PL187313B1 - Nowe związki, inhibitory adhezji komórek, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i zastosowanie inhibitorów adhezji komórek - Google Patents

Nowe związki, inhibitory adhezji komórek, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i zastosowanie inhibitorów adhezji komórek

Info

Publication number
PL187313B1
PL187313B1 PL96321848A PL32184896A PL187313B1 PL 187313 B1 PL187313 B1 PL 187313B1 PL 96321848 A PL96321848 A PL 96321848A PL 32184896 A PL32184896 A PL 32184896A PL 187313 B1 PL187313 B1 PL 187313B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylmethyl
substituted
amino
aryl
group
Prior art date
Application number
PL96321848A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321848A1 (en
Inventor
Steven P. Adams
Ko-Chung Lin
Wen-Cherng Lee
Alfredo C. Castro
Craig N. Zimmerman
Charles E. Hammond
Yu-Sheng Liao
Julio H. Cuervo
Juswinder Singh
Original Assignee
Biogen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen filed Critical Biogen
Publication of PL321848A1 publication Critical patent/PL321848A1/xx
Publication of PL187313B1 publication Critical patent/PL187313B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

1 . Zwiazek bedacy inhibitorem adhezji komórek, wybrany ze zwiazków o wzorze (I): ( I ) oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, w którym: X jest wybrany z grupy skladajacej sie z -CO2H, -PO3 H, -SO2R5, -SO3H, -OPO3-H i -CO2R4, gdzie R5 jest wybrany z grupy skladajacej sie z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalke- nylu, arylu, arylo-podstawionego alkilu i arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu; Y jest wybrany z grupy skladajacej sie z -CO-, -SO2- i -PO2 -; R1 jest wybrany z grupy skladajacej sie z alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, skondensowanego z arylem cykloalkilu, cykloalkenylu, arylu, podstawionego aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, cykloalkilo-podstawionego alkilu, cykloalkenylo-podstawionego alkilu, biarylu, alkoksylu, alkenoksylu, alkinoksylu, aryloalkoksylu, arylo-podstawionego alkenoksylu lub alkinoksylu, grup alkiloaminowej, alke- nyloaminowej lub alkinyloaminowej, arylo-podstawionej alkiloaminowej, arylo-podstawionej alkenyloami- nowej lub alkinyloaminowej, aryloksylu, N-alkiloureido-podstawionego alkilu, N-aryloureido- -podstawionego alkilu, heterocyklilu, heterocyklilo-podstawionego alkilu, heterocyklilo-podstawionej grupy aminowej, karboksyalkilo-podstawionego aryloalkilu, arylu skondensowanego z oksokarbocyklilem i hete- rocykliloalkilu; pod warunkiem, ze R1 , nie oznacza grupy t-butoksylowej, benzyloksylowej lub grupy arylo- alkilowej, w której aryl jest podstawiony alkilem, fluorowcem lub grupa hydroksylowa;................................... PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, które są użyteczne do hamowania i zapobiegania adhezji komórek i patologiom powodowanym przez adhezję komórek. Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające te związki oraz sposoby ich stosowania do hamowania i zapobiegania adhezji komórek oraz patologiom powodowanym przez adhezję komórek. Związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane jako środki lecznicze lub profilaktyczne. Nadają się one w szczególności do leczenia wielu chorób zapalnych i autoimmunizacyjnych.
Adhezja komórek jest procesem, poprzez który komórki asocjują ze sobą, migrują w kierunku specyficznego celu lub umiejscawiają się w macierzy zewnątrzkomórkowej. Adhezja komórek jako taka stanowi jeden z podstawowych mechanizmów, leżących u podłoża wielu zjawisk biologicznych. Na przykład adhezja komórek jest odpowiedzialna za adhezję komórek krwiotwórczych do komórek śródbłonka i następczą migrację tych komórek krwiotwórczych z naczyń krwionośnych i do miejsca uszkodzenia. Adhezja komórek jako taka odgrywa rolę w patologiach takich jak stany zapalne i reakcje immunologiczne u ssaków.
Badania podstaw molekularnych adhezji komórek wykazały, że różne makrocząsteczki powierzchniowe komórki, łącznie znane jako cząsteczki lub receptory adhezji komórek, pośredniczą w oddziaływaniach komórka-komórka i komórka-macierz. Na przykład białka z nadrodziny zwanej „integryny” są kluczowymi mediatorami oddziaływań adhezyjnych między komórkami krwiotwórczymi a ich mikrootoczeniem (M. E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions and Their Role on Leukocytes.”, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365 (1990). Integryny są niekowalencyjnymi kompleksami heterodimerycznymi, składającymi się z dwóch podjednostek zwanych α i β. Istnieje co najmniej 12 różnych podjednostek a (al-a6, α-L, α-M, a-X, α-IIB, a-V i α-E) oraz co najmniej 9 różnych podjednostek β ((3l-fi9). W oparciu o rodzaj składników podjednostek α i β każda cząsteczka integryny jest klasyfikowana do podrodziny.
Integryna α4βΕ znana także jako bardzo późny antygen-4 („VLA-4”), CD49d/CD29, jest receptorem powierzchniowym komórki leukocytu, który uczestniczy w szerokim zakresie oddziaływań zarówno komórka-komórka jak i komórka-macierz (M. E. Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365 (1990). Służy ona jako receptor dla indukowalnego cytokiną białka powierzchniowego komórek śródbłonka, cząsteczki adhezyjnej-1 komórek naczyniowych („VCAM-1”), jak również dla fibronektyny białkowej macierzy międzykomórkowej („fN”) (Ruegg i współpr., J. Cell Biol., 177, str. 179 (1991); Wayner i współpr., J. Cell Biol., W5, str. 1873 (1987); Kramer i współpr., J. Biol. Chem., 264, str. 4684 (1989); Gehlsen i współpr., Science, 24, str. 1228 (1988)). Wykazano, że przeciwciała monoklinalne anty-VLA4 (mAb) hamują oddziaływania adhezyjne zależne od VLA-4 zarówno in vitro jak i in vivo (Ferguson i współpr., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson i współpr., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Wyniki eksperymentów in vivo sugerują, że to hamowanie adhezji komórek zależnej od VLA-4 może zapobiegać wielu patologiom zapalnym i autoimmunizacyjnym lub je hamować (R. L. Lobb i współpr., „The Pathophysiologic role of α-4 Integrins in vivo”, J. Clin. Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
W celu zidentyfikowania minimalnej aktywnej sekwencji aminokwasów niezbędnej do wiązania VLA-4, Komoriya i współpr. („The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CS1) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine”, J. Biol. Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991)) zsyntetyzowali wiele nakładających się peptydów w oparciu o sekwencję aminokwasów regionu CS-1 (domena wiążąca VLA-4) konkretnych rodzajów fibronektyny. Zidentyfikowali oni peptyd o długości 8 aminokwasów, Glu-Ile-Leu-Asp-Val187 313
-Pro-Ser-Thr (sckw. nr id.: 1), Jak również dwa mniejsze, nakładające się pcntapeptyZy, Glu-Ile-Leu-Ajp-Vgl (sckw. nr id.: 2) i Leu-Asp-Val-Pro-Ser (sckw. nr id.: 3), posiadające aktywność hamującą przeciwko zależnej od FN adhezji komórek. Rezultaty te sugerują, że minimalną sekwencją dla aktywności przeciw adhezji komórek jcst tripeptyd Leu-Asp^a!. Później wykazano, że Lcu-Asp-Val wiąże się tylko z limfocytami, które wyrażają aktywną formę VLA-4, co kwestionuje użyteczność takiego pcptydu in vivo (E. A. Wayncr i współpr., „Activation-Dependent Recognition by Hematopoictic Cells of thc LDV Sequence in thc V Region of Fibronectin”, J. Ccll Biol., 116 (2), str. 489-497 (1992). Jednakże później stwierdzono, żc pewne większe peptydy zawierające sekwencję LDV są czynne in vivo (T. A. Ferguson i współpr., „Two Integrin Binding Pcptides Abrogate T-cell Mcdiated Immunc Responscs in Wvo, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88, str. 8072-76 (1991); i S. M. Wahl i współpr., „Synthetic Fibroncctin Peptides Suprcss Arthrithis in Rats by Intcrrupting Leukocyte Adhesion and Recruitmcnt”, J. Clin. Incest.., 94, str. 655-62 (1994)).
Opisano również cykliczny pcntapeptyd, Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (w którym TPro oznacza 4-tioprolinę), który możc hamować adhezję zarówno VLA-4 jak i VLA-5 do FN (D. M. Nowlin i współpr., „A Novel Cyclic Pcntapcptide Inhibits α4β1 and α5β1 Integrinmediated Cell Adhesion”, J. Biol. Chcm., 268(27), str. 20352-59 (1993); i publikacja PCT nr PCT/US91/04862). Pcptyd ten jcst oparty na tripcptydowej sekwencji Arg-Gly-Asp z FN, znanej jako wspólny motyw w miejscu rozpoznawania dla wiclu białek macierzy zewnątrzkomórkowej.
Mimo tych postępów, istnieje nadal zapotrzebowanie na małe, swoiste inhibitory adhezji komórek zależnej od VLA-4. Idealne byłoby, gdyby takie inihieitozy były półpcptydowe lub niepeptydowc, tak aby mogły być podawane doustnie. Takic związki byłyby użytecznymi środkami do lcczcnia, profilaktyki lub tłumienia różnych patologii związanych z adhezją komórek i wiązaniem VLA-4.
Wynalazek niniejszy rozwiązuje tcn problem przez dostarczenie nowych, niepeptydowych związków, którc specyficznie hamują wiązanie ligandów do VLA-4. Związki te są użyteczne do hamowania, zapobiegania i tłumienia adhezji komórek, której mediatorem jest VLA-4 oraz różnych patologii związanych z tą adhezją, takich jak stany zapalne i reakcje immunologiczne. Związki według wynalazku mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi w celu hamowania, zapobiegania lub tłumienia adhezji komórek. Przedmiotem wynalazku są takżc kompozycje farmaceutyczne, zawierające tc inhibitory adhezji komórek przebiegającej za pośrcdnictwm VLA-4 oraz zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia adhezji komórek u ssaków. Zgodnie z jcdną z postaci tego wynalazku te nowe związki i kompozycje są korzystnie stosowane do leczenia chorób zapalnych i immunologicznych.
Definicje
Stosowane tu określenie „alkil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkilowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającego od 1 do 10, korzystnie od 1 do 6, zwłaszcza od 1 do 4 atomów węgla. Nicogramczającymi przykładami takich rodników są mctyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tcrt-butyl, pentyl, izoamyl, hcksyl, dccyl i podobne.
Określenie „alkenyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkcnylowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającego od 2 do 10, korzystnie od 2 do 6, zwłaszcza od 2 do 4 atomów węgla. Nieograniczającymi przykładami takich rodników są ctcnyl, E- i Z-propenyl, izopropcnyl, E- i Z-butenyl, E- i Z-izobutcnyl, E- i Z-pentenyl, deccnyl i podobne.
Określenie „alkinyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkinylowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającego od 2 do 10, korzystnie od 2 do 6, zwłaszcza od 2 do 4 atomów węgla. Nieograniczającymi przykładami takich rodników są etynyl (acetylenyl), propynyl, propargil, butynyl, heksynyl, decynyl i podobne.
Określenie „cykloalkil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do cyklicznego rodnika alkilowego, zawierającego od 3 do 8, korzystnie od 3 do 6 atomów węgla. Nieograniczającymi
187 313 przykładami takich rodników cykloalkilowych są cyklopropyll cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne.
Określenie „cykloalkenyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do cyklicznego pierścienia węglowego, zawierającego od 4 do 8, korzystnie 5 lub 6 atomów węgla. Nieograniczającymi przykładami takich rodników cyk^a^en^wych są cfklopentenfl, cykloheksenu, cyklopentadienyl i podobne.
Określenie „aryl” odnosi się do karbocyklicznej grupy aromatycznej wybranej z grupy składającej się z fenylu, naftylu, indenylu, indanylu, azulenylu, fluorenylu i antracenylu; lub heterocyklicznej grupy aromatycznej wybranej z grupy składającej się z furylu, tienylu, pirydylu, piroHlu, oksazolilu, tiazolilu, ^dazoMu, pirazolRu, 2-pirazolinylUl pirazolidynylu, izoksazolilu, izotiazolilu, 1,2,3-oksadiazolilUl 1,2,3-triazolilu, 1,3,4-tiadiazolilu, pirydazynylu, pirymidynylu, pirazynylu, 1,3,1,3,5-tritianylu, indolizynylu, indolilu, izoindolilUl 3H-indolilu, indolinylu, benzo[b]furanylu, 2,3-dihydrobenzofuranylu, benzo[b]tiofenylu, 1H-indazolilu, benzimidazolilu, benzotiazolilu, purynylu, 4H-chinolizynylUl chmolinylu, izochinolinylu, cynnolinylu, ftalazynylu, chinazolinylUl chinoksalinylu, 1,8-naftyrfdynylUl pterydynylu, karbazolilu, akrydynylu, fenazynylu, fenotiazynylu i fenoksazynylu.
Grupy arylowe, jak zdefiniowano dla celów niniejszego wynalazku, mogą niezależnie zawierać jeden do czterech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, chlorowców, grup hydroksylowej, aminowej, nitrowej, trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, alkilowej, alkenylowej, alkinylowej, cyjanowej, karboksylowej, karboalkoksylowej, Ab-podstawionej alkilowej, Ar'-podstawionej alkenylowej lub alkinylowej, 1,2-dioksymetylenowej, 1,2-dioksyetylenowej, alkoksflowejl alkenoksylowej lub alkincksflowej, Ar'-podstawionej alkoksylowej, Ar'-podstawionej alkenoksylowej lub alkinoksylowej, alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, Ar'-podstawionej alkiloamincwejl Ar'-podstawionej alkenyloaminowej lub alkinyloaminowejl Ar'-podstawionej karbonyloksylowej, alkilokarbonyloksylowejl alifatycznej lub aromatycznej acylowej, Ar'-podstawionej acylowej, Ar-podstawionej alkilokarbonyloksylowej, Ar'-podstawionej karbonyloaminowej, Ar-podstawionej aminowej, Ar'-podstawionej oksy, Ar-podstawionej karbonylowej, alkilokarbonyloaminowej, Ar'-podstawionej alkilokarbonyloaminowejl alkoksykarbonyloaminowej, Ar-podstawionej alkoksfkarbonyloamincwej, Ar'-oksykarbonyloaminowej, alkilosulfonyloaminowej, mono- lub bis-(Ar'-suifonylo)aminowej, Ar'-podstawionej alkilosulfonyloaminowej, morfolinokarbonyloaminowej, tiomorfolinokarbonyloaminowej, N-alkiloguanidynowej, N-Ar-guanidynowej, N,N-(Arl,alkilo)guanidynowcj, N,N-(ArjAr')guanidynowej, N,^Ί((dialkilo)guanidynowej , NlN,N-(trialkilo)guanidfncwejl
N-alkiloureidowej, N,N-dialkiIoureidowej, N-Ar'-ureidowej, N^^Ar, alkilo)ureidowej i NlN-(Ar')2ureidowej, grupy aeylokarbonyloaminowej, Ar'-podstawionej arylowej, aromatycznej lub alifatycznej acylowej podstawionej aromatycznym acylem, Ar'-podstawionej heterocyklicznej, Ar'-podstawionej cykloalkilowej lub cyklcalkenylowejl heterocykliloalkoksflcwej, N,N-(Arj hydroksy)ureidowej, Ar-podstawionej cykloalkilowej i cyk^a^e^^wej, Ar'-podstawionej biarylowejl Ar'-podstawiopej aminokarbonyloaminowejl Ar'-merkaptopodstawionej alkilowej, Ar-aminopodstawionej arylowej, Ar'-oksypodstawionej alkilowej, Ab-podstawionej aminocykloalkilowej i cykloalkenylowej, aiyloalkiloaminosulfonylowej, aryloalkoksyalkilowejl N-Ab-podstawionej tioureidowej, A-aryloalkoksyureidcwej, N-hydroksyureidowej, N-alkenyloureidowejl NlN-(alkilo,hydroksflo)łureidowejl heterocyklicznej, ticaryloksypodstawionej arylowej, NlN-(arffo,alkilo)ιhfdrazfnowejl Ar'-podstawicnej sulfonyloheterocyklicznej, aryloalkilopodstawionej heterocyklicznej, cykloalkilo- lub cykloalkenylopodstawionej heterocyklicznej, cykloalkiloskondensowanej arylowej, arfloksfpcdstawionej alkilowej, heterocykliloaminowej, Ab-podstawionej aryloaminosulfonylowej, tioarflopcdstawionej tioksy, i Ab-podstawionej alkenoilowej, alifatycznej lub aromatycznej acyloaminokarbonylowej, alifatycznej lub aromatycznej acylopcdstawionej alkenylowej, Ab-podstawionej aminokarbonyloksylcwejl Ar'lAr'-dipodstawionej arylowej, alifatycznej lub aromatycznej acylopodstawionej acylowej, benzoskondensowanej heterccyklilckarbonfloaminowej, Ab-podstawionej hydrazynowej, Ar-podstawionej aminosulfonylowej, Ar'-podstawionej alkiloiminowejl Ab-podstawionej heterocyklicznej, Ab'lAb'-dipcdstawicnej acy187 313 loaminowej, Ar'-podstawionej cskloalkcnonslcaminowcj, heterocykliloalkoksylowej, N,N-Ar',hydroksyureldcwej, N,N'-Ar' hydroksyureidowej, heterocyklilokarbonyloaminowej, Ak-podstawionej aminokarbonyloheterocyklilowej, Ad-podstawionej aminokarbons!owcj, Ad-podstawionej karbonyloaminowej, Ar'-podstawionej aminosulfonyloaminowej, Ar'-podstawicncj merkaptoalkilowej, Ar'-aminopcdstawionej biarylowej, aryloalkiloaminoalkoksylowej, alkilo- i aryloksypodstawionej alkoksylowej, hcterocskli!okarbonslowcj, Ar'-podstawicncj sulfony loalkilowej, Ar'-aminckarbccsklicznej, aryloalkilosulfonylowej, arylo-podstawionej alkenylowej, heterocykliloalkiloaminowej, heterocykliloalkiloaminokarbonyIowej, Ad-podstawionej sulfonyloaminoalkilowej, Ar-podstawionej cyk^^lowej, tioaryloksyalkilowej, tioaryloksymerkaptanowej, cykloalkilokarbonyloalkilowej, cykloalkilo-podstawionej aminowej, Ad-podstawionej aryloaminowej, aryloksykarbonyloalkilowej, kwasu lub estru fosforodiamidylowego, aryloksydimetyfosiloksylowej, 1,3-indandionylokarbonyloalkilowej, 1,3-indandionylokarbonylowej, oksamidylowej, heterocykliloalkilidenylowej, formamidynylowej, benzalizynylowej, benzalhydrazynowej, arylosulfonyloureidowej, benzyliloaminowej, 4-(N-2-karboksyalkilo-1-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-aminc-N-leucynyfoalklloamldyloaryloureidowej), Ar'-karbamoiloksy i alkilo- i aryloksy-podstawionej ureidowej; gdzie Ar' oznacza karbocyk liczną lub heterocykliczną grupę arylową taką jak zdefiniowana powyżej, mającą jeden do trzech podstawników wybranych z grupy składającej się z wodoru, chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, trifluorometylcwej, trifluorometoksylowej, alkilowej, alkenylowej, alkinylowej, 1,2-dioksymetylencwej, 1,2-dicksyctylcnowej, alkoksylowej, alkenoksylowej, alkinoksylowej, alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, alkilokarbonyloksylowej, alifatycznej lub aromatycznej acylowej, alkilokarbonyloaminowej, alkoksykarbcnyloaminowej, alkilosulfonyloaminowej, N-alkilo- lub N,N-dialkiloureidowej.
Określenie „alkoksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkiloeterowego, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkiloeterowych są metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izo-butoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl i podobne.
Określenie „alkenyloksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkenyl-O-, w którym określenie „alkenyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest eterem enolowym. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkenoksylowych są alliloksyl, E- i Z-3-metylo-2-propenoksyl i podobne.
Określenie „alkinyloksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkinyl-O-, w którym określenie „alkinyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest eterem ynolowym. Niccgranicząjącsmi przykładami odpowiednich rodników alkinoksylowych są propargiloksyl, 2-butynyloksyl i podobne.
Określenie „tioalkoksyl” odnosi się do rodnika tioeterowego o wzorze alkil-S-, w którym alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie grupa „alkiloaminowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do monolub di-alkilopodstawionego rodnika alkilowego (to jest rodnika o wzorze alkil-NH- lub (alkil)2-N-), w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkiloaminowych są grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopropyloaminowa, t-butyloaminowa, N,N-dietyloaminowa i podobne.
Określenie grupa „alkenyloaminowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkenyl-NH- lub (alkenyl^-N-, w którym określenie „alkenyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest enaminowy. Przykładem takich rodników alkenyloaminowych jest rodnik allllcamlnowy.
Określenie grupa „alkinyloaminowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkinyl-NH- lub (alkinyl)2-N-, w którym określenie „alkinyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest ynaminowy. Przykładem takich rodników alkinyloaminowych jest rodnik propargiloaminowy.
187 313
Określenie „aryloksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-Ο-, w którym aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami rodników aryloksylowych są fenoksyl, naftoksyl, pirydyloksyl i podobne.
Określenie „aryloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-ΝΗ-, w którym aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami rodników aryloaminowych są rodnik fenyłoaminowy (anilidowy), naftyloaminowy, 2-, 3- i 4-pirydyloaminowy i podobne.
Określenie „biaryl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-aryl, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie „tioaryl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aiyl-S, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykładem rodnika tioarylowego jest rodnik tiofenylowy.
Określenie „arylo-skondensowany cykloalkil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika cykloalkilowego, którego dwa sąsiadujące ze sobą atomy są wspólne z rodnikiem arylowym, przy czym określenia „aryl” i „cykloalkil” mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Przykładem aryloskondensowanego rodnika cykloalkilowego jest benzoskondensowany rodnik cyklobutylowy.
Określenie „alifatyczny acyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze alkil-CO-, alkenyl-CO i alkinyl-CO, pochodzących od kwasu alkano-, alkeno- lub alkinokarboksylowego, w których określenia „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami takich alifatycznych rodników acylowych są acetyl, propionyl, butyryl, waleryl, 4-metylowaleryl, akryloil, krotyl, propiolil, metylopropiolil i podobne.
Określenie „aromatyczny acyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze aryl-CO-, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami takich aromatycznych rodników acylowych są benzoil, 4-chlorowcobenzoil, 4-karboksybenzoil, naftoil, pirydylokarbonyl i podobne.
Określenia „morfolinokarbonyl” i „tiomorfolinokarbonyl”, pojedynczo lub w kombinacji z innymi określeniami, odnoszą się odpowiednio do N-karbonylowanego rodnika morfolinowego i N-karbonylowanego rodnika tiomorfolinowego.
Określenie „alkilokarbonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-CONH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie*zdefiniowane powyżej.
Określenie „alkoksykarbonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-OCONH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie „alkilosulfonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-SO2NH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie „arylosulfonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-SOiNH-, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie „N-alkiloureido”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-NH-CO-NH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie „N-aryloureido”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-NH-CO-ŃH-, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Określenie „heterocykl” (i odpowiadające określenie rodnika „heterocyklil”), jeśli nie zdefiniowano inaczej, odnosi się do stabilnego 3-7 członowego monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego lub 8-11 członowego bicyklicznego pierścienia heterocyklicznego, który jest nienasycony i który może być ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym. Każdy heterocykl składa się z jednego lub większej ilości atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy składającej się z azotu, tlenu i siarki. Stosowane tu określenia „heteroatomy azotu i siarki” obejmują atomy azotu i siarki na wszelkich stopniach utlenienia, oraz czwartorzędowaną formę każdego zasadowego azotu. Ponadto każdy atom pierścienia może być ewentualnie podstawiony podstawnikiem R4, jak zdefiniowano tu dla związków o wzorze I. Heterocykl może być przyłączony przy dowolnym endocyklicznym atomie węgla lub heteroatomie, któiy daje stabilną strukturę. Korzystnymi heterocyklami są
187 313
5-7 członowe hetęrocfkle moyocyklicrye i 8-10 członowe heterocykle bicykliczne. Heterocykle mogą być ewentualnie okso-podstawione w pozycjach 1 -3 pierścienia i mogą być ewentualnie niezależnie podstawione 1-4 podstawnikami wybranymi z grupy podstawników „arylu” opisanych powyżej.
Określenie „grupa opuszczająca” generalnie odnosi się do grup, które łatwo mogą być zastąpione nukleofilem, takim jak nukleofil aminowy, alkoholowy i tiolowy. Takie grupy opuszczające są dobrze znane i obejmują karboksyl^^ Ń-hfdroksyyukcyyoimid, N-hydroksybenzotriazol, chlorowiec (halogenki), triflany, tosylany, mesylany, grupy alkoksy, tioalkoksy i podobne.
Określenie „aktywowana pochodna odpowiednio zabezpieczonego a-aminokwasu” i „aktywowana pochodna podstawionego kwasu fenylooctowego” odnosi się do odpowiadających halogenków acylowych (na przykład fluorku kwasowego, chlorku kwasowego i bromku kwasowego), odpowiadających aktywowanych estrów (na przykład estru yitrofeyflowego, estru 1-hydroksybenzotriaz.olu HOBT, lub estru hfdroSsysuScfnoimidu HOSu) oraz innych typowych pochodnych.
Biorąc pod uwagę powyższe definicje inne terminy chemiczne stosowane w zgłoszeniu mogą być łatwo zrozumiane przez specjalistę w tej dziedzinie. Określenia mogą być stosowane pojedynczo lub w dowolnej ich kombinacji. Korzystne i szczególnie korzystne długości łańcuchów rodników dotyczą wszystkich takich kombinacji.
Przedmiotem wynalazku są związki, które są zdolne do hamowania adhezji komórek przebiegającej za pośrednictwem VLA-4, poprzez hamowanie wiązania ligandów do tego receptora, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Związki te są przedstawione wzorem (I):
w którym:
X jest wybrany z grupy składającej się z -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H, -ΟΡΟ3Ή, i -CO2R4, gdzie R5 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alken^u. alkinylu, cykloalkilu, cykloalkeyflu, arylu, arylo-podstawionego alkilu i ar-ylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu;
Y jest wybrany z grupy składającej się z -CO-, -SO2- i -PO2-;
R1jest wybrany z grupy składającej się z alken^u, alkinylu, cykloalkilu, skondensowanego z arylem cykloalkilu, cfkloalkęyflu, arylu, podstawionego aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, cykloalkilo-podstawionego alkilu, cfkloalkeyylo-podstawionego alkilu, biarylu, alkoksylu, alkenoksylu, alkinoksylu, aryloalkoksylu, arylo-podstawionego alkenoksylu lub alkinoksylu, grup alkiloaminowej, alSęyfloamiyowęj lub alkmyloaminowej, arylo-podytawionej alkiloaminowej, arflo-podytawioyęj alkenyloaminowej lub alkrnyloaminowej, aryloksylu, N-alSilouręido-podytawΓoyęgo alkilu, Ń-aryloureido-podstawionego alkilu, hęterocfklilu, hetęrocfklilo-podstawionęgo alkilu, heterocySlilo-podytawioyęj grupy aminowej, karboksfalkilo-podstawionego aryloalkilu, arylu skondensowanego z oksokarbocyklilem i heterocykliloalkilu; pod warunkiem, że R1 nie oznacza grupy t-butoksylowej, benzflokyflowej lub grupy aryloalkilowej, w której aryl jest podstawiony alkilem, fluorowcem lub grupą hydroksylową;
R2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, arylu, alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkęyflu, arylo-podstawionego alkilu;
R3 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalken^u, aryloalkilu, arylopodstawionego alkenylu lub alkinylu, hydroksy-podstawionego alki24
187 313 lu, alkoksy-podstawionego alkilu, aryloalkoksy-podstawionego alkilu, amino-podstawionego alkilu, (arylo-podstawionego alkoksykarbonyloamino)-podstawionrgo alkilu, tiolo-podstawionego alkilu, alkilosulfonylo-podstawionego alkilu, (hydroksy-podstawionego alkilotio^podstawionego alkilu, tioalkoksy-podstawionego alkilu, acyloamino-podstawionego alkilu, alkilosulfonyloammo-podstawionego alkilu, arylosulfonyloamino-podstawionego alkilu, morfolinoalkilu, tiomorfolinoalkilu, morfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, tiomorfolinoSarbonylo-podstawionrgo alkilu, N-(.alkilo,alkenylo lub alkinylo)aminokarbonylopodstawionego alkilu, N,N-(dialkilo,diaIkrnylo,dialkinylo)łaminokarbonylo-podstawionrgo alkilu, N^N^alkiltyalkenylojaminokarbonylo-podstawionego alkilu, karboksylo-podstawionego alkilu, dialkiloamino-podstawionego acyloaminoalkilu i łańcuchów bocznych aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i ich odpowiadających pochodnych sulfotlenkowych i sulfonowych, glicyny, leucyny, izoleucyny, allo-izoleucyny, tert-leucyny, norleucyny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, omityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, kwasu asparaginowego, beta-cyjanoalaniny i allotreoniny, lub R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą heterocykl;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z arylu, alkilu, cykloalkilu, alkenylu, cykloalkrnylu, alkinylu i arylo-podstawionego alkilu, wodoru, heterocyklilu, heterocyklilokarbonylu, aminokarbonylu, grupy amidowej, mono- lub dialkiloaminokarbonylu, mono- lub diaryloaminokarbonylu, alkiloaryloaminokarbonylu, diapyloaminokarbonylu, mono- lub diacyloaminokarbonylu, aromatycznego lub alifatycznego acylu i alkilu ewentualnie podstawionego przez podstawniki wybrane z grupy składającej się z grupy aminowej, karboksylowej, hydroksylowej, merkapto, mono- lub dialkiloaminowej, mono- lub diaryloaminowej, alkiloaryloaminowej, diaryloaminowej, mono- lub diacyloaminowej, alkoksylowej, alkenoksylowej, aryloksylowej, tioalkoksylowej, tioalkenoksylowej, tioalkinoksylowej, tioaryloksylowej i heterocyklilu;
a n jest równe 0, 1 lub 2, przy czym alkil oznacza grupę Cno alkilową, alkenyl oznacza grupę C2-10 alkenylową, alkinyl oznacza grupę C2-10 alkinylową, cykloalkil oznacza grupę C3-8 cykloalkilową, cykloalkenyl oznacza grupę C4- karbocykliczną zawierającą jedno lub więcej podwójnych wiązań, aryl oznacza karbocykliczną lub heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, furyl, tienyl, pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pteridynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksazynyl i pirazolo[ 1,5-c]triazynyl;
a heterocykl lub pierścień heterocykliczny oznacza niearomatyczny 3- do 10-członowy pierścień zawierający co najmniej jeden endocykliczny atom N, O lub S, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza N-alkiloureido-podstawiony alkil lub N-aryloureido-podstawiony alkil i gdy Y oznacza CO, R3 nie oznacza niepodstawionego 3-indolilometylu.
Korzystne są związki o wzorze (I), w których
X jest wybrany z grupy składającej się z -CO2H, -PO3'H, -SO2R5, -SO3H i -OPO/H, gdzie R5 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, arylu, arylo-podstawionego alkilu i arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu;
Y jest wybrany z grupy składającej się z -CO-, -SO2- i -PO2-;
R1 jest wybrany z grupy składającej się z alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkilu skondensowanego z arylem, cykloalkenylu, arylu, podstawionego aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, cykloalkilo-podstawionego alkilu, cykloalSrnylo-podstawionego cykloalkilu, biarylu, alkoksylu, alkenoksylu, alkinoksylu, arylo-podstawionego alkoksylu, arylo-podstawionego alkenoksylu lub alkinoksylu, grup alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, arylo-podstawionej alkiloaminowej, arylo187 313
-podstawionej alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, aryloksylu, N-alkiloureido-podstawionego alkilu, N-aryloureido-podstawionego alkilu i aminokarbonylo-podstawionego alkilu; pod warunkiem, że R1 nie oznacza grupy t-butoksylowej, benzyloksylowej lub grupy aryloalkilowej, w której aryl jest podstawiony tylko alkilem, fluorowcem lub grupą hydroksylową;
R2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, arylu, alkilu, alkenylu lub alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu i arylo-podstawionego alkilu;
R3 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, aryloalkilu, arylopodstawionego alkenylu lub alkinylu, hydroksy-podstawionego alkilu, alkoksy-podstawionego alkilu, aryloalkoksy-podstawionego alkilu, amino-podstawionego alkilu, (arylo-podstawionego alkoksykarbonyloaminoj-podstawionego alkilu, tiolo-podstawionego alkilu, alkilosulfonylo-podstawionego alkilu, (hydroksy-podstawionego alkilotio)-podstawionego alkilu, tioalkoksy-podstawionego alkilu, acyloamino-podstawionego alkilu, alkilosulfonyloamino-podstawionego alkilu, arylosulfonyloamino-podstawionego alkilu, morfolinoalkilu, tiomorfolinoalkilu, morfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, tiomorfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, N-(alkilo,alkenylo lub alkinylo)aminokarbonylopodstawionego alkilu; N,N-(dialkilo,dialkenylo,dialkinylo)aminokarbonylo-podstawionego alkilu, N,N-(alkilo,alkenylo)iaminok£rbonylo-podstawionego alkilu, karboksy-podstawionego alkilu i łańcuchów bocznych aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i ich odpowiadających pochodnych sulfotlenkowych i sulfonowych, glicyny, leucyny, izoleucyny, allo-izoleucyny, tert-leucyny, norleucyny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, omityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, kwasu asparaginowego, beta-cyjanoalaniny i allotreoniny;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z arylu, alkilu, cykloalkilu, alkenylu, cykloalkenylu, alkinylu i arylo-podstawionego alkilu;
a n jest równe 0, 1 lub 2;
pod następnym warunkiem, że gdy R1 oznacza N-alkiloureido-podstawiony alkil lub N-aryloureido-podstawiony alkil, a Y oznacza CO, wówczas R3 nie oznacza 3-indolilometylu.
W obu grupach związków X korzystnie oznacza -CO2H.
Korzystne znaczenia R1 obejmują grupę arylo-Ct-Ch alkilową, w której aryl jest podstawiony, grupę (N-Ar'-ureido)para-podstawioną aryloalkilową i grupę (N-Ar-ureido)para-podstawioną fenylometylową.
W korzystnej postaci wynalazku R1 jest wybrany z grupy składającej się z grup cyjanometylowej, cykloheksylometylowej, fenylowej, fenylokarbonylowej, t-butyloaminowej,
1- indanylowej, 1 -fenylocyklopropylowej, 2-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej,
2- (bis(fenylosulfonylo)amino)fenylometylowej, 2-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 2-aminofenylometylowej, 2-benzamidofenylometylowej, 2-bromo-4-hydroksy-5-metoksyfenylometylowej, 2-chinolinylowej, 2-[4-(N'-fenyIoureido)fenyIoIetylowej, 3-(benzy(oksykarbonyloamino)fenylometylowej, 2-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-(N'-fenyloureido)propylowej,
3- (fcnylosulfonamido)fenylometylowej, 3-acetamidof'enylometylowej, 3-aminofenylometylowej , 3-benzamidofenylometylowej, 3-hydroksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej,
3- indolilowej, 3-metoksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-metoksy-4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 3-metylo-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-nitrofenylometylowej, 3-fenylopropylowej, 3-pirydylometylowej, 4-(2-aminobenzamido)fenylometylowej , 4-(benzamido)fenylometylowej, 4-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej,
4- (morfolinokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)-3-metoksyfenylometylowej, 4-(N'-(2-etylofenylo)ureido)fcnylometylowej, 4-(N'-(2-izopropylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metoksyfenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylo-3-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-nitrofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-pirydylo)ureido)fenylonietylowej, 4-(N'-(2-t-butylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-tiazolilo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)fenylometylowej,
4-(N-(3-pirydylo)iureido)fenylometylowej, 4-(N'-(4-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'(3-metylofenylo)in:eido)fenylometylowej, 4-(Ń-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej,
187 313
4-(N'-bcnzyloureido)fcny(omctylowcj, 4-(N'-cyklohcksylouzcido)0cnylomctylowcJ, 4-(N'-ctylo uzcido)Ocnylometylowcj, 4-(N'-izopropyloureido)0cny(omctylowej, 4-(N'-metylouzcido)0enylomctylowej, 4-(N'-p-toluilouzeido)0cnyłomety(owcj, 4-(Ń'-0cnyloureido)fcnyloweJ, 4-(N'-OcnylourciZo)OenyloαminowcJj 4-(N'-0cnylouzeido)0cnylomctyloweJ, 4-(N'-t-butyloureiZo)fcny lometylowej, 4-(0cnyloaminokazeonyloaminomctylo)0cnyloweJ, 4-(fenylo9ul0onamido)fcnylo metylowej, 4-(t-butoksykαzbonyloαmino)fenylomctylowcjj 4-aęctamidofcnylomctylowcj, 4-aminofcnyloaminowcj, 4-aminofcnylomctylowcJj 4-bcnzαmido0cnylomctylowej, 4-hyZrok9y-3-nitro0cnyłomcty(owcj, 4-metoksyfenylo metylowej 4-nitrofenyloaminowej, 4-nitrofcnylometylowej, 4--enaceiamidofeny lomeiylowei , 4-tenylo fcnylomeiy 'towty j
4- tzi0luozomctylofenylometylowcjj 4-[2-(N'-metylouzciZo)benzamido]0cnylomctyłowcj, 4-(N'-(2-metyIofcny(o)uzeiZo)0eny(omety(oweJj 4-(N'-0eny(o-N-mety(oguanidyno)0enylomety(owcJ,
5- (N'-fcnylourcido)pcntylowcj, 5-(N'-t-butylourcido)penty(owej, 2,2-Zi0cny(omctyłowcJ, 2,3-bcnzylocykłobutylowcj, 3,5-dimctok9y-4-hydroksy0cny(omcty(oweJ, 4-(1-indolokarbok9yloaminofcnylomctylowcj, 6-mctok9y-5-(N'-(2-mcty(o0enylo)ureido)-2-pirydylometylowcj,
4-(1,3-bcnzoksazol-2-iloamino)fcnylometylowej, 4-(1,3-imidazoł-2-iloamino)fcnylometylo wcj, 3 -karboksy-1 -fenyłopropyłowej , 3-hyZr))ksy-4-(2-metylofenylo)urcidofcny(omcty(owej,
3- hydzok9y-4-(2-ęhloro0enylo)uzcido0cnylometylowcj, 6-(0cnyloureido)heptylowcj,
4- (0enylouzcido)butylowcJ, 2-ticnylomctylowej, 4-(2,6-dimetylofcryloureid())fenylometykl wcj, 4-(2-hydroksyfcnyłourcido)0cnyłomety(owcj, 3-butoksy-4-(2-metyloOenyl0)ureidoOenylo metylowej, 3-butok9y-4-(0cnylourcido)0cnylomctylowcj, 4-(N-2-pirίtzyryl<^lur^ι^^<^o)0err^lomc tyłowej, i-fcnyloetynylowcj, 5-0enylouzcido-2-pirydylomctylowejj 5-(2-mety(o0enylourcido)2-pirydylomety(owej, 4-(3-metylo-2-pirydylourcido)0enylomety(owcj, 3-mtro-4-(fcnylouzcido)fcrylomctylowcJ, 3 -aęyloamiro-4-(0cnyłourcido)0cnylomctylowcJ, 4-(N,N'-Oenylo,metyloureiZo)Oenylomety(oweJ, 4-(3 -hydroksyOenyłouzcido)feny(omctyloweJ, 4-(2-accty(oamiroOerylourcido)feny(omcty(owcj, 4-(2-pzopiorlylo;αmino0eIryl()Llreiiio)l'eny lometyłowej, 4-(3 -eenzyloksy-2-pizydylourcido)0cnylomctylowcj, 4-(3 -mety(o-2-pirydyłourcido)0e nyłometylowej, 4( i indolilokaebonylomnino-Cenylometylowwj , 2-(4-(Óeny lo ure ido) le ny(o)oksiranylowej, 4-(N,N'-fcrylo,metyloureiZo)fcnylometyłowcJ, 4-(2-dimctyloamino0cnylourcido)feny(ometyłowej, 4-(2-bcnzimidazoli(oammo)fenylometylowej, 4-(2-bcnzokjazołiłoa.mino)Ocny(ometylowcj, 4-(2-bcnzotiazoliłoamino)fenyłomctylowcj, 4-(tctrahyZroęhirolinylokarbonyloamino)fcnylomctyłowej, 1,3-dimetylo-3-(fcnyłoureido)eutylowej, hydroksyctyłotiomctyłowej, 4-(fcnyłouzcido)fcnyłoctcnyłowej, 3-amino-4-(0enylouzeido)fcny(omcty(owej, 4-(4-hydrok9y0cnyloureido)fcny(omctylowcJ, 4-(2-amiro0cnylourcido)0enyłomctyłowcj, 4-((2mcty(ourciZo)Oenyłoureido)fcnylowcj, 4-(2-hydroksy0cnyloureido)-3-metoksyfcnylomctylowej, 4-(2-mcty(osu(0ony(omety(o0enyłourcido)fcny(ometylowej, 4-(2-mctylo0cnyłouzeido)tctrahydro-2-pirymidonyłomctyłowej, 3-mctoksy-4-(fcnyloureiZo)-2-pizyZy(omety(oweJ, 4-(2- trifluorometylofeny(oureido)fcnylomctylowej, 4-(3-metylo-2-piryZyłourcido)fcnylomctylowej,
4-(2,4-(1H,3H)-chinazołinodionylo)fcnyłometylowej, 4-tiouzcido0cny(omcty(owcj, 4-(fenylotiourcido)Ocnylomctylowcj, 4-(pirolidynylokazeony(oamino)0cnylometylowcJ, 4-(2- bcnzok9tzolinorylokarbonyloammo)fcnylomctylowej, 4-(bcnzy(ok9yurcido)0cny(omctylowcj,
4-(tiαzołiZynylokarbony(oamino)fcnylomety(owcj, 4-benzoiloureidoferylometylowcj, hydroksyurcidoOenylometylowejjN',N'-metylo,hyZlΌksyurcidoOenyłomctyłowcJ, 4-(N’-ałliłouzeido)0e nylomctylowcj, 4-(3-pizolidynylokαzbony(oαmino)0cny(omctylowcJj 4-( 1-pirolilokarbonyIoamino)fenylometylowej, 4-(2-pirołi(okazboryloamino)0eny(ometylowcJ, 4-(propyloureiZo)0enyłometylowcj, 4-(mctoksyweido)fenyłomctylowej, 4-(dimetyłoureido)fcnylomctylowej, 4-(2-chinazołinyloamino)fenyłomctylowej, 4-(2-0uzanoiloamino)0cnylomctylowej, 4-(2- hydrΌksy-6-mety(o0cnylourcido)0enyłomctylowej, 4-(2-pi^ydy(okazbonyloamino)0cny(omctylowej, 4-(3-hydzoksy-2-mctyk)0cnyk)uzci.do)fcrylomcty(owejj 4-(2-fluorofcnyłoureido)fcnyło metylowej, 4-(3-fluoro0cnyłoureido)0cnyłometylowej, 4-(4-01uoIΌ0enyloureido)-enylometylo wcj, 4-(2-chinoliny(okαrbonyloamiro)0eny(omcty(oweJ, 4-(izoęhinolinylokazbonyloami no)feny(omctyłowcj, 4-(2,3 -dimetylofeny loureido)fcnylomctylowej, 4-(2,5 -Zimcty(oOenyloureido)Oeny(omctylowejj 4-(2-mctylo-4-fluozo0cnyloureido)0cnylometylowcJ, 4-(2-metylo-3- fluorof eny loιJreiZo) fenylometylo wej, 3-karboksy-3-fenylopropylowej,
- metylofenyloureiZo)fcnylometyloweJ, 4-(4-hydroksy-2-mctylofenyloureido)fcny lometylowej,
4-(2,4-difluorofenyloureido)fenylometylowej, 3-dibenzofuranylokarbonylowej, 4-(fenoksykarbonyloaminojfenylometylowej, 3-fenyloureidopropylowej, 4-(fenyloaminokarbonyloksy)fe nylometylowej, 4-(cynnamoilofeny lometylowej, dibenzofuranylometylowej, 4-(2-metylofenyloaminokarbonyloksy)fenylometylowej, (metylofenyloureido)fenyloaminowej, 4-(3-indolilokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(fenyloaminokarbonylo)fenylometylowej, 4-(fenyloalkinylofenylometylowej, 4-(3-pirolilokarbonyloamino)fenylometylowej, 5-nitrobenzofuran-2-ylowej, 5-(2-metylofenyloureido)benzofiiran-2-ylowej, 3-karboksy-3-fenylopropylowej, 2-(3-pirydylo)tiazol-4-ilowej, 2-(4-pirydylo)tiazol-4-ilowej, 2-oksoi 4-okso-4,5,6,7-tetra-hydrobenzo[b]furan-3-ylowej, 3-metoksy-4-(fenylokarbamoiloksy)fenylometylowej, 5-aminobenzofuran-2-ylowej, benzyliloaminofenylometylowej i 4-[N-2-karboksyetylo-1 -(1,3-benzodioksolil-5-ilo)amino-N-leucynyloacetamidylofenyloureido]fenylometylowej.
Korzystnie R] jest wybrany z grupy składającej się z grup cyjanometylowej, cykloheksylometyłowej, fenylowej, fenylokarbonylowej, t-butyloaminowej, 1-indanylowej, 1-fenylocyklopropylowej, 2-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej, 2-(bis(fenylosulfonylo)amino)fenylometylo wej, 2-(N'-fenyloureido)fenylo metylowej, 2-aminofenylometylowej,
2- benzamidofenylometylowej, 2-bromo-4-hydroksy-5-metoksyfenyIometyIowej, 2-pirydylometylowej, 2-chinolinylowej, 2-[4-(N'-fenyloureido)fenylo]etylowej, 3-(benzyloksykarbony loaminojfenylometylo wej, 3 -(N'-fenyloureido)feny lometylowej, 3 -(N'-fenyloureido)propylowej, 3-(fenylosulfonamido)fenylometylowej, 3-acetamidofenylometylowej, 3-aminofeny lometylowej, 3 -benzamidofeny lometylowej, 3 -hydroksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-indolilowej, 3-metoksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-metoksy-4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)feny lometylowej, 3-metylo-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej,
3- nitrofenylometylowej, 4-(2-aminobenzamido)fenylometylowej, 4-(benzamido)fenylometylowej, 4-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(morfolinokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)-3metoksyfenylometylowej, 4-(N'-(2-etylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2izopropylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metoksyfenylo)ureido)fenylometylowej,
4- (N'-(2-metylo-3-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-((2-nitrofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-t-butylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-tiazolilo)ureido)feny lometylowej, 4-(N'-(3-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'~(3-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(4-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-benzyloureido)fenylometylowej, 4-(N'cykloheksyloureido)fenyIometylowej, 4-(N'etyloureido)fenylometylo wej, 4-(N'-izopro pyloureidojfenylometylowej, 4-(N’-metyloureido)fenylometylowej, 4-(N'-p-toliloureido)fenylometylowej, 4-(N'-fenyloureido)fenolowej, 4-(N'-fenyloureido)fenyloaminowej, 4-(N'fenyloureido)fenylometylowej, 4-(N'-t-butyloureido)fenylometylowej, 4-(fenyloaminokarbonyloaminometylojfenolowej, 4-(fenylosulfonamido)fenylometylowej, 4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylometylowej, 4-acetamidorenylometylowej, 4-aminofenyloaminowej, 4-aminofenylometylowej, 4-benzamidofenylometylowej, 4-hydroksy-3-nitrofenylometylowej,
4-metoksyfenylometylowej, 4-nitrofenyloaminowej, 4-nitrofenylometylowej, 4-fenacetamidofenylometylowej, 4-fenylofenyłometylowej, 4-pirydylometylowej, 4-trifluorometylofenylometylowej, 4-[2-(N'-metyIoureido)benzamido]fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-fenylo-N-metyloguanidyno)fenylometylowej, 5-(N'fenyloureido)wentylowej, 5-(N'-t-butyloureido)wentylowej, 2,2-difenylometylowej, 2,3benzocyklobutylowej, 3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylometylowej, 4-(l-indolokarboksylo aminojfenyloaminowej, 6-metoksy-5-(N'-(2-metylofenylo)ureido)-2-pirydylometyIowej,
4-(l,3-benzoksazol-2-iloamino)fenylometylowej i 4-( 1,3-imidazol-2-iloamino)fenylometylowej.
Jeszcze bardziej korzystnie Ri jest wybrany z grupy składającej się z 3-metoksy-4-(N'fenyloureido)fenylometylu, 4-(N'-fenyloureido)fenylometylu, 4-(N'-(2-metyIofenylo)ureidojfenylometylu, 4-(N'-2-pirydylo)ureido)fenylometylu, 3-metoksy-4-(Ń'-(2-metyIofenylo)ureido)fenylometylu, 6-metoksy-5-(N'-(2-metylofenyloureido)-2-pirydylometylu, 4-(N'-328
187 313
-metylo-2-pirydyloureido)ferylometylu, 3-metoksy-4-(N'-3-metylo-2-pirydyloureido)fenylome tylu i 3-metoksy-4-(N'-2-pirydyloureido)fenylometylu.
Najkorzystniej R1 jest wybrany z grupy składającej się z 3-metoksy^-fN4'-fenyloure ido)fenylometylu, 4-(N'-feryloureido)ferylomety'lu, 4-(N'-(2-metyloferylo)ιureido)fenyiometylu, 4-(N'-(2-pirydylo)ureido)fenylometylu, 3-metoksy-J4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylu i 6-metoksy-5-(N'-(2-metyloferyioιlreid)))-2-pirydylometyiu.
Korzystnie w związku o wzorze I Y oznacza grupę -CO-.
Zgodnie z inną korzystną postacią wynalazku R2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, metylu lub fenacylu. Najbardziej korzystnie R2 oznacza wodór.
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem R3 jest wybrany z grupy składającej się z 2-(metylosulforyio)etyiu, 3-(hydroksypropylotio)metylu, 4-(metyiosulfonyloamino)butylu, 4-acetyloammobutylu, aminometylu, benzylu, butylu, hydroksymetylu, izobutylu, metylu, metylotiometylu, fenylometylu, propylu, 4-(berzyloksykarbonyioamino)butyiu, grupy N,N-(metylopropargilo)aminowej, 2-(metylotio)etylu, 2-(morfolmo-N-karbonyio)etylu, 2-(N-morfolino)etyiu, 2-(N,N-dimetyioamino)etylu, 4-aminobutylu, 4-benzyloksyfenyiometyiu,
2-benzyiotiometylu, t-butoksykarboryioaminometylu, sec-butylu, t-butylu, N,N-dimetyloaminokarboryiometyiu, 1,1-etano-4-hydroksyfenylometybi, 1 -hydroksyetybi, 1-metoksyetylu, 4-metoksyferylometyiu, benzyloksymetylu, benzylotiometylu, karbonylometylu, 2-metyiosuifinyloetylu, morfoliro-N-karborylometylu, tiomorfolino-N-karbonylometylu, 2-fenyloetylu, łańcucha bocznego asparaginy, łańcucha bocznego proliny, 2-tiazoblometylu, 4-(fenyloureido)butylu, 4-(metyloureido)butyiu, morfolinokarboryiometyiotiometylu, morfolinoetylotiometylu, 3-pirydylometylu, 4-metyiosulforyloaminobutyiu, hydroksymetylotiometylu,
2- metylosuiforyioetylu, 4-propionyloaminobutylu, 4-etoksykarbonyioaminobutylu, metoksykarbonyloaminobutylu, karbometoksymetylotiometylu, 4-t-butyloureidobutylu, karboksymetylotiometylu, dimetyloamido-metylotiometylu, acetyloaminopropylu, 3-metyioureidopropylu, 4-biotynoiloaminobutyiu, 2-tienylometylu, 3-pirydylometylu, 4-trifluoroacetyioaminobutyiu, dimetyloaminometylotiometylu, dimetyloaminoetylotiometylu i 4-(dimetyloammoacetyloamino)butylu lub w kombinacji z R2 tworzy pierścień proliny, azetydyny lub pipekoliny.
Korzystnie R3 jest wybrany z grupy składającej się z 2-(metylosulforylo)etyiu,
3- (hydroksypropyiotio)metyiu, 4-(metyiosulfonyloamino)butylu, 4-acetyloaminobutylu, aminometylu, benzylu, butylu, hydroksymetylu, izobutylu, metylu, metylotiometylu, fenylometylu, propylu, 4-(benzyloksykarboryloamino)butylu, grupy N,N-(metylopropargilo)aminowej, 2- (metylotio)etylu, 2-(morfoliro-N-kar'bonylo)etylu, 2-(N-morfolmo)etylu, 2-(N,N-dimetyioamino)etylu, 4-aminobutylu, 4-benzyloksyferylometylu, 2-benzylotiometylu, t-butoksykarbonyloaminometylu, sec-butylu, t-butylu, NN-dimetyloaminokarbonylometylu, 1,1-etano,4-hydroksyfenyiometylu, 1-hydroksyetylu, 1-metoksyetylu, 4-metoksyferylometylu, benzyloksymetylu, benzylotiometylu, karbonylometylu, 2-metylosulfinyloetylu, morfolino-N-karbonylometylu, tiomorfoliro-N-karborylometylu, 2-feryioetylu, łańcucha bocznego pochodzącego od asparaginy, łańcucha bocznego proliny i 2-tiazolilometyiu.
Bardziej korzystnie R3 jest wybrany z grupy składającej się z izobutylu, 2-(metylotio)etyi'u, 3-(hydroksypropylotio)metylu, 2-(metylosulforyio)etylu, 4-acetyloaminobutylu,
4- (metylosulforyloamino)butylu i 4-(etoksykarboryloamino)butylu.
Najkorzystniej R3 jest wybrany z grupy składającej się z izobutylu, 2-(metylotio)etylu,
3-(hydroksypropylotio)metylu, 2-(metylosulfonylo)etylu, 4-acetyloaminobutylu i 4-(metylosulfonyioamino)butyiu.
Zgodnie z inną korzystną postacią wynalazku R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-karbometoksyfenylu, 4-karboksyferylu, 4-fiuoroferylu, 4-metoksyfenylu, benzylu, metylu, fenylu, fenylometylu, fenyloetylu, 4-chlorofenylu, 3,4-difiuoroferylu, 3,4-dimetoksyferyiu, 2-metoksyfenylu, 3-metoksyfenylu, 4-metoksyfenylu, 2-mtrofenylu,
3- pirydylu, 4-fenoksyfenylu, 4-etoksyfenylu, 4-mtrofenylu, 4-acetyloaminoferylu,
4- metyloureidofenylu, 2-fluorofenylu, naftylu, 3-fluorofenylu, 3-mtrofenylu, wodoru,
2- ritroferylu, 4-cyjarofenylu, 3-metoksyfenylu, grupy 4-metylosulforyloamirowej,
3- cyjanoferylowej, 4-propionyloaminowej, 4-aminofenylu, 3-amiroferylu,
4- trifluorometoksyferylu, 4-metylofenylu, 4-amino-3-nitroferylu, 4-hydroksy-3187 313
-metoksyfenylu, 4-heksyloksyfenylu, 4-metylotiofenylu, 3-furanylu, 4-dimetyloaminofenylu,
3- hydroksy-4-nitrofenylu, n-pentylu, karboksymetylu, 2-karboksyetylu, etynylu, 2-tienylu,
2- propenylu, 2-propinylu, metylu i propylu.
Bardziej korzystnie R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-karbometoksyfenylu,
4- karboksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-metoksyfenylu, benzylu, metylu, fenylu, fenylometylu, fenyloetylu, 4-chlorofenylu, 3,4-difluorofenylu, 3,4-dimetoksyfenylu, 2-metoksyfenylu,
3- metoksyfenylu, 4-metoksyfenylu, 2-nitrofenylu i 3-pirydyIu.
Szczególnie korzystnie R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-metoksyfenylu, 3,4-dimetoksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-karboksyfenylu, 4-karbometoksyfenylu, fenyloetylu, fenylometylu, allilu, etynylu i 3,4-metylenodioksyfenylu, a zwłaszcza R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-metoksyfenylu, 3,4-dimetoksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-karboksyfenylu,
4- karbometoksyfenylu, fenyloetylu i fenylometylu.
W innej korzystnej postaci Y oznacza -CO- lub -SO2-.
Najbardziej korzystnie Y oznacza CO.
Zgodnie z inną korzystną postacią X we wzorze (I) oznacza COOH.
Zgodnie z jeszcze inną korzystną postacią n jest równe 1.
Przykłady niektórych korzystnych związków według wynalazku, w których X oznacza grupę karboksylową, a n jest równe 1, podano w tabeli 1.
Zgodnie z jeszcze inną korzystną odmianą n jest równe 1.
Przykłady niektórych korzystnych związków według wynalazku, w których X oznacza grupę karboksylową, a n jest równe 1, podano w tabeli 1.
187 313
Tabela 1 nrmw
*3
Bio-nr Ri r2 R3 R4 Y
1002 cyjanometyl H izobutyl fenyl CO
1003 cykloheksylometyl H izobutyl fenyl CO
1004 2-pirydylometyl H izobutyl fenyl CO
1005 3-pirydylometyl H izobutyl fenyl CO
1006 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1007 4-pirydylometyl H izobutyl fenyl CO
1008 fenyl H izobutyl fenyl CO
1009 4-fenylofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1010 4-chlorofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1011 4-trifluorometylofenylo- metyl H izobutyl fenyl CO
1013 fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1014 3-indolil H izobutyl fenyl SO2
1015 4-benzamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1016 4-aminofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1017 1-fenylocyklopropyl H izobutyl fenyl CO
1018 3-acetamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1020 3-benzamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1021 1-naftylometyl H izobutyl fenyl CO
1022 2-naftylometyl H izobutyl fenyl CO
187 313
1023 4-fenacetamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1024 2-aminofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1025 2-(bis(fenylosulfonylo)amino)- fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1026 2-benzamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1027 2-(benzyloksykarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1028 4-(2-aminobenzamido)fenylo- metyl H izobutyl fenyl CO
1029 4-[2-(N’-metyloureido)- benzamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1030 3-aminofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1031 3-(benzyloksykarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1032 3-(fenylosulfonamido)fenylo- metyl H izobutyl fenyl CO
1036 fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1037 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H 2-tiazolilo- metyl fenyl CO
1038 fenylometyl H propyl fenyl CO
1039 fenylometyl H butyl fenyl CO
1040 fenylometyl H sec-butyl fenyl CO
1041 t-butoksyl H hydroksy- metyl fenyl CO
187 313
1042 t-butoksyl H fenylometyl fenyl CO
1043 t-butoksyl H 1,1-etano fenyl CO
1044 t-butoksyl metyl izobutyl fenyl CO
1045 fenylometyl H hydroksy- metyl fenyl CO
1046 fenylometyl H fenylometyl fenyl CO
1047 fenylometyl H prolinowy łańcuch boczny fenyl CO
1048 fenylometyl H 1,1-etano1 fenyl CO
1049 B fenylometyl H asparaginowy łańcuch boczny fenyl CO
1050 4-(N'-(fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1051 4-(N’-fenyloureido)fenyl H izobutyl fenyl CO
1052 2-[4-(N’-fenyloureido)fenylo]etyl H izobutyl fenyl CO
1053 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl metyl izobutyl fenyl CO
1054 3-(N'-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1055 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl metyl izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1056 3-metoksy-4-(N’-fenyloureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1057 3-hydroksy-4-(N'-fenyloureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1058 3-metylo-4-(N'-fenyloureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1060 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1063 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl benzyl CO
1064 4-(N’-metyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1065 4-(N’-izopropyloureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1066 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1067 4-(N’-p-toluiloureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1068 4-(N'-cykloheksyioureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1069 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 2-metoksy- fenyl CO
1070 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl 2-metoksy- fenyl CO
1072 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 3-metoksy- fenyl CO
187 313
1073 4-(benzyloksykarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksoi-5-il CO
1074 4-(fenylosulfonamido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1075 4-(benzamido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1076 4-(N'-t-butyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1077 4-(N'-etyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1078 4-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1079 4-(N'-(2-metoksyfenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1080 4-(N'-(3-pirydylo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1081 fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1082 3-fenylopropyl H izobutyl fenyl CO
1083 metyl H izobutyl fenyl CO
1084 2-(4-hydroksyfenylo)etyl H izobutyl fenyl CO
1085 benzyloksyl H izobutyl fenyl CO
1086 N-fenyloamino H izobutyl fenyl CO
1087 2-(4-hydroksyfenylo)etyl metyl izobutyl fenyl CO
1088 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
187 313
1089 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H 2-(metylotio)- etyl 4-metoksy- fenyl CO
1090 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1091 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1092 4-metoksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1093 4-nitrofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1094 n-heksyl H izobutyl fenyl CO
1096 2-hydroksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1097 3-hydroksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1098 3,4-dihydroksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1099 2,2-difenyloetyl H izobutyl fenyl CO
1100 2-bromo-4-hydroksy-5- metoksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1101 4-(benzyloksykarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1102 2-(N'-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1103 4-aminofenylometyt H izobutyl fenyl CO
1104 4-(fenylosulfonamido)fenylo- metyl H izobutyl fenyl CO
1105 4-(benzamido)fenylometyl H izobutyl fenyl CO
187 313
1106 5-(N'-fenyloureido)pentyl H izobutyl fenyl CO
1107 5-(N'-t-butyloureido)pentyl H izobutyl fenyl CO
1108 4-nitrofenyloamino H izobutyl fenyl CO
1109 4-aminofenyloamino H izobutyl fenyl CO
1110 4-(N’-fenyloureido)fenyloamino H izobutyl fenyl
1111 3,5-dimetoksy-4-hydroksy- fenylometyl H izobutyl fenyl
1112 4-hydroksy-3-nitrofenylometyl H izobutyl fenyl
1113 3-nitrofenylometyl H izobutyl fenyl
1114 fenylometyl metyl izobutyl fenyl
1115 fenylometyl H izobutyl 4-chlorofenyl CO
1116 fenylometyl H 1-hydroksy- etyl fenyl CO
1117 fenylometyl H 1 -metoksyetyl fenyl CO
1119 fenylometyl H metyl fenyl CO
1120 fenylometyl metyl metyl fenyl CO
1122 fenylometyl H 4-metoksy- fenylometyl fenyl CO
1123 fenylometyl H 2-fenyloetyl fenyl CO
1124 fenylometyl H 4-benzyloksy- fenylometyl fenyl CO
187 313
1125 fenylometyl H 4-hydroksy- fenylometyl fenyl CO
1126 fenylometyl H benzyloksymetyl fenyl CO
1127 fenylometyl H benzylotiometyl fenyl CO
1128 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1129 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H benzyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1130 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H benzyl fenyl CO
1131 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H sec-butyl fenyl CO
1132 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H 4-(benzyloksy)- karbonyloamino- metyl fenyl CO
1133 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H sec-butyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1134 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H t-butoksy- karbonylo- aminometyl fenyl CO
1135 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H 2-(metylotio)etyl fenyl CO
187 313
1136 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H 2-benzylotiometyl fenyl CO
1137 fenylometyl H izobutyl 2-nitrofenyl CO
1138 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H aminometyl fenyl CO
1139 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H 4-aminobutyl fenyl CO
1140 fenylokarbonyl H izobutyl fenyl CO
1141 fenylokarbonyl fenacyl izobutyl fenyl CH2
1142 2,3-benzocyklobutyl H izobutyl fenyl CH2
1143 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1144 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl fenyl CO
1145 4-(t-butoksykarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1146 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl 3-metoksy- fenyl CO
1147 4-acetamidofenylometyl H izobutyl fenyl CO
1148 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl 3-pirydyl CO
1149 2-chinolinyl H izobutyl fenyl CO
1150 2-fenyloetyl H izobutyl fenyl CO
1152 2,2-dimetylopropyl H izobutyl fenyl CO
1153 benzyloksyl H izobutyl 3-pirydyl CO
1154 t-butyloamino H izobutyl fenyl CO
1155 fenylometyl H t-butyl fenyl CO
1156 metyl H t-butyl fenyl CO
187 313
1157 fenylometyl H izobutyl benzyl CO
1158 fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1159 fenylometyl H izobutyl 2-metoksy- fenyl CO
1160 fenylometyl H izobutyl 3-metoksy- fenyl CO
1162 benzyloksyl H izobutyl metyl CO
1163 4-(N’-fenyloureido)fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1164 fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1168 4-(N'-(m-toluilo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1169 4-(N'-benzyloureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1170 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H morfolino-N- karbonylometyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1173 4-hydroksyfenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1174 4-hydroksyfenylometyl H 2-(metylotio)etyl 4-metoksy- fenyl CO
1175 fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 4-metoksy- fenyl CO
1176 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H tiomorfolino-N- karbonylometyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1177 4-(N'-fenyloureido)fenylometyl H N,N-(metylopropar- gilo)aminokarbonylo- metyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1178 fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1179 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1180 4-(N'-(2-tiazolilo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1181 4-(N'-(3-chlorofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1182 4-(N'-(4-pirydylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1185 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1186 4-(N’-fenyloureido)fenylo- metyl H izobutyl izobutylo- amino-karbonyl CO
1187 3-(N'-fenyloureido)propyl H izobutyl fenyl CO
1188 1 -fenylocyklopropyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1189 1-indanyl H izobutyl fenyl CO
1190 4-(N’-(o-toluilo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1191 4-(N'-fenyloureido)fenylo- metyl H 2-(N-morfolino)- etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1192 4-(N'-(2-metoksyfenylo)- ureido)fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1193 4-(N'-fenyloureido)fenylo- metyl metyl izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1194 4-(N’-(2-pirydylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1195 4-(N’-fenyloureido)fenylo- metyl H izobutyl 3,4-difluoro- fenyl CO
1196 4-(N'-fenyloureido)fenylo- metyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1197 4-(N’-(o-toluilo)ureido)- fenylometyl H izobutyl fenyl CO
1198 4-(morfolinokarbonylo- amino)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1199 4-(N'-fenyloureido)fenylo- metyl H 2-metylosulfinylo- etyl 4-metoksy- fenyl CO
1200 4-(N'-(2-etylofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1201 4-(N'-(2-nitrofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1206 4-(N'-(2-izopropylofenylo)- ureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1207 4-(N'-(2-izopropylofenylo)- ureido)fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1208 4-(N'-(2-etylofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1209 4-(N'-(2-t-butylofenylo)- ureido)fenylometyl izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1210 4-(N'-(o-toluilo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1212 4-(N'-(o-toluilo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1214 4-(N'-(fenyloureido)fenylo- metyl H N,N-dimetyloamino 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1215 4-(N'-fenyloureido)fenylo- metyl H 2-(N,N-dimetylo- amino)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il
1216 4-(N'-fenyloureido)fenylo- metyl H 2-(morfolino-N- karbonylo)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1217 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 4-(benzyloksy- karbonyloamino)- butyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1218 4-(N'-(2-pirydylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1219 4-(N'-(3-pirydylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1220 4-(N'-(2-metylo-3-pirydylo)- ureido)fenylometyl H izobutyl 4-metoksy- fenyl CO
1221 3-metoksy-4-(N'-(o-toluilo)- ureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1222 4-(N'-(2-chlorofenylo)- ureido)-3-metoksyfenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1223 4-(fenyloaminokarbonylo- aminometylo)fenyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1224 4-(N’-(o-toluilo)ureido)- fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1225 4-(N’-(o-toluilo)ureido)- fenylometyl H 4-(benzyloksykarbo- nyloamino)butyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1227 4-(N’-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H metylotiometyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1238 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 2-(metylotio)etyl 4-metoksy- fenyl CO
1245 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 2-(metylosulfonylo)- etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1246 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 3-(hydroksypropylo- tio)metyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1248 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 4-fluorofenyl CO
1270 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 4-acetyloamino- butyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1272 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)- fenylometyl H 4-(metoksykarbonylo- amino)butyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1282 4-(N'-(o-toluilo)ureido)piryd-5- ylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1294 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 4-(metylosulfonylo- amino)butyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1311 4-(N'-(3-metylo-2-pirydylo)- ureido)fenylometyl H 4-(metoksykarbonylo- amino)butyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1319 4-(indolilokarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1321 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 4-karboksyfenyl CO
1327 4-(1 -indolokarboksyloamino)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1336 6-metoksy-5-(N’-(o-toluilo)- ureido)-2-pirydylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1345 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H dimetyloamino- etylotiometyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1347 4-(N’-2-pirydylo)ureido)fenylo- metyl H 2-(metylotio)etyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1358 4-(N’-fenylotioureido)fenylo- metyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1360 4-(N'-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H izobutyl 2,3-dihydro- benzofuran-5-yl CO
1361 4-(N'-(o-toluiloureido)fenylo- metyl H metylotioetyl 4-karbo- metoksyfenyl CO
1380 4-(N’-fenylo-N-metyloguani- dyno)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1382 4-(N’-(o-toluilo)ureido)fenylo- metyl H 4-(metylosulfonylo- amino)butyl 4-karbo- metoksyfenyl CO
1388 4-(fenyloureido)fenylometyl H izobutyl 4-karbo- metoksyfenyl CO
1390 4-(1,3-imidazol-2-iloamino)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1393 4-(N’-(2-pirydylo)ureido)- fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-ii CO
1396 4-(1,3-benzoksazoi-2-iloamino)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
187 313
1400 4-(N'-(2-metylofeny lo)ureido)fenylometyl H izobutyl fenyloetyl CO
1429 4-(N'-(3-metylo-2-pirydylo)- ureido)fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1444 4-(2-benzoksazolinonylo- karbonyloamino)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1474 4-(2-pirolilokarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1475 4-(N'-(alliloureido)fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1490 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl etynyl CO
1515 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl allil CO
1525 4-(N'-(2-fluorofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1526 4-(4-fluorofenyloureido)- fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1536 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl metyl CO
1594 4-(N'-(2-metylofenyloureido)- fenylometyl H izobutyl H CO
187 313
1648 4-(2-indolilokarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl H CO
1655 4-(3-indolilokarbonyloamino)- fenylometyl H izobutyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1721 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)- fenylometyl H izobutyl morfolinometyl CO
1725 3-metoksy-4-(N’-fenylo- ureido)fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-il CO
1726 3-metoksy-4-(N’-fenylo- ureido)fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1727 3-metoksy-4-(N'-fenylo- ureido)fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1728 3-metoksy-4-(N’-2-pirydylo- ureido)fenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1729 3-metoksy-4-(N’-3-metylo-2- pirydylo)ureidofenylometyl H izobutyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
1730 3-metoksy-4-(N'-3-metylo-2- pirydylo)ureidofenylometyl H 2-(metylotio)etyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
187 313
1731 3-metoksy-4-(N'-3-metylo-2- pirydylo)ureidofenylometyl H 2-(metylotio)etyl 1,3-benzo- dioksol-5-l CO
1732 4-(N’-(3-metylo-2-pirydylo)- ureido)fenylometyl H 2-(metylotio)etyl 3,4-dimetoksy- fenyl CO
W korzystnych związkach o wzorze I R1 może być także wybrany z grupy obejmującej alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkil skondensowany z arylem, cykloalkenyl, aryl, podstawiony aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, cykloalkenylo-podstawiony alkil, grupę alkiloaminową, alkenyloaminową lub alkinyloaminową, arylo-podstawioną alkiloaminową, arylo-podstawioną alkenyloaminową lub alkinyloaminową, N-alkiloureido-podstawiony alkil i N-aryloureido-podstawiony alkil.
Korzystne są związki, w których Y oznacza CO, R1 oznacza grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną, R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl,
2-(metylotio)etyl, 3-(hydroksypropylotio)metyl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 4-acetyloaminobutyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl i 4-(etoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfemyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl,
2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl.
Korzystne są również związki, w których Y oznacza CO, R1 oznacza grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną, R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksytenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl,
3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl, a zwłaszcza te, w których R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą 4-6-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny.
Do korzystnych należą też związki, w których Y oznacza SO2, R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)etyl, 3-(hydroksypropylotio)metyl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 4-acetyloaminobutyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl oraz 4-(etoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl oraz te, w których Y oznacza SO2, R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl, a zwłaszcza, w których R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą 4-6-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny.
Korzystnymi związkami według wynalazku są: BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089, BIO-1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, BIO-1382 i B00-1000. Szczególnie korzystne związki to: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO--388, B1O-1390, BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO-1475, B1O-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO50
187 313
1648, BIO-1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, B1O-1730, BIO 1731 i BIO-1732. Najbardziej korzystne związki to: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO· -1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO -1729, B1O-1730, BIO-1731 i BIO-1732.
Związki o powyższych symbolach mają następujące nazwy chemiczne i obejmują:
(S)-N-(4-hydroksyfenylo)acetylo-L-leucslo-3(1,3-bcnzcdioksol-5-llo)-β-alaninę, (S^N-flA-^Cfenyloamino^arbonylolaminol^-metoksyfenylo^acetylol-L-leucylo^-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amiLno]fenylo]acctylo]-L-mctlonylo-3-(4-mctoksyfenylo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[2-etylofenyloamlno)karbonylo]amino]fcnylc]acetylo|-L-lcucylo-3(1,3-benzodicksol-5-ilo)-β-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydyloammc)karbonylo]amino]fenylo]acetyloj-L-lcucylc-3-(4-mctokss fenylo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydyloamlnc)karbonylo]amlno]fcnylo]acctylo]-L-lcucylc-3-(3,4-dimeto ksyfenylc)-β-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyloamlno)karbonylo] aminoj -(3 -metcksyfcnylo)acctylo] -L-leu cylo-3(1,3-bejnzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyloamlno)karbcnylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-metionylo-3-(1,3-benzcdloksol-5-ilo)-(β-alanlnę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyk>amino)karbonylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-metionslo-3-(4-metoksyfenylO-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylcfensloamlno)karbcnylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-metloninosulfonylo-3-( 1,3-bemzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylofenyloamino)karbcnylo]amino]fenylo]acetylo]-L-(1-hydroksyproylo)cysteinylo-3-( 13-benzodicksol-5-llo)-β-alanlnę, (S)-N-|[4-[[(2-mctylotcnyloamino)kε^r^bonylo]a.mino]tcnylo|acel^S^lo]-L-lcucynylo-3-(4-fluorofenylo)-e-alaninę, (S)-N6-acctylo-N2-[[4-[[[2-metylofenylc)amlnc]ka.rbonylo]amino]fcnylo]acctylo]-L-lizylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylcfenyloamlno)karbonylo]amino](3-pirydslo)]acetylc]-L-lcucynylc3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N6-(metanosulfcnylo)-N2-[[4-[[[2-mctylofcnylo)amino]karbonylo]amlno]fcnylolacetylol-L-lizylo-S-C 1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[5-metylc-2-pirydynyloaminc)karbonylo]amlno]fcnylo]acctylo]-L-leucylo-3-(4-karboksyfenylo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylofenyloamlno)karbcnylo]amino])3-mctoksy-2-pirydylo)]acctylo]-L-leucynylo^-ć 1,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N6-(metanosulfonylo)-N2-[[4- [[[2-metyk)fenylo)ammo]karbonylo] amino] fenylo]acctylc]-L-lizylo-3-(4-karbometoksyfenslo)-β-alaninę oraz (S)-N-[[4-[[(2-mctylcfenylcamlnc)karbonylo]amino]fenylo]acctylo]-L·-mctlcnylo-3-(4-(1 -fenetylo)-P-alaninę.
Szczególnie korzystne związki obejmują:
(S)-N-[[4-[[(2-plrydyloamino)karbonylo]aminc]fcnylo]acctylo]-L-lcucylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N6-(metoksykarbonylo)-N2-[[4-[[[2-mctylofenylo)amlno]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-lizylo-3-( 1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-ί[5-metylc-2-pirydsnyloammo)karbcnslo]amlno]fcnylo]acctylo]-L-lcucylo-3-(3 ^-dimetoksyfenylo^e-alaninę, (S)-N-[[4-[||l-dihydroindolo)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-lcucslo-3-(1,3-bcnzodicksol-5-ilo)-β-alanlnę, (S)-N2-[[4-[[[2-metylofenylo)amino]karbonylc]amino]fcnylo]acctylo]-L-[(N,N-dlmctyloaminoetylo)^((^;^y^tt^ii^;^do)]^;^^(^1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę,
187 313 (S)-N-[[4-[[2-piIydłynyloamino)karbonylo]αmino]ferylo]acetyIo]-L-mctiony(o-3-(3,4-Zimetoksyfcnylo)-β-alaninę, (S)-N-[[4-[[(0cny(oamino)tiokαzbony(o]amino]fcny1o]accty(o]-L-lcιιcylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofeny(oαmino)kareony(o]αminolίeny(o]αęety(o]-L-metionylo-3-(4-karbometok9y0enyło)-β-alamnę, (S)-N-[[4-[[(fcny1otlmino)karbony1o]amino]fery(o]acety1o]-L-metiony1o-3-(4-kazbome tokjyOcny(o)-β-alanmęj (S)-N-[[4-[[(1j3-ecnzimidazo1okαzbony1o]amino]feny1o]aęety1o]-L-leucylo-3-(1,3-bcnzodiokso(-5-iło)-β-ałaninęj (S)-N-[[4-[[2-pizydynyloamino)kαzbonyło]amino]0cny(o]acctylo]-L-mctionylo-3-(1j3(S)-N-[[4-[[(1,3-benzoksazołokarbony(o]amino]feny1o]acetylo]-L-leucylo-3-(1j3-bcnzo diokso1-5-iło)-e-ałaninę, (S)-N-[[4-[[5-metylo-2-pπydyny(oamino)kazbony1o]amino]feny(o]aęcty(o]-L-mctiony1o-3-(1,3-benzodiok9o(-5-iło)-β-ałaninę, (S)-N-[[4-[[(2-aęetokjyfcnyłoamiro)karbony1o]amino]0enyło]αcetyło]-L-leuęylo-3-(1,3
-benzodiok9ol-5-i(o)-β-a1aninęj (S)-N-[[4-[[(2-pirołokarbonyło]amino] fenyło] acctylo] -L-1cucyło-3-( 1,3 -bcnzodioksol-S (S)-N-[[4-[[(ałłiłokazbony(o]amino]0enyło]aęetylo]-L-leucylo-3-(1j3-bcnzodiokjoł-5-iło)-β-ałaninęj (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyloamino)karbonyło]amino]feny1o]acctyio]-L-łcucyk>-3-(ctynyło)-e-ałaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylofcnyłoamino)karbonyło]αmino]fenyło]acetyło]-L-łcuęyło-3-(ałłilobe-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-fluorofcnyloamino)kazbony(o]αmmo]0cny1o]aęety(o]-L-1cuęy1o-3-(3,4-dimetoksyOcnyło)-β-ałaninę, (S)-N-[[4-[[(4-fluorofcnyloaπlino)karbonyło]amino]0enyło]acetyło]-L-łeuęy(o-3-(3,4-dimetok9y0cnyło)-β-ałaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mct^y(ofcny(oamino)karbony(o|αmino]-eny(o]αce'tyło|-L-łcucylo-3-(mcty
1o)-e-a1aninę, (S)-N-[[4-[[(2-mcty lofcny(oamino)karbory1o] aminofenylo] acctyło]-L-(cucyło-3 -βalaninę, (S)-N-[[4-[[lH-inZo1-2-i(o-kαzbony(oαmino]feny1o]acetylo]-L-leucylo-3-(1,3-benzoZioksoł-5-iło)-β-ałaninęj (S)-N-[[4-[[lH-indoł-3-iło-karbony(oamino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(1,3-benzoZiokjoł-5-iło)-β-ałaninęj (S)-N-[[4-[[(2-mcty(o0cnyłoamino)karbonyło]amino]feny1o]acety1o]-L-(cucy1o-3-(4-metylomorOo1inylo)-β-a1aninę, (S)-N-[[4-[[(fenyłoaπlino)ktzeonyło]amino](3-metokjyOenyło)]acctyło]-L-mctionyło-3-(1,3-bcnzodioksol-5-i1o)-β-ałaninęj (S)-N-[[4-[[(0eny1oamino)karbony1o]amino](3-metoksy0eny1o)]acety1o]-L-(cucy(o-3-(3,4-dimetok9y0eny1o)-β-a1aninęj (S)-N-[[4-[[(Oeny1oamino)karbonyło]amino](3-metoksyOenyło)]acctyło]-L-mctiory(o-3-(3,4-Zimctok9yOcnylo)-β-ałaninęj (S)-N-[|4-['[(2-pizydynyłoaminΌ)kαrbonyło]amiro](3-me'toksyfcryło)αccty(o]-k-mctionylo-3-(3,4-dimetok9y0cny1o)-β-a1aninę, (S)-N-[|4-[[(5-mcty(o-2-pirydynyłcιamino)kαzeony(o]ammll](3-mctok.syfenyk))|aęetyk)] -L-leucyloG -(3,4-dimetok9y0eny1o)-β-a1aninę, (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-pnydyny1oamino)karbonyło] [amino]-(3-metoksyOcny1o)]acety1o]-L-mctionylo-3-(3,4-dimctoksy0cny(o)-β-a1aninę, (S)-N-[[4-[[(5-mcty(o-2-pirydyny1oamino)karbony1o]amino](3-mctoksy0eny(o)acety1o]-L-metionyło-3-(1,3-benzodiokso(-5-iło)-e-a(aninę oraz
187 313 (S)-Ń-[4-[[5-metflo-2-pirfdfyfloamlyo)karboyflo]amiyo]fenylo]acetylo]-L-metioyflo-3-(3,4-dimetoSsffeyylo)-β-alaninę.
Najbardziej korzystne związki obejmują:
(S)-Ń-[[4-[[(2-pirydyloamino)karboyflo]amiyo]fcyflo]acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dimęto ksffęyylo)-β-alayiyę, (S)-Ń6-(metoksfSarboyylo)-N2-[ [4- [[[2-metylofeyflo)amino]karboyflo]amiyo] karboyylo]amiyoIfęyflo]acętylo]-L-lizylo-3-(1,3-bęyzodiokyol-5-ilo)-β-alayiyę, (S)-Ń-[[4-[[5-mętflo-2-pirfdfyyloamiyo)karbonylo]amino]fenflo]acętflo]-L-leucflo-3-(3,4-dimetoksffeyylo)-β-alayiyę, (S)-Ń-[[4-[[(2-pirydfyfloammo)karboyylo]amiyo]fcyylo]acetylo]-L-mętioyylo-3-(3,4-dimętoksffęyflo)-β-alayinę, (S)-N-[[4-[[(2-pi]y'dyyyloamino)karbonyio] aminofenylo] acetylo] -L-metionylo-3-( 1,3-beyrodioksol-5-ilo)-β-alayiyę, (S)-N-[[4- [ [(5-metylo-2-pilydynyloamiyo)karbonyiol amino, eeny! ] ac etyto] -L-metioyylo-3-(1,3-bcyzodioksol-5-ilo)-β-alayiyę, (S)-N- [ [4-[[(2-m ctf3ofeiyfklamiyo)Sarboys'lo]aminoj fenylojacetylo] -L-leucylo-3 -(allilo^e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fęyyloamino)Sarboyflo]amino](3-metokyffeyflo)]acetylo]-L-mętioyflo-3-(1,3-benzodioSsol-5-ilo)-β-alaylnę, (S)-N- [[4-[[(feyyloamino)karbonylo]amino](3 -mctoksyfeyylo)] acetylo] -L-leucylo-3-(3,4-dimetyoksyfęyylo)-β-alaylnę, (S)-Ń-[[4-[[(fęnfloamiyo)karbonflo]amiyo](3-metokssfenylo)]acętflo]-L-mętioyylo-3-(3,4-dimetoSsffeyylo)-β-alayiyę, (S )-N- [ [4- [ [(2 -pirydyyfloamlyo)karboyylo] amino] (p-metoksy fenylo)) acetylo) -L-metioyylo-3-(3,4-dimetokyyfenylo)-β-alayinę, (S)-Ń-[[4-[[(5-metylo-2-pirfdfnfloamiyo)karbonflo] amino] (3 -metoksffęyflo)] acetylo] -L-leucylo-3 -(3,4-dimetoksyfeyylo)-β-alayiyę, (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-plrydfyfloamiyo)karboyflo]amino](3-mętokyffęnylo)]acetylo]-L-metionylo-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-e-alaninę, (S )-Ń-[[4-[[(5-metflo-2-pirydyyyloamiyo)karbonylo]amiyo] (3-metokyffęyylo)] acetylo]-L-mętioyylo-3-( 1,3-benrodioksol-5-ilo)-β-alayinę oraz (S)-Ń-[[4-[[(5-metylo-2-piryd;ylyloamino)karbonylo]amino]feyylo]acetflo]-L-metioyylo-3 -(3,4-dimetokyffęyflo)-β-alaylnę.
W zakres wynalazku wchodzą także związki o wzorze I, w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H, -OPO3_H i -CO2R4, przy czym R5 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkeyyl, aryl, arylo-podstawiony alkil i arylo-podytawloyy alkenyl lub alkinyl,
Y oznacza -CO-,
R1 oznacza aryl lub aralkil,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, aryl, alkil, alkeny^ alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i arylo-podstawiony alkil, i w którym R2 i R5 razem z atomami, do których są przyłączone, mogą tworzyć heterocykl,
R3 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkiinyl, hydroksy-podstawloyy alkil, alkoksy- podstawiony alkil, aralkoksy-podstawiony alkil, amino-podstawiony alkil, alkil podstawiony (arylo-podstawioną grupą alSoksfkarboyyloamlnową), tiolo-podstawiony alkil, alkilosulfonylo-podstawioyy alkil, alkil podstawiony (hfdrokyf-podytawioną grupą alkilotio), tioalkoksy-podstawiony alkil, acyloamiyo-podstawioyf alkil, alkiloyulfoyfloamiyo-podytawioyy alkil, arflosulfonyloamino-podstawioyf alkil, morfolinoalkil, tiomorfolinoalkil, morfolinokarbonylo-podstawiony alkil, tiomorfolinokarbonylo-podstawiony alkil, Ń-(alkilo,alkenflo lub alkinflo)amiyokarbonflo-podstawioyf alkil, Ń,Ń-(dialkilo,dialkęnylo,dialkiyylo)aminokarbo yylo-podytawloyf alkil, Ń,Ń-(alkllo,alkęyflo)amiyokarboyylo-podstawioyy alkil, karboksylo-podstawiony alkil, dialkiloamino-podstawiony acyloammoalkil i boczne łańcuchy aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocfytęiyy, metioniny i ich
187 313 odpowiedniego sulfotlenku i sulfonowych pochodnych, glicyny, leucyny, izoleucyny, alloizoleucyny, tert-Ieucyny, norleucyny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, ornityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, beta-cyjanoalaniny i allo-treoniny, lub R2 i R3 razem z atomami, do których. są przyłączone. mogą tworzyć heterocykl,
R4 jest wybrany z grupy obejmującej aryl, alkil, cykloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl i arylo-podstawiony alkil, wodór, heterocykl, heterocyklilokarbonyl, grupę amidową, mono- lub dialkiloaminokarbonyl, mono- lub diaryloaminokarbonyl, alkiloaryloaminokarbonyl, diaryloaminokarbonyl, mono- lub diacyloaminokarbonyl, aromatyczny acyl i alkil ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, karboksylową, hydroksylową, merkapto, mono- lub dialkiloaminową, mono- lub diaryloaminową, alkiloaryloaminową, diaryloaminową, mono- lub diacyloaminową, alkoksylową, alkenoksylową, aiyloksylową, tioalkoksylową, tioalkenoksylową, tioalkinoksylową, tioaryloksylową i heterocyklilową, oraz n ma wartość 0, 1 lub 2.
Spośród tych związków korzystne są te, w których X oznacza -CO2H lub R1 oznacza aryl albo grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną, zwłaszcza grupę fenylometylową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną.
W związkach tych R2 korzystnie oznacza wodór, metyl lub fenacyl, a R3 jest wybrany z grupy obejmującej 2-(mrtylosulfonylo)etyl, 3-(hydroksypropylotio)mrtyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl, 4-acetyloaminobutyl, aminometyl, benzyl, butyl, hydroksymetyl, izobutyl, metyl, metylotiometyl, fenylometyl, propyl, 4-(benzyloksykarbonyloamino)butyl, grupę N,N-(metylopropargilo)aminową, 2-(mrtylotio)rtyl, 2-(N,N-dimrtyloamino)rtyl, 4-aminobutyl, 4-brnzyloksyfenylometyl, 2-benzylotiometyl, t-butoksykarbonyloaminometyl, secbutyl, t-butyl, tyN-dimetyloaminokarbonylometyl, grupę 1,1-etanową, 4-hydroksyfenylometyl, 1-hydroksyegyl, 1-mrtoksyrtyl, 4-mrtoksyfrnylomrtyl, benzyloksymetyl, benzylotiometyl, karbonylometyl, 2-mrtylosulfinyloetyl, morfolino-N-karbonylometyl, tiomorfolino-N-karbonylometyl, 2-fenylortyl, boczny łańcuch asparginy, boczny łańcuch proliny, 2-tiazolilomrtyl, 4-(fenyloureido)butyl, 4-(metyloureido)butyl, morfolinokarbonylometylotiometyl, morfolinoetylotiometyl, 3-pirydylometyl, nobutyl, hydroksymetylotiometyl, 2-metylosulfonyloetyl, 4-propionyloaminobutyl,
4-etoksykarbonyloaminobutyl, metoksykarbonyloaminobutyl, Sarbomrtoksymrtylotiomrtyl, dirtyloamidometylotiomrtyl, acetyloaminopropyl, 3-mrtyloureidopropyl, 4-biotynoiloaminobutyl, 2-tirnylomrtyl, 3-pirydylometyl, 4-trifluoroacrtyloaminobutyl, dimetyloaminometylotiometyl, dimrtyloaminortylotiomrtyl i 4-(dimetyloaminoacetyloamino)butyl lub R3 w połączeniu z R2 tworzy pierścień proliny, azetydyny lub pipekoliny, albo R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą heterocykl, zwłaszcza tworzą 4-6-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny.
R4 korzystnie jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl,
3.4- difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-mrtoksyfrnyl, 3-mrtoksyfenyl, 4-metoksyfenyl,
2- nitrofenyl, 3-pirydyl, 4-fenoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-acrtyloaminofenyl, 4-metyloureidofenyl, 2-fluorofenyl, naftyl, 3-fluorofenyl, 3-nitrofenyl, wodór, 2-nitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 3-mrtoksyfrnyl, 4_metylosulfonyloaminofenyl, 3-cyjanofenyl, grupę 4-propionyloaminową, 4-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-trifluoromrtoksyfrnyl, 4-metylofenyl, 4-amino-3-nitrofenyl, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 4-hrksylofenyl, d-metylotiofenyl,
3- furanyl, 4-dimrtyloaminofenyl, 3-hydroksy-4-nitrofenyl, n-pentyl, karboksymetyl, 2-Sarboksyrtyl, etynyl, 2-tienyl, 2-propenyl, 2-propynyl i propyl, n ma wartość 1 lub 2, a zwłaszcza 1.
Korzystne są związki, w których R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)rtyl, 3-(hydroksypropylotio)mrtyl, 2-(metylosulfonylo)rtyl, 4-acetyloaminobutyl, 4-(mrtylosulfonyloamino)butyl i 4-(rtoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbomrtoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl,
4- mrtoksyfrnyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl,
3.4- difluorofenyl, 3,4-dimrtoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl,
187 313
2-nitrofenyl i 3-pirydyl, Ri oznacza aralkil, szczególnie Ri oznacza grupę fenylometylową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną.
W korzystnych związkach według wynalazku R1 oznacza grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną, R2 i R3, razem z atomami do których są przyłączone, tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl,
2-nitrofenyl i 3-pirydyl.
W zakres wynalazku wchodzą też związki o wzorze I, w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej -CO2H, -PO? Ή, -SO2R5, -SO3H, -ΟΡΟ3Ή, -CO2R4 i -C(O)N(Rt)2; gdzie R5 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aryl, arylo-podstawiony alkil i arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl,
Y oznacza -SO2-,
Ri jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkil skondensowany z arylem, cykloalkenyl, aryl, aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, cykloalkilo-podstawiony alkil, cykloalkenylo-podstawiony alkil grupę biarylową, alkoksylową, alkenoksylową, alkinoksylową, aralkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową arylo-podstawioną, alkiloaminową, alkenyloaminową lub alkinyloaminową, arylo-podstawioną. alkiloaminową, arylo-podstawioną. alkenyloaminową lub alkinyloaminową, aryloksylową, aryloaminową, N-alkiloureido-podstawiony alkil, N-aryloureido-podstawiony alkil i aminokarbonylo-podstawiony alkil, grupę heterocyklilową, alkil heterocyklilo-podstawiony, grupę aminową heterocyklilo-podstawioną, aralkil karboksyloalkilo-podstawiony, grupę arylową i heterocykllioalldlową skondensowaną z oksokarboksycyklilem, pod warunkiem, że Ri nie oznacza grupy t-butoksylowej,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, aryl, alkil, alkenyl lub alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i arylo-podstawiony alkil, i w którym R2 i R3 mogą być wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, z wytworzeniem heterocyklu, R3 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, hydroksy-podstawiony alkil, alkoksy-podstawiony alkil, aralkoksy-podstawiony alkil, aminopodstawiony alkil, alkil podstawiony (arylo-podstawioną grupą alkoksykarbonyloaminową), tiolo-podstawiony alkil, alkilosulfonylo-podstawiony alkil, alkil podstawiony(hydroksypodstawioną grupą alkilotio), tioalkoksy-podstawiony alkil, acyloamino-podstawiony alkil, alkilosulfonyloamino-podstawiony alkil, arylosulfonyloamino-podstawiony alkil, morfolinoalkil, tiomorfolinoalkil, morfolinokarbonylo-podstawiony alkil, tiomorfolinokarbonylopodstawiony alkil, N-(alkilo,alkenylo lub alkinylo)aminokarbonylo-podstawiony alkil, N,N(dialkilo,dialkenylo,dialkinylo)aminokarbonylo-podstawiony alkil, lub N,N-(alkilo,alkenylo)aminokarbonylo-podstawiony alkil, karboksylo-podstawiony alkil, dialkiloaminopodstawiony acyloaminoalkil i boczne łańcuchy aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i odpowiedniego sulfotlenku i sulfonowych pochodnych, glicyny, leucyny, izoleucyny, allo-izoleucyny, tert-leucyny, norleucyny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, omityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, beta-cyjanoalaniny i allotreoniny, i w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, mogą tworzyć heterocykl, R4 jest wybrany z grupy obejmującej aryl, alkil, cykloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl i arylo-podstawiony alkil, wodór, heterocykl, heterocyklilokarbonyl, grupę amidową, mono- lub dialkiloaminokarbonyl, mono- lub diaryloaminokarbonyl, alkiloaryloaminokarbonyl, diaryloaminokarbonyl, mono- lub diacyloaminokarbonyl, aromatyczny acyl, alkil ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, karboksylową, hydroksylową, merkapto, mono- lub dialkiloaminową, mono- lub diaryloaminową, alkiloaryloaminową, diaryloaminową, mono- lub diacyloaminową, alkoksylową, alkenoksylową, aryloksylową, tioalkoksylową, tioalkenoksylową, tioalkinoksylową, tioaryloksylową i heterocyklilową, oraz n ma wartość 0, 1 lub 2.
Spośród tych związków korzystne są te, w których X oznacza -CO2H, Ri oznacza alkil, aryl lub aralkil lub Ri oznacza grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną, a zwłaszcza grupę fenylometylową (N-Nr'-ureido)para-podstawioną, R2 korzystnie oznacza wodór, metyl
187 313 lub fenacyl, a R3 jest wybrany z grupy obejmującej 2-(metylosulfonylo)etyl, 3-(hydroksypropylotio)metyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl, 4-acetyloaminobutyi, aminometyl, benzyl, butyl, hydroksymetyl, izobutyl, metyl, metylotiometyl, fenylometyl, propyl, 4-(benzyloksykarbonyloamino)butyl, grupę N,N-(metylopropargilo)aminową, 2-(metyiotio)etyl, 2-(N,N-dimetyloamiro)etyi, 4-aminobutyl, 4-benzyloksyfenylometyi, 2-benzylotiometyl, t-butoksykarbonyloaminometyl, sec-butyl, t-butyl, N,N-dimetyloaminokarbonylometyl, grupę 1,1-etanową, 4-hydroksyfenylometyl, 1-hydroksyetyl, 1-metoksyetyl, 4-metoksyfenylometyl, benzyloksymetyl, benzylotiometyl, karbonylometyl, 2-metylosuifmyioetyi, morfolino-N-karbonylometyl, tiomorfolino-N-karbonylometyl, Ż-fenyloetyl, boczny łańcuch asparaginy, boczny łańcuch proliny i 2-tiazolilometyl, 4-(feryloureido)butyi, 4-(metyioureido)butyl, morfoiinokarbonylometyiotiometyi, morfolinoetylotiometyl, 3-pirydylometyl, 4-metylosulfonyloaminobutyl, hydroksymetyiotiometyi, 2-metylosuifonyloetyl, 4-propioryioaminobutyl, 4-etoksykarbonyl^a^inobutyl, metoksykarbonyloaminobutyl, karbometoksymetylotiometyl, dietyloamidometylotiometyl, acetyloaminopropyl, 3-metyloureidopropyi, 4-biotynoiloaminobutyl, 2-tienylometyl, 3-pirydyiometyl, 4-trifiuoroacetyloaminobutyi, dimetyloaminometylotiometyl, dimetyloammoetylotiometyl, 4-(dimetyloaminoacetyioamino)butyi lub w połączeniu z R2 tworzy pierścień proliny, azetydyny lub pipekoJiny.
Korzystnie, R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą heterocykl, a zwłaszcza tworzą 4-6-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny.
Korzystnie w tych związkach R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difiuorofenyi, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl,.
3- metoksyferyi, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-pirydyl, 4-fenoksyfenyl, 4-etoksyfenyl,
4- ritroferyl, ^-acetyloammofenyk 4-metyloureidofen.yi, 2-fluororenyb naftyb 3-fluorofenyb
3- nitrofenyl, wodór, 2-nitronefyl, 4-cyjenofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylosulfonylramifrfenyl, 3-cyjefofenyl, grupę 4-prrpiofyiramifrwą, 4-eminrnefyl, 3-eminofefyl,
4- triflurrometrksynenyi, 4-metyionenyi, 4-amifo-3-fitrofenyl 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 4-heksylrfefyl, 4-metylrtirfefyl, 3-fiirafyl, 4-dimetyloamifofefyi, 3-hydroksy-4-nitrofenyl, n-pentyl, karboksymetyl, 2-kerbrksyetyi, etynyl, 2-tienyl, 2-prrpefyl, 2-propynyl, metyl i propyl, n ma wartość 1 lub 2, a zwłaszcza 1.
Spośród tych związków korzystne są także te, w których R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)etyl, 3-(hydrrksyprrpylotir)metyl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 4-αcetyiraminrbutyl, 4-(metyiosuifonyioamino)butyl i 4-(etoksykarbonyioamino)butyi, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbrmetoksynenyi, 4-karboksyfenyl, 4-fiurrrfenyl, 4-metoksyfefyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chioronenyl, 3,4-diflurrofefyi, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metrksyfefyl, 3-metrksyfefyi, 4-metrksyfefyi, 2-nitrrfefyi i 3-pirydyl, Ri oznacza alkil, aryl lub aralkil albo Ri oznacza grupę fenylometylową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną. Korzystnie, R2 i R3, razem z atomami do których są przyłączone, tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbrmetoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fiurrofenyi, 4-metoksyfefyi, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chiorrfenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfefyl, 2-metrksyfefyi, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfefyi, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl.
Gdy R2 i R3 razem tworzą heterocykl, korzystnie jest to 4-6-człrfowy mrnrcykliczfy pierścień heterocykliczny.
Związki według wynalazku mogą być syntetyzowane przy zastosowaniu dowolnych typowych technik. Korzystnie związki te syntetyzuje się chemicznie z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych, takich jak «-aminokwasy. Korzystne są także modularne i konwergentne metody syntezy tych związków. Przy podejściu konwergeftfym, na przykład, zamiast stopniowego dołączania małych kawałków rosnącego łańcucha cząsteczki łączy się duże fragmenty produktu końcowego w ostatnim etapie syntezy.
Zgodnie z jedną postacią, związki według wynalazku mogą być syntetyzowane w następujący sposób. Do α,β-fiefasycofego estru dołącza się zabezpieczoną chiralną aminę, otrzymując α-zabezpieczony ester β-aminokwasu. Po odpowiednim odbezpieczeniu ester β-aminokwasu sprzęga się z odpowiednim ugrupowaniem aktywowanego estru. Sprzężony produkt,
187 313 jeśli jest odpowiednio funkcjonalizowany, może być następnie poddany reakcji z jeszcze innym ugrupowaniem aktywowanego estru. Materiał ten może być następnie poddany manipulacjom mającym na celu wytworzenie żądanych związków według wynalazku. Na każdym z etapów powyższej sekwencji ester może być hydrolizowany do odpowiadającego kwasu z wytworzeniem innego związku według wynalazku.
Alternatywnie, ugrupowania aktywowanych estrów wspomniane powyżej mogą być przyłączone najpierw, po czym uzyskany związek może być przyłączony do części estrowej β-aminokwasu. W tym punkcie można przeprowadzić końcowe manipulacje i/lub niezbędne etapy odbezpieczenia.
Alternatywnie w odpowiednich warunkach żądane grupy funkcyjne mogą być włączone (zabezpieczone lub niezabezpieczone) do jednego z aktywowanych ugrupowań estrowych. Ten fragment sprzęga się następnie z estrem β-aminokwasu lub ugrupowaniem składającym się z β-aminoestru poprzednio sprzężonego z aktywowanym estrem. Uzyskany produkt może być następnie poddany w razie potrzeby dowolnym etapom odbezpieczania, z wytworzeniem związków według wynalazku.
Alternatywnie, chiralne estry β-aminokwasu stosowane w syntezie związków według wynalazku mogą być syntetyzowane dobrze znanymi technikami, takimi jak opisane w opisie patentowym USA nr 5344957.
Związki według wynalazku mogą być także modyfikowane przez dołączanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu wzmocnienia selektywnych właściwości biologicznych. Takie modyfikacje są znane ze stanu techniki i obejmują takie modyfikacje, które zwiększają penetrację biologiczną do danego układu biologicznego (na przykład do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększają dostępność po podaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, co pozwala na podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm i zmieniają szybkość wydalania.
Stosowane w opisie określenie „pacjent” odnosi się do ssaków, w tym ludzi. Określenie „komórka” odnosi się do komórek ssaków, w tym komórek ludzkich.
Po zsyntetyzowaniu związki według wynalazku można poddać badaniom na aktywność i specyficzność w stosunku do VLA-4, stosując testy in vitro i in vivo.
Na przykład aktywność hamowania adhezji komórek tych związków można zmierzyć przez oznaczenie stężenia inhibitora, wymagane do blokowania wiązania komórek wyrażających VLA-4 do płytek powlekanych fibronektyną lub CS1. W teście tym studzienki mikropłytek powleka się albo fibronektyną (zawierającą sekwencję CS-1) albo CS-1. Jeśli stosuje się CS-1, to musi on być sprzężony z białkiem nośnika, takim jak bydlęca albumina z osocza, w celu związania do studzienek. Po powleczeniu studzienek dodaje się związki badane w różnych stężeniach, razem z odpowiednio znakowanymi komórkami wyrażającymi VLA-4. Alternatywnie, związek badany może być dodany najpierw i inkubowany z powlekanymi studzienkami przed dodaniem komórek. Komórki pozostawia się do inkubacji w studzienkach przez co najmniej 30 minut. Po inkubacji studzienki opróżnia się i przemywa. Hamowanie wiązania mierzy się przez pomiar ilościowy fluorescencji lub radioaktywności związanej z płytką dla każdego z różnych stężeń związku badanego, jak również dla kontroli nie zawierających związku badanego.
Do komórek wyrażających VLA-4, które mogą być stosowane w tym teście należą komórki Ramos, komórki Jurkat, komórki czerniaka A375, jak również ludzkie limfocyty z krwi obwodowej (PBL). Komórki stosowane w tym teście mogą być znakowane fluorescencyjnie lub radioaktywnie.
Do ilościowego oznaczenia aktywności hamującej związków według wynalazku może być także stosowany test wiązania bezpośredniego. W teście tym białko fuzyjne VCAM-IgG zawierającepierwsze dwie domeny immunoglobuliny VCAM (DID2) przyłączone powyżej regionu zawiasowego cząsteczki IgGl („VCAM 2D-IgG”), sprzęga się z enzymem znacznikowym, takim jak fosfataza alkaliczna („AP”). Synteza tej fuzji VCAM-IgG jest opisana w pu blikacji PCT nr W090/13300. Sprzężenie tej fuzji z enzymem znacznikowym przeprowadza się metodami sieciowania, znanymi ze stanu techniki.
187 313
Koniugat VCAM-IgG z enzymem umieszcza się następnie w studzienkach wielostudzienkowych płytek filtracyjnych, takich jak płytki wchodzące w skład zestawu Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA). Następnie do studzienek dodaje się związek badany w różnych stężeniach, po czym dodaje się komórki wyrażające VLA-4. Komórki, związek i koniugat VCAM-IgG z enzymem miesza się ze sobą i inkubuje w temperaturze pokojowej.
Po inkubacji z płytek usuwa się ciecz za pomocą próżni, pozostawiając komórki i związany VCAM. Związany VCAM oznacza się ilościowo przez dodanie odpowiedniego substratu kolorymetrycznego dla enzymu sprzężonego do VCAM-IgG i oznaczenie ilości produktu reakcji. Zmniejszona ilość produktu reakcji wskazuje na zwiększoną aktywność hamującą adhezję komórek.
W celu oceny specyficzności hamowania VLA-4 przez związki według wynalazku przeprowadza się testy dla innych głównych grup integryn, to jest integryn β2 i β3, jak również innych integryn pl, takich jak VLA-5, VLA-6 i α4β7. Testy te można przeprowadzić podobnie do testów hamowania adhezji i testów wiązania bezpośredniego, opisanych powyżej, zmieniając odpowiednie komórki wyrażające integrynę i odpowiadający ligand. Na przykład komórki wielokształtnejądrzaste (PMN) wyrażają na swojej powierzchni integryny β2 i wiążą się z ICAM. Integryny β3 pośredniczą w agregacji płytek i hamowanie można mierzyć za pomocą standardowego testu agregacji płytek. VLA-5 wiąże się specyficznie z sekwencjami Arg-Gly-Asp, natomiast VLA-6 wiąże się z lamininą. α4β7 jest ostatnio odkrytym homologiem VlA-4, który także wiąże się z fibronektyną i VCAM. Specyficzność w stosunku do α4β7 oznacza się w teście wiązania, w którym stosuje się opisany powyżej koniugat VCAM-IgG z enzymem znacznikowym oraz linię komórkową wyrażającą α4β7 ale nie wyrażającą VLA-4, taką jak komórki RpMi-8866.
Po zidentyfikowaniu inhibitorów VLA-4 specyficznych mogą one być dalej scharakteryzowane w testach in vivo. W jednym z takich testów mierzy się hamowanie nadwrażliwości kontaktowej u zwierząt, jak opisano w P. L. Chisholm i współpr., „Monoclonal Antibodies to the Integrin α-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response”, Eur. J. Immunol.. 23, str. 682-688 (1993) i w „Current Protocols in Immunology”, J. E. Coligan i współpr., John Wiley & Sons, New York, 1, str. 4.2.1-4.2.5 (1991). W teście tym skórę zwierząt uczula się przez ekspozycję na środek drażniący, taki jak di-nitrofluorobenzen. następnie lekko podrażnia fizycznie, na przykład przez delikatne drapanie skóry ostrym ostrzem. Po okresie wyzdrowienia zwierzęta uczula się ponownie, stosując taką samą procedurę. Kilka dni po uczuleniu jedno ucho zwierzęcia poddaje się ekspozycji na chemiczny środek drażniący, natomiast ucho drugie traktuje się niedrażniącym roztworem kontrolnym. Krótko po traktowaniu uszu zwierzętom podaje się przez wstrzyknięcie podskórne różne dawki inhibitora VLA-4. Hamowanie in vivo stanu zapalnego związanego z adhezją komórek ocenia się przez pomiar opuchlizny ucha zwierząt traktowanych w porównaniu z uchem zwierząt nie traktowanych. Opuchliznę mierzy się za pomocą cyrkli lub innych instrumentów odpowiednich do pomiaru grubości ucha. W ten sposób można zidentyfikować te inhibitory według wynalazku, które są najlepsze do hamowania stanów zapalnych.
Innym testem in vivo, który można zastosować do badania inhibitorów jest test astmy owczej. Test ten przeprowadza się zasadniczo w sposób opisany w publikacji W. M. Abraham i współpr., „α-Integrins Mediate Antigen-induced Hyperresponsivness in Sheep”, J. Clin. Invest„ 93, str. 776-87 (1994). W teście tym mierzy się hamowanie odpowiedzi późnej fazy dróg oddechowych i nadreaktywności dróg oddechowych u astmatycznych owiec, indukowanych antygenem Ascaris.
W zakres wynalazku wchodzą również dopuszczalne farmaceutycznie sole związków według wynalazku wytworzone z kwasów nieorganicznych lub organicznych i zasad. Spośród takich soli z kwasami można wymienić następujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamoforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, głicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian,
187 313
2- naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan,
3- fenylopropionian. pikrynian, piwalan, propioniim, bursztynian, winian. ttocyjjftrian, tosylan i undekanian. Do soli z zasadami należą sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowa i magnezowa, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminowa, N-metylo-D-glukaminowa i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Grupy zawierające zasadowy azot mogą być także czwartorzędowane takimi czynnikami jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilowe, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, halogenki długotańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilowe, takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymuje się w ten sposób produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
Związki według wynalazku mogą być formułowane w kompozycjach farmaceutycznych, które mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, za pomocą inhalacji rozpylanych, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub za pomocą zbiorników implantowanych. Określenie „pozajelitowo” obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórnych, dożylnych, domięśniowych, dostawowych, domostkowych, domaziówkowych, dooponowych, dowątrobowych, douszkodzeniowych i doczaszkowych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dowolny ze związków według wynalazku o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, razem z dowolnym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Określenie „nośnik” obejmuje dopuszczalne substancje pomocnicze i podłoża. Do nieograniczających przykładów dopuszczalnych farmaceutycznie nośników, które mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku należą wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytyna, białka osocza, takie jak ludzka albumina z osocza, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, woda, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodowy, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na bazie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolina.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowego preparatu do iniekcji, na przykład jałowej wodnej lub olejowej zawiesiny do iniekcji. Zawiesina ta może być formułowana technikami znanymi ze stanu techniki przy użyciu odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i zawieszających. Jałowy preparat do iniekcji może być także jałowym roztworem lub zawiesiną do iniekcji w nietoksycznym, dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które mogą być zastosowane należą woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto typowo jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające stosuje się jałowe oleje. Do tego celu można zastosować dowolny niedrażniący olej w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do iniekcji użyteczne są kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, jak również naturalne dopuszczalne farmaceutycznie oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w wersjach polietoksylowanych. Te roztwory lub zawiesiny olejowe mogą także zawierać alkohol o długim łańcuchu jako rozcieńczalnik lub dyspergator, taki jak Ph. Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie w dowolnej dopuszczalnej doustnie postaci leku, w tym w kapsułkach, tabletkach, zawiesinach lub roztworach wodnych, ale bez ograniczenia do nich. W przypadku tabletek do stosowania doustnego do typowych nośników należą laktoza i skrobia kukurydziana. Typowo są dodawane środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Do użytecznych rozcieńczalników do podawania doustnego w postaci kapsułek należą laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego wymagane są zawiesiny wodne, składnik czynny łączy się ze środkami
187 313 emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby dodaje się niektóre środki słodzące, smakowo-zapachowe lub barwiące.
Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane w formie czopków do podawania doodbytniczego. Mogą być one sporządzane przez zmieszanie środka z odpowiednim yiedrażniącfm podłożem, które jest stałe w temperaturze pokojowej ale ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym będzie się topić w odbytnicy, uwalniając lek. Do takich substancji należą masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również podawane miejscowo, zwłaszcza gdy celem są obszary lub narządy łatwo dostępne dla podania miejscowego, w tym oko, skóra lub dolne odcinki przewodu pokarmowego. Dla każdego z tych obszarów lub narządów łatwo wytwarza się odpowiednie preparaty.
Podawanie miejscowe do dolnych odcinków przewodu pokarmowego można przeprowadzić za pomocą czopków do podawania doodbytniczego (patrz powyżej) lub w postaci odpowiedniego wlewu. Mogą być także stosowane miejscowe plastry traysdęrmalyę.
Do zastosowań miejscowych kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w odpowiednie maści, zawierające składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub w większej ilości nośników. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale bez ograniczania się do nich, olej mineralny, parafinę ciekłą, wazelinę białą, glikol propylenowy, polioksyętflęy, poliokyfpropylęy, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w odpowiedni płyn do nacierania lub krem, zawierający składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub w większej ilości dopuszczalnych farmaceutycznie nośników. Do odpowiednich nośników należą, ale bez ograniczenia do nich, olej mineralny, monostearfylay yorbitayu, polysorbate 60, woski z estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktflododekayol, alkohol benzylowy i wodę.
Do stosowania do oczu kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane jako mikroyizowayę zawiesiny w irotonicrnej solance o ustawionym pH, lub korzystnie jako roztwory w izotonicznej solance o ustawionym pH, z dodatkiem lub bez środka konserwującego, takiego jak chlorek benzalkoniowy^. Alternatywnie, do stosowania ocznego kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w maści, takiej jak wazelina.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być także podawane za pomocą aerozolu donosowego lub inhalacji przy użyciu rozpylacza, inhalatora suchego proszku lub inhalatora z odmierzaną dawką. Kompozycje takie wytwarza się technikami dobrze znanymi w dziedzinie preparatów farmaceutycznych i mogą być one wytwarzane w postaci roztworów w solance, przy użyciu alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich konserwantów, promotorów absorpcji zwiększających biodostępność, fluorowanych węglowodorów i/lub typowych środków yoίubilizującfch lub dyspergujących.
Ilość składnika czynnego, która może być połączona z materiałami nośnika z wytworzeniem pojedynczej formy dawkowania będzie zależeć od leczonego gospodarza i sposobu podawania. Jednakże powinno być zrozumiałe, że konkretna dawka i schemat podawania dla konkretnego pacjenta będą zależeć od wielu czynników, w tym od aktywności konkretnego zastosowanego związku, wieku, ciężaru ciała, ogólnego zdrowia, płci, diety, czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków oraz opinii lekarza prowadzącego, ciężkości konkretnej leczonej choroby. Ilość składnika czynnego może także zależeć od środka terapeutycznego lub leczniczego, z którym składnik jest łącznie podawany, jeśli jest taki środek.
Dawkowanie i wielkość dawki związków według wynalazku skuteczna do zapobiegania, tłumienia lub hamowania adhezji komórek będzie zależeć od wielu czynników, takich jak rodzaj inhibitora, wielkość pacjenta, cel leczenia, rodzaj leczonej patologii, konkretnej zastosowanej kompozycji farmaceutycznej oraz oceny lekarza prowadzącego. Użyteczne są poziomy dawek między około 0,001 a około 100 mg/kg wagi ciała na dzień, korzystnie między około 0,1 a około 10 mg składnika czynnego na kg wagi ciała na dzień.
Zgodnie z inną postacią kompozycje zawierające związek według wynalazku mogą także zawierać dodatkowy środek, wybrany z grupy składającej się z kortykosteroidów, środków
187 313 rozszerzających oskrzela, środków przeciwa9tmatyęznyęh (stabilizatorów komórek tucznych), środków przeciwzapalnych, przeciwreumatycznych, immunosupresantów, antymctabolitów^, immunomoZu(atozów, środków pzzeęiwłu9zczyęowych i przeciwcukrzycowych. Konkretne związki w każdej z tych klas można wybrać ze związków wymienionych pod odpowiednimi nagłówkami w „Comprehcn.sive Mcdicinal Chemistry”, Pcrgamon Press, Ok-ozZ, Wielka Brytania, str. 970-986 (1990). Grupa ta obejmuje takżc takie związki jak teofilina, su10a9a1αzyna i a.mino9a(ięy1αny (przeciwzapalne), cyklosporyna, FK-506 i rapamycyna (immunosupresanty), cyklofosfamid i mctotrcksat (antymctabolity) i interferony.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia stanów zapalnych związanych z adhezją komórek i odpowiedzi immunologicznych lub αutoimmuno1ogięznych związanych z adhezją komórek, korzystnie takich chorób jak astma, artretyzm, łuszczyca, odrzuty przeszczepów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca i choroba zapalna jclit. Adhezja komórek związana z VLA-4 odgrywa centralną rolę w wiclu chorobach zapalnych, immunologicznych i αutoimmuno1ogięznyęh. Zatcm hamowanie adhezji komórek przez związki według wynalazku może być wykorzystane w sposobach leczenia lub zapobiegania chorobom zapalnym, immunologicznym i autoimmunologicznym.
W sposobach tych można stosować związki według wynalazku w monoterapii lub w kombinacji zc środkiem przeciwzapalnym lub immuno9upze9yjnym. Do takich terapii kombinowanych należą podawanie środków w pojedynczej formie dawkowania lub w formach dawkowania wielokrotnego, podawanych w tym samym czasie lub w różnych czasach.
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono poniżej następujące przykłady. Przykłady przedstawiono jedynie w cclu ilustracyjnym i w żaden sposób nic ograniczają onc zakresu wynalazku.
Procedura A - Synteza cynamonianów
Metoda A: Do kwasu cynamonowego lub podstawionego kwasu cynamonowego (1,0 mmola) w CH2O2 (10 m!) powoli dodano (COC1)2 (1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano chlorek kwasowy. Dodano metanolu lub alkoholu t-butylowcgo (5 ml) i po usunięciu rozpuszczalników otrzymano ester metylowy lub t-butylowy z wydajnością ilościową.
Metoda B: Do odpowiedniego aldehydu (1,0 mmola) w THF (10 ml) dodano metylenotrifeny1ofoj0ozanu t-butoksykarbonylu (1,0 mmola, Aldrich) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem naftowym (10 ml) i przesączono przez wkładkę Celitc. Przesącz zebrano, zatężono pod próżnią i otrzymano żądany produkt.
E-1:
COjtBu
Metoda A: Wydajność: 95%; (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,57 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,35 (d, 1H, J = 16 Hz), 1,52 (s, 9H);
E-2:
CO?tBu
Metoda B: Wydajność: 90%; (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,48 (d, 1H), 7,28-7,18 (m, 5H), 5,69 (d, 2H), 3,44 (d, 2H), 1,42 (s, 9H);
187 313
CU· er'^·
Metoda A: Wydajność: 94%; (CDC13 300 MHz, ppm): 7,95 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,51 (d, 2H, J = 16 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H);
E-4:
41*0 fflu
Metoda A: Wydajność: 92%; (CDC13 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,28 (t, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,02 (br, s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,34 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 1,54 (s, 9H);
E-5:
Metoda A: Wydajność: 98%; (CDC13 300 MHz, ppm): 7,64 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,29 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (br, s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H);
E-6:
Metoda B: Wydajność: 88%; (CDC13 300 MHz, ppm): 8,62 (br, s, 1H), 8,51, (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 1,49 (s, 9H);
E-7:
Metoda B: Wydajność: 90%; (CDC13 300 MHz, ppm): 8,60 (br, s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,36 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 1,52 (s, 9H);
187 313
Ε-8
MaO
COjtBu
Metoda A: Wydajność: 91%; (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,52 (s, 9H);
E-9:
M«O
Metoda A: Wydajność: 90%; (CDC13 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (d, 1H, J - 7,9 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H);
E-10:
,0^ ,CO]M·
Metoda B: Wydajność: 91%; (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,56 (d, 1H, J - 16 Hz), 7,46 (t, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,26 (d, 2H, J = 16 Hz), 1,54 (s, 9H);
E-ll:
MaO
MaO
Metoda A: Wydajność: 89%; (CDC13 300 MHz, ppm): 7,47 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 6,98 (br, s, 1H), 6,78 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 3,84 (s, 6H), 1,48 (s, 9H);
E-12:
187 313
Metoda A: Wydajność: 91%; (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (br, s, 1H), 6,83 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 6,28 (d, 1H, J =15,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H);
E-13:
Metoda A: Wydajność: 92%; (CDO3 300 MHz, ppm): 7,46 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,18 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,96 (s, 2H), 1,50 (s, 9H);
E-14:
<:
,CO2*le
Metoda A: Wydajność: 88%; (CDCI3 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,986,75 (m, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,96 (s, 2H), 3,75 (s, 3H);
E-15:
Metoda B: Wydajność: 89%; (CDCb 300 MHz, ppm): 7,45 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,18 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,21 (br, s, 4H), 1,49 (s, 9H);
E-16:
Metoda B: Wydajność: 88% E-17:
COjtBu
MoOjC
Metoda B: Wydajność: 93%; 1l NMR (CDCb): δ 8,00 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,53 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,90 (3H, s), 1,51 (9H, s).
Procedura B - Synteza β-aminokwasów
Do 2 1 kolby okrągłodennej, wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono 1000 ml MeOH i kolbę wytarowano wraz z jej zawartością. Z butli wprowadzono bezwodny HCl (ll g, 0,29 mola). Do roztworu tego dodano nirrozcieńczonrgo kwasu cynamonowego
187 313 (0,29 mola) w jednej porcji. Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż TLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie zamrożono na noc. Krystaliczny produkt zebrano przez filtrację próżniową na średniej frycie, a placek przemyto zimnym MeOH. Substancję stałą wysuszono na filtrze i otrzymano biały lub prawie biały produkt.
Prekursor 0-3: Wydajność: 94%; TLC (heksan/EtOAc, 3:1, UV): Rf = 0,48; temp. topn. = 134-136°C; 'H NMR (CDClj, 300 MHz): 7,58 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,98 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); MS (FAB): 206.
Prekursor β-5: Wydajność: 84%; TLC (heksan/EtOAc, 3:1, UV): Rf = 0,48; temp. topn. = 89-91°C; 'H NMR (CDCh, 300 MHz): 7,63 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); MS (FAB): 192.
Addycja Michaela (R)-(+)-N-bcnzy!c-1-fensloetyloamlny do 4-metoksycynamonianu metylu
Do 1 1 trójszyjnej kolby okrągłodennej, wyposażonej w korek, termometr i 250 ml wkraplacz z wlotem dla Ar wprowadzono chlorowodorek (R)-(+) 1 -N-benzylo-1-fenylcctyloaminy (0,132 mola, 32,6 g, 1,1 równ. w przeliczeniu na cynamonian) i mieszaninę przedmuchiwano Ar przez 30 minut. Sól zawieszono w suchym THF (200 ml) i mieszaninę oziębiono do temperatury wewnętrznej -70°C za pomocą łaźni suchy lód/aceton. Do zawiesiny tej dodano z wkraplacza n-BuLi (2,5 M. w heksanach, 0,257 mola, 103 ml, 1,95 równ. w przeliczeniu na chlorowodorek aminy), z szybkością taką, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -65°C. Dodawanie wymagało 90 min. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez jedną godzinę. W ciągu 90 min. z wkraplacza dodano roztworu 4-metoksycynamonianu metylu (0,120 mola, 23 g, I równ.) w THF (125 ml), z szybkością taką, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -65°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez dwie godziny. Analiza TLC wykazała zakończenie reakcji. Reakcję przerwano dodatkiem zimnego 5% kwasu cytrynowego (250 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwy rozdzielono w 2 l rozdzielaczu i warstwę organiczną przemyto 5% kwasem cytrynowym (1 x 125 ml). Połączone warstwy wodne ekstrahowano EtOAc (1 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto następnie 5% NaHCO3 (1 x 150 ml) i solanką (1 x 150 ml) i wysuszono (MgSOą). Po przesączeniu i odparowaniu do stałego ciężaru otrzymano surowy produkt (50,04 g, 103% wydajności teoretycznej) w postaci lepkiego oleju, który zestalił się po odstaniu. Surowy materiał uzyskano po roztarciu i mieszaniu surowego produktu z heptanem (1,5-2 ml/g, 75-100 ml całkowitej objętości) w temperaturze pokojowej przez noc. Substancje stałe zebrano przez filtrowanie próżniowe na średniej fycie a placek przemyto zalewając zimnym heptanem (2 x 50 ml). Substancje stałe wysuszono na filtrze i otrzymano surowy produkt (28,93 g, 60% wydajności) w postaci białego proszku. TLC (heksan/EtOAc, 4:1): Rf = 0,50 (I2, UV); temp. topn. = 87-88°C; ‘H NMR (CDCh, 300 MHz): 1,20 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 9,4, 14,8 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 5,7, 14,8 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,67 (Abq, 2H, J = 14,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,98 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 5,7, 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16-7,33 (m, 10H), 7,40 (d, 2H, J= 7,3 Hz); MS (FAB): 404
Hydrogenoliza grup benzylowych
Powyższy addukt (0,071 mola, 28 g) zawieszono w MeOH (300 ml) i w jednej porcji podczas mieszania dodano nlcrozcicńczcncgo kwasu mrówkowego (96%, 0,179 mola, 8,25 g, 6,8 ml, 2,5 równ.). Do zawiesiny tej dodano w jednej porcji 10% Pd/C Degussa, typ E101 NE/W (50% wilgotności, 0,00179 mola, 3,81 g, 0,025 równ.). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 -2 godziny aż TLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, po czym przesączono przez wkładkę Celite, przemywając kolbę i wkładkę MeOH (150 ml). Połączone przesącze odparowano i otrzymano surowy produkt (15,42 g, 102% wydajności teoretycznej) w postaci oleju. Surowy produkt rozpuszczono w i-PrOH (250 ml) i łagodnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W jednej porcji dodano kwasu D-winowego (0,071 mola, 10,76 g, równ.) w postaci stałej. Ogrzewanie kontynuowano przez 15 minut, w którym to czasie wytrąciła się sól w postaci subtelnie rozdrobnionej białej substancji stałej. Mieszaninę
187 313 oziębiono do temperatury pokojowej, po czym zamrożono na noc. Krystaliczną sól zebrano przez filtrowanie próżniowe na średniej frycie, przemywając zimnym i-PrOH (50-75 ml) i wysuszono na filtrze uzyskując produkt (23 g, 79%). Powyższą sól przeprowadzono w wolną zasadę rozpuszczając w minimalnej objętości H2O (125 ml) i traktując roztwór stałym NaHC03 aż do nasycenia warstwy wodnej. Warstwę tę ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (1 x 10θ ml) i wysuszono (MgSOU). Po przesączeniu i odparowaniu otrzymano surowy produkt (11,75 g, 78%) w postaci prawie bezbarwnego oleju, który zestalił się po oziębieniu.
TLC (CHCb/MeOH, 9:1): Rf = 0,30 (I2, UV); HPLC (odwrócone fazy; gradient MeCN/H2O/TFA): czystość 96%, Rt = 17,9 min.; 'H NMR (CDCfi, 300 MHz): 1,87 (br s, 2H), 2,62 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz); MS (FAB): 210.
β-1:
.CO^tfiu
HjN
lH NMR (CDCls, 300 MHz, ppm): 7,41-7,28 (m, 5H), 4,18 (q, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,12 (br, 2H), 1,16 (t, 3H).
P-2:
COjłBu
HjN *H NMR (CDCls, 300 MHz, ppm) 6,81 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,22 (1H, dd, J = 7,5 Hz i 7,3-Hz), 2,47 (2H, dd, J = 7,5 Hz i 5,6 Hz), 2,21 (s, 2H), 1,35 (9H, s).
β-3:
jCOłMa
HjN *H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,89 (s, 2H), 4,29 (1H, dd, J = 6,9 Hz i 6,8 Hz), 3,63 (3H, s), 2,57 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,75 (s, 2H);
P-4:
.COjtBu .OM a
187 313 *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,79-6,78 (m, 3H), 4,32 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,52 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,82 (br, 2H), 1,42 (s, 9H);
β-5:
COjMe
OM· *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,30 (t, 1H, 6,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,91 (s, 2H);
β-6:
'H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,24 (d, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J =8,4 Hz), 4,26 (t, 1H, 6,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,47 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,41 (s, 9H);
β-7:
HZN .OM· *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) .7,21 (dd, 1H, ł = 8,2 Hz i 8,1 Hz) , 6,95-6,93 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, 6,8 Hz), 4,34 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,54 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,40 (s, 9H);
β-8:
1H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,34-7,08 (m, 2H), 6,82-6,68 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,58 (d, 2H), 1,68 (br s, 2H);
β-9:
187 313 lH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,28-7,25 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 4,31 (t, 1H), 2,50 (d, 2H), 2,01 (br, 2H), 1,41 (s, 6H);
β-10:
COjtBu h2h ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,84 (s, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 4,19 (s, 4H), 2,50 (d, 2H), 1,63 (br, 2H), 1,41 (s, 9H);
β-11:
coatBu h2n
A.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 3,34-3,05 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 2H), 1,65 (d, 2H);
β-12:
.COjlBu
HjN
NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,34-7,28 (m, 3H), 7,26-7,15 (m, 3H), 3,42-3,15 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H, J= 5,5 Hz i 13,3 Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 8,1 Hz i 13,3 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 4,2 i 15,7 Hz), 2,20 (dd, J = 8,6 i 15,7 Hz), 1,42 (s, 9H).
W celu wytworzenia β-13 aminokwasu do mieszaniny ®-a-metylobenzyloaminy (3,4 g, 28 mmoli) i Et3N (4 g, 40 mmoli) w THF (10 ml) dodano 1 M TMSCl w CH2CI2 (33 ml, 33 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
p-13:
Po usunięciu substancji stałej przez odsączenie, roztwór zatężono i otrzymano ciecz. Wytworzoną sililoaminę rozpuszczono w THF (35 ml) i oziębiono do -78°C. Do oziębionego roztworu powoli dodano n-BuLi (7,8 ml 1,6 M roztworu w heksanach, 12,5 mmola). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 0,5 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu trans-3-(3-pirydylo)akrylanu t-butylu (2,56 g, 12,4 mmola) w THF (10 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 0,5 godziny, a następnie reakcję przerwano dodatkiem nasyconego NH4CI (20 ml), pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i ekstrahowano eterem. Połączone warstwy eterowe wysuszono (K2CO3) i zatężono uzyskując olej. Olej (500 mg) ten rozpuszczono w etanolu (1,5 ml) i dodano t-butanolu (15 ml), mrówczanu amonu (1,5 g) i 10% Pd/C (1,2 g). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie po obróbce kwasem i zasadą otrzymano żądaną aminę β-13 (300 mg). FAB-MS = 223.
187 313
'li NMR (CDCla): 5 7,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 (1H, t, J = 4,5 Hz), 3,88 (3H, s), 2,55 (2H, d, J = 4,5 Hz), 1,71 (2H, br), 1,39 (9H, s).
Ogólna procedura syntezy M-1, M-2 i M-3
Do oziębionego do 0°C roztworu dostępnego w handlu aminokwasu (1,5 mmola) w CH2O2 (4 ml) i MeOH (1 ml) dodano chlorku tionylu (0,125 ml, 1,65 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 40°C przez 2 godziny i zatężono do suchości pod próżnią uzyskując żądany ester aminokwasu w postaci chlorowodorku.
M-1:
Wydajność 89%; 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9,00-8,75 (3H, bm), 7,71 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,71 (1H, bs), 3,64 (3H, s), 3,40-3,06 (2H, m);
M-2:
COjM·
Wydajność 85% w postaci brunatnej substancji ytałej.'1H NMR (CDCl,, 300 MHz, ppm): 7,55-7,05 (6H, bm), 3,66 (3H, s), 3,65-3,45 (2H, bm), 3,10-2,77 (5H, bm), 2,17-1,95 (2H, bm);
M-3
COjMe ηογή,η
Wydajność 84% w postaci bladobrunatnej substancji stałej; *H NMR (CDG3, 300 MHz, ppm): 8,1-7,8 (4H, bm), 7,65-7,45 (3H, bm), 5,45 (1H, br), 3,80-3,30 (2H, m), 3,55 (3H, s).
Procedura C - Synteza sprzężonych aminokwasów
Do roztworu 3-amiyo-1-fęyylo-1-propaniayu etylu (lub innego estru β-aminokwasu wytworzonego zgodnie z Procedurą B) (0,50 g, 5,25 mmola) w CH2G2 (5 ml) dodano podczas oziębiania BocLeuOsu (1,5 g, 4,67 mmola) (dla analogu chronionego Cbz stosowano CtaLeuCsu) i EtaN (5 kropli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2G2 (10 ml) i przemyto 5% kwasem cytrynowym (5 ml x 2), 5% NaHCO3 (5 ml) i nasyconym NaCl (5 ml). Warstwę organiczną wysuszono (Ńa2SO4) i zatężono uzyskując 1,26 g (66%) produktu w postaci białej substancji stałej.
Procedura D - Synteza aminokwasów pozbawionych grupy ochronnej
187 313
Do roztworu produktu wytworzonego w Procedurze C (ester Boc-Leu-e-aminokwasu) (41,5 mg, 0,102 mmola) w temperaturze 0-5°C w 2 ml CH2Cl2 podczas mieszania dodano 4 ml TFA. Mieszaninę pozostawiono aby ogrzała się do temperatury pokojowej mieszając przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod próżnią, ponownie rozpuszczono w CH2O2, zatężono jeszcze 2 razy i umieszczono pod wysoką próżnią aby usunąć końcowe śladowe ilości TFA. HPLC wykazała całkowitą konwersję do dwóch nowych pików o krótszym czasie retencji. Pozostałość pochłonięto w DMF i podczas mieszania dodawano TEA aż do odczynu zasadowego papierka lakmusowego i stosowano w następnej reakcji.
Grupę Cbz usunięto stosując następujący sposób:
Produkt z Procedury C (w której stosowano 3-amino-3-fenylo-1-propanian t-butylu i CbzLeuOSu) (110 mg, 0,23 mmola) w MeOH mieszano przez noc pod ciśnieniem wodoru 40 psi z katalityczną ilością 10% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę przesączono przez Celite® i zatężono pod próżnią uzyskując wolną zasadę Leu BOC β-aminokwasu (87 mg, ilościowo) w postaci klarownego oleju. *H NMR (CDCb, 300 MHz, ppm), 7,30 (m, 5H), 5,33 (dd, 1H, J = 6, 8,8 MHz), 4,00 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H, J = 9, 15 Hz), 2,90 (dd, 1H, J = 6, 15 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,90 (d, 6H, J = 6 Hz).
Przykład 1
Synteza BIO-1002
A. Do roztworu kwasu cyjanooctowego (13 mg), 0,15 mmola), EDC (30 mg, 0,16 mmola) i HOBt (30 mg, 0,20 mmola) w DMF (0,5 ml) podczas mieszania dodano w temperaturze pokojowej aminy wytworzonej w Procedurze D (52 mg, 0,105 mmola) i diizopropylortyloaminy (0,30 ml, 1,7 mmola) w DMF (1,0 ml). Roztwór mieszano przez 18 godzin, po czym rozdzielono pomiędzy octan etylu (15 ml) i 60% nasycony roztwór NaHCO3 (10 ml). Fazę organiczną przemyto 60% nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x10 ml), H2O (5 ml), 5% kwasem cytrynowym (3x10 ml), H2O (5 ml) i nasyconym wodnym NaCl (10 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią, uzyskując Bl01002-OEt (27 mg, 69%) w postaci piany: *H NMR (CDCb, 300 MHz, ppm) 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,78-1,53 (m, 3H), 1,23 (m, 3H), 0,90 (m, 6H).
B. Do roztworu BlOW02-OEt (27 mg, 0,072 mmola) w metanolu (3 ml) podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin dodano wodnego roztworem LiOH (1,0 M, 0,25 ml,O,25 mmola). Mieszaninę zakwaszono kwasem trifluorooctowym i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano B1O-1002A (2,5 mg, 10%) i B1O-1002B (4,4 mg, 18%) w postaci białych substancji stałych:
B1O-1002A: *H NMR (CDCL, 300 MHz, ppm) 8,08 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,30-7,16 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 3H), 0,90 (m, 6h); HPLC (Gradient A), 16,7 min., m/z 346.
BIO-1002B: Ή NMR (CDCb, 300 MHz, ppm) 8,00-7,70 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); HpLC (Gradient A), 20,6 min., MS m/z 346.
Przykład 2
Synteza BIO-1003
A. Prowadzono procedurę jak opisana w przykładzie 1A, stosując kwas cySlohrksylooctowy (22 mg, 0,15 mmola), EDC (30 mg, 0,16 mmola), HOBt (30 mg, 0,20 mmola), aminę z Procedury D (52 mg, 0,105 mmola) i diizopropylortyloaminę (0,30 ml, 1,7 mmola) w DMF (1,0 ml) i otrzymano BIO1003-OEt (32 mg, 71%) w postaci piany: Ή NMR (CDCb, 300 MHz, ppm) 7,42-7,18 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,11- 0,80 (m, 25H).
B. Prowadzono procedurę jak opisana w przykładzie IB, stosując BlO1003-OEt (32 mg, 0,074 mmola) i wodny roztwór LiOH (1,0 M, 0,25 ml, 0,25 mmola) w MeOH (3,0 ml) i otrzymano B10-1003A (3,5 mg, 11%) i B1O-1003B (5,3 mg, 18%) w postaci białych substancji stałych:
187 313
B10-1003A: *H NMR (CDClj, 300 MHz, ppm) 7,35-7,16 (m, 5H), 5,23 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,75-0,80 (m, 22H); HPLC (Gradient A), 34,1 min. i 35,3 min. (4:1); MS, m/z 403.
B10-1003B: *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,35-7,16 (m, 5H), 5,23 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,75-0,80 (m, 22H); HPLC (Gradient A), 34,1 min. i 35,3 min. (1:10); MS, m/z 403.
Przykład 3
Synteza BIO-1014
A. 3-amino-3-fenylo-1-propanian metylu sprzęgano z BocLeuOSu metodą opisaną w Procedurze C. Substancję tę poddano warunkom opisanym w Procedurze Dl i otrzymano żądaną sól TFA-amina.
B. Prowadzono procedurę jak opisana w przykładzie 1A, stosując kwas indolo-3-karboksylowy (19 mg, 0,12 mmola), EDC (26 mg, 0,14 mmola), HOBt (26 mg, 0,17 mmola), aminę z przykładu 3A (44 mg, 0,11 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,10 ml, 0,56 mmola) w CH2O2 (5,0 ml) i otrzymano BIO1O14-OMe (25mg, 52%) w postaci piany.
C. Prowadzono tę samą procedurę jak opisana w przykładzie 1B, stosując BI01014-OMe (25 mg, 0,057 mmola) i wodny roztwór LiOH (1,0 M, 0,115 ml, 0,115 mmola) w MeOH (5 ml) i otrzymano B1O-1014A (5,1 mg, 21%) i B1O-1014B (4,7 mg, 20%) w postaci białych substancji stałych:
B1O-1014A: Ή NMR (CDClj, 300 MHz, ppm) 8,52 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46-7,03 (m, 9H), 5,20 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 28,1 min., MS, m/z 422.
BIO-1014B: 'H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 8,55 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46-7,03 (m, 9H), 5,20 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 29,5 min., MS, m/z 422.
Przykład 4
Synteza BIO-1017
A. Powtórzono procedurę jak opisana w przykładzie 1A, stosując kwas 1-fenylo-1-cyklopropanokarboksylowy (21 mg,0,13 mmola), eDc (26 mg, 0,14 mmola), HOBt (26 mg, 0,17 mmola), aminę z przykładu 3A (44 mg, 0,11 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,10 ml, 0,56 mmola) w CH2O2 (5 ml) i otrzymano BIO1017-OMe (39 mg, 68%) w postaci piany.
B. Powtórzono procedurę jak opisana w przykładzie 1B, stosując BIO1O17-OMe (39 mg, 0,089 mmola) i wodny LiOH (1,0 M, 0,27 ml, 0,27 mmola) w MeOH (2 ml) i otrzymano BIO-1017A (10,3 mg, 27%) i B1O-1017B (12,2 mg, 32%) w postaci białych substancji stałych:
B1O-1017A: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,46 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 10H),
6,30 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 5H), 0,98 (m, 2H), 0,82 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 33,9 min., MS, m/z 423.
B1O-1017B: *H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,55 (d, 1H), 7,48-7,15 (m, 10H), 6,30 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,48-1,15 (m, 5H), 1,10-0,88 (m, 2H), 0,85-0,64 (m, 6h); HpLc (Gradient A), 33,9 min. i 34,5 min. (1:9), MS, m/z 423.
Przykład 5
Synteza BIO-1022
A. Powtórzono procedurę jak opisana w przykładzie 1A, stosując kwas 2-naftylooctowy (20 mg, 0,11 mmola), EDC (25 mg, 0,13 mmola), HOBt (25 mg, 0,16 mmola), aminę z przykładu 3A (42 mg, 0,10 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,10 ml, 0,56 mmola) w DMF (2,0 ml) i otrzymano BIO1022-OMe (36 mg,70%) w postaci piany.
B. Powtórzono procedurę jak opisana w przykładzie 1B,stosując BI01022-OMe (36 mg, 0,078 mmola) i wodny LiOH (1,0 M, 0,50 ml, 0,50 mmola) w MeOH (3 ml) i otrzymano BIO-1022A (1,7 mg, 4,8%) i BIO-W22B (6,8 mg, 19%) w postaci białych substancji stałych:
B1O-1022A: *H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,90-7,17 (m, 12H), 5,30 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 1,68-1,33 (m, 3H), 0,87 (d, 6H); HPLC (Gradient A), 25 7 min., MS, m/z 447.
187 313
BIO-1022B: Ή NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,90-7,17 (m, 12H), 5,35 (t, 1H), 4,49 (m, 1H), 2,79 (d, 2H), 1,58-1,33 (m, 3H), 0,82 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 25 7 min. i 26,4 min., MS, m/z 447.
Przykład 6
Synteza BIO-1029
A. 3-amino-3-fenylo-1-propanian t-butylu sprzęgano z BocLiuOSu stosując sposób opisany w Procedurze C. Materiał tcn poddano warunkom Procedury D2 i otrzymano żądaną sól aminy.
B. Powtórzono procedurę jak opisana w przykładzie 1A, stosując kwas 4-(2-aminobcnzamido)0cny1ooctowy (18 mg, 0,067 mmola), EDC (13 mg, 0,067 mmola), HOBt (13 mg, 0,085 mmola), aminę z przykładu 6A (18 mg, 0,054 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,48 ml, 0,27 mmola) w dMf (0,5 ml) i otrzymano NH2-BIO1029-OtBu (32 mg, 100%) w postaci oleju:
Ή NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,65-7,43 (m, 4H), 7,40-7,10 (m, 9H), 6,72 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1,65-1,15 (m, 13H), 0,85 (m, 6H).
C. Roztwór NH2-BIO1029-OtBu (16 mg, 0,027 mmola) w kwasic trifluorooętowym (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano NH2-BIO1029 (3,4 mg, 26%) w postaci białej substancji stałej: MS, m/z 531.
D. Roztwór NH2-BIO1029 (3,4 mg, 0,0064 mmola), izocyjanianu metylu (3 krople) i diizopropyloctyloaminy (1 kropla) w CIFCj (0,30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-1029 (2,6 mg, 69%) w postaci białej substancji stałej: *H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) zgodnie zc strukturą; HPLC (Gradient A), 28,2 min., MS, m/z 588.
Przykład 7
Synteza BIO-1032
A. Powtórzono procedurę jak opisana w przykładzie 1A, stosując kwas 3-aminofenylooctowy (29 mg, 0,19 mmola), EDC (44 mg, 0,23 mmola), HOBt (44 mg, 0,29 mmola), aminę z przykładu 6 A (49 mg, 0,15 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,17 ml, 0,95 mmola) w dMf (1,0 ml) i otrzymano NH2-BIO1032-OtBu (22 mg, 31%) w postaci piany, po szybkiej chromatografii (SiO2, 60% octan etyłu-heksan): *H NMR (CDCf, 300 MHz, ppm) 7,45-7,05 (m, 7H), 6,75-6,50 (m, 3H), 5,97 (d, 1H), 5,30 (m, 1H),4,46 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,70-1,39 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 0,84 (m, 6H).
B. Mieszaninę NH2-BIO1O32-OtBu (7,0 mg, 0,015 mmola), chlorku fcnylosulfonylu (1,7 μΐ, 0,014 mmola), diizopropyłoetyloaminy (5,4 ja!, 0,030 mmola) w CH2O2 mieszano w temperaturze pokojowej przcz 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią a pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto 60% nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x), H2O i nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO<) i zatężono. Pozostałość (9 mg) mieszano w temperaturze pokojowej przcz 30 minut w kwasie trif1uorooętowym, a następnie zatężono pod próżnią. Wytworzony surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-1032 (3,9 mg, 47%) w postaci białej substancji stałej: 'H NMR (OD3SOOD3, 300 MHz, ppm) 8,52 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,617,45 (m, 3H), 7,35-6,85 (m, 9H), 5,13 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,65 (bs, 2H), 1,50-1,12 (m, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,71 (d, 3H); HPLC (Gradient B), 18,7 min., MS, m/z 552.
Przykład 8
Synteza BIO-1093
A. Do roztworu chronionego grupą Boc produktu aminowego z Procedury C (41,5 mg, 0,102 mmola) w 2 ml dLCj w temperaturze 0-5°C podczas mieszania dodano 4 ml TFA. Mieszaninę pozostawiono aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano dalej przcz 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod próżnią, ponownie rozpuszczono w ClfCj, zatężono jeszcze 2 razy i umieszczono pod wysoką próżnią aby usunąć końcowe śladowe ilości TFA. HPLC wykazała całkowitą konwersję do dwóch nowych pików o krótszym czasie rctcncji.
187 313
B. Materiał z przykładu 8A ponownie rozpuszczono w 0,75 ml DMF, oziębiono do temperatury 0-5°C i dodawano DIEA aż do odczynu zasadowego papierka lakmusowego, po czym łaźnię lodową usunięto. Materiał ten połączono z kwasem 4-nltrofcnslcoctowym (16,5 mg, 0,091 mmola), HOBt (20,4 mg, 0,151 mmola) i EDC (19,4 mg, 0,101 mmola) w warunkach opisanych w przykładzie 1a i otrzymano B101093-Oet (21,4 mg, 50%) w postaci klarownego oleju.
C. Roztwór BIO 1093-Oet (21,4 mg, 0,053 mmola) w 1 ml MeOH mieszano przez noc w temperaturze pokojowej z 1N LiOH (130 pl, 0,13 mmola). Mieszaninę zakwaszono (czerwone zabarwienie papierka lakmusowego) dodatkiem TFA i zatężono pod próżnią. Czyste izomery rozdzielono metodą preparatywnej HPLC, a następnie liofilizowano. Po ponownym rozpuszczeniu w MeOH/CH2Cl2 50/50, zatężeniu pod próżnią i umieszczeniu na 24 godziny w warunkach wysokiej próżni otrzymano 3 mg, 13% każdego z izomerów BIO-1093 w postaci białych amorficznych substancji stałych: Izomer A: *H NMR (CDCf, 300 MHz, ppm) 8,09 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,15 (s, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 0,75 (dd, 6H, J = 6,9, 7,6 Hz). FAB: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+. Cc. 441,43. HpLC: Gradient 1 pojedynczy pik >99% 19,5 min. Tlc: 10%
MeOH/C^Ch Rf = 0,25, EtOAc plus 1% HOAc Rf =0,35. Izomer B: *H NMR (CDClj, 300 MHz, ppm) 8,0 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,07 (s, 5H), 5,15 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 0,78 (dd, 6H, J = 6,9, 4,8 Hz). FAB: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+. Cc. 441,43. HPLC: pojedynczy pik >99% 19,3 min. Tlc: 10%
MeOH/CH2Cl2 Rf = 0,29, EtOAc plus 1% HOAc Rf = 0,55.
Przykład 9
Synteza BIO-1099
A. Aminę z przykładu 3A (50,0 mg, 0,127 mmola) poddano warunkom opisanym w przykładzie 8B, stosując kwas di fenylooctowy (25,6 mg, 0,‘2‘ mmola), HOBt (26 mg, 0,19 mmola) i EDC (27 mg, 0,14 mmola) w DMF i otrzymano BIO 1099-OMe (49,2 mg, 83%) w postaci klarownego, lepkiego oleju.
B. BIO1099-OMe (49 mg, 0,1 mmola) zmydlono i oczyszczono jak opisano w przykładzie 8C i otrzymano BIÓ-1099A (7 mg, 15%) i BIO-1099B (5 mg, 11%) w postaci białych amorficznych substancji stałych. Izomer A: lH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (m, 15H), 6,95 (d, 1H, J = 8Hz), 5,25 (t, 1H, J = 3,2 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,70 (dd, 2H, J = 2,5, 1,3 Hz), 1,41 (m, 3H), 0,79 (dd, 6H, J= 6 Hz). FAB: (M+H)+ 474, (M+Na)+ 496. Cc. 472,54. HPLC: 1 pik czystość 100%; 30,074 min. Tlc: 10%
McOH/CH?C!2 Rf = 0,33, EtOAc/heksan 50/50, 1% HOAc Rf = 0,45. Izomer B: 'HNMR (CDCla, 300 MHz, ppm) 7,72 (d, 1H, 8 Hz), 7,22 (m, 15H), 5,31 (t, 1H, 1,2 Hz), 6,70 (d, 1H, 8 Hz), 4,93 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,35 (m, 3H), 0,61 (dd, 6H, J = 2,5, 1,3 Hz). FAB: 473 (M+H)+, 495 (M+Na) . Cc. 472,54. HPLC: 1 pik; 100%; 30,38 min. Tlc: 10% MeOH/C^Ch Rf = 0,33, EtOAc/heksan 50/50 plus 1% HOAc Rf = 0,38.
Przykład 10
Synteza BIO-1100
A. Wytworzoną w przykładzie 6A sól aminy (wytworzoną z 40,5 mg, 0,093 mmola materiału z ochronną grupą Boc) pochłonięto w 1,0 ml DMF i podczas mieszania dodawano TEA aż papierek lakmusowy wykazał odczyn zasadowy.
B. Stosowano sposób opisany w przykładzie 1A z użyciem kwasu 2-bromo-5-metoksy-4-hydroksyfcns!occtowego (23,1 mg,0,089 mmola), HOBt (18,9 mg, 0,14 mmola), EDC (19,6 mg, 1,10 mmola) w 0,1 ml DMF i wolnej aminy wytworzonej w przykładzie 10A i otrzymano białą substancję stalą (49 mg, ilościowo). Porcję tej substancji oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (Gradient 2), liofilizowano i wysuszono przez kolejne rozpuszczenia w MeOH/CH2Cl2 50/50 i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano BIO-1100 (1,8 mg) w postaci białej amorficznej substancji stałej. *H NMR (CDCb, 300 MHz, ppm) 7,25 (s, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,28 m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 0,82 (dd, 6H, J = 2,5, 1,2). FAB: (M+H)+ 521, 523, (M+Na)+ 543, 545. Cc. 521,44. hPlC: główny pik przy 29,1 min. czystość >97%; Tlc: ‘0%
187 313
MeOH/CH2Cl2 Rf = 0,16, EtOAc/heksan 50/50 plus 1% HOAc Rf =0,28.
Przykład 11
Synteza BIO-1106
A. Do roztworu kwasu 6-αmifoheksafowegr (1,0 g, 7,6 mmola) w dioksanie (6 ml) i wodzie (6 ml) zawierających TEA (1,7 ml, 11,25 mmola) dodano BOC-ON (2,1 g, 8,4 mmola, Aldrich). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym rozcieńczono wodą i przemyto 2 razy octanem etylu, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono uzyskując 1106-1 (842 mg, 51%). *H NMR (CDO3, 300 MHz, ppm) 4,61 (1H, bs), 3,15-2,95 (4H, bm), 2,55-2,23 (4H, m), 1,65-1,50 (4H), 1,46 (9H), 1,45-1,30 (2H, m).
B. 3-amino-3-fenylo-1-propanian t-butylu sprzęgano z CbzLeuOSu jak opisano w Procedurze C. Materiał ten poddano warunkom Procedury D2 i otrzymano żądaną wolną aminę.
C. Kwas N-Brc-6-amifoheksafowy (wytworzony w przykładzie 11 A) (17,3 mg, 0,075 mmola), HOBt (15,2 mg, 0,11 mmola) i EdC (17,3 mg, 0,09 mmola) mieszano w 0,5 ml DMF w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Do roztworu tego aktywowanego estru podczas mieszania dodawano wolnej aminy z przykładu 11B (25 mg, 0,075 mmola) w 0,5 ml DMF oraz dwie krople TEA, aż papierek lakmusowy wykazał odczyn zasadowy. Po kilku godzinach HPLC wykazała, że reakcja nie uległa zakończeniu. Aby doprowadzić do zakończenia reakcji dodano niewielkie porcje kwasu N-Boc-6-aminoheksanowego, HOBt i EDC. Po oczyszczeniu, jak opisano w przykładzie 8C, otrzymano ester Boc-t-butylowy BIO 1106 (26 mg, 63%) w postaci klarownego, lepkiego oleju, 1h (26 mg, 63%) w postaci klarownego, lepkiego oleju. fH NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm), 7,40 (d, 1H, 8 Hz), 7,32-7,25 (m, 5H), 6,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,30 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,49 (m, 1H), 3,09 (bs, 2H), 2,79 (dd, 1H, J = 8, 15 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 7, 15 Hz), 2,20 (t, 2H, J = 8Hz), 1,69-1,39 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), 0,88 (m, 6H). HPLC: 1 pik, czystość 100% przy 28,3 min.
Obydwie t-butylowe grupy ochronne estru Boc-t-butylowego BIO 1106 usunięto jak opisano w przykładzie 10A. Wytworzoną pozostałość mieszano w 0,5 ml DMF, zalkalizowamo dodatkiem dwóch kropli TEA, a następnie izocyjanianu fenylu (13,6 mg, 0,3 mmola) i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono, jak opisano w przykładzie 10B i otrzymano BIO-1106 (3-5 mg, 29%) w postaci beżowej amorficznej substancji stałej. 'H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,97 (d, 1H, 8 Hz), 7,22 (m, 11H), 6,91 (t, 1H, J = 8 Hz),
5,30 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,13 (t, 2H, J = 6Hz), 1,41 (bm, 9H), 0,80 (m, 6H). FAB: (M+H)+ 511, (M+Na)+ 533. Cc. 510,59. HPLC: 1 pik; 100%; przy 19,4 min. Tlc: 15% MeOH/CH2Cfi Rf = 0,32, 10% MeOH/EtOAc plus 1% HOAc Rf = 0,31.
Przykład 12
Synteza BIO-1142'
Kwas (±)-1-benzocykiobutefokarboksylowy (16,3 mg, 0,11 mmola), HOBt (22,4 mg, 0,165 mmola) i EDC (23,7 mg, 0,121 mmola) mieszano w 0,5 ml DMF w temperaturze pokojowej i otrzymano aktywowany ester. Do aktywowanego estru dodano produktu z przykładu 10A (15,3 mg, 0,055 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Po przesączeniu i oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC, jak opisano w przykładzie 10B, otrzymano izomer A BIO-1142 (4,4 mg, 70%) i izomer B BIO-1142 (4,9 mg, 22%) w postaci białych amorficznych substancji stałych.
Izomer A BIO-1142: *H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,317,05 (m, 9H), 6,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,24 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,00-3,50 (bm, 11H), 2,70 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 0,70 (m, 6H). FAB: (M+H)+ 409, (M+Na)+ 431; Cc. 408,46. HPLC: główny pik przy 20,2 min. czystość >99%. Tlc: 10% MeOH/CH2Cl2 Rf = 0,46, EtOAc plus 1% HOAc Rf = 0,53.
Izomer B BIO-1142: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,317,05 (m, 9H), 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,25 (m, 1H), 4,38 (m 1H), 4,14 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 0,77 (m, 6H). FAB: (M+H) * 409, (M+Na)+ 431; Cc. 408,46. HPLC: główny pik przy 20,62 min. czystość >96%. Tlc: 10% MeOH/CHiCfi Rf = 0,52, EtOAc plus 1% HOAc Rf = 0,54.
187 313
Przykład 13
Synteza BIO-1189
Kwas (±)-1-indayokarbokyylowy (6,2 mg, 0,038 mmola), HOBt (7,7 mg, 0,057 mmola) i EDC (8,0 mg, 0,042 mmola) mieszano w 0,5 ml DMF w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Do mieszaniny tej dodano wolnej aminy wytworzonej w przykładzie 1‘B potraktowanej TFA (10 mg, 0,038 mmola) i mieszano przez noc. Po przesączeniu i oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC, jak opisano w przykładzie 10B, otrzymano izomer A BIO-1189 (mniej niż 1 mg) i izomer B (2 mg, 12%) w postaci białych amorficznych substancji stałych.
Izomer A BIO-1189: ‘H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm), 7,3-7,1 (m, 12H), 5,32 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,91 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,1-2,7 (m, 3H), 2,5-2,2 (m, 1H), 1,6-1,4 (m, 3H), 0,85 (m, 6H).
FAB: (M+H)+ 423, (M+Na)+ 445; Cc. 422,5.
HPLC: główny pik przy 21,2 min. czystość >97%.
Tlc: 5% MeOH/CH2Cl2 Rf = 0,19, EtOAc plus 1% HOAc Rf = 0,73.
Izomer B BIO-1189: 'H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,45-7,1 (m, 9H), 6,65 (d, IH, J = 8 Hz), 5,33 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,90 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,1-2,8 (m, 3H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,48 (m, 3H), 0,80 (m, 6H).
FAB: (M+H)+ 423, (M+Na)+ 445; Cc. 422,5.
HPLC: główny pik przy 21,2 min. czystość >94%.
Tle: 5% MeOH/CHiClz Rf = 0,12, EtOAc plus 1% HOAc Rf = 0,60.
Przykład 14
Synteza BIO-1006
A. Aminę β-3 sprzęgano z BocLeuOSu zgodnie z Procedurą C (produkt rekrystalizowano z eteru dietylowego), usunięto grupę ochronną zgodnie z Procedurą D i otrzymano żądaną sól TFA i aminy.
*H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) dla BOC-aminy: 0,90 (m, 6H), 1,42 (9H), 1,55-1,75 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,68-6,78 (m, 3H), 7,06 (d, 1H).
*H NMR (CDCls, 300 MHz, ppm) dla TFA-aminy: 0,83 (d, 6H), 0,87 (d, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,63 (bt, 2H), 2,73-2,92 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,27 (bs, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 8,02 (d, 1H).
B. Do estru yukcyyimldflowęgo kwasu 4-hydroksyfęyylooc0owęgo (14 mg, 1,1 równ.) dodano roztworu soli amina-TFA z przykładu 14A (24 mg) w CH2Cl2 i mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (Ńa2SO-), przesączono i zatężono, otrzymując 28 mg surowego-estru metylowego BIO-1006.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,82 (6H), 135-1,58 (3H), 2,62-2,82 (2H), 3,48 (2H), 3,57 (3H), 4,41 (1H), 5,70 (1H), 5,89 (2H), 6,08 (1H), 6,65-6,75 (5H), 7,04 (2H), 7,22 (1H).
C. Do 1 1 LiOH dodano surowego estru metylowego BIO-1006 w MeOH i mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono kwasem trifluorooctowym i oczyszczono metodą HPLC. Zebrano czystą frakcję i oczyszczono uzyskując BIO-1006.
*H NMR (CDCla, 300 MHz): 0,73 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,35 (bt, 2H), 1,45 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 2H), 4,23 (bq, 1h), 5,02 (m, IH), 5,93 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8Hz, 2H), 6,68-6,80 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,03 (d, J = Hz, 2H), 8,11 (bd, IH). Widmo mas M/z = 457.
Przykład 15
Synteza BIO-1050
A. Do zawiesiny kwasu 4-aminofęnylooctowęgo (9 g, 60 mmola) i Ń-(bęyzyloksykarboyfloksf)-suScfnimidu (15 g, 60mmola) w CH2G2 dodano trietyloamiyf w ilości wystarczającej do utworzenia jednorodnego roztworu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie CH2G2 usunięto w wyparce obrotowej. Wytworzoną pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 5% HCl. Wytworzoną substancję stalą przesączono i przemyto 5% HCl, wodą i eterem dietylowymi otrzymano kwas Cbr-amiyofeyflooctowy
187 313 w postaci brązowawego proszku. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,48 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,29-7,45 (m, 7H), 9,73 (s, 1H).
B. Prowadzono sposób według przykładu 1A stosując kwas Cbz-aminofenylooctowy z przykładu I5A (342 mg, 1,2 mmola) WDMF, HOBt (275 mg, 1,8 mmola), EDC (276 mg, 1,44 mmola) i roztwór wolnej aminy wytworzonej w przykładzie 14A (432 mg, 0,94 mmola) w DMF i otrzymano produkt sprzęgania, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
C. Produkt z przykładu 15B poddano uwodornieniu (H2, 50 psi, 10% Pd/C, MeOH/H2O, przez noc). Mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite® i zatężono, uzyskując 0,4 g (90%) wolnej aminy w postaci brązowego proszku. fH NMR (300 MHz cDcE) dla (F): 0,82 (m, 6H), 1,30-1,62 (m, 3H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 5H), 5,91 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 5H), 7,02 (d, 2H).
D. Do roztworu wolnej aminy z przykładu 15C (22 mg) w CH2O2 dodano izocyjanianu fenylu (8 mg, 1,5 równ.) z jedną kroplą trietyloaminy. Następnie roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po rozcieńczeniu octanem etylu (15 ml) mieszaninę przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką i wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, uzyskując surowy ester fenyloiureidometylowy.
E. Surowy ester fenyloureidometylowy rozpuszczono w MeOH, w temperaturze 0°C dodano 1 N LiOH i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zobojętnieniu kwasem trifluorooctowym mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą HPLC. Czystą frakcję zebrano i oczyszczono, uzyskując BIO-1050. NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,76 (d, 3H), 0,80 (d,3H), 1,30-1,50 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,28-3,50 (komp., 2H), 4,30 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (s,lH), 8,66 (s, 1H). Widmo mas: M/z = 575.
Przykład 16
Synteza BIO-1068
Powtórzono procedurę z przykładu 15D, stosując izocyjanian cykloheksylu i izocyjanian fenylu. Wytworzony produkt poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 15E i po oczyszczeniu metodą HPLC surową frakcję zebrano i wysuszono uzyskując BIO-1068.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,73 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,051,85 (m, 13H), 2,50-2,75 (m, 2H), 3,23-3,50 (m, 3H), 4,28 (bq, 1H), 5,05 (bq, 1H), 5,95 (bs, 2H), 6,02 (d, J = 8 Hz, IH), 6,72 (bd, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (bs, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,0 7 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H). Widmo mas: M/z = 581.
Przykład 17
Synteza BIO-1079
Powtórzono procedurę z przykładu 15D, stosując zamiast izocyjanianu fenylu izocyjanian 2-metoksyfenylu. Wytworzony produkt poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 15E, a po oczyszczeniu metodą HPLC surową frakcję zebrano i wysuszono uzyskując BIO-1079. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,75 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,30-1,50 (m, 3H), 2,502,72 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,96 (bs, 2H), 6,69-7,02 (m, 8H), 7,13 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,05-8,15 (m, 3H), 8,42 (bd, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,13 (s, 1H). Widmo mas: M/z = 605.
Przykład 18
Synteza BIO-1082
A. Do roztworu soli TFA-amina wytworzonej w Procedurze D (43 mg) w CH2O2 w temperaturze 0°C dodawano trietyloaminy aż pH osiągnęło wartość 9,0, a następnie dodano chlorku 4-fenylobutyrylu (26 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu (20 ml), a następnie 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując żądany produkt w postaci estru etylowego.
B. Surowy ester etylowy rozpuszczono w MeOH, w temperaturze 0°C dodano 1 N LiOH i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zobojętnieniu
187 313 kwasem trifluorooctowym mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą HPLC. Oddzielono dwa diasterromrry, a czyste frakcje zebrano i oczyszczono uzyskując BlO-1082-A i BIO-1082-B.
BIO-1082-B: *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,79 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,129-1,37 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 1,70-1,83 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,67 (bt, 2H),
4,31 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 10H), 7,90 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). Widmo mas: M/z = 435.
Przykład 19
Synteza BIO-1148
A. Aminę β-13 sprzęgano z BocLeuOSu, stosując sposób opisany w Procedurze C. Wytworzony materiał poddano warunkom opisanym w Procedurze D1 i otrzymano żądaną sól aminy 1148-1.
B. Do roztworu kwasu 4-hydroksyfenylooctowrgo (3,0 g, 20 mmoli) w DMF dodano HOBt (3,7 g, 24 mmole), a następnie EDC (4,2 g, 22 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano N-hydroksysukcynimidu (2,3 g, 20 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (150 ml), ekstrahowano 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x) i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4- Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią produkt rozpuszczono w CH2G2 i wytrącono stosując heksany. Otrzymano ester sukcynimidylowy kwasu 4-hydroksyfenylooctowego (3,9 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,79 (s, 4H), 3,93 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,41 (s, 1H).
C. Sól aminy 1148-1 hydrolizowano w warunkach MeOH/wodny roztwór LiOH i otrzymano kwas. Roztwór tego kwasu, trietyloaminy i estru sukcynimidylowego kwasu 4-hydroksyfenylooctowego (wytworzonego w przykładzie 19B) w CH2CI2 mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą HPLC, a czystą frakcję zebrano i wysuszono, uzyskując BIO-1148 w postaci mieszaniny dwóch diasterromerów. ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,70-0,90 (m, 6H), 1,29-1,63 (m, 3H), 2,73-2,85 (m, 2H), 3,17-3,40 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H), 5,12-5,28 (m, 1H), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,54-7,67 (m, 1H), 7,93-8,16 (m, 2H), 8,53-8,75 (m, 3H). Widmo mas: M/z = 414.
Przykład 20
Synteza BIO-1168
Powtórzono procedurę z przykładu 15D, stosując izocyjanian 3-metylofenylu zamiast izocyjanianu fenylu. Wytworzony produkt poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 15E i po oczyszczeniu metodą HPLC czystą frakcję zebrano i wysuszono, uzyskując BIO-1168. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,76 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 1,30-1,52 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,54-2,70 (m, 2H), 3,35-3,48 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,96 (m, 2H), 6,68-6,86 (m, 4H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Widmo mas: M/z = 589.
Przykład 21
Synteza BIO-1179
Powtórzono procedurę z przykładu 15D, stosując izocyjanian 2-metylofenylu zamiast izocyjanianu fenylu. Wytworzony produkt poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 15E i po oczyszczeniu metodą HPLC czystą frakcję zebrano i wysuszono, uzyskując BIO-1179. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,75 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,27-1,51 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,98 (bs, 2H), 6,71 (bd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,83 (bs, 1H), 6,92 (bt, 1H), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1H). Widmo mas: M/z = 589.
Przykład 22
Synteza BIO-1195
A. Aminę β-9 sprzęgano z BooLeuOSu zginie z Proczdurą C i otrzymano ńądaoy produkt. 'H NMR (300 MHz, CDCh): 0,90 (m, 6H), 1,32 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,58-1,90 (m, 3H), 2,61-2,80 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,89 (bd, 1H), 5,37 (bq, 1H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,45 (bd, 1H).
187 313
B. Produkt z przykładu 22A traktowano TFA jak opisano w Procedurze D i otrzymano odpowiednią sól TFA-amina 1195-2.
C. Mieszaninę kwasu 4-amiyo-fenylooctowcgo (10,0 g, 66,1 mmola) i 98% roztworu izocyjanianu fenylu (8,27 g, 68,0 mmola) w octanie etylu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej, produkt przesączono, przemyto octanem etylu, metanolem a następnie eterem i otrzymano kwas fenyloureidofenylooctowy 11,95-3 (17,5 g, 98%) w postaci białego proszku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8,72-8,64 (m, 2H), 7 44 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 3,52 (s, 2H). FAB-MS = 272.
D. Roztwór kwasu fenyloureidofenylooctowego 1195-3, HOBt i EDC w DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. a następnie dodano wolnej aminy wytworzonej z produktu z przykładu 22B i poddanej działaniu TEA. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, oczyszczono metodą HPLC, czystą frakcję zebrano i wysuszono uzyskując BIO-1195. *H NMR (300 MHz, DMSO-dó): 0,71 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,25-1,46 (m, 3H), 2,56-2,72 (m, 2H), 3,26-3,41 (m, 2H), 4,21 (bq, 1H), 5,07 (bq, 1H),
6,90 (bt, 1H), 7,02-7,14 (m, 3H), 7,17-7,42 (m, 8H), 8,10 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). Widmo mas: M/z = 567.
Przykład 23
Synteza BIO-1198
A. Do roztworu foygęyu w CH2G2 w temperaturze 0°C wkroplono roztwór morfoliny i trietfloaminf w CH2G2. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min., zatężono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą. Ten surowy produkt rozpuszczono w CH2G2 i dodano estru t-butylowego kwasu 4-ammofenylooctowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono octanem etylu 20 ml), 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując ester t-butylowy morfoliyomocryika 1198-1. *H NMR (300 MHz, CDCh) dla estru t-butylowego (A): 1,40 (s, 9H), 3,38-3,46 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,27 (d, 2H).
B. Ester t-butylowy morfolinomocznika 1198-1 rozpuszczono w CH2G2 i dodano kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i zatężono uzyskując 26 mg odpowiedniego kwasu karboksylowego 1198-2.
C. Prowadzono sposób z przykładu 1A stosując kwas karboksylowy ‘198-2 (26 mg) rozpuszczony w DMF, HOBT, EDC i aminę wytworzoną w przykładzie ‘4A i otrzymano 27 mg surowego estru metylowego ‘198-3.
D. Roztwór surowego estru metylowego 1198-3 traktowano jak opisano w przykładzie 14C i otrzymano BIO-1‘98. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) dla BIO-1‘98: 0,75 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), ‘,27-1,50 (m, 3H), 2,53-2,70 (m, 2H), 3,28-3,45 (m, 6H), 3,55-3,60 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 5,07 (bq, 1H), 5,96 (bs, 2H), 6,72 (bd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).Widmo mas: M/z = 569.
Przykład 24
Synteza BIO-1‘90
A. Aminę β-5 sprzęgano z BocLeuOSu zgodnie z Procedurą C. Materiał ten poddano warunkom opisanym w Procedurze D‘ i otrzymano żądaną sól aminy.
B. Prowadzono sposób jak opisano w przykładzie 1A, stosując kwas 2-metylofenylouręidofenflooctowy (135 mg, 0,47 mmola) w DMF (2,5 ml), HOBt (135 mg, 0,88 mmola), EDC (0,7‘ mmola) i sól aminy z przykładu 29A (200 mg, 0,46 mmola) (poddawaną działaniu Et3N aż pH osiągnęło wartość ‘0) i otrzymano ‘190-1 (235 mg, 89%) w postaci białej substancji stałej.
C. Do roztworu ‘190-1 (20 mg, 0,034 mmola) w MeOH (3 ml) dodano wodnego LiOH (3 ml 2N roztworu). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym oziębiono do 0°C i zakwaszono dodatkiem TFA aż pH = 3-4 (bibuła do pomiaru pH). Żądany produkt wyodrębniono i oczyszczono metodą LC (kolumna Yydac C‘8; gradient 8)
187 313 i otrzymano 10 mg (0,017 mmola, 50%) BIO-1190 w postaci białej substancji stałej. *HNMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,95 (s, 1H, NH), 8,39 (d, 1H, J = 9 Hz, NH), 8,11 (d, 1H, J = 9 Hz, NH), 7,88 (s, 1H, NH), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz, Ar), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,2-7,1 (komp., 6H, Ar), 6,92 (m, 1H, Ar), 6,83 (d, 2H, J = 9 Hz, Ar), 5,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OMe), 3,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,23 (s, 3H, Me), 1,50-1,25 (komp., 3H), 0,81 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6 Hz); FABMS, m/z 575 (C32H38N4O6 M+1 wymaga 575).
Przykład 25
Synteza BIO-1197
A. Aminę (3-1 (0,884 g, 4,0 mmola) sprzęgano z BocLeuOsu (1,32 g, 4,0 mmola) zgodnie z Procedurą C. Materiał ten poddano warunkom z Procedury D1 i otrzymano żądaną sól aminy (1,42 g, 85%) w postaci białej substancji stałej.
*H NMR (CDClj, 300 MHz, ppm): 7,31-7,22 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 5,37-5,30 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), 0,91 (m, 9H).
B. Prowadzono procedurę z przykładu 1A stosując kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (34 mg, 0,12 mmola), HOBT (20mg, 0,14 mmola), EDC (26 mg, 0,134 mmola) i sól aminy z przykładu 25A (30 mg, 0,079 mmola) w obecności Et3N i otrzymano 15 mg (0,028 mmola, 35%) BIO-1197 w postaci białej piany: FABMS, m/z 545 (C31H36N4O5 M+1 wymaga 545).
Przykład 26
Synteza BIO-1201
A. Prowadzono procedurę z przykładu 15D stosując wolną aminę z przykładu 15C (40 mg, 0,086 mmola) i izocyjanian 2-nitrofenylu (28 mg, 0,172 mmola) i otrzymano 50 mg (92%) 1201-1 w postaci jasnożółtego oleju. 1HNMR (dMsO^, 300 MHz,ppm): 8,55 (d, 1H, NH), 8,50 (d, 1H, NH), 8,15 (d, 1H, NH), 8,05 (d, 1H, NH), 7,6-6,7 (UH, Ar), 5,85 (bs, 2H), 5,25 (m,lH), 4,6 (m, 1H), 3,8-3,55 (komp.), 3,5 (s, 3H, OMe), 2,75 (m, 2H), 1,7-1,4 (komp., 3H), 0,85 (m, 6H)
B. Prowadzono procedurę z przykładu 24C stosując 1201-1(50 mg, 0,079 mmola) i otrzymano 17 mg (0,027 mmola, 35%) BIO-1201 w postaci jasnożółtej substancji stałej. FABMS, m/z 620 (C31H35N5O9 M+1 wymaga 620).
Przykład 27
Synteza BIO-1217
A. Aminę β-4 (30 mg, 0,1 mmola) sprzęgano z N-o-t-Boc-Ns-CBZ-L-lizyno-N-hydroksysukcynimidem (50 mg, 0,1 mmola) jak opisano w przykładzie 25A i otrzymano 60 mg (93%) 12174 w postaci białej piany. ’H nMr (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,35-7,25 (komp., 5 H, Ar), 6,8-6,7 (komp., 3H, Aj), 5,3-5,1 (komp., 2H), 4,95 (m, ‘Η), 4,05 (m, 1H), 3,8 (s, 3H, OMe), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,1 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,9-1,4 (komp.), 1,35 (s, 9H, But), 1,3 (s, 9H, But).
B. Związek 1217-1 (60 mg, 0,09 mmola) w CH2G2 (5 ml) pozbawiono grupy ochronnej, stosując kwas trifluorooctowy (0,5 ml) jak opisano w Procedurze Dl i otrzymano 56 mg (100%) 12Π-2. w postaci białej piany. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,75 (bs), 7,35-7,15 (komp., Ar), 6,85-6,65 (komp., Ar), 5,4 (m), 5,2-4,9 (bs, Bm), 4,15 (m), 3,75 (bs), 3,15-2,6 (komp.), 1,8 (m), 1,4-1,0 (komp.).
C. Prowadzono procedurę z przykładu 1A stosując kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (40 mg, 0,14 mmola), HOBt (23 mg, 0,167 mmola), EDC (30 mg, 0,158 mmola), dodano aminy 1217-2 (56 mg, 0,093 mmola) w obecności Et3N i otrzymano 21 mg (30%) BIO-1217 w postaci białej piany. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9,05 (m, 1H, NH), 8,4 (m, 1H, NH), 8,19 (m, 1H, NH), 8,0 (m, 1H, NH), 7,4-6,7 (komp., Ar), 5,1 (m, 1H), 5,0 (bs, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,7 (bs, 6H, OMe), 2,9-2,6 (komp.), 2,2 (s, 3H, Me), 1,6-1,1 (komp.); FABMS, m/z 754 (C4iH47N5O9M+l wymaga 754).
187 313
Przykład 28
Synteza BIO-1225
A. Aminę β-3 (90 mg, 0,4 mmola) sprzęgano z Na-t-Boc-Ns-CBZ-L-lizyno-N-hydroksysukcynimidem (193 mg, 0,4 mmola) jak opisano w przykładzie 25A i otrzymano 220 mg (94%) 1225-1 w postaci białej piany. *H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,4-7,25 (5H, Ar),
7.1 (m, 1H, NH), 6,8-6,65 (3H, Ar), 5,9 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,15 (m, NH), 5,05 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (s, 3H, OMe), 3,15 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,90-1,20 (6H), 1,4 (s, 9H).
B. Z produktu 1225-1 (170 mg, 0,29 mmola) usunięto grupę ochronną BOĆ, jak opisano w Procedurze Dl i otrzymano 100 mg (71%) wolnej aminy 1225-2 w postaci białej piany.
‘H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,4-7,2 (komp., 5H), 6,80-6,65 (komp., 3H), 5,90 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 (bs, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,32 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,90-1,70 (komp., 3H), 1,6-1,25 (komp., 5H).
C. Prowadzono procedurę z przykładu 1A stosując kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (44 mg, 0,155 mmola), hObT (36 mg, 0,264 mmola), EDC (47 mg, 0,248 mmola) i wolną aminę 1225-2 (50 mg, 0,103 mmola) i otrzymano 46 mg (80%) BIO-1225-3 w postaci białej piany. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 9,0-6,7 (21H, Ar & NH), 5,96 (s, 2H),
5.1 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,50 (s, 3H, OMe), 3,48-3,4 (komp., 2H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,24 (s, 3H, Me), 1,6-1,0 (komp., 6H); FABMS, m/z 752 (C4‘H,5N5O9 M+1 wymaga 752).
D. BIO-1225-3 (25 mg, 0,033 mmola) traktowano, jak opisano w przykładzie 24C i otrzymano 15 mg (62%) BIO-1225 w postaci białej substancji stałej. FABMS, m/z 738 (C40I2H3N5O9 M+1 wymaga 738).
Przykład 29
Synteza BIO-1036
A. Prowadzono sposób opisany w Procedurze C stosując 3-amino-5-indanylo-l-propanian metylu (ester M-1, wytwarzanie opisano w Procedurze B) (85 mg, 0,33 mmola) i otrzymano 1036-1 w postaci żółtej piany (96 mg, 0,22 mmola, 67%), który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. *H NMR (CDCfi): δ 7,15 (3H), 6,95 (1H), 5,30 (1H), 4,95 (1H), 4,15 (1H), 3,55 (3H), 2,90-2,80 (6H), 2,05 (3H), 1,70 (2H), 1,35 (9H), 0,85 (6H).
B. Związek 1036-1 (98 mg, 0,22 mmola) poddano działaniu jak opisano w Procedurze D i wytworzono odpowiedmą-sól aminy. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 1A stosując kwas fenylooctowy i wytworzoną sól aminy (w obecności TEA) i wytworzono 1036-2 w postaci żółtawej substancji stałej (75 mg, 0,17 mmola, 77%), którą stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. ‘H NmR (CDCfi): δ 7,35-6,8 (9H), 6,25(1H), 5,25 (1H), 4,45 (1H), 3,6 (1,5H), 3,5 (1,5H), 2,80-2,60 (6H), 2,00 (2H), 1,70-1,30 (5H), 0,85 (6H).
C. Stosując powyższą procedurę ogólną niewielką porcję związku 1036-2 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B, oczyszczono metodą HPLC i zebrano czyste frakcje, uzyskując BI0-1036A (ok. 2 mg) m/z = 437 (czystość 98% metodą HPLC) oraz BIO-1036B (ok. 2 mg) m/z = 437 (czystość 98% metodą HPLC) w postaci białych substancji stałych.
BIO-1036A: ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37-7,05 (8H, m), 5,20 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57-3,43 (2H, m), 2,86 (4H, m), 2,69 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,49 (2H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,3 Hz).
BIO-1036B: ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,00 (8H, m), 5,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,55 (2H, m), 2,85 (4H, m), 2,57 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (2H, m), 0,90 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Przykład 30
Synteza BIO-1137
A. Powtórzono sposób opisany w Procedurze C, stosując 3-amino-3-(2-nitrofenylo)-1-propanian metylu (ester M-3, wytwarzanie opisano w Procedurze B) (58 mg, 0,22 mmola) i otrzymano 1137-1 (106 mg, 0,22 mmola, 100%) w postaci gęstego blado-żółtego oleju. ‘H NMR (CDCfi): δ 7,95-7,35 (5H), 5,85 (1H), 4,95 (1H), 4,15 (1H), 3,55 (1H), 3,50 (1,5H),
2,90 (2H), 1,70-1,60 (2H), 1,45 (9H), 0,90 (6H).
187 313
B. Związek 1137-1 (106 mg, 0,22 mmola) poddano działaniu, jak opisano w przykładzie 29B i otrzymano 1137-2 (69 mg, 0,‘6 mmola, 73%) w postaci żółtej substancji półstałej.
*H NMR (CDCla): δ 7,90-7,15 (10H), 6,20 (0,5H), 5,75 (1H), 4,45 (1H), 3,55 (1H), 3,50 (1,5H), 2,85 (4H), 1,70-1,30 (3H), 0,70 (6H).
C. Małą porcję związku 1137-1 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B, oczyszczono metodą HPLC i wyodrębniono czyste frakcje, uzyskując BIO-1137A (ok. 1 mg) m/z 442 (czystość 97% metodą HPLC) i BIO-1137B (ok. 2 mg) m/z 442 (czystość 100% metodą HPLC).
Przykład 31
Synteza BIO-1043
A. Dostępny na rynku kwas N-Boc-1-aminocyklopropanckarbcksylowy (80 mg, 0,4 mmola) w DMF (3 ml) aktywowano w temperaturze pokojowej, stosując BOP (221 mg, 0,5 mmola). Pol5 minutach dodano chlorowodorku 3-aminc-3-fenylo-1-propanianu metylu (86 mg, 0,4 mmola) zobojętnionego nadmiarem zasady Hunig'a (0,15 ml, 0,8 mmola) w DMF (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono octanem etylu (10 ml), przemyto 60% nasyconym roztworem wodorowęglanu (2x10 ml), 5% kwasem cytrynowym (2x5 ml) i solanką (‘0 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 1043-1 w postaci białej piany (143 mg, 0,4 mmola, 100%). ‘H NMR (CDCh): 5 7,6 (1H), 7,2 (5H), 5,4-5,3 (2H), 3,55 (3H), 2,85-2,70 (2H), 1,55 (2H), 1,40 (9H), 0,9 (2H).
B. Małą porcję związku 1043-1 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B i oczyszczono metodą HPLC. Po zebraniu czystych frakcji otrzymano BIO-1043 (ok. 3 mg) m/z = 349 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej, którą stosowano w testach biologicznych. H NMR (300 MHZ] DMSO-cU) : δ 8,555-8,05 (2H] bm)] 7,5-745 (5H, m), 5,40 (2H, bm), 3,0-2,65 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,43-1,10 (2H, m), 0,97 (1H, bm), 0,85 (1H, bm).
Przykład 32
Synteza BIO-1115
A. Stosowano sposób opisany w Procedurze C przy użyciu chlorowodorku 3-amino-3-(4-chlorofenylo)-1-propanianu metylu (ester M-1, wytwarzanie opisano w Procedurze B) (68 mg, 0,27 mmola) i otrzymano 1115-1 (94 mg, 0,22 mmola, 82%) w postaci białej piany. Ή NMR (CDCh): 8 7,35 (1H), 7,25-7,10 (4H), 5,35 (1H), 4,95 (1H), 4,05 (1H), 3,60 (1,5H), 3,55 (1,5H), 2,80-2,65 (2H), 1,65 (2H), 1,40 (10H), 0,80 (6H).
B. Związek 1115-1 poddano działaniu, jak opisano w przykładzie 29B i otrzymano surowy 1115-2 (67 mg, 0,15 mmola, 68%) w postaci bladożóhej substancji stałej. 1h NMR (CDCh): 8 7,50 (1H), 7,40-7,10 (9H), 6,20 (1H), 5,25 (1H), 4,45 (1H), 3,60 (1,5H), 3,55 (1,5H), 2,7-2,55 (4H), 1,65-1,40 (3H), 0,80 (6H).
C. Małą porcję surowego 1115-1 poddano hydrolizie, oczyszczono metodą LC i zebrano czyste frakcje, uzyskując BIO-1115A (ok. 1 mg) m/z = 431 (czystość 100% metodą HPLC) oraz BIO-1115B (ok. 2 mg) m/z = 431 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białych substancji stałych.
BIO-1115A: 1h NMR (300 MHz, DMSO-d*): δ 8,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46-7,18 (9H, m), 5,20 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 2,71 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,63 (1H, m), 1,48 (2H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz).
BIO-1115B: *H NMR (300 MHz, DMSO-ds): 8 8,60 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,15 (9H, m), 5,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,70 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,42 (2H, m), 0,85 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,75 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Przykład 33
Synteza BIO-1129
A. Do roztworu kwasu 4-(fcnylourcldc)fcns!ooctowcgo (540 mg, 2,0 mmola; wytworzonego w przykładzie 22C) w DMF (5 ml) odano EDC (460 mg, 2,4 mmola). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 mint, następnie dodano chlorowodorku estru t-butylowego fenyloalaniny (515 mg, 2,0 mmola) zobojętnionego nadmiarem zasady Hunig'a (0,7 ml, 4,0 mmola) w DMF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym roz187 313 cieńczono octanem ctylu (20 ml), przemyto 60% nasyconym roztworem wodorowęglanu (2 x 10 ml), kwasem cytrynowym (2x10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymanosurowy 1129-1 (662 mg, 1,40 mmola, 70%) w postaci gęstego bladożółtcgo oleju. *H NMR (CDC13): δ 7,45-6,90 (16H), 6,45 (1H), 4,70 (IH), 3,4 (2H), 3,15-2,90 (2H), 1,35 (9H).
B. Do surowego produktu 1129-1 (662 mg, 1,40 mmola) dodano chlorku metylenu (5 ml), a następnie TFA (1 ml). Po mieszaniu przez noc mieszaninę zatężono do suchości i wysuszono, stosując pompę próżniową. Małą porcję (21 mg, 0,05 mmola) rozpuszczono w DMF (1 ml) i dodano HOBt (11 mg, 0,07 mmola), a następnie EDC (14 mg, 0,06 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano aminy (3-3 (13 mg, 0,05 mmola) w DMF (0,5 ml). Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (20 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu (2 x 10 ml), kwasem cytrynowym (10 ml), solanką (10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, uzyskując surowy 1129-2 (26 mg, 0,04 mmola, 80%) w postaci jasrobrunαtneJ substancji stałej. *H NMR (CDCls): 5 8,4 (1H), 7,4-6,5 (19H), 5,95 (2H), 5,7 (1H), 5,25 (1H), 4,70 (1H), 3,65-3,50 (5H), 3,10-2,65 (4H).
C. Małą porcję surowego 1129-2 hydrolizowano, jak opisano w przykładzie 1B i oczyszczono metodą HPLC, otrzymując: BI01129A: (ok. 1,5 mg) m/z 609 (80:20 Zs) (czystość 100% metodą HPLC) oraz
BIO-1129B (ok. 2 mg) m/z = 609 (80:20 ds) (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białych substancji stałych. BIO-1129A: *H NMR (300 MHz, DMSO-Z^): δ 8,18 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,50 (1H, bd), 8,23 (1H, bd), 7,50 (2H, Z, J = 8,1 Hz), 7,40-7,10 (9H, m), 7,08-6,72 (6H, m), 6,04 (2H, s), 5,15 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,05-2,70 (2H, m), 2,62 (2H, s).
Przykład 34
Synteza BIO-1131
A. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas 0cny1ouzeiZo0enyłooętowy (wytworzony w przykładzie 22C) i chlorowodorek estru metylowego izoleucyny (362 mg, 2,0 mmola) (poddany działaniu TEA) i otrzymano surowy 1131-1 (344 mg, 1,0 mmola 51%) w postaci klarownego, gęstego oleju. *H NMR (CDCh): 5 7,7 (1h), 7,35-6,95 (1H), 4,55 (1H), 3,65 (3H), 3,45 (2H), 1,90 (1H), 1,45-1,20 (3H), 0,85 (5H).
B. Do roztworu surowego 1131-1 (344 mg, 0,95 mmola) w metanolu (5 ml) dodano 2N roztworu LiOH (2 ml). Mieszaninę mieszano przcz noc, po czym metanol usunięto, dodano H2O (5mł) i pH doprowadzono do wartości 1-2. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (5 x 20 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 1131-2 (365 mg, 0,95 mmola, 100%) w postaci brunatnej substancji stałej. *H NMR (CDCh): 5 8,70 (2H), 8,30 (1H), 7,60-7,20 (8H), 7,00 (1H), 4,25 (IH), 3,55 (2H), 1,90 (1H), 1,55 (1H), 1,30 (2H), 0,85 (5H).
C. Ze związku 1131-2 (27 mg, 0,07 mmola) i aminy 0-3 (11 mg, 0,07 mmola), jak opisano w przykładzie 1A, wytworzono surowy 1131-3 (34 mg, 89%) w postaci bladobrązowawej substancji stałej. *H NMR (CDClj): 5 8,3 (2H), 7,45-6,65 (16H), 5,45 (1H), 4,45-4,30 (1H), 3,55 (2H), 3,2-2,90 (2H), 2,00-0,70 (9H).
D. Małą porcję surowego 1131-3 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie IB i oczyszczono metodą HPLC, otrzymując BIO-1131 A (ok. 2 mg) m/z = 531 (0:100ds) (czystość 100% metodą HPLC) i BIO-1132B (ok. 3 mg) m/z = 531 (0:100) (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białych substancji stałych.
BIO-1131 A: ΪΙ. NMR (300 MHz, DMSO-Z6): δ 8,69 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44-7,22 (8H, m), 7,19 (2H, Z, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, m), 5,27 (1H, m), 4,36 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,00 (2H, bm), 2,71 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,70 (1H, bm), 1,44-1,26 (1H, m), 1,22-1,00 (3H, m), 0,95-0,78 (5H, m).
BIO-1131B: 'H NMR (300 MHz, DMSO-Ze): δ 8,73 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37-7,23 (5H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, m), 5,35 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,05 (2H, bm), 2,71 (2H, m), 1,72 (1H, bm), 1,20 (3H, m), 0,72-0,60 (5H, m).
187 313
Przykład 35
Synteza BIO-1‘36
A. Prowadzono sposób opisany w przykładzie ‘A, stosując dostępną w handlu N-BOC-S-bęnrylocfstęlyę (25 mg, 0,08 mmola) i 3-ammo-3-fę.yylo-1-propayiay metylu (17 mg, 0,09 mmola) i otrzymano surową chronioną aminę 1136-1 (42 mg, 0,08 mmola 100%). *H NMR (CDCb): δ 7,35 (10H), 5,40-5,20 (2H), 4,20 (1H), 3,65 (1,5H), 3,55 (1,5H), 3,54 (1,5H), 3,25-2,65 (6H), 1,45-1,30 (9H).
B. Chronioną aminę 1136-1 poddano obróbce opisanej w Procedurze D i otrzymano sól TFA-amina ‘‘36-2.
C. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D, stosując wolną aminę 1136-2 (42 mg, 0,08 mmola) (poddaną działaniu tE-A) i otrzymano surowy 1136-3, który stosowano w etapie hydrolizy bez dalszego oczyszczania.
D. Małą porcję surowego 1136-3 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B i oczyszczono metodą HPLC, uzyskując BIO-1136 (ok. 4 mg) m/z = 611 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej. lH NMR (300 MHz, DMSo^): 5 9,05 (2H, bm), 8,90 (‘H, br), 8,37 (1H, br), 7,50 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,4-7,2 (9H, m), 7,00 (1H, m), 5,25 (‘H, br), 4,65 (1H, br), 3,5-3,2 (4H, m), 2,70 (2H, bm).
Przykład 36
Synteza BIO-1176
A. Do roztworu dostępnego w handlu estru a-benzylowego kwasu N-BOC-asparaginowego (500 mg, 1,55 mmola) w DMF (5 ml) dodano HOBt (283 mg, 2,10 mmola), a następnie EDC (343 mg, 1,80 mmola). Mieszaninę mieszano przez ‘5 mint w temperaturze pokojowej, po czym dodano tiomorfoliny (500 mg, 1,54 mmola), a następnie zasady Hunig'a (0,7 ml, ‘,54 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto 60% nasyconym roztworem wodorowęglanu (5 ml), 5% kwasem cytrynowym (5 ml) i solanką (5 ml). Oddzielono substancje organiczne, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, uzyskując ester ‘‘76-1 w postaci gęstego pomarańczowego oleju (421 mg, 1,03 mmola, 69%). 1H NMR (CDCl): δ 7,13 (5H, m), 5,69 (‘H, bd, J = 9,4 Hz), 5,03 (1H, d, J= ‘2,6 Hz), 4,42 (‘H, m), 3,61 (‘H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 2,96 (‘H, bm), 2,58 (1H, bm), 2,35 (4H, m), 1,22 (9H, s).
B. Ester 1176-1 poddano obróbce jak opisano w przykładzie 1B i otrzymano kwas 1176-2 (76 mg, 0,24 mmola, 96%) wpostaci klarownego, gęstego oleju. ’H NMR-(CDCh): δ 7,39-7,28 (5H, m), 7,15-6,70 (1H, br), 5,70 (1H, bs, J = 6,3 Hz), 4,55 (1H, br), 4,40-3,40 (4H, m),
3,15 (1H, m), 2,80-2,52 (5H, m), ‘,43 (9H, s).
C. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas 1176-2 (32 mg, 0,10 mmola) w DMF, HOBT, EDC i aminę β-3 i otrzymano 1176-3 (36 mg, 0,07 mmola, 70%) w postaci gęstego, bladożółtego oleju. lH NMR (CDCh): δ 7,71 (1H, br), 6,61 (3H, m), 6,00 (0,5H, br),
5,90 (1H, s), 5,77 (0,5H, br), 5,21 (‘H, m), 4,51 (1H, bm), 3,90-3,40 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,12-3,00 (‘H, m), 2,85-2,65 (3H, m), 2,63-2,45 (4H, m), ‘,43 (4,5H, s), 1,43 (4,5H, s).
D. Chronioną aminę 1176-3 (36 mg, 0,07 mmola) poddano obróbce, jak opisano w Procedurze D, uzyskując sól TFA-amina 1176-4 (51 mg, 0,07 mmola, ‘00%) w postaci bladożółtej substancj i stałej.
E. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D, stosując wolną aminę 1176-4 (42 mg, 0,08 mmola) (po obróbce TFA) i otrzymano surowy 1176-5, który stosowano w etapie hydrolizy bez dalszego oczyszczania. Ή NMR (CDCh): δ 7,95-6,9 (13H, m), 6,61 (3H, s), 5,85 (2H, s), 5,23 (1H, m), 4,88 (1H, m), 3,89-3,60 (4H, s), 3,55 (3H, s), 3,43 (2H, br), 3,11-2,96 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,46 (4H, m).
F. Surowy 1176-5 poddano hydrolizie jak opisano w przykładzie IB i niewielką porcję wprowadzono na kolumnę do HPLC, uzyskując BIO-1176 (ok. 4 mg) m/z 662 (czystość 99% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej. lH NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (2H, d, J = 9,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (‘H, d, J = 8,0 Hz), 7,6‘ (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10-6,95 (4H, m), 6,11 (2H, s), 5,13 (1H, m), 4,68 (1H, m), 3,71 (4H, br), 3,56-3,18 (2H, m), 2,73-2,46 (8H, m).
187 313
Przykład 37
Synteza BIO-1177
A. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 36A, stosując zamiast tiomorfoliny metylopropargiloaminę i otrzymano surowy 1177-1 (374 mg, 0,99 mmola, 66%) w postaci białej piany. 11 NMR (CDCh): δ 7,20 (5H), 5,25 (1H), 5,10 (2H), 4,45 (1H), 4,15-3,8 (2H), 3,15-2,65 (5H), 2,2-2,15 (1H), 1,30 (9H).
B. Surowy 1177-1 poddano obrócę jak opisano w przykładzie 1B i otrzymano 1177-2 (76 mg, 0,26 mmola, 96%) w postaci klarownego oleju. Ή NMR (CDCh): 8 5,35 (1H), 4,55 (1H), 4,35-3,8 (3H), 3,30-2,65 (5H), 2,4-2,25 (1H), 1,45 (9H).
C. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas 177-2 (76 mg, 0,26 mmola) w DMF, HOBT, EDC i aminę β-3 i otrzymano surowy 1177-3 (78 mg, 0,15 mmola) w postaci białej piany. *H NMR (CDCh): δ 7,70 (1H), 7,35 (3H), 6,65 (2H),5,80 (1H), 5,30-5,00 (2H),
4.60 (1H), 4,45-3,80 (2H), 3,60 (3H), 3,30-2,70 (5H), 2,30 (1H), 1,45 (4,5H), 1,40 (4,5H).
D. Chronioną aminę 1177-3 (78 mg, 0,15 mmola) poddano działaniu opisanemu w Procedurze D i otrzymano sól TFA-amina 1177-4.
E. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D, stosując wolną aminę 1177-4 i otrzymano 1177-5 (52 mg, 0,08 mmola, 77%) w postaci brunatnej substancji stałej. Ή NMR (CDCh): 8 7,5-6,9 (14H), 6,65 (3H), 5,85 (2H), 5,25-5,00 (2H), 4,85 (1H), 4,25-3,70 (2H),
3.60 (3H), 3,55 (2H), 3,30-2,65 (5H), 2,22 (1H).
F. Małą porcję surowego 1177-5 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B, i otrzymano BIO-1177 (ok. 2 mg) m/z = 628 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej. lH NMR (DMSO-dś): δ 8,64 (2H, bd), 8,27 (2H, bm), 7,55-7,13 (7H, m), 7,11-6,75 (3H, m), 6,15 (2H, s), 5,12 (1H, bm), 4,65 (1H, bm), 4,25 (2H, bm), 3,25 (2H, m), 3,05 (2H, br), 2,88 (1H, bm), 2,62 (2H, m).
Przykład 38
Synteza BIO-1214
A. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 36A stosując ester α-benzylowy kwasu N-BOC-asparaginowego (1,60 g, 4,9 mmola), a zamiast tiomorfoliny - dimetyloaminę otrzymano ester 1114-1 (1,43 g, 4,1 mmola, 83%) w postaci gęstego, bezbarwnego oleju. *H NMR (CDCh): δ 7,32 (5H, m), 5,85 (1H, br), 5,15 (2H, m), 4,55 (1H, br), 3,12 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,73 (1H, m), 1,40 (9H, s).
B. Ester 1214-1 (124 mg, 0,33 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (2 ml), dodano 10% Pd/C (ok. 50 mg) i mieszaninę poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 40 psi przez godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i zatężono, uzyskując kwas 1214-2 (95 mg, 0,33 mmola, 100%) w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (CDCh): δ 5,81 (1H, bm), 4,48 (1H, bs), 3,15 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,59 (1H, m), 1,39 (9H, s).
C. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas 1214-2 (28 mg, 0,10 mmola) i aminę 0-3 (17 mg, 0,80 mmola) i otrzymano chronioną aminę 1214-3 (55 mg, 0,10 mmola, 100%) w postaci białej piany. 1l NMR (CDCh): δ 7,77 (1H, bd), 6,71 (3H, m), 6,11 (1H, bd),
5,91 (2H, s), 5,25 (1H, m), 4,51 (1H, br), 3,60 (3H, s), 3,12 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,88-2,68 (2H, m), 2,48 (1H, m), 1,43 (9H, s).
D. Chronioną aminę 1214-3 (55 mg, 0,10 mmola) traktowano jak opisano w Procedurze D i uzyskano sól TFA-amina 1214-4.
E. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D, stosując wolną aminę 1214-4 i otrzymano 1214-5 (31 mg, 0,55 mmola, 50%) w postaci brunatnej substancji stałej. Ή NMR (CDCh): δ 7,45-6,90 (13H, m), 6,61 (3H, m), 5,85 (2H, s), 5,24 (1H, m), 4,82 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,08-2,94 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,77-2,50 (2H, m), 2,45 (1H, m).
F. Małą porcję związku 1214-5 poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B i otrzymano BiO-1214 (ok. 2 g) m/z= 604 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej.
Przykład 39
Synteza BIO-1215
A. Do roztworu amidu 1214-1 (wytworzonego w przykładzie 38A) (671 mg, 1,9 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) oziębionym do 0°C wkroplono roztwór 1N BH3/THF
187 313 (4,1 ml, 3,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie reakcję przerwano dodatkiem metanolu (2 ml) i zatężono do suchości. Dodano metanolu (5 ml) i trzy razy usuwano, aby usunąć cały wytworzony (MeO)3B. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano aminę 1215-1 (623 mg, 1,7 mmola, 90%) w postaci gęstego, bezbarwnego oleju. *H NMR (CDCI3): δ 7,38 (5H, m), 5,48 (1H, bm), 2,65-2,35 (8H, m), 1,95 (2H, m), 1,42 (9H, s).
B. Aminę 1215-1 (124 mg, 0,34 mmola) poddano katalitycznemu uwodornieniu, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę metanol/octan etvlu/k.was octowy i 10% Pd/C (ok. 50 mg). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono, uzyskując kwas 1215-2 (90 mg, 0,33 mmola, 97%) w postaci gęstego, bezbarwnego oleju. Ή NMR (CDCI3): δ 5,91 (1H, br), 3,95 (1H, br), 3,54 (1H, bm), 2,71-2,42 (8H, m), 2,15 (2H, br), 1,33 (9H, s).
C. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas 1215-2 (55 mg, 0,12 mmola) i aminę β-3 (22 mg, 0,10 mmola) i otrzymano chronioną aminę 1215-3 (44 mg, 0,09 mmola, 90%) w postaci białej piany. *H NMR (CDCI3): 8 6,75 (3H, m), 6,51 (1H, bd), 5,91 (2H, s), 5,30 (1H, m), 4,37-4,12 (2H, m), 3,61 (3H, s), 2,90-2,65 (2H, m), 2,55-2,00 (10H, m), 1,42 (9H, s).
D. Chronioną aminę 1215-3 (44 mg, 0,09 mmola) poddano obróbce jak opisano w Procedurze D i otrzymano sól TFA-amina 1215-4.
E. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D, stosując wolną aminę 1215-4 otrzymano 1215-5 (38 mg, 0,06 mmola, 70%) w postaci białej substancji stałej.
*H NMR (CDCI3): δ 7,41-6,90 (13H, m), 6,71 (3H, m), 5,91 (2H, s), 5,29 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,90-2,70 (2H, m), 2,40-1,95 (10H, m).
F. Małą porcję związku 1214-5 poddano hydrolizie jak opisano w przykładzie 1B i otrzymano BIO-1215 (ok. 3 mg) m/z = 590 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej.
Przykład 40
Synteza BIO-1227
A. Prowadzono sposób jak opisano w przykładzie 1B, stosując dostępną na rynku BOC-S-metylo-cysteinę (28 mg, 0,12 mmola) i aminę β-3 (21 mg, 0,10 mmola) i otrzymano chronioną aminę 1227-1 (32 mg, 0,07 mmola, 70%) w postaci białej piany. Ή NMR (CDCl3): 8 7,38 (1H, bd), 6,81-6,67 (3H, m), 5,90 (2H,s), 5,40 (1H, bd), 5,37 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,95-2,68 (4H, m), 2,10 (3H, s), 1,43 (9H, s).
B. Chronioną aminę 1227-1 (32 mg, 0,07 mmola) poddano obróbce, jak opisano w Procedurze D, uzyskując sól TFA-amina 1227-2.
C. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D, stosując wolną aminę 1227-2 i kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (28 mg, 0,10 mmola) i otrzymano surowy ester 1227-3 (29 mg, 0,047 mmola, 67%) w postaci jasnobrunatnej substancji stałej. *H NMR (CDCI3): δ 7,62 (1H, bd) , 7,4-6,9 (12H, m), 6,80 (3H, m), 5,90 (2H, s), 5,16 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,63-3,45 (5H, m), 3,15-2,61 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,10 (3H, s).
D. Małą porcję surowego estru 1227-3 poddawano hydrolizie jak opisano w przykładzie 1B i otrzymano BIO-1227 (ok. 4 mg) m/z = 593 (czystość 99% metodą HPLC) w postaci białejsubstancji stałej. *H NMR (DMSO-d(l): 8 9,01 (1H, s), 8,67(1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (4H, m), 6,99 (2H, m), 6,85 (2H, m), 6,03 (2H, m), 5,16 (1H, m),4,54 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,81-2,58 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Przykład 41
Synteza BIO-1149
A. Do roztworu produktu z Procedury C (272 mg, 0,67 mmola) w CH2CI2 (2,5 ml) powoli dodano TFA (2,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki usunięto i otrzymano olej. Olej ten rozpuszczono w CH2CI2 (2,5 ml). Do uzyskanego roztworu dodawano Et3N, aż pH osiągnęło wartość 9, a następnie kwasu sukcynimidylo-2-chinolinokarboksylowego (170 mg, 0,63 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym przeprowadzono standardową obróbkę (5% kwas
187 313 cytrynowy, 5% roztwór ŃaHCO3 i nasycony roztwór NaCl) i otrzymano eter ‘149-1 (200 mg, 76%) w postaci białej substancji stałej.
B. Kwas 1149-1 (200 mg, 0,43 mmola) rozpuszczono w metanolu (‘,5 ml) i do roztworu dodano 1 M wodnego roztworu LiOH (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w tempera- turze pokojowej przez 3 godziny, zobojętniono do pH = 3 dodatkiem 5% kwasu cytrynowego i ekstrahowano EtOAc (3x5 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (Ńa2SO4) i zatężono, uzyskując ‘55 mg (82,5%) surowego 1‘49. Małą ilość surowego produktu (30 mg) oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-1149 w postaci diastereomerów, które rozdzielono.
HPLC: Temperatura pokojowa; A: 36 min., B: 36 min.
FAB-MS = 434. 1i NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,72 (m, 1H), 8,30-7,98 (m, 3H), 7,82-7,64 (m, 2H), 7,60-7,5‘ (m, 1H), 7,30-7,09 (m, 5H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,86-4,72 (m, IH), 2,92-2,74 (m, 2H), 1,88-1,61 (m, 3H), 0,96-0,83 (m, 6H).
Przykład 42
Synteza BIO-1152
A. Do roztworu produktu z Procedury D2 (33 mg, 0,1 mmola) w CH2CI2 (0,5 ml) dodano chlorku kwasu 2,2-dimetylomaylowego (14 mg, 0,1 mmola) i EhN (50 pl). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po standardowej obróbce (5% roztwór NaHCO3, 5% kwas cytrynowy i nasycony roztwór NaCl) otrzymano 1152-2 (37 mg, 76%) w postaci białej substancji stałej. 'H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,32-7,19 (m, 5H), 6,08 (s, 1H), 5,36-5,27 (m, 1H), 4,53-4,44 (m, ‘H), 2,86-2,61 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 0,99-0,84 (s, 9H).
B. Ester ‘‘52-2 rozpuszczono w CH2G2 (2,5 ml) i TFA (2,5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, uzyskując olej. Po oczyszczeniu tego oleju metodą HPLC otrzymano czysty BIO-1152. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,29 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34-7,18 (m, 5H), 5,44-5,32 (m, 1H), 4,78-4,69 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,98-2,77 (dd, 2H), 1,59-1,38 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,84 (d, 3H), 0,73 (d, 3H).
Przykład 43
Synteza BIO-1089
A. Do roztworu aminy β-6 (2,2 g, 8,76 mmola) w CH2G2 (25 ml) dodano estru sukcyyimidylowcgo N-BOC-metioniny (2,77 g, 8,0 mmola) i Et3N (5 kropli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 x ‘0 ml), 5% roztworem NaHCO3 (2 x ‘0 ml), nasyconym roztworem NaCl (15 ml), wysuszono (Ńa2SC4) i zatężono, otrzymując ‘089-1 (3,2 g, 83%) w postaci białej substancji stałej. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,27 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,31-5,20 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, ‘H), 3,72 (s, 3H), 2,82-2,64 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
B. Do roztworu 1089-1 (3,2 g, 6,64 mmola) w EtOAc (15 ml) dodano 1M roztworu HCl-EtOAc (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny Reakcję przerwano dodatkiem ILO (60 ml) i zebrano warstwę wodną, którą zobojętniono dodawaniem stałego NaHCO3 aż pH osiągnęło wartość 8, po czym ekstrahowano EtOAc (2 x 45 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując 1089-2 (1,7 g, 67%) w postaci oleju. 1h NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,98 (d, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,32-5,18 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), ‘8-1,66 (1H), 1,31 (s, 9H).
C. Prowadzono sposób z przykładu 22D, stosując 1089-2 (1,7 g, 4,45 mmola) i uzyskano 1089-3 (2,3 g, 81,6%) w postaci substancji stałej. Materiał ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,60 (d, 2H), 8,41 (d, !H), 8,24 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 5,10-5,01 (m,lH), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,61-2,58 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
D. Związek ‘089-3 (23 g, 3,63 mmola) rozpuszczono w 4N roztworze HCl-dioksan (8 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez ‘6 godzin. Następnie dioksan usunięto, dodano eteru (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Osad zebrano i rckryytalirowayo z metanolu, uzyskując surowy BIO-1089 w postaci bladobrązowej sub86
187 313 stancji stałej. FAB-MS = 579. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,76 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,36 (y, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 5,22-5,20 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,03 (s, 3H), 187-1,80 (m, 2H).
Przykład 44
Synteza BIO-1090
A. Powtórzono sposób opisany w Procedurze C, stosując aminę 0-10 (28 mg, 1,0 mmola) i otrzymano 1090-1 (38 mg, 84%) w postaci białej substancji stałej. '11 NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,08 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,98-4,13 (m, 4H), 2,74-2,53 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 0,89 (m, 6H).
B. Białą substancję stałą 1090-1 (38 mg, 0,77 mmola) traktowano jak opisano w Procedurze D1 i otrzymano 1090-2 w postaci oleju. Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,24-7,15 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 3H), 5,81-5,78 (m, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,19-4,08 (im 1H), 2,88-2,62 (m, 2H), 1,70-1,46 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 6H).
C. Prowadzono sposób z przykładu 22D, stosując aminę 1090-2 i otrzymano surowy 1090 (27 mg, 99%). Po oczyszczeniu surowego produktu metodą HPLC otrzymano czysty BIO-1090 w postaci białej substancji stałej. FAB-Ms = 603.
Przykład 45
Synteza BIO-1194
A. Do zimnego roztworu p-aminofenylooctanu metylu (9,8 g, 59,4 mmola) w CH2CI2 (200 ml) i Et3N (25 ml, 18 g, 178,2 mmola) podczas dokładnego mieszania przez wkraplacz w ciągu 1 godziny dodano COCh (96 ml, 1,9 M roztwór w toluenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano eteru i eteru naftowego (3:1) (125 ml). Substancję stalą odsączono i zebrano przesącz. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano surowy 1194-1 w postaci brązowej cieczy. Ten surowy produkt oczyszczono przez destylację (118-120°C/10 mm) i uzyskano czysty 1194-1 (8,5 g, 75%) w postaci bezbarwnej cieczy. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H).
B. Do roztworu 1194-1 (5,73 g, 30,0 mmola) w CH2G2 (60ml) w porcjach dodano 2-aminopirydyny (2,82 g, 30 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze -pokojowej przez 0,5 godz., po czym w 35°C przez 0,5 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono eterem naftowym (60 ml) i wytworzyła się biała substancja stała. Po przesączeniu tej substancji stałej otrzymano czysty 1194-2 (8,35 g, 98%) w postaci białej substancji stałej. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
C. Związek 1194-2 (5,7 g, 20,0 mmola) rozpuszczono w metanolu (20 ml) i do roztworu dodano 1N NaOH (40 ml). Mieszaninę ogrzewano aż do wytworzenia się klarownego roztworu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym ostrożnie zobojętniono HCl do pH 7, a następnie kwasem octowym do pH 3. Wytworzoną w ten sposób białą substancję stałą przesączono i przemyto metanolem (15 ml) i eterem (2 x 30 ml) i otrzymano 1194-3 (4,7 g, 87%) w postaci białego proszku. *H NMR (DMSO-D6, 300 MHz, ppm): 10,62 (br, s, 1H), 9,53 (br, s,1H), 8,39 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H).
D. Powtórzono ogólną Procedurę C, sprzęgając aminę β-6 (2,65 g, 10,56 mmola) z BocLeuOSu (3,28 g, 10 mmola) w CH2G2 (25 ml) i EhN (5 kropli), a następnie usunięto grupę ochronną (TFA/CH2G2) i uzyskano 1194-4 (4,5 g, 83,6%) w dwóch etapach.
1194-4-Boc: *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,18 (d, 2H), 6,36 (d, 2H), 5,13-5,10 (m, 1H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,79-2,60 (m, 2H), 1,62-1,40 (3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,85-0,80 (m, 6H) 1194-4: 'H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,43-5,27 (m, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,76 (m, 1H), 2,7-22,56 (m, 1H), 1,62-1,32 (m, 6H).
187 313
E. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas 1194-3 (1,36 g, 5,0 mmola) i aminę 1194-4 i otrzymano surowy BIO-1194 (2,1 g, 78%) w postaci białej substancji stałej. Czysty produkt (czystość >97,5%) otrzymano po krystalizacji z metanolu. Ή NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 8,03-7,97 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18-7,07 (m, 4H), 6,27 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 2H), 0,86-0,75 (m, 6H).
Przykład 46
Synteza BIO-1180
A. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 45A, stosując p-amifonefylooctaf t-butylu i otrzymano 1180-1 z wydajnością 94%. FAB-MS = 234. Ή NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,18 (d, 2H, J = 8,2), 6,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,49 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
B. Do roztworu izocyjanianu 1180-1 (233 mg, 1,0 mmola) w CH2O2 (5 ml) dodano 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola) mieszaninę ogrzewano aż wytworzył się klarowny roztwór w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 1180-2 (335 mg) w postaci brązowożółtej substancji stałej. Tę stałą substancję rozpuszczono w CH2O2 (2,5 ml) i dodano TFA (2,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i zatężono uzyskując 1180-3 (300 mg) w postaci żółtej substancji stałej. FAB-MS = 278.
C. Do roztworu 1180-3 (28 mg, 0,1 mmola) w DMF (0,25 ml) dodano EDC (60 mg, 0,31 mmola) i DMAP (55 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min., po czym dodano soli amina-TFA β-3 (23 mg, 0,051 mmola). Wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zwyczajnej obróbce (5% kwas cytrynowy, 5% NaHCO3, nasycony roztwór NaCl), wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu otrzymano 1180-4 (22 mg, 72%). FAB-MS = 596.
D. Surowy 1180-4 poddano hydrolizie jak opisano w przykładzie IB i otrzymano surowy BIO-II 8O. Po oczyszeniu surowego produktu metodą HPLC otrzymano czysty BIO-118O. HPLC: temperatura pokojowa; 26,3 min., czystość 99%. FAB-MS = 582. IHNMR (DMSOD6, 300 MHz, ppm): 9,00 (br, s, 1H), 8,52 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,24 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,507,47 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,08 (d, 1H, J = 1,4), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,4-4,2 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 14,1 Hz i 23,8 Hz), 2,76-2,65 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 0,92 (d, 2H, J = 6,3Hz), 0,86 (d, J = 6,3 Hz).
Przykład 47
Synteza BIO-1199
Do roztworu B1O-1089 (15 mg) w DMSO (1,0 ml) i H2O (2 ml) dodano Oxone® (20 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Analiza HPLC (temperatura pokojowa = 20 min.) wykazała, że BIO-1089 znika i tworzy się nowy pik (czas retencji = 16,9 min.). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin wyjściowy BIO-1089 był prawie całkowicie zużyty. Wyodrębniono BIO-1199 na drodze HPLC (temperatura pokojowa = 16,9 min.) a jego czystość wynosiła > 99%. FAB-MS = 595.
Przykład 48
Synteza BIO-1207
A. Prowadzono Procedurę C, stosując aminę 0-5 (220 mg, 1,053 mmola) i produkt ten poddano następnie warunkom opisanym w Procedurze D1. Otrzymano 1207-1 (383 mg, 88% dla dwóch etapów).
B. Prowadzono sposób z przykładu 1A, stosując kwas p-Cbz-aminofenylooctowy (260 mg, 0,91 mmola) i aminę 1207-1 (375mg, 0,86 mmola) (poddaną działaniu Et3N) i otrzymano 1207-2 (415 mg, 82%) w postaci bladobrązowej substancji stałej.
C. Związek 1207-2 (390 mg, 0,66 mmola) pozbawiono grupy ochronnej jak opisano w Procedurze D2 i otrzymano 1207-3 (140 mg, 47%) w postaci bladobrązowej substancji stałej.
D. Do roztworu 2-izoprrpyiraniliny (135 mg, 1,0 mmola) w CH^Cfi (2 ml) i Et3N (0,5 ml) powoli dodano w temperaturze 0°C COCfi (1,6 ml, 1,9 M. roztwór w toluenie, 3,0 mmola), wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i rozcieńczono eterem (15 ml). Po usunięciu wytworzonych substancji stałych i rozpuszczał88
187 313 ników otrzymano ‘207-4 (165 mg) w postaci brązowej cieczy. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,87-7,64 (m, 4H), 3,83-3,74 (m, 1H), 1,81 (d, 6H).
E. Do roztworu 1207-4 (12 mg, 0,074 mmola) w DMF (0,‘2 ml) dodano 1 kroplę EtiN i 1207-3 (28 mg, 0,062 mmola). Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę (FaB-MS = 617) i dodano do metanolu (2 ml) i 2M LiOH (0,25 ml). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i poddano HPLC. Czyste frakcje zebrano i zatężono, uzyskując BiO-1207 w postaci białej substancji stałej. FAB-MS = 603. PIPLC: temperatura pokojowa = 31,2 min.; czystość >98,5%.
Przykład 49
Synteza B1O-1210
Stosowano procedurę opisaną w przykładzie 22D przy użyciu kwasu 2-mctylofens!ourcidcfenylcoctowcgo i wolnej aminy z wytworzonej w przykładzie 44B soli TFA-amina 65 mg). Wytworzony produkt poddano HPLC. Czyste frakcje zebrano i zatężono, uzyskując B1O-1210 w postaci białej substancji stałej. FAB-MS = 603. HPLC: temperatura pokojowa =28,6 min.; czystość >99%.
Przykład 50
Synteza BIO-1224
A. Prowadzono Procedurę C stosując aminę 0-4 (48 mg, 0,2 mmola) i otrzymano ‘224-1 (82 mg, 91%) w postaci białej substancji stałej. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,49-7,39 (1H), 6,73-6,62 (m, 3H), 5,35-5,28 (m, 1H), 5,19-5,06 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,72-2,51 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,19 (s, 9H).
B. Związek 1224-1 (60 mg, 0,13 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (1,5 ml) i TFA (1,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 1224-2 w postaci soli TFA. Związek ten stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,92 (br, 1H), 6,82-6,78 (m, 3H), 5,44-5,26 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 6H), 2,92-2,70 (m, 4H), 2,60-2,25 (m, 2H), 1,92 (s, 3H).
C. Prowadzono sposób opisany w przykładzie 22D stosując kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (37 mg, 0,13 mmola) i aminę 1224-2 (60 mg, 0,13 mmola). Wytworzony produkt poddano HPLC. Czyste frakcje zebrano i wysuszono, uzyskując BIO-1224 (22 mg, 22%) w postaci białej substancji stałej. FAB-MS = 623. HPLC: temperatura pokojowa = 23,8 min.; czystość >99%. *11 NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,38 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,51 (t, 1H). 6,43-6,40 (m, 1H), 6,35-6,31 (m, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,043,97 (m, 1H), 3,39 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,19-0,99 (m, 2H); 0,46-0,37 (m, 6H).
Przykład 51
Synteza związku BIO-1056
A. Mieszaninę kwasu 3-metoksy-4-nitiObenzoesowego (2,01 g, 10,2 mmola) i chlorku tionylu (2,3 ml, 31,5 mmola) mieszano w 80-90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozcieńczono eterem. Roztwór organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x), H2O, następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymano chlorek 3-metoksy-4-nitrobcnzcilu (1,92 g, 87%) postaci białej substancji stałej. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H), 4,06 (s, 3H).
B. Do zimnego (0°C) roztworu TMSCHN2 (2 M roztwór w heksanie, 1,5 ml, 3,0 mmola) i trictylcamins (420 pl, 3,0 mmola) dodano roztworu chlorku 3-mctcksy-4-nitrcbcnzol!u (2,52 g, 2,4 mmola) w acetonitrylu (8,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 24 godziny, po czym zatężono. Pozostałość zawieszono z nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x). Połączone przemywki eterowe przemyto wodą, następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując ω-diazo-3-mctoksy-4-nitroacetcfenon (0,53 g, 100%) w postaci żółtej piany. *H NMR (CDd3, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, 10 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
187 313
C. Do wrzącego pod chłodnicą zwrotną roztworu ω-diαzo-3-mctokjy-4-nitzoaęeto0enonu (7,95 g, 35,9 mmola) w tBuOH (100 ml) w ciągu godziny wkroplono przesączony roztwór benzoesanu srebra (2,50 g, 10,9 mmola) w trietyloaminie (15 ml). Mieszaninę poddawano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 min., po czym dodano węgla odbarwiającego gorącą mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite. Przesącz zatężono, a pozostałość rozcieńczono octanem ctylu. Roztwór organiczny przemyto 5% wodnym roztworem NaHCCb (2 x), H2O, 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, H2O, a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO.4) i zatężono uzyskując 3-mctoksy-4-nitrofeny(ooctan t-butylu (8,92 g, 93%) w postaci brązowego oleju. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,83 (d, 8,3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
D. Mieszaninę 3-metoksy-4-nitrΌfcny1ooctaru t-butylu (0,144 g, 0,539 mmola) i 10% Pd na węglu (0,155 g) w octanie ctylu (8 ml) i metanolu (2 ml) mieszano pod H2 (40-60 psi) przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przcz Cclitc, a przesącz zatężono uzyskując 4-amino-3-metoksyfcny(ooctan t-butylu (0,123 g, 96%) w postaci Jasnożółtego oleju. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H), 4,04 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 1 43 (s, 9H).
E. Do roztworu 4-amino-3-mctoksy0eny1ooctanu t-butylu (0,123 g, 0,52 mmola) w chlorku metylenu (2,0 ml) dodano izocyjanianu fenylu (60 μΐ, 0,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przcz 45 min., po czym zatężono uzyskując 3-metoksy-4-0eny1oureidofenylooctan t-butylu (0,190 g, 100%) w postaci eladożółtej piany. NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,00 (Z, 11 Hz, 1H), 7,65-6,94 (m, 7H), 6,80 (d, 9,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
F. Roztwór 3-mctoksy-4-fcnyIourcidofcny(ooętanu t-butylu (0,108 g, 0,303 mmola) w kwasie tzifluozooętowym (5,0 ml) mieszano przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość odparowano wraz z chlorkiem metylenu (2 x), a następnie z ctcrcm i otrzymano kwas 3-metoksy-4-0cny1ouzeido0cny1ooctowy (0,090 g, 99%) w postaci białej piany. *H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (bm, 2H), 6,77 (Z, 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s, 2H).
G Roztwór kwasu 3-metoksy-4-feny(ouzeiZo0erylooctowego (0,33 g, 0,88 mmola), Lcu-p-2, wytworzonej według procedur C i D (0,27 g, 0,90 mmola), BOP (0,39 g, 0 90 mmola) i DtPEA (0,77 ml, 4,4 mmola) w DMF (5 ml) mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem ctylu i przemyto 60% nasyconym wodnym roztworem Na.HCĆ3 (3 x), H2O, 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (3 x), H2O, a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSÓO i zatężono uzyskując surowy produkt (0,49 g). Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żcl krzemionkowy, hcksan/octan etylu, 1:4) i otrzymano cster t-butylowy związku BIO-1056 (0,35 g, 60%) w postaci białej piany. lH NMR (CDCh,300 MHz, ppm) 8,00 (d, 8,1 Hz, 1H), 7,55-7,20 (m, 8H), 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 5H), 5,89 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,68-1,40 (bm, 3H), 1,33 (s, 9H).
H. Do zimnego (0°C) roztworu cstru t-butylowego związku BIO-1056 (0,35 g, 0,53 mmola) w chlorku metylenu (5,0 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (5,0 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przcz 1 godzinę, po czym zatężono uzyskując surowy BIO- 1056 (0,315 g). Surowy produkt w dwóch porcjach oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-1056 (0,16 g, 50%) w postaci białej substancji stałej. ’H NMR (CDsSOCDs, 300 MHz, ppm) 9,25 (s, 1H), 8,43 (d, 8,2 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,01 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,50-6,55 (m, 10H), 5,97 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,55-1,22 (bm, 3H), 0,80 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 35,2 min., (Gradient b), 19,4 min; MS, m/z 605.
Przykład 52
Synteza związku BIO-1221
A. Do roztworu 4-amino-3-mctoksy0eny1ooctanu t-butylu (0,024 g, 0,10 mmola) w chlorku metylenu (2,0 ml) dodano izocyjanianu o-tolilu (15 μΐ, 0,12 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie zatężono i otrzymano 3-metoksy-4-o-toliloureiZofenylooctan t-butylu (0,036 g, 97%) w postaci brunatnej piany. lH NMR (CDCI3,
187 313
300 MHz, ppm) 8,05 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,05 (m, 5H), 6,78 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
B. Roztwór 3-metoksy-4-o-toliloureidofenylooctanu t-butylu (0,016 g, 0,043 mmola) w kwasic trifluorooctowym (1,0 ml) mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość odparowano z chlorkiem metylenu (2 x), a następnie z eterem i otrzymano kwas 3-metoksy~4-o-toliloureidofenylooctowy (0,0135 g, 100%) w postaci białej pozostałości.
C. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 15G, stosując kwas 3-metoksy-4-o-toliloureidofenylooctowy (0,0135 g, 0,043 mmola) i sól aminy wytworzoną z β-3 sposobami według Procedur C i D (0,0185 g, 0,041 mmola) i uzyskano ester metylowy związku BIO-1221 (0,016 g, 60%) w postaci białej piany. H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,10 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,45-7,00 (m, 7H), 6,85-6,65 (m, 5H), 5,93 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,65-1,10 (bm, 3H), 0,86 (m, 6H).
D. Ester metylowy związku BIO-1221 (0,016 g, 0,025 mmola) poddano hydrolizie stosując sposób opisany w przykładzie 1B i otrzymano BIO-1221 (0,0087 g, 56%) w postaci białego proszku. 1H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,93 (d, 1H) , 7,70 (d,1H), 7,49 (d, 1H), 7,37-6,92 (m, 6H), 6,78-6,55 (m, 5H), 5,81 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,48-1,25 (bm, 3H), 0,76 (m, 6H). HPLC (Gradient A), 35,2 min., Ms, m/z 619.
Przykład 53
Synteza związku BIO-1238
A. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 43A, stosując aminę β-5 i otrzymano 1238-1. Wydajność: 92%. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): 7,19 (d, 2H, J = 8, 6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,36-5,28 (m, 2H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). Grupę Boc usunięto stosując TFA/C^Cty i otrzymano sól TFA 12378-1. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): 7,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,32 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,55-2,38 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 2H),
1.91 (s, 3H).
B. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1A, stosując kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (20 mg, 0,7 mmola) i sól TFA 1238-1 (30 mg, 0,7 mmola) i otrzymano 1238-2 (35mg, 83%) w postaci białej substancji stałej. *H nMr (DMSO-d6 300 MHz, ppm):
7.91 (d, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,79-5,68 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,35-3,38 (m, 2H), 2,49 (br, s, 2h), 2,00 (s, 3H).
C. Roztwór 1238-2 (20 mg, 0,033 mmola) w MeOH (3 ml) i wodnym roztworze LiOH (3 ml 2N roztworu) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C i zakwaszono dodatkiem TFA aż pH osiągnęło wartość = 3-4 (bibuła do pomiaru pH. Żądany produkt wyodrębniono i oczyszczono metodą LC (kolumna Vydac c18; gradient 8). Otrzymano 12 mg (0,017 mmola; 61%) BIO-1238 w postaci białej substancji stałej: FAB-MS = 595.
Przykład 54
Synteza związku BIO-1245
A. 1245-1 wytworzono z dostępnego w handlu sulfonu N-BOC-metioniny (562 mg, 2,0 mmola) i aminy p-3 (470 mg, 2,10 mmola), stosując sposób opisany w przykładzie 1A i otrzymano surowy 1245-1 (962 mg, 1,90 mmola, 95%) w postaci białej piany, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. *F[ NMR (CDCh): 5 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77-6,7 (3H, m), 5,91 (2H, s), 5,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,27 (1H, m), 4,30 (1H, br), 3,61 (3H, s), 3,15 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,85 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,42 (9H, s).
B. Związek 1245-1 (962 mg, 1,90 mmola) potraktowano mieszaniną 4N HCl/dioksan jako reagentem. Po zatężeniu otrzymano chlorowodorek 1245-2 w postaci białej substancji stałej (800mg, 1,89 mg, 1,89 mmola, 99%), który stosowano bez dalszego oczyszczania. *H NMR (CDCh): δ 8,75 (1H, br), 8,20 (2H, br), 6,91-6,55 (3H, m), 5,90 (2H, bs), 5,42 (1H, br), 4,55 (1H, br), 3,60 (3H, s), 3,45-3,0 (2H, bm), 2,90 (3H, s), 2,85-2,40 (4H, bm).
187 313
C. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 22D, stosując związek ‘245-2 (800 mg, 1,89 mmola) i kwas o-metylofeyyloureidofeyylooctowy (543 mg, 1,89 mmola) i otrzymano surowy ‘245-3 (1,15 g, ‘,76 mmola, 93%) w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. *H NMR (DMSO-dś): 8 7,95 (1H, s), 7,89 (‘H, d, J = 7,9Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m), 6,03 (2H, s), 5,18 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,58 (3H,s), 3,49 (3H, s), 3,39 (2H, br), 2,90-2,49 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,00 (2H, m).
D. Związek 1245-3 (‘,1 g, 1,7 mmola) poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B i otrzymano surowy BIO-1245 (490 mg, 0,77 mmola, 45%) w postaci białej substancji stałej oczystości >90% metodą HPLC. Małą ilość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano czysty BIO-1245 (81 mg, 54% odzysku) w postaci białej substancji stałej, m/z = 639 (czystość 100% metodą hPlC). Ή NMR (DMSO-d6): 8 8,60 (0,5H, bs), 8,57 (1H, d, J =
8,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,18 (1H, s), 8,05 (0,5H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (4H, m), 6,97-6,81 (4H, m), 6,03 (2H, s), 5,13 (1H, m), 4,43 (‘H, m), 3,80 (1H, br), 3,49 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,01 (2H, m).
Przykład 55
Synteza BIO-1246
A. Do zawiesiny L-cysteiny (1,5 g, 12,4 mmola) w metanolu (8 ml) dodano nadmiaru metanolanu sodu (2,0 g, 37,2 mmola), a następnie katalitycznej ilości jodku sodu (ok. 100 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano 1-bromo-2-propanolu (1,7 g, 12,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zobojętniono do pH 7, rozcieńczono wodą (20 ml) i zatężono, aby usunąć metanol. Roztwór następnie rozcieńczono dioksanem (20 ml) i dodano trietyloaminy (7,0 ml, 50 mmola), a następnie BOCON (34‘ g, ‘2,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez rozcieńczenie wodą (20 ml) i ekstrahowanie octanem etylu (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne odrzucono i wodny roztwór zakwaszono do pH = 1 dodatkiem 1N HCl. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 x 30 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując ‘246-‘ (2,87 mg, 10,4 mmola, 83%, 2 etapy) w postaci gęstego, bladożółtego syropu. *H NMR (CDCh): δ 5,60-5,50 (1H, br), 4,60-4,50 (1H, br), 4,44 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, bm), 32,65 (2H, br), 2,03 (2H, m), ‘,45 (9H, s).
B. Prowadzono procedurę z przykładu la, stosując ‘246-‘ (33 mg, 0,‘1 mmola) i aminę P-3 (22 mg, 0,10 mmola) i otrzymano 1246-2 (39 mg, 0,08 mmola, 80%) w postaci bladożóftej piany, którą stosowano w następnym etapie bez oczyszczania. *H NMR (CDCh): δ 8,60-6,60 (3H, m), 5,91 (2H, s), 5,50 (‘H, bm), 4,35 (1H, bm), 3,71 (2H, bt), 3,61 (3H, s), 3,15-2,65 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,46 (9H, s).
C. Związek ‘246-2 (39 mg, 0,08 mmola) traktowano TFA i otrzymano odpowiednią sól aminy-TFA związku ‘246-2, którą poddano warunkom opisanym w przykładzie 54C, z wytworzeniem białej substancji stałej. Substancję tę bezpośrednio poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie 1B, i otrzymano wolny kwas. Małą porcję oczyszczono i otrzymano BIO-1246 (ok. 3 mg). M/Z = 637 (czystość 100% metodą HPLC) w postaci białej substancji stałej. *H NMR (DMSO-d6): δ 9,01 (IH, s), 8,66 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,20-7,15 (4H, m), 7,00-6,94 (2H, m), 6,88-6,79 (2H, m), 6,02 (2H, s), 5,12 (1H, m), 4,48 (1H, m), 3,65 (2H, m), 2,90-2,45 (6H, m), 2,28 (3H, s), 1,65 (2H, m).
Przykład 56
Synteza BIO-1248 _
A. Mieszaninę 4-fluorobenzaldehydu (2,48 g, 20 mmoli), kwasu malonowego (2,5 g, 24 mmole) i octanu amonu (2,16 g, 28 mmoli) w etanolu (‘00 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod argonem przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej stały osad zebrano przez odsączenie, przemyto etanolem (3 x 30 ml) i wysuszono pod próżnią, uzyskując 1,0 g (27%) białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Do zawiesiny wytworzonej białej substancji stałej (1,0 g, 9,4 mmola) w metanolu dodano SOCh (6,0‘ mmola, 5,2 ml 2M roztworu w CH2G2). Wytworzony roztwór ogrzewano temperaturze pokojowej przez noc. Po usunięciu nadmiaru rozpuszczalnika pozostałość roz92
187 313 puszczono w EtOAc, zanalizowano nasyconym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad Na2SO4. Roztwór organiczny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 900 mg (84%) aminy 1248-1 w postaci jas-żóltego oleju. JH NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,28 (m, 2H, Ar), 6,96 (m, 2H, Ar), 4,46 (t, J = 6,8, 1H), 3,62 (s, 3H, OMe), 2,58 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
1,69 (s, 2H, NH); TLc 10% MeOH/CH2Ch, Rf = 0,5.
B. Aminę 1248-1 (300 mg, 1,52 mmola) sprzęgano z Na-t-Boc-Nr-lru-N-hydroSsysuScynimidrm (300 mg, 1,52 mmola), stosując sposób opisany w Procedurze C. Wytworzony addukt pozbawiono grupy ochronnej przy użyciu kwasu trifluorooctzwego, a następnie zanalizowano Et3N jak opisano w Procedurze D1 i otrzymano aminę 1248-2 z wydajnością 84%. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,20 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H, Ar), 6,97 (m, 2H, Ar), 5,33 (m, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,38 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,22 (s, 2H). 0,91 (m, 6H); TLC 10% MeOH/CH2Ch, Rf = 0,47 i 0,38.
C. Kwas 2-metylofenylourrldzfrnylozctowy (77 mg, 0,27 mmola) sprzęgano z aminą 1248-2 (70 mg, 0,23 mmola), stosując sposób opisany w przykładzie 22D i otrzymano 1248-3 z wydajnością 61%. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 9,15 (d, J =5,9 Hz, 1 H), 8,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,84 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,13 (m, 6H), 6,92 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,52 (s, dwa piki, 3H, OMe), 3,45-3,24 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,24 (s, 3H, Mc), 1,57-1,33 (m, 3H), 0,82 (m, 6H); HPLC (gradient 1**) 21,2 min. i 21,5 min. (1:24); FABMs, m/z 577 (C33H37N4O5F M++1 wymaga 577).
D. Roztwór 1248-3 (22 mg, 0,038 mmola) w DMSO (1 ml) i MrOH (2 ml) hydrolizowano wodnym LiOH, jak opisano w przykładzie 1B. Produkt oczyszczono na kolumnie Vydac C18 z odwróconymi fazami (22 mm x 25 cm), stosując liniowy gradient 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) z szybkością przepływu 10 ml/min i otrzymano BIO-1248 wyodrębniony z wydajnością 29%. 1h NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (s, ’H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,12 (m, 5H), 6,93 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,65 (d, J =
7,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H, Me), 1,55 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,83 (m, 6H); HPLC (gradient 1) 18,7 min. i 19,3 min.
(1:24); FABMS, m/z 563 (C31H35N4O5F M*+1 wymaga 563).
Przykład 57
Synteza BIO-1270
A. Aminę δ-3 (500 mg, 2,24 mmola) sprzęgano z Na-Cbz-Nc-CBZ-t-Boc-L-Lys-N-hydroSsysukcynimidrm (1,0 g, 2,1 mmola) stosując Procedurę C i otrzymano sprzężony addukt 1270-1 (1,1g, 82%). Addukt trn pozbawiono grupy ochronnej stosując Swastrifluorooctowy i zanalizowano Et3N, jak opisano uprzednio w Procedurze D. Otrzymano 1270-2 z wydajnością 54%. 'H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): δ 7,31 (m, 6H), 6,72 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 2,77 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 6H); TLC, 10% MrOH/CH2G2, Rf =0,11.
B. Do roztworu 1270-2 (15,5 mg, 0,032 mmola) i pirydyny (10,1 mg, 0,128 mmola CH2G2 w temperaturze pokojowej i podczas mieszania dodano chlorku acetylu (7,5 g, 0,096 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono, a po chromatografii z odwróconymi fazami otrzymano 1270-3 (16,3 mg, 95%) w postaci białej piany. Ή NMR (CDCh, 300 MHz ppm) 7,32 (s, 5H), 6,70 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,82 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,9-2,4 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,9-1,76 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 152-1,42 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 2H).
C. Prowadzono Procedurę D2, stosując 1270-3 (postęp reakcji śledzono za pomocą HPLC) i otrzymano związek 1270-4 (14,1 mg, wydajność ilościowa) w postaci klarownego oleju, który stosowano jako surowy materiał.
D. Prowadzono procedurę z przykładu 54C, stosując 1270-4(14,1 mg, 0,036 mmola). Po oczyszczeniu metodą HPLC otrzymano 1270-OMc (9,1 mg, 38%) w postaci białej substancji stałej. 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm), 8,13 (d, 1H, J = 10,35), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 10,35), 7,83 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 10,35), 7,28 (m, 5H), 7,10-6,81 (m, 5H), 6,08 (s,
187 313
2H), 5,20 (dd, 1H, J = 9,66, 17,25), 4,33 (dd, 1H, J = 8,97, 15,18), 3,63 (s, 3H), 3,5 (s, 2H), 3,1-2,95 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,72-1,49 (m, 2H), 1,5-1,32 (m, 3H), 1,31-1,09 (m, 2H).
E. Do rozDoorn BIO-1 27O-OMe -O,l mg, 0 ^óI) w 6 ml DK/mOcM (pOÓbka NMR) docR) no 2 pl 2N roztworu LiOH (0,041 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono (czerwony kolor papierka lakmusowego) 3 kroplami TFA i oczyszczono metodą HPLC. Otrzymano BIO-1270 (6,2 mg, 60%) w postaci białej substancji stałej. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm), 8,5 (d, 12H,J = 10,35), 8,19 (d, 1H, J = 10,35), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 10,35), 7,82 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 10,35), 7,28 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,66 (dd, 1H, J = 8,28, 1^,56), 4,32 (dd, 1H, J =7,59, 13,8), 3,27 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 169-1,48 (m, 2H), 146-1,32 (m, 3H), 1,28-1,12 (m, 2H); MS, m/z 646; HPLC (Gradient 1) 19,73 min. 100%.
Gradient 3 15%B-65%B 50 min.
Gradient 1 20% B - 70% B 50 min.
Przykład 58
Synteza BIO-1282
A. Roztwór β-pirydylorctanu etylu (1,65 g, 9,90 mmola) w 32% kwasie nadoctowym (10 ml) micesano w kompoenla-uze 80-90°Cprzez 2 godziny. Meeszanmę ee^ccyjną zaaężono, a oorosta)ość dpp^wanno rzem z metanolem 22 x), a asstęnniz z chlorkiem metylenu i otrzymano N-tlenek 3-pirydylooctanu etylu (1,80 g,100%) w postaci białej substancji stałej: *H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 8,38 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,62 (s, 2H) 1,26 (t, 3H).
B. Roztwór saiizylormidu (4,14 g, 30,2 mmola) i stężonego kwasu siarkowego (3 krople) w acetonie (40 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość pochłonięto w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto 1N NaOH (2 x), 1N HCl (2 x), H2O, a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4 i zatężono. Otrzymano 2,2-dimetylo-4-keto-1,3-benzoksazynę (2,50 g, 47%) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,92 (d, 1H), 7,60 (bs, 1H),7,47 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 1,65 (s, 6H).
C. Roztwór 2,2-dimetyin-4-keto-1,β-benzoksazyny (1,77 g, 10,0 mmola) i PO5 (2,09 g, 10,0 mmola) w POCI3 (13,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 50-60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i produkt poddano destylacji (90-95°C/2-3 mm Hg). Otrzymano 4-chloro-2,2-dimetylo-3H-1,3-benzoksazynę (0,496 g, 25%) w postaci klarownego oleju. 1H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,58 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 1,63 (s, 6H).
D. Mieszaninę 4-chloro-2,2-dimetylo-3H-13-benzoksazyny (0,145 g, 0,741 mmola) i N-tlenku β-pirydylooztαnu etylu (0,270 g, 1,49 mmola) w chlorku metylenu (5,0 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość pochłonięto w octanie etylu. Mieszaninę organiczną przemyto 60% nasyconym wodnym roztworem NaHC(O_3 (2 x) H2O, nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4 i zatężono, uzyskując oleistą pozostałość (0,148 g). Tę surową oleistą pozostałość w stężonym HCl (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozdzielono pomiędzy H2O i chlorek metylenu. Wodny roztwór przemyto chlorkiem metylenu (2 x), po czym zatężono i otrzymano białą substancję stalą (0,105 g). Do roztworu tej białej substancji stałej (0,105 g) w metanolu (5,0 ml) w ciągu 30 minut wkroplono chlorek tronylu (0,5 ml, 7 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym zatężono. Pozostałość pochłonięto w 5% wodnym roztworze NH4OH i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x). Ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 5-(2-aminopirydylo)octan metylu (0,012 g, 10% z trzech etapów) w postaci białej substancji stałej. *H NMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,93 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,52 (bs, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 2H); MS, m/z 167.
187 313
E. Do roztworu 5-(2-aminopirydylo)octanu metylu (0,012 g, 0,072 mmola) w chlorku metylenu (1,0 ml) dodano izocyjanianu o-tolilu (10 μί, 0,081 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie zatężono i otrzymano białą pozostałość (0,020 g) zawierającą 5-(2-o-toliloureido)pirydylooctan metylu.
F. Roztwór surowego 7-(2-o-toliloureido)pirydylooctanumetylu (0,020 g) w metanolu (1,0 ml) potraktowano 2M LiOH (100 μ^ 0,20 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, po czym zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano kwas 5-(2-o-toliloureido)pirydylooctowy (0,013 g, 65%) w postaci białego proszku. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,10 (s, 1H), 7,87 (bd, 1H), 7,75 (bd, 1H), 7,21 (mn, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); MS, m/z 286.
G. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1A, stosując kwas 5-(2-o-toliloureido)pirydylooctowy (0,013 g, 0,045 mmola) i aminę wytworzoną w przykładzie 14A (0,022 g, 0,049 mmola) i otrzymano ester metylowy związku BIO-1282 (0,020 g,60%): *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,18-7,73 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,37-6.57 (m, 10H), 5,93 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3.69-3.45 (m, 5H), 2,81 (bm, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,54 (bm, 3H), 0,92 (m, 6H).
H. Do mieszaniny estru metylowego związku BIO-1282 (0,020 g, 0,033 mmola) w metanolu (02,0 ml) dodano 2,0 M LiOH (200 (μζ 0,40 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, a następnie zatężono. Pozostałość (zawierającą mieszaninę 4:5 związku BIO-1282 i wyjściowego estru) rozpuszczono w DMF (0,5 ml) i metanolu i mieszano jeszcze przez 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodatkiem kwasu trifluorooctowego i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-1282 (0,0056 g, 24%) w postaci białego proszku. Ή NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,44 (d, 8,1 Hz, 1H) 8,26 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,13 (m, 3H), 7,05-6,94 (m, 1H), 5,87-6.65 (m, 3H), 5,96 (s, 2H), 5,06 (m, 1H),4,29 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,57-1,20 (m, 3H), 0,78 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 27,0 min.; MS, m/z 590.
Przykład 59
Synteza BIO-1294
A. Do roztworu aminy wytworzonej w przykładzie 57A (102 mg, 0,21 mmola) w CH2G2 podczas mieszania dodano CH3SO2CI (48 mg, 32 (μί, 0,42 mmola) i EhN (50 μ^. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2G2 (40 ml), przemyto 5% kwasem cytrynowym (20 ml), H^O, (10 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml) i nasyconym roztworem NaCl (20 ml i otrzymano 110 mg (92%) 1294-1 w postaci białej substancji stałej. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): 8 7,30 (m, 6H), 6,74 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,70 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,07 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,02 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,32 (m, 2H); TLC, 10% MeOH/CH2Ch, Rf = 0,67.
B. Do roztworu związku 1294-1 (110 mg, 0,195 mmola) w metanolu (10 ml) dodano kwasu octowego (0,2 ml) i Pd(OH)2 (110 mg). Wytworzoną mieszaninę poddawano uwodornieniu (H2, 50 psi) w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po standardowej obróbce otrzymano 1294-2 (35 mg, 42%) w postaci bezbarwnego oleju: *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): δ 8,06 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,87-1,30 (m, 8H); HPLC (gradient 8) 12 min.
C. Kwas 2-metylofenyloureidofenylooctowy (35 mg, 0,12 mmola) sprzęgano z aminą 1294-2 (35 mg, 0,08 mmola), jak opisano w przykładzie 1A, i otrzymano związek 1294-3 z wydajnością 88%. ‘H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): δ 8,50 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), ^-W (m, 5H), 7,00-6,70 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,91-2,62 (m, 7H), 2,25 (m, 7H), 1,60-1,05 (m, 6H); HplC (gradient 8) 3‘ min; FABMS, m/z 696 (C34H41N5O9S M++1 wymaga 696).
D. Roztwór związku 1294-3 (50 mg, 0,07 mmola) w MeOH (3 ml) poddawano hydrolizie z LiOH, jak opisano uprzednio. Produkt oczyszczono na kolumnie Vydac C18 z odwróconymi fazami (22 mm x 25 cm), stosując liniowy gradient 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do
187 313
40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) z szybkością przepływu 10 ml/min, i otrzymano BIO-1294 z wydajnością 41%. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): 5 8,95 (m, 1H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,‘0-6,71 (m, 5H), 5,97 (s, 2H), 5,04 (m, IH), 4,22 (m, 1H), 3,41-3,25 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,70-1,04 (m, 6H); HPLC (gradient 8) 27 min.; FABMs, m/z 682 (C33H39N5OęS M+1 wymaga 682).
Przykład 60
Synteza BIO-1321
A. Mieszaninę 4-formylobenzoesanu metylu (3,48 g, 20 mmola), kwasu malonowego (2,5 g, 24 mmole) i octanu amonu (2,16 g, 28 mmoli) w etanolu (‘00 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc pod argonem. Po oziębieniu do temperatury pokojowej stały osad zebrano przez odsączenie i przemyto etanolem (3 x 30 ml). Białą substancję stałą wysuszono pod próżnią przez noc i otrzymano 2,8 g (63%) 1321-1.
B. Do zawiesiny związku 1321-1 (1,0 g, 4,48 mmola) w metanolu (50 ml) dodano SOCl2 (5,4 mmola, 2,7 ml 2M roztworu w CH2O2). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po usunięciu nadmiaru rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w EtOAc, zalkalizowano nasyconym roztworem NaHCOj i wysuszono nad Na2SO4Roztwór organiczny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 780 mg (53%) aminy 132‘-2 w postaci jasnożółtego oleju: *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,99 (m, 2H, Ar), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,42 (d, J =8,0 Hz, 1H, Ar), 4,46 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,65 (s, 3H, OMe), 2,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,88 (s, 2H, NH).
C. Aminę 1321-2 (500 mg, 1,11 mmola) sprzęgano z Nα-t-Boc-Ne-Lcucync-N-hydroksysukcynimidem (380 mg, 1,0 mmola),jak opisano w Procedurze C, i z otrzymanego materiału usunięto grupę ochronną stosując kwas tri.fluoroctowy, a następnie zalkalizowano przy użyciu EtjN, jak opisano w Procedurze D1. Otrzymano aminę 132‘-3 z wydajnością 70%: ’H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,32 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H, Ar), 5,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,41 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,90 (m, 6H).
D. Kwas 2-mctyIofenslourcidofenylocctowy (54 mg, 0,19 mmola) sprzęgano z aminą 1321-3 (70 mg, 0,23 mmola), stosując sposób opisany w przykładzie 22D i otrzymano 1321-4 z wydajnością 87%: 1h NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 8,62 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,94-7,82 (m,'4H), 7,48-7,34 (m, 4H), 7,17-7,13 (m, 4H), 6,9‘ (t, J =
7,3 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,53 (s, dwa piki, 3H, OMe), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,24 (s, 3H, Me), 1,60-1,36 (m, 3H), 0,83 (m, 6H); HPLC (gradient 8) 40 min. (1:1); FABMS, m/z 617 (C33H40N4O7 M++1 wymaga 6‘7).
E. Roztwór 1321-4 (70 mg, 0,11 mmola) w DMSO (1 ml) i MeOH (2 ml) poddawano hydrolizie stosując wodny LiOH, jak opisano w przykładzie 1B. Produkt oczyszczono na kolumnie Vydac C18 z odwróconymi fazami (22 mm x 25 cm), stosując liniowy gradient 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) z szybkością przepływu 10 ml/min, i otrzymano BIO-1321 (22 mg, z wydajnością 34%): *H NMR (DMSO-d®, 300 MHz, ppm): δ 8,95 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 4H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 4H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,46-3,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,22 (s, 3H, Me), 1,59-1,32 (m, 3H), 0,81 (m, 6H); HPLC (gradient 8) 27,8 min. i 28,1 min. (1:1); FABMS, m/z 589 (C31H36N4O7 M++1 wymaga 589).
Przykład 61
Synteza związku 1336
A. Zawiesinę 2,6)-dichloro-3-nitropirydyny (92%, 9,9 g, 47 mmoli) i proszku K2CO3 (6,5 g, 47 mmoli) w metanolu (100 ml) mieszano przez tydzień w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 60% nasycony wodny roztwór NaHCO3. Roztwór organiczny przemyto 60% nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x), H2O, następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymano 2-chIorc-δ-mctoksy-δ-nitrcpirydynę i 2-chloro-6-metoksy-3-nitropirydynę (8,9 g, 100%) w postaci jasnożółtej substancji stałej. *H NMR
187 313 (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
B. Mieszaninę 2-chloro-6-mc'toksy-5-yitropirydyyy i 2-chloro-6-metoksy-3-yltropirfdyny (8,9 g, 47 mmoli), mętylomaloyiayu t-butylu (‘0 ml, 60 mmola), NaH (95%, 3,1 g, 120 mmola) w THF (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono, a pozostałość w ciągu 2 godzin potraktowano kwasem trifluoro- octowym (200 ml). Mieszaninę zatężono i produkt oddzielono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan-octan etylu, 95:5). Otrzymano 6~(2-metoksy-3-yitro)pirydylooctay metylu (3,3 g, 62%) w postaci żółtego oleju: lH NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, ‘H), 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 4, 09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
C. Mieszaninę 6-(2-mętokyy-3-yitro)pirydylooctayu metylu (0,047 g, 0,21 mmola) i 10% Pd na węglu (0,063 g) w octanie etylu (2 ml) i etanolu (1 ml) mieszano pod H2 (40-50 psi) przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite i przesącz zatężono, otrzymując 6-(3-amiyo-2-metoksy)pLrydylooctanmetylu (0,041 g, ‘00%) w postaci jasnożółtego oleju: *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, 7,6 Hz, 1H), 3 94 (s, 3H),
3.70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
D. Do roztworu 6-(3-amino-2-mętokyf)pirydflooctanu metylu (0,078 g, 0,33 mmola) i triętfloaminy (50 ml, 0,36 mmola) w chlorku metylenu (1,0 ml) dodano izocyjanianu o-tolilu (41 pl, 0,36 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, po czym zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan-octan etylu, 3:2) i otrzymano 6-(2-metoksy-3-o-tolilouręido)pirydylooctay metylu (0,060 g, 55%) w postaci białego proszku. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, ‘H), 7,51 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H),
3.71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
E. Do roztworu 6-(2-mętoksy-3-o-tolilouręido)pirydylooctanu metylu (0,023 g, 0,070 mmola) w metanolu (1,0 ml) dodano 2M LiOH (90 pl, 0,18 mmola). Mieszaninę reakcyjną przez 18 godzin, rozcieńczono H2O (5,0 ml) i przemyto eterem (2 x). Następnie wodny roztwór zakwaszono 5% wodnym kwasem cytrynowym. Produkt przesączono i przemyto H2O, a następnie eterem i otrzymano kwas 6-(2-metoSyy-3-o-tolllourcido)pirfdylooctowy (0,014 g, 64%) w postaci białej substancji stałej. 'H NMR(CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H), 7,60 (bd, 1H), 7,28-7,00 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 2H); MS, m/z 316.
F. Prowadzono procedurę C, stosując aminę β-2. Wytworzony produkt poddano warunkom opisanym w Procedurze D1 i otrzymano sól TFA-amina 1336-1.
G. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie ‘A, stosując kwas 6-(2-metoSsy-3-o-toliIoureido)pirfdylooctowf (0,014 g, 0,044 mmola) i sól TFA-amina ‘336-‘ (0,017 g, 0,045 mmola) i otrzymano ester t-butylowy związku BIO-1336 (0,24 g, 79%) w postaci białej piany.
*H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,40 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,06 (m, 6H), 6,80-6,67 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), ‘,58 (m, 3H), 1,31 (s, 9H).
H. Do roztworu estru t-butylowego związku BIO-1336 (0,024 g, 0,035 mmola) w chlorku metylenu (3,0 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (3,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-‘336 (0,011 g, 50%) w postaci białego proszku. *H NMR (CDjSOCD3, 300 MHz, ppm) 8,73 (s, 3H), 8,52 (s, 1H), 8,47 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,31 (d, 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d,
8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 7,00-6,70 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), ‘55-1,25 (m, 3H), 0,81 (m, 6H); HPLc (Gradient B), 20,0 min.; MS, m/z 620.
Przykład 62
Synteza BIO-1382
A. Do chlorowodorku 6-amiyo-2(S)-Ń-BCC-amiyohekyayiayu (200 mg, 0,60 mmola) w CH2G2 (5 ml) i TEA (zasadowy odczyn papierka lakmusowego) w ciągu 2 minut w temperaturze pokojowej wkroplono chlorku metanosulfoyflu (76,2 mg, 0,67 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2G2 (10 ml), rozdzielono pomiędzy 5% kwas cytrynowy (3 x 0,5 ml), wodę (1x1 ml), solankę (1x1 ml) i wysuszono nad MgSOą.
187 313
Fazę organiczną zatężono pod próżnią i otrzymano 1382-1 (230 mg, 100%) w postaci klarownego oleju. ‘H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,26 (s, 5H), 5,58 (d, 1H, J = 8), 5,02 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,85-1,20 (m, 6H). HPLC (Gradient 3) 24,26 min. 98% MS, m/z 373.
B. Do związku 1382-1 (225 mg, 0,60 mmola) w 10 ml MeOH w temperaturze pokojowej podczas mieszania w ciągu 2 minut wkroplono 2N LiOH (0,91 ml, 1,8 mmola). Mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodatkiem TFA (do czerwonej barwy papierka lakmusowego) i zatężono pod próżnią. Klarowną surową żywicę pochłonięto w EtOAc (20 ml) i poddano obróbce, jak opisano w przykładzie 62A, uzyskując 1382-2 (122 mg, 57%) w postaci klarownej żywicy. lH NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,33 (s, 4H) , 5,54 (d, 1H, J = 7,89), 4,39 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,92-1,28 (m, 6H). HPLC (Gradient 3) 19,23 min. (100%). MS, m/z 359.
C. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 1A, stosując związek 1382-2 (48 mg, 0,13 mmola) i aminę 0-14 (25 mg, 0,09 mmola) i otrzymano 1382-3 (51 mg, 62%). Ή NMR (CDCl3,300 MHz, ppm) 7,97 (d, 2H, J = 7,38), 7,35 (m, 7H), 5,51 (m,lH), 5,35 (dd, 1H, J = 5,77, 13,50), 5,09 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,49-1,15 (m, 13H).
D. W warunkach katalitycznego uwodorniania związek 1382-3 pozbawiono grupy ochronnej Cbz, jak opisano w Procedurze D2 i otrzymano produkt 1382-4 (13,2 mg, 35%). 1H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,23-8,12 (m, 2H), 8,02-7,82 (m, 2H), 7,49-7,38 (m,2H), 5,50-5,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,20-2,65 (m, 4H), 1,89-1,72 (m, 1H), 1,50-1,10 (m, 14H).
E. Prowadzono procedurę opisaną w przykładzie 49, stosując związek 1382-4 (15,5 mg, 0,05 mmola) i otrzymano ester t-butylowy związku BIO-1382 (22,6 mg, 111%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 8,02 (d, 1H, J = 8,1), 7,87 (d, 2H, J = 8,0), 7,59 (d, 1H, J = 8,1), 7,29-7,19 (m, 5H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,92 (t, 1H, J = 7,19), 5,255,16 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,86-2,73 (m, 5H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,65-1,18 (m, 15H). MS, m/z 752.
F. Ester t-butylowy związku BlO-1382 (27,6 mg, 0,027 mmola) mieszano w CHąCh (1 ml) w temperaturze 5°C. W jednej porcji dodano TFA (1,0 ml); łaźnię lodową usunięto i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i poddano oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC, uzyskując BIO-1382 (14 mg, 75%) w postaci białej substancji stałej. Ή NMR (DMSO-dć, 300 MHz, ppm) 8,71 (d, 1H, J = 7,82), 8,21 (d, 1H, J = 8,01), 8,04-7,91 (m, 3H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 3H) , 7,01-6,98 (m, 2H), 5,30 (dd, 1H, J = 7,50, 14,93), 4,35 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,62 (m, 2H), 3,09-3,45 (m, 2H), 2,99-2,78 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,75-1,15 (m, 6H). HPLC (Gradient 3) 27,8 min. (95%) MS, m/z 696.
Przykład 63
Synteza BIO-1400
A. Do 4-fenylo-1-butenu (3,47 g, 3,94 ml, 26 mmoli) w temperaturze pokojowej pod argonem dodano izocyjanianu chlorosulfonylu (3,54 g, 2,17 ml, 25 mmoli). Wytworzoną mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną podczas intensywnego mieszania w temperaturze 0°C wkroplono do roztworu NaHCO3 (5 g), NaHsO3 (1,5 g) i H2O/CH2O2 (15 mL/10 ml). Po 1 godzinie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Po oddzieleniu, warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (30 ml), wysuszono nad Na2SOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 600 mg (14%) beta laktam 1400-1 w postaci jasnożółtego oleju: 1H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): δ 7,30-7,13 (m, 5H, Ar), 6,45 (s, 1H, NH), 3,0 (ddd, J = 14,8, 4,7, 1,7 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H); TLC, 50% heksan/EtOAc, Rf = 0,27.
B. Roztwór beta laktamu 1400-1 (500 mg, 2,86 mmola), MeOH (25 ml) i HC1 (1 ml, 33%-owy) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml) i zalkalizowano dodatkiem Et3N, aż do pH = 9-‘0 (bibuła do po98
187 313 miaru pH). Wytworzony roztwór przemyto H2O (10 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (30 ml), nasyconym roztworem NaCl (30 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 270 mg (52%) aminy 1400-2 w postaci żółtego oleju: 'HNMR (CDCI3, 300 MHz, ppm): δ 7,28-7,15 (m, 5H, Ar), 3,66 (s, 3H, OMe), 2,66 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 15,7, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 15,7, 8,8 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (s, 2H, NH); TLC, 10% MeOH/CH2C(2, Rf = 0,35; FABMS, m/z 207 (C12H17NO2 M++1 wymaga 207).
C. Wolną aminę 1400-2 (100 mg, 0,55 mmola) sprzęgano z Na-t-Boc-Na-Lcu-N-hydzok9y9ukcynimidcm (163 mg, 1,52 mmola), jak opisano w Procedurze C i otrzymano materiał, z którego usunięto grupę ochronną za pomocą kwasu trifluorooętowcgo (0,5 ml), a następnie zalkalizowano Et3N, jak opisano w Procedurze D1. Otrzymano aminę 1400-3 z wydajnością 95%. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm): δ 9,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 5H, Aj), 4,26 (m, 1H), 3,64 (s, dwa piki, 3H, OMc), 3,44 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,62 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 0,92 (m, 6H); TLC, 10% MCOH/CH2CI2, Rf = 0,47 i 0,18; HPLC (gradient 1) 12,2 min. i 13,6 min. (1:1); FABMS, m/z 321 (C18H28N2O3 M++1 wymaga 321).
D. Kwas 2-mcty(ofcny1ouzcido0cny1ooctowy (64 mg, 0,24 mmola) sprzęgano z wolną aminą 1400-3 (64 mg, 0,20 mmola), jak opisano w przykładzie 49, i otrzymano związek 1400-4 z wydajnością 60%. *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): δ 9,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 7.97, (d, J - 6,1 Hz, 1H),7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,38 (m, 4H), 7,27-7,09 (m, 9H),6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (s, dwa piki, 3H, OMe), 3,38 (m, 2H), 2,57-2,40 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,70-1,41 (m, 5H), 0,86 (m, 6H); FABMS, m/z 587 (C34H42N4O5 M++1 wymaga 587).
E. Związek 1400-4 (70 mg, 0,119 mmola) w DMSO (1 ml) i McOH (2 ml) hydrolizowano LiOH, jak opisano w przykładzie 1B. Produkt oczyszczono na kolumnie y-dac C18 z odwróconymi fazami (22 mm x 25 cm), stosując liniowy gradient 20% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA) przy szybkości przepływu 10 ml/min. Otrzymano BIO-1400 z wydajnością 22%. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 8,93 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,91-7,81 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 9H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,43 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J - 14,2 Hz, 1H), 2,60-2,30 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 0,86 (m, 6H); HPLC (gradient 1) 20 min i 20,5 min. (1:2,45); FABMS, m/z 573 (C33H40N4O5 M++1 wymaga 573). Warunki analitycznej HPLC:
Gradient 1: liniowy gradient 20% C^CN/ILO (0,1 % TFA) Zo 70% CHjCN/H^O (0,1 % TFA).
Gradient 8: liniowy gradient 15% CTLCN/iLO (0,1% TFA) do 40% CHaCNUO (0,1% TFA).
Przykład 64
Synteza BIO-1051
A. Kwas aminobenzoesowy (420 mg, 3,1 mmola) w CTLCL traktowano w temperaturze pokojowej izocyjanianem fenylu (340 μΐ, 3,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, a następnie zatężono. Pozostałość przemyto 1N HC1, a następnie nadmiarem eteru i otrzymano produkt (98 mg, 12%) w postaci białego proszku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 9,08 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 1H). FAB: 257 (M+H)+, C.c. 256,26.
B. Do roztworu aminy z przykładu 6A (15 mg, 0,045 mmola) i produktu z przykładu 64A (12 mg, 0,047 mmola) w DmF w temperaturze pokojowej dodano DIPEA (40 μΐ, 0,22 mmola) i BOP. Mieszaninę mieszano przcz noc, a następnie poddano obróbce, jak opisano w przykładzie i otrzymano BIO-1051-OtBu (18 mg, 69%) w postaci piany.
C. BIO-1051-OtBu (19 mg, 0,031 mmola) w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut traktowano TFA (2 ml), a następnie zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą HPLC i otrzymano BIO-1051 (6,3 mg, 39%) w postaci białego proszku: HPLC (gradient A) 19,22 min., FAB: 517 (M+H)+, MW 516,3.
Przykład 65
Synteza BIO-1110
A. Aminę z przykładu 6 A (49 mg, 0,15 mmola) w w temperaturze pokojowej traktowano TFA (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny i zatężono. Pozo187 313 stałość rozpuszczono w DMF i w temperaturze pokojowej zobojętniono dodatkiem trietyloaminy. Następnie dodano izocyjanianu 4-nitrzfrnylzfrnylu (26,5 mg, 0,16 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po oczyszczeniu metodą HPLC otrzymano 62 mg produktu w postaci beżowej substancji stałej/H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,05 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 5,35(m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 0,84 (m, 6H). FAB: 442,9 (M+H)+, C.c. 442,41. HPLC: (Gradient A) 21,05 min.
B. Produkt z przykładu 65A (55 mg, 0,12 mmola) zredukowano 10% Pd/C w McOH, mieszając pod ciśnieniem 40 psi gazowego wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite 545 i zatężono, uzyskując 49 mg beżowej substancji stałej. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,19 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,27 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 0,78 (m, 6H). FAB: 413,3 (M+H)+, MW 412,45. HPLC: (Gradient A) 11,93 min.
C. Produkt z przykładu 65B (5 mg, 0,012 mmola) w DMF i trietyloaminie potraktowano izocyjanianem fenylu (1,4 mg, 0,12 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc, po czym oczyszczono metodą HPLC. H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 2H), 7,36 (m, 12H), 7,04 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,41 ml, 4,41 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 0,91 (m, 6H). FAB: 532 (M+H)+, C.c. 531,36. HPLC: (Gradient A) 20,31 min.
Przykład 66
Synteza BIO-1527
A. Do roztworu aminy β-3 (1 równ.) w CH2G2 dodano BOC-Pro-Osu (1 równ.), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu,a następnie przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując surowy produkt w postaci białej piany. Ten surowy produkt rozpuszczono w CH2G2 i w temperaturze 0°C dodano TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono, uzyskując aminę w postaci soli TFA.
B. Do roztworu kwasu 2-metylofenyloureidzfenylooctzwrgo w DMF dodano HOBT (1,5 równ.) i EDC (1,2 równ.), a następnie wolnej aminy z przykładu 66A i następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, po czym przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując ester metylowy. Otrzymany ester metylowy rozpuszczono w metanolu i potraktowano 1N LiOH (roztwór wodny). Końcowy produkt (kwas karboksylowy) oczyszczono metodą HPLC. Zebrano czyste frakcje z HPLC i wysuszono, uzyskując BIO-1527. Widmo mas: 573 (M+1), 595 (M+Na).
Przykład 67
Zahamowanie adhezji zależnej od VLA4 do BSA-CS1
Badanie wykonano w celu oceny siły hamującej związków według wynalazku wobec VLA4.
1. Koniugacja CS1 do BSA
BSA-SMCC (Bierce Chemical, RocSford, IL, Katalog # 77115) rozpuszczono w H2O w stężeniu 10 mg/ml. [SEK NR ID: 4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Prz-Gln-Lru-Val-Thr-Lru-Prz-His-Pro-Asn-Lru-His-Gly-Pro-Glu-Ilr-Leu-Asp-Val-Pro-Srr-Thr („peptyd Cys-Tyr-CS 1 ”), który /syntetyzowano standardową metodą chemiczną na fazie stałej i oczyszczono metodą HPLC, rozpuszczono w 10 mM HEPES, pH 5, 50 mM NaCl i 1,0 mM EDTA również w stężeniu 10 mg/ml. Następnie zmieszano 500 ml 1 BSA-SMCC, 250 ml peptydu Cys-Tyr-CS 1 75 ml 1 mM HEPES, pH 7,5 i przez 30 minut prowadzono reakcję koniugacji. Reakcję przerwano dodaniem 1 ml beta-merSaptoetanoju. Próbki poddano badaniu na sieciowanie metodą SDS-PAGE. W wyniku reakcji otrzymano wiele cząsteczek koniugatu peptydu Cys-TyrCS1 z każdą cząsteczką BSA.
2. Wytwarzanie płytek do badania adhezji
Studzienki płaskodenne płytki polistyrenowej do mikromiareczSowania Linbro, o 96 studzienkach (Flow Laboratories, Maclean, VA, katalog # 76-231-05) pokryto 100 ml opisanego wyżej roztworu BSA-CS1 rozcieńczonego do 1 mg/ml w 0,05 NaHCO3 (15 mM Na100
187 313
HCO3, 35 mM NaiCOj), pH 9,2. Dla pomiaru nieswoistego wiązania komórek (NSB) kilka płytek nie pokryto CS ‘ i Pfykii inkubowmio pizez noc w 4°C.
Po inkubowaniu zawartość płytek usunięto przez odwrócenie blotting. Następnie wszystkie płytki zablokowano ‘00 ml 1% BSA w PBS, 0,02% NaN3, na co najmniej jedną godzinę w temperaturze pokojowej.
3. Wytwarzanie znakowanych fluorescencyjnie komórek Ramos
Hodowano komórki Ramos, utrzymywano i znakowano w podłożu do hodowli RPMI 1640 zawierającym 1% BSA. Tuż przed badaniem dodano estru acetoksfmetflowego 2',7'-bis-(2-karboksyętflo)-5- (i 6-)-karboksyfluoręsceinf („BCECF-AM”; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon, katalog # B-1150) w końcowym stężeniu 2 mM do hodowli komórek Ramos (4x 106 komórek/ml). Komórki inkubowano przez 20 minut w 37°C.
Po znakowaniu, komórki dwukrotnie przemyto buforem do badań (24 mM Tris, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, pH 7,4, zawierającym 0,1% BSA i 2 mM glukozy) w celu usunięcia kationów pochodzących z hodowli komórek. Komórki zawieszono ponownie w buforze do badań 4 x 106 komórek/ml i w celu uregulowania VLA4 na powierzchni komórek dodano 2 mM MnCl2.
4. Przebieg badania
Tuż przed rozpoczęciem badania z 96 studzienek płytki usunięto roztwór blokujący BSA i studzienki przemyto 100 ml buforu do badań. Następnie do każdej studzienki dodano 25 ml 1 badanego związku w dwukrotnym stężeniu końcowym i 25 ml znakowanych komórek Ramos. Końcowe stężenia dobrano zgodnie z zakresem przewidywanych wartości IC50, zazwyczaj pomiędzy 0,01 nM - 10 mM. Każde stężenie badanego związku badano w trzykrotnych powtórzeniach. Związki i komórki pozostawiono do inkubowania na 30 minut w temperaturze pokojowej.
Następnie usunięto zawartość płytek i studzienki przemyto 4 razy buforem do badań. Stosując mikroskop świetlny zbadano NSB w studzienkach. Gdy ze studzienkami związało się więcej niż kilka komórek, wówczas płytkę przemyto jeszcze raz, aby usunąć nadmiar nieswoiście związanych komórek.
Wiązanie komórek Ramos ze studzienkami pokrytymi peptydem CS‘ mierzono dodając do każdej studzienki 100 ml buforu do badań i określając fluorescencję za pomocą zestawu czytnika płytek Millipore Cytofluor 2300 System przy 485 mn pobudzenia i 530 nm emisji. Wiązanie wyrażono jako IC50, co odpowiada stężeniu inhibitora, przy którym obserwuje się 50% wiązania kontrolnego. Procent wiązania obliczono według następującego wzoru:
[Ftb - Fns) - (Fi - FnsJ/KFtb- Fns) x 100 = % wiązania, gdzie Ftb oznacza całkowitą fluorescencję związaną ze studzienkami zawierającymi CS1 bez dodatku inhibitora; Fns oznacza fluorescencję związaną w studzienkach nie zawierających CS1; a F‘ oznacza fluorescencję związaną w studzienkach zawierających inhibitor według wynalazku.
Podobnie badano inne związki według wynalazku. Wartości IC50 dla każdego z tych związków przedstawiono w poniższej tabeli.
Tabela
BIO# IC50 BIO# IC50 BIO# IC50 BIO# IC50
1 2 3 4 5 6 7 8
1002 nd 1064 B 1122 C 1185 A
1003 nd 1065 B ‘‘23 C 1186 B
1004 C 1066 nd ‘‘24 nd 1187 C
1005 C ‘067 B ‘‘25 nd 1188 C
‘006 B 1068 B ‘‘26 C 1189 C
1007 C 1069 A ‘127 B 1190 A
‘008 C ‘070 B ‘128 B 1191 B
1009 C ‘072 A ‘129 B ‘192 A
187 313
101 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
1010 B 1073 B 1130 B 1193 B
1011 C 1074 B 1131 B 1194 A
1013 nd 1075 B 1132 B 1195 A
1014 C 1076 B 1133 B 1196 A
1015 B 1077 B 1134 B 1197 A
1016 C 1078 B 1135 A 1198 C
1017 C 1079 A 1136 B 1199 B
1018 C 1080 B 1137 nd 1200 B
1020 C 1081 B 1138 B 1201 B
1021 B 1082 C 1139 B 1206 A
1022 C 1083 nd 1140 nd 1207 C
1023 B 1084 nd 1141 nd 1208 B
1024 C 1085 C 1142 nd 1209 C
1025 nd 1086 B 1143 C 1210 A
1026 C 1087 C 1144 B 1212 A
1027 C 1088 A 1145 B 1214 B
1028 B 1089 A 1146 B 1215 C
1029 C 1090 A 1147 B 1216 B
1030 C 1091 B 1148 C 1217 A
1031 C 1092 C 1149 C 1218 B
1032 C 1093 C 1150 C 1219 B
1036 B 1094 C 1152 nd 1220 B
1037 B 1096 C 1153 C 1221 A
1038 C 1097 B 1154 nd 1222 A
1039 B 1098 C 1155 nd 1223 nd
1040 B 1099 C 1156 nd 1224 A
1041 nd 1100 B 1157 C 1225 nd
1042 nd 1101 C 1158 B 1227 nd
1043 nd 1102 nd 1159 C 1238 A
1044 nd 1103 C 1160 B 1245 A
1045 nd 1104 B 1162 nd 1246 A
1046 C 1105 B 1163 B 1248 A
1047 nd 1106 C 1164 B 1270 A
1048 nd 1107 C 1168 B 1282 A
1049 B nd 1108 C 1169 B 1294 A
1050 A 1109 C 1170 B 1321 A
1051 nd 1110 B 1173 B 1327 B
1052 B 1111 C 1174 B 1336 A
102
187 313 cd. tabeli
2 3 4 5 6 7 8
1053 B ‘112 C 1175 B 1360 A
1054 B ‘113 C 1176 B 1380 B
1055 A 1114 C 1177 B 1382 A
1056 A 1116 B 1178 B 1390 B
1057 nd 1116 nd 1179 A 1396 B
1058 nd ‘117 C 1180 B 1400 A
1060 B 1119 nd 118' B 1272 A
1063 B 1120 nd 1182 B 1311 B
1319 B 1345 A 1347 A 1358 B
1361 A 1366 A 1393 A 1429 B
1444 B 1474 B 1475 B 1490 A
1515 A 1525 B 1526 B 1536 A
1594 B 1646 B 1655 B 1721 B
1725 nd 1726 nd 1727 nd 1728 nd
1729 nd 1730 nd 173' nd 1732 nd
Skróty w tabeli: A - <50 nM; B - 50 nM - 10 ąM; C - >10 ąM; nd - nie określono. Wszystkie badane związki wykonują IC© < ‘ mM.
Przykład 68
Bezpośrednie wiązanie komórek prezentujących VLA4 z VCAM-IgG
Badano zdolność związków według wynalazku do hamowania wiązania VCAM/VLA4, stosując koniugat VCAM-IgG-fosfataza zasadowa. Do przeprowadzenia badania i dokładnego przemycia komórek stosowano urządzenie Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA).
1. Wytwarzanie koniugatów VCAM-IgG-AP
Konstrukcję wektorów ekspresyjnych VCAM 2D-IgG, transfekcję komórek CHO tymi konstruktami i oczyszczanie wytworzonych produktów ekspresji opisano w publikacji PCT WO 90/13300, którą powołano tu jako literaturę.
1,2 ml oczyszczonego VCAM 2D-IgG (5 mg/ml w 10 mM HEPES, pH 7,5), poddano reakcji z 44 pl reagentu Trauta (2-iminotiolan, 20 mg/ml w wodzie; Pierce Chemical, Rockford, IL) w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Próbkę odsalano na 15 ml kolumnie Sephadex G-25 zrównoważonej 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Frakcje po 1 ml zbierano i mierzono absorbancję przy długości fali 280 nm. Zbierano frakcje o dwóch pikach.
ml cielęcej jelitowej fosfatazy alkalicznej (10 mg/ml, Pierce Chemical, Rockford, EL) poddano reakcji z 100 pl sulfo-SMCC (30 mg/ml w wodzie) i 100 pl 1 M HePES, pH 7,5 przez 35 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odsalano na 12 ml kolumnie Sephadex G-25 zrównoważonej 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6,0. Frakcje po 1 ml zbierano i mierzono ich absorbancję przy długości fali 280 nm. Łączono frakcje o dwóch pikach i przechowywano na lodzie.
Addukty fosfataza alkaliczna-SMCC i VCAM 2D-IgG-iminotiolan sieciowano w stosunku molamym 2:1 w Tris-HCl, pH 7,5 przez inkubowanie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Stopień sieciowania mierzono przez SDS-PAGE. Sieciowane produkty stabilizowano przez dodanie 2 mM MgCh i 0,25 nM ZnCk i przechowywano w 4°C.
2. Testy wiązania
Najpierw zablokowano 9δ-ttudzicnkową płytkę filtracyjną przez dodanie do każdej studzienki 275 pl PBS zawierającego 0,1% Tween 20 i 2% BSA („bufor blokujący”) i inkubowanie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Płytkę umieszczono na urządzeniu próżniowym i odciągnięto bufor przez dno studzienek filtracyjnych do tacy na odpady. Następnie
187 313
103 płukano studzienki trzykrotnie 200-250 μl roztworu soli buforowanego Tris, zawierającego 0,1% BSA, 2 mM glukozy i 1 mM HEPES, pH 7,5 („bufor testowy”) w celu wypłukania pozostałości buforu blokującego. Następnie osuszono płytki i umieszczono na papierowych ręcznikach w celu usunięcia buforu z podstawy płytki.
Następnie wytworzono roztwór wyjściowy VCAM-IgG-AP (4 pil/ml w buforze testowym) i filtrowano go przez 0,2 fam filtr strzykawkowy o niskiej zdolności wiązania białka (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI, #4454). Roztwór ten następnie rozcieńczano 1:10 w buforze testowym i dodawano do każdej studzienki płytki po 25 μΕ
Rozcieńczono badany inhibitor adhezji komórkowej w 2x stężeniu końcowym w buforze testowym i dodano po 25 μl w potrójnym powtórzeniu do studzienek płytki. Stężenia końcowe zawierały się w zakresie od 0,01 nM do 10 μM. Studzienki kontrolne dla wiązania całkowitego i nie swoistego otrzymały 25 (ul buforu testowego zamiast inhibitora. Studzienki wiązania całkowitego zawierały komórki i VCAM-IgG-AP w buforze testowym. Studzienki wiązania nie swoistego zawierały wyłącznie VCAM-IgG-AP w buforze testowym.
Komórki Jurkat płukano raz w buforze testowym w celu usunięcia pożywki hodowlanej i zawieszano w gęstości 8x106/ml w buforze testowym zawierającym 2 mM MnCh. Dodano 50 ^l komórek Jurkat do każdej studzienki, z wyjątkiem studzienki wiązania nie swoistego, która otrzymała 50 μl buforu testowego w celu zachowania objętości końcowej równej 100 μl na studzienkę. Zawartość studzienek mieszano delikatnie przez stukanie w krawędź płytki. Następnie płytkę pozostawiono inkubując przez 60 minut w temperaturze pokojowej.
Na zakończenie inkubacji, płytki umieszczono w urządzeniu próżniowym w celu opróżnienia studzienek. Następnie dodano delikatnie do każdej studzienki 100 μl buforu testowego zawierającego 1 mM MnCĘ (bufor pluczący) w taki sposób aby nie poruszyć komórek na dnie. Bufor płuczący usunięto pod próżnią i płukano płytkę ponownie 150 μl buforu płuczącego. Po odsączeniu buforu płuczącego, podstawę płytki osuszono na ręcznikach papierowych.
Następnie, wytworzono roztwór 10 mg/ml 4-nitrofenylofosforanu w 0,1 M glicynie, mM ZnCl2, pH 10,5 (bufor substratu) i niezwłocznie dodano do każdej ze studzienek po 100 μΕ Płytkę inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w celu umożliwienia zajścia-reakcji kolorymetrycznej. Reakcję zatrzymano przez dodanie do każdej studzienki 100 μl 3 N NaOH.
Zawartość 96-studzienkowej płytki filtracyjnej przeniesiono bezpośrednio na 96 studzienkową płytkę płaskodenną, przy użyciu urządzenia próżniowego. Płytkę odczytywano przy długości fali 405 nm w celu określenia ilości koniugatu VCAM związanego z komórkami. Procent wiązania obliczano z równania:
[(Atb-ANs)-(Ai-Ans)]/[(Atb-Ans)] x 100 = % wiązania
Gdzie Atb oznacza absorbancję przy 405 nm studzienki zawierającej CS1 bez dodanego inhibitora; Ans oznacza absorbancję przy 405 nm w studzience nie zawierającej CS1; zaś Ai oznacza absorbancję przy 405 nm w studzience zawierającej inhibitor według wynalazku.
Badano inne związki według wynalazku w tym samym teście. Wartości IC50 są porównywalne z uzyskanymi w teście wiązania CS1 opisanego w poprzednim Przykładzie- jednakże pewne związki wykazywały ponad 10-krotnie większe wiązanie w tym teście w porównaniu z poprzednim testem.
Przykład 69
Zahamowanie nadwrażliwości kontaktowej u myszy
Znieczulono 20-gramowe samice myszy Balb/c (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) przy użyciu pentobarbitalu (90 mg/kg, i.p.). Następnie odsłonięto 3 cm3 fragment skóry brzucha przez całkowite wygolenie futra. Skórę przetarto etanolem 70%, a następnie na skórę nałożono 25 ^l 0,5% DNBF w mieszaninie 4:1 acetonu:oliwy. Następnie delikatnie drapano skórę końcem pipety w celu uzyskania nieznacznego stanu zapalnego. 24 godziny po początkowym uczuleniu, mysz ponownie uczulano 25 μl 0,5% DNBF w tym samym miejscu skóry
104
187 313 brzucha, ponownie drapiąc skórę końcówką pipety. Drugie uczulenie wykonano na nie znieczulonej myszy.
Dnia 5 (120 godzin po początkowym uczuleniu) znieczulono myszy mieszaniną ketaminy:ksylazyny 90:10 mg/kg, i.p. i podano dawkę niższą od drażniącej równą 10 μΐ 0,2% DNBF na powierzchnię grzbietową lewego ucha. Prawe ucho otrzymało podobną ilość nośnika mieszaniny 4:1 acetonu:oliwy.
Cztery godziny po ekspozycji, podawano różne ilości inhibitorów według wynalazku w 100 p.1 0,5% bufora fosforanu sodu, pH 8,8 i 3% DMSO przez wstrzyknięcie podskórne (sc). Mniej rozpuszczalne inhibitory niekiedy wymagały 30% DMSO w najwyższych testowanych dawkach. Dla każdego badanego leczenia stosowano grupy po 8 myszy. Grupy kontrolne pozytywne (przeciwciało przeciwko mysim VLA-4 PS2, 8 mg/kg, iv) i negatywne (roztwór soli buforowany fosforanem; DMSO w PBS, 100 μl sc) rutynowo badano dla porównania jako część testu badanego związku.
godziny po ekspozycji, myszy ponownie znieczulano ketaminą:ksylazyną i mierzono grubość obu uszu mikrometrem z dokładnością do 10*4 cala. Odpowiedź obrzęku ucha dla każdej myszy oznaczała różnicę pomiędzy grubością ucha kontrolnego i eksponowanego na DNFB. Zwykle obrzęk ucha nie poddanego działaniu inhibitora wynosiła 65-75x10^ cala. Zahamowanie odpowiedzi obrzęku ucha oceniano przez porównanie grup badanych z ich grupą kontroli negatywnej. Procent zahamowania obliczono jako:
(średnia obrzęku ucha kontroli negatywnej) - (średnia obrzęku ucha grupy badanej)
- ---.——-x ioo średnia obrzęku ucha kontroli negatywnej
Istotność statystyczną różnicy pomiędzy grupami leczonymi badano stosując analizę jednoczynnikową wariancji, a następnie analizę komputerową Różnicy Istotności Turkey'aKramera-Honesty'ego (JMP, SAS Institute) stosując p<0,05.
Inhibitory według wynalazku powodowały istotne statystycznie zmniejszenie obrzęku ucha w odpowiedzi na DNBF w porównaniu z kontrolą nie poddaną działaniu inhibitora.
Przykład 70
Zahamowanie nadwrażliwości typu późnego dróg oddechowych uczulonych owiec wywołanej antygenem Ascaris
W badaniu tym zastosowano owce, które jak wykazano wcześniej rozwijają wczesną i późną odpowiedź oskrzelową na antygen Ascaris suum. Protokół który zastosowano w doświadczeniu opisano w Abraham i in., J. Glin. Invest., 93:776-87 (1994), z takim wyjątkiem, że inhibitory VLA-4 według wynalazku podawano zwierzętom rozpuszczone w 3-4 ml 50% roztworu wodnego etanolu i dostarczano w postaci rozpylonej.
Wyniki wskazywały, że wszystkie inhibitory VLA-4 według wynalazku hamowały odpowiedź dróg oddechowych związaną z podaniem antygenu Ascaris suum.
O ile zaprezentowano tu liczne wykonania niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że podstawa ta może zostać zmodyfikowana dostarczając inne związki i sposoby, wykorzystujące związki według wynalazku. Tak więc, uważa się, że zakres wynalazku określony jest raczej przez dołączone tu zastrzeżenia patentowe, a nie przez konkretne wykonania, które przedstawiono tu na zasadzie przykładu.
187 313
105
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE :
(i) ZGŁASZAJĄCY:
(A) NAZWA: BIOGEN, INC. (Wszystkie kraje z wyjątkiem USA) (B) ULICA: 14 Cambridge Center (C) MIASTO: Cambridge (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02142 (G) TELEFON: (617)679-2817 (H) TELEFAX: (617)679-2838 (A) NAZWISKO: LIN, Ko-Chung (tylko w USA) (B) ULICA: 253 Lincoln Street (C) MIASTO: Lexington (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02173 (A) NAZWISKO: ADAMS Steven P. (tylko w USA) (B) ULICA: 12 Berkeley Lane (C) MIASTO: Andover (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 01810 (A) NAZWISKO: CASTRO, Alfredo (tylko w USA) (B) ULICA: 31 Glenwood Avenue (C) MIASTO: Woburn (D) STAN: Massachusetts (E) - KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 01801 (A) NAZWISKO: ZIMMERNAM, Craig N (tylko w USA) (B) ULICA: 134 Highland Avenue #6 (C) MIASTO: Somerville (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP,: 02143 (A) NAZWISKO: CUERVO Julio H. (tylko w USA, (B) ULICA: 16 Elmer Street #303 (C) MIASTO: Cambridge (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02138
106 (A) NAZWISKO: LEE, Wen-Cherng (tylko w USA) (B) ULICA: 192 Spring Street (C) MIASTO: Lexington (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP) : 02173 (A) NAZWISKO: HAMMOND, Charles E. (tylko w USA) (B) ULICA: 4 Chester Avenue (C) MIASTO: Burlington (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 01803 (A) NAZWISKO: LIAO, Yu-Sheng (tylko w USA) (B) ULICA: 4401 Starns Hill Road (C) MIASTO: Waltham (D) STAN:, Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02154 (A) NAZWISKO: SINGH, Juswinder (tylko w USA) (B) ULICA: 485 Charles Street (C) MIASTO: Malden (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 021489 (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: INHIBITORY ADHEZJI KOMÓREK (iii) LICZBA SEKWENCJI: 4 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI:
(A) ADRESAT: Fish & Neave (B) ULICA: 1251 Avenue of the Americas (C) MIASTO: Nowy Jork (D) STAN: Nowy Jork (E) KRAJ: Stany Zjednoczone Ameryki (F) ZIP: 10020 (v) DANE DO ODCZYTANIA Z KOMPUTERA:
(A) TYP NOŚNIKA: Dyskietka (B) KOMPUTER: PC kompatybilny z IBM (C) SYSTEM OPERACYJNY: PC-DOS/MS-DOS (D) OPROGRAMOWANIE: Patentln Release #1,0, Wersja #1,30 (vii) DANE DOTYCZĄCE PIERWSZEGO ZGŁOSZENIA:
(A) NUMER ZGŁOSZENIA: US 08/376,372 (B) DATA ZGŁOSZENIA: 23 stycznia 1995
187 313
107 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 1 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 8 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (iii) HIPOTETYCZNIE: nie (iv) ANTYSENS: nie (xi) OPIS SEK. NR ID: 1
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 1 5 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 2 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 Aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (iii) HIPOTETYCZNIE: nie (iv) ANTYSENS: nie (xi) OPIS SEK. NR ID: 2
Glu Ile Leu Asp Val 1 5 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 3 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (iii) HIPOTETYCZNIE: nie (iv) ANTYSENS: nie (xi) OPIS SEK. NR ID: 3
Leu Asp Val Pro Ser 1 5 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 27 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa
108
187 313 (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (iii) HIPOTETYCZNIE: nie (iv) ANTYSENS: nie (xi) OPIS SEK. NR ID: 4
Cys Tyr Aep Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Aen Leu 15 10 15
His Gly Pro Glu Ile Leu Aep Val Pro Ser Thr 20 25
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (79)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek będący inhibitorem adhezji komórek, wybrany ze związków o wzorze (I):
    r3 oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, w którym:
    X jest wybrany z grupy składającej się z -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H, -ΟΡΟ3Ή i -CO2R4, gdzie R5 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, arylu, arylo-podstawionego alkilu i arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu;
    Y jest wybrany z grupy składającej się z -CO-, -SO2- i -PO2-;
    Ri jest wybrany z grupy składającej się z alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, skondensowanego z arylem cykloalkilu, cykloalkenylu, arylu, podstawionego aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, cykloalkilo-podstawionego alkilu, cykfoalkenylo-podstawionego alkilu, biarylu, alkoksylu, alkenoksylu, alkinoksylu, aryloalkoksylu, arylo-podstawionego alkenoksylu lub alkinoksylu, grup alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, arylo-podstawionej alkiloaminowej, arylo-podstawionej alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, aryloksylu, N-alkiloureido-podstawionego alkilu, N-aryloureido-podstawionego alkilu, heterocyklilu, heterocyklilo-podstawionego alkilu, heterocyklilo-podstawionej grupy aminowej, karboksyalkilo-podstawionego aryloalkilu, arylu skondensowanego z oksokarbocyklilem i heterocykliloalkilu; pod warunkiem, że Ri nie oznacza grupy t-butoksylowej, benzyloksylowej lub grupy aryloalkilowej, w której aryl jest podstawiony alkilem, fluorowcem lub grupą hydroksylową;
    R2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, arylu, alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, arylo-podstawionego alkilu;
    R3 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, hydroksy-podstawionego alkilu, alkoksy-podstawionego alkilu, aryloalkoksy-podstawionego alkilu, amino-podstawionego alkilu, (arylo-podstawionego alkoksykarbonyloamino)-podstawionego alkilu, tiolo-podstawionego alkilu, alkilosulfonylo-podstawionego alkilu, (hydroksy-podstawionego alkilotio)-podstawionego alkilu, tioalkoksy-podstawionego alkilu, acyloamino-podstawionego alkilu, alkilosulfonyloamino-podstawionego alkilu, arylosulfonyloamino-podstawionego alkilu, morfolinoalkilu, tiomorfolinoalkilu, morfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, tiomorfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, N-(alkilo,alkenylo lub alkinylo)aminokarbonylo-podstawionego alkilu, N,N-(dialkilo,dialkenylo,dialkinylo)iaminokarbonylo-podstawionego alkilu, N,N-(alkilo,alkenylo)aminokarbonylo-podstawionego alkilu, karboksylo-podstawio187 313 nego alkilu, dialkiloamino-podstawionego acyloaminoalkilu i łańcuchów bocznych aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i ich odpowiadających pochodnych sulfotlenkowych i sulfonowych, glicyny, leucyny, izoleucyny, allo-izoleucyny, tert-leucyny, norleucyny. fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, omityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, kwasu asparaginowego, beta-cyjanoalaniny i allotreoniny, lub R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą heterocykl;
    R4 jest wybrany z grupy składającej się z arylu, alkilu, cykloalkilu, alkenylu, cykloalkenylu, alkinylu i arylo-podstawionego alkilu, wodoru, heterocyklilu, heterocyklilokarbonylu, aminokarbonylu, grupy amidowej, mono- lub dialkiloaminokarbonylu, mono- lub diaryloaminokarbonylu, alkiloaryloaminokarbonylu, diaryloaminokarbonylu, mono- lub diacyloaminokarbonylu, aromatycznego lub alifatycznego acylu i alkilu ewentualnie podstawionego przez podstawniki wybrane z grupy składającej się z grupy aminowej, karboksylowej, hydroksylowej, merkapto, mono- lub dialkiloaminowej, mono- lub diaryloaminowej, alkiloaryloaminowej, diaryloaminowej, mono- lub diacyloaminowej, alkoksylowej, alkenoksylowej, aryloksylowej, tioalkoksylowej, tioalkenoksylowej, tioalkinoksylowej, tioaryloksylowej i heterocyklilu;
    a n jest równe 0, 1 lub 2, przy czym alkil oznacza grupę Cno alkilową, alkenyl oznacza grupę C2-10 alkenylową, alkinyl oznacza grupę C2-10 alkinylową, cykloalkil oznacza grupę C3-8 cykloalkilową, cykloalkenyl oznacza grupę C4.8 karbocykliczną zawierającą jedno lub więcej podwójnych wiązań, aryl oznacza karbocykliczną lub heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, furyl, tienyl, pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pteridynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksazynyl i pirazolo[1,5-c]triazynyl;
    a heterocykl lub pierścień heterocykliczny oznacza niearomatyczny 3- do 10-członowy pierścień zawierający co najmniej jeden endocykliczny atom N, O lub S, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza N-alkiloureido-podstawiony alkil lub N-aryloureido-podstawiony alkil i gdy Y oznacza CO, R3 nie oznacza niepodstawionego 3-indolilometylu.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
    X jest wybrany z grupy składającej się z -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H i -ΟΡΟ3Ή, gdzie R5 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, arylu, arylo-podstawionego alkilu i arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu;
    Y jest wybrany z grupy składającej się z -CO-, -SO2- i -PO2-;
    R1 jest wybrany z grupy składającej się z alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkilu skondensowanego z arylem, cykloalkenylu, arylu, podstawionego aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, cykloalkilo-podstawionego alkilu, cykloalkenylo-podstawionego cykloalkilu, biarylu, alkoksylu, alkenoksylu, alkinoksylu, arylo-podstawionego alkoksylu, arylo-podstawionego alkenoksylu lub alkinoksylu, grup alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, arylo-podstawionej alkiloaminowej, arylo-podstawionej alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, aryloksylu, N-alkiloureido-podstawionego alkilu, N-aryloureido-podstawionego alkilu i aminokarbonylo-podstawionego alkilu; pod warunkiem, że R| nie oznacza grupy t-butoksylowej, benzyloksylowej lub grupy aryloalkilowej, w której aryl jest podstawiony tylko alkilem, fluorowcem lub grupą hydroksylową;
    R2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, arylu, alkilu, alkenylu lub alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu i arylo-podstawionego alkilu;
    R3 jest wybrany z grupy składającej się z alkilu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, aryloalkilu, arylo-podstawionego alkenylu lub alkinylu, hydroksy-podstawionego alki4
    187 313 lu, alkoksy-podstawionego alkilu, aryloalkoksy-podstawionego alkilu, amino-podstawionego alkilu, (arylo-podstawionego alkoksykarbonyloamino)-podstawionego alkilu, tiolo-podstawionego alkilu, alkilosulfonylo-podstawionego alkilu, (hydroksy-podstawionego alkilotio)-podstawionego alkilu, tioalkoksy-podstawionego alkilu, acyloamino-podstawionego alkilu, alkilosulfonyloamino-podstawionego alkilu, arylosulfonyloamino-podstawionego alkilu, morfolinoalkilu, tiomorfolinoalkilu, morfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, tiomorfolinokarbonylo-podstawionego alkilu, N-(alkilo,alkenylo lub alkinylo)aminokarbonylo-podstawionego alkilu; N,N-(dialkilo,dialkenylo,dialkinylo)a^minokarbonylo-podstawionego alkilu, N,N-(alkilo,alkenylo)aminokarbonylo-podstawionego alkilu, karboksy-podstawionego alkilu i łańcuchów bocznych aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i ich odpowiadających pochodnych sulfotlenkowych i sulfonowych, glicyny, leucyny, izoleucyny, allo-izoleucyny, tert-leucyny, norleucyny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, ornityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, kwasu asparaginowego, beta-cyjanoalaniny i allo-treoniny;
    R4 jest wybrany z grupy składającej się z arylu, alkilu, cykloalkilu, alkenylu, cykloalkenylu, alkinylu i arylo-podstawionego alkilu;
    a n jest równe 0, 1 lub 2;
    pod następnym warunkiem, że gdy R1 oznacza N-alkiloureido-podstawiony alkil lub N-aryloureido-podstawiony alkil, a Y oznacza CO, wówczas R3 nie oznacza 3-indolilometylu.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza -CO2H.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Ri oznacza grupę arylo-Ci-C4 alkilową, w której aryl jest podstawiony.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Ri oznacza grupę (N-Ar'-ureido)para-podstawioną aryloalkilową.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym Ri oznacza grupę (N-Ar'-ureido)para-podstawioną fenylometylową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Ri jest wybrany z grupy składającej się z grup cyjanometylowej, cykloheksylometyłowej, fenylowej, fenylokarbonylowej, t-butyloaminowej, 1-indanylowej, 1-fenylocyklopropylowej, 2-(benzyloksykarbonyloamino)ienylometylowej, 2-(bis(fenylosulfonylo)amino)fenylometylowej, 2-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 2-aminofenylometylowej, 2-benzamidofenylometylowej, 2-bromo-4-hydroksy-5-metoksyfenylometylowej, 2-chinolinylowej, 2-[4-(N'-fenyloureido)fenylo]etylowej, 3-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej, 2-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-(N'-fenyloureido)propylowej, 3-(fenylosulfonamido)fenylometylowej, 3-acetamidofenylometylowej,
    3- aminofenylometylowej, 3-benzamidofenylometylowej, 3-hydroksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-indolilowej, 3-metoksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-metoksy-4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 3-metylo-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-nitrofenylometylowej, 3-fenylopropylowej, 3-pirydylometylowej, 4-(2-aminobenzamido)fenylometylowej, 4-(benzamido)fenylometylowej, 4-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(morfolinokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-ch.lorof'enylo)ureido)-3-metoksyfcnylometylowej, 4-(N'-(2-etylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-izopropylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metoksyfenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylo-3-pirydylo)ureido)fenylometylowej,
    4- (N'-(2-nitrofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(Ń'-(2-piiydy iojure ido)fenylomety lo wej,
    4-(N'-(2-t-butylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-tiazolilo)ureido)f'enylome'tylowej, 4-(N'-(3-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(4-pirydylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(3-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylomctylowej, 4-(N'-benzyloureido)fenylometylowęj, 4-(N'-cykloheksyloureido)fenylometylowej, 4-(N'-etyloureido)fenylometylowej, 4-(Ń-izopropyloureido)feriylometylowej, 4-(Ń'-metyloureido)fenylometylowej, 4-(Ń'-p-toluilouręido)fenylometylowej, 4-(Ń'-fenyloureido)fenylowcj, 4-(N'-fenyloureido)fenyloaminowej, 4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 4-(N'-t-butyloureido)fenylometylowej, 4-(fenyloaminokarbonyloaminometylo)fenylowej, 4-(fenylosulfonamido)fenylometylowej, 4-(t-butoksykarbonyloamino)fenylometylowej, 4-acetamidofenylomety187 313 lowej, 4-aminofenyloaminowej, 4-aminofenylometylowej, 4-benzamidofenylometylowej, 4-hydroksy-3-nitrofenylometylowej, 4-metoksyfenylometylowej, 4-nitrofenyloaminowej, 4-nitrofenylometylowej, 4-fenacetamidofenylometylowej, 4-fenylofenylometylowej,
    4-trifluorometylofenylometylowej, 4-[2-(N'-metyloureido)benzamido]fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-fenylo-Nmclyloguanidyno)fenylometylowej, 5-(N'-fenyloureido)pentylowej, 5-(Ń-t-butyloureido)pentylowej, 2,2-difenylometylowej, 2,3-benzylocyklobutylowej, 3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenylometylowej, 4-( 1 -indolokarboksyloamino)fenylometylowej, 6-metoksy-5-(N'-(2-metylofenylo)ureido)-2-pirydylometylowej, 4-(1,3-benzoksazol-2-iloamino)fenylometylowej, 4-(1,3-imidazol-2-iloamino)fenylometylowej, 3 -karboksy-1 -fenylopropylowej, 3-hydroksy-4-(2-metyIofenylo)ureidofenylometylowej, 3-hydroksy-4-(2-chlorofenylo)ureidofenylometylowej, 6-(fenyloureido)heptylowej, 4-(fenyloureido)butylowej, 2-tienylometylowej, 4-(2,6-dimetylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-hydroksyfenyloureido)fenylometylowej, 3-butoksy-4-(2-metylofenylo)ureidofenylometylowej,
    3- butoksy-4-(fenyloureido)fenylometylowej, 4-(N-2-pirazynyloureido)fenylome'tylowej,
    2-fenyloetynylowej, 5-fenyloureido-2-pirydylometylowej, 5-(2-metylofenyloureido)-2-pirydylometylowej, 4-(3-metylo-2-pirydyloureido)fenylometylowej, 3-nitro-4-(fenyloureido)fenylometylowej, 3-acyloamino-4-(fenyloureido)fenylometylowej, 4-(N,N'-fenylo,metyloureido)fenylometylowej, 4-(3-hydroksyfenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-acetyloaminofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-propionyloaminofenyloureido)fenylometylowej, 4-(3-benzyloksy-2-pirydyloureido)fenylometylowej, 4-(3-metylo-2-pirydyloureido)fenylometylowej, 4-(indolilokarbonyloamino)fenylometylowej, 2-(4-(fenyloureido)fenylo)oksiranylowej, 4-(N,N,-fenylo,metylourcido)fcnylomet^yIowej, 4-(2-dimetyloaminofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-benzimidazoliloamino)fenylometylowej, 4-(2-benzoksazoliloamino)fenylometylowej, 4-(2-benzotiazoliloamino)fenylometylowej, 4-(tetrahydrochinolinylokarbonyloamino)fenylometylowej, 1,3-dimetylo-3-(fenyloureido)butylowej, hydroksyetylotiometylowej,
    4- (fenyloureido)fenyloetenylowej, 3-amino-4-(fenyloureido)fenylometylowej, 4-(4-hydroksyfenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-ammofenyloureido)fenylometylowej, 4-((2-metyloureido)fenyloureido)fenylowej, 4-(2-hydroksyfenyloureido)-3-metoksyfenylometylowej, 4-(2-metylosulfonylometylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-metylofe'nyloureido)tetrahydro-2-pirymidonylometylowej, 3-metoksy-4-(fenyloureido)-2-pirydylometylowej, 4-(2-trifluorometylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(3-metylo-2-pirydyloureido)fenylometylowej, 4-(2,4-(1H,3H)-chinazolinodionylo)fenylometylowej, 4-tioureidofenylometylowej, 4-(fenylotioureido)fenylometylowej, 4-(pirolidynylokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(2-benzoksazolinonylokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(benzyloksyureido)fenylometylowej, 4-(tiazolidynylokarbonyloamino)fenylornetylowej, 4-benzoiloureidofenylometylowej, hydroksyureidofenylometylowej, \',N'-mctyjo,h\droksyureidofenylometylow7ej, 4-(N'-alliloureido)fenylometylowej, 4-(3-pirolidynyk)karbonyloaminc))fenylometylowej, 4-(1-pirolilokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(2-pirolilokarbcnylcamino)fenylometylowej, 4-(propyloureido)fenylometylowej, 4-(metoksyureido)fenylometylowej, 4-(dimetyloureido)fenylometylowej,
    4-(2-chinazclinylcamino)fenylometylowej, 4-(2-furanoiloamino)fcnylometylowej, 4-(2-hydroksy-6-metylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-pirydylokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(3-hydroksy-2-metylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-fluorofenyloureido)fenylometylowej, 4-(3-flucrofenyloureido)fenylometylcwej, 4-(4-fluorofenyloureido)fenylometylcwej,
    4-(2-chinclinylokarbonyloamino)fcnylometylowej, 4-(izochinolinylokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(2,3-dimetylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2,5-dimetylofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-metylo-4-fluorofenyloureido)fenylometylowej, 4-(2-me'tylo-3-fluorofenyloureidc)fenylometylowej, 3-karboksy-3 -fenylopropylowej, 4-(5 -hydroksy-2-metylofenyloureidc)fenylometylowej, 4-(4-hydroksy-2-metylofenylcureido)fenylometylowej, 4-(2,4-difluorofenyloureidojfenylometylowej, 3 -dibenzofuranylokarbonylowej, 4-(fenoksykarbonyloamino)fenylometylowej, 3-fenyloureidopropylcwej, 4-(fenylcaminokarbonyloksy)fenylometylowej, 4-(cynnamoilofenylometylowej, dibenzofi^^anylometylowej, 4-(2-metylofenyloaminokarbonylcksy)fenylcmetylowej, (metylofenylc^tu^ieidojfe^yl^aminowej, 4-(3-indolilokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(fenyloaminckarbonylo)fenylometylowej, 4-(fenyloalkinylofenylcmetylcwej, 4-(3-pirolilokar·bonylcaminc)fenylcmetylowej, 5-nitrobenzofuran-26
    187 313
    -ylowej, 5-(2-metylofenylouzeido)benzo0uzar-2-yloweJ, 3-karboksy-3-fenylopropylowej, 2-(3-pirydylo)-tiazol-4-ilowej, 2-(4-pirydylo)tiazol-4-ilowej, 2-okso- i 4-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]furan-3-ylowej, 3-metoksy-4-(fenylokarbamoiloksy)fenylometylowej, 5-aminobenzofuran-2-ylowej, benzyliloaminofe^ylometylowej i 4-[N-2-karboksyctylo-1-(1,3-berzodioksolil-5-ilo)amino-N-leucynyloacetamidylofenyloureido]fenylometylowej.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Ri jest wybrany z grupy składającej się z grup cyjanometylowej, cykloheksylometylowej, fenylowej, fenylokarbonylowej, t-butyloaminowej, 1-indanylowej, 1-fenylocyklopropylowej, 2-(benzyloksykarboryloamino)fenylometylowej, 2-(bis(fenylosulfonylo)amino)fenylometylowej, 2-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 2-aminofenylometylowej, 2-benzamidofenylometylowej, 2-bromo-4-hydroksy-5-metoksyfenylometylowej, 2-pirydylometylowcj, 2-chinolinylowej, 2-[4-(N'-fcrylourcido)fenylo]etyϊowcj, 3-(benzyloksykarbonyloamino)fenylometylowej, 3-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-(N'-fenyloureido)propylowej, 3-(fenylosulfonamido)fenylometylowej, 3-acetamidofenylometylowej, 3-aminofcnylomctylowcj, 3-bcnzamidofcnylometylowcj, 3-hydroksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-indolilowej, 3-metoksy-4-(N'-fenyloureido)fenylometylowej, 3-metoksy-4-(N'-(2-metylofenylo)ureido)fenylometylowej,
    3- mctylo-4-(Ń'-fenyloureido)fenylomctylowej, 3-nitrofenylometylowej, 4-(2-aminobenzamido)f enylometylowej, 4-(benzamido)feny lometylowee j 4-(beenyloksykiu-bonyloamino)) fenylometylowej, 4-(morfolinokarbonyloamino)fenylometylowej, 4-(N'-(2-chlorofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N’-(2-chlorofenylo)ureido)-3-metoksyfenylometylowej, 4-(N'-(2-ctylo0erylo)ureiZo)fcnylometyloweJ, 4-(N'-(2-izopropylofCnylo)urcido)fenylomctylowej,
    4- (N'-(2-metoksyfe^^lo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-metylo-3-pirydylo)ureido)fenylomctylowcj, 4-(Ń-(2-nitrofenylo)ureido)fenylometylowej, 4-(N'-(2-pirydylo)ureido)fenylometylowcj, 4-(N'--2--^I^i^I^Io feny 1o) urc ^ο)0οι^ 'om e Cyktowi j 4-(N'-(2-t iaz.o liio) ure i do)fenylomctylowej, 4-(N'-(3-chlorofenylo)ureido)fenylomctyloweJ, 4-(N'-(3-mctoksyfcnylo)ureido)fenylometylowcj, 4-(N'-(3-pirydylo)urcido)fenylomctylowej, 4-(N'-(4-pirydylo)urcido)ferylometylowej, 4-(N'-(3-metylofcnylo)ureido)fenylomctylowej, 4-(N'-(2-metylofenylo)urcido)fenylometylowej, 4-(N'-benzylourcido)fenylomctyloweJ, 4-(N'-cykloheksyloure ido)fenylometylowcj, 4-(N'-ctyIourcido)fenylometylowcj, 4-(N'-izopropyloureido)fenylometylowej, 4-(N'-metyloureido)fenylometylowej, 4-(N'-p-'tolilourcido)fenylomctylowej, 4-(N'-fenyloureido)fcnylowcj, 4-(N'-fcnylourcido)fenyloami^owej, 4-(N'-fcnyloureido)fenylometylowcj, 4-(N'-t-butylourcido)fenylometylowej, 4-(fenyloaminokarbonyk)aminometyk))fenylowej, 4-(fenylosulfonamido)fcnylomctylowej, 4-(t-but))ksykarb)myk)amino)ienylome'tylowej, 4-acctamidofcnylomctylowej, 4-aminofenyloaminowej, 4-aminofenylomctylowej, 4-ecnzamidofenylomctylowej, 4-hydroksy-3-mtrofenylomctylowej, 4-mctoksyfenylomctylowcj, 4-nitrofenyloaminowej, 4-nitrofenylometylowej, 4fCenacetmiidofenylometylowjj, 4-fenylofenylometylowej, 4-pirydylometylowej, 4-trinuoromctylof'enylometylowej, 4-[2-(N'-mctyloureido)bcnzamido] fenylomctylowcj, 4-(N'-(2-metylo0cnylo)urcido)0enylometylowej, 4-(N'-fcnylo-N-mety loguanidyno)Oenylomctylowej, 5-(N'-Oenylourcido)pentylowcJ, 5 -(N'-t-butylourcido)pentylowcj, 2,2-difcnylometylowej, 2,3-bcnzocykloeutylowcJ, 3,5-dimetoksy-4-hydroksyfcnylometylowej, 4-( 1 -indolokarb))ksykiammo)fcnylomctylowej, 6-metoksy-5 -(N'-(2-metylo0enylo)urcido)-2-pirydylometyloweJ, 4-( 1,3-bcnzoksazol-2-iloamino)fenylomctylowej i 4-(1,3-imidazol-2-iloamino)fenylometylowej.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 Jcst wybrany z grupy składającej się z 3-mctoksy-4-(N'-fenylourcido)fenylomctylu, 4-(N'-0cnylourcido)0enylometylu, 4-(N'-(2-metyloOenylo)urcido)Ocnylometylu, 4-(N'-2-pirydylo)ureido)0enylomctylu, 3-metoksy-4-(N'-(2-metylo0enylo)ureido)0cnylomctylu, 6-mctoksy-5-(N'-(2-mctylo0cnyloureido)-2-pirydylometylu, 4-(N'-3-metylo-2-pirydylourcido)fenylomct'ylu, 3-mctoksy-4-(N'-3-metylo-2-pirydyloureido)Oenylomctylu i 3-metoksy-4-(N'-2-pirydyloureido)0cnylomctylu.
  10. 10. Związek wedłuw ze^ug-z. 9| w któtym ITy mest wybrawy zgrapy rkladająccj się z 3-metokjy-4-(N'-0enyloureiZo)0cnylometylu, 4-(N'-fenyloureido)0enylometylu, 4-(N'-(2-mctyloOerylo)uzeido)fenylometylu, 4-(N'-2-pirydylo)ureido)fenylometylu, 3-mctoksy-4-(N'-(2-metylo0erylo)ureiZo)0enylometylu i 6-metoksy-5-(N'-(2-metylofenylouzeido)-2-pirydylometylu.
    187 313
  11. 11. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza grupę -CO-.
  12. 12. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza wodór, metyl lub fenacyl.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R2 oznacza wodór.
  14. 14. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z 2-(metylosulfonylo)etylu, 3-(hydroksypropylotio)metylu, 4-(metylosuIfonyloamino)butylu, 4-acetyloaminobutylu, aminometylu, benzylu, butylu, hydroksymetylu, izobutylu, metylu, metylotiometylu, fenylometylu, propylu, 4-(benzyloksykarbonyloamino)butylu, grupy N,N-(metylopropargilo)aminowej, 2-(metylotio)etylu, 2-(morfolino-N-karbonylo)etylu, 2-(N-morfolino)etylu, 2-(N,N-dimetyloamino)etylu, 4-aminobutylu, 4-benzyloksyfenylometylu, 2-benzylotiometylu, t-butoksykarbonyloaminometylu, sec-butylu, t-butylu, N,N-dimetyloaminokarbonylometylu, 1,1-etano-4-hydroksy-fenylometylu, 1-hydroksyetylu, 1-metoksyetylu, 4-metoksyfenylometylu, benzyloksymetylu, benzylotiometylu, karbonylometylu, 2-metylosulfinyloetylu, nwrfolino-N-karbonylometylu, tiomorfolino-N-karbonylometylu, 2-fenyloetylu, łańcucha bocznego asparaginy, łańcucha bocznego proliny, 2-tiazolilometylu, 4-(fenyloureido)butylu, 4-(metyloureido)butylu, morfolinokarbonylometylotiometylu, morfolinoetylotiometylu, 3-pirydylometylu, 4-metylosulfonyloaminobutylu, hydroksymetylotiometylu, 2-metylosulfonyloetylu, 4-propionyloaminobutylu, 4-etoksykarbonyloaminobutylu, metoksykarbonyloaminobutylu, karbometoksymetylotiometylu, 4-t-butyloureidobutylu, karboksymetylotiometylu, dimetyloamidometylotiometylu, acetyloaminopropylu, 3-metyloureidopropylu, 4-biotynoiloaminobutylu, 2-tienylometylu, 3-pirydylometylu, 4-trifluoroacetyloaminobutylu, dimetyloaminometylotiometylu, dimetyloaminoetylotiometylu i 4-(dimetyloaminoacetyloamino)butylu lub w kombinacji z R2 tworzy pierścień proliny, azetydyny lub pipekoliny.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z 2-(metylosulfonylo)etylu, 3-(hydroksypropylotio)metylu, 4-(metylosulfonyloamino)butylu, 4-acetyloaminobutylu, aminometylu, benzylu, butylu, hydroksymetylu, izobutylu, metylu, metylotiometylu, fenylometylu, propylu, 4-(benzyloksykarbonyloamino)butylu, grupy N,N-(metylopropargilo)aminowej, 2-(metylotio)etylu, 2-(morfolino-N-karbonylo)etylu, 2-(N-morfolino)etylu, 2-(N,N-dimetyloamino)etylu, 4-aminobutylu, 4-benzyloksyfenylometylu, 2-benzylotiometylu, t-butoksykarbonyloaminometylu, sec-butylu, t-butylu, N,N-dimetyloaminokarbonylometylu, 11, -et£^no-/^-lhylrc^ł^syyer^yyomt^tt^yl^, 1 -hydroksyetylu,
    1- metoksyetylu, 4-mrtoSsyfenylomrtylu, benzyloksymetylu, benzylotiometylu, karbonylometylu, 2-metylosulfΪLnylortylu, morfolino-N-karbonylometylu, tiomorfolino-N-karbonylometylu, 2-frnyloetylu, łańcucha bocznego pochodzącego od asparaginy, łańcucha bocznego proliny i 2-tiazolilomrtylu.
  16. 16. Związek według zastrz. 14, w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z izobutylu, 2-(metylotio)rtylu, 3-(hydroksypropylotio)metylu, 2-(mrtylosulfonylo)rtylu, 4-acrtyloaminobutylu, 4-(metylosulfonyloamino)butylu i 4-(rtoksykarbonyloamino)butylu.
  17. 17. Związek według zastrz. 16, w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z izobutylu, 2-(mrtylotio)rtylu, 3-(hydroksypropylotio)metylu, 2-(mrtylosulfonylo)rtylu, 4-acrtyloaminobutylu i 4-(mrtylosulfonyloamino)butylu.
  18. 18. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-SarbomrtoSsyfenylu, 4-karboksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-metoksyfenylu, benzylu, metylu, fenylu, fenylometylu, fenyloetylu, 4-chlorofenylu, 3,4-difluorofenylu, 3,4-dimetoksyfenylu,
    2- mrtoksyfrnylu, 3-metoksyfenylu, 4-mrtoSsyfrnylu, 2-nitrofenylu, 3-pirydylu, 4-fenoksyfenylu, 4-etoksyfenylu, 4-nitrofenylu, 4-acetyloaminofenylu, 4-mrtylourridofrnylu,
    2- fluorofenylu, naftylu, 3-fluorofenylu, 3-nitrofenylu, wodoru, 2-nitrofenylu, 4-cyjanofenylu,
    3- mrtoksyfrnylu, grupy 4-mrtylosulfonyloaminowrj, 3-cyjanofenylowej, 4-propionyloaminowej, 4-aminofenylu, 3-aminofenylu, 4-trifluoromrtoksyfenylu, 4-metylofenylu, 4-amino-3-nitrofenylu, 4-hydroksy-3-metoksyfenylu, 4-hrksyloksyfenylu, 4-mrtylotiofrnylu, 3-furanylu, 4-dimrtyloaminofenylu, 3-hydroksy-4-nitrofrnylu, n-pentylu, karboksymetylu, 2-Sarboksyrtylu, etynylu, 2-tienylu, 2-propenylu, 2-propinylu, metylu i propylu.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-Sarbomrtoksyfenylu, 4-karboksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-metoksyfenylu, benzylu, mety8
    187 313 lu, fenylu, fenylometylu, fenyloetylu, 4-chlorofenylu, 3,4-difluorofenylu, 3,4-dimetoksyfenylu, 2-metoksyfenylu, 3-metoksyfenylu, 4-metoksyfenylu, 2-nitrofenylu i 3-pirydylu.
  20. 20. Związek według zastrz. 18, w którym R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-metoksyfenylu, 3,4-dimetoksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-karboksyfenylu, 4-karbometoksyfenylu, fenyloetylu, fenylometylu, allilu, etynylu i 3,4-metylenodioksyfenylu.
  21. 21. Związek według zastrz. 20, w którym R4 jest wybrany z grupy składającej się z 4-metoksyfenylu, 3,4-dimetoksyfenylu, 4-fluorofenylu, 4-karboksyfenylu, 4-karbometoksyfenylu, fenyloetylu i fenylometylu.
  22. 22. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza -CO- lub -SO223. Związek według zastrz. 22, w którym Y oznacza CO.
  23. 24. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym n jest równe 1.
  24. 25. Związek według zastrz. 2, wybrany z grupy obejmującej:
    (S)-N-(4-hydroksyfenylo)acetylo-L-leucylo-3(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amino](3-mctoksyfenvlo)|acetylc)]-L-leucylo-3-(1,3-benzcdioksol-5-ilo)-β-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amino]tcnylo]acetylo]-L-metionylo-3-(4-mctoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[2-etylofcnyloamino)karbonylc]amino]fenylo]acetylo]-L-leucyło-3(1,3-bcnzodioksol-5 -ilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydyloamino)karbonylo']amino|fenylo]acetylo|-L-leucylo-3-(4-metoksyfenylo)-(i-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydyloamino)karbonylo]amino]fenylo|acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dim<eo ksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyloamino)karbcnylo]amino|-(3-mctoksyfcnylo)acct^ylo]-L-lcucylo-3( 1,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę’, (S)-N-[[4-[[(2-metylcfenylcamino)karbonylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-mctionylo-3-(1,3-benzcdiokscl-5-ilo)-β-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyloamino)karbcnylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-mctionylo-3-(4-metoksyfenylo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofenyloamino)karbcnylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-mctioninosulfcnylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4- [[(2-mctylofcnyloamino)karbcnylo]amino]fcnylo]acetylo]-L-(1 -hyddkssyprapylo)cysteinylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofensloamino)karbonylo]ammo]fcnslo]acetylo]-L-leucynylo-3-(4-fluorofcnslo)-β-alaninę, (S)-N6-ace1ylo-N2-[ [4- [[[2-metylofenylo)amino] karbonslo]amino] fenylo] acety lo] -L-lizylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctylofcnsloamino)karbcnslo]amino](3-pirydylo)]acetylo]-L-lcucsnslo-3-(1,3-bcnzcdioksol-5-ilo)-β-alaninę, (S)-N6-(metanosulfonyIo)-N2-[[4-[[[2-metylofenylo)amino|karbonylo]amino]fcnylo]acetylo|-L-lizylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-p-alaninę, (S)-N-[[4-[[5-metylo-2-pirydynsloamino)karbonylo]ammo]fenylo]acetylo]-L-lcucylo-3-(4-karboksyfcnslo)-β-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-mctslofcnsloamino)karbonylo]amino])3-mctoksy-2-pirydylo)]acctylo]-L-lcucynylc-3-(1,3-benzodioksoί-5-ilo)-β-alanmę, (S)-N6-(mctanosulfonylo)-N2-[[4-[[[2-mctylofcnslo)amino]karbonylc]ammo]fcnslo]acetylol-L-lizylo^-^-karbometoksyfenylo^e-alaninę oraz (S)-N-[[4-[[(2-mctylofcnyloammo)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionslo-3-(4-(1 -fenety'lo)-[3-alaninę.
  25. 26. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    (S^N-^-^^-pirydyloamino^arbonylolaminolfenylolacetylol-L-leucylo^-P^-dimetoksyfcnslc)-β-alaninę, (S)-N6)-(mctoksykarbonslo)-N2-[[4-[[|2-mctylot'cnylo)amino|karbonslo]amino|tcny' lo]acctylc]-L-lizylo-3-( 1,3-bcnzcdiokscl-5-ilo)-β-alaninę,
    187 313 (S)-N-[[4-[[5-metyIo-2-pirydynyloamino)karbo)^;^i^o]:^imino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[1-dihydroindolo)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-alaninę, (S)-N2-[[4-[[[2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-[(N,N-dimetyloamiin^^i^t^t^llo)--'(^C^y^t(^ii^i^ylo)]^?i^( 1.3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[|©-pirydynykoamino)karboriyIo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionylo-3-(3,4--dimetoksyfenyloj-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fenyloamino)tiokarbonylo]amino]fe^;yl^]ac^^^o]^L-leucyl(^^;^^(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylofenyloamino)karborylo]amino]ferylo]acetylo]-L-metionylo-3-(4-karbometoksyfenylo)- β-alaninę, (Sj-N-^-^fenyloammojkarbony^ammofenylo^cetylo^L-metionyloG-^-karbometoksyfenylo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(1,3-benzimidazok)karbonylo]amirio]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3--(1,3-benzodioksol-5-ilo)-|3-alaninę, (S)-N-[[4-[[2-pirydyryloamiro)karborylo]amino]fenylo]acetylo]-L-meΐionylo-3-(1,3-he^od^scl^-doj-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(1,3-berzoksazolokarbonylo]ammo]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N- [ [4- [[5-ITletylo-2-pirydiynyloamino)karboryl0] amino] fenylo] acetydo] -L-metionylo-3-( 1,3-benzodioksoi-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-acetoksyfenyioammo)karborylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(1,3-berzodioksol-5-ilo)-β-aiarinę, (S)-N-[[4-[[(2-pirok>karboryio]amiro]feryio]acetylo]-L-leucylo-3-(1,3-benzodioksoi-5-ilo)-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(albkokarbonylojaminofenyk^acetyloj-k-le ucylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metyiofenyioammo)karboryio]amino]fenylo]acetyio]-L-leucylo-3-(etyryio)-β-aianinę, (S)-N-[[4-[[(2-metyiofenyioamino)karbonyio|amino]feryio]acetyio]-L-ieucyio-3-(aliilo)-β-aiarinę, (S)-N-[[4-[[(2-fiucιlΌlenyioamino)k^^rbonylo]amiro]feryio]acetyio|-L-ieucyio-3-(3,4-dimetoksyfenyio)-β-alanirę, (S)-N-[[4-[[(4-fluoI^ofenyloa^nlir^o)karbonylo]amiro]feryio]acety'lo]-L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-β-alanirę, (S)-N-[[4-[[(2-metyiofenyloamjro)karboryio]amino]fenylo]acetyio]-L-leucylo-3-(metyloTe-alaninę, (S)-N-[[4- [[(2-metyk)fenyk)amiro)karbonyk)] amino] fenylo] acetylo] -L-leucyloG-p-alaninę, (S)-N-[[4-[[lH-indol-2-iio-karboryloamino]fenylo]acelylo]-L-leucylo-3-(1,3-benzodioksoi-5-ilo)-β-aianirę, (S)-N-[[4-[[lH-indol-3-ilo-k^u-bonyloammo]feryio]acetyio]-L-leucylo-3-(1,3-benzodioksoi-5-ilo)-β-alaninę, (S)-N-[ [4-[[(2-metyiofenyioammo)karborylo] amino] fenylo] acetylo] -L-leucylo-3-(4-metyiomorfoiinyio)-β-aianinę, (S)-N-|[4-[[(fenyloamino)karbonyio]amino](3-metoksyferyio)]acetyio]-k-metionylo-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-β-aianinę, (S)-N-[[4-[[(fenyioamino)karborylo]ammo](3-metoksyfenyio)]acetyio]-L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-β-aianinę., (S)-N-[[4-[[(f'enyi0amin0)kafbonyio]amino](3-metoksyferyio)]acetylo]-L-metioryio-3-O^-dimetoksyfenyloj-e-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydynyloamino)karborylo]amino](3-metoksyfenylo)acetylo]-L-metiorylo-3-(3,4)-dimetoksyferylo)-β-aiarirę,
    187 313 (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]
    -L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-|3-alaninę, (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo][amino]-(3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-metionylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-alaninę, (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)acetylo]-L-metionylo-3-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę oraz (S)-N-[4-[[5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionylo-3 -(3,4-dimetoksyfeny lo)-P-alaninę.
  26. 27. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    (S)-N-[[4-[[(2-pirydyloamino)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-p-alaninę, (S)-N6-(metoksykarbonylo)-N2-[[4-[[[2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-lizylo-3-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-p-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydynyloamino)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-p-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydynyloamino)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionylo-3-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-P-aIaninę, (S)-N-[[4-[ [(5 -metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino] fenylo] acetylo] -L-metionylo-3-(l,3-benzodioksol-5-ilo)-|3-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-metylofenyloamino)karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo-3-(allilo)-P-alaninę, (S)-N-[[4- [ [(fenyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)] acetylo] -L-metionylo-3 -(l,3-benzodioksol-5-ilo)-p-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dimetyoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-metionylo-3-(3,4-dimetoksyfenyIo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(2-pirydynyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-metionylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-leucylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[t(5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-metionylo-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-P-alaninę, (S)-N-[[4-[[(5-metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-metionylo-3-(l ,3-benzodioksol-5-ilo)-p-alaninę oraz (S)-N-[ [4-[ [(5 -metylo-2-pirydynyloamino)karbonylo] amino] fenylo] acetylo] -L-metionylo-3 -(3,4-dimetoksyfenylo)-P-alaninę.
  27. 28. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I:
    określonym w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  28. 29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 28, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek wybrany z grupy składającej się z kortykosteroidów, środków rozszerzających
    187 313 oskrzela, środków przeciwastmatycznych, środków przeciwzapalnych, przeciwreumatycz nych, immunosupresantów, antymetabolitów, immunomodulatorów, środków przeciwłuszczy· cowych i przeciwcukrzycowych.
  29. 30. Zastosowanie związku o wzorze I:
    określonym w zastrz. 1 oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia adhezji komórek u ssaka.
  30. 31. Zastosowanie związku o wzorze I:
    określonym w zastrz. 1 oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia odpowiedzi immunologicznej lub autoimmunologicznej związanej z adhezją komórek.
  31. 32. Zastosowanie związku o wzorze I:
    określonym w zastrz. 1 oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia zapalenia związanego z adhezją komórek.
  32. 33. Zastosowanie związku o wzorze I:
    określonym w zastrz. 1
    187 313 oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby wybranej z następującej grupy: astma, artretyzm, łuszczyca, odrzuty przeszczepów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca i choroba zapalna jelit.
  33. 34. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R jest wybrany z grupy obejmującej alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkil skondensowany z arylem, cykloalkenyl, aryl, podstawiony aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, cykloalktenylo-podstawiony alkil, grupę alkiloaminową, alkenyloaminową lub alkinyloaminową, arylo-podstawioną alkiloaminową, arylo-podstawioną alkenyloaminową lub alkinyloaminową, N-alkiloureido-pod^st^a^wiony alkil i N-aryloureido-podstawiony alkil.
  34. 35. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza CO, R1 oznacza grupę aralkilową (Ń-Ar'-urcido)para-podytawioną, R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)etyl, 3-(hydrok.sypropylotio)metyl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 4-acetyloaminobutyl, 4-(metylosultOnyloamino)butyl i 4-(etoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl.
  35. 36. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza SO2, R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)etyl, 3-(hydroksypropylotio)mę0fl, 2-(metylosulfonylo)etyl, 4-acetyloaminobutyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl oraz 4-(etoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl,
    3.4- difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfeny,, 3-metoksyfenyl, 4-meeoosyffeyl,
    2-nitrofenyl i 3-pirydyl.
  36. 37. Związek według zastrz. 1, w którym R? jest wybrany z,, grupy obejmującej aryl, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i arilo-podstawiony alkil.
  37. 38. Związek według zastrz. 1, w którym R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą heterocykl.
  38. 39. Związek według zastrz. 38, w którym którym R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą 4-6 członowy moyocfkliczny pierścień heterocykliczny.
  39. 40. Związek według zastrz. 1, w kkorym Y oznacza CO, R! oznacza grupę aarlkilową (N-Ar-meido^am-podstawioną, R2 i R3 i^azem z atomami, do ktotych są przyłączone tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-Sarbomętokyfyeyfl, 4-karboSsfyęyyl, 4-fluorofeyyl, 4-metokyfyenfl, benzyl, metyl, fenyl, feyflometfl, fenyloetyl, 4-chlorofęyfl,
    3.4- diyluoroyeyfl, 3,4-dimetoSsffęyyl, 2-mętokyyfeyfl, 3-mętoSyfyeyfl, 4-mejo0syffęyl,
    2-yitroyęyfl i 3-pirydyL
  40. 41. Związek według zastrz. 40, w którym R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą 4-6-członowy moyocySliczny pierścień heterocykliczny.
  41. 42. Związek według z-astrz. 1, w którym Y oznacza SO2, R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksfyenfl, 4-karbokyfyęyyl, 4-fluorofęnfl, 4-metokyyyeyfl, benzyl, metyl, fenyl, yenflometyl, fenyloetyl, 4-chlorofeyfl, 3,4-difluoroyęyfl, 3,4-dielctoSsfyęnyl, 2-metokyffeyyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksfyeyfl, 2-nitroyęyyl i 3-pirfdfl.
  42. 43. Związek według zastrz. 42, w którym R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą 4-6-członowy mOyocfkliczyy pierścień heterocykliczny.
  43. 44. Związek wybrany spośród związków o wzorze I
    187 313 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:
    X jest wybrany z grupy obejmującej -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H, -ΟΡΟ3Ή i -CO2R4, w którym R5 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aryl, arylo-podstawiony alkil i arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl,
    Y oznacza -CO-,
    R1 oznacza aryl lub aralkil,
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, aryl, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i arylo-podstawiony alkil, i w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, mogą tworzyć heterocykl,
    R3 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, hydroksy-podstawiony alkil, alkoksy-podstawiony alkil, aralkoksy-podstawiony alkil, amino-podstawiony alkil, alkil podstawiony (arylo-podstawioną grupą alkoksykarbonyloaminową), tiolo-podstawiony alkil, alkilosulfonylo-podstawiony alkil, alkil podstawiony (hydroksy-podstawioną grupą alkilotio), tioalkoksy-podstawiony alkil, acyloamino-podstawiony alkil, alkilosulfonyloamino-podstawiony alkil, arylosulfonyloamino-podstawiony alkil, morfolinoalkil, tiomorfolinoalkil, morfolinokarbonylo-podstawiony alkil, tiomorfolinokarbonylo-podstawiony alkil, N-(alkilo,alkmylo lub alkinylo)aminokarbonylo-podstawiony alkil, N,N-(dialkilo,dialkenylo,dialkinylo)aminokarbo nylo-podstawiony alkil, N,N-(alSilo,alSrnylo)aminoSarbonylo-podstawiony alkil, karboksylopodstawiony alkil, dialkiloamino-podstawiony acyloaminoalkil i boczne łańcuchy aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i ich odpowiedniego sulfotlenku i sulfonowych pochodnych, glicyny, leucyny, izoleucyny, alloizoleucyny, tert-leucyny, norleucyny, fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, ornityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, seryny, beta-cyjanoalaniny i allotreoniny, lub R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, mogą tworzyć heterocykl,
    R4 jest wybrany z grupy obejmującej aryl, alkil, cykloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl i arylo-podstawiony alkil, wodór, heterocykl, heterocyklilokarbonyl, grupę amidową, mono- lub dialkiloaminokarbonyl, mono- lub diaryloaminokarbonyl, alkiloaryloaminokarbonyl, diaryloaminokarbonyl, mono- lub diacyloaminokarbonyl, aromatyczny acyl i alkil ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, karboksylową, hydroksylową, merkapto, mono- lub dialkiloaminową, mono- lub diaryloaminową, alkiloaryloaminową, diaryloaminową, mono- lub diacyloaminową, alkoksylową, alkenoksylową, aryloksylową, tioalkoksylową, tioalkenoksylową, tioalkinoksylową, tioaryloksylową i heterocyklilową, oraz n ma wartość 0, 1 lub 2.
  44. 45. Związek według zastrz. 44, w którym X oznacza -CO2H.
  45. 46. Związek według zastrz. 44, w którym R1 oznacza aryl.
  46. 47. Związek według zastrz. 44, w którym R1 oznacza grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną.
  47. 48. Związek według zastrz. 47, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylometylową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną.
  48. 49. Związek według zastrz. 44, znamienny tym, że R2 oznacza wodór, metyl lub fenacyl.
  49. 50. Związek według zastrz. 44, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej ż^metylosulfonylo^tyl, 3-(hydroksypropylotio)mrtyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl, 4-acetyloa^inobutyl, aminometyl, benzyl, butyl, hydroSsymrtyl, izobutyl, metyl, metylotiometyl, fenylometyl, propyl, 4-(brnzyloksykarbonyloamino)butyl, grupę N,N-(metylopropargilojaminową, Z^metylotio^tyl, 2-(N,N-dimetyloamino)etyl, 4-aminobutyl, 4-brnzyloSsyfenylometyl, 2-benzylotiomrtyl, t-butoksykarbonyloaminometyl, sec-butyl, t-butyl, N,N-dimrtyloaminoSarbonylometyΊ, grupę 1,1-etanową, 4-hydroksyfenylomrtyl,
    1- hydroSsyrtyl, 1-mrtoksyetyl, 4-mrtoksyfrnylomrtyl, benzyloksymetyl, benzylotiometyl, karbonylomety1, 2-mrtylosulfinylortyl, morfolino-N-karbonylometyl, tiomorfolino-N-karbonylometyl, 2-fenyloetyl, boczny łańcuch asparginy, boczny łańcuch proliny,
    2- tiazolilometyl, 4-(fenyloureido)butyl, 4-(mrtylourrido)butyl, morfolinokarbonylometylotio14
    187 313 metyl, morfolinoetylotiometyl, 3-pirydylometyl, 4-metylosulfonyloaminobutyl, hydrcksymetylcticmetyl, 2-metylosulfonyloetyl, 4-propionyloaminobutyl, 4-etoksykarbonyloaminobutyl, metoksykarbonyloaminobutyl, karbometoksymetylotiometyl, dietyloamidometylotiometyl, acetyloaminopropyl, 3-metyloureidopropyl, 4-biotynoiloamincbutyl,
    2-tienylometyl, 3-pirydylometyl, 4-trifluoroacetyloamincbutyl, dimetyloaminometylotiometyl, dimetyloaminoetylotiometyl i 4-(dimetyloaminoacetyloamino)butyl lub R3 w połączeniu z R2 tworzy pierścień proliny, azetydyny lub pipekoliny.
  50. 51. Związek według zastrz. 44, w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą heterocykl.
  51. 52. Związek według zastrz. 51, w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 4-6-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny.
  52. 53. Związek według zastrz. 43, w którym R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl,
    2- metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 3-pirydyl, 4-fenoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-metyloureidofenyl, 2-fluorofenyl, naftyl,
    3- fluorofenyl, 3-nitrofenyl, wodór, 2-nitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 3-metoksyfenyl,
    4- metylosulfonylcaminofenyl, 3-cyjanofenyl, grupę 4-propionyloaminową, 4-aminofenyl,
    3-aminofenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 4-metylofenyl, 4-amino-3-nitrofenyl, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 4-heksylofenyl, 4-metylotiofenyl, 3-furanyl, 4-dimetyloaminofenyl,
    3- hydroksy-4-nitrofenyl, n-pentyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, etynyl, 2-tienyl, 2-propenyl,
    2-propynyl i propyl.
  53. 54. Związek według zastrz. 44, w którym n ma wartość 1 lub 2.
  54. 55. Związek według zastrz. 54, w którym n ma wartość 1.
  55. 56. Związek według zastrz. 44, w którym R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)etyl, 3-(hydroksypropylotio)metyl, 2-(metylosulfonylo)etyl,
    4- acetyloaminobutyl, 4-(metylosulfonyloamino)butyl i 4~(etoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyll 4-fluorofenyl,
    4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyll 3,4-difluorofenyl, 3,4-ddnetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyll 2-mirofenyl i 3-pirydyl.
  56. 57. Związek według zastrz. 56, w którym R1 oznacza aralkil.
  57. 58. Związek według zastrz. 57, w którym R1 oznacza grupę fenylometylową (N-Ar'-ureido)paralpcdstawioną.
  58. 59. Związek według zastrz. 44, w którym R1 oznacza grupę aralkilową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną, R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbometoksyfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-metoksffenfl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, feny^ety^ 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyh 4-metoksyfenyh 2-ηήΓθΓει^ i 3-pirydyl.
  59. 60. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I
    187 313 określonym w zastrz. 44 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  60. 61. Zastosowanie związku o wzorze I określonym w zastrz. 44 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli ewentualnie z dodatkiem czynnika wybranego z grupy obejmującej kortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela, przeciwastmatyczne, przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, immunosupresyjne, antymetabolity, immunomodulatory, leki przeciwłuszczycowe i przeciwcukrzycowe do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia adhezji komórkowej u ssaków.
  61. 62. Związek wybrany spośród związków o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, w którym to wzorze :
    X jest wybrany z grupy obejmującej -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H, -ΟΡΟ3Ή, -CO2R4 i -C(O)N(R4)2;
    gdzie R5 jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aryl, arylo-podstawiony alkil i arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl,
    Y oznacza -SO2-,
    Ri jest wybrany z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkil skondensowany z aiylem, cykloalkenyl, aryl, aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, cykloalkilo-podstawiony alkil, cykloalkenylo-podstawiony alkil grupę biarylową, alkoksylową, alkenoksylową, alkinoksylową, aralkoksylową, alkenoksylową lub alkinoksylową arylo-podstawioną, alkiloaminową, alkenyloaminową lub alkinyloaminową, arylo-podstawioną alkiloaminową, arylo-podstawioną alkenyloaminową lub alkinyloaminową, aiyloksylową, aryloaminową, N-alkilo-ureido-podstawiony alkil, N-aryloureido-podstawiony alkil i aminokarbonylo-podstawiony alkil, grupę heterocyklilową, alkil heterocyklilo-podstawiony, grupę aminową heterocyklilo-podstawioną, aralkil karboksyloalkilo-podstawiony, grupę arylową i heterocykliloalkilową skondensowaną z oksokarboksycyklilem, pod warunkiem, że Ri nie oznacza grupy t-butoksylowej,
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej wodór, aryl, alkil, alkenyl lub alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i arylo-podstawiony alkil, i w którym R2 i R3 mogą być wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, z wytworzeniem heterocyklu,
    R3 jest wybrany z grupy obejmujące] alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, aralkil, arylo-podstawiony alkenyl lub alkinyl, hydroksy-podstawiony alkil, alkoksypodstawiony alkil, aralkoksy-podstawiony alkil, amino-podstawiony alkil, alkil podstawiony (arylo-podstawioną grupą alkoksykarbonyloaminową), tiolo-podstawiony alkil, alkilosulfonylo-podstawiony alldl, alkil podstawiony (hydroksy-podstawioną grupą alkilotio), tioalkoksy16
    187 313
    -podstawiony alkil, acyloamino-podstawioyf alkil, alSilosulfoyyloamiyo-podstawionf alkil, arylosulfbnylϋammo-podytawiorlf alkil, morfolinoalkil, tiomorfolinoalkil, moryollyoSarboyylo-podstawiony alkil, tiomorfolinokarbonylo-podstawiony alkil, Ń-(alkilo,alkeyflo lub alkiny lo)amiyoSarbonylo-podstawioyf alkil, Ń,Ń-(dialkllo,dlalkęnylo,dlalkiyylo)aeliyokarboyylo-podstawiony alkil, lubŃ,Ń-(alkilo,alkenflo)amiyokarbonylo-podstawioyy alkil, karboksylo-podstawiony alkil, dialkiloamiyo-podstawionf acyloaminoalkil i boczne łańcuchy aminokwasów wybranych spośród argininy, asparaginy, glutaminy, S-metylocysteiny, metioniny i odpowiedniego sulfotlenku i sulfonowych pochodnych, glicyny, leucyny, iroleucyyf, alloizoleucyny, tert-leucyny, norleucyny, feyyloalayinf, tyrozyny, tryptofanu, proliny, alaniny, ornityny, histydyny, glutaminy, waliny, treoniny, .serymy, beta-cyjanoalamny i allotreoniny, i w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, mogą tworzyć heterocykl,
    R4 jest wybrany z grupy obejmującej aryl, alkil, cykloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl i arflo-podytawioyf alkil, wodór, heterocykl, hętęrocyklilokarboyfl, grupę amidową, mono- lub dialkiloaminokarboyfl, mono- lub diarfloaminokarboyyl, alSiloarfloamiyokarboyyl, dia.iyloamiyokarboyfl, mono- lub diacfloaminokarboyyl, aromatyczny acyl, alkil ewentualnie podstawiony podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, karboksylową, hydroksylową, merkapto, mono- lub dialkiloaminową, mono- lub diaryloaminową, alkiloaryloaminową, diarydoaminową, mono- lub diacyloaminową, alkoksylową, alkęyoSyylową, aryloksylową, tioalkoksylową, tioalkenoksylową, tioalkinoksylową, tioaryloksylową i heterocyklilową, oraz n ma wartość 0, 1 lub 2.
  62. 63. Związek według zastrz. 62, w którym X oznacza -CO2H.
  63. 64. Związek według ^ύτ. 62, w którym R1 oznacza alkil, aryl lub aralkil.
  64. 65. Związek według zastrz. 62, w którym R1 oznacza grupę aralkilową (Ń-Ar'-ureldo)para-podstawioną.
  65. 66. Związek według zastrz. 65, w którym R1 oznacza grupę yęyylomętylową (N-Ar-ureido)para-podstawioną.
  66. 67. Związek według zastrz. 62, w którym R2 oznacza wodór, metyl lub fenacyl.
  67. 68. Związek według zastrz. 62, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej 2-(metfloyulyoyflo)ętyl, 3-(hydroksypropflotio)metfl, 4-(metflosulfonyloamiyo)butyl, 4-acetfloaminobutfl, aminometyl, benzyl, butyl, hydroksymetyl, izobutyl, metyl, metylotiomeiyl, fęyylometfl, propyl, 4-(bęnzfloksykarbonyloamiyo)butfl, grupę ^N^metylopropargilo)aminową, 2-(metflotio)ętfl, 2-(Ń,Ń-dimetfloamino)etfl, 4-aminobutyl, 4-bcnrflokyyfeyylometfl, 2-bęnzylotiomętfl, t-butoksykarbonyloaminometył, sec-butyl, t-butyl, N,N-dimetyloami^okarbonylometyl, grupę 1,1-etayową, 4-hfdroSsyyęyflomętfl, L-hydroksyetyl,
    1- metokyfetyl, 4-metoksyyęyflometfl, bęnryloksfmętfl, beyzflotiomętfl, karboyflomctyl,
    2- metyloyulyinfloetfl, morfolino-N-karbonylometyl, tiomorfoliyo-Ń-karbonylometyl, boczny łańcuch asparaginy, boczny łańcuch proliny i 2-tiarolilomętfl, 4-(feyflourcido)butyl, 4-(metfloureido)butfl, morfolinoSarboyflomętflotiomętfl, morfolinoetylotiometyl, 3-pirydylometyl, 4-mętylosulfΌyyloamiyobutyl, hydroSsfmetflotiomctyl, 2-metfloyulfonyloętfl, 4-propionfloamiyobutyl, 4-etoksfSarbonfloamiyobutyl, metoksykarboyyloamlyobutfl, karbometoksymetylotiometyl, dietyloamidometylotiometyl, acetfloamiyopropyl, 3-metyloureidopropyl, 4-biotynoiloarainobutyl, 2-tięyflomętfl, 3-pirydylometyl, 4-trifluoroacet^loaminobutyl, dimętyloamiyomętflotiometyl, dimetyloaminoetylotiometyl, 4-(dimetfloamiyoacętfloamino)butfl lub w połączeniu z R2 tworzy pierścień proliny, azetydyny lub pipekolmy.
  68. 69. Związek według zastrz^ 62, w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą heterocykl.
  69. 70. Związek według zastrz. 69, w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 4-6-crłoyowy moyocyklicznf pierścień heterocykliczny.
  70. 71. Związek według zastrz. 62, w którym R4 jest wybrany z grupy obejmującej
    4-karbomctokyyfeyfl, 4-karboksfyeyyl, 4-fluorofeyfl, 4-metoksffenfl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, feny^etyl, 4-chlorofenfl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dime0oSyffenfl,
    2-metoSsffeyyl, 3-metoksyyenyl, 4-metoksfyeyfl, 2-yitrofęyyl, 3-pirydyl, 4-yenokyfyeyyl,
    187 313
    4-etoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-acetyloaminofcnsl, 4-mctylcurcidofcnyl, 2-ίluorcfćnyl, nafty!,
    3- fluorofenyl, 3-nitrofenyl, wodór, 2-nitrofenyl, 4-cyjanofenyl, 3-mctokssfens!,
    4- mctylosulfonsloaminofcnsl, 3-cyjanofenyl, grupę 4-propions!oaminową, 4-amincfensl,
    3-aminofenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 4-metylofenyl, 4-amino-3-nitrcfcnyl, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 4-heksslofcnyl, 4-mctylcticfens!, 3-furans!, 4-dimetyloamincfenyl,
    3- hsdrokss-4-nitrofenyl, n-pentyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, etynyl, 2-tienyl, 2-prcpens!, 2-propynyl, metyl i propyl.
  71. 72. Związek według zastrz. 62, w którym n ma wartość 1 lub 2.
  72. 73. Związek według zastrz. 72, w którym n ma wartość 1.
  73. 74. Związek według zastrz. 44, w którym R2 oznacza H, R3 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, 2-(metylotio)etyl, 3-(hydroksypropylotio)metyl, 2-(metylosu!fony!o)cty!,
    4- acetsloaminobutyl, 4-(mctylosulfcny!oammc)butyl i 4-(etoksykarbonyloamino)butyl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbomctckssfcnyl, 4-karboksyfenyl, 4-flucrcfcnyl,
    4-metoksyfenyl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metokssfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl i 3-pirydyl.
  74. 75. Związek według zastrz. 74, w którym R1 oznacza alkil, aryl lub aralkil.
  75. 76. Związek według zastrz. 75, w którym R1 oznacza grupę fenylometylową (N-Ar'-ureido)para-podstawioną.
  76. 77. Związek według zastrz. 62, w którym R2 i R3 razem z atomami do których są przyłączone, tworzą heterocykl, a R4 jest wybrany z grupy obejmującej 4-karbomctokssfenyί, 4-karboksyfenyl, 4-fluorofcnsl, 4-mctokssfensl, benzyl, metyl, fenyl, fenylometyl, fenyloetyl, 4-chlorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-mctokssfeny!, 4-metoksyfenyl, 2-nitrofensl i 3-pirydyl.
  77. 78. Związek według zastrz. 77, w którym R2 i R3 razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą 4-6-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny.
  78. 79. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I określonym w zastrz. 62 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
    I
  79. 80. Zastosowanie związku o wzorze I określonym w zastrz. 62 i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ewentualnie z dodatkiem czynnika wybranego z grupy obejmującej kortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela, przeciwastmatyczne, przeciwzapalne, przeciwreumatyczne, immunosu18
    187 313 presyjne, antymetabolity, immunomodulatory, leki przeciwłuszczycowe i przeciwcukrzycowe do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia adhezji komórkowej u ssaków.
PL96321848A 1995-01-23 1996-01-18 Nowe związki, inhibitory adhezji komórek, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i zastosowanie inhibitorów adhezji komórek PL187313B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/376,372 US6306840B1 (en) 1995-01-23 1995-01-23 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/001349 WO1996022966A1 (en) 1995-01-23 1996-01-18 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321848A1 PL321848A1 (en) 1997-12-22
PL187313B1 true PL187313B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=23484763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321848A PL187313B1 (pl) 1995-01-23 1996-01-18 Nowe związki, inhibitory adhezji komórek, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i zastosowanie inhibitorów adhezji komórek

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6306840B1 (pl)
EP (2) EP0805796B1 (pl)
JP (2) JP4129293B2 (pl)
KR (1) KR100413328B1 (pl)
CN (1) CN1192015C (pl)
AT (1) ATE229498T1 (pl)
AU (1) AU718926B2 (pl)
BG (1) BG63383B1 (pl)
BR (1) BR9606778A (pl)
CA (1) CA2211181A1 (pl)
CZ (1) CZ291556B6 (pl)
DE (1) DE69625332T2 (pl)
DK (1) DK0805796T3 (pl)
EA (2) EA200200844A1 (pl)
EE (1) EE04111B1 (pl)
ES (1) ES2183937T3 (pl)
FI (1) FI973087A (pl)
HK (2) HK1005241A1 (pl)
HU (1) HU223350B1 (pl)
IL (1) IL116846A (pl)
MX (1) MX9705569A (pl)
NO (1) NO320914B1 (pl)
NZ (1) NZ336104A (pl)
PL (1) PL187313B1 (pl)
PT (1) PT805796E (pl)
RO (1) RO119885B1 (pl)
SK (1) SK283724B6 (pl)
TW (1) TW500714B (pl)
WO (1) WO1996022966A1 (pl)

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
US6027890A (en) * 1996-01-23 2000-02-22 Rapigene, Inc. Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays
US6312893B1 (en) 1996-01-23 2001-11-06 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules
US6613508B1 (en) 1996-01-23 2003-09-02 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6117901A (en) 1996-11-22 2000-09-12 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6207710B1 (en) 1996-11-22 2001-03-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1998053818A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
AU8163398A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1001972A1 (en) * 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO1999006432A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
KR20010022413A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 벤질화합물
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
HUP0003921A3 (en) * 1997-07-31 2001-03-28 Wyeth Corp Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
CN1265674A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的4－氨基苯基丙氨酸化合物
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
JP2001512137A (ja) * 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球の付着を阻害するジペプチド化合物
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
BR9811569A (pt) * 1997-07-31 2000-09-19 Elan Pharm Inc Compostos que inibem a adesão de leucócito mediada por vla-4
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
SI1005445T1 (en) * 1997-08-22 2004-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
JP3555876B2 (ja) * 1997-08-22 2004-08-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
PT1027328E (pt) 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
NZ505363A (en) * 1997-12-23 2005-02-25 Aventis Pharma Ltd Compounds containing substituted {2-[3-methoxy-4-(3-o-tolylureido)phenyl]acetylamino}- groups and pharmaceuticals thereof; useful as inhibitors of alpha4beta1 mediated cell division
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
CN1294576A (zh) * 1998-01-23 2001-05-09 诺瓦提斯公司 Vla－4拮抗剂
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
ID28658A (id) * 1998-04-16 2001-06-21 Texas Biotechnology Corp Senyawa yang menghambat pengikatan integrin pada reseptornya
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509199A (en) * 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
HUP0102477A3 (en) * 1998-06-30 2002-08-28 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases and pharmaceutical compositions containing the compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9916374D0 (en) * 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ20011395A3 (cs) 1998-10-22 2001-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty thiazolu
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2220140T3 (es) * 1998-12-22 2004-12-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adhesion mediada de celulas por alfa 4 beta 1 (a4b1).
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP4754693B2 (ja) 1999-01-22 2011-08-24 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４関連障害を処置するアシル誘導体
WO2000043415A1 (en) * 1999-01-25 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60027700T2 (de) 1999-02-16 2007-05-03 Aventis Pharma Ltd., West Malling Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
IL144641A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Hoffmann La Roche Phenylalaninol derivatives
RU2245874C2 (ru) 1999-02-18 2005-02-10 Ф.Хоффман-Ля Рош Аг Производные тиоамида и фармацевтическая композиция
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL205322B1 (pl) * 1999-05-07 2010-04-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
CA2382757A1 (en) * 1999-07-26 2001-02-01 Toray Industries, Inc. Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors which contain the same as effective ingredients
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ES2237482T3 (es) * 1999-12-27 2005-08-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos.
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
DE10019755A1 (de) * 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
CA2408408C (en) * 2000-05-12 2013-07-09 Genzyme Corporation Modulators of tnf- alpha signaling
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1288205B1 (en) 2000-08-18 2011-02-02 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
AR035773A1 (es) 2000-12-20 2004-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos diamino ciclico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de un medicamento util para modular la actividad de una quimioquina
AU2002241724A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10105077A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-08 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Hybrid-Schutzgruppe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US7501157B2 (en) 2001-06-26 2009-03-10 Accelr8 Technology Corporation Hydroxyl functional surface coating
US6844028B2 (en) 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2002356180A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-10 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
EP1297830A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-02 Flamma Fabbrica Lombarda Ammino Acidi S.p.a. Use of alpha- or beta-amino acids, of the corresponding esters or of dipeptides of these amino acids with histidine derivatives in the prevention or treatment of tissue damage caused by a atmospheric ozone
DE10154280A1 (de) * 2001-11-05 2003-05-15 Wilex Ag Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
JP4914008B2 (ja) * 2002-11-21 2012-04-11 ジェンザイム・コーポレーション 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ
PT1567138E (pt) * 2002-11-21 2011-04-11 Genzyme Corp Utilização de derivados de diamida para inibição de rejeição crónica de transplante
JP2007526230A (ja) * 2003-06-25 2007-09-13 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節リウマチを治療する方法および組成物
US7626985B2 (en) * 2003-06-27 2009-12-01 Broadcom Corporation Datagram replication in internet protocol multicast switching in a network device
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014534A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1685236A4 (en) 2003-09-29 2008-01-23 Univ California METHOD FOR CHANGING ADHESION, DIFFERENTIATION AND MIGRATION OF HEMATOPOIDIC PRECURSOR CELLS
BRPI0506676A (pt) * 2004-02-10 2007-05-15 Janssen Phamaceutica N V piridazinona uréias como antagonistas de integrinas alfa4
US20050192279A1 (en) * 2004-02-10 2005-09-01 Kent Barbay Pyridazinones as antagonists of alpha4 integrins
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
US20050234261A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Honeywell International Inc. Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof
US7736911B2 (en) * 2004-04-15 2010-06-15 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2614930A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
DK1940826T3 (da) 2005-09-29 2011-04-18 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4
AU2006297180A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR057451A1 (es) * 2005-10-13 2007-12-05 Wyeth Corp Metodos para preparar derivados de acido glutamico
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
US20090180951A1 (en) * 2007-12-12 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
WO2010059315A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
SI2370442T1 (sl) 2008-11-26 2013-06-28 Pfizer Inc. 3-aminociklopentankarboksiamidi kot modulatorji kemokinskega receptorja
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
UA105039C2 (uk) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2
US8367836B2 (en) 2009-04-27 2013-02-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
US20120258093A1 (en) 2009-08-20 2012-10-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
WO2011059994A2 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 3M Innovative Properties Company Polymeric compositions and method of making and articles thereof
GB0922014D0 (en) * 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
RU2612217C2 (ru) 2011-05-04 2017-03-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AU2012325013A1 (en) 2011-10-17 2014-03-27 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods of risk assessment of PML and related apparatus
CA2870356A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
KR20170052526A (ko) 2014-03-13 2017-05-12 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 다발성 경화증에 대한 병용 치료
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
MX2020002696A (es) 2017-09-13 2020-09-25 Amgen Inc Compuestos de bisamida que activan el sarcomero y sus usos.
US20190330141A1 (en) * 2018-04-30 2019-10-31 The Procter & Gamble Company Compositions With A Cooling Effect
US20220098197A1 (en) 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1993012809A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US7001921B1 (en) * 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) * 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CZ234097A3 (cs) 1998-03-18
CA2211181A1 (en) 1996-08-01
US6306840B1 (en) 2001-10-23
KR100413328B1 (ko) 2004-06-04
EP1142867A2 (en) 2001-10-10
HUP9702461A3 (en) 1999-08-30
US20030018016A1 (en) 2003-01-23
DE69625332D1 (de) 2003-01-23
PT805796E (pt) 2003-04-30
JPH10513160A (ja) 1998-12-15
SK98797A3 (en) 1998-02-04
DE69625332T2 (de) 2003-10-16
BG101841A (en) 1998-04-30
EA200200844A1 (ru) 2002-12-26
NZ336104A (en) 2001-01-26
ATE229498T1 (de) 2002-12-15
WO1996022966A1 (en) 1996-08-01
AU718926B2 (en) 2000-05-04
IL116846A (en) 2002-11-10
KR19980701672A (ko) 1998-06-25
EE9700172A (et) 1998-02-16
US20030083267A1 (en) 2003-05-01
DK0805796T3 (da) 2003-03-31
EP0805796B1 (en) 2002-12-11
EP0805796A1 (en) 1997-11-12
EA199700135A1 (ru) 1997-12-30
HK1005241A1 (en) 1998-12-31
US6376538B1 (en) 2002-04-23
AU4911596A (en) 1996-08-14
MX9705569A (es) 1997-11-29
BR9606778A (pt) 1998-01-06
NO973384L (no) 1997-09-19
RO119885B1 (ro) 2005-05-30
BG63383B1 (bg) 2001-12-29
EA003320B1 (ru) 2003-04-24
JP2008013574A (ja) 2008-01-24
US20060166866A1 (en) 2006-07-27
EE04111B1 (et) 2003-08-15
HK1041477A1 (zh) 2002-07-12
PL321848A1 (en) 1997-12-22
FI973087A0 (fi) 1997-07-22
FI973087A (fi) 1997-09-22
JP4129293B2 (ja) 2008-08-06
US6624152B2 (en) 2003-09-23
US6630512B2 (en) 2003-10-07
SK283724B6 (sk) 2003-12-02
CZ291556B6 (cs) 2003-04-16
HUP9702461A2 (hu) 1998-04-28
HU223350B1 (hu) 2004-06-28
NO320914B1 (no) 2006-02-13
IL116846A0 (en) 1996-07-23
CN1177343A (zh) 1998-03-25
CN1192015C (zh) 2005-03-09
ES2183937T3 (es) 2003-04-01
TW500714B (en) 2002-09-01
NO973384D0 (no) 1997-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187313B1 (pl) Nowe związki, inhibitory adhezji komórek, kompozycje farmaceutyczne je zawierające i zastosowanie inhibitorów adhezji komórek
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU773273B2 (en) Novel sulfonamide compounds and uses thereof
EA003737B1 (ru) Ингибиторы адгезии клеток
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090118