; védett amino-; acil-amino-; OH; SH; 1-6 szénatomos alkoxi-; 1-6 szénatomos alkil-amino-; di(1-6 szénatomos alkil)-amino1-6 szénatomos alkil-tio-; aril(1-6 szénatomos alkil)-; amino(1-6 szénatomos alkil)-; hidroxi(1-6 szénatomos alkil)-; merkapto(1-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi(l6 szénatomos alkil)-csoport, melyekben az amino-, hidroxi-, merkapto- vagy karboxil-csoportok védett formában is lehetnek, vagy a karboxi-csoport amidált; karbamoil-csoporttal helkyettesített rövidszénláncú alkil-csoportok , mono(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-; di(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy karboxi(rövidszénláncú alkanoil)amino-csöpört;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil (1-6 szénatomos alkil)-, heteroaril(1-6 szénatomos alkil)-, cikloalkil(1-6 szénatomos alkil)-, vagy cikloalkenil(1-6 szénatomos alkil)-csoport, melyek bármelyike helyettesített lehet egy vagy több csoporttal az alábbiak közül: 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiloxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport;
R3 jelentése vagy (a) -CR5R7R3 általános képletű csoport, ahol az
Rg, R7 és Rg csoportok bármelyike egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil (1-6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-; vagy
Rg és R7 együttes jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt
2. Az 1.
igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a • · sztereokémia a következő:
az Rf és X csoporttal helyettesített szénatom - S, az R2 csoporttal helyettesített szénatom - R, az R3 csoporttal helyettesített szénatom - S,
Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az
Rf jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, hidroxil-, allil-, tienil-metil-szulfinil-, tienil-metil-szulfinil- vagy ftálimido-metil-csoport.
2-6 szénatomos alkinil-, vagy fenil(1-6 szénatomos alkil) -csoport, akkor R]_]_ jelentése hidrogénatomtól csak eltérő lehet; továbbá (ii) ha R2 jelentése 6-12 szénatomos alkil-csoport, akkor
R3 jelentése a,a-dimetil-benzil-csoporttól csak eltérő lehet;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-, vagy D-(l-6 szénatomos alkil)- általános képletü csoport, ahol
D jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, acil-amino-csoport, amely fenil- vagy heteroaril-, amino-, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített; és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
3-8 tagú cikloalkil-csoport, vagy 5-6 tagú heterogyűrűt alkotnak; vagy
Rg, R7 és Rg együttes jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt triciklusos (három gyűrűből álló) gyűrűrendszer (például adamantil-csoport);
azzal a megkötéssel, hogy abban az esetben, ha
Rg, R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenil-csoport, akkor az
R3 csoportban a szénatomok száma összesen hatnál több; vagy (b) -CRgRioRll általános képletű csoport, ahol az ·· · · ···· · · · · ···· ····· • ··« · - · ··· , ·····*·
R9 és R]_q jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilfenil(l-6 szénatomos alkil)-, vagy valamely, az R]_j_ jelentésére az alábbiakban megadott csoport, a hidrogénatom kivételével, vagy
R9 és R]_q együttes jelentése a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 tagú cikloalkil-csoport vagy 3-8 tagú heterogyűrűt alkotnak; és
R]_]_ hidrogénatom, hidroxil-, merkapto-csoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos perfluoro-alkil-, CH2OH, CO2(l-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkeniloxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, S0(l-6 szénatomos alkil)-, SO2(l-ő szénatomos alkil)-, -S(2-6 szénatomos alkenil)-, SO (2-6 szénatomos alkenil)-, S02(2-6 szénatomos alkenil)-képletű csoport; vagy -Q-W általános képletű csoport, ahol
Q jelentése egy kémiai kötés vagy oxigénatom, kénatom, -SO- vagy -S02- képletű csoport,
W jelentése pedig fenil-, fenil-alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil-, 4-8 szénatomos cikloalkenil-alkil-, heteroaril- vagy heteroaril-alkilcsoport, amely helyettesített lehet egymástól függetlenül egy vagy több csoporttal az alábbiak közül: hidroxil-csoport, halogénatom, ciano-, karboxil-csoport, CO2 (1 —θ szénatomos alkil)-, CONH2, CONH(l-6 szénatomos alkil)-, C0N(l-6 szénatomos alkil)2_< CHO, CH2OH képletű csoport, 1-4 r4 szénatomos perfluoro-alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, S0(l-6 szénatomos alkil)-, SO2 (1-6 szénatomos alkil)képletü csoport, nitro-, amino-csoport, NH(l-6 szénatomos alkil)-, N(l-6 szénatomos alkil)2~ > NHCO(l-6 szénatomos alkil·)- képletü csoport, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 48 szénatomos cikloalkenil, fenil-, vagy benzilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy (i) ha R9 és R]_g - egymástól függetlenül egyaránt 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
• · • ··· · · · ··· • 4 · · · · · ···» ·· ·· · ·♦
3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-benzil-szulfanil-2-metil-propilkarbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ lS-benzil-karbamoil-(1-metil-ciklo-propil)metilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfanil-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-6-fenil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2-(4-metoxi-benzil-szulfanil)-2-metil-lS(metil-karbamoil)-propil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ IS- (metil-karbamoil)-2-trifluór-metil-3,3,3trifluor-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2,2-difenil-IS-(metil-karbamol)etil-karbamoil] -2S-hidroxi5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2-hidroxi-lRS-(metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2.2-dietil-lS-(metil-karbamoil)-butilkarbamoil-5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ lS-metil-karbamoil-2-metil-2-fenil-propilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ IS-t-butil-karbamoil-2-benzil-szulfanil-2metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav . « · · · · · · · . · ·· · · · ··* • · · ···..· •··· ·· ·· · ··
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-merkapto-2-metil-propilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ S-(metil-karbamoil)-adamant-l-il-metilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2-metoxi-lS-(metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2-metoxi-karbonil-IS-(metil-karbamoil)-2-metilpropil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] 5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2,2-difenil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] - 5metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2,2-dietil-lS-(metil-karbamoil)butil-karbamoil] -5-metil2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propilkarbamoil] -5-metil-2S-ftálimido-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propilkarbamoil] -2—S-hidroxi-5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2(4-metoxi-benzil-szulfonil)-2-metil-lS-(metilkarbamoil) -propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav • · • · ··· · · · ··· • ♦ · · * · · ···· ·· ·· · ··
2S-hidroxi-3R-[ 2-metil-szulfinil--2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2-metil-szulfonil--2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfinil-2-metil-lS-metil-karbamoil-propilkarbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil] -2S-hidroxi-6-fenil-hexánsav
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az
R2 jelentése izobutil-, η-pentil-, n-hexil-, η-heptil-, n-oktiln-nonil-, η-decil-, ciklohexil-, propil-, fenil-propil-, 4-klór-fenil-propil-, 4-metil-fenil-, propil-, 4-metoxi-fenil-propil-, fenil-butil-, propiloxi-metil- vagy propil-szulfanil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az R3 csoport
-C(2-6 szénatomos alkil)3;
-CH(l-4 perfluor-alkil)2;
-C(l-4 szénatomos pertluor-alkil)3; és
-C(l-6 szénatomos alkil)2Rff általános képletű csoport, vagy a-helyzetben 1-6 szénatomos alkil-, vagy Rff csoporttal helyettesített 3-8 tagú cikloalkil-csoport, amelyben
Rfl jelentése hidroxil-, merkapto-csoport, halogénatom,
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az R2 csoport
7. Az előző igénypontok szerinti vegyületek, melyekben R4 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluór-alkil- vagy D-(l-6 szénatomos alkil) általános képletü csoport, ahol
D jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfanil-, acil-amino-, tetszőlegesen helyettesített fenilvagy heteroaril-csoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R4 jelentése metil-, etil·-, propil-, η-butil-, tercier-butil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, 2,2-dimetil-3-hidroxi-propil-, hidroxi-butil-, metoxi-etil-, etoxi-etil-, metoxi-propil-, 2,2-dimetil-3-metoxi-propil-, 2,2-dimetil-3-etoxi-propil-, 2-etil-tio-etil-, 2-acetoxi-etil-, N-acetil-amino-etil-, 3-(2pirrolidon)-propil-csoport, tetszőlegesen helyettesített feniletil-, fenil-propil-, fenil-butil- vagy fenil-pentil-csoport.
9 99
99 99
9Μ
9 999 leirt alkalmazás, amelyben a hivatkozott betegséget vagy kórképet mátrix metalloproteináz enzim váltja ki.
9. Az előző igénypontok szerinti vegyületek, amelyekben az R5 csoport hidrogénatom.
10. Az alábbi vegyületek valamelyike és azok sói, szolvátjai és hidrátj ai . :
2S-hidroxi-3R-[ 2-(4-metoxi-benzil-szulfinil)-2-metil-lS(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-benzil-szulfanil-2metil-propil-karbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ 2-metil-tio-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil]-5-metil-hexán-hidroxámsav • · · · t ····♦··*·· • · · · · · ·
Λ.........
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil] -2S-hidroxi-6-fenil-hexán-hidroxámsav
2S-hidroxi-3R-[ IS-(metil-karbamoil)-2-fluór-2-metil-propilkarbamoil] -5-metil-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-benzil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propilkarbamoil]-2S-hidroxi-5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-ciklohexil-metil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoi1]-5-metil-2S-hidroxi-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-ciklohexil-metil-szulfanil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoi1] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-metil-szulfinil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil] -5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-metil-szulfonil-2-metil-lS-(metil-karbamoil)propil-karbamoil]-5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
3R-[ 2-merkapto-2-metil-lS-(metil-karbamoil)-propil-karbamoil] 5-metil-2S-propen-2-il-hexán-hidroxámsav
11. Valamelyik vegyület és annak sói, szolvátjai és hidrátjai.az alábbiak közül:
12. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, ahol X hidroxámsav-csoport (-CONHOH), azzal jellemezve, hogy (a) A (II) általános képletű savat, vagy annak aktivált származékát hidroxilaminnal, oxigénatomon védett hidroxil-aminnal, vagy nitrogén- és oxigénatomon kétszeresen védett hidroxil-aminnal, vagy azok sójával reagáltatjuk, ahol Ry, R2, R3, R4, és R5 csoportok jelentése az (I) általános képletre megadott, azzal az eltéréssel, hogy az Ry, R2, R3, R4, és R5 csoportokban lévő hidroxil-aminnal, oxigénatomon védett hidroxil-aminnal, vagy oxigén- és nitrogénatomon kétszeresen védett hidroxil-aminnal, vagy azok sójával reakcióképes helyettesítőt - ha van ilyen - először védjük az ilyen reakciótól, majd a keletkező hidroxámsav származékról, és valamennyi védett Ry, R2, R3, R4, és R5 csoportbeli helyettesítőről eltávolítjuk a védőcsoportokat; vagy (b) a (Ilb) általános képletű, kétszeresen védett hidroxámsav származékról eltávolítjuk a védőcsoportot • * ahol Rj_, R2, R3, R4, és R5 jelentése az (I) általános képletben megadott, Rj_4 egy amin-védőcsoport, R45 pedig egy hidroxil-védőcsoport.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, amelyben az (a) lépésben (abban a speciális esetben, amikor az (I) általános képletű vegyületben R]_ jelentése hidroxil-csoport) az R]_ hidroxilcsoportot és a szomszédos karboxilcsoportot (Ha) általános képletű dioxolon formájában egyidejűleg védjük:
ahol az R]_2 és R]_3 csoport a dioxolon-képző reagensből származik, és a dioxalon-gyűrűt a hidroxil-aminnal való reakcióval nyitjuk fel, és így a megfelelő, (I) általános képletű hidroxilaminszármazékot állítjuk elő.
14. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, amelyekben
X jelentése karboxilcsoport (-COOH), amely eljárás a (III) általános képletű sav vagy annak aktivált származéka és a (IV) általános képletű amin összekapcsolásából áll:
ahol R]_, R2< R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve azt az esetet, amikor az R]_, R2, R3, R4 és R5 csoportokban jelen van valamely olyan helyettesítő, amely résztvehet a kapcsolási reakcióban, és amelyet védeni kell az ilyen reakciótól, R]_]_ pedig hidroxil-védő csoport. A reakciót követően az R11 védőcsoportot és az R]_, R2, R3, R4 és R5 csoportokon levő védőcsoportokat (ha vannak) eltávolítjuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, amelyben (abban a speciális esetben, ha az (I) általános képletű vegyületben R]_ jelentése r
hidroxilcsoport) (III) általános képletű vegyületként (V) képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Ry, R2, R3, R4 és R5 az (I) általános képletre megadott, az Ry2 és Ry3 csoport pedig a dioxolon-képző reagensből származik.
16. Módszer emlősökben, különösképpen emberben mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek gyógyító vagy megelőző kezelésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségét adjuk be;
17. Az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely alkalmas az ember- vagy állatgyógyászatban, különösképpen mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek gyógyító vagy megelőző kezelésére;
18. igénypont igénypontban vagy kórkép reumás izületi gyulladás, csonthártya-gyulladás, fog körüli szövetek gyulladása, fogínygyulladás, a szaruhártya fekélyes betegségei, valamint daganatok másodlagos áttételekkel való terjedése és növekedése, az érképződéssel kapcsolatos zöldhályog, a szklerózis multiplex és a pikkelysömör.
18. Az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely alkalmas mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek gyógyító vagy megelőző kezelésére szolgáló hatóanyag előállítására.
19. Az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása mátrix metalloproteináz enzimek és/vagy tumor nekrózis faktor által kiváltott betegségek vagy kórképek gyógyító vagy megelőző kezelésére.
20. A 16. igénypont szerinti módszer, a 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló vegyület, vagy a 19. igénypontban
21. A 16. igénypont szerinti szerinti alkalmazásra szolgáló leírt alkalmazás, amelyben a «· ·· • · · · • 9
9999 99 módszer, a 17. vagy vegyület, vagy a 19.
hivatkozott betegség
9999
22. A 16. igénypont szerinti módszer, a 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló vegyület, vagy a 19. igénypontban leírt alkalmazás, amelyben a hivatkozott betegséget vagy kórképet tumor nekrózis faktor váltja ki.
23. A 16. igénypont szerinti módszer, a 17. vagy 18. igénypont szerinti alkalmazásra szolgáló vegyület, vagy a 19. igénypontban leírt alkalmazás, amelyben a hivatkozott betegség vagy kórkép gyulladás, láz, keringési hatások, vérzékenység, alvadási és akut fázisbeli reakciók, sorvadás, étvágytalanság, akut fertőzések, sokkos állapotok, idegen szövetekkel szembeni kilökődési reakciók, és az autoimmun betegség.
24. Az ember- vagy az állatgyógyászatban felhasznált készítmény, amely az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, valamint ember-, vagy állatgyógyászatilag elfogadható töltő- vagy hordozóanyagot tartalmaz.
HU9601987A 1994-01-22 1995-01-23 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. HUT74511A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401416A GB9401416D0 (en) 1994-01-22 1994-01-22 Metalloproteinase inhibitors
GB9413566A GB9413566D0 (en) 1994-07-06 1994-07-06 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601987D0 HU9601987D0 (en) 1996-09-30
HUT74511A true HUT74511A (en) 1997-01-28

Family

ID=26304212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601987A HUT74511A (en) 1994-01-22 1995-01-23 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5902791A (hu)
EP (2) EP0905126B1 (hu)
JP (1) JP3827324B2 (hu)
KR (1) KR970700652A (hu)
AT (1) ATE185798T1 (hu)
AU (1) AU678884B2 (hu)
CA (1) CA2181709A1 (hu)
DE (2) DE69512891T2 (hu)
DK (1) DK0740655T3 (hu)
ES (1) ES2139183T3 (hu)
FI (1) FI962905A0 (hu)
GR (1) GR3032337T3 (hu)
HU (1) HUT74511A (hu)
NO (1) NO963031L (hu)
NZ (1) NZ278632A (hu)
WO (1) WO1995019961A1 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU7335496A (en) * 1995-10-23 1997-05-15 Sankyo Company Limited Hyroxamic acid derivatives
CZ292617B6 (cs) 1995-11-23 2003-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
EP1095936B1 (en) * 1995-12-08 2004-11-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
AU1812197A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Sankyo Company Limited Hydroxamic acid derivatives
TNSN97083A1 (fr) * 1996-05-15 2005-03-15 Bayer Corp Inhibition des matrices metalloproteases par la substitution d'acide biaryl oxobutyrique
US5932577A (en) * 1996-05-15 1999-08-03 Bayer Corporation Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
MY132470A (en) * 1996-05-15 2007-10-31 Bayer Corp Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
BR9712019A (pt) 1996-09-10 1999-08-24 British Biotech Pharm Derivados de cidos hirox-mico citoest ticos
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6500983B2 (en) * 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
PT929517E (pt) * 1996-10-02 2002-10-31 Novartis Ag Derivados do acido hidroxamico
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6251913B1 (en) 1997-03-28 2001-06-26 Zeneca Limited Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
GB9707333D0 (en) 1997-04-11 1997-05-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
WO1999007679A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 Chiroscience Limited Peptidyl compounds having mmp and tnf inhibitory activity
US6211209B1 (en) * 1997-08-08 2001-04-03 Warner-Lambert Company Method of inhibiting connective tissue degradation
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
AU736511B2 (en) 1998-01-09 2001-07-26 Pfizer Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
ID25639A (id) * 1998-02-19 2000-10-19 American Cyanamid Co Alkil, aril atau heteroarilamida tersubstitusi n-hidroksi-2-(alkil, aril, atau heteroaril sulfanil, sulfinil atau sulfonil)-3 sebagai inhibitor matriks mataloproteinase
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
AU2001245862A1 (en) * 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
MXPA02009310A (es) * 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas que contienen cadenas laterales carbociclicas.
PL365444A1 (en) * 2000-03-21 2005-01-10 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
ATE327744T1 (de) * 2001-03-20 2006-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen bei der behandlung von nicht-neuropathischem entzündungsschmerz
WO2004060425A2 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US9999610B2 (en) 2013-10-01 2018-06-19 Olatec Therapeutics Llc Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile
EP3052475B1 (en) * 2013-10-01 2018-08-08 Olatec Therapeutics LLC Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (hu) * 1964-03-06
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
DE69309047T2 (de) * 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5310121A (en) * 1992-07-24 1994-05-10 Consilium Bulk Babcock Atlanta, Inc. Cold weather bulk stacker/reclaimer apparatus and method
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
DE69419473T2 (de) * 1993-04-27 2000-03-16 Celltech Therapeutics Ltd. Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3827324B2 (ja) 2006-09-27
DE69529100T2 (de) 2003-07-17
GR3032337T3 (en) 2000-04-27
WO1995019961A1 (en) 1995-07-27
NO963031L (no) 1996-09-20
EP0905126B1 (en) 2002-12-04
AU678884B2 (en) 1997-06-12
HU9601987D0 (en) 1996-09-30
ES2139183T3 (es) 2000-02-01
FI962905A (fi) 1996-07-19
EP0905126A1 (en) 1999-03-31
DE69512891T2 (de) 2000-02-24
KR970700652A (ko) 1997-02-12
JPH09508362A (ja) 1997-08-26
ATE185798T1 (de) 1999-11-15
DE69529100D1 (de) 2003-01-16
FI962905A0 (fi) 1996-07-19
US5902791A (en) 1999-05-11
US6017889A (en) 2000-01-25
EP0740655B1 (en) 1999-10-20
AU1460395A (en) 1995-08-08
NZ278632A (en) 1998-04-27
NO963031D0 (no) 1996-07-19
DK0740655T3 (da) 2000-03-27
CA2181709A1 (en) 1995-07-27
EP0740655A1 (en) 1996-11-06
DE69512891D1 (en) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74511A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
EP0722438B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cytokine production
US5696082A (en) Hydroxamic acid derivatives
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
US5763621A (en) Metalloproteinase inhibitors
JP3348725B2 (ja) ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
AU671724B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU688164B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
WO1998023588A9 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU711047B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU7443998A (en) Metalloproteinase inhibitors
GB2315750A (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal