BG63383B1 - Инхибитори на клетъчна адхезия - Google Patents

Инхибитори на клетъчна адхезия Download PDF

Info

Publication number
BG63383B1
BG63383B1 BG101841A BG10184197A BG63383B1 BG 63383 B1 BG63383 B1 BG 63383B1 BG 101841 A BG101841 A BG 101841A BG 10184197 A BG10184197 A BG 10184197A BG 63383 B1 BG63383 B1 BG 63383B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenylmethyl
substituted
urea
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
BG101841A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101841A (bg
Inventor
Steven Adams
Ko-Chung Lin
Wen-Cherng Lee
Alfredo Castro
Craig Zimmerman
Charles HAMMOND
Yu-Sheng Liao
Julio CUERVO
Juswinder Singh
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of BG101841A publication Critical patent/BG101841A/bg
Publication of BG63383B1 publication Critical patent/BG63383B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула@@в която заместителите имат посочените в описанието значения. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, кактои до методи за тяхното използване за инхибиране и предотвратяване на клетъчна адхезия и на патологични процеси, при които тя посредничи. Съединенията и фармацевтичните състави съгласно изобретението се използват като терапевтични или профилактични средства при много възпалителни и автоимунни заболявания.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, които са полезни за инхибиране и предотвратяване на клетъчна адхезия и на патологични процеси, при които тя посредничи. Изобретението се отнася също до фармацевтични композиции,съдържащи тези съединения, както и до методи за тяхното използване за инхибиране и предотвратяване на клетъчна адхезия и на патологични процеси, при които тя посредничи. Съединенията и фармацевтичните композиции от това изобретение могат да се използват като терапевтични или профилактични средства. Те са особено подходящи за прилагане при много възпалителни и автоимунни болести.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Клетъчната адхезия е процес, при който клетките се асоциират една с друга, придвижват се към специфична цел или се локализират в извънклетъчна матрица. По такъв начин, клетъчната адхезия представлява един от фундаменталните механизми, намиращи се в основата на редица биологични явления. Така например, на клетъчна адхезия се дължи адхезията на хематопоетични клетки към ендотелни клетки и следващата миграция на хемопоетичните клетки от кръвоносните съдове към мястото на травмата. По такъв начин, клетъчната /
адхезия играе роля при патологични процеси като възпалителни и имунни реакции при млекопитаещи.
Изследвания на молекулната основа на клетъчната адхезия са показали, че някои макромолекули от клетъчната повърхност, известни под общото наименование молекули на клетъчната адхезия или рецептори, играят роля на посредници при клетъчно-клетъчните и клетъчно-матричните взаимодействия. Така например, протеините от суперфамилията^наречена интегрини,са ключовите посредници при адхезионните взаимодействия между хематопоетични клетки и техното микрообкръжение (M.E.Hemler, “VLA-Протеини във фамилията на интегрините: структури, функции и влиянието им върху левкоцитите”, Ann. Rev. Immunol. 8, стр. 365 (1990)). Интегрините са нековалентни хетеродимерни комплекси, състоящи се от две субединици?наречени а и β. Известни са поне 12 различни α-субединици (а1-аб, а-L, а-М, а-Х, a-IIB, a-V и а-Е) и най-малко 9 различни β (β 1 - β9) субединици. Въз основа на типа на неговите а и β компонентни субединици, всяка молекула интегрин се категоризира в субфамилия.
Интегринът α4β1, известен също като много новият антиген-4 (VLA-4”), CD49d/CD29, е повърхностен рецептор на левкоцитни клетки, който участва в разнообразни клетъчно-клетъчни и клетъчно-матрични адхезионни взаимодействия (M.E.Hemler, Ann. Rev. Immunol. 8, стр. 365 (1990)). Той служи като рецептор на цитокин-индуцируемия протеин от повърхността на ендотелните клетки, на молекулата-1 на адхезията на съдовите клетки (VCAM-1”), както и на извънклетъчния матричен протеин фибронектин (FN”) (Ruegg и съавт., J. Cell Biol., 177, стр. 179 (1991); Wayner и съавт., J. Cell Biol., 105. стр. 1873 (1987); Kramerи съавт., J. Biol. Chem. ,264, стр. 4684 (1989); Gehlsen и съавт., Science, 24, стр. 1228 (1988)). Показано е, че анти-УЬА4 моноклонални антитела (“mAb”) инхибират VLA4-3aBHCHMHTe адхезионни взаимодействия както in vitro, така и in vivo (Ferguson и съавт., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, стр. 8072 (1991); Ferguson и съавт., J. Immunol., 150, стр. 1172 (1993)). Резултати от експерименти in vivo показват, че това инхибиране на У1_А4-зависимата клетъчна адхезия може да предотврати или инхибира някои възпалителни и автоимунни патологични процеси (R. L. Lobb и съавт., Патофизиологичната роля на а-4 интегрините in vivo, J. Clin. Invest. 94, crp. 1722-28 (1994)).
C оглед да се определи минималната активна аминокиселинна последователност, необходима за свързването на VLA-4, Komori па и съавт. (Минималната съществена последователност за главното място на специфичната клетъчна адхезия (CS1) при алтернативно снадени свързващи сегментни домени от тип III на фибронектин е левцин-аспартова кисел ина-валин, J. Biol. Chem., 266 (23), стр. 15075-79 (1991)) са синтезирали редица препокриващи се пептиди, базирани на аминокиселинната последователност на CS-1 областта (VLA-4 свързващия домен) на определен вид фибронектин. Те са идентифицирали един 8-аминокиселинен пептид, Glu-lle-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr [идентификационен номер на секвенцията 1], както и два по-малки препокриващи се пентапептида, Glu-lle-Leu-Asp-Val [идентификационен номер на секвенцията 2] и Leu-Asp-ValPro-Ser [идентификационен номер на секвенцията 3], който притежават инхибиторна активност срещу FN-зависимата клетъчна адхезия. Тези резултати посочват трипептида Leu-Asp-Val като минимална последователност за клетъчноадхезионна активност. По-късно е показано, че Leu-Asp-Val се свързва само с лимфоцити с активна форма на VLA-4, което поставя под въпрос приложимостта на такъв пептид in vivo (Е. A. Wayner и съавт., “Активационно-зависимо разпознаване на хематопоетични от LDV-секвенцията в V област на фибронектин, J. Cell Biol., 116 (2), стр. 489-497 (1992)). По-късно е показано обаче, че някои по-големи пептиди.съдържащи Е07-секвенцията,са активни m vivo (Т. A. Ferguson и съавт., Два интегрин-свързващи пептида премахват предаваните чрез Т-клетки имунни реакции in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, crp. 8072-76 (1991); S. M. Wahl и съавт., Синтетични фибронектинови пептиди подтискат артрит при плъхове чрез прекъсване на левкоцитната адхезия и набиране”, J. Clin. Invest. 94, стр. 655-62 (1994)).
Описан е също така цикличният пентапептид Arg - Cys - Asp - TPro - Cys
I_______________________________________I (където ТРго означава 4-тиопролин), който може да инхибира адхезията към FN както на VLA-4, така и на VLA-5 (D. М. Nowlin и съавт., (Един нов цикличен пентапептид инхибира предаваната от интегрини α4β 1 и <χ5β 1 клетъчна адхезия”,
J. Biol, Chem. , 268 (27), стр. 20352-59 (1993); също РСТ-публикация PCT/US91/04862). Този пептид се основава на трипептидната секвенция Arg-Gly-Asp от FN, която е известна като общ мотив в мястото за разпознаване на няколко извънклетъчни матрични протеини.
Въпреки тези постижения, все още остава необходимостта от малък, специфичен инхибитор на зависимата от VLA-4 клетъчна адхезия. В идеалния случай такива инхибитори биха били полупептидни или непептидни, така че да могат да се прилагат орално. Такива съединения биха били полезни средства за терапия, профилактика или подтискане на различни патологични процеси, предавани посредством клетъчна адхезия или от свързване на VLA-4.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение решава този проблем, като предлага нови непептидни съединения, които специфично инхибират свързването на лиганди към VLA-4. Тези съединения са полезни за инхибиране, предотвратяване и подтискане на предавана от VLA-4 клетъчна адхезия и свързани с тази адхезия патологични процеси, като възпаления и имунни реакции. Съединенията от това изобретение могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация с други терапевтични или профилактични средства за инхибиране, предотвратяване или подтискане на клетъчна адхезия. Това изобретение също така предлага фармацевтични формулировки.съдържащи тези инхибитори на предавана от VLA-4 клетъчна адхезия, както и методи за използване на съединенията и композициите съгласно настоящото изобретение за инхибиране на клетъчна адхезия.
Съгласно една съставка на това изобретение, тези нови съединения, композиции и методи могат успешно да се използват за терапия на възпалителни и имунни болести. Настоящото изобретение предлага също така и методи за получаване на съединенията от изобретението, както и на полезни за тези методи интермедиати.
Дефиниции
Използваният тук самостоятелно или в комбинация термин “алкил” означава алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 10, най-често от 1 до 6 и за предпочитане от1 до 4 въглеродни атома. Примери за такива радикали (без да се ограничават до тях) представляват метил, етил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, хексил, децил и други подобни.
Терминът “алкенил“ използван самостоятелно или в комбинация,означава алкенилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 10, найчесто от 2 до 6 и за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атома. Примери за такива радикали (без да се ограничават до тях) представляват етенил, Е- и Zпропенил, изопропенил, Е- и Z-бутенил, Е- и Z-изобутенил, Е- и Z-пентенил, деценил и други подобни.
Терминът “алкинил” използван самостоятелно или в комбинация,означава алкинилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 10, найчесто от 2 до 6 и за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атома. Примери за такива радикали (без да се ограничават до тях) представляват етинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, хексинил, децинил и други подобни.
Терминът циклоалкил”, използван самостоятелно или в комбинация, означава цикличен алкилов радикал, съдържащ от 3 до 8, за предпочитане от 3 до 6 въглеродни атома. Примери за такива циклоалкилови радикали (без да се ограничават до тях) представляват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и други подобни.
Терминът “циклоалкенил” използван самостоятелно или в комбинация^ означава цикличен карбоцикъл, съдържащ от 4 до 8, за предпочитане 5 или 6 въглеродни атома и една или повече двойни връзки. Примери за такива циклоалкенилови радикали (без да се ограничават до тях) представляват циклопентенил, циклохексенил, циклопентадиенил и други подобни.
Терминът арил означава карбоцикличен ароматен остатък^избран от група, състояща се от фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил и антраценил; или хетероцикличен ароматен остатък избран от група, състояща се от фурил, тиенил, пиридил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, 2,3-дихидробензофуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.
Арилни” остатъци съгласно дефиницията в настоящата заявка, могат да съдържат независимо един до четири заместителя, избрани независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидроксил, амино, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, алкил, алкенил, алкинил циано, карбокси, карбоалкокси, Ar’-заместен алкил, Ar'-заместен алкенил или алкинил, 1,2диоксиметилен, 1,2-диоксиетилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar’заместен алкокси, Ar’-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar’-заместен алкиламино, Ar’-заместен алкениламино или алкиниламино, Ar’-заместен карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатен или ароматен ацил, Ar'-заместен ацил, Ar’-заместен алкилкарбонилокси, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, Ar’заместен окси, Ar’-заместен карбонил, алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, алкокси-карбониламино, Ar'-заместен алкоксикарбониламино, Аг’- оксикарбонил-амино, алкилсулфониламино, моно- или бис- ( Аг’сулфонил)амино, Ar’-заместен алкил-сулфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбонил-амино, N-алкил гуанидино, N-Ar’- гуанидино, N,N- (Аг’, алкил)- гуанидино, N,N- (Ar’,Ar’)- гуанидино, Ν,Ν- диалкил-гуанидино,
Ί
Ν,Ν,Ν-триалкил-гуанидино, N-алкил карбамид, Ν,Ν-диалкил карбамид, Ν,Ν- (Ar*, алкил) карбамид и Ν,Ν- (Аг’)2 карбамид; ацилкарбониламино; Аг’-заместен арил; ароматен ацил-заместен ароматен или алифатен ацил; Ar’-заместен хетероциклил; Ar'-заместен циклоалкил или циклоалкенил; хетероциклилалкокси; Ν,Ν(Аг’, хидроксил) карбамид; Аг’-заместен циклоалкил и циклоалкенил; Ar'заместен биарил; Ar'-заместен аминокарбониламино; Аг’-меркапто-заместен алкил; Ar’-амино-заместен арил; Ar’-окси-заместен алкил; Ar’-заместен аминоциклоалкил и циклоалкенил; аралкиламиносулфонил; аралкоксиалкил; N-Ar'-заместен тиокарбамид; N-аралкоксикарбамид; N-хидроксилкарбамид; N-алкенилкарбамид; Ν,Ν-Салкил, хидроксил) карбамид; хетероциклил; тиоарилокси-заместен арил; Ν,Ν-Сарил, алкил) хидразино; Ar’-заместен сулфонилхетероциклил; аралкил-заместен хетероциклил; циклоалкил и циклоалкенил- заместен хетероциклил; циклоалкил-кондензиран арил; арилоксизаместен алкил; хетероциклиламино; Ar’-заместен ариламиносулфонил; тиоарилзаместен тиокси; Ar’-заместен алкеноил; алифатен или ароматен ациламинокарбонил; алифатен или ароматен ацил-заместен алкенил; Ar’-заместен аминокарбонилокси; Аг’,Аг’-дизаместен арил; алифатен или ароматен ацилзаместен ацил; бензокондензиран-хетероциклилкарбониламино; Ar’-заместен хидразино; Ar’-заместен аминосулфонил; Ar’-заместен алкилимино; Ar'-заместен хетероциклил; Аг’,Аг’-дизаместен ацил ами но; Ar’-заместен циклоалкенониламино; хетероциклилалкокси; Ν,Ν-Ar’ хидроксилкарбамид; Ν,Ν’-Ar’ хидроксилкарбамид; хетероциклилкарбониламино; Ar'-заместен аминокарбонилхетероциклил; Ar’-заместен аминокарбонил; Ar’-заместен карбониламино; Ar’заместен аминосулфониламино; Ar’-заместен меркаптоалкил; Аг’-аминозаместен биарил; аралкиламиноалкокси; алкил- и арилокси-заместен алкокси; хетероциклилкарбонил; Ar’-заместен сулфонилалкил; Ar’-заместен карбоциклил; аралкилсулфонил; арил-заместен алкенил; хетероциклилалкиламино; хетероциклилалкиламинокарбонил; Ar’-заместен сулфониламиноалкил; Ar'заместен циклоалкил; тиоарилоксиалкил; тиоарилоксимеркапто; циклоалкилкарбонилалкил; циклоалкил-заместен амино; Ar’-заместен ариламино; арилоксикарбонилалкил; фосфородиамидил - киселина или естер;
арилоксидиметилсилокси; 1,3-индандионилкарбонилалкил; 1,3-индандионилкарбонил; оксамидил; хетероциклилалкилиденил; формамидинил; бензализинил; бензалхидразино; арилсулфонилкарбамид; бензилиламино; 4-(1М-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-амино-М-левцинилал кил амидиларил карбамид); Ar’-карбамоилокси и алкил- и арилокси-заместен карбамид;
където “Аг”' е карбоциклична или хетероциклична арилова група както е дефинирана по-горе, притежаваща един до три заместителя избрани от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, амино, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиетилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатен или ароматен ацил, ал кил карбон ил ами но, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, N-алкил или Ν,Ν-диалкилкарбамид.
Терминът алкокси”. използван самостоятелно или в комбинация,означава алкилов етерен радикал, където терминът алкил” е дефиниран както по-горе. Примери за подходящи алкилови етерни радикали включват (без да се ограничават до тях): метокси, етокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и други подобни.
Терминът алкенокси използван самостоятелно или в комбинация^се отнася до радикал с формула алкенил-Ο-, където терминът “алкенил е дефиниран както по-горе, при условие че радикалът не е енолен етер. Примери за подходящи алкенокси радикали включват (без да се ограничават до тях): алилокси, Е- 2-3-метил-2-пропенокси и други подобни.
Терминът алкинилокси използван самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкинил-Ο-, където терминът алкинил е дефиниран,както по-горе, при условие че радикалът не е инолен етер. Примери за подходящи алкинокси радикали включват (без да се ограничават до тях): пропаргилокси, 2-бутинилокси и други подобни.
Терминът “тиоалкокси” означава тиоетерен радикал с формула алкил-S-, където “алкил е дефиниран ;както по-горе.
Терминът алкиламино»използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до моно- или ди-алкил-заместен амино (т.е., радикал с формула алкил-NH- или (алкил)2Н-), където терминът алкил е дефиниран,както по-горе. Примери за подходящи алкиламино радикали включват (но не са ограничени до): метиламино, етиламино, пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, Ν,Ν-диетиламино и други подобни.
Терминът алкениламино’\използван самостоятелно или в комбинация, се отнася до радикал с формула алкенил-NH- или (алкенил^И-), където терминът алкенил е дефиниран както по-горе, при условие че радикалът не е енамин. Пример за такива алкениламино радикали представлява алиламино радикалът.
Терминът “алкиниламино”,използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула алкинил-NH- или (алкинил)2Ν·), където терминът алкинил е дефиниран,както по-горе, при условие че радикалът не е инамин. Пример за такива алкиниламино радикали е пропаргилаМино радикалът.
Терминът “арилокси” използван самостоятелно или в комбинация, означава радикал с формула арил-Ο-, където арил е дефиниран както по- горе. Примери за ариолкси радикали включват (но не се ограничават до) фенокси, нафтокси, пиридилокси и други подобни.
Терминът “ариламино”, използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула арил-ΝΗ-, където арил” е дефиниран както погоре. Примери за ариламино радикали включват (но не са ограничени до): фениламино (анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и други подобни.
Терминът биарил”,използван самостоятелно или в комбинация,означава радикал с формула арил-арил-, където терминът “арил” е дефиниран както погоре.
Терминът “тиоарил” използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула арил-S-, където терминът арил е дефиниран както по-горе. Пример за тиоарилов радикал е тиофениловият радикал.
Терминът тиоарил”.използван самостоятелно или в комбинация^се отнася до радикал с формула арил-S-, където терминът “арил” е дефиниран както по-горе. Пример за тиоарилов радикал е тиофениловият радикал.
Терминът алифатен ацил”, използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикали с формула алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, произлизащи от алкан-, алкен- или алкин-карбоксилова киселина, където термините алкил, алкенил и “алкинил” са дефинирани.както по-горе. Примери за такива алифатни ацилови радикали включват (но не се ограничават до) ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и други подобни.
Терминът “ароматен ацил,използван Самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула арил-СО-, където терминът “арил” е дефиниран както по-горе. Примери за подходящи ароматни ацилови радикали включват (но не се ограничават до) бензоил, 4-халогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и други подобни.
Термините морфолинокарбонил” и тиоморфолинокарбонил, използвани самостоятелно или в комбинация с други термините отнасят съответно до N-карбонилиран морфолино- и N-карбонилиран тиоморфолино радикали.
Терминът ал кил карбониламино”, използван самостоятелно или в комбинация^се отнася до радикал с формула алкил-CONH-, където терминът алкил е дефиниран,както по-горе.
Терминът “алкоксикарбонил амино”, използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула алкил-OCONH-, където терминът алкил” е дефиниран,както по-горе.
Терминът “алкилсулфониламино”,използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула алкил-8О2МН-, където терминът алкил е дефиниран,както по-горе.
Терминът арилсулфониламино”,използван самостоятелно или в комбинация,се отнася до радикал с формула арил-8О2Ь1Н-, където терминът арил” е дефиниран„както по-горе.
Терминът N-алкилкарбамид’^използван самостоятелно или в комбинация., се отнася до радикал с формула алкил-NHCONH-, където терминът алкил” е дефиниранукакто по-горе.
Терминът “N-арил карбамид/използван самостоятелно или в комбинация 7 се отнася до радикал с формула арил-NHCONH-, където терминът “арил е дефиниран,както по-горе.
Терминът халоген означава флуор, хлор, бром и йод.
Терминът хетероцикъл (и съответно радикаловата форма хетероциклил), ако не е дефиниран другояче, означава стабилен 3-7 членен моноцикличен хетероцикличен пръстен или 8-11 членен бицикличен хетероцикличен пръстен, който е ненаситен и би могъл да бъде и бензокондензиран. Всеки хетероцикъл се състои от един или повече въглеродни атоми и от един до четири хетероатоми избрани от група, състояща се от азот, кислород и сяра. Използваните тук термини азотни и серни хетероатоми включват всички окислителни форми на азота и сярата, както и кватернерните форми на кой да е базичен азот. Освен това всеки пръстенен азот може евентуално да бъде заместен със заместител R4, както е дефиниран тук,за съединения с формула I. Към всеки ендоцикличен въглерод или хетероатом може да бъде свързан хетероцикъл, в резултат на което се получава стабилна структура. Предпочитаните хетероцикли включват 5-7 членни моноциклични хетероцикли и 8-10-членни бициклични хетероцикли. Хетероциклите могат евентуално да бъдат оксо-заместени в положения 1-3 на пръстена и могат независимо от това да бъдат заместени с 1-4 заместителя от групата на арилни заместители, дефинирана по-горе.
Терминът напускаща група в общия случай се отнася до група, която лесно се замества с нуклеофил, като амин, алкохол или тиол. Такива напускащи групи са добре известни и включват карбоксилати, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксибензотриазол, халогени, трифлати, тозилатй, мезилати, алкокси, тиоалкокси и други подобни.
Терминът активирано производно на подходящо защитена а-аминокиселина и активирано производно на заместена фенилоцетна киселина се отнася до съответен ацил халогенид (например ацил флуорид, ацил хлорид и ацил бромид), съответни активирани естери (например нитрофенилов естер, естер на 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) или естер на хидроксисукцинимид (HOSu), както и други познати на науката стандартни производни.
С оглед на горните дефиниции, други химически термини,използвани в тази заявка,могат лесно да бъдат разбрани от специалистите в областта. Термините могат да бъдат използвани самостоятелно или във всякакви комбинации помежду им. Предпочитаните и нам-предпочитаните дължини на веригите на радикалите се отнасят за всички тези комбинации.
Настоящото изобретение предлага съединения, които са способни да инхибират провежданата от VLA-4 клетъчна адхезия чрез инхибиране на свързването на лигандите с този рецептор. Тези съединения са представени на формула (I):
(I)
Изобретението се отнася и до техни фармацевтично приемливи производни, при които:
X се избира от група, състояща се от -СО2Н, -РО3'Н, -SO2R5, -SO3H, -ΟΡΟ3Ή, -CO2R4 и -C(O)N(R4)2;
където R5 се избира от група, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил и арил-замеснен алкенил или алкинил;
Y се избира от група, включваща -CO-, -S02- и -РО2-;
R! се избира от група, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил-кондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил (аралкил), арил-заместен алкенил или алкинил, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен циклоалкил, биарил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арил-заместен алкокси (аралкокси”), арил-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арил-заместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилкарбамидо-заместен алкил, N-арилкарбамидо-заместен алкил, алкилкарбониламино-заместен алкил, аминокарбонил-заместен алкил, хетероциклил, хетероциклил-заместен алкил, хетероциклил-заместен амино, карбоксиалкил-заместен аралкил, оксокарбоциклил-кондензиран арил и хетероциклилалкил;
R2 се избира от група, състояща се от водород, арил, алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил-заместен алкил и където R2 и R3 могат заедно със свързаните с тях атоми да образуват хетероцикъл;
R3 се избира от група, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил, арил-заместен алкенил или алкинил, хидрокси-заместен алкил, алкокси-заместен алкил, аралкокси-заместен алкил, амино-заместен алкил, (арил-заместен алкилоксикарбониламино)-заместен алкил, тиол-заместен алкил, алкиллсулфонил-заместен алкил, (хидроксизаместен алкилтио)-заместен алкил, тиоалкокси-замесген алкил, ациламинозаместен алкил, алкилсулфониламино-заместен алкил, арилсулфониламинозаместен алкил, морфолино-алкил, тиоморфолино-алкил, морфолино карбонилзаместен алкил, тиоморфолино карбонил- заместен алкил, [1М-(алкил, алкенил или алкинил)- или 1Ч,М-(диалкил, диалкенил, диалкинил или алкил, алкенил)амино]-карбонил-заместен алкил, карбоксил-заместен алкил, диалкиламинозаместен ациламиноалкил и странична верига на аминокиселина, избрана измежду аргинин, аспарагин, глутамин, S-метил цистеин, метионин и съответните техни производни сулфоксиди и сулфони, глицин, левцин, изолевцин, ало-изолевцин, трет-левцин, норлевцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аланин, орнитин, хистидин; глутамин, валин, треонин, серин, аспартова киселина, бета-цианаланин и алотреонин, където R2 и R3 могат заедно със свързаните с тях атоми да образуват хетероцикъл;
R4 се избира от група, състояща се от арил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и арил-заместен алкил, водород, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, аминокарбонил, амидо, моно- или диалкиламинокарбонил, моно- или диариламинокарбонил, алкилариламинокарбонил, диариламино карбонил, моно- или диациламинокарбонил, ароматен или алифатен ацил, заместен алкил със заместители избрани от групата включваща амино, хидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и хетероциклил;
η е 0, 1 или 2.
Фармацевтично приемливо производно” означава всяка фармацевтично приемлива сол, естер или сол на естер на съединение съгласно настоящето изобретение. Изобретението също така включва всеко друго съединение, което при прилагане на пациент е способно да продуцира (директно или индиректно) съединение от това изобретение (т.е. представлява про-лекарство). Изобретението включва също метаболити или остатъци от съединения съгласно това изобретение, които се характеризират със способност да инхибират, предотвратяват или подтискат клетъчната адхезия и предаване от нея патологични процеси.
При една друга предпочетена съставка на това изобретение, R1 се избира от група, състояща се от бензилокси, цианметил, циклохексилметил, метил, н-хексил, N-фениламино, фенил, фенилкарбонил, фенилметил, трет-бутокси, трет-бутиламино, 1-инданил, 1-нафтилметил, 1-фенилциклопропил, 2-(4хидроксилфенил)етил, 2-(бензилоксикарбониламино)-фенилметил, 2-(бис(фенилсулфонил)амино)-фенилметил, 2-(ЬГ-фенилкарбамид)фенил-метил, 2-аминофенилметил, 2-бензамидофенилметил, 2-бром-4-хидрокси-5-метоксифенилметил,
2- хидроксифенил-метил, 2-нафтилметил, 2-фенилетил, 2-пиридилметил, 2-хинолинил, 2-[4-(М’-фенилкарбамид)фенил]-етил, З-(бензилоксикарбониламино)фенилметил, 3-(ГГ-фенилкарбамид)фенилметил, 3-(М'-фенилкарбамид)пропил,
3- ацетамидофенилметил, 3-амино-фенилметил, 3-бензамидофенилметил,
3-хидрокси-4-(М’-фенилкарбамид)-фенилметил, 3-хидроксифенилметил,
3-индолил, 3-метокси-4-(М’-фенилкарбамид)-фенилметил, 3-метокси-4-(М’-(2метилфенил)карбамид)-фенилметил, 3-метил-4-(М'-фенилкарбамид)фенилметил,
3-нитрофенилметил, 3-фенилпропил, 3-пиридилметил, 4-(2-аминобензамидо) фенилметил, 4-(бензамидо)-фенилметил, 4-(бензилоксикарбониламино)фенилметил, 4-(морфолинокарбонил-амино)-фенилметил, 4-(Н’42-хлорфенил) карбамид)-фенилметил, 4-(Н’-(2-хлорфенил)карбамид)-3-метоксифенилметил,
4-(М’-(2-етилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(НЦ2-изопропилфенил)кар6амид)фенилметил, 4-(ЬГ-(2-метоксифенил)карбамид)-фенилметил, 4-(ЬГ-(2-метил-3пиридил)карбамид)-фенилметил, 4-(М’-(2-нитрофенил)карбамид)-фенилметил, 4(ЬГ-(2-пиридилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(М’-(2-трет-бутилфенил) карбамид)-фенилметил, 4-(М’-(2-тиазолил)карбамид)-фенилметил, 4-(N’-(3хлорфенил)карбам ид)-фенил мет ил, 4-(N ’-(3-метоксифенил )карбам ид)фенилметил, 4-(М’-(3-пиридил)карбамид)-фенилметил, 4-(М’-(4-пиридил) карбамид)-фенилметил, 4-(1М’-(3-метилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(N’-(2метилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(ЬГ-бензилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’циклохексилкарбамид)-фенилметил, 4-(ЬГ-етилкарбамид)-фенилметил, 4-(N'изопропилкарбамид)-фенилметил, 4-(ЬГ-метилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’-pтолуилкарбамид)-фенил, 4-(М’-фенилкарбамид)-фенил, 4-(N’-фенилкарбамид)- * фенил-амино, 4-(ЬГ-фенилкарбамид)-фенилметил, 4-(ЬГ-трет-бутилкарбамид)фенилметил, 4-(М’-фениламинокарбониламино-метил)-фенил, 4-(фенилсулфамидо)-фенилметил, 4-(трет-бутоксикарбониламино)-фенилметил, 4ацетамидо-фенилметил, 4-аминофениламино, 4-амино-фенилметил, 4бензамидо-фенилметил, 4-хлор-фенилметил, 4-хидрокси-З-нитро-фенилметил,
4-хидрокси-фенилметил, 4-метокси-фенилметил, 4-нитрофениламино, 4-нитрофенилметил, 4-фенацетамидо-фенилметил, 4-фенил-фенилметил, 4-пиридилетил, 4-трифлуорметил-енилметил, 4-[2-(М’-метилкарбамид)бензамидо]-фенилметил, 4-(М'-(метилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(ЬГ-фенил-М”-метилгуанидино)-фенилметил, 5-(ЬГ-фенилкарбамид)-пентил, 5-(ЬГ-трет-бутилкарбамид)-пентил, 2,2-ди метил пропил, 2,2-дифенилметил, 2,3-бензоциклобутил, 3,4-дихидроксифенилметил, 3,5-диметокси-4-хидрокси-фенилметил, 4-(1-индолкарбоксиламино)-фенилметил, 6-метокси-5-(М’-(2-метилфенил)карбамид)-2пиридилметил, 4-(1,3-бензоксазол-2-ил-амино)фениламин и 4-(1,3-имидазол-2-иламино)-фенилметил, З-карбокси-1-фенилпропил, 3-хидрокси-4-(2-метилфенил)карбамидофенилметил; 3-хидрокси-4-(2-хлорфенил)-карбамидофенилметил; 6 (фенилкарбамид)хептил, 4-(фенилкарбамид)бутил; 2-т менил метил; 4-(2,6диметилфенилкарбамид)фенилметил; 4-(2-хидроксифенилкарбамид)фенилметил;
3-бутокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметил; 3-бутокси-4-(фенилкар6амид)фенилметил; 4-(М-2-пиразинилкарбамид)-фенилметил; 2-фенилетинил; 5-фенилкарбамид-2-пиридилметил; 5-(2-метилфенилкарбамид)-2-пиридилметил; 4-(3метил-2-пиридилкарбамид)фенилметил; 3-нитро-4-(фенилкарбамид)-фенилметил;
3- ациламино-4-(фенилкарбамид)-фенил метил; 4-(М,М-фенил-метилкарбамид)фенилметил; 4-(3-хидроксифенилкарбамцд)-фенилметил; 4-(2-ацетиламинофенилкарбамид)-фенилметил; 4-(2-пропиониламинофенилкарбамид)-фенилметил;
4- (3-бензилокси-2-пиридилкарбамид)-фенилметил; 4-(3-метил-2-пиридилкарбамид)-фенил метил; 4-(индолилкарбониламино)-фенилметил; 2-(4-(фенилкарбамид)фенил)оксиранил; 4-(^№-фенил-метилкарбамид)-фенилметил; 4-(2диметиламинофенилкарбамид)фенилметил; 4-(2-бензимидазолиламино)фенилметил; 4-(2-бензоксазолиламино)фенилметил; 4-(2-бензтиазолиламино)фенилметил; 4-(тетрахидрохинолинилкарбониламино)фенилметил; 1,3диметил-3-(фенилкарбамид)бутил; хидроксиетилтиометил; 4-(фенилкарбамид)фенилетенил; 3-амино-4-(фенилкарбамид)-фенилметил, 4-(4-хидроксифенилкарбамид)-фенилметил; 4-(2-аминофенил-карбамид)-фенилметил; 4-((2-метилкарбамид)-фенилкарбамид)-фенил; 4-(2-хидроксифенил-карбамид)-3-метоксифенилметил; 4-(2-метилсулфонилметилфенил-карбамид)-фенилметил; 4Ц2метилфенил-карбамид)-тетрахидро-2-пиримидонил-метил; 3-метокси-4-(фенилкарбамид)-2-пиридилметил; 4-(2-трифлуорметилфенил-карбамид)-фенилметил;
4-(3-метил-2-пиридил-карбамид)-фенил метил; 4-(2,4-(1 Н,ЗН)-хиназолиндионил)фенилметил; 4-тиокарбамид-фенилметил; 4-(фенилтиокарбамид)-фенилметил;
4-(пиролидинилкарбониламино)-фенилметил; 4-(2-бензоксазолинонилкарбониламино)-фенилметил; 4-(бензилоксикарбамид)-фенилметил; 4(тиазолидинилкарбониламино)-фенилметил; 4-(бензоилкарбамид)-фенилметил; хидроксилкарбамид-фенилметил; Ν’,Ν’-метил,хидроксилкарбамид-фенилметил;
4-(№-алилкарбамид)фенилметил; 4-(3-пиролидинилкарбониламино)-фенилметил;
4-(1-пиролилкарбониламино)-фенилметил; 4-(2-пиролилкарбониламино)фенилметил; 4-(пропилкарбамид)-фенилметил; 4-(метоксикарбамид)-фенилметил;
4-(диметилкарбамид)-фенилметил; 4-(2-хиназолиниламино)-фенилметил; 4-(2фураноилам ино)-фенил метил; 4-(2-х идрокси-6-мет илфенил карбам ид)фенилметил; 4-(2-пиридилкарбониламино)-фенилметил; 4-(3-хидрокси-2метилфенилкарбамид)-фенилметил; 4-(2-флуорфенилкарбамид)-фенилметил; 4(3-флуорфенилкарбамид)-фенилметил; 4-(4-флуорфенилкарбамид)-фенилметил;
4-(2-хинолинилкарбониламино)-фенилметил; 4-(изохинолинилкарбониламино)фенилметил; 4-(2,3-диметилфенилкарбамид)-фенилметил; 4-(2,5-д и метил фенил карбамид)-фенилметил; 4-(2-метил-4-флуорфенил-карбамид)-фенилметил;
4- (2-метил-3-флуорфенил-карбамид)-фенилметил; З-карбокси-З-фенилпропил; 4(5-хидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметил; 4-(4-хидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметил; 4-(2,4-дифлуорфенилкарбамид)фенилметил; 3-дибензофуранилкарбонил; 4-(феноксикарбониламино)фенилметил; 3-фенилкарбамидпропил; 4-(фениламинокарбонилокси)фенилметил; 4-цинамоилфенил метил; дибензофуранилметил; 4-(2-метилфениламинокарбонилокси)фенилметил; метилфенилкарбамид-фениламино; 4-(3-индолилкарбониламино)фенилметил; 4-(фениламинокарбонил)фенилметил; 4-(3пиролил-карбониламино)фенилметил; 5-нитробензофуран-2-ил; 5-(2метилфенилкарбамид)бензофуран-2-ил; З-карбокси-З-фенилпропил; 2-(3пиридил)-тиазол-4-ил; 2-(4-пиридил)-тиазол-4-ил; 2-оксо- и 4-оксо-4,5,6,7тетрахидробензо[Ь]фуран-3-ил; 3-метокси-4-(фенилкарбамоилокси)фенилметил;
5- амино-бензофуран-2-ил; бензилиламинофенилметил- и 4-[И-2-карбоксиетил-1(1,3-бензодиоксолил-5-ил)амино-М-левцинилацетамидил фенил карбам ид]фенилметил.
В най-предпочетените случаи, R1 се избира от група, състояща се от 4хидроксифенилметил, 3-метокси-4-(М’-фенилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’фенилкарбамид)-фенилметил, 4-(№-(2-метилфенил)карбамид)-фенилметил, 3метокси-4-(ЬГ-(2-метилфенил)кар6амид)-фенилметил, 6-метокси-5-(М’-(2метилфенил)карбамид)-2-пиридилметил, 4-(М'-(3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметил, 3-метокси-4-(М’-3-метил-2-пиридилкарбамид)-фенилметил и 3-метокси-4-(М’-2-пирид ил карбам ид)-фенил метил.
В една друга предпочетена съставка, R, е арилзаместена С,-С4 алкилова група. В по-предпочетените случаи Ri е (М-Аг’-карбамид)-р-заместена арилалкилна група, а най-предпечетена е (М-Аг’-карбамид)-р-заместена фенилметилна група.
Съгласно една друга предпочетена съставка, R2 се избира от група, съдържаща водород, метил или фенацил. Най-предпочетеният R2 е водород.
Съгласно една друга предпочетена съставка, R3 се избира от група, съдържаща 2-(метилсулфонил)-етил, 3-(хидроксипропилтио)-метил, 4-(метилсулфониламино)-бутил, 4-ацетиламинобутил, аминометил, бензил, бутил, хидроксиметил, изобутил, метил, метилтиометил, фенилметил, пропил, 4-(бензилоксикарбониламино)-бутил, 2-(морфолино-М-карбонил)-етил, 2(метилтио)-етил, 2-(морфолино-М-карбонил)-етил, 2-(И-морфолино)-етил, 2-(N,Nдиметиламино)-етил, 4-амино-бутил, 4-бензилоксифенилметил, 2-бензилтиометил, трет-бутоксикарбониламинометил, втор-бутил, трет-бутил, Ν,Νдиметиламинокарбонилметил, 1,1-етано*, 4-хидроксифенилметил, 1хидроксиетил, 1-метоксиетил, 4-метоксифенилметил, бензилокси-метил, бензилтио-метил, карбонилметил, 2-метилсулфонил-етил, морфолино-Nкарбонилметил, тиоморфолино-И-карбонилметил, 2-фенилетил, страничната верига на аспарагинова киселина, страничната верига на пролин, 2-тиазолилметил, 4-(фенилкарбамид)бутил; 4-(метилкарбамид)бутил; морфолинокарбонилметилтиометил, морфолино-етилтиометил, 3-пиридилметил, 4-метилсулфониламинобутил, хидроксиметил-тиометил, 2-метилсулфонилетил, 4пропионил-аминобутил, 4-етоксикарбониламинобутил; метоксикарбониламинобутил; карбоксиметил-тиометил; диметиламидометилтиометил; ацетиламинопропил-3-метилкарбамидопропил; 4-биотиноиламинобутил, 2-тиенилметил, 3-пиридилметил, 4-трифлуорацетиламинобутил; диметиламинометилтиометил; диметиламиноетилтиометил; 4-(диметиламиноацетиламино)бутил; или в комбинация с R2 образува пролинов, азетидинов или пипеколинов пръстен.
* Страничната верига на аминокиселината, произлизаща от 1-амино-циклопропилкарбоксиловата киселина.
В най-предпочитаните случаи R3 се избира от група, състояща се от изобутил, 2-(метилтио)-етил, 3-{хидроксипропилтио)-метил, 2-(метилсулфонил)етил, 4-ацетиламино-бутил, 4-(метилсулфониламино)-бутил и 4-(етоксикарбониламино)-бутил.
Според още една друга съставка, R4 се избира от група, състояща се от 4-карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорфенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорфенил, 3,4-дифлуорфенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил,
2- нитрофенил, 3-пиридил, 4-феноксифенил, 4-етоксифенил, 4-нитрофенил, 4-ацетиламинофенил, 4-метилкарбамидфенил, 2-флуорфенил, нафтил, 3флуорфенил, 3-нитрофенил, водород, 2-нитрофенил, 4-цианфенил, 3-метоксифенил, 4-метилсулфониламино, 3-цианфенил, 4-пропиониламино, 4-аминофенил,
3- аминофенил, 4-трифлуорметоксифенил, 4-метилфенил, 4-амино-З-нитрофенил, 4-хидрокси-З-метоксифенил, 4-хексилоксифенил, 4-метилтиофенил, 3фуранил, 4-диметиламинофенил, З-хидрокси-4-нитрофенил, н-пентил, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, етинил, 2-тиенил, 2-пропенил, 2-пропинил, метил и пропил. За предпочитане е R4 да се избере от група, съдържаща
4- метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-флуорфенил, 4-карбоксифенил, 4карбометоксифенил, фенилетил, фенилметил, алил, етинил и 3,4-метилендиоксифенил.
В друга предпочетена съставка Y е СО, СН2 или SO2. В найпредпочетения случай Y е СО.
Съгласно друга предпочетена съставка X във формула (I) е СООН.
Съгласно още една предпочетена съставка, η е 1.
Пр'имери за някои предпочетени съединения от това изобретение, където X е карбоксилна група и η е 1?са представени на Таблица 1.
Таблица 1.
БИО N R, R? _ Y
1002 цианметил н изобутил фенил CO
1003 циклохексил метил н изобутил фенил CO
1004 2-пиридилметил н изобутил фенил CO
1005 3-пиридил метил н изобутил фенил CO
1006 4-х ид роксифен ил м етил н изобутил 1,3-бензоди- оксол-5-ил CO
1007 4-пиридилметил н изобутил фенил CO
1008 фенил н изобутил фенил CO
1009 4-фенил фен ил м ет ил н изобутил фенил CO
1010 4-хлорфенил метил н изобутил фенил CO
1011 4-трифлуорметилфенилметил н изобутил фенил CO
1013 фенилметил н изобутил фенил CO
1014 3-индолил н изобутил фенил CO
1015 4-бензамидофенилметил н изобутил фенил CO
1016 4-аминофенил метил н изобутил фенил CO
1017 1-фенил циклопропил н изобутил фенил co
1018 3-ацетам идофенил м ет ил н изобутил фенил co
1020 3-бензамидофенилметил н изобутил фенил co
1021 1-нафтил метил н изобутил фенил co
1022 2-нафтилметил н изобутил фенил co
1023 4-фенацетам идофенилметил н изобутил фенил co
1024 2-аминофенилметил н изобутил фенил co
1025 2-(бис(фенилсулфонил)амино)фенилметил н изобутил фенил co
1026 2-бензам идофенил метил н изобутил фенил co
1027 2-(бензилоксикарбонил- н изобутил фенил co
амино)фенилметил
1028 4-(2-ам инобензам идо)фенил метил Н изобутил фенил CO
1029 4-[ 2-(N'-метил карбам ид)бензамидо]-фенилметил Н изобутил фенил CO
1030 3-аминофенилметил Н изобутил фенил CO
1031 3-(бензилоксикарбониламино)-фенилметил Н изобутил фенил CO
1032 3-(фен ил сул фонам идо)фенилметил Н изобутил фенил CO
1036 фенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- оксол-5-ил CO
1037 4-( N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н 2-тиазолилметил фенил CO
1038 фенилметил Н пропил фенил CO
1039 фенилметил Н бут ИЛ фенил CO
1040 фенилметил Н втор-бутил фенил co
1041 трет-бутокси Н хидроксиметил фенил co
1042 трет-бутокси Н фенилметил фенил co
1043 трет-бутокси Н 1,1-етано фенил co
1044 трет-бутокси метил изобутил фенил co
1045 фенилметил Н хидроксиметил фенил co
1046 фенилметил Н фенилметил фенил co
1047 фенилметил Н странична верига на пролин фенил co
1048' фенилметил Н 1,1-етано фенил co
1049 фенилметил Н странична верига на аспарагин фенил co
1050 4-(N ’-фен ил карбам ид)фенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- оксол-5-ил co
1051 4-( N ’-фен ил карбам ид)- Н изобутил фенил co
фенил
1052 244-(ЬГ-фенилкарбам ид)-фенил]етил Н изобутил фенил CO
1053 4-( N ’-фенил карбам ид)- изобутил фенил CO
фенилметил метил
1054 3-(N ’-фенил карбам ид)- Н изобутил фенил CO
фен ил метил
1055 4-(N’-фенил карбам ид)- изобутил 1,3-бензоди- CO
фенилметил метил оксол-5-ил
1056 3-метокси-(М’-фенил- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбам ид )-фен и л м ет ил оксол-5-ил
1057 3-х ид pokcm-(N ’-фенил - Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбам ид )-фен ил м ет ил оксол-5-ил
1058 3-метил-(ЬГ-фенил- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбам и д )-фе н и л м ет ил Ьксол-5-ил
1060 4-(N'-фенил карбам и д)- Н изобутил фенил CO
фенилметил
1063 4-(N’-фенил карбам ид)- Н изобутил бензил CO
фенилметил
1064 4-(N '-фен ил карбам ид)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенилметил оксол-5-ил
1065 4-(N’-изопропил кар- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
бам и д )-фе н ил м ет ил оксол-5-ил
1066 4-(N ’-фенил карбам ид)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенилметил оксол-5-ил
1067 4-(N ’-ρ-тол ил карбам ид)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фен ил метил оксол-5-ил
1068 4-(М’-циклохексил кар- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
бам ид)-фен ил м ет и л оксол-5-ил
1069 4-(N’-фенил карбам ид)- Н изобутил 2-метокси- CO
фенилметил фенил
1070 4-х идрокси-фенил метил Н изобутил 2-метокси- CO
фенил
1072 4-(N ’-фен ил карбам ид)- Н изобутил 2-метокси- CO
фенилметил фенил
1073 4-(бензилоксикарбонил- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
ам и но)-фенил м ет ил оксол-5-ил
1074 4-(фенил сул фонам идо)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенил метил оксол-5-ил
1075 4-(бензамидо)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенил метил оксол-5-ил
1076 4-(N ’-трет-бут ил карба- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
мид )-фенил метил оксол-5-ил
1077 4-( N ’-ет ил карбам и д )- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенилметил оксол-5-ил
1078 4-(ЬГ-(3-метоксифенил)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбамид)-фенилметил оксол-5-ил
1079 4-(М’-(2-метоксифенил)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбамид)-фенил метил оксол-5-ил
1080 4-(ЬГ-(3-пиридил)- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбамид)-фенилметил оксол-5-ил
1082 3-фенил пропил Н изобутил фенил CO
1083 метил Н изобутил фенил CO
1084 2-(4-хидроксифенил)етил Н изобутил фенил CO
1085 бензилокси Н изобутил фенил CO
1086 N-фенил амино Н изобутил фенил CO
1087 2-(4-хидроксифенил)- изобутил фенил CO
етил метил
1088 4-(N ’-фен ил карбам ид)- Н изобутил 4-м етокси- CO
фенилметил фенил
1089 4~(N ’-фенил карбам ид)- Н 2-(метилтио)- 4-метокси- CO
фенилметил етил фенил
1090 4-( N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- оксол-5-ил CO
1091 4-х ид роксифен ил м ет и л Н изобутил фенил CO
1092 4-метоксифенилметил н изобутил фенил CO
1093 4-нитрофенилметил н изобутил фенил CO
1094 н-хексил н изобутил фенил CO
1096 2-хидроксифен ил метил н изобутил фенил CO
1097 3-хидроксифенилметил н изобутил фенил CO
1098 3,4-дихидроксифенилметил н изобутил фенил CO
1099 2,2-дифенилетил н изобутил фенил CO
1100 2-бром-4-хидрокси-5метоксифенил метил н изобутил фенил co
1101 4-(бензилоксикарбониламино)фенилметил н изобутил фенил co
1102 2-(М'-фенил карбам ид)фенилметил н изобутил фенил co
1103 4-аминофенилметил н изобутил фенил co
1104 4-(фенилсулфонам идо)фенил метил н изобутил фенил co
1105 4-(бензамидо)фенил метил н изобутил фенил co
1106 2-(N ’-фенил карбам ид)пентил н изобутил фенил co
1107 2-(М’-трет-бутилкарбам ид)-пентил н изобутил фенил co
1108 4-нитрофенил амино н изобутил фенил co
1109 4-аминофенил амино н изобутил фенил co
1110 4-( N ’-фенил карбам ид)- н изобутил фенил co
фениламино
1111 3,5-диметокси-4хидрокси-фенилметил Н изобутил фенил СО
1112 4-хидрокси-З-нитрофенилметил Н изобутил фенил СО
1113 З-нит рофенилметил Н изобутил фенил СО
1114 фенилметил метил изобутил фенил СО
1115 фенилметил Н изобутил 4хлорфенил СО
1116 фенилметил Н 1-хидрокси-етил фенил СО
1117 фенилметил Н 1-метокси-етил фенил СО
1119 фенилметил Н метил фенил СО
1120 фенилметил метил метил фенил СО
1122 фенилметил Н 4-метоксифенилметил фенил СО
1123 фенилметил Н 2-фенилетил фенил СО
1124 фенилметил Н 4-бензилоксифенилметил фенил СО
1125 фенилметил Н 4-хидроксифенил метил фенил СО
1126 фенилметил Н бензилокси- метил фенил СО
1127 фенилметил Н бензилтиометил фенил со
1128 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- оксол-5-ил со
1129 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н бензил 1,3-бензоди- оксол-5-ил со
1130 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н бензил фенил со
1131 4-(N ’-фенил карбам ид)- Н втор-бутил фенил со
фенилметил
1132 4-(ЬГ-фенил карбам ид)фенилметил Н 4-(бензилоксикарбонил амино) бутил фенил СО
1133 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н втор-бутил 1,3-бензоди- оксол-5-ил СО
1134 4-( N ’-фен ил карбам ид)фенилметил н трет-бутоксикарбонил аминометил фенил СО
1135 4-( N ’-фенил карбам ид)фен ил метил н 2-(метилтио)- етил фенил СО
1136 4-( N '-фенил карбам ид)фенилметил н 2-бензилтиометил фенил СО
1137 фенилметил н изобутил 2-нитро- фенил СО
1138 4-(N ’-фенил карбам ид)фен ил метил н аминометил фенил СО
1139 4-( N ’ -фенил карбам ид )фенилметил н 4-амино-бутил фенил СО
1140 фенилкарбонил н изобутил фенил сн2
1141 фенилкарбонил фен- ацил изобутил фенил сн2
1142 2,3-бензоци кл обут ил н изобутил фенил со
1143 4-х идроксифенил м ет ил н изобутил бензил со
1144 4-хидроксифенилметил н изобутил фенил со
1145 4-(т рет -бут о кси карбонил амино)-фенил метил н изобутил фенил со
1146 4-х идроксифенил мет ил н изобутил 3-метоксифенил со
1147 4-ацетамидофенилметил н изобутил фенил со
1148 4-хидроксифенилметил н изобутил 3-пиридил со
1149 2-хинолинил н изобутил фенил со
1150 2-фенилетил Н изобутил фенил CO
1152 2,2-диметилпропил Н изобутил фенил CO
1153 бензилокси н изобутил 2-пиридил CO
1154 трет-бут ил амино н изобутил фенил CO
1155 фенилметил н трет-бут ил фенил CO
1156 метил н трет-бутил фенил CO
1158 фенилметил н изобутил 1,3-бензоди- CO
оксол-5-ил
1159 фенилметил н изобутил 2-метокси- CO
фенил
1160 фенилметил н изобутил 3-метокси- CO
фенил
1162 бензилокси н изобутил метил CO
1163 4-(N ’-фенил карбам ид)- н 2-(метилтио)- 1,3-бензоди- CO
фенилметил етил оксол-5-ил
1164 фенилметил н 2-(метилтио)- 1,3-бензоди- CO
етил оксол-5-ил
1168 4-(ЬГ-(т-толуил)- н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбам ид)-фенил мет ил оксол-5-ил
1169 4-( N ’-бензил карбам ид)- н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенилметил оксол-5-ил
1170 4-(N '-фен ил карбам ид)- н морфолино-N- 1,3-бензоди- CO
фенилметил карбонил метил оксол-5-ил
1173 4-х идроксифенил мет ил н изобутил 4-метокси- CO
фенил
1174 4-хидроксифенилметил н 2-(метилтио)- 4-метокси- CO
етил фенил
1175 фенилметил н 2-(метилтио)- 4-метокси- CO
етил фенил
1176 4-(N ’-фенил карбам ид)- н тиоморфолино- 1,3-бензоди- CO
фенилметил N карбонил мет ил оксол-5-ил
1177 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н М,М-(метилпропаргил)аминокарбонилметил 1,3-бензоди- СО оксол-5-ил
1178 фенилметил Н изобутил 4-метокси- СО
фенил
1179 4-(N’-(о-тол у ил )- Н изобутил 1,3-бензоди- СО
карбам и д)-фен ил м ет ил оксол-5-ил
1180 4-(М’-(2-тиазолил)- Н изобутил 4-метокси- СО
карбам и д )-фен ил м ет ил фенил
1181 4-( N ’-(3-хл орфенил )- Н изобутил 1,3-бензоди- СО
карбам и д )-фен ил м ет ил оксол-5-ил
1182 4-(N’-(4-пиридил )- Н изобутил 1,3-бензоди- СО
карбам ид)-фенил метил оксол-5-ил
1185 4-(М’-(2-хлорфенил)- Н изобутил 1,3-бензоди- СО
карбам ид )-фенил м ет ил оксол-5-ил
1186 4-(N '-фенил карбам ид)- Н изобутил изобутилами СО
фен ил метил нокарбонил
1187 3-(N ’-фенил карбам ид)- Н изобутил фенил СО
пропил
1188 1-фенил циклопропил Н изобутил 1,3-бензоди- СО
оксол-5-ил
1189 1-инданил Н изобутил фенил СО
1190 4-(М’-(о-толуил)- Н изобутил 4-метокси- СО
карбам ид)-фен ил м ет ил фенил
1191 4-(N '-(фенил карбам ид)- Н 2-(Ν-Μορφο- 1,3-бензоди- СО
фенил метил лино)-етил оксол-5-ил
1192 4-(М’-(2-метоксифенил)- Н изобутил 4-метокси- СО
карбамид)-фенилметил фенил
1193 4-(N '-фенил карбам ид)- изобутил 4-метокси- СО
фенилметил метил фенил
1194 4-(N’-(2-пиридил )карбамид)-фенил метил Н изобутил 4-метокси- CO фенил
1195 4-(N ’-фенил карбам ид)фенил метил Н изобутил 3,4-ди- CO флуорфенил
1196 4-(N ’-фен ил карбам ид)фенил метил Н изобутил 3,4-диме- CO токсифенил
1197 4-(ЬГ-(о-толуил)карбам ид)-фенил метил Н изобутил фенил CO
1198 4-(морфолинокарбониламино)-фенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1199 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил Н 2-метилсулфинилетил 4-метокси- CO фенил
1200 4-(М’-(2-етил фенил )карбам ид-фенил метил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1201 4-(М'-(2-нитрофенил)карбам ид-фенил метил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1206 4~(N ’-(2-изопропилфенил)-карбам идфенил метил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1207 4-(М’-(2-изопропилфенил )-карбам идфенил метил Н изобутил 4-метокси- CO фенил
1208 4-(М’-(2-етил фенил )карбам ид-фенилметил Н изобутил 4-метокси- CO фенил
1209 4-(М’-(2-трет-бутилфенил )-карбам идфенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1210 4-(М’-(о-толуил)карбам ид-фенил мет ил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1212 4-(М’-(о-толуил)карбам ид-фенилметил Н изобутил 3,4-димето- CO ксифенил
1214 4-(N '-фенил карбам ид)фенилметил Н Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1215 4-(N ’-фенил карбам ид )фенилметил Н 2-(М,М-диметиламино)-етил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1216 4-(N ’-фенил карбам ид)фенилметил н 2-(морфолино- N-карбонил)- етил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1217 4-(М’-(о-толуил)карбам и д)-фен ил м ет ил н 4-(бензилоксикарбониламино)бутил 3,4-димето- CO ксифенил
1218 4-(М’-(2-пиридил)карбамид)-фенилметил н изобутил 3,4-димето- CO ксифенил
1219 4-(М’-(3-пиридил)карбамид)-фенилметил н изобутил 3,4-димето- CO ксифенил
1220 4-(М'-(2-метил-3-пиридил)карбамид)фенил метил н изобутил 4-метокси- CO фенил
1221 3-метокси-4-(ЬГ-(отолуил)карбамид)фенилметил н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1222 4-(М’-(2-хлорфенил)карбам ид)-3-мет косифенилметил н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1223 4-(фениламинокарбо- ниламино-метил)-фенил н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1224 4-(ЬГ-(о-толуил)карбам и д )-фен ил м ет и л н 2-(метилтио)- етил 3,4-димето- CO ксифенил
1225 4-(N ’-(о-тол у ил )карбамид)-фенилметил н 4-(бензилоксикарбонил амино)- 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
бутил
1227 4-(N '-(о-тол у ил )карбамид)-фенилметил Н метилтиометил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1238 4-(№-(о-толуил)- Н 2-(метилтио)- 4-метокси- CO
карбамид)-фенил метил етил фенил
1245 4-(М’-(о-толуил)- Н 2-(метил- 1,3-бензоди- CO
карбам и д)-фен и л м ет ил сулфонил)-етил оксол-5-ил
1246 4-(М’-(о-толуил)- Н 3-(хидроксипро- 1,3-бензоди- CO
карбам ид)-фенил метил пилтио)-метил оксол-5-ил
1248 4-(М'-(о-толуил)- Н изобутил 4-флуор- CO
карбам и д )-фен ил м ет ил фенил
1270 4-(М’-(о-толуил)- Н 4-ацетиламино- 1,3-бензоди- CO
карбамид)-фенил метил бутил оксол-5-ил
1272 4-(N’-(2-метил фенил )- Н 4-(метоксикар- 1,3-бензоди-
карбам ид-фенил метил бониламино)- оксол-5-ил
бутил
1282 4-(N' -(о-т ол у и л)- карба- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
мид)-пирид-5-илметил оксол-5-ил
1294 4-(ЬГ-(о-толуил)- Н 4-(метилсулфо- 1,3-бензоди- CO
карбам ид-фен и л м ет и л ниламино)-бутил оксол-5-ил
1311 4-(И’-(3-метил-2- Н 4-(метоксикар- 3,4-диме- CO
п ири д ил )-карбам ид- бониламино)- токсифенил
фенилметил бутил
1319 4-(индол ил карбон ил - Н изобутил 1,3-бензоди- CO
амино)-фенил метил оксол-5-ил
1321 4-(М’-(о-толуил)- Н изобутил 4-карбокси- CO
карбам и д-фен ил м ет ил фенил
1327 4-( 1 -и н дол карбоксил - Н изобутил 1,3-бензоди- CO
ам и но)-фен ил м ет ил оксол-5-ил
1336 6-метокси-5-(М’-(о- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
толуил)-карбамид)-2- оксол-5-ил
пиридил метил
1345 4-(М'-(о-толуил)карбам ид)-фенил м ет ил Н диметиламиноетилтиометил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1347 4-(М’-2-пиридил)- Н 2-(метилтио)- 3,4-диме- CO
карбам ид)-фенил м етил етил токсифенил
1358 4-(М’-фенилтио- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбам ид)-фенил метил оксол-5-ил
1360 4-(М’-о-толуил- Н изобутил 2,3-дихидро- CO
карбамид)-фенилметил бензофуран-
5-ил
1361 4-(М'-о-толуил- Н метилтиоетил 4-карбоме- CO
карбам и д)-фен и л м ет ил токси-фенил
1380 4-(ЬГ-фенил-М-метил- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
гуанидино)-фенил метил оксол-5-ил
1382 4-(М’-о-толуил- Н 4-(метилсулфо- 4-карбоме- CO
карбам ид)-фенил метил ниламино)-бутил токси-фенил
1388 4-(фен ил -карбам ид)- Н изобутил 4-карбоме- CO
фен ил метил токси-фенил
1390 4-(1,3-имидазол-2- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
ил ам и но)-фенил м ет ил оксол-5-ил
1393 4-(ЬГ-(2-пиридил)- Н 2-(метилтио)- 1,3-бензоди- CO
карбамид)-фенилметил етил оксол-5-ил
1396 4-( 1,З-бензоксазол-2- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
иламино)-фенилметил оксол-5-ил
1400 4-(Н'-(2-метил фенил )- Н изобутил фенилетил CO
карбам ид)-фенил метил
1429 4-(И’-(3-метил-2- Н 2-(метилтио)- 1,3-бензоди- CO
п и рид ил )-карбам ид)- етил оксол-5-ил
фенилметил
1444 4-( 2 -бензоксазол и нонил- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
карбонил амино)- оксол-5-ил
фенилметил
1474 4-(2-пиролилкарбониламино)-фенилметил Н изобутил 1,3-бензоди- CO оксол-5-ил
1475 4-(N ’-ал ил карбам и д )- Н изобутил 1,3-бензоди- CO
фенилметил оксол-5-ил
1490 4-(Ν’-(2-μθτηπ фенил )карбамид)-фенил метил Н изобутил етинил CO
1515 4-(Ν'-(2-метил фенил )- Н изобутил алил CO
карбам и д )-фен и л м ет ил
1525 4-(Ν ’-(2-фл уорфен ил )- Н изобутил 3,4-димето- CO
карбам и д )-фен ил м ет ил ксифенил
1526 4-( 4-фл у о рфе н и л карба- Н изобутил 3,4-димето- CO
мид)-фенил метил ксифенил
1536 4-(N'-(2-MeT ил фенил )карбам и д)-фен и л м ет ил н изобутил метил CO
1594 4-(М’-(2-метилфенил)карбам ид)-фенил м ет ил н изобутил Н CO
1648 4-(2-индолилкарбонил- ам ино)-фенил метил н изобутил Н CO
1655 4-( 3-и н до л ил карбон ил - н изобутил 1,3-бензоди- CO
амино)-фенил метил оксол-5-ил
1721 4-(И’-(2-метилфенил)- н изобутил морфолино- CO
карбам и д )-фе н и л м ет ил метил
1725 3-метокси-4-(И’-фенил- н 2-метилтиоетил 1,3-бензоди- CO
карбамид)-фенилметил оксол-5-ил
1726 3-метокси-4-(№-фенил- н изобутил 3,4-диме- CO
карбамид)-фенилметил токсифенил
1727 3-MeTOKcn-4-(N '-фенил- н 2-(метилтио)- 3,4-диме- CO
карбам ид )-фенил м ет ил етил токсифенил
1728 3-метокси-4-(ЬГ-2- н изобутил 3,4-диме- CO
пиридил карбам ид)- токсифенил
фенилметил
1729 3-метокси-4-(М'-3-метил- 2-пиридил)карбамидфенилметил Н изобутил 3,4-диме- токсифенил CO
1730 3-метокси-4-(М’-3-метил- Н 2-(метилтио)- 3,4-диме- CO
2-пи рид ил )карбам и д- етил токсифенил
фен ил метил
1731 3-метокси-4-(М’-3-метил- Н 2-(метилтио)- 1,3-бензоди- CO
2-пиридил)карбамид- етил оксол-5-ил
фенилметил
1732 4-(М’-(3-метил-2- Н 2-(метилтио)- 3,4-диме- CO
пи ри д ил )карбам и д)- етил токсифенил
фенилметил
По-предпочетените съединения с формула (I) са: БИО-1006, БИО-Ю56, БИО-1089, БИО-1179, БИО-1194, БИО-1221, БИО-1224, БИО-1238, БИО-1245, БИО-1246, БИО-1248, БИО-1270, БИО-1282, БИО-1294, БИО-1321, БИО-1336, БИО-1382 и БИО-1400. Още по-предпочетени съединения са БИО-1218, БИО1272, БИО-1311, БИО-1319, БИО-1345, БИО-1347, БИО-1358, БИО-1361, БИО1388, БИО-1390, БИО-1393, БИО-1396, БИО-1429, БИО-1444, БИО-1474, БИО1475, БИО-1490, БИО-1515, БИО-1525, БИО-1526, БИО-1536, БИО-1594, БИО1648, БИО-1655, БИО-1721, БИО-1725, БИО-1726, БИО-1727, БИО-1728, БИО1729, БИО-1730, БИО-1731 и БИО-1732. Най-предпочетени са БИО-1218, БИО1272, БИО-1311, БИО-1347, БИО-1393, БИО-1429, БИО-1515, БИО-1725, БИО1726, БИО-1727, БИО-1728, БИО-1729, БИО-1730, БИО-1731 и БИО-1732.
Съединенията от това изобретение могат да бъдат синтезирани при използване на която и да е стандартна техника. За предпочитане е съединенията да бъдат химически синтезирани от лесно достъпни изходни материали, като α-амино киселини. За предпочитане са също модуларни и конвергентни методи за синтезата на тези съединения. При конвергентния подход^например при крайните етапи на синтезата^се съединяват големи фрагменти от крайния продукт, вместо да се добавят малки фрагменти към растящата молекулна верига.
Според една съставка, съединения от настоящето изобретение могат да се синтезират по следния начин. Към α,β-ненаситен естер се добавя защитен хирален амин, при което се получава защитен естер на β-амино киселина. След премахване на защитата по подходящ начин, естерът на β-амино киселината се свързва с активиран център на подходящ естер. Полученият продукт при подходящо функционализиране може да реагира по-нататък с активирания център на друг естер. Така полученият продукт може да се преработи понататък до получаване на желаното съединение от изобретението. На всеки етап от горната схема естерът може да бъде хидролизиран, така че да се получи друго съединение от изобретението.
Друг начин е най-напред да се свържат гореспоменатите активни центрове на естерите, след което полученото съединение да се свърже с естера, на β- амино киселината. На този етап могат да се проведат крайните манипулации и/или необходимите процедури за премахване на защитата.
Друг начин е да се включат желаните функционални групи (защитени или не) при подходящи условия в един от активираните естери. Този фрагмент след това се свързва с естера на β-амино киселината или с друг фрагмент, състоящ се от предварително свързания естер на β-амино киселината с активиран естер. Полученият продукт след това може, ако е необходимо, да се подложи на процедури за снемане на защитата, така че да се получат съединения от изобретението.
Друг начин е използваните при синтезите на съединенията по това изобретение хирални естери на β-амино киселини да се синтезират по добре известни техники, като тези описани в патент на САЩ 5 344 957, съдържанието на който по такъв начин се включва чрез цитиране.
Съединенията от това изобретение могат също така да бъдат модифицирани чрез добавяне на подходящи функционални групи, така че да се засилят избрани биологични свойства. Такива модификации са известни на специалистите и включват онези, които увеличават биологичното проникване в дадена биологична система (например кръв, лимфатична система, централна нервна система), подобряват оралното приемане, повишават разтворимостта с оглед инжекционно прилагане, променят метаболизма и променят скоростта на отделяне.
Използваният в тази заявка термин пациент” означава млекопитаещи, включително хора. Терминът клетки” се отнася до клетки на млекопитаещи, включително човешки клетки.
Активностите и VLA-4 специфичностите на съединенията съгласно това изобретение могат да бъдат определени след синтезирането им при използване на in vitro и in vivo тестове.
Например, инхибиторната активност спрямо клетъчната адхезия при тези съединения може да бъде измерена чрез определяне на концентрацията на инхибитора, необходима за блокиране на свързването на VLA-4-носещи клетки с покрити с фибронектин или с CS1 повърхности. При този тест, микротитърни ямички се покриват с фибронектин (съдържащ секвенцията CS1) или с CS1. Ако се използва CS1, той трябва да се комбинира с носещ протеин, като говежди серумен албумин, за да може да се свърже с ямичката. След покриването на ямичките се добавят различни концентрации от тестираното вещество, заедно със съответно белязани VLA-4-носещи клетки. Възможно е също така първо да се добави тестираното вещество и то да се инкубира с покритите ямички, преди да се добавят клетките. Клетките се инкубират в ямичките поне 30 минути, след което ямичките се изпразват и измиват. Инхибирането на свързването се измерва чрез количествено определяне на флуоресценцията или радиоактивността на повърхността за всяка различна концентрация на тестираното вещество, както и за контролни проби^несъдържащи тестираното вещество.
VLA-4-носещи клетки, които могат да бъдат използвани в този тест включват клетки на Ramos, клетки на Jurkat, клетки на меланома А375, както и човешки периферни кръвни левкоцити (PBL). Клетките,които се използват в този тест, могат да бъдат флуоресцентно или радиоактивно белязани.
Възможно е също така да се използва тест за директно свързване, за да се определи количествено инхибиторната активност на съединенията от това изобретение. При този тест VCAM-IgG сливащ протеин, съдържащ първите два имуноглобинови домена на VCAM (D1D2) и прикачен над свързващия регион на lgG1 молекула (VCAM 2D-lgG”)?ce свързва с маркерен ензим, като алкална фосфатаза (АР”). Синтезата на тази VCAM-IgG сплав” е описана в РСТпубликацията WO 90/13300, чието съдържание се включва тук чрез цитиране. Свързването на тази сплав” с маркерен ензим се постига чрез омрежващи методи, които са добре познати в областта.
След това свързаният с VCAM-IgG ензим се поставя в ямичките на многоямкова филтрувална плоча, като тази на мултискрининговата тестова система на Милипор (Millipore Corp., Bedford, МА). След това към ямичките се добавят различни концентрации от тестираното вещество, последвани от прибавяне на VLA-4-носещи клетки. Клетките, съединението и VCAM-IgG-свързаният ензим се смесват заедно и се инкубират при стайна температура.
След инкубирането ямичките се изпразват чрез вакуум, след което остават клетките и свързан VCAM. Свързаният VCAM се определя количествено чрез добавка на подходящ колориметричен субстрат за свързаният с VCAM-IgG ензим и определяне количеството на реакционния продукт. Намаляването на реакционния продукт означава увеличена инхибиторна активност на клетъчна адхезия.
За оценка на VLA-4-инхибиторната специфичност на съединенията от това изобретение се провеждат тестове за други главни групи интегрини, като β2 и рЗ, както и за други βΐ-интегрини, като VLA-5, VLA-6 и α4β7. Тези тестове могат да бъдат подобни на гореописаните тестове за инхибиране на адхезията и за директно свързване, като се заместят съответните интегрин-носещи клетки и съответнияглиганд. Например, полиморфонуклеарните клетки (ΡΜΝ) носят β2интегрини на повърхността си и се свързват с ICAM. Интегрините β3 участват при агрегацията на тромбоцитите и инхибирането може да се измери чрез стандартен тест за тромбоцитна агрегация. VLA-5 се свързва специфично със секвенцията Arg-Gly-Asp, докато VLA-6 се свързва с ламинин. α4β7 е наскоро открит хомолог на VLA-4, който също се свързва с фибронектин и VCAM. Специфичността спрямо α4β7 се определя с тест за свързване, който използва гореописаната комбинация от VCAM-lgG-ензимен маркер и клетъчна линия, която предава α4β7 но не VLA-4, като клетките RPMI-8866.
След като VLA-4-специфичните инхибитори бъдат идентифицирани, те понататък могат да бъдат характеризирани чрез тестове in vivo. Един такъв тест определя инхибирането на контактната свръхчувствителност при животни, както е описано например от Р. L. Chisholm и съавтори, Моноклонални антитела към а4-субединицата на интегрин инхибират реакцията на контактна свръхчувствителност при гризачи”, Eur. J. Immunol., 23, стр. 682-688 (1993), а също и в Current Protocols of Immunology”, J. E. Coligan и съавтори, Eds., John Wiley & Sons, NewYork, 1, стр. 4.2.1-4.2.5 (1991), които публикации се включват чрез цитиране. При този тест кожата на животното се прави чувствителна чрез въздействие с дразнител, като например динитрофлуорбензен, след което се подлага на леко физическо дразнение, като леко драскане на кожата с острие. След период на възстановяване, животните отново се правят чувствителни чрез същата процедура. Няколко дни след това едното ухо на животното се подлага на химически дразнител, докато другото ухо се обработва с недразнещ контролен разтвор. Малко след обработката на ушите, на животните се дават различни дози от VLA-4 чрез подкожни инжекции. Инхибирането in vivo на свързаното с клетъчна адхезия възпаление се оценява чрез измерване на реакцията на подуване на обработеното ухо на животното в сравнение с необработеното ухо. Подуването се измерва с измерителни щипки или друг подходящ инструмен за измерване на дебелината на ухото. По този начин може да се определят тези инхибитори от настоящето изобретение, които са найподходящи за инхибиране на възпалението.
Друг in vivo тест, който може да бъде използван за оценка на инхибиторите от това изобретение.е тестът за астма при овце. В основни линии този тест се провежда^както е описано от W. М. Abraham и съавтори, аинтегрини провеждат антиген-индуцирани късни бронхиални реакции и удължена свръхчувствителност на въздушните пътища при овце”, J. Clin. Invest. 93, стр. 776-87 (1994), което изложение се включва тук чрез цитиране. Този тест измерва инхибирането на индуцираната от антигена на Ascaris късна фаза на реакция на въздушните пътища и свръхчувствителността на въздушните пътища при астматични овце.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се използват под формата на фармацевтично приемливи соли, производни на неорганични или органични киселини или бази. Такива соли на киселини включват следните: ацетати, адипати, алгинати, аспартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсулфонати, циклопентанпропионати, диглюконати, додецилсулфати, етансулфонати, фумарати, глюкохептаноати, глицерофосфати, хемисулфати, хептаноати, хексаноати, хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, 2-хидроксиетансулфонати, лактати, малеати, метансулфонати, 2-нафталенсулфонати, никотинати, оксалати, памоати, пектинати, персулфати, 3-фенил-пропионати, пикрати, пивалати, пропионати, сукцинати, тартрати, тиоцианати, тозилати и ундеканоати. Соли на бази включват амониеви соли, соли на алкални метали като натриеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали като калциеви и магнезиеви соли, соли на органични бази като дициклохексиламинови соли, N-метил-О-глюкамин и соли на аминокиселини като аргинин, лизин и така нататък. Също така, базичните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с реактиви като: нисши алкил халогениди, като метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодиди; диал кил сулфат и като: диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати; халогениди с дълга верига, като: децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди; аралкил халогениди, като: бензил- и фенетил бромиди и други. По тази начин се получават водоразтворими, маслоразтворими или диспергируеми продукти.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани във фармацевтични композиции, които могат да се прилагат орално, парентерално, чрез инхалация, повърхностно, ректално, през носа, през устата, вагинално или чрез имплантиран резервоар. Използваният тук термин парентерално” включва подкожни, интравенозни, мускулни, вътрешноставни, ставно-течностни, гръбначни, плеврални, чернодробни, вътрешнотравмени и вътрешночерепни инжекции или инфузионни техники.
Фармацевтичните композиции съгласно това изобретение включват някое от съединенията от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с някакъв фармацевтично приемлив носител. Използваният тук термин “носител” включва приемливи спомагателни вещества или преносители. Фармацевтично приемливи носители, които могат да се използват във фармацевтичните композиции от настоящето изобретение,включват (но не се ограничават до) следните: йонообменници, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини като човешки серумен албумин, буферни вещества като фосфати, глицин, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси от наситени растителни мастни киселини, вода, соли или електролити като протаминсулфат, динатриев хидрогенфосфат, калиев хидрогенфосфат, натриев хлорид, цинкови соли, колоиден силициев оксид, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, вещества на целулозна база, полиетилен гликол, натриева карбоксиметилцелулоза, полиакрилати, восъци, блок-полимери на полиетиленполиоксипропилен, полиетилен гликол и мазнина от вълна.
Съгласно това изобретение фармацевтичните композиции могат да бъдат под формата на стерилен препарат за инжектиране, например стерилна водна или маслена суспензия за инжектиране. Тази суспензия може да бъде формулирана посредством известни в областта техники, при използване на подходящи диспергиращи или омокрящи средства и суспендиращи вещества. Стерилният препарат за инжектиране може също да бъде стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен и подходящ за вътрешен прием разредител или разтворител, например разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите преносители и разтворители, които могат да се използват^са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това е прието и стерилни фиксирани масла да се използват като разтворители или суспендиращи среди. За тази цел могат да се използват различни фиксирани масла, включително синтетични моно- или ди-глицериди. За изготвяне на инжекционни препарати са полезни и мастни киселини като олеинова киселина и нейни глицеридни производни, както и естествени фармацевтично приемливи масла като маслиново масло или рициново масло, особено в техните полиоксиетилирани форми. Тези маслени разтвори или суспензии могат също да съдържат като разредител или дисперсант алкохол с дълга верига, като Ph. Helv или друг подобен алкохол.
Фармацевтичните композиции от това изобретение могат да се прилагат орално във всякаква орално приемлива дозировка, включваща (без да се ограничава до) капсули, таблети, водни суспензии или разтвори. В случая на таблети за орална употреба обикновено се прибавят и носители като лактоза и царевично нишесте. Често се прибавят и лубриканти като магнезиев стеарат. За орално прилагане под формата на капсули са полезни разредители като лактоза и сушено царевично нишесте. Когато са необходими водни суспензии за орална употреба, активният компонент се комбинира с емулгиращи и суспендиращи средства. При желание могат да се добавят и някои подсладители, ароматизатори или оцветители.
Друг начин е фармацевтичните композиции от настоящето изобретение да се използват под формата на супозитории за ректално приложение. Те могат да се изготвят чрез смесване на активната субстанция с подходящо вещество?което е твърдо при стайна температура, но течно при ректална температура и поради това се стопява в ректума и освобождава лекарството. Такива материали включват какаово масло, пчелен восък и полиетилен гликоли.
Фармацевтичните композиции от това изобретение могат също да се прилагат външно, особено когато обектът на третиране включва лесно достъпни за повърхностно приложение области или органи, като болести на окото, кожата или долната част на храносмилателния тракт. Подходящи формулировки за външно приложение се приготвят лесно за всички тези области или органи.
Външно приложение при долния храносмилателен тракт може да се постигне чрез ректални супозитории формулировки (виж по-горе) или чрез подходящи формулировки за клизма. Могат също така да се използват и повърхностни трансдермални пластири.
За външни приложения фармацевтичните композиции могат да се формулират като подходящи мазила, съдържащи активния компонент? суспендиран или разтворен в един или повече носители. Носители за повърхностно приложение на съединенията от това изобретение включват (но не се ограничават до) минерални масла, течен петролеум, бял петролеум, пропилен гликол, полиоксиетилен, полиоксипропилен, емулгаторни восъци и вода. Друг начин е фармацевтичните композиции да се формулират като подходящ лосион или крем, който съдържа активния компонент,суспендиран или разтворен в един или повече фармацевтично приемливи носители. Подходящи носители включват (но не се ограничават до) минерални масла, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, восък от цетилови естери, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
За офталмологично приложение, фармацевтичните композиции могат да се формулират като микронизирани суспензии в изотонични стерилни солни разтвори с подходяща pH-стойност, или за предпочитане като разтвори в изотонични стерилни солни разтвори с подходяща pH-стойност, с или без добавка на консерванти като бензилалкониев хлорид. Друг начин е фармацевтичната композиция за офталмологично приложение да се формулира като мазило, например с петролеум.
Фармацевтичните композиции от това изобретение могат също да бъдат прилагани като аерозоли през носа или за инхалация чрез употреба на пулверизатор, сух прахов инхалатор или инхалатор с измерени дози. Такива композиции се приготвят с помощта на добре известни в областта на фармацевтичните формулировки техники и могат да се изготвят като солни разтвори с добавка на бензилалкохол или други подходящи консерванти, промотори на абсорбцията за повишена биодосгъпност, флуорирани въглеводороди и/или други стандартни солюбилизиращи или диспергиращи вещества.
Количеството на активното вещество, което може да се комбинира с носителите за получаване на единична доза,варира в зависимост от третирания обект и от специфичния начин на приложение. Трябва да се има предвид обаче, че специфичното дозиране и режимът на приложение за всеки конкретен пациент зависи от редица фактори, включващи активността на използваното съединение, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, полът, диетата, времето на прилагане, скоростта на екскреция, комбинацията от лекарства, както и от преценката на лекуващия лекар и от тежестта на конкретното заболяване, което се лекува. Количеството на активното вещество може също така да зависи от евентуално прилаганото съвместно друго терапевтично или профилактично средство.
Дозировката и честотата на прилагане на дозите на съединенията от това изобретение, които ще бъдат ефективни за предотвратяване, подтискане или инхибиране на клетъчната адхезия,зависи от комбинация отфактори, като природа на инхибитора, размери на пациента, цел на третирането, природа на третираната патология, специфичност на използваната фармацевтична композиция и преценка на лекуващия лекар. Полезни са нива на дозиране на активното вещество между около 0,001 и около 100 мг/кг телесно тегло на ден, за предпочитане между около 0,1 и около 10 мг/кг телесно тегло на ден.
Според друга съставка на изобретението композициите?съдържащи съединения от изобретението,.могат да съдържат и друго средство, избрано от ‘ група, състояща се от кортикостероиди, бронходилататори, антиастматични вещества (стабилизатори на мастни клетки), противовъзпалителни и : противоревматични средства, имуноподтискащи средства, антиметаболити, имуномодулатори, антипсориатични и антидиабетични средства. Специфични съединения за всеки един от тези класове могат да се изберат измежду изброените под съответните групови заглавия в “Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, стр. 97-986 (1990), съдържанието на която книга се включва тук чрез цитиране. В тази група се включват също съединения като теофилин, сулфасалазин и аминосалицилати (противовъзпалителни средства); циклоспорин, FK-506 и рапамицин (имуноподтискащи средства); циклофосфамид и метатрексат (антиметаболити) и интерферони (имуномодулатори).
Според друга съставка изобретението предлага методи за предотвратяване, инхибиране или подтискане на свързани с клетъчна адхезия възпалителни или автоимунни реакции. Свързаната с VLA-4 клетъчна адхезия играе централна роля при редица възпалителни, имунни и автоимунни болести.
По такъв начин, инхибирането на клетъчната адхезия от съединенията на това изобретение можа да се приложи при методи за терапия или профилактика на възпалителни, имунни и автоимунни болести. За предпочитане е с методи от това изобретение да се третират болести като астма, артрит, псориазис, реакции на отхвърляне при трансплантация, мултиплетна склероза, диабет и възпаления на червата.
Тези методи могат да използват съединения от изобретението при монотерапия или в комбинация с антивъзпалително или имуноподтискащо средство. Такива комбинирани терапии включват приложение на средството под формата на единична доза или като многократни дози, прилагани едновременно или по различно време.
С оглед на по-пълното разбиране на изобретението се дават следващите примери. Тези примери са само за илюстрация и по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Процедура А - Синтез на естери на канелените киселини
Метод А: Към канелена киселина или заместена канелена киселина (1,0 ммола) в СН2С12 (10 мл) се прибавя бавно (СОС1)2 (1,5 мл). Реакционната смес се разбърква 4 часа при стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава киселинният хлорид. Прибавя се метанол или трет-бутилов алкохол (5 мл), при което след отстраняване на разтворителя се получава количествено метиловият или трет-бутиловият естер.
Метод Б: Към подходящ алдехид (1,0 ммола) в THF (10 мл) се прибавя третбутоксикарбонил-метилен-трифенилфосфоран (1,0 ммола, Aldrich) и получената смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с петролев етер (10 мл) и се филтрува през слой от целит. От филтрата след концентриране под вакуум се получава желаният продукт.
Е-1:
rx4Y%/C°2tBu
Метод А; Добив: 95%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,57 (d, 1Н, J = 16 Хц), 7,47 (т,
2Н), 7,34 (т, ЗН), 6,35 (d, 1Н, J = 16 Хц), 1,52 (s, 9Н);
Е-2:
Метод Б; Добив: 90%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,48 (d, 1Н), 7,28-7,18 (т, 5Н),
5,69 (d, 2Н), 3,44 (d, 2Н), 1,42 (s, 9Н);
Е-З:
Метод А; Добив: 94%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,95 (d, 1Н, J = 16 Хц), 7,49 (d,
1Н), 7,42 (t, 1Н), 6,94 (dd, 2Н), 6,51 (d, 1Н, J = 16 Хц), 3,86 (s, ЗН), 3,76 (s, ЗН);
Е-4:
Метод А; Добив: 92%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,52 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,28 (t, ЗН), 7,09 (d, 1Н), 7,02 (br, s, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 6,34 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 3,82 (s, ЗН), 1,54 (s, 9Н);
Е-5:
Метод А; Добив: 98%; (CDCl3f 300 МХц, м.ч.): 7,64 (d, 1Н, J = 16 Хц), 7,29 (t, 1Н), 7,10 (d, 1Н), 7,06 (br, s, ΙΗ), 6,94 (d, 1H, J = 16 Хц), 3,82 (s, ЗН), 3,80 (s, ЗН);
Метод Б; Добив: 88%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,62 (br, s, ΙΗ), 8,51 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 15,9 Хц), 7,22 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 15,9 Хц), 1,49 (s, 9H);
E-7:
Метод Б; Добив: 90%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.); 8,60 (br, s, 1Н), 7,66 (t, 1Н), 7,55 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,36 (d, 1Н), 7,21 (m, 1Н), 6,78 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 1,52 (s, 9Н);
Метод А; Добив: 91%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,52 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,44 (d, 1Н, J = 8,0 Хц), 6,85 (d, 1Н, J = 8,0 Хц), 6,21 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 3,81 (s, ЗН), 1,52 (s, 9Н);
Е-9:
Метод А; Добив: 90%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,61 (d, 1Н, J = 16 Хц), 7,42 (d, 2Н, J = 7,9 Хц), 6,86 (d, 1Н, J = 7,9 Хц), 6,28 (d, 1Н, J = 16 Хц), 3,78 (s, ЗН),
3,74 (s, ЗН);
Е-10:
СО2Ме
Метод Б; Добив: 91%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,56 (d, 1Н, J = 16 Хц), 7,46 (t, 2Н), 7,02 (t, 2Н), 6,26 (d, 2Н, J = 16 Хц), 1,54 (s, 9Н);
Е-11:
Метод А; Добив: 89%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,47 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,01 (d, 1Н, J = 8,3 Хц), 6,98 (br, s, 1Н), 6,78 (d, 1Н, J = 8,3 Хц), 3,84 (s, 6Н), 1,48 (s, 9Н);
Е-12:
МеО
Метод А; Добив: 91%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,61 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,07 (d, 1Н, J = 8,3 Хц), 7,02 (br, s, 1 Η), 6,83 (d, 1H, J = 8,3 Хц), 6,28 (d, 1H, J = 15,9 Хц), 3,88 (s, ЗН), 3,76 (s, ЗН);
Е-13:
Метод А; Добив: 92%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,46 (d, IH, J = 16,1 Хц), 6,99 (s,
1Н), 6,97 (d, 1Н), 6,76 (d, 1Н), 6,18 (d, 1Н, J = 16,1 Хц), 5,96 (s, 2Н), 1,50 (s, 9Н);
Е-14:
Метод А; Добив: 88%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,55 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 6,98-
6,75 (m, 2Н), 6,22 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 5,96 (s, 2Н), 3,75 (s, ЗН);
Е-15:
/\/VXzC()2tBu
Метод Б; Добив: 89%; (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,45 (d, 1Н, J = 15,8 Хц), 6,99 (s, 1Н), 6,98 (d, 1Н), 6,80 (d, 1Н), 6,18 (d, 1Н, J = 15,8 Хц), 4,21 (br, s, 4Н), 1,49 (s, 9Н);
Е-16:
F.
COotBu
Метод Б; Добив: 88%;
Е-17:
Метод Б; Добив: 93%; 1Н ЯМР (CDCI3): δ 8,00 (2Н, d, J = 5,5 Хц), 7,53 (2Н, d, J = 5,5 Хц), 7,58 (1Н, d, J = 10,7 Хц), 6,42 (1Н, d, J = 10,7 Хц), 3,90 (ЗН, s), 1,51 (9Н, s).
Процедура Б - Синтеза на β-амино киселини
Двулитрова облодънна колба с магнитна бъркалка се зарежда с 1000 мл МеОН и колбата се тарира заедно със съдържанието. През течността се пропуска сух HCI (11 г, 0,29 мол ) от бутилка. Към този разтвор се прибавя наведнъж канелената киселина (0,29 мола). Получената смес се вари на обратен хладник до завършването й, преценено чрез ТСХ анализ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, след което се оставя в хладилник през нощта. Кристалният продукт се отделя чрез филтруване под вакуум на среднопореста филтрувална плоча и получената маса се измива със студен МеОН. Твърдото вещество се суши върху филтъра, при което се получава бял или почти бял продукт.
Предшественик на β-З: Добив: 94%; ТСХ (3:1 хексан/EtOAc; UV): R, = 0,48; т.т. = 134-136°С; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц): 7,58 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,00-6,97 (т, ЗН), 6,79 (d, 1Н, J = 7,9 Хц), 6,24 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 5,98 (s, 2Н), 3,77 (s, ЗН); МС (FAB): 206.
Предшественик на β-5: Добив: 84%; ТСХ (3:1 хексан/EtOAc; UV): Rf = 0,48; т.т. = 89-91°С; 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц): 7,63 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 7,46 (d, 2Н, J = 8,7 Хц), 6,89 (d, 2Н, J = 8,7 Хц), 6,29 (d, 1Н, J = 15,9 Хц), 3,82 (s, ЗН), 3,77 (s, ЗН); МС (FAB): 192.
Присъединяване по Michael на ^)-(+)-М-бензил-1-фенилетиламин до метил 4-метокси-цинамат
Тригърлена еднолитрова облодънна колба, снабдена със запушалка, термометър и 250-милилитрова фуния за прикапване с вход за аргон се зарежда с (И)-(+)-М-бензил-1-фенилетиламин хидрохлорид (0,132 мола, 32,6 г, 1,1 еквивалента спрямо цинамата) и апаратурата се продухва 30 мин с аргон. Солта се суспендира в сух тетрахидрофуран (ТХФ, 200 мл) и сместа се охлажда до вътрешна температура -70°С с баня от сух лед/ацетон. Към суспензията се прибавя чрез фунията за прикапване n-BuLi (2,5 М в хексан, 0,257 мола, 103 мл, 1,95 еквивалента спрямо амин-хидрохлорида) с такава скорост, че вътрешната температура да не надмине -65'С. Прибаването изисква 90 мин. След завършване на прибавянето реакционната смес се разбърква един час при -70°С. След това чрез фунията се прибавя разтвор на метил 4-метоксицинамат (0,120 мола, 23 г, 1 еквивалент) в ТХФ (125 мл) за 90 мин при такава скорост, че вътрешната температура да не надмине -65°С. След завършване на прибавянето реакционната смес се разбърква 2 часа при -70°С. Чрез тънкослойно-хроматографски (ТСХ) анализ се определя краятна реакцията. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 5% лимонена киселина (250 мл) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Слоевете се разделят в двулитрова делителна фуния и органичният слой се промива с 5% лимонена киселина (125 мл). Комбинираните водни извлеци се екстрахират с EtOAc (200 мл). Комбинираните органични извлеци се промиват с 5% NaHCO3 (150 мл) и със солен разтвор (150 мл), след което се сушат с MgSO4. След филтруване и изпаряване до постоянно тегро се получава суровият продукт (50,04 г, 103% спрямо теоретичния добив) като вискозно масло, което се втвърдява при стоене. Чистият продукт се получава чрез размесване и разбъркване на суровия продукт с хептан (1,5-2 мл/г, 75-100 мл общ обем) за една нощ при стайна температура. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване под вакуум на среднопорест филтър и твърдата маса се промива със студен хептан (2 пъти по 50 мл). Твърдият продукт се суши върху филтъра, при което се получава чистият продукт (28,93 г, 60% добив) като бял прах. ТСХ (4:1 хексан/EtOAc; R, = 0,50 (l2, UV); т.т. = 87-88°С; 1Н ЯМР (CDClj, 300 МХц): 1,20 (d, ЗН, J = 6,9 Хц), 2,51 (dd, 1Н, J = 9,4, 14,8 Хц), 2,66 (dd, 1Н, J = 5,7, 14,8 Хц), 3,45 (s, ЗН), 3,67 (АВквартет, 2Н, J = 14,7 Хц), 3,79 (s, ЗН), 3,98 (q, 1Н, J = 6,8 Хц), 4,37 (dd, 1Н, J = 5,7, 9,3 Хц), 6,86 (d, 2Н, J = 8,6 Хц), 7,16-7,33 (т, 10 Н), 7,40 (d, 2Н, J = 7,3 Хц); МС (FAB): 404.
Хидрогенолиза на бензилови групи
Гореописаният адукт (0,071 мол , 28 г) се суспендира в МеОН (300 мл) и се обработва с мравчена киселина (96%, 0,179 мол , 8,25 г, 6,8 мл, 2,5 еквивалента), прибавена на една порция при разбъркване. Към тази суспензия се прибавя 10% Pd/C тип Degussa Е101 NE/W (50% влажен, 0,00179 мол . 3,81 г, 0,025 екв.) като една порция. Получената смес се загрява на обратен хладник 1-2 часа до завършване на реакцията според ТСХ. Сместа се охлажда до стайна температура, след което се филтрува върху слой от целит и колбата и филтърът се промиват с МеОН (150 мл). Комбинираните филтрати се изпаряват и дават суровият продукт под формата на масло (15,42 г, 102% спрямо теоретичния добив). Суровият продукт се разтваря в i-PrOH (250 мл) и се загрява внимателно на обратен хладник. Прибавя се твърда D-винена киселина (0,071 мола, 10,76 г, 1 екв.) като една порция. Загряването продължава 15 мин, през което време солта се утаява като фино бяло твърдо вещество. Сместа се охлажда до стайна температура и се държи една нощ в хладилник. Кристалната сол се отделя чрез филтруване под налягане през среднопорест филтър, промива се със студен i-PrOH (50-75 мл) и се суши на филтъра, при което се получава продуктаг(23 г, 79%). Тази сол се превръща в свободна база чрез разтваряне в минимален обем вода (125 мл) и обработване на разтвора с твърд NaHCO3 до насищането му. Екстрахира се с EtOAc (3 пъти по 100 мл). Комбинираните органични извлеци се промиват със солен разтвор (100 мл) и се сушат с MgSO4. След филтруване и изпаряване се получава чистият продукт (11,75 г, 78%) като почти безцветно масло, което се втвърдява при охлаждане.
ТСХ (9:1 CHCl3/MeOH): R, = 0,30 (l2, UV); HPLC (обърнати фази; MeCN/H2O/TFA градиент): 96% чистота, R, = 17,9 мин;
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц): 1,87 (br s, 2Н), 2,62 (d, 2Н, J = 6,9 Хц), 3,64 (s, ЗН),
3,76 (s, ЗН), 4,35 (t, 1Н, J = 6,9 Хц), 6,84 (d, 2Н, J = 8,6 Хц), 7,25 (d, 2Н, J = 8,6 Хц); МС (FAB): 210.
β-1:
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, М.Ч.): 7,41-7,28 (m, 5Н), 4,18 (q, 2Н), 2,65 (d, 2Н), 2,12 (br, 2Н), 1,16 (t, ЗН).
β-2:
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, М.Ч.): 6,81 (d, 1Н, J = 1,6 Хц), 6,72 (d, 1Н, J = 7,9 Хц),
6,66 (d, 1Н, J = 7,9 Хц), 5,85 (s, 2Н), 4,22 (1Н, dd, J = 7,5 Хц и 7,3 Хц), 2,47 (2Н, dd, J = 7,5 Хц и 5,6 Хц), 2,21 (s, 2Н), 1,35 (9Н, s).
β-3:
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 6,82 (d, 1Н, J = 1,6 Хц), 6,76 (d, 1Н, J = 7,9 Хц),
6,73 (d, 1Н, J = 7,9 Хц), 5,89 (s, 2Н), 4,29 (1Н, dd, J = 6,9 Хц и 6,8 Хц), 3,63 (ЗН, s), 2,57 (d, 2Н, J = 6,9 Хц), 1,75 (s, 2Н).
β-4:
1Η ЯМР (CDCIj, 300 МХц, м.ч.): 6,79-6,78 (m, ЗН), 4,32 (t, 1Н, J = 6,7 Хц), 3,75 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), 2,52 (d, 2Н, J = 6,8 Хц), 1,82 (br, 2Н), 1,42 (s, 9Н).
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,20 (d, J = 8,6 Хц), 6,80 (d, 2Н, J = 8,6 Хц),
4,30 (t, 1Н, J = 6,8 Хц), 3,71 (s, ЗН), 3,60 (s, ЗН), 2,57 (d, 2Н, J = 6,8 Хц), 1,91 (s, 2Н).
β-6:
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,24 (d, J = 8,4 Хц), 6,82 (d, 2Н, J = 8,4 Хц),
4,26 (t, 1Н, J = 6,8 Хц), 3,66 (s, ЗН), 2,47 (d, 2Н, J = 6,6-Хц), 1,41 (s, 9Н).
β-7:
.ОМе 1Н ЯМР (CDCIj, 300 МХц, м.ч.): 7,21 (dd, 1Н, J = 8,2 Хц и 8,1 Хц), 6,95-6,93 (т,
2Н), 6,78 (d, 1Н, 6,8 Хц), 4,34 (t, 1Н, J = 6,7 Хц), 3,79 (s, ЗН), 2,54 (d, 2Н,
J = 6,9 Хц), 1,74 (s, 2Н), 1,40 (s, 9Н).
β-8:
1Н ЯМР (CDCIj, 300 МХц, м.ч.): 7,34-7,08 (т, 2Н), 6,82-6,68 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н),
3,65 (s, ЗН), 3,49 (s, ЗН), 2,58 (d, 2Н), 1,68 (br s, 2Н).
β-9:
’н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,28-7,25 (т, 2Н), 7,01 (d, 1Н), 4,31 (t, 1Н), 2,50 (d, 2Н), 2,01 (br, 2Н), 1,41 (s, 9Н).
β-10:
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 6.84 (s, 1Н), 6,79-6,76 (т, 1Н), 4,24-4,19 (т, 1Н),
4,19 (s, 4Н), 2,50 (d, 2Н), 1,63 (br, 2Н), 1,41 (s, 9Н).
β-11:
^CChtBu η2ν 1Η ЯМР (CDClj, 300 МХц, м.ч.): 3,34-3,05 (m, 1Н), 2,65-2,58 (m, 2Н), 1,65 (d, 2Н).
β-12:
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,34-7,28 (т, ЗН), 7,26-7,15 (т, ЗН), 3,42-3,15 (т, 1Н), 2,71 (dd, 1Н, J = 5,5 Хц и 13,3 Хц), 2,54 (dd, 1Н, J = 8,1 Хц и 13,3 Хц), 2,36 (dd, 1Н, J = 4,2 Хц и 15,7 Хц), 2,20 (dd, J = 8,6 Хц и 15,7 Хц), 1,42 (s, 9Н).
Получаване на аминокиселината β-13:
^/СОлВи
Към смес от (Я)-а-метилбензиламин (3,4 г, 28 ммола) и Et3N (4 г, 40 ммола) в THF (10 мл) се прибавя 1М TMSCI в СН2С12 (33 мл, 33 ммола) и сместа се разбърква един час при стайна температура. След отделяне на утайката чрез филтруване разтворът се концентрира до получаване на течност. Този силиламин (2,4 г, 12,5 ммола) се разтваря в THF (35 мл) и се охлажда до -78°С.
Към този охладен разтвор се прибавя бавно n-BuLi (7,8 мл 1,6 М разтвор в хексан, 12,5 ммола). След разбъркване 0,5 часа при тази температура, към реакционната смес се прибавя разтвор на трет-бутил транс-З-(З-пиридил) акрилат (2,56 r, 12,4 ммола) в THF (10 мл). Разбъркването продължава още 0,5 час, реакцията се прекъсва чрез прибавяне на наситен NH4CI (20 мл) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след което се екстрахира с етер. Комбинираните етерни извлеци се сушат (К2СО3) и се концентрират до получаване на масло. Това масло (500 мг) се разтваря в етанол (1,5 мл) и се прибавят трет-бутанол (15 мл), амониев формиат (1,5 г) и 10% Pd/C (1,2 г). Получената смес се загрява 3 часа на обратен хладник и се обработва с киселина и основа до получаване на желания амин β-13 (300 мг). МС (FAB) =
223.
β-14:
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,97 (2Н, d, J = 5,4 Хц), 7,41 (2Н, d, J = 5,4 Хц), 4,40 (1Н, t, J = 4,5 Хц), 3,88 (ЗН, s), 2,55 (2H, d, J = 4,5 Хц), 1,71 (2H, br), 1,39 (9H, s).
Обща процедура за синтез на М-1, М-2 и М-З
Към охладен до 0°С разтвор на търговски достъпна аминокиселина (1,5 ммола) в СН2С12 (4 мл) и МеОН (1 мл) се прибавя тионилхлорид (0,125 мл, 1,65 ммола). Реакционната смес се загрява 2 часа при 40°С и се концентрира до сухо под вакуум до получаване на желания аминоестер като НО сол.
М-1:
-,СО2Ме
Добив 89%. ’Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 9,00-8,75 (ЗН, bm), 7,71 (2Н, d, J = 7,3 Хц), 7,58 (2Н, d, J = 7,3 Хц), 4,71 (1Н, br s), 3,64 (ЗН, s), 3,40-3,06 (2Н, т).
М-2:
Добив 85% жълтбкафяво твърдо вещество. ’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,557,05 (6Н, bm), 3,66 (ЗН, s), 3,65-3,45 (2Н, bm)i 3,10-2,77 (5Н, bm), 2,17-1,95 (2Н, bm).
М-З:
ХО2Ме
Добив 84% светлокафяво твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,17,8 (4Н, bm), 7,65-7,45 (ЗН, bm), 5,45 (1Н, Ь), 3,80-3,30 (2Н, bm), 3,55 (ЗН, s).
Процедура В - Синтез на свързани аминокиселини
Към разтвор на етил З-амино-З-фенил-1-пропаноат (или друг естер на βаминокиселина получен по Процедура Б) (0,50 г, 5,25 ммола) в СН2С12 (5 мл) се прибавя BocLeuOSu (1,5 г, 4,67 ммола) и Et3N (5 капки) при охлаждане. За Cbzзащитения аналог се използва съответно CbzLeuOSu. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (10 мл) и се промива с 5% лимонена киселина (2 пъти по 5 мл), 5% NaHCO3 (5 мл) и наситен разтвор на NaCI (5 мл). Органичният слой се суши (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава 1,26 г (66%) бяло твърдо вещество.
Процедура Г - Синтез на незащитени аминокиселини
Към разбъркван разтвор на продукт, получен по Процедура В (естер на Вос-1_еи-р-аминокиселина) (41,5 мг, 0,102 ммола) в 2 мл СН2С12при 0-5°С се прибавят 4 мл TFA. Сместа се оставя да достигне до стайна температура при продължаващо разбъркване за 1 час. Реакционната смес се концентрира под вакуум, отново се разтваря в СН2С12, концентрира се и се поставя под висок вакуум за отстраняване на последните остатъци от TFA. Чрез HPLC се показва пълно превръщане в два нови пика с по-късо време на задържане. Остатъкът се извлича с DMF и се прибавя TEA при разбъркване до основна реакция спрямо лакмус, с което се подготвя за следваща реакция.
Групата Cbz се премахва по следния метод:
Продуктът от Процедура В (когато се използват трет-бутил З-амино-Зфенил-1-пропаноат и CbzLeuOSu) (110 мг, 0,23 ммола) в МеОН с каталитични количества 10% паладий върху въглен се разбърква една нощ под водород при налягане 40 паунда на кв.инч. Реакционната смес се филтрува през целит и след концентриране под вакуум дава свободната база Leu ВОС β-амино-киселина (87 мг, количествен добив) като бистро масло. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,30 (m, 5Н), 5,33 (dd, 1Н, J = 6, 8,82 Хц), 4,00 (т, 1Н), 2,77 (dd, 1Н, J = 9, 15 Хц), 2,90 (dd, 1Н, J = 6, 15 Хц), 1,69 (т, 2Н), 1,45 (т, 1Н), 1,29 (s, 9Н), 0,90 (d, 6Н, J = 6 Хц).
ПРИМЕР 1.
Получаване на ВЮ-1002
А. Разтвор на цианоцетна киселина (13 мг, 0,15 ммола), EDC (30 мг, 0,16 ммола) и HOBt (30 мг, 0,20 ммола) в DMF (0,5 мл) се обработва при разбъркване с разтвор на амин, получен по Процедура Г (52 мг, 0,105 ммола)^и диизопропилетиламин (0,30 мл, 1,7 ммола) в DMF (1 мл) при стайна температура. След разбъркване на разтвора поне 18 часа, реакционната смес се обработва с етилацетат (15 мл) и 60% наситен разтвор на NaHCO3 (10 мл). Органичната фаза се промива с 60% наситен воден разтвор на NaHCO3 (два пъти по 10 мл), Н2О (5 мл), 5% лимонена киселина (3 пъти по 10 мл), Н2О (5 мл) и наситен воден разтвор на NaCI (10 мл). Органичната фаза се суши (MgSO4) и концентрира под вакуум до получаване на BIO1002-OEt (27 мг, 69%) като пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,58 (d, 1Н), 7,45 (d, 1Н), 7,40-7,20 (m, 5Н), 5,28 (т, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 1,78-1,53 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н).
Б. Разтвор на BIO1002-OEt (27 мг, 0,072 ммола) в метанол (3 мл) се обработва при разбъркване с воден LiOH (1,0 М, 0,25 мл, 0,25 ммола) при стайна температура в продължение на 22 часа. Реакционната смес се подкиселява с трифлуороцетна киселина, след което се концентрира под вакуум. Суровите продукти се пречистват чрез HPLC и дават ВЮ-1002А (2,5 мг, 10%) и ВЮ-1002Б (4,4 мг, 18%) като бели твърди вещества.
ВЮ-1002А: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 8,08 (d, 1Н), 7,87 (d, 1Н), 7,30-7,16 (m, 5Н), 5,25 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,36 (s, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,70-1,45 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 16,7 мин; МС, m/z 346.
ВЮ-1002Б: ’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 8,00-7,70 (т, 2Н), 7,40-7,20 (т, 5Н)/ 5,28 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,45 (s, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 1,65-1,40 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 20,6 мин; МС, m/z 346.
ПРИМЕР 2.
Получаване на ВЮ-1003
А. Прилага се процедурата.описана в Пример 1А, като се използва циклохексилоцетна киселина (22 мг, 0,15 ммола), EDC (30 мг, 0,16 ммола), HOBt (30 мг, 0,20 ммола), амин от Процедура Г (52 мг, 0,105 ммола) и диизопропилетиламин (0,30 мл, 1,7 ммола) в DMF (1 мл), при което се получава ВЮЮОЗ-OEt (32 мг, 71%) като пенообразно вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,427,18 (m, 6Н), 6,08 (т, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,11-0,80 (т, 25Н).
Б. Прилага се процедуратаюписана в Пример 1Б, като се използва ВЮЮОЗ-OEt (32 мг, 0,074 ммола) и воден LiOH (1,0 М, 0,25 мл, 0,25 ммола) в метанол (3 мл), при което се получават ВЮ-ЮОЗА (3,5 мг, 11%) и ВЮ-ЮОЗБ (5,3 мг, 18%) като бели твърди вещества.
ВЮ-ЮОЗА: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,35-7,16 (m, 5Н), 5,23 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 2,28 (d, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,75-0,80 (т, 22Н); HPLC (градиент А), 34,1 мин и 35,3 мин (4:1); МС, m/z 403.
ВЮ-ЮОЗБ: Ч ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,35-7,16 (т, 5Н), 5,23 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,75-0,80 (т, 22Н); HPLC (градиент А), 34,1 мин и 35,3 мин (1:10); МС, m/z 403.
ПРИМЕР 3
Получаване на ВЮ-1014
A. Метил З-амино-З-фенил-1-пропаноат се свързва с BocLeuOSu чрез метода, описан в Процедура В. Този материал се обработва съгласно Процедура Г1, при което се получава желаната TFA-сол на амина.
Б. Прилага се процедурата,описана в Пример 1А, като се използва индол3-карбоксилова киселина (19 мг, 0,12 ммола), EDC (26 мг, 0,14 ммола), HOBt (26 мг, 0,17 ммола), аминът от Пример ЗА (44 мг, 0,11 ммола) и диизопропилетиламин (0,10 мл, 0,56 ммола) в СН2С12 (5 мл) до получаване на ВЮ1014-ОМе (25 мг, 52%) като пенообразно вещество.
B. Прилага се процедурата описана в Пример 1Б, като се използва В1ОЮ14-ОМе (25 мг, 0,057 ммола) и воден LiOH (1,0 М, 0,115 мл, 0,115 ммола) в метанол (5 мл), при което се получават ВЮ-1014А (5,1 мг, 21%) и ВЮ-1014Б (4,7 мг, 20%) като бели твърди вещества.
ВЮ-1014А: 'Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 8,52 (d, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 8,10 (d, 1Н), 7,81 (d, 1Н), 7,46-7,03 (m, 9Н), 5,20 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 1,75-1,45 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 28,1 мин; МС, m/z 422.
ВЮ-1014Б: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 8,55 (d, 1Н), 8,18 (d, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 7,79 (d, 1Н), 7,46-7,03 (т, 9Н), 5,20 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 1,55-1,40 (т, ЗН), 0,90 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 29,5 мин; МС, m/z 422.
ПРИМЕР 4.
Получаване на BIQ-1017
А. Прилага се процедурата описана в Пример 1А, като се използва
1- фенил-1-циклопропан-карбоксилова киселина (21 мг, 0,13 ммола), EDC (26 мг, 0,14 ммола), HOBt (26 мг, 0,17 ммола), амин от Пример ЗА (44 мг, 0,11 ммола) и диизопропилетиламин (0,10 мл, 0,56 ммола) в СН2С12 (5 мл), при което се получава ВЮ1017-ОМе (39 мг, 68%) като пенообразно вещество.
В. Прилага се процедурата,описана в Пример 1Б, като се използва ВЮЮ17-ОМе (39 мг, 0,089 ммола) и воден LiOH (1,0 М, 0,27 мл, 0,27 ммола) в метанол (2 мл), при което се получават ВЮ-1017А (10,3 мг, 27%) и В1О-Ю17Б (12,2 мг, 32%) като бели твърди вещества.
ВЮ-1017А: ’Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МХц, м.ч.) 8,46 (d, 1Н), 7,40-7,20 (m, 10Н),
6,30 (d, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 2,62 (т, 2Н), 1,50-1,20 (т, 5Н), 0,98 (т, 2Н), 0,82 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 33,9 мин; МС, m/z 423.
В1О-Ю17Б: ’Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МХц, м.ч.) 8,55 (d, 1Н), 7,48-7,15 (т, 10Н),
6,30 (d, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 2,63 (т, 2Н), 1,48-1,15 (т, 5Н), 1,10-0,88 (т, 2Н), 0,85-0,64 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 33,9 мин и 34,5 мин (1:9); МС, m/z 423.
ПРИМЕР 5,
Получаване на ВЮ-1022
А. Прилага се процедурата.описана в Пример 1А, като се използва
2- нафтилоцетна киселина (20 мг, 0,11 ммола), EDC (25 мг, 0,13 ммола), HOBt (25 мг, 0,16 ммола), амин от Пример ЗА (42 мг, 0,10 ммола) и диизопропилетиламин (0,10 мл, 0,56 ммола) в DMF (2 мл), при което се получава BIO1022ОМе (36 мг, 70%) като пенообразно вещество.
Б. Прилага се процедурата,описана в Пример 1Б, като се използва ВЮЮ22-ОМе (36 мг, 0,078 ммола) и воден LiOH (1,0 М, 0,50 мл, 0,50 ммола) в метанол (3 мл), при което се получават ВЮ-1022А (1,7 мг, 4,8%) и ВЮ-1022Б (6,8 мг, 19%) като бели твърди вещества.
ВЮ-1022А: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,90-7,17 (m, 12Н), 5,30 (t, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 1,68-1,33 (т, ЗН), 0,87 (d,6H); HPLC (градиент А), 25,7 мин; МС, m/z 447.
ВЮ-1022Б: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,90-7,17 (m, 12Н), 5,35 (t, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 2,79 (d, 2Н), 1,58-1,33 (т, ЗН), 0,82 (т, 6Н); HPLC (градиент А), 25,7 мин и 26,4 мин (1:9); МС, m/z 447.
ПРИМЕР 6,
Получаване на ВЮ-1029
A. Трет-бутил З-амино-З-фенил-1-пропаноат се свързва с BocLeuOSu чрез метода, описан в Процедура В. Този материал се обработва съгласно Процедура Г2, при което се получава желаната сол на амина.
Б. Прилага се процедурата,описана в Пример 1А, като се използва 4-(2аминобензамидо)-фенилоцетна киселина (18 мг, 0,067 ммола), EDC (13 мг, 0,067 ммола), НОВТ (13 мг, 0,085 ммола), аминът от Пример 6А (18 мг, 0,054 ммола) и диизопропил-етиламин (0,048 мл, 0,27 ммола) в DMF (0,5 мл) до получаване на NH2-BIO1029-OtBu (32 мг, 100%) под формата на масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,65-7,43 (m, 4Н), 7,40-7,10 (т, 9Н), 6,72 (т, 2Н), 6,49 (d, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 3,52 (s, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,00 (br s, 2Н), 1,65-1,15 (т, 13Н), 0,85 (т, 6Н).
B. Разтвор на NH2-BI01029-OtBu (16 мг, 0,027 ммола) в трифлуороцетна киселина (1 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 45 мин, след което се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC до получаване на NH2-BIO1029 (3,4 мг, 26%) като бяло твърдо вещество. МС, m/z 531.
Г. Разтвор на NH2-BIO1029 (3,4 мг, 0,0064 ммола), метилизоцианат (3 капки) и диизопропилетиламин (1 капка) в СН2С12 (0,30 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC до получаването на ВЮ-1029 (2,6 мг, 69%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МХц, м.ч.) в съгласие със структурата; HPLC (градиент А), 28,2 мин; МС, m/z 588.
ПРИМЕР 7.
Получаване на ВЮ-1032
А. Прилага се процедурата,описана в Пример 1А, като се използва
3-амино-фенилоцетна киселина (29 мг, 0,19 ммола), EDC (44 мг, 0,23 ммола), HOBt (44 мг, 0,29 ммола), аминът от Пример 6А (49 мг, 0,15 ммола) и диизопропил-етиламин (0,17 мл, 0,95 ммола) в DMF (1 мл) до получаване на NH2-BIO1032-OtBu (22 мг, 31%) под формата на пенообразно вещество след флеш-хроматография (SiO2, 60% етилацетат-хексан).
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,45-7,05 (m, 7Н), 6,75-6,50 (т, ЗН), 5,97 (d, 1Н),
5,30 (т, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,50 (s, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 1,70-1,39 (т, ЗН), 1,33 (s, 9Н), 0,84 (т, 6Н).
Б. Смес на NH2-BIO1032-OtBu (7,0 мг, 0,015 ммола), фенилсулфонилхлорид (1,7 микролитра, 0,014 ммола) и диизопропилетиламин (5,4 микролитра; 0,030 ммола) в СН2С12 се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разрежда с етилацетат. Органичният разтвор се промива с 6о% наситен воден разтвор на NaHCO3 (два пъти), Н2О, 5% лимонена киселина (3 пъти), Н2О и наситен воден разтвор на NaCI, след което се суши (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът (9 мг) се разбърква в трифлуороцетна киселина (1 мл) при стайна температура в продължение на 30 мин, след което се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт се пречиства чрез HPLC до получаването на ВЮ-1032 (3,9 мг, 47%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МХц, м.ч.) 8,52 (d, 1Н), 8,17 (d, 1Н), 7,75 (d, 2Н), 7,617,45 (т, ЗН), 7,35-6,85 (т, 9Н), 5,13 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,65 (br s, 2Н), 1,50-1,12 (т, ЗН), 0,79 (d, ЗН), 0,71 (d, ЗН); HPLC (градиент Б), 18,7 мин ; МС, m/z 552.
ПРИМЕР 8,
Получаване на ВЮ-1093
А. Към разтвор на ВОС-защитен амин, получен като продукт по Процедура В (41,5 мг, 0,102 ммола),в 2 мл СН2С12 при разбъркване и температура 0-5°С се прибавят 4 мл TFA. Сместа се оставя да достигне стайна температура^като се разбърква един час. Реакционната смес се концентрира под вакуум, разтваря се в СН2С12, концентрира се и се поставя под висок вакуум до премахване на последните следи от TFA. Чрез HPLC се установява пълното превръщане до два нови пика с по-късо време на задържане.
Б. Материалът от Пример 8А се разтваря в 0,75 мл DMF, охлажда се до 0-5°С и се прибавя DIEA до основна реакция спрямо лакмус, след което ледената баня се отстранява. Към този материал се добавят 4-нитрофенилоцетна киселина (16,5 мг, 0,091 ммола), HOBt (20,4 мг, 0,151 ммола) и EDC (19,4 мг, 0,101 ммола) при условията, описани в Пример 1А, при което се получава BIO1093-OEt (21,4 мг, 50%) като бистро масло.
В. Разтвор на ВЮ1093-ОЕ1 (21,4 мг, 0,053 ммола) в 1 мл МеОН се разбърква една нощ при стайна температура с 1N LiOH (130 микролитра, 0,13 ммола). Сместа се подкиселява (до червено по лакмус) с TFA и се концентрира под вакуум. Чистите изомери се разделят чрез препаративна HPLC, последвана от лиофилизация. Чрез разтваряне в МеОН/ CH2CI2 (50:50), концентриране под вакуум и 24-часова обработка под висок вакуум се получават ВЮ-1093 (3 мг, 13%) от всеки изомер като бели аморфни твърди вещества.
Изомер А: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 8,09 (d, 2Н, J = 8,2 Хц), 7,38 (d, 2Н, J = 8,21 Хц), 7,15 (s, 5Н), 5,21 (m, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 3,28 (s, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 1,40 (т, ЗН), 0,75 (dd, 6Н, J = 6,9, 7,6 Хц). FAB: 442 (М+ Н)+, 464 (М+ Na)+. Мол. тегло 441,43. HPLC: градиент 1, единичен пик > 99% 19,5 мин. ТСХ: 10% МеОН/ CH2CI2 Rt = 0,25, EtOAc плюс 1% HOAc R, = 0,35.
Изомер Б: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 8,0 (d, 2Н, J = 9,7 Хц), 7,56 (d, 1Н, J = 8,0 Хц), 7,73 (d, 2Н, J = 9,7 Хц), 7,07 (s, 5Н), 5,15 (t, 1Н, J = 5,5 Хц), 4,29 _ (m, 1Н), 3,45 (s, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 1,45 (т, ЗН), 0,78 (dd, 6Н, J = 6,9, 4,8 Хц). FAB: 442 (М+ Н)+, 464 (М+ Na)+. Мол. тегло 441,43. HPLC: единичен пик > 99% 19,3 мин. ТСХ: 10% МеОН/ CH2CI2 Rf = 0,29, EtOAc плюс 1% НОАс R( = 0,55.
ПРИМЕР 9.
Получаване на ВЮ-1099
А. Аминът. получен в Пример ЗА (50,0 мг, 0,127 ммола)4се обработва при условията, описани в Пример 8Б, като се използва дифенилоцетна киселина (25,6 мг, 0,121 ммола), HOBt (26 мг, 0,19 ммола), EDC (27 мг, 0,14 ммола) в DMF до получаване на ВЮ 1099-ОМе (49,2 мг, 83%) под формата на бистро вискозно масло.
Б. ВЮЮ99-ОМе (49 мг, 0,1 ммола) се осапунва и пречиства,както е описано в Пример 8В, при което се получават ВЮ-1099А (7 мг, 15%) и BIO1099Б (5 мг, 11%) като бели аморфни вещества.
Изомер А: 1Н ЯМР (CDClj, 300 МХц, м.ч.) 7,95 (d, 1Н, 8 Хц), 7,19 (m, 15Н), 6,95 (d, 1Н, 8 Хц), 5,25 (t, 1Н, J = 3,2), 4,84 (s, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 2,70 (dd, 2Н, J 2,5, 1,3 Хц), 1,41 (т, ЗН), 0,79 (dd, 6Н, J = 6 Хц). FAB: (М+ Н)+ 474, (М+ Na)+ 496. Мол. тегло 472,54. HPLC: един пик; 100% чистота; 30,074 мин. ТСХ: 10% МеОН/ CH2CI2 R( = 0,33, EtOAc/хексан (50:50), 1% HOAc Rf = 0,45. :
Изомер Б: 1Н ЯМР (CDClj, 300 МХц, м.ч.) 7,72 (d, 1Н, 8 Хц), 7,22 (m, 15Н), 5,31,.. (t, 1Н, 1,2 Хц), 6,70 (d, 1Н, 8 Хц), 4,93 (s, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 2,68 (s, 1Н), 2,65 (т; 2Н), 1,35 (т, ЗН), 0,61 (dd, 6Н, J = 2,5, 1,3 Хц). FAB: 473 (М+ Н)+ , 495 (М+ Na)+. Мол. тегло 472,54. HPLC: един пик; 100% ; 30,38 мин. ТСХ: 10% МеОН/ CH2CI2 Rf = 0,33, EtOAc/хексан (50:50) плюс 1% HOAc R, = 0,38.
ПРИМЕР 10:
Получаване на ВЮ-1100
А. Солта на амина, получен в Пример 6А (получен от 40,5 мг, 0,093 ммола ВОС-защитен материал),се разтваря в 1,0 мл DMF и се прибавя TEA при разбъркване до алкална реакция спрямо лакмус.
Б. Изпълнява се методът .описан в Пример 1А, като се използва 2-бром-5метокси-4-хидрокси-фенилоцетна киселина (23,1 мг, 0,089 ммола), HOBt (18,9 мг, 0,14 ммола), EDC (19,6 мг, 0,10 ммола) в 1,0 мл DMF и свободния амин, получен в Пример 10А, при което се получава бяло твърдо вещество (49 мг, количествено). Определено количество от продукта се пречиства чрез препаративна HPLC с обърнати фази (градиент 2), лиофилизира се и се суши чрез многократно разтваряне в МеОН/ СН2С12 (50:50) и концентриране под намалено налягане до получаване на ВЮ-1100 (1,8 мг) като аморфно бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,25 (s, 5Н), 7,05 (s, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 3,59 (s, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 1,45 (т, ЗН), 0,82 (dd, 6Н, J = 2,5, 1,2). FAB: (М+ Н)+ 521, 523; (М+ Naf 543, 545; Мол. тегло 521,44. HPLC: главен пик при 29,1 мин; > 97% чистота; ТСХ: 10% МеОН/ CH2CI2 Rf = 0,16, EtOAc/хексан (50:50) плюс 1% HOAc R( = 0,28.
ПРИМЕР 11,
Получаване на ВЮ-1106
A. Към разтвор на 6-аминохексанова киселина (1,0 г, 7,6 ммола) в диоксан (6 мл) и вода (6 мл) съдържаща TEA (1,7 мл, 11,25 ммола) се прибавя ВОС-ON (2,1 г, 8,4 ммола, Aldrich). След разбъркване в продължение на 3 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с вода (20 мл) и се промива 2 пъти с етилацетат (10 мл). Водният разтвор се подкислява до pH = 1-2 с 1N HCI и водният слой се екстрахира пет пъти с етилацетат, суши се с Na2SO4 и се концентрира до получаване на ВЮ-1106-1 (842 мг, 51%).
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 4,61 (1Н, bs), 3,15-2,95 (4Н, bm), 2,55-2,23 (4Н, т), 1,65-1,50 (4Н), 1,46 (9Н), 1,45-1,30 (2Н, т).
Б. Трет,-бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат се свързва с CbzLeuOSu , както е описано в Процедура В. Този материал се обработва съгласно Процедура Г2 до получаване на желания свободен амин.
B. N-Вос-б-аминохексанова киселина (получена в Пример 11А, 17,3 мг, 0,075 ммола), НОВТ (15,2 мг, 0,11 ммола) и EDC (17,3 мг, 0,09 ммола) се разбъркват в 0,5 мл DMF при стайна температура в продължение на 1,5 часа. Свободният амин от Пример 11Б (25 мг, 0,075 ммола) в 0,5 мл DMF се прибавя към разбъркван разтвор на активиран естер заедно с 2 капки TEA до основна реакция спрямо лакмус. След няколко часа реакцията не е пълна по данни на HPLC. Прибавят се малки порции от N-Вос-б-аминохексанова киселина, НОВТ и
EDC до пълното завършване на реакцията. Пречистване съгласно Пример 8В води до получаването на ВЮ-1106-Вос-трет-бутилов естер (26 мг, 63 %) като бистро вискозно масло.
1Н ЯМР (CDCIj, 300 МХц, м.ч.) 7,40 (d, 1Н, 8 Хц), 7,32-7,25 (m, 5Н), 6,30 (d, 1Н, J = 8 Хц), 5,30 (q, 1Н, J = 7 Хц), 4,49 (т, 1Н), 3,09 (bs, 2Н), 2,79 (dd, 1Н, J = 8, 15 Хц), 2,69 (dd, 1Н, J = 7, 15 Хц), 2,20 (t, 2Н, J = 8 Хц), 1,69-,1,39 (т, 9Н), 1,42 (s, 9Н), 1,29 (s, 9Н), 0,88 (т, 6Н). HPLC: един пик; 100% чистота при 28,3 мин.
Двете защитни трет.-бутилови групи на ВЮ-1106-Вос-трет-бутилов естер се премахват, както е описано в Пример 10А. Полученият остатък се разбърква в 0,5 DMF, алкализира се спрямо лакмус чрез прибавяне на 2 капки TEA, последвано от фенилизоцианат (13,6 мг, 0,3 ммола), и се разбърква една нощ. Реакционната смес се пречиства„както е описано в Пример 10Б, в резултат на което се получава ВЮ-1106 (3,5 мг, 29%) като бежово аморфно твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,97 (d, 1Н, 8 Хц), 7,22 (m, 11Н), 6,91 (t, 1Н, J = 8 Хц), 5,30 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,12 (т, 6Н), 2,63 (т, 2Н), 2,13 (t, 2Н, J = 6 Хц), 1,41 (bm, 9Н), 0,80 (т, 6Н). FAB: (М+ Н)+ 511, (М+ Na)+ 533; Мол. тегло 510,59. HPLC: един пик; 100% при 19,4 мин. ТСХ: 15% МеОН/ CH2CI2 R, = 0,32, 10% МеОН/EtOAc плюс 1% HOAc R( = 0,31.
ПРИМЕР 13..
Получаване на ВЮ-1189 (±)-1-Индан-карбоксилова киселина (6,2 мг, 0,038 ммола), HOBt (7,7 мг, 0,057 ммола) и EDC (8,0 мг, 0,042 ммола) се разбъркват в 0,5 мл DMF при стайна температура в продължение на 2 часа. Свободният амин,пол учен в Пример 11Б^се обработва с TFA и този материал (10 мг, 0,038 ммола) се прибавя към сместа и се разбърква в продължение на една нощ. След филтруване и пречистване чрез препаративна HPLC съгласно Пример 10Б се получават ВЮ-1189 - изомер А (< 1 мг) и изомер Б (2 мг, 12 %) като бели аморфни твърди вещества.
BIO-1189 - изомер A: ’H ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,3-7,1 (m, 12Н), 5,32 (m, 1Н), 4,48 (m, 1Н), 3,91 (t, 1Н, J = 6,6 Хц), 3,1-2,7 (m, ЗН), 2,5-2,2 (m, 1Н), 1,6-1,4 (m, ЗН), 0,85 (m, 6Н). FAB: (М+ Н)+ 423, (М+ Na)+445; Мол. тегло 422,5. HPLC: главен пик 21,2 мин; > 97% чистота. ТСХ: 5% МеОН/ CH2CI2 Rf = 0,19, EtOAc плюс 1% HOAc Rf = 0,73.
ВЮ-1189 - изомер Б: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.) 7,7 (d, 1Н, J = 8 Хц), 7,457,1 (m, 9Н), 6,65 (d, 1Н, J = 8 Хц), 5,33 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,90 (t, 1Н, J = 6,6 Хц), 3,2,8 (т, ЗН), 2,45-2,3 (т, 2Н), 1,48 (т, ЗН), 0,80 (т, 6Н). FAB: (М+ Н)+ 423, (М+ Na)+445; Мол. тегло 422,5. HPLC: главен пик 21,5 мин; > 94% чистота. ТСХ: 5% МеОН/ CH2CI2 Rt = 0,12, EtOAc плюс 1% HOAc R, = 0,60.
ПРИМЕР 14.
Получаване на ВЮ-1006
А. Аминът β-З се свързва с BocLeuOSu съгласно Процедура В (продуктът е прекристализиран от диетилов етер) и защитата се снема съгласно Процедура Г, при което се получава желаната TFA-сол на амина.
]Н ЯМР (300 МХц, CDCI3) за Вос-амина: 0,90 (m, 6Н), 1,42 (9Н), 1,55-1,75 (т, ЗН), 2,8 (т, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 4,05 (т, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 5,92 (s, 2Н), 6,68-6,78 (т, ЗН), 7,06 (d, 1Н).
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3) за TFA-амина: 0,83 (d, ЗН), 0,87 (d, ЗН), 1,50 (т, 1Н), 1,63 (bt, 2Н), 2,73-2,92 (т, 2Н), 3,63 (s, ЗН), 4,27 (bs, 1Н), 5,26 (т, 1Н), 5,95 (s, 2Н), 6,66-6,78 (т, ЗН), 7,58 (bs, ЗН), 8,02 (d, 1Н).
Б. Разтвор на TFA-солта на амина от Пример 14А (24 мг) в СН2С12се прибавя към сукцинимидиловия естер на 4-хидроксифенил-оцетна киселина (14 мг, 1,1 еквивалента) и се разбърква около 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се промива 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1 път със солен разтвор и се суши (Na2SO4). След филтруване и концентриране се получават 28 мг от суровия ВЮ-1006метилов естер.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3): 0,82 (6Н), 1,35-1,58 (ЗН), 2,62-2,82 (2Н), 3,48 (2Н), 3,57 (ЗН), 4,41 (1Н), 5,70 (1Н), 5,89 (2Н), 6,08 (1Н), 6,65-6,75 (5Н), 7,04 (2Н), 7,22 (1Н).
В. Суровият ВЮ-1006-метилов естер в МеОН се прибавя към 1N LiOH и се разбърква около един час при стайна температура. Реакционната смес се неутрализира с трифлуороцетна киселина и се пречиства чрез HPLC. Чистата фракция се събира и се суши, при което се получава BIO-1006.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3): 0,73 (d, J = 6 Хц, ЗН), 0,80 (d, J = 6 Хц, ЗН), 1,35 (bt, 2Н), 1,45 (m, 1Н), 2,40 (m, 2Н), 3,22-3,38 (m, 2Н), 4,23 (bq, 1Н), 5,02 (m, 1Н), 5,93 (s, 2Н), 6,65 (d, J = 8 Хц, 2Н), 6,68-6,80 (m, 2Н), 6,83 (s, 1Н), 7,03 (d, 2Н), 8,11 (bd, 1Н). МС, m/z = 457.
ПРИМЕР 15,
Получаване на BIQ-1050
A. Към суспензия на 4-аминофенилоцетна киселина (9 г, 60 ммола) и М-(бензилоксикарбонилокси)-сукцинимид (15 г, 60 ммола) в СН2С12 се прибавя необходимото количество триетиламин до получаване на хомогенен разтвор. Сместа се разбърква 30 мин, при стайна температура, след което СН2С12 се отстранява на ротационен изпарител. Полученият остатък се разтваря във вода и се подкислява с 5% HCI. Полученото по този начин твърдо вещество се филтрува и се промива с 5% HCI, вода и диетилов етер до получаване на 12 г (70%) Cbz-аминофенил-оцетна киселина като кафеникав прах.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 3,48 (s, 2Н), 5,13 (s, 2Н), 7,14 (d, 2Н), 7,29-7,45 (m, 7Н), 9,73 (s, 1Н).
Б. Прилага се методът от Пример 1А, като се използва Cbz-аминофенилоцетна киселина от Пример 15А (342 мг, 1,2 ммола) в DMF, НОВТ (275 мг, 1,8 ммола), EDC (276 мг, 1,44 ммола) и разтвор на свободния амин, получен в Пример 14А (432 мг, 0,94 ммола),в DMF до получаване на свързан продукт, който се използва без по-нататъшно пречистване.
B. Продуктът от Пример 15Б се подлага на хидриране (Н2, 50 паунда на кв. инч, 10% Pd/C, МеОН/Н2О, една нощ). Реакционната смес се филтрува през слой от целит и се концентрира до получаване на 0,4 г (90%) свободен амин като кафяв прах.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3): 0,82 (m, 6Н), 1,30-1,62 (m, ЗН), 2,62-2,82 (m, 2Н), 3,45 (s, 2Н), 3,57 (s, ЗН), 4,37 (m, 1Н), 5,18 (m, 1Н), 5,91 (s, 2Н), 6,65-6,80 (m, 5Н), 7,02 (d, 2Н).
Г. Към разтвор на свободния амин от Пример 15В (22 мг) в СН2С12се прибавя фенилизоцианат (8 мг, 1,5 еквивалента) с една капка триетиламин. Разтворът се разбърква 2 часа при стайна температура. След разреждане с етилацетат (15 мл) сместа се промива 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1 път със солен разтвор и се суши (Na2SO4). След филтруване и концентриране се получава суров фенилкарбамид-метилов естер.
Д. Суровият фенилкарбамид-метилов естер се разтваря в МеОН и се прибавя 1N LiOH при 0°С, след което сместа се разбърква два часа при стайна температура. След неутрализиране с трифлуороцетна киселина реакционната смес се пречиства чрез HPLC. Чистата фракция се събира и се суши, при което се получава ΒΙΟ-1050.
’Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,76 (d, ЗН), 0,80 (d, ЗН), 1,30-1,50 (m, ЗН), 2,52-
2,72 (m, 2Н), 3,28-3,50 (comp, 2Н), 4,30 (m, ΙΗ), 5,06 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,12 (d, ΙΗ), 8,40 (d, 1H), 8,60 (s, ΙΗ), 8,66 (s, 1H). МС, m/z = 575.
ПРИМЕР 16«
Получаване на ВЮ-1068
Следва се процедурата от Пример 15Г, като се използва циклохексилизоцианат вместо фенилизоцианат. Полученият продукт се хидролизира съгласно Пример 15Д и чистата фракция от пречистването с HPLC се събира и се суши, при което се получава ВЮ-1068.
’Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,73 (d, J = 6 Хц, ЗН), 0,80 (d, J = 6 Хц, ЗН), 1,051,85 (m, 13Н), 2,50-2,70 (m, 2Н), 3,23-3,50 (m, ЗН), 4,28 (bq, 1Н), 5,05 (bq, 1Н),
5,95 (bs, 2Н), 6,02 (d, J = 8 Хц, 1H), 6,72 (bs, 1Н), 6,71 (d, J = 8 Хц, 1H), 6,84 (bs, 1Н), 7,08 (d, J = 8 Хц, 2H), 7,25 (d, J = 8 Хц, 2H), 8,07 (d, J = 8 Хц, 1H),
8,20 (s, ΙΗ), 8,40 (d, J = 8 Хц, 1H). МС, m/z = 581.
ПРИМЕР 17,
Получаване на ВЮ-1079
Следва се процедурата от Пример 15Г, като се използва 2-метоксифенилизоцианат вместо фенилизоцианат. Полученият продукт се хидролизира съгласно Пример 15Д и чистата фракция от пречистването с HPLC се събира и се суши, при което се получава ВЮ-1079.
’Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,75 (d, ЗН), 0,80 (d, ЗН), 1,30-1,50 (m, ЗН), 2,50-
2,72 (m, 2Н), 3,30-3,45 (m, 2Н), 3,85 (s, ЗН), 4,28 (m, IH), 5,06 (m, 1H), 5,96 (bs, 2H), 6,69-7,02 (m, 8H), 7,13 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,05-8,15 (m, ЗН), 8,42 (bd, IH), 8,87 (s, 1H), 9,13 (s, 1H). MC, m/z = 605.
ПРИМЕР 18,
Получаване на BIQ-1082
А. Към разтвор на TFA-солта на амина, получен съгласно Процедура Г (43 мг),в СН2С12при 0°С се прибавя триетиламин до достигане на pH 9,0, след което се прибавя 4-фенилбутирилхлорид (26мг). След разбъркване 2 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл) и се промива 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1 път със солен разтвор и се суши (Na2SO4). След филтруване и концентриране се получава желаният продукт като етилов естер.
Б. Суровият етилов естер се разтваря в МеОН, прибавя се 1N LiOH при 0°С и сместа се разбърква два часа при стайна температура. Реакционната смес се неутрализира с трифлуороцетна киселина и се пречиства чрез HPLC. Двата диастереоизомера се разделят и чистите фракции се събират и се сушат, при което се получават ВЮ-1082-А и ВЮ-1082-Б.
ВЮ-1082-Б. ’Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,79 (d, ЗН), 0,83 (d, ЗН), 1,29-1,37 (m, 2Н), 1,47 (m, 1Н), 1,70-1,83 (m, 2Н), 2,08-2,17 (m, 2Н), 2,48-2,58 (m, 2Н), 2,67 (bt, 2Н), 4,31 (m, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 7,12-7,32 (m, 10Н), 7,90 (d, 1Н), 8,45 (d, 1Н). МС, m/z = 425.
ПРИМЕР 19.
Получаване на ВЮ-1148
A. Аминът β-13 се свързва с BocLeuOSu съгласно Процедура В. Този материал се обработва съгласно Процедура П, при което се получава желаната сол на амина 1148-1.
Б. Към разтвор на 4-хидрокси-фенилоцетна киселина (3,0 г, 20 ммола) в DMF се прибавя НОВТ (3,7 г, 24 ммола) и EDC (4,2 мг, 22 ммола) и сместа се разбърква 30 мин.при стайна температура. Прибавя се N-хидрокси-сукцинимид (2,3 г, 20ммола) и се разбърква една нощ при стайна температура. Получената смес се разрежда с етилацетат (150 мл), екстрахира се 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен разтвор на NaHCO3 и 1 път със солен разтвор и се суши над безводен Na2SO4. След отстраняване на разтворителя под вакуум продуктът се разтваря в СН2С12 и се утаява с хексан до получаване на сукцинимидиловия естер на 4-хидрокси-фенилоцетна киселина (3,9 г, 78%), 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 2,79 (s, 4Н), 3,93 (s, 2Н), 6,72 (d, J = 8,5 Хц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,5 Хц, 2Н), 9,41 (s, 1Н).
B. Солта на амина 1148-1 се хидролизира чрез воден LiOH/MeOH до получаване на киселина. Разтвор на тази киселина, триетиламин и 4-хидроксифенилоцетна киселина-OSu (получен в Пример 19Б) в СН2С12 се разбърква един час при стайна температура. Реакционната смес се пречиства чрез HPLC. Чистата фракция се събира и се суши, при което се получава BIO-1148 като смес от два диастереоизомера.
'Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,70-0,90 (m, 6Н), 1,29-1,63 (m, ЗН), 2,73-2,85 (m, 2Н), 3,17-3,40 (m, 2Н), 4,15-4,30 (m, 1Н), 5,12-5,28 (m, 1Н), 6,58-6,68 (m, 2Н), 6,94-7,06 (m, 2Н), 7,54-7,67 (m, 1Н), 7,93-8,16 (m, 2Н), 8,53-8,75 (m, ЗН). МС, m/z = 414.
ПРИМЕР 20,
Получаване на BIQ-1168
Следва се процедурата от Пример 15Г, като се използва 3-метилфенилизоцианат вместо фенилизоцианат. Полученият продукт се хидролизира съгласно Пример 15Д и чистата фракция от пречистването с HPLC се събира и се суши, при което се получава ВЮ-1168.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,76 (d, ЗН), 0,82 (d, ЗН), 1,30-1,52 (m, ЗН), 2,28 (s, ЗН), 2,54-2,70 (m, 2Н), 3,35-3,48 (m, 2Н), 4,28 (m, 1Н), 5,07 (m, 1Н), 5,96 (m, 2Н), 6,68-6,86 (m, 4Н), 7,10-7,25 (m, 4Н), 7,30 (s, 1Н), 7,35 (d, 2Н), 8,11 (d, 1Н), 8,44 (d, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 8,67 (s, 1Н). МС, m/z = 589.
ПРИМЕР 21,
Получаване на BIO-1179
Следва се процедурата от Пример 15Г, като се използва 2-метилфенилизоцианат вместо фенилизоцианат. Полученият продукт се хидролизира съгласно Пример 15Д и чистата фракция от пречистването с HPLC се събира и се суши, при което се получава BIO-1179. ’’ 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,75 (d, ЗН), 0,80 (d, ЗН), 1,27-1,51 (m, ЗН), 2,23 ’ (s, ЗН), 2,62 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 4,28 (m, 1Н), 5,06 (m, 1Н), 5,98 (bs, 2Н), 6,71 (bd, 1Н), 6,80 (d, 1Н), 6,83 (bs, 1Н), 6,92 (bt, 1Н), 7,05-7,20 (m, 4Н), 7,38 (d, 2Н), 7,82 (d, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 8,10 (d, 1Н), 8,42 (d, 1Н), 8,93 (s, 1Н). МС, m/z = 589.
ПРИМЕР 22,
Получаване на ВЮ-1195
A. Аминът β-9 се свързва с BocLeuOSu съгласно Процедура В, при което се получава желаният продукт.
’Н ЯМР (300 МХц, CDCI3): 0,90 (m, 6Н), 1,32 (s, 9Н), 1,42 (s, 9Н), 1,58-1,90 (m, ЗН), 2,61-2,80 (m, 2Н), 4,08 (m, 1Н), 4,89 (bd, 1Н), 5,37 (bq, 1Н), 6,95-7,15 (m, ЗН), 7,45 (bd, 1Н).
5. Продуктът от Пример 22А се обработва с TFA съгласно Процедура Г до получаване на съответната TFA-сол на амина 1195-2.
B. Смес от 4-амино-фенилоцетна киселина (10,0 г, 66,1 ммола) и 98% фенилизоцианат (8,27 г, 68,0 ммола) в етилацетат (100 мл) се разбърква 1 час при стайна температура, след което се вари 1,5 часа на обратен хладник.
Сместа се охлажда до стайна температура и продуктът се филтрува, промива се с етилацетат, метанол и етер, при което се получава фенилкарбамидфенилоцетна киселина 1195-3 (17,5 г, 98%) като бял прах.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6, м.ч.): 8,72-8,64 (m, 2Н), 7,44 (d, 2Н), 7,36 (d, 2Н), 7,28 (d, 2Н), 7,16 (d, 2Н), 6,96 (t, 1Н), 3,52 (s, 2Н). МС (FAB) = 272.
Г. Разтвор на фенилкарбамид-фенилоцетна киселина 1195-3, НОВТ и EDC в DMF се разбърква 30 мин при стайна температура. Прибавя се свободният амин, получен като продукт от Пример 22Б и обработка с TEA. След разбъркване една нощ при стайна температура реакционната смес се пречиства чрез HPLC и чистата фракция се събира и се суши до получаване на BIO-1195. 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): 0,71 (d, ЗН), 0,78 (d, ЗН), 1,25-1,46 (m, ЗН), 2,56-
2,72 (m, 2Н), 3,26-3,41 (m, 2Н), 4,21 (bq, ΙΗ), 5,07 (bq, 1H), 6,90 (bt, 1H), 7,027,14 (m, ЗН), 7,17-7,42 (m, 8H), 8,10 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). МС, m/z = 567.
ПРИМЕР 23,
Получаване на BIO-1198
А. Към разтвор на фосген в СН2С12 при 0°С се прибавя на капки разтвор на морфолин и триетиламин в СН2С12. Реакционната смес се разбърква 30 мин. при стайна температура, след което се концентрира под вакуум до получаването на бяло твърдо вещество. Този суров продукт се разтваря в СН2С12 и се прибавя трет-бутилов естер на 4-аминофенилоцетна киселина. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, разрежда се с етилацетат (20 мл), промива се 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1 път със солен разтвор, суши се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира до получаване на трет-бутилов естер на морфолинкарбамид 1198-1.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3) за трет-бутилов естер (А): 1,40 (s, 9Н), 3,38-3,46 (т, 4Н), 3,60-3,70 (т, 6Н), 6,67 (s, 1Н), 7,13 (d, 2Н), 7,27 (d, 2Н).
Б. Трет-бутилов естер на морфолинкарбамид 1198-1 се разтваря в СН2С12 и се прибавя трифлуороцетна киселина. Разтворът се разбърква 3 часа при стайна температура и се концентрира до получаване на 26 мг от съответната карбоксилова 1198-2.
В. Прилага се методъъ описан в Пример 1А, като се използва карбоксиловата киселина 1198-2 (26 мг), разтворена в DMF, НОВТ, EDC и аминът, получен в Пример 14А, при което се получават 27 мг от суров метилов естер 1198-3.
Г. Разтвор на суровия метилов естер 1198-3 се обработва,както е описано в Пример 14В?до получаване на ВЮ-1198.
’Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6) за ВЮ-1198: 0,75 (d, ЗН), 0,82 (d, ЗН), 1,27-1,50 (т, ЗН), 2,53-2,70 (т, 2Н), 3,28-3,45 (т, 6Н), 3,55-3,60 (т, 4Н), 4,27 (т, 1Н), 5,07 (bq, 1Н), 5,96 (bs, 2Н), 6,72 (bd, 2Н), 6,82 (d, 1Н), 6,85 (bs, 1Н), 7,09 (d, 2Н), 7,35 (d, 2Н), 8,08 (d, 1Н), 8,42 (d, 1Н), 8,47 (s, 1Н). МС, m/z = 569.
ПРИМЕР 24«
Получаване на ВЮ-1190
A. Аминът β-5 се свързва с BocLeuOSu съгласно Процедура В. Този материал се обработва съгласно Процедура Г1, при което се получава желаната сол на амина.
Б. Прилага се процедурата от Пример 1А, като се използва 2-метилфенил карбам ид-оцетна киселина (135 мг, 0,47 ммола) в DMF (2,5 мл), НОВТ (135 мг, 0,88 ммола), EDC (0,71 ммола) и солта на амина от Пример 29А (200 мг, 0,46 ммола, обработена с Et3N до pH 10), при което се получава 1190-1 (235 мг, 89%) като бяло твърдо вещество.
B. Към разтвор на 1190-1 (20 мг, 0,034 ммола) в МеОН (3 мл) при разбъркване се прибавя воден LiOH (3 мл, 2N). След разбъркване една нощ при стайна температура реакционната смес се охлажда до 0°С и се подкиселява чрез прибавяне на TFA до pH = 3-4 (лакмус). Желаният продукт се изолира и пречиства чрез течна хроматография (Vydac С18 колона; градиент 8), при което се получава 10 мг (0,017 ммола; 50%) от ВЮ-1190 като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6, м.ч.): 8,95 (s, 1Н, NH), 8,39 (d, 1Н, J = 9 Хц, NH), 8,11 (d, 1Н, J = 9 Хц, NH), 7,88 (s, 1Н, NH), 7,83 (d, 1Н, J = 8 Хц, Аг), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Хц, Ar), 7,2-7,1 (сложен, 6H, Ar), 6,92 (m, 1H, Ar), 6,83 (d, 2H, J = 9 Хц, Ar), 5,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OMe), 3,39 (d, 1H, J = 8 Хц), 3,31 (d, 1H, J = 7 Хц), 2,63 (m, 1H), 2,23 (s, 3H, Me), 1,50-1,25 (сложен, ЗН), 0,81 (d, ЗН, J = 6 Хц), 0,75 (d, ЗН, J = 6 Хц). МС (FAB) m/z 575 (C32H38N4O6 изисква M+1 575).
ПРИМЕР 25.
Получаване на BIO-1197
А. Аминът β-1 (0,884 r, 4,0 ммола) се свързва с BocLeuOSu (1,32 г, 4,0 ммола) съгласно Процедура В. Този материал се обработва съгласно Процедура Г1, при което се получава желаната сол на амина (1,42 г, 85%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3 м.ч.): 7,31-7,22 (m, 5Н), 7,14 (d, 1Н), 5,37-5,30 (m, IH), 4,84 (m, 1 Η), 4,10 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), 1,91 (m, 9H).
б. Прилага се процедурата от Пример 1А, като се използва 2-метилфенил карбам ид-фенил оцет на киселина (34 мг, 0,12 ммола), HOBt (20 мг, 0,14 ммола), EDC (26 мг, 0,134 ммола) и солта на амина от Пример 25А (30 мг, 0,079 ммола) в присъствие на Et3N, при което се получават 15 мг (0,028 ммола, 35%) от BIO-1197 като бяло пенообразно вещество. МС (FAB) m/z 545 (C31H36N4O5 изисква М+1 545).
ПРИМЕР 26,
Получаване на ВЮ-1201
А. Прилага се процедурата, описана в Пример 15Г, като се използва свободният амин от Пример 15В (40 мг, 0,086 ммола) и 2-нитрофенил-изоцианат (28 мг, 0,172 ммола), при което се получават 50 мг (92%) от 1201-1 като светложълто масло.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6, м.ч.): 8,55 (d, 1Н, NH), 8,50 (d, 1Н, NH), 8,15 (d, 1Н, NH), 8,05 (d, 1Н, NH), 7,6-6,7 (11Н, Аг), 5,85 (bs, 2Н), 5,25 (m, 1Н), 4,6 (т, 1Н), 3,8-3,55 (сложен), 3,5 (s, ЗН, ОМе), 2,75 (т, 2Н), 1,7-1,4 (сложен, ЗН), 0,85 (т, 6Н).
Б. Прилага се процедурата от Пример 24В, като се използва 1201-1 (50 мг, 0,079 ммола) до получаване на 17 мг (0,027 ммола; 35%) от ВЮ-1201 като светложълто твърдо вещество. МС (FAB) m/z 620 (C31H35N5O9 изисква М+1 545).
ПРИМЕР 27а
Получаване на BIO-1217
A. Аминът β-4 (30 мг, 0,1 ммола) се свързва с Na-t-Boc-Ne-CBZ-L-Jln3HHN-хидроксисукцинимид (50 мг, 0,1 ммола) съгласно Пример 25А, при което се получава 60 мг (93%) 1217-1 като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3 м.ч.): 7,35-7,25 (сложен, 5Н, Ar), 6,8-6,7 (сложен, ЗН, Ar), 5,3-5,1 (сложен, 2Н), 4,95 (m, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,8 (s, ЗН, ОМе), 3,78 (s, ЗН, ОМе), 3,1 (т, 2Н), 2,7 (т, 2Н), 1,9-1,4 (сложен), 1,35 (s, 9Н, t-Bu), 1,3 (s, 9Н, t-Bu).
Б. Снема се защитната трупа на съединение 1217-1 (60 мг, 0,09 ммола) в СН2С12 (5 мл) с трифлуороцетна киселина (0,5 мл) съгласно Процедура Г1, при , което се получават 56 мг (100%) 1217-2 като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3 м.ч.): 8,75 (bs), 7,35-7,15 (сложен, Аг), 6,85-6,65 (сложен, Аг), 5,4 (m), 5,2-4,9 (bs, Bn), 4,15 (т), 3,75 (bs), 3,15-2,6 (сложен), 1,8 (т), 1,4-1,0 (сложен).
B. Прилага се процедурата от Пример 1А, като се използва 2-метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (40 мг, 0,14 ммола), HOBt (23 мг, 0,167 ммола), EDC (30 мг, 0,158 ммола) и амина 1217-2 (56 мг, 0,093 ммола) в присъствие на Et3N, при което се получават 21 мг (30%) от BIO-1217 като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6, м.ч.): 9,05 (m, 1Н, NH), 8,4 (т, 1Н, NH), 8,1 (т, 1Н, NH), 8,0 (т, 1Н, NH), 7,4-6,7 (сложен, Аг), 5,1 (т, 1Н), 5,0 (bs, 2Н), 4,2 (т, 1Н), 3,7 (bs, ЗН, ОМе), 2,9-2,6 (сложен), 2,2 (s, ЗН, Me), 1,6-1,1 (сложен). МС (FAB) m/z 754 (C41H47N5O9 изисква М+1 754).
ПРИМЕР 28.
Получаване на BIO-1225
A. Аминът β-3 (90 мг, 0,4 ммола) се свързва с Na-t-Boc-Ns-CBZ-L-JlM3WHN-хидроксисукцинимид (193 мг, 0,4 ммола) съгласно Пример 25А, при което се получава 220 мг (94%) от 12251 като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3 м.ч.): 7,4-7,25 (5Н, Аг), 7,1 (m, 1Н, NH), 6,8-6,65 (ЗН, Аг), 5,9 (s, 2Н), 5,25 (т, 1Н), 5,15 (т, NH), 5,05 (s, 2Н), 4,85 (т, 1Н), 4,0 (т, 1Н), 3,6 (s, ЗН, ОМе), 3,15 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 1,90-1,20 (6Н), 1,4 (s, 9Н).
B. Снема се ВОС-защитната трупа на съединение 1225-1 (170 мг, 0,29 ммола) съгласно Процедура Г1, при което се получават 100 мг (71%) от свободния амин 1225-2 като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, CDCI3 м.ч.): 8,07 (d, 1Н, J = 9 Хц), 7,4-7,2 (сложен, 5Н), 6,80-6,65 (сложен, ЗН), 5,90 (s, 2Н), 5,25 (m, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 4,98 (bs, 1Н), 3,58 (s, ЗН, ОМе), 3,32 (т, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,27 (т, 2Н), 1,90-1,70 (сложен, ЗН), 1,6-1,25 (сложен, 5Н).
В. Прилага се процедурата от Пример 1А, като се използва 2-метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (44 мг, 0,155 ммола), HOBt (36 мг, 0,264 ммола), EDC (47 мг, 0,248 ммола) и свободния амин 1225-2 (50 мг, 0,103 ммола), при което се получават 46 мг (80%) от ВЮ-1225-3 като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6, м.ч.): δ 9,0-6,7 (21Н, Ar + NH), 5,96 (s, 2Н), 5,1 (m, 2Н), 4,98 (s, 2Н), 4,2 (т, 1Н), 3,50 (s, ЗН, ОМе), 3,48-3,4 (сложен, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 2,24 (s, ЗН, Me), 1,6-1,0 (сложен, 6Н). МС (FAB) m/z 752 (C41H45N5O9 изисква М+1 752).
Г. ВЮ-1225-3 (25 мг, 0,033 ммола) се обработва съгласно Пример 24В, при което се получават 15 мг (62%) от BIO-1225 като бяло твърдо вещество. МС (FAB) m/z 738 (C40H43N5O9 изисква М+1 738).
ПРИМЕР 29.
Получаване на ВЮ-1036
А. Прилага се методът^описан в Процедура В, като се използва метил
3-амино-5-инданил-1-пропаноат (естер М-1, получаването му е описано в
Процедура Б, 85 мг, 0,33 ммола), при което се получава 1036-1 като жълто пенообразно вещество (96 мг, 0,22 ммола, 67%), което беше използвано без по-нататъшно очистване за следващия етап.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,15 (ЗН), 6,95 (1Н), 5,30 (1Н), 4,95 (1Н), 4,15 (1Н), 3,55 (ЗН), 2,90-2,80 (6Н), 2,05 (ЗН), 1,70 (2Н), 1,35 (9Н), 0,85 (6Н).
Б. Съединението 1036-1 (98 мг, 0,22 ммола) се обработва съгласно Процедура Г до получаването на съответната сол на амина. Прилага се методът, описан в Пример 1А, като се използва фенилоцетна киселина и получената сол на амина (в присъствие на TEA), при което се получава 1036-2 като жълтеникаво твърдо вещество (75 мг, 0,17 ммола,77%), което беше използвано в следващия етап без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (CDCIJ: δ 7,35-6,8 (9Н), 6,25 (1Н), 5,25 (1Н), 4,45 (1Н), 3,6 (1,5Н),
3,5 (1,5Н), 2,80-2,60 (6Н), 2,00 (2Н), 1,70-1,30 (5Н), 0,85 (6Н).
В. При използване на гореописаната обща процедура, малки порции от съединението 1036-2 се хидролизират съгласно Пример 1Б, пречистват се чрез HPLC и чистите фракции се събират до получаване на ВЮ-1036А (~ 2 мг), m/z = 437 (98% чистота no HPLC), заедно с ВЮ-1036Б (~ 2 мг), m/z = 437 (98% чистота по HPLC)KaTO бели твърди вещества.
BIO-W36A: 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,45 (1Н, d, J = 7,3 Хц), 8,21 (1Н, d, J = 7,3 Хц), 7,37-7,05 (8Н, m), 5,20 (1Н, m), 4,37 (1Н, m), 3,57-3,43 (2Н, m), 2,86 (4Н, m), 2,69 (2Н, m), 2,03 (2Н, m), 1,60 (1Н, m), 1,49 (2Н, m), 0,91 (ЗН, d, J = 6,3 Хц), 0,84 (ЗН, d, J = 6,3 Хц).
ВЮ-1036Б: 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,45 (1Н, d, J = 8,4 Хц), 8,22 (1H, d, J = 8,4 Хц), 7,40-7,00 (8H, m), 5,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,55 (2H, m), 2,85 (4H, m), 2,57 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (2H, m), 0,90 (ЗН, d, J =
6,3 Хц), 0,75 (ЗН, d, J = 6,3 Хц).
ПРИМЕР 30.
Получаване на BIO-1137
А. Прилага се методът,описан в Процедура В, като се използва метил
3-амино-3-(2-нитрофенил)-1-пропаноат (естер М-З, получаването му е описано в Процедура Б, 58 мг, 0,22 ммола), при което се получава 1137-1 (106 мг, 0,22 ммола, 100%) като гъсто бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,95 (ΙΗ), 7,85-7,35 (5Н), 5,85 (1Н), 4,95 (1Н), 4,15 (1Н), 3,55 (1,5Н), 3,50 (1,5Н), 2,90 (2Н), 1,70-1,60 (2Н), 1,45 (9Н), 0,90 (6Н).
Б. Съединението 1137-1 (106 мг, 0,22 ммола) се обработва съгласно Пример 29Б до получаването на 1 137-2 (69 мг, 0,16 ммола, 73%) като жълто полутвърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCIJ: δ 7,90-7,15 (10Н), 6,35 (0,5Н), 6,20 90,5Н), 5,75 (1Н), 4,45 (1Н),
3,55 (1,5Н), 3,5 (1,5Н), 2,85 (4Н), 1,70-1,30 (ЗН), 0,70 (6Н).
В. Малки порции от съединението 1137-1 се хидролизират съгласно Пример 1Б, пречистват се чрез HPLC и чистите фракции се събират до получаване на ВЮ-1037А (~ 1 мг), m/z = 442 (97% чистота по HPLC) и BIO1037Б (~ 2 мг), m/z = 442 (100% чистота по HPLC).
ПРИМЕР 30,
Получаване на BIO-1137
A. Прилага се методът,описан в Процедура В, като се използва метил 3-амино-3-(2-нитрофенил)-1-пропаноат (естер М-З, получаването му е описано в Процедура Б, 58 мг, 0,22 ммола), при което се получава 1137-1 (106 мг, 0,22 ммола, 100%) като гъсто бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,95 (1Н), 7,85-7,35 (5Н), 5,85 (1Н), 4,95 (1Н), 4,15 (1Н), 3,55 (1,5Н), 3,50 (1,5Н), 2,90 (2Н), 1,70-1,60 (2Н), 1,45 (9Н), 0,90 (6Н).
Б. Съединението 1137-1 (106 мг, 0,22 ммола) се обработва съгласно Пример 29Б, до получаването на 1 137-2 (69 мг, 0,16 ммола, 73%) като жълто полутвърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCI3): δ 7,90-7,15 (10Н), 6,35 (0,5Н), 6,20 (0,5Н), 5,75 (1Н), 4,45 (1Н),
3,55 (1,5Н), 3,5 (1,5Н), 2,85 (4Н), 1,70-1,30 (ЗН), 0,70 (6Н).
B. Малки порции от съединението 1137-1 се хидролизират съгласно Пример 1Б, пречистват се чрез HPLC и чистите фракции се събират до получаване на ВЮ-1037А (~ 1 мг), m/z = 442 (97% чистота по HPLC) и ВЮ1037Б (~ 2 мг), m/z = 442 (100% чистота по HPLC).
ПРИМЕР 31, Получаване на ВЮ-1043
А. Търговски достъпна N-BOC-1-аминоциклопропанкарбоксилова киселина (80 мг, 0,4 ммола) в DMF (3 мл) се активира при стайна температура при използване на ВОР (221 мг, 0,5 ммола). След 15 мин. се прибавя метил 3-аминоЗ-фенил-1-пропаноат - HCI сол (86 мг, 0,4ммола), неутрализиран с излиш&к от база на Hunig (0,15 мл, 0,8 ммола) в DMF (1 мл). След една нощ разбъркване при стайна температура реакционната смес се разрежда с етилацетат (10 мл), промива се с 60% наситен бикарбонат (2 пъти по 10 мл), 5% лимонена киселина (2 пъти по 5 мл) и солен разтвор (10 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на 1043-1 като бяло пенообразно вещество (143 мг, 0,4 ммола, 100%).
’Н ЯМР (CDCI3): δ 7,6 (1Н), 7,2 (5Н), 5,4-5,3 (2Н), 3,55 (ЗН), 2,85-2,70 (2Н),
1,55 (2Н), 1,40 (9Н), 0,9 (2Н).
Б. Малки порции от съединението 1043-1 се хидролизират съгласно Пример 1Б и се пречистват чрез HPLC. Събраните чисти фракции водят до получаване на ВЮ-1043 (~ 3 мг), m/z = 349 (100% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество, което беше предоставено за биотест.
1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,55-8,05 (2Н, bm), 7,5-7,15 (5Н, m), 5,40 (2Н, bm), 3,0-2,65 (2Н, m), 1,45 (9Н, s), 1,43-1,10 (2Н, m), 0,97 (1Н, bm), 0,85 (1Н, bm).
ПРИМЕР 32
Получаване на ВЮ-1115
А. Прилага се методът описан в Процедура В, като се използва метил 3-амино-3-(4-хлорфенил)-1-пропаноат - HCL сол (естер М-1, получен съгласно Процедура Б, 68 мг, 0,27 ммола), при което се получава 1115-1 (94 мг, 0,22 ммола, 82%) като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,35 (IH), 7,25-7,10 (4Н), 5,35 (1Н), 4,95 (1Н), 4,05 (1Н), 3,60 (1,5Н), 3,55 (1,5Н), 2,80-2,65 (2Н), 1,65 (2Н), 1,40 (10Н), 0,80 (6Н).
Б. Съединението 1115-1 (68 мг, 0,27 ммола) се обработва съгласно Пример 29Б, до получаването на суров 1115-2 (67 мг, 0,15 ммола, 68%) като бледожълто твърдо вещество.
1Н ЯМР : δ 7,50 (1Н), 7,40-7,00 (9Н), 6,20 (1Н), 5,25 (1Н), 4,45 (1Н), 3,60 (1,5Н),
3,55 (1,5Н), 2,7-2,55 (4Н), 1,65-1,40 (ЗН), 0,80 (6Н).
В. Малки порции от суровото съединение 1115-1 се хидролизират, пречистват се чрез течна хроматография и чистите фракции се събират до получаване на ΒΙΟ-1115Α (~ 1 мг), m/z = 431 (100% чистота по HPLC), заедно с В1О-1115Б (~ 2 мг), m/z = 431 (100% чистота по HPLC) като бели твърди вещества.
BIO-1115A: ’Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,46 (1Н, d, J = 8,2 Хц), 8,27 (1Н, d, J = 8,2 Хц), 7,46-7,18 (9Н, m), 5,20 (1Н, m), 4,35 (1Н, m), 3,60-3,45 (2Н, m), 2,71 (2Н, d, J = 7,3 Хц), 1,63 (1Н, m), 1,48 (2H, m), 0,91 (ЗН, d, J = 6,4 Хц), 0,84 (ЗН, d, J = 6,4 Хц).
BIO-1115Б: 1H ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,60 (1H, d, J = 8 Хц), 8,26 (1H, d, J - 8 Хц), 7,45-7,15 (9H, m), 5,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,70 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,42 (2H, m), 0,85 (3H, d, J = 6,3 Хц), 0,75 (ЗН, d, J = 6,3 Хц).
ПРИМЕР 33,
Получаване на BIO-1129
А. Към разтвор на 4-(фенилкарбамид)-фенилоцетна киселина (540 мг, 0,2 ммола, получена в Пример 22В) в DMF (5 мл^се прибавя EDC (460 мг, 4,2 ммола). След престояване 15 мин при стайна температура се прибавя фенилаланин-трет,-бутилов естер - HCI сол (515 мг, 2,0 ммола), неутрализиран с излишък от база на Hunig (0,7 мл, 4,0 ммола) в DMF (3 мл). След една нощ разбъркване реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл), промива се с 60% наситен бикарбонат (2 пъти по 10 мл), лимонена киселина (2 пъти по 10 мл) и солен разтвор (2пъти по 10 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрирало получаване на суровия 1129-1 (662 мг, 140ммола, 70%) като гъсто бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,45-6,90 (16Н), 6,45 (1Н), 4,70 (1Н), 3,4 (2Н), 3,15-2,90 (2Н), 1,35 (9Н).
Б. Към суровия продукт 1129-1 (662 мг, 140 ммола) се прибавя метиленхлорид (5 мл), последван от TFA (1 мл). След разбъркване една нощ реакционната смес се концентрира до сухо и се суши на вакуум-помпа. Малка порция (21 мг, 0,05 ммола) се разтваря в DMF (1 мл) и се прибавя НОВТ (11 мг, 0,07 ммола), последвано от EDC (1,4 мг, 0,06 ммола). След 15 мин разбъркване при стайна температура се прибавя аминетр-З (13 мг, 0,05 ммола) в DMF (0,5 мл). След една нощ разбъркване реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 мл), промива се с наситен бикарбонат (2 пъти по 10 мл), лимонена киселина (10 мл) и солен разтвор (10 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на суровия 1129-2 (26 мг, 0,04 ммола, 80%) като светлокафяво твърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCIJ: δ 8,4 (1Н), 7,4-6,5 (19Н), 5,95 (2Н), 5,7 (1Н), 5,25 (1Н), 4,70 (1Н), 3,65-3,50 (5Н), 3,10-2,65 (4Н).
В. Определена малка част от суровия 1129-2 се хидролизира съгласно Пример 1Б и се пречиства чрез HPLC до получаването на: BIO-1129A (~ 1,5 мг), m/z = 609 (80:20 dsXl00% чистота по HPLC), заедно с ВЮ-1129Б (~ 2 мг), m/z = 609 (9:91 ds)(100% чистота по HPLC) като бели твърди вещества.
BIO-1129A: 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,18 (1Н, s), 8,14 (1Н, s), 8,50 (1Н, bd), 8,23 (1Н, bd), 7,50 (2Н, d, J = 8,1 Хц), 7,40-7,10 (9Н, m), 7,08-6,72 (6Н, m), 6,04 (2Н, s), 5,15 (1Н, m), 4,07 (1Н, m), 3,38 (2Н, m), 3,05-2,70 (2Н, m), 2,62 (2Н, s).
ПРИМЕР 34.
Получаване на ВЮ-1131
А. Прилага се методът?описан в Пример 1А, като се използва фенилкарбамид-фенилоцетна киселина (получена в Пример 22В) и метилов естер на изолевцин - HCI сол (362 мг, 2,0 ммола, обработен с TEA), при което се получава суровия 1131-1 (344 мг, 1,0 ммола, 51%) като бистро гъсто масло. 1Н ЯМР (CDCIJ: δ 7,7 (ΙΗ), 7,35-6,95 (10Н), 6,60 (1Н), 4,55 (ΙΗ), 3,65 (ЗН), 3,45 (2Н), 1,90 (1Н), 1,45-1,20 (ЗН), 0,85 (5Н).
Б. Към разтвор на суровия 1131-1 (344 мг, 0,95 ммола) в метанол (5 мл) се прибавя 2Ν LiOH (2 мл). След разбъркване една нощ метанолът се отстранява, прибавя се Н2О (5 мл) и се нагласява pH = 1-2. Водният слой се екстрахира с етилацетат (5 пъти по 20мл), суши се над натриев сулфат и се концентрирало получаване на 1131-2 (365 мг, 0,95 ммола, 100%) като светлокафяво твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 8,70 (2Н), 8,30 (1Н), 7,60-7,20 (8Н), 7,00 (1Н), 4,25 (1Н), 3,55 (2Н), 1,90 (1Н), 1,55 (1Н), 1,30 (2Н), 0,85 (5Н).
В. От съединението 1131-2 (27 мг, 0,07 ммола) и амина β-3 (11 мг, 0,07 ммола) съгласно Пример 1А се получава суровият1131-3 (34 мг, 89%) като бледокафеникаво твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3>): δ 8,3 (2Н), 7,45-6,65 (16Н), 5,45 (1Н), 4,45-4,30 (1Н), 3,55 (2Н), 3,2-2,90 (2Н), 2,00-0,70 (9Н).
Г. Определена малка част от суровия 1131-3 се хидролизира съгласно Пример 1Б и се пречиства чрез HPLC до получаването на ВЮ-1131А (~ 2 мг), m/z = 531 (100:0 ds)(100% чистота по HPLC) и В1О-1131Б (~ 3 мг), m/z = 531 (0:100 ds)(100% чистота по HPLC) като бели твърди вещества.
BIO-1131A: 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,69 (1Н, s), 8,63 (1Н, s), 8,50 (1Н, d, J = 8,1 Хц), 7,50 (2Н, d, J = 7,8 Хц), 7,44-7,22 (8Н, m), 7,19 (2Н, d, J = 8,4 Хц), 7,00 (1Н, m), 5,27 (1Н, m), 4,36 (1Н, m), 3,52 (2Н, m), 3,00 (2Н, bm), 2,71 (2Н, d, J = 7,3 Хц), 1,70 (1Н, bm), 1,44-1,26 (1Н, m), 1,22-1,00 (ЗН, m), 0,95-0,78 (5Н, m).
BIO-1131Б: 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 8,73 (1Н, s), 8,68 (1Н, s), 8,60 (1Н, d, J = 8 Хц), 8,15 (1Н, d J = 8 Хц), 7,50 (2Н, d, J = 7,9 Хц), 7,42 (2Н, d, J = 8,4 Хц), 7,37-7,23 (5Н, m), 7,20 (2Н, d, J = 8,4 Хц), 7,00 (1Н, m), 5,35 (1Н, m), 4,23 (1Н, m), 3,50 (2Н, m), 3,05 (2Н, bm), 2,71 (2Н, m), 1,72 (1Н, bm), 1,20 (ЗН, m), 0,72-0,60 (5Н, m).
ПРИМЕР 35,
Получаване на BIO-1136
A. Прилага се методът .описан в Пример 1А, като се използва търговски достъпен N-BOC-S-бензил-цистеин (25 мг, 0,08 ммола) и метил З-амино-З-фенил1-пропаноат (17 мг, 0,09 ммола) до получаване на суровия защитен амин 1136-1 (42 мг, 0,08 ммола, 100%).
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,35 (10Н), 5,40-5,20 (2Н), 4,20 (1Н), 3,65 (1,5Н), 3,55 (1,5Н), 3,54 (1,5Н), 3,25-2,65 (6Н), 1,45-1,30 (9Н).
B. Защитеният амин се обработва съгласно Процедура Г до получаване на TFA-солта на амина 1136-2.
В. Прилага се методът^описан в Пример 22Г, като се използва свободният амин 1136-2 (42 мг, 0,08 ммола, обработен с TEA), при което се получава суров 1136-3,който се използва при етапа на хидролиза без по-нататъшно пречистване.
Г. Определено малко количество от суровия 1036-3 се хидролизира съгласно Пример 1Б и се пречиства чрез HPLC до получаване на BIO-1136 (~ 4 мг), m/z = 611 (100% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (300 МХц, DMSO-d6): δ 9,05 (2Н, bm), 8,90 (1Н, br), 8,37 (1H, br), 7,50 (1H, d, J = 7,7 Хц), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Хц), 7,4-7,2 (9H, m), 7,00 (1H, m), 5,25 (1H, br), 4,65 (1H, br), 3,5-3,2 (4H, m), 2,70 (2H, bm).
ПРИМЕР 36,
Получаване на BIO-1176
А. Към разтвор на търговски достъпен α-бензилов естер на N-BOCаспартова киселина (500 мг, 1,55 ммола) в DMF (5 мл) се прибавя НОВТ (283 мг, 2,10 ммола), последвано от EDC (343 мг, 1,80 ммола). След разбъркване 15 мин, при стайна температура се прибавя тиоморфолин (500 мг, 1,54 ммола), последвано от базата на Hunig (0,7 мл, 92 ммола),и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат (25 мл), промива се с 60% наситен бикарбонат (5 мл), 5% лимонена киселина (5 мл) и солен разтвор (5 мл). Отделя се органичният слой, суши се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на естера 1176-1 като гъсто оранжево масло (421 мг, 1,03 ммола, 69%).
’Н ЯМР (CDCI3<): δ 7,13 (5Н, m), 5,69 (1Н, bd, J = 9,4 Хц), 5,03 (1H, d, J = 12,6 Хц), 4,42 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 2,96 (1H, bm), 2,58 (1H, bm), 2,35 (4H, m), 1,22 (9H, s).
Б. Естерът 1176-1 (100 мг, 0,25 ммола) се обработва съгласно Пример 1Б до получаване на киселината 1176-2 (76 мг, 0,24 ммола, 96%) като бистро гъсто масло.
'Н ЯМР (CDCI3): δ 7,39-7,28 (5Н, m), 7,15-6,70 (1Н, br), 5,70 (1Н, bs, J = 6,3 Хц),
4,55 (1Н, b), 4,40-3,40 (4Н, т), 3,15 (1Н, т), 2,80-2,52 (5Н, т), 1,43 (9Н, s).
В. Прилага се методъкописан в Пример 1 А, като се използва киселината
176-2 (32 мг, 0,10 ммола) в DMF, НОВТ, EDC и амина β-З, при което се получава 1176-3 (36 мг,0,07 ммола, 70%) като гъсто бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDClj.): δ 7,71 (1Н, br), 6,61 (ЗН, m), 6,00 (0,5Н, br), 5,90 (1Н, s), 5,77 (0,5H, br), 5,21 (1H, m), 4,51 (1H, bm), 3,90-3,40 (4H, m), 3,39 (ЗН, s), 3,12-3,00 (1H, m), 2,85-2,65 (ЗН, m), 2,63-2,45 (4H, m), 1,43 (4,5H, s), 1,43 (4,5H, s).
Г. Защитеният амин 1 176-3 (36 мг, 0,07 ммола) се обработва съгласно Процедура Г, при което се получава TFA-солта на амина 1176-4 (51 мг, 0,07 ммола, 100%) като бледожълто твърдо вещество.
Д. Прилага се методът,описан в Пример 22Г, като се използва свободният амин 1176-4 (42 мг, 0,08 ммола, след обработка с TEA) до получаване на суровия 1176-5, който се използва при етапа на хидролиза без по-нататъшно очистване.
1Н ЯМР (CDCI3 ): δ 7,95-6,9 (13Н, m), 6,61 (ЗН, s), 5,85 (2Н, s), 5,23 (1Н, m), 4,88 (1Η, m), 3,89-3,60 (4Н, s), 3,55 (ЗН, s), 3,43 (2Н, br), 3,11-2,96 (2Н, m), 2,71 (2Н, m), 2,46 (4Н, m).
Е. Суровият 1176-5 се хидролизира съгласно Пример 1Б и определена малка част от него се инжектира в HPLC, при което се получава ВЮ-1176 (~ 4 мг), m/z = 662 (>99% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8,69 (2Н, d, J = 9,8 Хц), 8,33 (1Н, d, J = 8,0 Хц), 8,26 (1Н, d, J = 8,0 Хц), 7,61 (2Н, d, J = 8,0 Хц), 7,43 (2Н, d, J = 8,0 Хц), 7,34 (2Н, m),
7,21 (2Н, d, J = 8,0 Хц), 7,10-6,95 (4H, m), 6,11 (2Н, s), 5,13 (1Н, m), 4,68 (1Н,
m), 3,71 (4Н, br), 3,56-3,18 (2Н, m), 2,73-2,46 (8Н, m).
ПРИМЕР 37.
Получаване на ВЮ-1177
A. Изпълнява се процедурата .описана в Пример 36А, като вместо тиоморфолин се използва метилпропаргиламин, при което се получава суровият 1177-1 (374 мг, 0,99 ммола, 66%) като бяло пенообразно вещество.
5Н ЯМР (CDCI3): δ 7,20 (5Н), 5,25 (1Н), 5,10 (2Н), 4,45 (1Н), 4,15-3,8 (2Н), 3,152,65 (5Н), 2,2-2,15 (1Н), 1,30 (9Н).
Б. Суровият 1177-1 се обработва съгласно Пример 1Б до получаване на киселината 1177-2 (76 мг, 0,26 ммола, 96%) като бистро масло.
’н ЯМР (CDCIj)·. δ 5,35 (1Н), 4,55 (1Н), 4,35-3,8 (2Н), 3,30-2,65 (5Н), 2,4-2,25 (1Н), 1,45 (9Н).
B. Прилага се методът, описан в Пример 1А, като се използват кисел ината
177-2 (76 мг, 0,26 ммола) в DMF, НОВТ, EDC и аминйтр-З, при което се получава суровият 1 177-3 (78 мг,0,15 ммола като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3,): δ 7,70 (1Н), 7,35 (ЗН), 6,65 (2Н), 5,80 (1Н), 5,30-5,00 (2Н), 4,60 (1Н), 4,45-3,80 (2Н), 3,60 (ЗН), 3,30-2,70 (5Н), 2,30 (1Н), 1,45 (4,5Н), 1,40 (4.5Н).
Г. Защитеният амин 1 1 77-3 (78 мг, 0,15 ммола) се обработва съгласно Процедура Г, при което се получава TFA-солта на амина 1177-4.
Д. Прилага се методът, описан в Пример 22Г, като се използва свободният амин 1177-4 до получаване на суровия 1177-5 (52 мг, 0,08 ммола, 77%) като светлокафяво твърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCIJ: δ 7,5-6,9 (14Н), 6,65 (ЗН), 5,85 (2Н), 5,25-5,Οθ’(2Η), 4,85 (1Н), 4,25-3,70 (2Н), 3,60 (ЗН), 3,55 (2Н), 3,30-2,65 (5Н), 2,22 (1Н).
Е. Малка порция от 1177-5 се хидролизира съгласно Пример 1Б, при което се получава ВЮ-1177 (~ 2 мг), m/z = 628 (100% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8,64 (2Н, bd), 8,27 (2Н, bm), 7,55-7,13 (7Н, m), 7,11-6,75 (ЗН, m), 6,15 (2Н, s), 5,12 (1Н, bm), 4,65 (1Н, bm), 4,25 (2Н, bm), 3,25 (2Н, m), 3,05 (2Н, br), 2,88 (1Н, bm), 2,62 (2Н, m).
ПРИМЕР 38.
Получаване на BIO-1214
A. Прилага се процедурата,описана в Пример 36А при използване на α-бензилов естер на N-ВОС-аспартова киселина (1,60 г, 4,9 ммола), като вместо тиоморфолин се използва диметиламин, при което се получава естерът 1214-1 (1,43 г, 4,1 ммола, 83%) като гъсто безцветно масло.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,32 (5Н, т), 5,85 (1Н, br), 5,15 (2Н, т), 4,55 (1Н, br), 3,12 (1Н, т), 2,94 (ЗН, s), 2,88 (ЗН, s), 2,73 (1Н, т), 1,40 (9Н, s).
Б. Естерът 1214-1 (124 мг, 0,33 ммола) се разтваря в етилацетат (2 мл) и се прибавя 10% Pd/C (около 5С мг; и сместа се хидрира под налягане (40 паунда/кв.инч в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира до получаване на киселината 1214-2 (95 мг, 0,33 ммола, 100%) като безцветно масло.
1Н ЯМР (CDCIj ): δ 5,81 (1Н, bm), 4,48 (1Н, bs), 3,15 (1Н, т), 3,00 (ЗН, s), 2,93 (ЗН, s), 2,59 (1Н, т), 1,39 (9Н, s).
B. Прилага се методът.описан в Пример 1А, като се използва киселината 1214-2 (28 мг, 0,10 ммола) и амингт₽-3 (17 мг, 0,80 ммола), при което се получава защитениягамин 1214-3 (55 мг, 0,10 ммола, 100%) като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 7,77 (1Н, bd), 6,71 (ЗН, т), 6,11 (1Н, bd), 5,91 (2Н, s), 5,25 (1Н, т), 4,51 (1Н, br), 3,60 (ЗН, s), 3,12 (1Н, т), 2,94 (ЗН, з), 2,90 (ЗН, s), 2,88-2,68 (2Н, т), 2,48 (1Н, т), 1,43 (9Н, s).
Г. Защитеният амин 1214-3 (55 мг, 0,10 ммола) се обработва съгласно Процедура Г, при което се получава TFA-солта на амина 1214-4.
Д. Прилага се методът,описан в Пример 22Г, като се използва свободният амин 1214-4 до получаване на 1214-5 (31 мг, 0,05 ммола, 50%) като светлокафяво твърдо вещество.
Ή ЯМР (CDCI3 ): δ 7,45-6,90 (13H, m), 6,61 (ЗН, m), 5,85 (2H, s), 5,24 (1H, m), 4,82 (1H, m), 3,55 (ЗН, s), 3,47 (2H, m), 3,08-2,94 (1H, m), 2,92 (ЗН, s), 2,84 (ЗН, s), 2,77-2,50 (2H, m), 2,45 (1H, m).
Е. Малка порция от 1214-5 се хидролизира съгласно Пример 1Б, при което се получава ВЮ-1214 (~ 2 мг), m/z = 604 (100% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 39.
Получаване на ВЮ-1215
A. Към разтвор на амида 1214-1 (получен в Пример 38А, 671 мг, 1,9 ммола) в охладен до 0°С сух тетрахидрофуран (5 мл) се прибавя на капки 1N разтвор на BH3/THF. След разбъркване на реакционната смес 2 часа при стайна температура реакцията се прекъсва с метанол (2 мл) и се концентрира до сухо. На три пъти се прибавя метанол (по 5 мл) и се отстранява до пълно премахван^ на получения (МеО)3В. След сушене под висок вакуум се получава амин5Г1215-1 (623 мг, 1,7 ммола, 90%) като гъсто безцветно масло.
’Н ЯМР (CDCI3): δ 7,38 (5Н, m), 5,48 (1Н, bm), 2,65-2,35 (8Н, m), 1,95 (2Н, m), 1,42 (9Н, s).
Б. Аминът 1215-1 (124 мг, 0,34 ммола) се подлага на каталитично хидриране в метанол/етилацетат/оцетна киселина като разтворител и 10% Pd/C (около 50 мг). След 2 часа реакционната смес се филтрува и се концентрира до получаване на киселината 1215-2 (90 мг, 0,33 ммола, 97%) като гъсто безцветно масло.
’Н ЯМР (CDCI3<): δ 5,91 (1Н, br), 3,95 (1Н, br), 3,54 (1H, bm), 2,71-2,42 (8H, m), 2,15 (2H, br), 1,33 (9H, s).
B. Прилага се методът^описан в Пример 1А, като се използва киселината 1215-2 (55 мг, 0,12 ммола) и амин?>г₽-3 (22 мг, 0,10 ммола), при което се получава защитениятамин 1215-3 (44 мг, 0,09 ммола, 90%) като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3>): δ 6,75 (ЗН, m), 6,51 (1Н, bd), 5,91 (2Н, s), 5,30 (1Н, m), 4,374,12 (2Н, m), 3,61 (ЗН, s), 2,90-2,65 (2Н, m), 2,55-2,00 (10Н, m), 1,42 (9Н, s).
Г. Защитеният амин 1215-3 (44 мг, 0,09 ммола) се обработва съгласно Процедура Г, при което се получава TFA-солта на амина 1215-4.
Д. Прилага се методът, описан в Пример 22Г, като се използва свободният амин 1215-4 до получаване на 1215-5 (38 мг, 0,06 ммола, 70%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3 ): δ 7,41-6,90 (13Н, m), 6,71 (ЗН, m), 5,91 (2Н, s), 5,94 (1Н, m), 4,21 (1Н, m), 3,61 (ЗН, s), 3,45 (2Н, m), 2,90-2,70 (2Н, m), 2,40-1,95 (10Н, m).
Е. Малка порция от 1215-5 се хидролизира съгласно Пример 1Б, при което се получава ВЮ-1215 (~ 3 мг), m/z = 590 (100% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 40,
Получаване на ВЮ-1227
A. Прилага се методът,описан в Пример 1Б, като се използва търговски достъпен BOC-S-метилцистеин (28 мг, 0,12 ммола) и аминатр-З (21 мг, 0,10 ммола), при което се получава защитениятамин 1227-1 932 мг, 0,07 ммола, 70%) като бяло пенообразно вещество.
’н ЯМР (CDCI3 ): δ 7,38 (1Н, bd), 6,81-6,67 (ЗН, m), 5,90 (2Н, s), 5,40 (1Н, bd), 5,37 (1Н, m), 4,20 (1Н, m),3,59 (ЗН, s), 2,95-2,68 (4Н, m), 2,10 (ЗН, s), 1,43 (9Н, s).
Б. Защитеният амин 1227-1 (32 мг, 0,07 ммола) се обработва съгласно Процедура Г, при което се получава TFA-солта на амина 1227-2.
B. Прилага се методът,описан в Пример 22Г, като се използва свободният амин 1227-2 и 2-метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (28 мг, О.Юммола) до получаване на суровия естер 1227-3 (29 мг, 0,047 ммола, 67%) като светлокафяво твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCIJ: δ 7,62 (1Н, bd), 7,4-6,9 (12Н, m), 6,80 (ЗН, m), 5,90 (2Н, s), 5,15 (1Н, m), 4,45 (1Н, m), 3,63-3,45 (5Н, m), 3,15-2,61 (4Н, m), 2,21 (ЗН, s), 2,10 (ЗН, s).
Г. Определено малко количество от суровия естер 1227-3 се хидролизира съгласно Пример 1Б , при което се получава ВЮ-1227 (~ 4 мг), m/z = 593 (>99% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 9,01 (1Н, s), 8,67 (1Н, d, J = 7,9 Хц), 8,31 (1H, d, J = 8,3 Хц), 7,97 (1H, s), 7,90 (1Η, d, J = 8,0 Хц), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Хц), 7,23 (4H, m), 6,99 (2Н, m), 6,85 (2Н, m), 6,03 (2Н, s), 5,16 (1Н, m), 4,54 (1Н, m), 3,39 (2Η, m), 2,81-2,58 (4Н, m), 2,30 (ЗН, s), 2,05 (ЗН, s).
ПРИМЕР 41.
Получаване на BIO-1149
А. Към разтвор на продукта от Процедура В (272 мг, 0,67 ммола) в СН2С12 (2,5 мл) се прибавя бавно TFA (2,5 мл) и сместа се разбърква1 час при стайна температура.Разтворителите се отстраняват до получаване на масло. Това масло се разтваря в СН2С12 (2,5 мл). Към този разтвор се прибавя Et3N до pH 9 и сукцинимидил-2-хинолинкарбоксилова киселина (170 мг, 0,63 ммола). Сместа се разбърква 1 час при стайна температура, след което се разработва по обичайния начин (5% лимонена киселина, 5% NaHCO3 и наситен NaCI) до получаване на естера 1149-1 (200 мг, 76%) като бяло твърдо вещество.
Б. Киселината 1149-1 (200 мг, 0,43 ммола) се разтваря в метанол (1,5 мл) и към разтвора се прибавя 1М воден LiOH (0,5 мл). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура и се неутрализира с 5% лимонена киселина до pH 3, след което се екстрахира 3 пъти с по 5 мл EtOAc. Комбинираните екстракти се сушат (Na2SO4) и концентрират до получаване на 155 мг (82,5%) суров 1149. Малко количество от суровия продукт (30 мг) се пречиства чрез HPLC, при което се получава BIO-1149 и диастереоизомерите се разделят.
HPLC: стайна температура; А: 36 мин; В: 38 мин. МС (FAB) = 434.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.,): 8,72 (т, 1Н), 8,30-7,98 (т, ЗН), 7,82-7,64 (т, 2Н), 7,60-7,51 (т, 1Н), 7,30-7,09’(т, 5Н), 5,46-5,38 (т, 1Н), 4,86-4,72 (т, 1Н), 2,92-2,74 (т, 2Н), 1,88-1,61 (т, ЗН), 0,96-0,83 (т, 6Н).
ПРИМЕР 42,
Получаване на BIO-1152
А. Към разтвор на продукта от Процедура Г2 (33 мг, 0,1 ммола) в СН2С12 (0,5 мл) се прибавя хлоридвТна 2,2-диметилмаслена киселина (14мг, 0,1 ммол) и
Et3N (50 микролитра). Сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. Обичайната разработка (5% NaHCO3, 5% лимонена киселина и наситен NaCI) води до получаване на 1152-2 (32 мг, 76%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.,): 7,32-7,19 (m, 5Н), 6,08 (s, 1Н), 5,36-5,27 (т, 1Н), 4,53-4,44 (т, 1Н), 2,86-2,61 (т, 2Н), 2,05 (s, 2Н), 1,26 (s, 9Н), 1,01 (s, 9Н), 0,990,84 (s, 9Н).
Б. Естерът 1152-2 се разтваря в СН2С12 (2,5 мл) и TFA (2,5 мл) и се разбърква 3 часа при стайна температура до получаване на масло. Очистването на маслото чрез HPLC дава чистия BIO-1152.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.,): 8,29 (d, 1Н), 7,44 (d, 1Н), 7,34-7,18 (m, 5Н), 5,44-5,32 (т, 1Н), 4,78-4,69 (т, 1Н), 3,21-3,14 (т, 2Н), 2,98-2,77 (dd, 2Н), 1,591,38 (т, ЗН), 0,96 (s, 9Н), 0,84 (d, ЗН), 0,73 (d, ЗН).
ПРИМЕР 43.
Получаване на ВЮ-1089
А. Към разтвор на амина β-6 (2,2 г, 8,76 ммола) в СН2С12 (25 мл) се прибавя N-ВОС-метионин-сукцинимидил естер (2,77 г, 8,0 ммола) и Et3N (5 капки) и сместа се разбърква 1,5 часа при стайна температура. Сместа се промива 2 пъти с 5% лимонена киселина (по 10 мл), 5% NaHCO3(2 пъти по 10 мл) и наситен NaCI (15 мл), суши се с Na2SO4 и се концентрира до получаване на 1089-1 (3,2 г, 83%) като бяло твърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч..): 7,27 (d, 2Н), 6,81 (d, 2Н), 5,31-5,20 (m, 2Н), 4,38-4,28 (т, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 2,82-2,64 (т, 2Н), 2,12 (s, ЗН), 1,44 (s, 9Н), 1,30 (s, 9Н).
Б. Към разтвор на 1089-1 (3,2 г,6,64 ммола) в EtOAc (15 мл) се прибавя 1М разтвор на HCI-EtOAc (40 мл) и сместа се разбърква 4,5 часа при стайна температура. Реакцията се прекъсва с Н2О (60 мл) и водният слой се събира. Той се неутрализира с твърд NaHCO3 до pH 8 и се ектрахира с EtOAc (2 пъти по 45 мл). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен NaCI (20 мл), сушат се (Na2SO4) и се концентрират до получаване на 1089-2 (1,7 г, 67%) като масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч. ): 7,89 (d, 1Н), 7,19 (d, 2Н, J = 8,3 Хц), 6,81 (d,
2Н, J = 8,3 Хц), 5,32-5,18 (m, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,48-3,44 (т, 1Н), 2,88-2,62 (т,
2Н), 2,53 (t, 2Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 2,04 (s, ЗН), 1,8-1,66 (1Н), 1,31 (s, 9Н).
В. Прилага се методът от Пример 22Г, като се използва 1089-2 (1,7 г, 4,45 ммола), при което се получава 1089-3 (2,3 г, 81,6%) като твърдо вещество. Този материал се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. ’Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 8,60 (d, 2Н), 8,41 (d, 1Н), 8,24 (d, 1Н), 7,44 (d, 2Н), 7,31 (d, 2Н), 7,26 (t, 2Н), 7,13 (t, 2Н), 6,91 (t, 1Н), 6,79 (d, 2Н), 5,10-5,01 (m, 1Н), 4,36-4,33 (т, 1Н), 3,68 (s, ЗН), 3,29 (s, 2Н), 2,61-2,58 (т, 2Н), 1,89 (s, ЗН), 1,26 (s, 9Н).
Г. Съединението 1089-3 (2,3 г, 3,63 ммола) се разтваря в 4 N HCI-диоксан (8 мл) и разтворът се разбърква 16 часа при стайна температура. След премахване на диоксана се прибавя етер (15 мл) и сместа се разбърква 10 мин. Утайката се събира и се прекристализира из метанол до получаване на чист ВЮ1089 като бледокафяво твърдо вещество. МС (FAB) = 579.
’Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 8,76 (d, 2Н), 8,52 (d, 1Н), 7,54 (d, 2Н), 7,46 (d, 2Н), 7,36 (t, 1Н), 7,34-7,26 (m, 4Н), 7,04 (t, 1Н), 6,95 (d, 2Н), 5,22-5,2 (т, 1Н), 4,46-4,35 (т, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 3,50 (s, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,79-2,73 (т, 2Н), 2,35 (t, 2Н), 2,03 (s, ЗН), 1,87-1,80 (т, 2Н).
ПРИМЕР 44,
Получаване на ВЮ-1090
А. Прилага се методът?описан в Процедура В, като се използва аминът β-10 (28 мг, 1,0 ммола), при което се получава 1090-1 (38 мг, 84%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,08 (m, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 6,74-6,70 (т, 2Н), 5,24-5,15 (т, 1Н), 4,98-4,93 (т, 1Н), 4,16-4,13 (т, 4Н), 2,74-2,53 (т, 2Н), 1,621,42 (т, ЗН), 1,44 (s, 9Н), 1,40 (s, 9Н), 0,89 (т, 6Н).
Б. Бялото твърдо вещество 1090-1 (38 мг, 0,77 ммола) се обработва съгласно Процедура Г1, при което се получава 1090-2 като масло. Това съединение се използва за следващия етап без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.,): 7,24-7,15 (m, 2Н), 6,84-6,61 (т, ЗН), 5,81-5,78 (т, 1Н), 4,23 (s, 4Н), 4,19-4,08 (т, 1Н), 2,88-2,62 (т, 2Н), 1,70-1,46 (т, ЗН), 0,900,81 (т, 6Н).
В. Прилага се методътуописан в Пример 22Г, като се използва аминът 1090-2 до получаване на суровия 1090 (27 мг, 59%). Пречистването на суровия продукт чрез HPLC дава чистия ВЮ-2090 като бяло твърдо вещество. МС (FAB) = 603.
ПРИМЕР 45,
Получаване на BIO-1194
A. Към добре разбъркван охладен разтвор на метил р-аминофенилацетат (9,8 г, 59,4 ммола) в СН2С12 (200 мл) и Et3N (25 мл, 18 г, 178,2 ммола) се прибавя СОС12 (96 мл от 1,9 М разтвор в толуен) с помощта на капел на фуния в продължение на 1 час. Реакционната смес се разбърква още 1 час при 0°С. Реакционната смес се концентрира и се прибавя етер/петролев етер 3:1 (125 мл). Твърдото вещество се филтрува и филтратът се събира. След премахване на разтворителите се получава суровият1194-1 като кафява течност. Очистването на суровия продукт чрез дестилация (118-120°С/10 мм) дава чистия 1194-1 (8,5 г, 85%) като безцветна течност.
'Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,20 (d, J = 8,4 Хц), 7,02 (d, J = 8,4 Хц), 3,69 (s, ЗН), 3,48 (s, 2Н).
Б. Към разтвор на 1194-1 (5,73 г, 30,0 ммола) в СН2С12 (60 мл) се прибавя на порции 2-аминопиридин (2,82 г, 30 ммола). Сместа се разбърква 0,5 часа при стайна температура и 0,5 часа при 35°С. Получената смес се разрежда с петролев етер (60 мл), при което се отделя бяло твърдо вещество. Филтруването на твърдото вещество дава чистия 1194-2 (8,35 г, 98%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.,): 8,20 (s, 2Н), 7,62-7,51 (т, ЗН), 7,33 (d, 2Н), 7,01 (d, 2Н), 6,89-6,85 (т, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,59 (s, 2Н).
B. Съединението 1194-2 (5,7 г, 20,0 ммола) се разтваря в метанол (20мл) и се прибавя IN NaOH (40 мл), Сместа се загрява до получаването на бистър разтвор и се разбърква 16 часа при стайна температура, последвано от внимателно неутрализиране с 1N HCI до pH 7, след което с оцетна киселина до pH 3. Така полученото бяло твърдо вещество се филтрува и промива с метанол (15 мл) и етер (2 пъти по 30 мл) до получаването на 1194-3 (4,7 г, 87%) като бял прах.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 10,62 (br s, 1 Η), 9,53 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H).
Γ. Прилага се стандартната Процедура В за получаване на 1194-4 чрез свързване на амина β-6 (2,65 г, 10,56 ммола)с BocLeuOSu (3,28 г, 10 ммола) в СН2С12 (25 мл) и Et3N (5 капки), последвано от снемане на защитата (TFA/ СН2С12), при което на два етапа се получава 1194-4 (4,5 г, 83,6%).
1194-4-Воа 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,18 (d, 2Н), 6,36 (d, 2Н), 5,13-5,10 (m. 1Н). 4,12-4,01 (т, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 2,79-2,60 (т, 2Н), 1,62-1,40 (т, ЗН), 1,38 (s, 9Н), 1,26 (s, 9Н), 0,85-0,80 (т, 6Н).
1194-4: 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,10 (d, 2Н), 6,78 (d, 2Н), 5,43-5,27 (т, 1Н), 4,21-4,06 (т, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 2,95-2,76 (т, 1Н), 2,75-2,56 (т, 1Н), 1,62-1,32 (т, 6Н).
Г. Прилага се методът от Пример 1А, като се използва киселината 1194-3 (1,36 г, 5,0 ммола) и амина 1194-4, при което се получава суровият ВЮ-1194 (2,1 г, 78%) като бяло твърдо вещество. Чистият продукт (чистота > 97,5%) се получава чрез кристализация из метанол.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,03-7,97 (m, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,51 (d, 2Н), 7,18-7,07 (т, 4Н), 6,27 (d, 2Н), 5,24 (т, 1Н), 4,39-4,36 (т, 1Н), 3,61 (s, ЗН), 3,43 (s, 2Н), 2,69-2,66 (т, 2Н), 1,54-1,33 (т, 2Н), 0,86-0,75 (т, 6Н).
ПРИМЕР 46,
Получаване на ВЮ-1180
А. Следва се методът описан в Пример 45А, като се използва трет,-6утилр-аминофенилацетат до получаването на 1180-1 с 94% добив. МС (FAB) = 234. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,18 (d, 2Н, J = 8,2 Хц), 6,98 (d, 2Н, J = 8,2 Хц), 3,49 (s, ЗН), 1,45 (s, 9Н).
Б. Към разтвор на изоцианата 1180-1 (233 мг, 1,0 ммола) в СН2С12 (5 мл) се прибавя 2-аминотиазол (100 мг, 1,0 ммола) и сместа се загрява до получаване на бистър разтвор, след което се разбърква 1 час при стайна температура. След премахване на разтворителите се получава 1180-2 (335 мг) като жълтокафяво твърдо вещество. Това твърдо вещество се разтваря в СН2С12 (2,5 мл) и към разтвора се прибавя TFA (2,5 мл). Сместа се разбърква 1,5 часа при стайна температура и се концентрирало получаване на 1180-3 (300 мг) като жълто твърдо вещество. МС (FAB) = 378.
В. Към разтвор на 1180-3 (28 мг, 0,1 ммола) в DMF (0,25 мл) се прибавя EDC (бОмг, 0,31 ммола) и DMAP (55 мг). Сместа се разбърква 10 мин при стайна температура и към нея се прибавя TFA-солта на амина β-3 (23 мг, 0,051 ммола). Получената реакционна смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Разработва се по обичайния начин (5% лимонена киселина, 5% NaHCO3 и наситен NaCl ), суши се (Na2SO4) и се концентрира до получаване на суровия 1180-4 (22 мг, 72%). МС (FAB) = 596.
Г. Суровият 1180-4 се хидролизира съгласно Пример 1Б до получаване на суровия ВЮ-1180. Пречистването на суровия продукт чрез HPLC дава чистия BIO1180. HPLC: стайна температура, 26,3 мин, > 99% чистота. МС (FAB) = 582. ’Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 9,00 (br s, 1Н), 8,52 (d, 2Н, J = 8,3 Хц), 8,24 (d, 2Н, J = 8,3 Хц), 7,50-7,47 (т, ЗН), 7,28 (d, 2Н, J = 8,5 Хц), 7,20 (d, 1Н, J = 3,5 Хц), 6,95-6,81 (т, ЗН), 6,08 (d, 1Н, J = 1,4 Хц), 5,19-5,16 (т, 1Н), 4,4-4,2 (т, 1Н), 3,51 (dd, J = 14,1 Хц и 23,8 Хц), 2,76-2,65 (т, 2Н), 1,57-1,50 (т, 1Н), 1,501,44 (т, 2Н), 0,92 (d, 2Н, J = 6,3 Хц), 0,86 (d, J = 6,3 Хц).
ПРИМЕР 47,
Получаване на ВЮ-1199
Към разтвор на ВЮ-1089 (15 мг) в DMSO (1,0 мл) и Н2О (2 мл) се прибавя Oxone (20мг) и сместа се разбърква при стайна температура. Чрез HPLC се установява, че пикът на ВЮ-1089 (стайна температура = 20 мин) започва да изчезва и се появява нов пик (време на задържане = 16,9 мин). След разбъркване 16 часа при стайна температура изходният ВЮ-1089 е напълно изразходван. ВЮ-1199 се изолира чрез HPLC (стайна температура = 16,9 мин) с чистота > 99%. МС (FAB) = 595.
ПРИМЕР 48,
Получаване на ВЮ-1207
A. Прилага се методът..описан в Процедура В, като се използва аминът· β-5 (220 мг, 0,053 ммола). След това продуктът се подлага на обработка,както е описано в Процедура Г1, при което се получава 1207-1 (383 мг, 88%) на два етапа.
Б. Следва се методът от Пример 1А, като се използва p-Cbzаминофенилоцетна киселина (260 мг,0,91 ммола) и аминът 1207-1(375 мг,0,86 ммола, обработен с Et3N) до получаване на 1207-2 (415 мг, 82%) като бледокафяво твърдо вещество.
B. Снема се защитата на съединение 1207-2 (390 мг, 0,66 ммола) съгласно Процедура Г2 до получаване на 1207-3 (140 мг, 47%) като бледокафяво твърдо вещество.
Г. Към разтвор на 2-изопропиланилин (135 мг, 1,0 ммола) в СН2С12 (2 мл) и Et3N (0,5 мл) се прибавя бавно при 0°С СОС12 (1,6 мл от 1,9 М разтвор в толуен, 3,0 ммола) и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура и се разрежда с етер (15 мл). След отстраняване на така полученото твърдо вещество и на разтворителите се получава 1207-4 (165 мг) като кафява течност.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,87-7,64 (m, 4Н), 3,83-3,74 (т, 1Н), 1,81 (d, 6Н).
Д. Към разтвор на 1207-4 (12 мг, 0,074 ммола) в DMF (0,12 мл) се прибавя една капка Et3N и 1207-3 (28 мг, 0,062 ммола). Получената смес се разбърква 1 час (МС (FAB) = 617) и се прибавя към метанол (2 мл) и 2М LiOH (0,25 мл). Тази смес се разбърква 16 часа при стайна температура и се подлага на HPLC. Чистите фракции се събират и концентрират до получаване на ВЮ1207. МС (FAB) = 603. HPLC (стайна температура = 31,2 мин), чистота > 98,5%.
ПРИМЕР 49,
Получаване на ВЮ-1210
Прилага се процедурата.описана в Пример 22Г, като се използва 2метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина и свободния амин на TFA-солта на амина, получен в Пример 44Б (65 мг). Полученият продукт се подлага на HPLC. Чистите фракции се събират и концентрират до получаване на ВЮ-1210 като бяло твърдо вещество. МС (FAB) = 603. HPLC (стайна температура = 28,6 мин), чистота > 99%.
ПРИМЕР 50.
Получаване на BIQ-1224
A. Прилага се Процедура В, като се използва аминът β-4 (48 мг, 0,2 ммола), при което се получава 1224-1 (82 мг, 91%) като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.); 7,49-7,39 (1Н), 6,73-6,62 (т, ЗН), 5,35-5,28 (т, 1Н), 5,19-5,06 (т, 1Н), 4,16-4,08 (т, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 2,72-2,51 (гп, 2Н), 2,40-2,36 (т, 2Н), 1,98-1,75 (т, 2Н), 1,90 (s, ЗН), 1,28 (s, 9Н), 1,19 (s, 9Н).
Б. Съединението 1224-1 (60 мг, 0,13 ммола) се разтваря в СН2СП (1,5 мл) и TFA (1,5 мл). Сместа се разбърква 5 часа при стайна температура и след премахване на разтворителите се получава 1224-2 KaToTFA-сол. Съединението се използва в следващия етап без пречистване.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,92 (br, 1Н), 6,82-6,78 (т, ЗН), 5,44-5,26 (т, 1Н), 4,40-4,28 (т, 1Н), 3,84-3,72 (т, 6Н), 2,92-2,70 (т, 4Н), 2,60-2,25 (т, 2Н), 1,92 (s, ЗН).
B. Прилага се методът, описан в Пример 22Г, като се използва 2метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (37 мг,0,13 ммола) и амина 1224-2 (60 мг, 0,13 ммола). Полученият продукт се подлага на HPLC. Чистите фракции се събират и сушат до получаване на BIO-1224 (22 мг, 22%) като бяло твърдо вещество. МС (FAB) = 623. HPLC (стайна температура = 23,8 мин), чистота > 99%.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч. ): 7,38 (d, 1Н), 6,98 (d, 2Н), 6,74 (d, 2Н), 6,72 (т, 2Н), 6,51 (t, 1Н), 6,43-6,40 (т, 1Н), 6,35-6,31 (т, 1Н), 4,84-4,76 (т, 1Н), 4,04-3,97 (m, ΙΗ), 3,39 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,72 (s,
ЗН), 1,19-0,99 (m, 2H), 0,46-0,37 (m, 6H).
ПРИМЕР 51,
Получаване на съединение ВЮ-1056
A. Смес на З-метокси-4-нитробензоена киселина (2,01 г, 10,2 ммола) и тионилхлорид (2,3 мл, 31,5 ммола) се разбърква 1,5 часа при 80-90°С. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разрежда с етер. Органичният разтвор се промива 2 пъти с наситен воден NaHCO3, Н2О, наситен воден NaCI, суши се (MgSO4) и се концентрира до получаване на З-метокси-4-нитробензоилхлорид (1,92 г, 87%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,95-7,70 (т, ЗН), 4,06 (s, ЗН).
Б. Към студен (0°С) разтвор на TMSCHN2 (2М в хексан, 1,5 мл, 3,0 ммола) и триетиламин (420 микролитра, 3,0 ммола) се прибавя разтвор на З-метокси-4нитробензоилхлорид (0,52 г, 2,4 ммола) в ацетонитрил (8,5 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 24 часа, след което се концентрира. Остатъкът се разбърква с наситен воден NaHCO3 и сместа се екстрахира
-X' три пъти с етер. Комбинираните етерни извлеци се промиват с вода, после с наситен воден NaCI, сушат се (MgSO4) и се концентрират до получаване на о-диазо-3-метокси-4-нитроацетофенон (0,53 г, 100%) като жълто пенообразно вещество.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,88 (d, 10 Хц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,27 (d, 10 Хц, 1Н), 5,97 (s, 1Н), 4,02 (s, ЗН).
B. Към кипящ разтвор на а?-диазо-3-метокси-4-нитроацетофенон (7,95 г, 35,9 ммола) в t-BuOH (100 мл) се прибавя на капки в продължение на 1 час филтруван разтвор на сребърен бензоат (2,50 г, 10,9 ммола) в триетиламин (15 мл). След 45 мин кипене на обратен хладник се прибавя въглен за обезцветяване и горещата смес се филтрува през слой от целит. Филтратът се концентрира и остатъкът се разрежда с етилацетат. Органичният разтвор се промива 2 пъти с 5% воден NaHCO3, Н2О, 5% водна лимонена киселина, Н2О,
100 наситен воден NaCI, суши се (MgSO4) и се концентрира до получаване на третбутил-З-метокси-4-нитрофенилацетат (8,92 г, 93%) като кафяво масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,83 (d, 3,8 Хц, 1Н), 7,03 (s, 1Н), 6,93 (d, 8,3 Хц, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3,58 (s, 2Н), 1,45 (s, 9Н).
Г. Смес от трет,-бутил-3-метокси-4-нитрофенилацетат (0,144 г, 0,539 ммола) и 10% Pd върху въглен (0,155 г) в етилацетат (8 мл) и метанол (2 мл) се разбърква под Н2 (40-60 паунда на кв.инч) в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира до получаване на трет-бутил4-амино-З-метоксифенилацетат (0,123 г, 96%) като светложълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 6,70 (т, ЗН), 4,04 (bs, 2Н), 3,84 (s, ЗН), 3,42 (s, 2Н), 1,43 (s, 9Н).
Д. Към разтвор на трет^бутил-Д-амино-З-метоксифенилацетат (0,123 г, 0,52 ммола) в метиленхлорид (2,0 мл) се прибавя фенилизоцианат (60 микролитра, 0,55 ммола). Реакционната смес се разбърква в продължение на 45 мин, след което се концентрира до получаване на трет-бутил-З-метокси-4фенилуреидо-фенилацетат (0,190 г, 100%) като бледожълто пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,00 (d, 11 Хц, 1Н), 7,65-6,94 (m, 7Н), 6,80 (d, 9,0 Хц, 1Н), 6,74 (s, 1Н), 3,68 (s, ЗН), 3,45 (s, 2Н), 1,44 (s, 9Н).
Е. Разтвор на трет-бутил-З-метокси-Д-фенилуреидо-фенилацетат (0,108 г, 0,303 ммола) в трифлуороцетна киселина (5,0мл) се разбърква 30 мин. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се кипи с метиленхлорид (2 пъти) и с етер, при което се получава З-метокси-4-фенилуреидо-фенилоцетна киселина (0,090 г, 99%) като бяло пенообразно вещество.
'Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МХц, м.ч.): 9,28 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,02 (d, 7,5 Хц, 1Н), 7,58-7,15 (m, 5Н), 6,91 (bm, 2Н), 6,77 (d, 7,5 Хц, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,49 (s, 2Н).
Ж. Разтвор на З-метокси-4-фенилуреидо-фенилоцетна киселина (0,33 г, 0,88 ммола), 1_еи-р-2.;получен съгласно Процедури В и Г (0,27 г, 0,90 ммола), ВОР (0,39 г, 0,90 ммола) и DIPEA (0,77 мл, 4,4 ммола) в DMF (5 мл) се разбърква 18 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива
101 пъти с 60% наситен воден NaHCO3, Н2О, 3 пъти с 5% водна лимонена киселина, Н2О, наситен воден NaCI, суши се (MgSOJ и се концентрира до получаване на суровия продукт (0,49 г). Суровият продукт се пречиства чрез флаш-хроматография (силикагел, 1:4 хексан-етилацетат)до получаване на ΒΙΟΙ 056 трет-бутилов естер (0,35 г, 60%) като бяло пенообразно вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,00 (d, 8,1 Хц, 1Н), 7,55-7,20 (m, 8Н), 7,05 (т, 1Н), 6,70 (т, 5Н), 5,98 (s, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,50 (s, 1Н), 3,63 (s, ЗН), 3,47 (s, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 1,68-1,40 (Ьт, ЗН), 1,33 (s, 9Н).’
3. Към студен (0°С) разтвор на ВЮ1056 трет-бутилов естер (0,35 г, 0,53 ммола) в метиланхлорид (5,0 мл) се прибавя трифлуороцетна киселина (5 мл). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се един час и се концентрира до получаване на суровия ВЮ1056 (0,315 г). Суровият продукт се пречиства чрез HPLC на две порции и дава ВЮ1О56 (0,16 г, 50%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CD3SOCD3, 300 МХц, м.ч.): 9,25 (s, 1Н), 8,43 (d, 8,2 Хц, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 8,1 (d, 8,2 Хц, 1Н), 7,50-6,55 (т, 10Н), 5,97 (s, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 1,55-1,22 (Ьт, ЗН), 0,80 (т, 6Н). HPLC (градиент А), 35,2 мин, (градиент Б), 19,4 мин; МС m/z 605.
ПРИМЕР 52.
Получаване на съединение BIO-1221
А. Към разтвор на трет7бутил-4-амино-3-метоксифенилацетат (0,024 г,
0,10 ммола) в метиленхлорид (2,0 мл) се прибавя о-толилизоцианат (15 микролитра, 0,12 ммола). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, след което се концентрира до получаване на трет.-бутил-З-метокси-4-о-толилуреидо-фенилацетат (0,036 г, 97%) като светлокафяво пенообразно вещество. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч. ): 8,05 (d, 7,9 Хц, 1Н), 7,55 (d, 7,9 Хц, 1Н), 7,457,05 (m, 5Н), 6,78 (т, 2Н), 3,73 (s, ЗН), 3,48 (s, 2Н), 2,23 (s, ЗН), 1,44 (s, 9Н).
Б. Разтвор на трет,-бутил-3-метокси-4-о-толил-уреидо-фенилацетат (0,016 г, 0,043 ммола) в трифлуороцетна киселина (1,0 мл) се разбърква 1 час. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се кипи с метиленхлорид (2
102 пъти) и с етер, при което се получава З-метокси-4-о-толил-уреидо-фенилоцетна киселина (0,0135 г, 100%) като бял остатък.
В. Прилага се процедурата,описана в Пример 51Ж, като се използва 3метокси-4-о-толил-уреидо-фенилоцетна киселина (0,0135 г, 0,043 ммола) и солта на амина, получен от β-З (0,0185 г, 0,041 ммола) при използване на Процедури В и Г до получаване на ΒΙ01221-метилов естер (0,016 г, 60%) като бяло пенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,10 (d, 1Н), ’7,61 (d, 1Н), 7,45-7,00 (m, 7Н), 6,856,65 (т, 5Н), 5,93 (s, 2Н), 5,20 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,61 (s, ЗН), 3,52 (s, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,30 (s, ЗН), 1,65-1,10 (Ьт, ЗН), 0,86 (т, 6Н).
Г. ВЮ1221-метилов естер (0,016 г, 0,025 ммола) се хидролизира като се използва методът, описан в Пример 1Б до получаване на ВЮ-1221 (0,0087 г, 56%) като бял прах.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,93 (d, 1Н), 7,70 (d, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,37-6,92 (m, 6Н), 6,78-6,55 (т, 5Н), 5,81 (s, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,73 (s, ЗН), 3,40 (s, 2Н), 2,58 (т, 2Н), 2,19 (s, ЗН), 1,48-1,25 (Ьт, ЗН), 0,76 (т, 6Н). HPLC (градиент А), 35,2 мин; МС m/z 619.
ПРИМЕР 53,
Получаване на съединение ВЮ-1238
А. Прилага се процедурата,описана в Пример 43А, като се използва амина β-5 до получаване на 1238-1. Добив: 92%.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,19 (d, 2Н, J = 8,6 Хц), 6,82 (d, 2Н, J = 8,6 Хц), 5,36-5,28 (m, 2Н), 4,25-4,22 (т, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 3,56 (s, ЗН), 2,72-2,66 (т, 2Н), 2,49-2,41 (т, 2Н), 2,1 (s, ЗН), 1,92-1,78 (т, 1Н), 1,48 (s, 9Н). Вос-групата”се премахва чрез TFA/ СН2С12 до получаване на TFA-солта 1238-1.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,12 (d, 2Н, J = 8,5 Хц), 6,74 (d, 2Н, J = 8,5 Хц), 5,32 (m, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 3,68 (s, ЗН), 3,51 (s, ЗН), 2,77-2,69 (т, 2Н), 2,55-2,38 (т, 1Н), 2,36-2,31 (т, 1Н), 2,16-2,02 (т, 2Н), 1,91 (s, ЗН).
Б. Прилага се процедурата^описана в Пример 1А, като се използва 2метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (20 мг, 0,7 ммола) и TFA-солта
103
1238-1 (30 мг, 0,7 ммола) до получаване на 1238-2 (35 мг, 83%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 7,91 (d, 1Н), 7,52 (d, 2Н, J = 8,5 Хц), 7,357,30 (m, 4Н), 7,02 (d, 1Н), 6,80 (d, 2Н, J = 8,5 Хц), 5,79-5,68 (т, 1Н), 4,40-4,28 (т, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,63 (s, ЗН), 3,35-3,38 (т, 2Н), 2,49 (br s, 2Н), 2,00 (s, ЗН).
В. Разтвор на 1238-2 (20 мг, 0,033 ммола) в МеОН (3 мл) и воден LiOH (2N, 3 мл) се разбърква една нощ при стайна температура, след което реакционната смес се охлажда до 0°С и се подкислява чрез прибавка на TFA до pH = 3-4 (спрямо pH-хартия). Желаният продукт се изолира и се пречиства чрез течна хроматография (колона Vydac; градиент 8), при което се получава 12 мг (0,017 ммола, 61%) BIO-1238 като бяло твърдо вещество. МС (FAB) = 595.
ПРИМЕР 54,
Получаване на BI0-1245
A. От търговски достъпен N-ВОС-метионин сулфон (562 мг, 2,0 ммола) и амина β-3 (470 мг, 2,10 ммола) при използване на метода^описан в Пример 1А? се получава суровия 1245-1 (962 мг, 1,90 ммола, 95%) като бяло пенообразно вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
’Н ЯМР (CDCI3): δ 7,31 (1Н, d, J = 8,3 Хц), 6,77-6,7 (ЗН, m), 5,91 (2Н, s), 5,04 (1Н, d, J = 7,6 Хц), 5,27 (1Н, m), 4,30 (1Н, br), 3,61 (ЗН, s), 3,15 (1Н, m), 2,93 (1Н, m), 2,89 (ЗН, s), 2,85 (2Н, m), 2,22 (2Н, m), 1,42 (9Н, s).
Б. Съединението 1245-1 (962 мг, 1,90 ммола) се обработва с 4N HCI/диоксан като реагент. След концентриране се получава хидрохлорида на 1245-2 като бяло твърдо вещество (800 мг, 1,89 ммола, 99%), който се използва без по-нататъшно пречистване.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 8,75 (1Н, br), 8,20 (2Н, br), 6,91-6,55 (ЗН, m), 5,90 (2Н, bs), 5,42 (1Н, br), 4,55 (1Н, br), 3,60 (ЗН, s), 3,45-3,0 (2Н, bm), 2,90 (ЗН, s), 2,85-2,40 (4Н, bm).
B. Прилага се процедурата.описана в Пример 22Г, като се използва съединение 1245-2 (800 мг, 0,89 ммола) и о-метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (543 мг, 1,89 ммола) до получаване на суровия 1245-3 (1,15 г, 1,76
104 ммола, 93%) като бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 7,95 (1Н, s), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Хц), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Хц), 7,20 (4H, m), 7,00-6,78 (4H, m), 6,03 (2H, s), 5,18 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,58 (ЗН, s), 3,49 (ЗН, s), 3,39 (2H, br), 2,9-2,49 (2H, m), 2,29 (ЗН, s), 2,00 (2H, m).
Г. Съединението 1245-3 (1,1 г, 1,7 ммола) се хидролизира съгласно Пример 1Б до получаване на суровия ΒΙΟ-1245 (490 мг, 0,77 ммола, 45%) като бяло твърдо вещество с чистота >90% (HPLC). Малко количество (~ 150 мг) се пречиства чрез препалативна HPLC до получаване на чистия BIO-1245 (81 мг, 54% възвращаемост) катобяло твърдо вещество. МС m/z = 639 (100% чистота съгласно HPLC).
!Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8,60 (0,5Н, bs), 8,57 (1Н, d, J = 8,1 Хц), 8,37 (1Н, d, J = 8,1 Хц), 8,18 (1Н, s), 8,05 (0,5H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Хц), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Хц), 7,21 (4H, m), 6,97-6,81 (4H, m), 6,03 (2H, s), 5,13 (1H, m), 4,43 (1H, m), 3,80 (1H, br), 3,49 (ЗН, s), 2,93 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,30 (ЗН, s), 2,01 (2H, m).
ПРИМЕР 55.
Получаване на ΒΙΟ-1246
А. Към суспензия на L-цистеин (1,5 г, 12,4 ммола) в метанол (8 мл) се прибавя в излишък натриев метоксид (2,0 г, 37,2 ммола), последвано от каталитични количества натриев йодид (~ 100 мг). След разбъркване 30 мин, при стайна температура се прибавя 1-бром-2-пропанол (1,7 г, 12,4 ммола) и реакционната смес се разбърква една нощ. След това сместа се неутрализира до pH ~ 7, разрежда се с вода (20 мл) и се концентрира до отстраняване на метанола. Разтворът се разрежда с диоксан (20 мл) и се прибавя триетиламин (7,0 мл, 50 ммола), последван от BOCON (3,1 г, 12,4 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Сместа се разработва чрез разреждане с вода (20 мл) и екстрахиране с етилацетат (3 пъти по 25 мл). Органичните екстракти се изхвърлят и водният разтвор се подкиселява до
105 pH = 1 c 1N HCI. Водният слой се екстрахира с етилацетат (4 пъти по 30 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира до получаване на 1246-1 (2,87 г, 10,4 ммола, 83%, на два етапа) като гъст бледожълт сироп.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 5,60-5,50 (1Н, br), 4,60-4,50 (1H, br), 4,44 (2H, t, J = 6,3 Хц), 3,02 (2H, bm), 2,65 (2H, br), 2,03 (2H, m), 1,45 (9H, s).
В. Прилага се процедурата от Пример 1А, като се използва 1246-1 (33 мг, 0,11 ммола) и амина β-3 (22 мг, 0,10 ммола) до получаване на 1246-2 (39 мг, 0,08 ммола, 80%) като бледожълто пенообразно вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 6,80-6,60 (ЗН, m), 5,91 (2Н, s), 5,50 (1Н, bm), 4,35 (1H, bm), 3,71 (2H, bt), 3,61 (ЗН, s), 3,15-2,65 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,46 (9H, s).
В. Съединението 1246-2 (39 мг, 0,08 ммола) се обработва с TFA до получаване на съответната TFA-сол на амина 1246-2, която беше обработена при условията^описани в Пример 54В^до получаване на бяло твърдо вещество, което беше направо хидролизирано?както е описано в Пример 1Б,до свободна киселина. Малко количество се пречиства чрез HPLC. Чистите фракции се събират, при което се получава ВЮ-1246 (- 3 мг); МС m/z = 637 (100% чистота по HPLC) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 9,01 (1Н, s), 8,66 (1H, d, J = 5,3 Хц), 8,30 (1H, d, J = 5,5 Хц), 7,94 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 5,3 Хц), 7,42 (2H, d, J = 5,5 Хц), 7,20-7,15 (4H, m), 7,00-6,94 (2H, m), 6,02 (2H, s), 5,12 (1H, m), 4,48 (1H, m), 3,65 (2H, m), 2,902,45 (6H, m), 2,28 (ЗН, s), 1,65 (2H, m).
ПРИМЕР 56.
Получаване на BIO-1248
А. Смес от 4-флуорбензалдехид (2,48 г, 20 ммола), малонова киселина (2,5 г, 24 ммола) и амониев ацетат (2,16 г, 28 ммола) в етанол (100 мл) се кипи на обратен хладник под аргон в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура твърдата утайка се отделя чрез филтруване и се промива с етанол (3 пъти по 30 мл) и се суши под вакуум до получаване на 1,0 г (27%) бяло твърдо вещество, което се използва без по-нататъшно пречистване.
10ό
Към суспензия на бялото твърдо вещество (1,0 г, 9,4 ммола) в метанол се прибавя SOCI2 (6,01 ммола, 5,2 мл от 2М разтвор в СН2С12). Полученият разтвор се разбърква една нощ при стайна температура. След отстраняване на излишъка от разтворител, остатъкът се разтваря в EtOAc, алкализира се с наситен NaHCO3 и се суши над Na2SO4. Органичният разтвор се концентрира под намалено налятане до получаване на 900 мг (84%) от амина 1248-1 като светложълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,28 (m, 2Н, Аг), 6,96 (т, 2Н, Аг), 4,46 (t, J = 8,6, 1Н), 3,62 (s, ЗН, ОМе), 2,58 (d, J = 6,8 Хц, 2Н), 1,69 (s, 2Н, NH). ТСХ, 10% МеОН/ CH2CI2, Rf = 0,5.
Б. Аминът 1258-1 (300 мг, 1,52 ммола) се свързва с Na-t-Boc-Ns-leu-Nхидроксисукцинимид (300 мг, 1,52 ммола), като се използва методът?описан в Процедура В. Снема се защитата на получения адукт с трифлуороцетна киселина и се алкализира с ЕпЬЦкакто е описано в Процедура Г1?до получаване на амина 1248-2 с 84% добив.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,20 (d, J = 7,1 Хц, 1Н), 7,24 (m, 2Н, Аг), 6,97 (т, 2Н, Аг), 5,33 (т, 1Н), 3,58 (s, ЗН, ОМе), 3,38 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,30 (т, 1Н), 1,22 (s, 2Н), 0,91 (т, 6Н). ТСХ, 10% МеОН/ CH2CI2, R, = 0,47 и 0,38.
В. 2-Метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (77 мг, 0,27 ммола) се свързва с амина 1248-2 (70 мг, 0,23 ммола),като се използва методът, описан в Пример 22Г„до получаване на 1248-3 с 61% добив.
’н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): δ 9,15 (d, J = 5,9 Хц, 1Н), 8,53 (d, J = 7,5 Хц, 1Н), 8,17 (d, J - 8,2 Хц, 1Н), 8,0 (s, 1Н), 7,84 (d, J = 8,0 Хц, 2Н), 7,35 (m, 4Н), 7,13 (m, 6Н), 6,92 (t, J = 8,2 Хц, 1Н), 5,20¼ 1Н), 4,30 (m, 1Н), 3,52 (s, 2 пика, ЗН, ОМе), 3,45-3,24 (m, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,24 (s, ЗН, Ме), 1,57-1,33 (т, ЗН), 0,82 (т, 6Н). HPLC (градиент 1**) 21,2 мин и 21,5 мин (1:24); МС (FAB) m/z 577 (за C33H37N4O5F , М++ 1 изисква 577).
Г. Разтвор на 1248-3 (22 мг, 0,038 ммола) в DMSO (1 мл) и МеОН (2 мл) се хидролизира с воден LiOH,както е описано в Пример 1Б. Продуктът се пречиства на колона Vydac С18 с обърнати фази (22 мм х 25 см), като се
107 използва линеен градиент от 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) към 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) със скорост на потока 10 мл/мин, при което се изолира ΒΙΟ-1248 с 29% добив.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): δ 8,93 (s, 1Н), 8,46 (d, J = 8,3 Хц, 1Н), 8,25 (d, J = 8,2 Хц, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,82 (d, J = 8,0 Хц, 1Н), 7,33 (m, 5Н), 7,12 (m, 5Н), 6,93 (m, ΙΗ), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,65 (d, J = 7,2 Хц, 2H), 2,22 (s, ЗН, Me), 1,55 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,83 (m, 6H). HPLC (градиент 1) 18,7 мин и 19,3 мин (1:24); МС (FAB) m/z 563 (за C31H35N4O5F , М++ 1 изисква 563).
ПРИМЕР 57,
Получаване на ВЮ-1270
А. Аминът β-3 (500 мг, 2,24 ммола) се свързва с Na-Cbz-Ns-t-Boc-L-Lys-Nхидроксисукцинимид (1,0 г, 2,1 ммола), като се използва методът?описан в Процедура В?до получаване на свързания адукт 1270-1 (1,1 г, 82%). . Снема се защитата на получения адукт с трифлуороцетна киселина и се алкализира с EtjhL както е описано в Процедура Г?до получаване на 1270-2 с 54% добив.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 7,31 (m, 6Н), 6,72 (m, ЗН), 5,90 (s, 2Н), 5,58 (d, J = 9 Хц, 1Н), 5,26 (m, 1Н), 5,07 (s, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 3,58 (s, ЗН, ОМе), 2,77 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,79 (т, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,41-1,30 (т, 6Н). ТСХ, 10% МеОН/ CH2CI2, Rt = 0,11.
Б. Към разбъркван разтвор на 1270-2 (15,5 мг, 0,032 ммола) и пиридин (10,1 мг, 0,128 ммола) в СН2С12 при стайна температура се прибавя ацетил хлорид (7,5 мг, 0,096 ммола). След разбъркване 3 часа реакционната смес се концентрира и се подлага на хроматография с обърнати фази, при което се получава 1270-3 (16,3 мг, 95%) като бяло пенообразно вещество.
]Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,32 (s, 5Н), 6,70 (т, ЗН), 5,91 (s, 2Н), 5,82 (т, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 5,09 (s, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,60 (s, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 2,9-2,4 (т, ЗН), 1,94 (s, ЗН), 1,9-1,76 (т, 1Н), 1,70-1,58 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 2Н), 1,36-1,22 (т, 2Н).
108
В. Прилага се Процедура Г2,като се използва 1270-3. Ходът на реакцията се следи с HPLC, при което се получава 1270-4 (14,1 мг, количествен добив) като бистро масло, което се използва като суров продукт.
Г. Прилага се процедурата от Пример 54В.като се използва 1270-4 (14,1 мг, 0,036 ммола). След пречистване с препалативна HPLC се получава Bio-1270ОМе (9,1 мг, 38%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-dg, 300 МХц, м.ч.): 8,13 (d, 1Н, J = 10,35), 8,03 (s, 1Н), 7,93 (d, IH, J = 10,35), 7,83 (m, 1Н), 7,49 (d, 2Н, J = '10,35), 7,28 (т, 5Н), 7,10-6,81 (т, 5Н), 6,08 (s, 2Н), 5,20 (dd, 1Н, J = 9,66, 17,25), 4,33 (dd, 1Н, J = 8,97, 15,18), 3,63 (s, ЗН), 3,5 (s, 2Н), 3,1-2,95 (т, 2Н), 2,85-2,74 (т, 2Н), 2,33 (s, ЗН), 1,86 (s, ЗН), 1,72-1,49 (т, 2Н), 1,5-1,32 (т, ЗН), 1,31-1,09 (т, 2Н).
Д. Към Bio-1270-ОМе (9,1 мг. 0,016) в 1 мл DMSO-d6 (проба за ЯМР) се прибавят 20 микролитра 2N LiOH (0,041 ммола) и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се подкиселява (червено спрямо лакмус) с три капки TFA и се пречиства чрез препаративна HPLC. Така се получава ВЮ-1270 (6,2 мг, 60%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 8,5 (d, 12Н, J = 10,35), 8,19 (d, 1Н, J = 10,35), 7,99 (s, 1Н), 7,93 (d, 1Н, J = 10,35), 7,82 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 10,35), 7,28 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,66 (dd, 1H, J = 8,28, 16,56), 4,32 (dd, 1H, J = 7,59, 13,8), 3,27 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,69-1,48 (m, 2H), 1,461,32 (m, 3H), 1,28-1,12 (m, 2H). MC, m/z 646; HPLC (градиент 1) 19,73 мин, 100%.
Градиент 3: 15% В -> 65% В 50 мин
Градиент 1: 20% В -> 70% В 50 мин
ПРИМЕР 58,
Получаване на BIO-1282
А. Разтвор на етил 3-пиридилацетат (1,65 г, 9,90 ммола) в 32% пероцетна киселина (10 мл) се разбърква 2 часа при 80-90°С. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се изпарява 2 пъти с метанол и веднъж с метилен109 хлорид до получаване на етил З-пиридилацетат^-оксид (1,80 г, 100%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,38 (s, 1Н), 8,22 (d, 1Н), 7,39 (d, 1Н), 4,20 (q, 2Н), 3,62 (s, 2Н), 1,26 (t, ЗН).
Б. Разтвор на салициламид (4,14 г, 30,2 ммола) и конц. сярна киселина (3 капки) в ацетон (40 мл) се кипят 5 часа на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният разтвор се промива 2 пъти с 1N NaOH, 2 пъти с 1N HCI, Н2О, наситен воден NaCI, след което се суши (MgSO4) и се концентрира до получаване на 2,2диметил-4-кето-1,3-бензоксазин (2,50 г, 47%) като бяло твърдо вещество. 1Н ЯМР (CDCIj, 300 МХц, м.ч.): 7,92 (d, 1Н), 7,60 (bs, 1Н), 7,47 (m, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 1,65 (s, 6Н).
В. Разтвор на 2,2-диметил-4-кето-1,3-бензоксазин (1,77 г, 10,0 ммола) и РС15 (2,09 г, 10,0 ммола) в РОС13 (3,0 мл) се разбърква един час при стайна температура и после 2 часа при 50-60°С. Реакционната смес се концентрира и ' продуктът се дестилира (90-95°С/2-3 мм Hg) до получаване на 4-хлор-2,2диметил-ЗН-1,3-бензоксазин (0,496 г, 25%) като бистро масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,58 (d, 1Н), 7,48 (m, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,94 (d, 1Н), 1,63 (s, 6Н).
Г. Смес от 4-хлор-2,2-диметил-ЗН-1,3-бензоксазин (0,145 г, 0,741 ммола) и етил З-пиридилацетат-И-оксид (0,270 г, 1,49 ммола) в метиленхлорид (5,0 мл) се кипят на обратен хладник в продължение на 20 часа. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният разтвор се промива 2 пъти с 60% наситен воден NaHCO3, Н2О, наситен воден NaCI, след което се суши (MgSO4) и се концентрира до получаване на маслообразен остатък (0,148 г).
Суровият маслообразен остатък (0,148 г) в конц. HCI (10 мл) се кипи часа на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя във вода и метиленхлорид. Водният разтвор се промива 2 пъти с метиленхлорид и се концентрира до получаване на бяло твърдо вещество (0,105 г).
110
Към разтвора на бялото твърдо вещество (0,105 г). в метанол (5,0 мл) се прибавя на капки в продължение на 30 мин тионилхлорид (0,5 мл, 7 ммола). Реакционната смес се разбърква 2 часа, след което се концентрира. Остатъкът се извлича с 5% воден NH4OH и се екстрахира три пъти с метиленхлорид. Органичните екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират до получаване на метил 5-(2-аминопиридил)-ацетат (0,012 г, 10% за трите етапа) като бяло твърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,93 (s, 1Н)’, 7,40 (d, 1Н), 6,50 (d, 1Н), 4,52 (bs, 2Н), 3,70 (s, ЗН), 3,49 (s, 2Н). МС, m/z 167.
Д. Към разтвор на метил 5-(2-аминопиридил)-ацетат (0,012 г, 0,072 ммола) в метиленхлорид (1,0 мл) се прибавя о-толил-изоцианат (10 микролитра, 0,081 ммола). Реакционната смес се разбърква 1 час, след което се концентрира до получаване на бял остатък (0,020 г), съдържащ метил 5-(2-о-толилуреидо)пиридилацетат.
Е. Разтвор на суровия метил 5-(2-о-толилуреидо)-пиридилацетат (0,020 г) в метанол (1,0 мл) се обработва с 2М LiOH (100 микролитра, 0,20 ммола). Реакционната смес се разбърква 18 часа, след което се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC до получаване на 5-(2-о-толилуреидо)пиридилоцетна киселина (0,013 г, 65%) като бял прах.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,10 (s, 1Н), 7,87 (bd, 1Н), 7,75 (bd, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 3,62 (s, 2Н), 2,38 (s, ЗН). МС, m/z = 286.
Ж. Прилага се процедурата,описана в Пример 1А, като се използва 5-(2о-толилуреидо)-пиридилоцетна киселина (0,013 г, 0,045 ммола) и амина, получен в Пример 14А (0,022 г, 0,049 ммола) до получаване на метиловия естер на BIO1282 (0,020 г, 60%).
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,18-7,73 (m, 4Н), 7,55 (d, 1Н), 7,35-6,65 (т, 10Н), 5,93 (s, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 3,69-3,45 (т, 5Н), 2,81 (bm, 2Н), 2,20 (s, ЗН), 1,54 (Ьт, ЗН), 0,92 (т, 6Н).
3. Към смес на метиловия естер на BIO1282 (0,020 г, 0,033 ммола) в метанол (2 мл) се прибавя 2,0 М LiOH (200 микролитра, 0,40 ммола). Реакционната смес се разбърква 20 часа, след което се концентрира. Остатъкът,
Ill който се състои от смес 4:5 на BIO1282 и изходния естер, се разтваря в DMF (0,5 мл) и метанол (0,5 мл) и се разбърква още 28 часа. Реакционната смес се подкиселява с трифлуороцетна киселина и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC до получаване на BIO-1282 (0,0056 г, 24%) като бял прах. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,44 (d, 8,1 Хц, 1Н), 8,26 (d, 8,3 Хц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,04 (d, 8,0 Хц, 1Н), 7,66 (d, 8,7 Хц, 1Н), 7,32-7,13 (т, ЗН), 7,05-6,94 (т, 1Н), 6,85-6,65 (т, ЗН), 5,96 (s, 2Н), 5,06 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 1,57-1,20 (т, ЗН), 0,78 (т, 6Н). HPLC (градиент А), 27,0 мин. МС, m/z 590.
ПРИМЕР 59,
Получаване на ВЮ-1294
A. Към разбъркван разтвор на амина^получен в Пример 57А (102 мг, 0,21 ммола)?в СН2С12 (20 мл) се прибавя CH3SO2CI (48 мг, 32 микролитра, 0,42 ммола) и Et3N (50 микролитра). Получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (40 мл), промива' се с 5% лимонена киселина (20 мл), Н2О (10 мл), наситен NaHCO3 (20 мл), наситен NaCl (20 мл), след което се суши с Na2SO4. Органичният разтвор се концентрира под намалено налягане до получаване на 110мг (92%) от 1294-1 като бяло твърдо вещество.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 7,30 (m, 6Н), 6,74 (m, ЗН), 5,90 (s, 2Н), 5,70 (m, 1Н), 5,25 (m, 1Н), 5,07 (s, ЗН), 4,16 (m, ΙΗ), 3,58 (s, ЗН, ОМе), 3,02 (m, 2Н), 2,88 (s, ЗН), 2,75 (m, 2Н), 1,76 (m, 1Н), 1,60 (m, 1Н), 1,50 (m, 2Н), 1,32 (m, 2Н). ТСХ, 10% МеОН/ CH2CI2, Rf = 0,67.
B. Към разтвор на съединението 1294-1 (1 10 мг, 0,195 ммола) в метанол (10 мл) се прибавя оцетна киселина (0,2 мл) и Pd(OH)2 (110 мг). Реакционната смес се хидрира (Н2, 50 паунда на кв.инч) в продължение на 48 часа при стайна температура. След стандартна разработка се получава 1294-2 (35 мг, 42%) като безцветно масло.
112 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 8,06 (m, 1Н), 6,75 (m, ЗН), 5,92 (s, 2Н), 5,25 (m, 1Н), 5,02 (m, 1Н), 3,61 (s, ЗН), 3,35 (m, 1Н), 3,10 (m, 2Н), 2,94 (s, ЗН), 2,80 (m, 2Н), 1,87-1,30 (m, 8Н). HPLC (градиент 8), 12 мин.
В. 2-Метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (35 мг, 0,12 ммола) се свързва с амина 1294-2 (35 мг, 0,08 ммола)?както е описано в Пример 1А, при което се получава съединение 1294-3 с 88% добив.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 8,50 (m, ΙΗ), 8,30 (s, ΙΗ), 8,16 (m, ΙΗ), 7,82 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,22-7,05 (m, 5H), 7,00-6,70 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,52 (s, ЗН), 3,36 (m, 2H), 2,91-2,62 (m, 7H), 2,25 (s, ЗН), 1,601,05 (m, 6H). HPLC (градиент 8), 31 мин. МС (FAB) m/z 696; (за C34H41N5O9S , М++ 1 изисква 696).
Г. Разтвор на съединение 1294-3 (50 мг, 0,07 ммола) в МеОН (3 мл) се хидролизира с воден LiOH?KaKTo беше описано по-горе. Продуктът се пречиства на колона Vydac С18 (22 мм х 25 см) с обърнати фази, като се използва линеен градиент от 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) до 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA) със скорост на потока 10 мл/мин до получаване на BIO-1294 с 41% добив на изолиране.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 8,95 (m, 1 Η), 8,42 (d, J = 8,2 Хц, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Хц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Хц, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Хц, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,10-6,71 (m, 5H), 5,97 (s, 2H), 5,04 (m, ΙΗ), 4,22 (m, 1H), 3,41-3,25 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 6H), 2,23 (s, ЗН), 1,70-1,04 (m, 6H). HPLC (градиент 8), 27 мин. МС (FAB) m/z 682; (за C33H39N5O9S , М++ 1 изисква 682).
ПРИМЕР 60,
Получаване на BIO-1321
А. Смес от метил 4-формилбензоат (3,48 г, 20 ммола), малонова киселина (2,5 г, 24 ммола) и амониев ацетат (2,16 г, 28 ммола) в етанол (100 мл) се кипи на обратен хладник под аргон една нощ. След охлаждане до стайна температура твърдата утайка се отделя чрез филтруване и се промива с етанол (3 пъти по 30 мл). Бялото твърдо вещество се суши под вакуум 1 нощ до получаване на 2,8 г (63%) от 1321-1.
113
Б. Към суспензия на съединението 1321-1 (1,0 г, 4,48 ммола) в метанол (50 мл) се прибавя SOCI2 (5,4 ммола, 2,7 мл от 2М разтвор в СН2С12). Полученият разтвор се разбърква 1 нощ при стайна температура. След премахване на излишъка от разтворител остатъкът се разтваря в EtOAc, алкализира се с наситен NaHCO3 и се суши с Na2SO4. Органичният разтвор се концентрира под намалено налягане до получаване на 780 мг (53%) от амина 1321-2 като бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,99 (m, 2Н,‘Аг), 7,56 (d, J = 8,1 Хц, 1Н, Аг), 7,42 (d, J = 8,0 Хц, 1Н, Аг), 4,46 (t, J = 6,7, 1Н), 3,85 (s, ЗН, ОМе), 3,65 (s, ЗН, ОМе), 2,65 (d, J = 6,8 Хц, 2Н), 1,88 (s, 2Н, NH).
В. Аминът 1321-2 (500 мг, 1,11 ммола) се свързва с Ка-ЬВос-НБ-левцин-Мхидроксисукцинимид (380 мг, 1,0 ммола), като се използва методът^описан в Процедура В. Получава се материал, чиято защита се снема с трифлуороцетна киселина и се алкализира с Et3N,KaKTo е описано в Процедура Г1^до получаване на амина 1321-3 с 70% добив.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,32 (t, J = 9,1 Хц, 1Н), 8,20 (d, J = 8,3 Хц, 2Н), 7,34 (m, 2Н, Аг), 5,40 (т, 1Н), 3,86 (s, ЗН, ОМе), 3,58 (s, ЗН, ОМе), 3,41 (т, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 1,53 (s, 2Н), 1,30 (т, 1Н), 0,90 (т, 6Н).
Г. 2-Метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (54 мг, 0,19 ммола) се свързва с амина 1321-3 (70 мг, 0,23 ммола),както е описано в Пример 22Г, при което се получава 1321-4 с 87% добив.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): δ 8,62 (m, 1Н), 8,18 (d, J = 8,1 Хц, 1Н), 8,10 (m, 1Н), 7,94-7,82 (m, 4Н), 7,48-7,34 (m, 4Н), 7,17-7,13 (m, 4Н), 6,91 (t, J = 7,3 Хц, ΙΗ), 5,24 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,53 (s, 2 пика, ЗН, ОМе), 3,39-3,34 (m, 2Н), 3,05 (m, 2Н), 2,24 (s, ЗН, Ме), 1,60-1,36 (т, ЗН), 0,83 (т, 6Н). HPLC (градиент 8), 40 мин (1:1). МС (FAB) m/z 617; (за C33H40N4O7 , М++ 1 изисква 617).
Д. Разтвор на 1321-4 (70 мг, 0,11 ммола) в DMSO (1 мл) и МеОН (2 мл) се хидролизира с воден ίίΟΗ,κβκτο беше описано в Пример 1Б. Продуктът се пречиства на колона Vydac С18 (22 мм х 25 см) с обърнати фази, като се използва линеен градиент от 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) до 40% CH3CN/H2O
114 (0,1% TFA) със скорост на потока 10 мл/мин до получаване на ВЮ-1321 (22 мг) с 34% добив на изолиране.
’Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): δ 8,95 (d, J = 4,6 Хц, 1Н), 8,57 (m, ΙΗ), 8,13 (d, J = 8,3 Хц, 1H), 7,88-7,81 (m, 4H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 4H), 6,92 (t, J = 7,4 Хц, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,46-3,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,22 (s, ЗН, Me), 1,59-1,32 (m, ЗН), 0,81 (m, 6H). HPLC (градиент 8), 27,8 мин и 28,1 мин (1:1). МС (FAB) m/z = 589; (за C31H36N4O7 , М++ 1 изисква 589).
ПРИМЕР 61.
Получаване на съединението ВЮ-1336
А. Разбърква се каша от 2,6-дихлор-З-нитропиридин (99%, 9,9 г, 47 ммола), К2СО3 на прах (6,5 г, 47 ммола) з метанол (100 мл) една седмица при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и се концентрира. Остатъкът се разпределя в етилацетат и 60% наситен воден NaHCO3. Органичният разтвор се промива 2 пъти с 60% наситен воден NaHCO3, Н2О и с наситен воден NaCI, след което се суши (MgSO4) и се концентрира до получаване на 2-хлор-6-метокси-5-нитропиридин и 2-хлор-6-метокси-3нитропиридин (8,9 г, 100%) като светложълто твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,31 (d, 8,3 Хц, 1Н), 8,28 (d, 8,9 Хц, 1Н), 7,10 (d,
8,3 Хц, 1Н), 6,82 (d, 8,9 Хц, 1Н), 4,15 (s, ЗН), 4,06 (s, ЗН).
Б. Смес от 2-хлор-6-метокси-5-нитропиридин и 2-хлор-6-метокси-3нитропиридин (8,9 г, 47 ммола), трет-бутилметилмалонат (10 мл, 60 ммола) и NaH (95%, 3,1 г, 120 ммола) в ТХФ (250 мл) се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се обработва с трифлуороцетна киселина (200 мл) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира и продуктът се отделя чрез флешхроматография (силикагел, 95:5 хексан.-етилацетат) до получаване на метил 6-(2метокси-3-нитро)пиридилацетат (3,3 г, 62%) като жълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.); 8,27 (d, 8,0 Хц, 1Н), 7,04 (d, 8,0 Хц, 1Н), 4,09 (s, ЗН), 3,85 (s, 2Н), 3,75 (s, ЗН).
115
В. Смес от метил 6-(2-метокси-3-нитро)пиридилацетат (0,047 г, 0,21 ммола) и 10% Pd върху въглен (0,063 г) в етилацетат (2 мл) и етанол (1 мл) се разбърква под Н2 (40-50 паунда/кв.инч) в продължение на 6 часа. Сместа се филтрува през целит и филтратът се концентрира до получаване на метил 6-(3амино-2-метокси)пиридилацетат (0,041 г, 100%) като бледожълто масло.
’Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 6,82 (d, 7,6 Хц, 1Н), 6,65 (d, 7,6 Хц, 1Н), 3,94 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,65 (s, 2Н).
Г. Към разтвор на метил 6-(3-амино-2-метокси)пиридилацетат (0,078 г, 0,33 ммола) и триетиламин (50 мл, 0,36 ммола) в метиленхлорид (1,0 мл) се прибавя о-толилизоцианат (41 микролитра, 0,36 ммола). Реакционната смес се разбърква 4 часа, след което се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез флеш-хроматография (силикагел, 3:2 хексан:етилацетат) до получаване на метил 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетат (0,060 г, 55%) като бял прах. 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,33 (d, 7,9 Хц, 1Н), 7,51 (d, 7,8 Хц, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,17 (m, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 6,77 (d, 7,9 Хц, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,67 (s, 2Н), 2,20 (s, ЗН).
Д. Разтвор на метил 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетат (0,0235 г, 0,070 ммола) в метанол (1,0 мл) се обработва с 2М LiOH (90 микролитра, 0,18 ммола). Реакционната смес се разбърква 18 часа, разрежда се Н2О (5,0 мл) и се промива два пъти с етер. Водният разтвор се подкиселява с 5% водна лимонена киселина. Продуктът се филтрува и промива с Н2О и етер до получаване на 6-(2метокси-3-о-толилуреидо)пиридилоцетна киселина (0,014 г, 64%) като бяло твърдо вещество.
Ή ЯМР (CD3OD, 300 МХц, м.ч.): 8,50-8,25 (т, ЗН), 7,60 (bd, 1Н), 7,28-7,00 (т, ЗН), 4,01 (s, ЗН), 3,69 (s, 2Н), 2,30 ($, ЗН). МС, m/z 316. '
Е. Прилага се Процедура В, като се използва аминггр-2. Полученият продукт се обработва^както е описано в Процедура П^до получаване на TFAсолта на амина 1336-1.
Ж. Прилага се процедурата?описана в Пример 1А, като се използва 6-(2метокси-3-о-толилуреидо)пиридилоцетна киселина (0,014 г, 0,044 ммола) и TFA116 солта на амина 1336-1 (0,017 г, 0,045 ммола) до получаване на трет-бутилов естер на BIO-1336 (0,024 г, 79%) като бялопенообразно вещество.
1Н ЯМР (CDCIj, 300 МХц, м.ч.): 8,40 (d, 7,9 Хц, 1Н), 7,63 (d, 8,3 Хц, 1Н), 7,50 (d, 7,9 Хц, 1Н), 7,43-7,06 (m, 6Н), 6,80-6,67 (т, 4Н), 5,92 (s, 2Н), 5,19 (т, 1Н), 34,47 (т, 1Н), 3,91 (s, ЗН), 3,61 (s, ЗН), 2,65 (т, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 1,58 (т, ЗН), 1,31 (s, 9Н).
3. Към разтвор на трет-бутилов естер на BIO-1336 (0,024 г, 0,035 ммола) в метиленхлорид (3,0 мл) се прибавя трифлуороцетна киселина (3,0 мл). Реакционната смес се разбърква 2 часа, след което се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC до получаване на BIO-1336 (0,011 г, 50%) като бял прах.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 8,73 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,47 (d, 8,3 Хц, 1Н), 8,31 (d, 7,9 Хц, 1Н), 8,11 (d, 8,3 Хц, 1Н), 7,81 (d, 7,9 Хц, 1Н), 7,21-7,09 (m, 2Н), 7,00-6,70 (т, 5Н), 5,98 (s, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3,52 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,25 (s, ЗН), 1,55-1,25 (т, ЗН), 0,81 (т, 6Н). HPLC (градиент Б), 20,0 мин . МС, m/z 620.
ПРИМЕР 62.
Получаване на ВЮ-1382
А. Към метил 6-амино-2(5)-М-ВОС-аминохексаноат-хидрохлорид (200 мг, 0,60 ммола) в СН2С12 (5 мл) и TEA (основен спрямо лакмус) се прибавя на капки метан-сулфонилхлорид (76,2 мг, 0,67 ммола) в продължение на 2 мин при стайна температура. След 1 час разбъркване реакционната смес се разрежда с СН2С12 (Юмл) и се обработва 3 пъти с 5% лимонена киселина (3 пъти по 0,5 мл), вода (1 път по 1 мл), солен разтвор (1 път по 1 мл) и се суши над MgSO4. Органичната фаза се концентрира под вакуум до получаване на 1382-1 (230 мг, 100%) като бистро масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,26 (s, 5Н), 5,58 (d, 1Н, J = 8), 5,02 (s, 2Н), 4,27 (гп, 1Н), 3,64 (s, ЗН), 3,02 (т, 2Н), 2,78 (s, ЗН), 1,85-1,20 (т, 6Н). HPLC (градиент 3), 24,26 мин (98%). МС , m/z 373.
117
Б. Към 1382-1 (225 мг, 0,60 ммола) в 10 мл МеОН при стайна температура и разбъркване се прибавя на капки 2N LiOH (0,91 мл, 1,8 ммола) в продължение на 2 мин. Реакционната смес се разбърква 1 нощ. Реакционната смес се подкиселява с TFA до червено спрямо лакмус) и се концентрира под вакуум. Суровият прозрачен остатък се екстрахира с EtOAc (20 мл) и се разработва^ както е описано в Пример 62А, до получаване на 1382-2 (122 мг,57%) като прозрачно вискозно вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,33 (s, 4Н),' 5,54 (d, 1Н, J = 7,89), 4,39 (m, 1Н), 3,47 (s, ЗН), 3,09 (т, 2Н), 1,92-1,28 (т, 6Н). HPLC (градиент 3), 19,23 мин (100%). МС , m/z 359.
В. Прилага се процедурата описана в Пример 1А, като се използва 1382-2 (48 мг, 0,13 ммола) и амина β-14 (25 мг, 0,09 ммола) до 1382-3 (51 мг, 62%). ’Н ЯМР (CDClj, 300 МХц, м.ч.): 7,97 (d, 2Н, J = 7,38), 7,35 (m, 7Н), 5,51 (т, 1Н), 5,35 (dd, 1Н, J = 5,77, 13,50), 5,09 (s, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 3,38 (s, ЗН), 3,62 (s, ЗН), 3,09 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 1,92-1,77 (т, 1Н), 1,70-1,55 (т, 1Н), 1,55-1,49 (т, 2Н), 1,49-1,15 (т, 13Н).
Г. Защитната CBZ-група на съединението 1382-3 се отстранява чрез каталитично хидриране съгласно Процедура Г2 до получаване на продукт 1382-4 (13,2 мг, 35%).
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,23-8,12 (m, 2Н), 8,02-7,82 (т, 2Н), 7,49-7,38 (т, 2Н), 5,50-5,31 (т, 1Н), 3,86 (s, ЗН), 3,57 (s, ЗН), 3,20-2,65 (т, 4Н), 1,89-1,72 (т, 1Н), 1,50-1,10 (т, 14Н).
Д. Прилага се процедурата^описана в Пример 49, като се използва 1382-4 (15,5 мг, 0,05 ммола) до получаване на трет-бутилов естер на Biol382 (22,6 мг, 111%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,02 (d, 1Н, J = 8,1), 7,87 (d, 2Н, J = 8,0), 7,59 (d, 1Н, J = 8,1), 7,29-7,19 (m, 5Н), 7,11-7,02 (т, 4Н), 6,92 (t, 1Н, J = 7,19), 5,255,16 (т, 1Н), 4,20-4,30 (т, 1Н), 3,8 (s, ЗН), 3,39 (s, 2Н), 2,86-2,73 (т, 5Н), 2,682,58 (т, 2Н), 2,17 (s, ЗН), 1,65-1,18 (т, 15Н). МС, m/z 752.
Е. Разбърква се трет-бутилов естер на Biol382 (27,6 мг, 0,027 ммола) в
118
CH2CI2 (1 мл) при 5°С. Прибавя се на една порция TFA (1,0 мл), ледената баня се отстранява и се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира подвакуум и се пречиства чрез HPLC до получаване на BIO-1382 (14 мг, 75%) като бяло твърдо вещество.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): 8,71 (d, 1Н, J = 7,82), 8,21 (d, 1Н, J = 8,01), 8,04-7,91 (т, ЗН), 7,59-7,44 (т, ЗН), 7,32-7,20 (т, ЗН), 7,01-6,98 (т, 2Н), 5,30 (dd, 1Н, J = 7,50, 14,93), 4,35 (т, 1Н), 3,93 (s, ЗН), 3,84-3,62 (т, 2Н), 3,09-3,45 (т, 2Н), 2,99-2,78 (т, 6Н), 2,32 (s, ЗН), 1,75-1,15 (т, 6Н).). HPLC (градиент 3), 27,8 мин (95%). МС, m/z 696.
ПРИМЕР 63,
Получаване на BIO-14QO
А. Към 4-фенил-1-бутен (3,47 г, 3,94 мл, 26 ммола) при стайна температура се прибавя хлорсулфонил изоцианат (3,54 г, 2,17 мл, 25 ммола) под аргон. Получената смес се разбърква 1 нощ, след което се прикапва към енергично разбъркван разтвор на NaHCO3 (5 г), NaHSO3 (1,5 г) и Н2О/СН2С12 (15 мл/10 мл) при 0°С. След 1 час разтворът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се екстрахира с EtOAc (2 пъти по 50 мл). След отделяне органичният слой се промива с наситен NaCl (30 мл), суши се с NaSO4 и се концентрира под намалено налягане до получаване на 600 мг (14%) от беталактама 1400-1 като бледожълто масло.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 7,30-7,13 (m, 5Н, Аг), 6,45 (s, 1Н, NH), 3,0 (ddd, J = 14,8, 4,7, 1,7 Хц, 1Н), 2,64 (t, J = 7,6 Хц, 2Н), 2,52 (d, J = 14,8 Хц, 1Н), 1,92 (m, 2Н). ТСХ, 50% хексан/EtOAc, R, = 0,27.
Б. Разтвор на бета-лактама 1400-1 (500 мг, 2,86 ммола), МеОН (25 мл)'и HCI (1 мл 33%) се разбърква 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (100 мл) и се алкализира с Et3N до pH = 9-10 (pH-хартия). Полученият разтвор се промива с Н2О (10 мл), наситен NaHCO3 (30 мл), наситен NaCl (30 мл), суши се с NaSO4 и се концентрира под намалено налягане до получаване на 270 мг (52%) от амина 1400-2 като жълто масло.
119 1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 7,28-7,15 (m, 5Н, Аг), 3,66 (s, ЗН, ОМе), 2,66 (m, 2Н), 2,48 (dd, J = 15,7, 4,0 Хц, 1Н), 2,29 (dd, J = 15,7, 8,8 Хц, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,54 (s, 2Н, NH). ТСХ, 10% MeOH/CH2CI2, R, = 0,35. МС (FAB) m/z = 207; (за C12H17NO2 , М++ 1 изисква 207).
В. Свободният амин 1400-2 (100 мг, 0,55 ммола) се свързва с Na-t-BocΝε-левцин-М-хидроксисукцинимид (163 мг, 1,52 ммола), като се използва методътуописан в Процедура В. Получава се материал, чиято защита се снема с трифлуороцетна киселина (0,5 мл) и се алкализира с Et3N?KaKTO е описано в Процедура П до получаване на амина 1400-3 с 95% добив.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): δ 9,02 (d, J = 9,0 Хц, 1Н), 7,27-7,14 (m, 5Н, Аг), 4,26 (т, 1Н), 3,64 (s, два пика, ЗН, ОМе), 3,44 (т, 1Н), 2,79 (s, 2Н), 2,62 (t, J = 7,8 Хц, 1Н), 2,54 (d, J = 4,9 Хц, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н), 1,36 (т, 1Н), 0,92 (т, 6Н). ТСХ, 10% MeOH/CH2CI2, R( = 0,47 и 0,18. HPLC (градиент 1), 12,2 мин и 13,6 мин (1:1). МС (FAB) m/z = 321; (за C18H28N2O3 , М++ 1 изисква 321).
Г. 2-Метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина (64 мг, 0,24 ммола) се свързва със свободния амин 1400-3 (64 мг, 0,20 ммола),.както е описано в Пример 49, при което се получава 1400-4 с 60% добив.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): δ 9,50 (d, J = 6,8 Хц, 1Н), 8,26-8,17 (m, 2Н)Г 7,97 (d, J = 6,1 Хц, 1Н), 7,84 (d, J = 8,0 Хц, 1 Η), 7,38 (m, 4H), 7,27-7,09 (m, 9H), 6,91 (t, J = 7,3 Хц, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (s, 2 пика, ЗН, ОМе), 3,38 (m, 2Н), 2,57-2,40 (m, 4Н), 2,25 (s, ЗН), 1,70-1,41 (m, 5Н), 0,86 (m, 6Н). МС (FAB) m/z 587; (за C34H42N4O5 , М++ 1 изисква 587).
Д. Съединението 1400-4 (70 мг, 0,119 ммола) в DMSO (1 мл) и МеОН (2 мл) се хидролизира с воден ίΐΟΗ^κβκτο беше описано в Пример 1Б. Продуктът се пречиства на колона Vydac С18 (22 мм х 25 см) с обърнати фази, като се използва линеен градиент от 20% CH3CN/H2O (0,1% TFA) до 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA) със скорост на потока 10 мл/мин до получаване на ВЮ-1400 с 22% добив на изолиране.
’н ЯМР (DMSO-d6, 300 МХц, м.ч.): δ 8,93 (m, 1Н), 8,14 (m, 1Н), 7,91-7,81 (m, ЗН), 7,34 (m, 2Н), 7,27-7,09 (m, 9Н), 6,92 (t, J = 7,4 Хц, 1Н), 4,27 (m, 1Н), 4,00 (m, 1Н), 3,43 (d, J = 14,2 Хц, 1Н), 3,36 (d, J = 14,2 Хц, 1Н), 2,60-2,30 (m, 4Н),
120
2,22 (s, ЗН), 1,68-1,55 (m, ЗН), 1,45 (t, J = 6,9 Хц, 2H), 0,86 (m, 6H). HPLC (градиент 1), 20 мин и 20,5 мин (1:2,45). МС (FAB) m/z = 573; (за C33H40N4O5, М++ 1 изисква 573).
Условия за аналитична HPLC:
Градиент 1: линеен градиент от 20% CH3CN/H2O (0,1% TFA) до 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
Градиент 8: линеен градиент от 15% CH3CN/H2O (0,1% TFA) до 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
ПРИМЕР 64»
Получаване на ВЮ-1051
A. 4-Аминобензоена киселина (420 мг, 3,1 ммола) в СН2С12се обработва при стайна температура с фенилизоцианат (340 микролитра, 3,1 ммола). Получената смес се разбърква 20 мин, след което се концентрира. Остатъкът се промива с 1N HCI и с излишък от етер до получаване на продукта (98 мг, 12%) като бял прах.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 9,08 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 7,90 (d, 2Н), 7,58 (d, 2Н), 7,45 (d, 2Н), 7,30 (m, 2Н), 7,00 (т, 1Н). МС (FAB), 257 (М+Н)+, м.т. 256,26.
Б. Разтвор на амина от Пример 6А (15 мг, 0,045 ммола) и продуктът от Пример 64А (12 мг, 0,047 ммола) в DMF се обработваме DIPEA (40 микролитра, 0,22 ммола) и ВОР (20 мг, 0,045 ммола) при стайна температура. След 1 нощ разбъркване реакционната смес се обработва,както в Пример 1А<,до получаване на ВЮ-1051 -O-t-Bu (18 мг, 69%) като пенообразно вещество.
B. ВЮ-1051-O-t-Bu (19 мг, 0,031 ммола) се обработва с TFA (2 мл) за 30 мин при стайна температура, след което се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC до получаване на ВЮ-1051 (6,3 мг, 39%) като бял прах. HPLC (градиент А), 19,2 мин. МС (FAB), 517 (М+ Н)+, м.т. 516,3.
ПРИМЕР 65.
Получаване на 8IO-1110
121
A. Аминът от Пример 6А (49 мг, 0,15 ммола) в СН2С12се обработва с TFA (10 мл) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква 3 часа, след което се концентрира. Остатъкът се разтваря в DMF и се неутрализира с триетиламин при стайна температура. След това се прибавя 4-нитрофенилфенилизоцианат (26,5 мг, 0,16 ммола) и се разбърква 1 час при стайна температура. Пречистването брез HPLC дава 62 мг бежово твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 8,05 (d, 2Н), 7,25 (m, 5Н), 5,35 (т, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 2,22 (т, 2Н), 1,59 (т, ЗН), 0,84 (т, 6Н). МС (FAB), 442,9 (М+Н)+, м.т. 442,41. HPLC (градиент А), 21,05 мин.
Б. Продуктът от Пример 65А (55 мг, 0,12 ммола) се редуцира с 10% Pd/C в МеОН (2 мл) при разбъркване под Н2 (40 паунда/кв.инч). Сместа се филтрува през целит 545 и филтратът се концентрирало получаване на 49 мг бежово твърдо вещество.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,19 (m, 5Н), 7,03 (d, 2Н), 6,94 (d, 2Н), 5,27 (т,' 1Н), 4,23 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 1,52 (т, ЗН), 0,78 (т, 6Н). МС (FAB), 413.3 (М+Н)+, м.т. 412,45. HPLC (градиент А), 11,93 мин.
B. Продуктът от Пример 65Б (5 мг, 0,012 ммола) в DMF и триетиламин се обработва с фенилизоцианат (1,4 мг, 0,12 ммола). След 1 нощ разбъркване продуктът се пречиства чрез HPLC.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МХц, м.ч.): 7,55 (d, 2Н), 7,36 (m, 12Н), 7,04 (т, 1Н), 6,34 (d, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 1,39 (т, ЗН), 0,91 (т, 6Н). МС (FAB), 532 (М+Н)+, м.т. 531,36. HPLC (градиент А), 20,31 мин.
ПРИМЕР 66.
Получаване на ВЮ-1527
А. Към разтвор на амина β-3 (1 екв. ) в СН2С12 се прибавя BOC-Pro-OSu (1 екв.), след което се разбърква в продължение на 1 нощ при стайна температура. Получената смес се разрежда с етилацетат и се промива 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен воден NaHCO3 и 1 път със солен разтвор, суши се (NaSO4), филтрува се и се концентрира до получаване на суровия продукт като бяло пенообразно вещество. Този суров продукт се
122 разтваря в СН2С12 и се прибавя TFA при 0°С. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура и се концентрира до получаване на амина като TFA-сол.
Б. Към разтвор на 2-метилфенилкарбамид-фенилоцетна киселина в DMF се прибавя НОВТ (1,5 екв.) и EDC (1,2 екв.), последван от свободния амин от Пример 66А, след което се разбърква в продължение на 1 нощ при стайна температура. Получената смес се разрежда с етилацетат и се промива 2 пъти с 5% лимонена киселина, 2 пъти с наситен воден NaHCO3 и 1 път със солен разтвор, суши се (NaSO4), филтрува се и се концентрира до получаване на метилов естер. Този метилов естер се разтваря в метанол и се обработва с 1N LiOH (воден разтвор). Крайният продукт (карбоксилова киселина) се пречиства чрез HPLC. Чистата фракция се събира и суши до получаване на Bio-1527. МС, 573 (М+1), 595 (M+Na).
ПРИМЕР 67,
Инхибиране на VLA-4-зависимата адхезия към BSA-CS1
Този тест беше използван за оценка ефективността на УЕА4-насоченото инхибиране на съединенията от това изобретение.
1. Свързване на CS1 към BSA
Ние разтворихме BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Каталог # 77115) в Н2О при концентация 10 мг/мл. [SEQ ID N0:4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-LeuPro-GIn-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-lle-Leu-Asp-Val-ProSer-Thr (Cys-Tyr-CS1 пептид), който ние синтезирахме посредством конвенционална твърдофазна химия и пречистихме чрез HPLC, беше разтворен в 10 mM HEPES pH 5, 50 тМ NaCI и 0,1 тМ EDTA също при концентрация 10 мг/мл. След това смесихме 500 микролитра от BSA-SMCC, 250 микролитра от Cys-TyrCS1 пептида и 75 микролитра от 1 mM HEPES pH 7,5 и оставихме реакцията на свързване да протече 30 мин. Ние спряхме реакцията чрез прибавяне на 1 микролитър бета-меркаптоетанол. Бяха анализирани проби за напречно свързване чрез SDS-PAGE. Чрез тази реакция се постига свързване на много молекули от пептида Cys-Tyr-CS1 към всяка молекула BSA.
123
2. Подготовка на плочки за адхезионен тест
Ние покрихме ямичките на Linbro полистиролова плоскодънна плоча (с 96 ямички, Flow Laboratories,Maclean, VA; каталог # 76-231-05) c 100 микролитра от гореописания BSA-CS1 разтвор, разреден до 1 микрограм/мл в 0,05 М NaHCO3 (15 mM NaHCO3, 35 тМ Na2CO3) pH 9,2. Някои ямички не бяха покрити с CS1 с цел да се оцени неспецифичното свързване на клетките (NSB). След това плочата беше инкубирана 1 нощ при 4°С.
След инкубацията съдържанието на ямичките беше отстранено чрез обръщане и поливане на плочата. След това всички ямички бяха блокирани с 100 микролитра 1% BSA в PBS, 0,02% NaN3 за минимум 1 час при стайна температура.
3. Подготовка на флуоресцентно белязани клетки на Ramos
Клетки на Ramos бяха отгледани, поддържани и белязани в RPMI 1640 културна среда, съдържаща 1% BSA. Точно преди провеждане на теста ние прибавихме 2’,7’-бис-(2-карбоксиетил)-5-(или 6-) карбоксилфлуоресцеин ацетокси-метилов естер (BCECF-AM; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon; каталог # B-1150) до крайна концентрация от 2 μΜ към култураот клетки на Ramos (4.10δ клетки/мл). Ние инкубирахме клетките 20 мин при 37°С.
След белязването, клетките бяха промити два пъти в тестов буфер (24 mM TRIS, 137 тМ NaCl, 2,7 тМ KCI, pH 7,4, съдъжащ 0,1% BSA и 2 тМ глюкоза)?за отстраняване на всички катиони, произхождащи от културната среда. След това клетките бяха пресуспендирани в тестов буфер до 4.10s клетки/мл и беше прибавено 2 mM MnCI2 за дорегулиране на VLA4 на повърхността на клетките.
4. Провеждане на теста
Незабавно преди провеждане на теста ние отстранихме BSA-блокиращия разтвор от 96-ямковата плочка и промихме ямичките с 100 микролитра от тестовия буфер. След това ние прибавихме към всяка ямичка по 25 микролитра от тестираното съединение при два пъти крайната концентрация и по 25 микролитра от белязаните клетки на Ramos. Крайните концентрации бяха избрани в диапазон от очаквани IC50, обикновено между 0,01 пМ - 10 μΜ. Всяка
124 концентрация на съединението беше трикратно тестирана. Съединението и клетките бяха инкубирани 30 мин при стайна температура.
След това ние изпразнихме съдържанието на плочката и промихме ямичките 4 пъти с тестов буфер. При използване на светлинен микроскоп, ние изследвахме NSB-ямичките. Ако повече от няколко клетки са свързани с тези ямички, ние промивахме плочката още веднъж до отстраняване на излишните неспецифично свързани клетки.
Свързването на клетките на Ramos към покритите с CSI-пептида ямички беше измервано чрез прибавяне на 100 микролитра от тестовия буфер към всяка ямичка и количествен флуоресцентен анализ с помощта на прибор система Millipore Cytofluor 2300 при 485 нм възбуждане и 530 нм емисия. Свързването беше представяно като IC50 - концентрацията на инхибитора, при която настъпва 50% от контролното свързване. Процентното свързване се изчислява по формулата: [(FTB - Fns) - (F| - Fns)]/[ (Fyg · Fns) . 100 — % свързване, където FTB е тоталната флуоресценция,свързана c CS1-съдържащите ямички,без прибавен инхибитор; FNS е флуоресценцията^свързана с ямички без CS1; F, е флуоресценцията,свързана с ямички, съдържащи инхибитор от това изобретение.
Други съединения съгласно това изобретение бяха тестирани по подобен начин. Стойностите на IC50 за всяко от тези съединения е показано в долната таблица.
вю # ICso BIO# 1^50 ВЮ # 1^50 ВЮ # ICso
1002 не 1064 6-Б 1122 120-В 1185 0,0 3-А
1003 не 1065 9-Б 1123 50-В 1186 40-Б
B!0#
1004
1005
1006
1007
1008
1009
1010
1011
1013
1014
1015
1016
1017
1018
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1026
1027
1028
1029
1030
1031 .1032
1036
1037
1038
1039
125
IC50 BIO# IC50 BIO# ICso ВЮ # 1^50
45-B 1066 не 1124 не 1187 90-В
30-B 1067 З-Б 1125 не 1188 40-В
1,5-6 1068 7-Б 1126 11 О-В 1189 95-В
20-B 1069 0,05-A 1127 7-Б 1190 0,005А
20-B 1070 5-Б 1128 0,2-Б 1191 0,065Б
15-B 1072 0,04-А 1129 5-Б 1192 0,04-А
9-Б 1073 3,5-Б 1130 1-Б 1193 0,08-Б
30-B 1074 4-Б 1131 0,3-Б 1194 0,05-А
не 1075 2,5-Б 1132 0,3-Б 1195 0,06-А
150-B 1076 6-Б 1133 2-Б 1196 0,03-А
8-Б 1077 2-Б 1134 8-Б 1197 0,01-А
15-B 1078 0,1-Б 1135 0,04-А 1198 15-В
30-B 1079 0,04-А 1136 0,06-Б 1199 0,3-Б
6-B 1080 0,4-Б 1137 не 1200 4-Б
30-B 1081 9-Б 1138 4-Б 1201 0,6-Б
10-Б 1082 80-В 1139 1-Б 1206 9-В
30-B 1083 не 1140 не 1207 20-В
10-Б 1084 не 1141 не 1208 0,4-Б
12-B 1085 25-В 1142 не 1209 50-В
не 1086 6-Б 1143 28-В 1210 0,007А
150-B 1087 35-В 1144 З-Б 1212 0,007А
200-B 1088 0,03-А 1145 7-Б 1214 0,3-Б
3-Б 1089 0,03-А 1146 З-Б 1215 13-В
12-B 1090 0,03-А 1147 8-Б 1216 0,7-Б
50-B 1091 4-Б 1148 25-В 1217 О.ООЗА
60-B 1092 28-В 1149 20-В 1218 0.1-Б
50-6 1093 70-В 1150 55-В 1219 0,4-Б
4-Б 1094 80-В 1152 не 1220 5-Б
9-Б 1096 35-В 1153 25-В 1221 0,005А
12-B 1097 6-Б 1154 не 1222 0,004А
5-Б 1098 13-В 1155 не 1223 не
126
BIO# ICso BIO # ICso BIO # ICso ВЮ # IC50
1040 10-Б 1099 90-В 1156 не 1224 0,007А
1041 не 1100 9-Б 1157 55-В 1225 не
1042 не 1101 55-В 1158 4-Б 1227 не
1043 не 1102 не 1159 40-В 1238 0.002А
1044 не 1103 25-В 1160 8-Б 1245 0,002А
1045 не 1104 6-Б 1162 не 1246 0,002А
1046 15-В 1105 5-Б 1163 0,07-Б 1248 0,002А
1047 не 1106 50-В 1164 7-Б 1270 0,0008А
1048 не 1107 75-В 1168 0,8-Б 1282 0,005А
1049Б не 1108 80-В 1169 0,3-Б 1294 0,001А
1050 0,05А 1109 90-В 1170 0,1-Б 1321 0.005А
1051 не 1110 0,7-Б 1173 2-Б 1327 0,2-Б
1052 1,5-Б 1111 100-В 1174 0,5-Б 1336 0,007А
1053 0,25-Б 1112 120-В 1175 З-Б 1360 0,006А
1054 5-Б 1113 95-В 1176 0,08-Б 1380 10-Б
1055 0,02-А 1114 14-В 1177 0,1-Б 1382 0,001А
1056 0,003А 1115 9-Б 1178 5-Б 1390 1-Б
1057 0,6-не 1116 не 1179 0,003А 1396 0,5-Б
1058 0,5-не 1117 50-В 1180 0,3-Б 1400 0,02-А
1060 0,10-Б 1119 не 1181 0,4-Б 1272 0,0007 А
1063 б-Б 1120 не 1182 1,5-Б 1311 0,08-Б
1319 0,2-Б 1345 0,005А 1347 0,008А ОЛЯ 358 0,ЗБ
1361 0,01-А 1388 0,015А 1393 0,03А 1429 Б-0,05
1444 Б-0,11 1474 Б-0,04 1475 Б-0,06 1490 А0,002
1515 А0,002 1525 Б-0,01 1526 0,0155 1536 А0,002
1594 Б-0,03 1648 Б-0,07 1655 Б-0,01 1721 50,002
1725 не 1726 не 1727 не 1728 не
1729 не 1730 не 1731 не 1732 не
Съкращения в таблицата: А - <50 пМ; Б - 50 пМ - 10 μΜ; В - > 10 μΜ; не не са определяни. Всички тестирани съединения в таблицата показват 1С50 < 1тМ.
127
Скрининг in vivo на контактна хиперчувствителност в мишки
В10 % Инхибиране Доза (мг/кг) Начин на прилагане Дата
1072 2 1 орално 16.2.95
1163 5 0,3 орално 17.8.95
1163 2 3 орално 31.8.95
1194 49 1 орално 16.2.95
1218 40 1 орално 9.2.95
1218 30 1 орално 23.2.95
1221 2 0,003 орално 17.8.95
1221 44 0,3 орално 7.9.95
1252 4 0,3 орално 17.8.95
1252 6 3 орално 31.8.95
1272 22 1 орално 16.2.95
1336 1 0,0003 орално 24.8.95
1336 23 0,03 орално 24.8.95
1336 38 1 орално 16.2.95
1347 23 0,3 орално 9.2.95
1347 7 3 орално 2.2.95
1350 10 0,3 орално 17.8.95
1391 37 1 орално 16.2.95
1392 24 1 орално 23.2.95
1393 50 0,3 орално 26.1.95
1396 0 0,003 орално 26.10.95
1396 54 0,3 орално 26.10.95
1429 27 1 орално 16.2.95
1443 12 1 орално 23.2.95
1487 2 3 орално 5.7.95
1535 1 0,003 орално 26.10.95
1535 . -6 0.3 орално 26.10.95
1536 28 0,0003 орално 24.8.95
1536 25 0,001 орално 7.9.95
1536 15 0,03 орално 24.8.95
1536 22 3 орално 6.7.95
1575 10 3 орално 31.8.95
1591 38 0,03 орално 1.8.96
1591 40 0,3 оралШ? 1.8.96
128
Скрининг in vivo на контактна хиперчувствителност в мишки
В10 % Инхибиране Доза (мг/кг) Начин на прилагане Дата
1271 3 1 подкожно 8.12.94
1292 27 1 подкожно 8.12.94
1294 7 1 подкожно 15.12.94
1312 28 1 подкожно 8.12.94
1314 -13 1 подкожно 8.12.94
1321 18 1 подкожно 8.12.94
1331 -2 1 подкожно 8.12.94
1333 28 1 подкожно 8.12.94
1335 11 1 подкожно 15.12.94
1336 46 1 подкожно 8.12.94
1339 26 1 подкожно 15.12.94
1340 35 1 подкожно 15.12.94
1345 29 1 подкожно 8.12.94
1347 45 1 подкожно 8.12.94
1350 48 1 подкожно 15.12.94
1351 22 1 подкожно 15.12.94
1356 42 1 подкожно 8.12.94
1360 29 1 подкожно 8.12.94
1352-Б 49 1 подкожно 15.12.94
1382 55 1 подкожно 15.12.94
1391 33 1 подкожно 15.12.94
1392 12 1 подкожно 15.12.94
1393 59 1 подкожно 15.12.94
1429 50 1 подкожно 19.1.95
129
Скрининг in vivo на контактна хиперчувствителност в мишки
BIO % Инхибиране Доза (мг/кг) Начин на прилагане Дата
1594 5 0,0003 орално 17.8.95
1594 20 0,03 орално 31.8.95
1658 39 0,03 орално 18.7.96
1658 44 0,3 орално 18.7.96
1056 69 3 подкожно 21.7.94
1088 25 3 подкожно 6.7.94
1089 56 3 подкожно 6.7.94
1089 42 3 подкожно 4.8.94
1163 55 3 подкожно 21.7.94
1176 56 3 подкожно 21.7.94
1179 36 3 подкожно 21.7.94
1180 48 3 подкожно 4.8.94
1194 84 3 подкожно 21.7.94
1195 24 3 подкожно 6.7.94
1196 35 3 подкожно 6.7.94
1197 58 3 подкожно 21.7.94
1210 26 3 подкожно 21.7.94
1218 58 3 подкожно 21.7.94
1224 33 3 подкожно 21.7.94
1227 41 3 подкожно 21.7.94
1229 45 3 подкожно 21.7.94
1236 18 3 подкожно 21.7.94
1237 39 3 подкожно 4.8.94
1238 32 3 подкожно 4.8.94
1245 -10 3 подкожно 4.8.94
1246 10 3 подкожно 4.8.94
1248 22 3 подкожно 4.8.94
1252 -38 1 подкожно 4.8.94
1252 28 1 подкожно 26.1.95
1252 17 3 подкожно 7.9.95
1253 15 1 подкожно 4.8.94
1254 31 3 подкожно 4.8.94
1255-Б -24 9 и подкожно 4.8.94
1258 10 3 подкожно 4.8.94
130 бронхоконстрикция след дихателно раздразнение при овце, чувствителни спрямо
Ascaris. Предизвикано от терапията инхибиране на ранна и късна специфична резистентност на дробовете и 24-часова хиперреактивност на дихателните пътища
вю Доза Начин Среда Заб. Вре- Дир. ^Инхибиране Хи-
мг ме драз. РанноО-4чКъсно4-8JeP
ASLR AUC пик AUC пик 24ч.
7,5 аерозол солен разтвор TRIS -0,5 0,10 -5 13 13 7 15
1006 10 аерозол PBS -0,5 35 5 46 25 65
1006 30 аерозол PBS -0,5 77 65 94 79 79
1056 3 аерозол PBS -0,5 37 41 33 20 72
1056 10 аерозол PBS -0,5 79 65 91 84 103
1071 30 аерозол dmso,h2o -0,5 58 8 30 12 33
1072 10 аерозол PBS -0,5 62 65 42 34 57
1072 30 аерозол PBS -0,5 77 65 97 92 130
1089 3 аерозол DMSO.H3O& -0,5 0,15 - 23 -1 55 48 50
1089 10 аерозол PBS -0,5 71 62 86 84 92
1089 30 аерозол DMSO,TEG,PE -0,5 0,15 92 47 99 95 56
1194 3 аерозол PBS -0,5 42 1 39 18 -74
1194 10 аерозол PBS -0,5 61 65 90 83 -23
1212 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 20 -2 23 -1 17
1218 3 аерозол солен разтвор 2 0,00 31 51 74 72 68
1218 1 аерозол PBS -0,5 43 30 -26 -23 45
1218 з аерозол PBS -0,5 54 42 87 77 106
1221 3 аерозол солен разтвор •2 0,00 40 .0 34 3 -16
1224 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 41 10 14 14 8
1245 3 аерозол PBS -0,5 36 25 42 53 -23
1252 3 аерозол PBS -0,5 33 37 19 28 -45
1252 10 аерозол PBS -0,5 66 20 96 90 94
1255 3 аерозол PBS -0,5 44 65 49 60 37
1272 1 аерозол PBS -0,5 27 3 27 27 103
1272 3 аерозол PBS -0,5 58 61 88 83 78
13Ί1 η О аерозол етанол -2 0,29 7 j -18 10 7 53
1327 1 аерозол етанол -2 - 0,14 -37 Λ -ζ -5 5 72
1336 3 аерозол PBS -0,5 34 31 6 6 -43
1347 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 -3 17 12 0 -13
1347 1 аерозол PBS -0,5 32 28 42 17 65
1392 3 аерозол PBS -0,5 24 30 6 -9 -17
1393 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 18 2 50 57 -21
131
Бронхоконстрикция след дихателно раздразнение при овце, чувствителни спрямо
Ascaris. Предизвикано от терапията инхибиране на ранна и късна специфична резистентност на дробовете и 24*часова хиперреактивност на дихателните пътища
вю Доза мг Начин Среда Заб. Вре- ме Дир. драз. ASLR ^Инхибиране РанноО-4чКъсно 4-81 Хи- j пер 24ч
AUC пик AUC пик
1393 1 аерозол PBS -0,5 30 28 38 44 57
1393 3 аерозол PBS -0,5 51 13 94 91 137
1429 3 аерозол етанол -2 -0,05 62 44 79 71 60
1495 3 аерозол солен разтвор -2 0,20 29 18 24 27 -55
1515 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 86 43 36 39 0
1532 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 20 26 25 27 28
1536 1 аерозол етанол 3 мл -2 0,09 3 -17 -4 -10 -30
1536 3 аерозол етанол 1мг/мл -2 -0,08 70 45 77 77 97
1536 3 аерозол солен разтвор -2 0,00 30 6 -9 23 -13
1645 3 аерозол солен разтвор бета1/ -2 0,18 62 45 43 35 10
бета7
инх.
1669 3 аерозол етанол -2 -0,01 56 34 84 78 99
1577 3 аерозол солен разтвор -2 0,11 77 58 38 39 43
1705 1 аерозол етанол 3 мл -2 0,05 31 32 13 8 48
1732 3 аерозол етанол+200м -2 -0,02 8 14 39 56 37
1737 I аерозол етанол 3 мл -2 0,15 -2 -40 22 -2 56
1738 1 . аерозол етанол . 3 мл -2 -0,05 -28 -6 -45 -57 -37
132
Пример 68.
Директно свързване на У1_А4-представящи клетки към VCAM-lqG
Като следващ етап ние изпитахме способността на съединенията от това изобретение да инхибират VCAM/VLA4 свързването при използване на VCAMlgG-алкална фосфатаза комплекс. За провеждането на този тест ние използвахме системата Millipore Multiscreen Assay (Millipore Corp., Bedford, MA) за ефективно промиване на клетките.
1. Получаване на VCAM-lqG-AP комплекси
Конструкцията на VCAM 2D-lgG експресионни вектори, трансфекцията на СНО-клетките с тези конструкции и пречистването на получения експресионен продукт е описано в РСТ публикация W0 90/13300, която се включва тук чрез цитиране.
1,2 Мл от пречистения VCAM 2D-lgG (5 мг/мл в 10 mM HEPES, pH 7,5) се оставят да реагират с 44 микролитра реагент на Traut (2-иминотиолан, 20 мг/мл във вода; Pierce Chemical, Rockford, IL) 30 мин при стайна температура. Пробата беше обезсолена на 15 мл колона Sephadex G-25, еквилибрирана с 10 mM NaCI, 10 тМ MES, pH 5,0. Събирани бяха фракции по 1 мл и беше определяна тяхната абсорбция при 280 нм. Двете върхови фракции бяха обединявани.
Един мл от алкална фосфатаза от телешки вътрешности (19 мг/мл; Pierce Chemical, Rockford, IL) се оставят да реагират с 100 микролитра от сулфо-SMCC (30 мг/мл във вода) и 100 микролитра 1 М HEPES, pH 7,5 в продължение на 35 мин при стайна температура. Реакционната смес беше обезсолена на 12 мл колона Sephadex G-25, еквилибрирана с 150 mM NaCI, 10 тМ HEPES, pH 6,0. Събирани бяха фракции по 1 мл и беше определяна тяхната абсорбция при 280 нм. Двете върхови фракции бяха обединявани и съхранявани върху лед.
Алкалната фосфатаза-SMCC и VCAM 20-1дС-иминотиолан-адукта бяха напречно свързвани при моларно съотношение 2:1 в TRIS-HCI, pH 7,5 чрез инкубиране 30 мин при стайна температура. Степента на свързване беше определена чрез SDS-PAGE. Напречно свързаните продукти бяха стабилизирани чрез прибавяне на 2 mM MgCI2 и 0,25 пМ ZnCI2 и съхранявани при 4°С.
133
2. Тест на свързване
Първоначално ние блокирахме плочата за филтруване с 96 ямички чрез прибавяне към всяка ямичка на 275 микролитра от PBS съдържащ 0,1% Tween 20 и 2% BSA (“блокиращ буфер) и инкубиране 1 час при стайна температура. След това плочата беше поставена на вакуумен манифолд и блокиращият буфер беше изцеден през дъното на филтрационните ямички в колектор за отпадъци. После ние промивахме ямичките 3 пъти с 200-25- микролитра Tri s-буфери ран солен разтвор,съдържащ 0,1% BSA, 2 mM глюкоза и 1 mM HEPES, pH 7,5 (тестов буфер) за премахване на всички остатъци от блокиращ буфер. След това ние изцеждахме плочите и ги попивахме с книжни салфетки до отстраняване на буфера от долната страна на плочата.
След това ние приготвяхме разтвор от VCAM-IgG-AP (4 микрограмах/мл в тестов буфер) и го филтрувахме през 0,2 микрона нископротеинен свързващ инжекционен филтър (Gelman Sciences, Ann Arbor, Ml # 4454). След това този разтвор беше разреждан 1:10 с тестов буфер и към всяка ямичка на измитата плоча беше прибавяно по 25 микролитра от него.
Ние разреждахме тествания инхибитор на клетъчна адхезия до два пъти крайната концентрация в тестов буфер и прибавяхме по 25 микролитра от всяко разреждане към три ямички от плочата. Използваните крайни концентрации бяха в границите 0,01 пМ - 10 μΜ. В контролните ямички за тотално свързване и за неспецифично свързване беше прибавяно по 25 микролитра тестов буфер вместо инхибитор. Ямичките за тотално свързване съдържаха клетки и VCAMIgG-AP в тестов буфер. Ямичките за неспецифично свързване съдържаха само VCAM-IgG-AP в тестов буфер.
Клетките на Jurkat бяха промивани еднократно в тестов буфер за премахване на растителната среда и бяха пресуспендирани при 8.10°/мл в тестов буфер,съдържащ 2 mM MnCk Ние прибавяхме 50 микролитра от клетките на Jurkat към всяка ямичка, освен тези за неспецифично свързване, които получаваха по 50 микролитра от тестовия буфер до достигане до краен тестов обем от 100 микролитра за ямичка. Ние смесвахме внимателно съдържанията на ямичките чрез почукване страните на плочата. След това
134 плочата беше оставяна на спокойствие за инкубиране 60 мин при стайна температура.
В края на 60-те мин инкубиране ние поставяхме плочата на вакуумен манифолд за изцеждане на ямичките. Ние внимателно прибавяхме по 100 микролитра тестов буфер, съдържащ 1 mM МпО2 (миещ буфер),към всяка ямичка, така че да не се нарушават клетките на дъното. Миещият буфер беше отстраняван под вакуум и плочата се промиваше отново с 150 микролитра от миещия буфер. След като отново беше изцеден миещиягбуфер, долната страна на плочата беше попивана с хартиени салфетки.
След това ние приготвяхме 10 мг/мл разтвор на 4-нитрофенилфосфат в 0,1 М глицин, 1 mM ZnCI2, pH 10,5 (субстратен буфер) и веднага след това прибаеяхме по 100 микролитра към всяка ямичка. Плочата беше инкубирана 30 мин при стайна температура, за да протече колориметричната реакция. Ние спирахме реакцията чрез прибавяне на 100 микролитра 3 N NaOH към всяка ямичка.
Съдържанията на 9б-те ямички на филтрационната плоча бяха премествани в 96-те ямички на плоскодънна плоча с помощта на вакуумен манифолд. След това плочата беше отчитана при дължина на вълната 405 нм за определяне на количеството на свързания към клетките VCAM-комплекс. Процентното свързване се изчисляваше по формулата;
1(АТВ - Ans) - (А, - Ans)]/[ (Атв - Ans) . 100 = % свързване, където Атв е абсорбцията при 405 нм на CS1-съдържащите ямички без прибавен инхибитор; Ans е абсорбцията при 405 нм на ямички без CS1; А, е абсорбцията при 405 нм на ямички, съдържащи инхибитор от това изобретение.
Други съединения съгласно това изобретение бяха тестирани по същия начин. Стойностите на IC50 бяха сравними с тези, получени от описания в предишния пример CSI-свързващ тест, въпреки че някои съединения показваха до 10-кратно по-голямо свързване в този тест,отколкото при предишния.
135
ПРИМЕР 69,
Инхибиране на контактната хиперчувствителност при мишки
Ние анестезирахме 20-грамови женски мишки Balb/c (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) c натриев пентобарбитал (90 мг/кг, парентерално). След това участък от 3 см2 коремна кожа беше разкривана чрез внимателно бръснене на козината. После кожата беше натривана с 70% етанол, последвано от прилагане на 25 микролитра 0,5% DNFB в 4:1 (по обем) ацетон:маслинено масло върху оголената коремна кожа. След това ние леко драскахме кожата с върха на използваната пипета за предизвикване на леко възпаление. След 24 часа от първоначалното сенситизиране ние отново сенситизирахме мишката с 25 микролитра от 0,5% DNFB върху същото място на коремната кожа, отново последвано от леко драскане с върха на пипетата. Второто сенситизиране се провеждаше при задържане на неанестезираната мишка.
На петия ден (120 часа след първоначалното сенситизиране), ние анестезирахме мишките с 90:10 мг/кг кетаминжсилазин (парентерално) и прилагахме суб-иритантна доза от 10 микролитра от 0,2% DNFB към дорзалната повърхност на лявото ухо. Дясното ухо беше третирано по подобен начин с 4:1 (по обем) ацетон:маслинено масло.
След 4 часа от предизвикването на имунната реакция, ние прилагахме към мишките различни концентрации от инхибиторите съгласно това изобретение в 100 микролитра 0,5% буфер от натриев фосфат, pH 8,8 и 3% (по обем) DMSO чрез подкожни инжекции. По-малко разтворимите инхибитори понякога изискваха до 30% добавка от DMSO при тестването на най-високите концентрации. За всеко третиране бяха използвани групи от по 8 мишки. Като част от тестирането на изследваните съединения за сравнение бяха тестирани групи за позитивен контрол (PS2 противомишково VLA-4 антитяло, 8 мг/кг, интравенозно) и за негативен контрол (фосфатно-буфериран физиологичен солен разтвор, PBS, 100 микролитра, интравенозно; DMSO в PBS, 100 микролитра, подкожно).
След 24 часа мишките бяха отново анестезирани с кетаминжсилазин и дебелината на двете уши беше измервана с инженерен микрометър с точност до
136
10'4 инча. Реакцията на подуване на ухото на всяка мишка се получаваше като разлика от дебелините на контролното и DNFB-третираното ухо. Типични неинхибирани реакции на подуване на ухото бяха 65-75.10'4 инча. За инхибирането на реакцията на подуване на ухото се съдеше от сравнението на третираните групи с групата за негативен контрол. Процентното инхибиране се изчисляваше като:
(средна негативна контролна - (средна тестова група [ група за подуване на ухото)_____за подуване на ухото) ] *100 средна негативна контролна група за подуване на ухото
Статистическата значимост на разликите между третираните групи беше оценявана при използване на еднопосочен анализ на отклоненията, последван от изчисляване на разликите на доверителна значимост по Tukey-Kramer (JMP, SAS Institute) при използване на р < 0,05.
Инхибиторите от това изобретение причиняват статистически значимо намаляване на реакцията на подуване на ухото на DNFB-третирани мишки в сравнение с неинхибирани контролни животни.
ПРИМЕР 70,
Инхибиране на индуцирана от антигена на Ascaris къснофазна чувствителност на дихателните пътища при алергични овце
При това изследване бяха използвани овце, за които е било показано че развиват както ранна, така и късна бронхиална реакция към антигена на Ascaris. suum. Експериментът беше провеждан,както е описано в W. М. Abraham и съавт., J. Clin. Invest. , 93, стр. 776-87 (1994) с тази разлика, че VLA-4 инхибиторите от това изобретение бяха използвани върху животните след разтваряне в 3-4 мл 50% воден етанол и прилагане като аерозолен спрей.
137
Резултатите показаха, че всички VLA-4 инхибитори от това изобретение инхибират реакцията на дихателните пътища, свързана с прилагането на антигена на Ascaris suum.
При все че дотук ние представихме редица съставки на настоящото изобретение, трябва да е ясно, че нашата основна конструкция може да бъде изменяна така,че да предоставя други съединения и методи, които използват съединения от това изобретение. Поради това трябва да се разбира, че обсегът на настоящото изобретение по-скоро се дефинира от приложените към него патентни претенции, отколкото от специфичните съставки, които бяха представени досега под формата на примери.
138
СПИСЪК НА СЕКВЕНЦИИТЕ (1) ОБЩА ИНФОРМАЦИЯ:
(I) ЗАЯВИТЕЛ:
(A) ИМЕ: BIOGEN, INC. (Всички държави освен САЩ) (Б) УЛИЦА: 14 Cambridge Center (B) ГРАД: Cambridge (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 02142 (Ж) ТЕЛЕФОН: (617) 679-2817 (3) ТЕЛЕФАКС: (617) 679-2838 (A) ИМЕ: LIN, Ko-Chung (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 253 Lincoln Street (B) ГРАД: Lexington (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 02173 (A) ИМЕ: ADAMS, Steven Р. (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 12 Berkeley Lane (B) ГРАД: Andover (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 01810 (A) ИМЕ: CASTRO, Alfredo С. (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 31 Glenwood Avenue (B) ГРАД: Woburn (Г) ЩАТ: Massachusetts
139 (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 01801 (A) ИМЕ: ZIMMERMAN, Craig N. (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 134 Highland Avenue # 6 (B) ГРАД: Somerville (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 02143 (A) ИМЕ: CUERVO, Julio Н. (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 16 Elmer Street # 303 (B) ГРАД: Cambridge (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 02138 (A) ИМЕ: LEE, Wen-Cherng (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 192 Spring Street (B) ГРАД: Lexington (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 02173 (A) ИМЕ: HAMMOND, Charles Е. (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 4 Chester Avenue (B) ГРАД: Burlington (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America
140 (A) ИМЕ: LIAO, Yu-Sheng (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 4401 Starns Hill Road (B) ГРАД: Waltham (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 02154 (A) ИМЕ: SINGH, Juswinder (само САЩ) (Б) УЛИЦА: 485 Charles Street (B) ГРАД: Malden (Г) ЩАТ: Massachusetts (Д) ДЪРЖАВА: Un · ed States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 021489 (II) ЗАГЛАВИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО: ИНХИБИТОРИ НА
КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ (III) БРОЙ НА СЕКВЕНЦИНТЕ: 4 (IV) АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ:
(A) АДРЕСАНТ: Fisr & Neave (Б) УЛИЦА: 1251 Avenue of the Americas (B) ГРАД: New YoA (Г) ЩАТ: New York (Д) ДЪРЖАВА: United States of America (Е) ПОЩЕНСКИ КОД: 10020 (V) ФОРМА ЗА ЧЕТЕНЕ НА КОМПЮТЪР:
(A) ФОРМА НА ПРЕНОСИТЕЛЯ: Дискета (Б) КОМПЮТЪР: IBM PC съвместим (B) ОПЕРАЦИОННА СИСТЕМА: PC-DOS/MS-DOS (Г) СОФТУЕР: Patentin Release # 1.0, Version # 1.30
141 (VII) ДАТА HA ПРЕДВАРИТЕЛНАТА ЗАЯВКА:
(А) НОМЕР НА ЗАЯВКАТА: US 08/376,372 (Б) ДАТА НА ЗАЯВЯВАНЕ: 23 януари 1995 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID NO: 1:
(I) ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЕКВЕНЦИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 8 аминокиселини (Б) ТИП: аминокиселина (B) ВЕРИЖНОСТ: единична (Г) ТОПОЛОГИЯ: линейна (II) МОЛЕКУЛЕН ТИП: пептид (III) ХИПОТЕТИЧЕН: НЕ (IV) АНТИ-СЕНС: НЕ (XI) ОПИСАНИЕ НА СЕКВЕНЦИЯТА: SEQ ID NO: 1:
Glu lie Leu Asp Val Pro Ser Thr
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID NO: 2:
(I) ХАРАКТЕРИСТИКА HA СЕКВЕНЦИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 5 аминокиселини (Б) ТИП: аминокиселина (B) ВЕРИЖНОСТ: единична (Г) ТОПОЛОГИЯ: линейна (II) МОЛЕКУЛЕН ТИП: пептид (III) ХИПОТЕТИЧЕН: НЕ (IV) АНТИ-СЕНС: НЕ (XI) ОПИСАНИЕ НА СЕКВЕНЦИЯТА: SEQ ID NO: 2:
Glu lie Leu Asp Val
5
142 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID NO: 3:
(I) ХАРАКТЕРИСТИКА HA СЕКВЕНЦИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 5 аминокиселини (Б) ТИП: аминокиселина (B) ВЕРИЖНОСТ: единична (Г) ТОПОЛОГИЯ: линейна (II) МОЛЕКУЛЕН ТИП: пептид (III) ХИПОТЕТИЧЕН: НЕ (IV) АНТИ-СЕНС: НЕ (XI) ОПИСАНИЕ НА СЕКВЕНЦИЯТА: SEQ ID NO: 3:
Leu Asp Val Pro Ser
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ЗА SEQ ID NO: 4:
(I) ХАРАКТЕРИСТИКА HA СЕКВЕНЦИЯТА:
(A) ДЪЛЖИНА: 27 аминокиселини (Б) ТИП: аминокиселина (B) ВЕРИЖНОСТ: единична (Г) ТОПОЛОГИЯ: линейна (II) МОЛЕКУЛЕН ТИП: пептид (III) ХИПОТЕТИЧЕН: НЕ (XI) ОПИСАНИЕ НА СЕКВЕНЦИЯТА: SEQ ID NO: 4:
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu
10 15
His Gly Pro Glu lie Leu Asp Val Pro Ser Thr

Claims (87)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, с формула в която X се избира от -СС^Н, -РО gH, -SO2R5, SOgH, -ΟΡΟ gH и -CC^R^; като Rg се избира от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил и арил-заместен алкенил или алкинил;
    Υ се избира от -CO-, -SO2-, -РС^Х
    R^ се избира от алкенил, алкинил, циклоалкил, арил-кондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, арилзаместен алкенил или алкинил, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен алкил, биарил, алкокси, алкенокси, алкинокси, аралокси, арил-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арил-заместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилкарбамидо-заместен алкил, N-арилкарбомидо-заместен алкил, аминокарбонил-заместен алкил, хетероциклил-заместен алкил, хетероциклил-заместен амино, карбоксиалкил заместен аралкил, оксокарбоциклил-кондензиран арил и хетероциклилалкил; като се има предвид, че Rj трябва да е различно от t-бутокси или бензилокси;
    R2 се избира от водород, арил, алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и арил-заместен алкил, при това R2 и Rg могат заедно с атомите, към които са прикрепени, да образуват хетероцикъл;
    R^ се избира от алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил, арил-заместен алкенил или алкинил, хидрокси-заместен алкил, алкоксизаместен алкил, аралкокси-заместен алкил, амино-заместен алкил, (арил-заместен алкилоксикарбониламино)-заместен алкил, тиол-заместен алкил, алкилсулфонил-заместен алкил, (хидрокси-заместен алкилтио)-заместен алкил, тиоалкокси-заместен алкил, ациламино-заместен алкил, алкилсулфониламино-заместен алкил, арилсулфониламино-заместен алкил, морфолино-алкил, тиоморфолино-алкил, морфолино карбонил-заместен алкил, тиоморфолинокарбонил-заместен алкил, [N-алкил, алкенил или алкинил) - или >1,М-(диалкил, диалкенил, диалкинил,
    144 или (алкил, алкенил)-амино] карбонил-заместен алкил, карбоксил-заместен алкил, диалкиламино-заместен ациламиноалкил и аминокиселинни странични вериги от аргинин, аспаргин, глутамин, S-метил цистеин, метионин и техните сулфоксидни и сулфонови производни, глицин, левцин, изолевцин, ало-изолевцин, тертлевцин, норлевцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аланин, орнитин, хистидин, глутамин, валин, треонин, серин, β-цианоаланин, и алотреонин; при това и могат заедно с атомите, към които са прикрепени, да образуват хетероцикъл;
    R4 се избира от арил, алкил, циклоалкил, алкинил, циклоалкенил, алкенил и арил-заместен алкил, водород, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, амидо, моно- или диалкиламинокарбонил, моно- или диариламинокарбонил, алкилариламинокарбонил, диариламинокарбонил, моно- или диациламинокарбонил, ароматен ацил, алкил, в даден случай заместен със заместители, избирани от група, състояща се от амино, карбокси, хидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моноили диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и хетероциклил; и п има стойност 0, 1 или 2;
    при условие, че когато R^ е N-алкилкарбамидо-заместен алкил или N-арилкарбамидо-заместен алкил и когато Y е CO, Rg е различен от 3-индолилметил, и неговите фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която X се избира от -СО^Н, -РО gH, -SO2R5, SOgH и -ОРОд Н;
    R^ се избира от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил и арил-заместен алкенил или алкинил;
    Y се избира от -CO-, -SO2-, -POjS
    Rj се избира от алкенил, алкинил, циклоалкил, арил-кондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил (“аралкил”), арил-заместен алкенил или алкенили, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен циклоал145 кил, биарил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арил-заместен алкокси (“аралокси”), арил-заместен алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арил-заместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, N-алкилкарбамидо-заместен алкил, N-арилкарбамидо-заместен алкил, алкилкарбониламино-заместен алкил, аминокарбонил-заместен алкил, при условие, че R^ е различен от t-бутокси или бензилокси,
    R2 се избира от водород, арил, алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил-заместен алкил;
    Rg се избира от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил, арил-заместен алкенил или алкинил, хидрокси-заместен алкил, алкоксизаместен алкил, аралкокси-заместен алкил, амино-заместен алкил, (арил-заместен алкилоксикарбониламино)-заместен алкил, тиол-заместен алкил, алкилсулфонил-заместен алкил, (хидрокси-заместен алкилтио)-заместен алкил, тиоал-заместен алкил, (хидрокси-заместен алкилтио)-заместен алкил, тиоалкокси-заместен алкил, ациламино-заместен алкил, алкилсулфониламино-заместен алкил, арилсулфониламино-заместен алкил, морфолино-алкил, тиоморфолино-алкил, морфолино карбонил-заместен алкил, тиоморфолинокарбонил-заместен алкил, [N(алкил, алкенил или алкинил)- или М,М-(диалкил, диалкенил, диалкинил или алкил, алкенил)-амино]-карбонил-заместен алкил, карбоксил-заместен алкил и странични вериги на аминокиселина, избрана измежду аргинин, аспаргин, глутамин, S-метил цистеин, метионин и съответните техни производни сулфоксиди и сулфони, глицин, левцин, изолевцин, ало-изолевцин, терт-левцин, норлевцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аланин, орнитин, хистидин, глутамин, валин, треонин, серин, β-цианаланин, и алотреонин;
    R4 се избира от арил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и арил-заместен алкил; и η има стойност 0, 1 или 2;
    при условие, че когато е N-алкилкарбамидо-заместен алкил или N-арилкарбамидо-заместен алкил и когато Y е CO, Rg е различен от 3-индолилметил, и неговите фармацевтично приемливи производни.
  3. 3. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които X е -СО2Н.
  4. 4. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които Rj е арил-заместена С^-С^ алкилова група.
  5. 5. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 4, в
    146
  6. 6. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 5, в
  7. 7. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или в които Rj се избира от цианметил, циклохексилметил, N-фениламино, фенил, фенилкарбонил, фенилметил, трет-бутиламино, 1-инданил, 1-нефтилметил, 1фенилциклопропил, 2-(4-хидроксилфенил)етил, 2-(бензилоксикарбониламино)фенилметил, 2- (бис(фенил-сулфонил)амино) -фенилметил, 2- (N’-фенилкарбамид)фенил-метил, 2-амино-фенилметил, 2-бензамидофенилметил, 2-бром-4-хидрокси-5-метоксифенилметил, 2-хидроксифенил-метил, 2-нафтилметил, 2-фенилетил, 2-пиридилметил, 2-хино-линил, 2- [4-(N’-фенилкарбамид) фенил] -етил, 3- (бензилокси-карбониламино) -фенилметил, 3- (N’-фенилкарбамид) -фенилметил, 3-(N’-фенилкарбамид)пропил, 3-(фенилсулфонамидо) -фенилметил, 3-ацетамидо-фенилметил, 3-амино-фенилметил, 3-бензамидофенилметил, З-хидрокси-4-(N’фенилкарбамид)-фенилметил, 3-хидроксифенилметил, 3-индолил, З-метокси-4(N’-фенилкарбамид)-фенилметил, З-метокси-4-(Ν’-(2-метилфенил)карбамид)-фенилметил, З-метил-4-(N’-фенилкарбамид)-фенилметил, 3-нитрофенилметил, 3фенилпропил, 3-пиридилметил, 4-(2-аминобензамидо)-фенилметил, 4-(бензамидо) -фенилметил, 4- (бензилокси-карбониламино) -фенилметил, 4- (морфолинокарбонил-амино)-фенилметил, 4-(Ν’-(2-хлорфенил)карбамид) -фенилметил, 4-(Ν’(2-хлорфенил)карбамид)-3-метоксифенилметил, 4-(Ν’ -(2-етилфенил)-карбамид)фенилметил, 4- (Ν’- (2-изопропилфенил) -карбамид)-фенилметил, 4- (Ν’- (2-метоксифенил)карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-(2-метил-З-пиридил)карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-(2-нитрофенил)-карбамид)-фенилметил, 4- (Ν’-(2-пиридил)карбамид)фенилметил, 4-(Ν’-(2-трет-бутилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(№-(2-тиазолил) -карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’- (3-хлорфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’(3-метоксифенил)карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-(3-пиридил)карбамид)-фенилметил, 4-(№-(4-пиридил) карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-(3-метилфенил)-карбамид)фенилметил, 4-(Ν’- (2-метилфенил)карбамид) -фенилметил, 4-(N’-бензилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’-циклохексил-карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-етилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’-изопропилкарбамид)-фенилметил, 4-(№-метилкарбамид)фенилметил, 4-(N’-р-толуилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’-фенилкарбамид)-фенил, 4-(N’-фенилкарбамид)-фенил-амино, 4-(N’-фенилкарбамид)-фенилметил, 4(N’-трет-бутилкарбамид) -фенилметил, 4-(№-фениламинокарбониламино-метил)фенил, 4- (фенил-сулфамидо) -фенилметил, 4- (трет-бутоксикарбониламино) -фе147 нилметил, 4-ацетамидо-фенилметил, 4-аминофениламино, 4-амино-фенилметил, 4-бензамидо-фенилметил, 4-хлор-фенилметил, 4-хидрокси-З-нитро-фенилметил, 4-хидрокси-фенилметил, 4-метокси-фенилметил, 4-нитрофениламино, 4нитрофенилметил, 4-фенацетамидо-фенилметил, 4-фенил-фенилметил, 4-пиридил-метил, 4-трифлуорметил-фенилметил, 4- [2-(N’-метилкарбамид)-бензамидо] фенилметил, 4-(Ν’-(метилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(№-фенил-№’-метилгуанидино)-фенилметил, 5-(N’-фенилкарбамид)-пентил, 5-(N’-трет-бутил-карбамид)-пентил, 2,2-диметил-пропил, 2,2-дифенилметил, 2,3-бензоциклобутил, 3,4дихидрокси-фенилметил, 3,5-диметокси-4-хидрокси-фенилметил, 4-(1-индол-карбоксиламино) -фенилметил, 6-метокси-5- (Ν’-(2-метилфенил) карбамид) -2-пиридилметил, 4-(1,3-бензоксазол-2-ил-амино)фенилметил и 4-(1,3-имидазол-2-ил-амино) -фенилметил, З-карбокси-1-фенилпропил, З-хидрокси-4- (2-метилфенил) -карбамидофенилметил; З-хидрокси-4- (2-хлорфенил) -карбамидофенилметил; 6- (фенилкарбамид)-хептил, 4-(фенилкарбамид)бутил; 2-тиенилметил; 4-(2,6-диметилфенилкарбамид) фенилметил; 4- (2-хидроксифенилкарбамид) -фенилметил; 3-бутокси-4- (2-метилфенил) -карбамидфенилметил; З-бутокси-4- (фенилкарбамид) -фе- нилметил; 4- (N-2-пиразинилкарбамид) -фенилметил; 2-фенилетинил; 5-фенилкарбамид-2-пиридилметил; 5-(2-метилфенилкарбамид)-2-пиридилметил; 4-(3-ме- '* тил-2-пиридилкарбамид)фенилметил; З-нитро-4-(фенилкарбамид)-фенилметил; ’
    3- ациламино-4- (фенилкарбамид) -фенилметил; 4- (Ν,Ν-фенил-метилкарбамид) -фе- нилметил; 4-(3-хидрокси-фенилкарбамид)-фенилметил; 4-(2-ацетиламино-фенилкарбамид) -фенилметил; 4- (2-пропиониламинофенилкарбамид) -фенилметил; 4- (3бензилокси-2-пиридилкарбамид) -фенилметил; 4-(З-метил-2-пиридил-карбамид) фенилметил; 4- (индолилкарбониламино) -фенилметил; 2- (4- (фенил-карбамид) -фенил) оксиранил; 4-(Ν,Ν’-фенил-метилкарбамид)-фенилметил; 4-(2-диметиламинофенилкарбамид) фенилметил; 4- (2-бензимидазолиламино)фенилметил; 4- (2-бензоксазолиламино) фенилметил; 4-(2-бензтиазолил-амино) фенилметил; 4-(тетрахидрохинолинил-карбониламино) -фенилметил; 1,3-диметил-3- (фенилкарбамид) бутил; хидроксиетилтиометил; 4-(фенилкарбамид)-фенилетенил; З-амино-4-(фенилкарбамид) -фенилметил, 4- (4-хидроксифенил-карбамид) -фенилметил; 4- (2-аминофенил-карбамид) -фенилметил; 4- ((2-метил-карбамид) -фенил-карбамид) -фенил;
    4- (2-хидрокси-фенил-карбамид) -3-метокси-фенилметил; 4- (2-метилсулфонилметилфенил-карбамид) -фенилметил; 4- (2-метилфенил-карбамид) -тетрахидро-2-пиримидонил-метил; З-метокси-4-(фенил-карбамид)-2-пиридилметил; 4-(2-трифлуорметилфенил-карбамид) -фенилметил; 4- (З-метил-2-пиридил-карбамид) -фенил-
    148 метил; 4-(2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндионил)-фенилметил; 4-тиокарбамид-фенилметил; 4- (фенил-тиокарбамид) -фенилметил; 4- (пиролидинилкарбониламино) -фенилметил; 4-(2-бензоксазолинонил-карбониламино)-фенилметил; 4-(бензилокси-карбамид)-фенилметил; 4-(тиазолидинилкарбониламино) -фенилметил; 4-(бензоилкарбамид)-фенилметил; хидроксилкарбамид-фенилметил; Ν’,Ν’-метилхидроксилкарбамид-фенилметил; 4-(N’-алилкарбамид)фенилметил; 4-(3-пиролидинил-карбониламино) -фенилметил; 4-(1 -пиролилкарбониламино) -фенилметил; 4-(2-пиролилкарбониламино)-фенилметил; 4- (пропил-карбамид) -фенилметил; 4- (метоксикарбамид) -фенилметил; 4- (диметил-карбамид) -фенилметил; 4- (2-хиназолиниламино) -фенилметил; 4-(2-фураноиламино) -фенилметил; 4-(2-хидрокси-6-метилфенилкарбамид) -фенилметил; 4- (2-пиридилкарбониламино) -фенилметил; 4- (3хидрокси-2-метилфенилкарбамид) -фенилметил; 4- (2-флуорфенилкарбамид) -фенилметил; 4- (3-флуорфенилкарбамид) -фенилметил; 4- (4-флуорфенил-карбамид) фенилметил; 4- (2-хинолинил-карбониламино) -фенилметил; 4- (изохинолинилкарбониламино) -фенилметил; 4- (2,3-диметилфенилкарбамид)-фенилметил; 4-(2,5диметилфенил-карбамид) -фенилметил; 4- (2-метил-4-флуорфенил-карбамид) -фенилметил; 4- (2-метил-З-флуорфенил-карбамид) -фенилметил; З-карбокси-З-фенилпропил; 4- (5-хидрокси-2-метилфенил-карбамид) фенилметил, 4- (4-хидрокси-
    2-метилфенил-карбамид)фенилметил; 4-(2,4-дифлуорфенил-карбамид) -фенилметил; 3-дибензо-фуранилкарбонил; 4-(феноксикарбониламино)-фенилметил; 3-фенил-карбамидпропил; 4- (фениламинокарбонилокси) -фенилметил; 4-цинамоил-фенилметил; дибензофуранилметил; 4-(2-метилфениламино-карбонилокси) фенилметил; метилфенилкарбамид-фениламино; 4- (3-индолил-карбониламино) -фенилметил; 4-(фенил-аминокарбонил)фенилметил; 4-фенилалкинил-фенилметил; 4(3-пиролил-карбониламино)фенилметил; 5-нитробензо-фуран-2-ил; 5-(2-метилфенилкарбамид)бензофуран-2-ил; З-карбокси-З-фенилпропил; 2-(3-пиридил)-тиазол-4-ил; 2-(4-пиридил)-тиазол-4-ил; 2-оксо- и 4-оксо-4,5,6,7-тетрахидробензо [Ь] фуран-3-ил; З-метокси-4- (фенил-карбамоилокси) -фенилметил; 5-амино-бензофуран-2-ил; бензилиламино-фенилметил- и 4- [М-2-карбоксиетил-1-(1,3-бензодиоксолил-5-ил)амино-Ь1-левцинил-ацетамидилфенилкарбамид] фенил-метил.
  8. 8. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които Rj се избира от група, състояща се от цианметил, циклохексилметил, N-фениламино, фенил, фенилкарбонил, фенилметил, трет-бутиламино, 1-инданил, 1-нефтилметил, 1-фенилциклопропил, 2-(4-хидроксилфенил)етил, 2-(бензилоксикарбониламино) -фенилметил, 2-(бис(фенил-сулфонил) амино)-фенилме-
    149 тил, 2-(N’-фенилкарбамид) фенил-метил, 2-амино-фенилметил, 2-бензамидофенилметил, 2-бром-4-хидрокси-5-метоксифенилметил, 2-хидроксифенил-метил, 2нафтилметил, 2-фенилетил, 2-пиридилметил, 2-хинолинил, 2-[4-(14’-фенилкарбамид)фенил] -етил, З-(бензилокси-карбониламино)-фенилметил, 3-(1Ч’-фенилкарбамид)-фенилметил, 3-(N’-фенилкарбамид)пропил, 3-(фенилсулфонамидо)фенилметил, 3-ацетамидофенилметил, 3-амино-фенилметил, 3-бензамидофенилметил, З-хидрокси-4-(N’-фенилкарбамид) -фенилметил, 3-хидроксифенилметил,
    3-индолил, З-метокси-4-(N’-фенилкарбамид)-фенилметил, З-метокси-4-(Ν’-(2метилфенил) карбамид) -фенилметил, З-метил-4- (N’-фенилкарбамид) -фенилметил,
    3- нитрофенилметил, 3-фенилпропил, 3-пиридилметил, 4-(2-аминобензамидо)-фенилметил, 4- (бензамидо) -фенилметил, 4- (бензилоксикарбониламино) -фенилметил, 4-(морфолинокарбонил-амино)-фенилметил, 4-(Ν’-(2-хлорфенил) карбамид) фенилметил, 4-(Ν’-(2-хлорфенил) карбамид)-3-метоксифенилметил, 4-(Ν’-(2етилфенил) -карбамид) -фенилметил, 4-(Ν’- (2-изопропилфенил) -карбамид) -фенилметил, 4-(Ν’-(2-метоксифенил)карбамид)-фенилметил, 4-(№-(2-метил-3-пиридил)-карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-(2-нитрофенил)-карбамид) -фенилметил, 4(Ν’-(2-пиридил)карбамид)-фенилметил, 4-(№-(2-трет-бутилфенил) карбамид)фенилметил, 4- (Ν’- (2-тиазолил)карбамид) -фенилметил, 4-(Ν’-(3-хлорфенил)карбамид) -фенилметил, 4-(Ν’-(3-метоксифенил)карбамид)-фенилметил, 4-(№(3-пиридил)карбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-(4-пиридил)карбамид)-фенилметил, 4(Ν’- (3-метилфенил) карбамид) -фенилметил, 4- (Ν’-(2-метилфенил) карбамид) -фенилметил, 4-(N’-бензилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’-циклохексил-карбамид)-фенилметил, 4- (N’-етилкарбамид) -фенилметил, 4- (N’-изопропилкарбамид) -фенилметил, 4-(N’-метилкарбамид) -фенилметил, 4-(N’-р-толуилкарбамид) -фенилметил, 4-(N’-фенилкарбамид)-фенил, 4-(N’-фенилкарбамид)-фениламино, 4-(N’фенилкарбамид)-фенилметил, 4-(N’-трет-бутилкарбамид)-фенилметил, 4-(Ν’-φεниламинокарбониламино-метил) -фенил, 4- (фенил-сулфамидо) -фенилметил, 4(трет-бутоксикарбониламино)-фенилметил, 4-ацетамидо-фенилметил, 4-аминофениламино, 4-аминофенилметил, 4-бензамидо-фенилметил, 4-хлор-фенилметил,
    4- хидрокси-З-нитро-фенилметил, 4-хидрокси-фенилметил, 4-метокси-фенилметил, 4-нитрофениламино, 4-нитро-фенилметил, 4-фенацетамидо-фенилметил, 4фенил-фенилметил, 4-пиридил-метил, 4-трифлуорметил-фенилметил, 4-[2-(N’метилкарбамид) бензамидо] -фенилметил, 4-(Ν’ -(метилфенил)карбамид)-фенилметил, 4-(№-фенил-№’-метил-гуанидино)-фенилметил, 5-(N’-фенилкарбамид)-пентил, 5-(№-трет.-бутил-карбамид)-пентил, 2,2-диметил-пропил, 2,2-дифенилме-
    150 тил, 2,3-бензоциклобутил, 3,4-дихидроксифенилметил, 3,5-диметокси-4-хидрокси-фенилметил, 4-(1-индол-карбоксиламино)-фенилметил, 6-метокси-5-(1Ч’-(2метилфенил) карбамид) -2-пиридилметил, 4- (1,3-бензоксазол-2-ил-амино) фенилметил и 4-(1,3-имидазол-2-ил-амино)-фенилметил.
  9. 9. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 7, в които Rj се избира от група, състояща се от 4-хидрокси-фенилметил, 3-метокси4-(N’-фенилкарбамид)фенилметил, 4-(N’-фенилкарбамид)фенилметил, 4-(Ν’- (2метилфенил)карбамид)фенилметил, 4- (Ν’-(2-пиридил) карбамид)-фенилметил, 3метокси-4-(Ν’-(2-метилфенил)-карбамид)-фенилметил, 6-метокси-5-(N’-(2-Meтилфенил)-карбамид)-2-пиридилметил, 4-(№-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметил, 3-метокси-4-(№-3-метил-2-пиридилкарбамид) фенилметил и 3-метокси4- (N’-2-пиридил-карбамид) -фенилметил.
  10. 10. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 9, в които Rj се избира от група, състояща се от 4-хидрокси-фенилметил, 3-метокси4-(N’-фенилкарбамид)фенилметил, 4-(N’-фенилкарбамид)фенилметил, 4-(Ν’-(2метилфенил)карбамид)фенилметил, 4-(Ν’-(2-пиридил)карбамид)-фенилметил, 3метокси-4-(Ν’-(2-метилфенил)-карбамид)-фенилметил, 6-метокси-5-(Ν’- (2-метилфенил) -карбамид) -2-пиридилметил.
  11. 11. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, където Υ е карбонилна група.
  12. 12. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е водород, метил или фенацил.
  13. 13. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 12, където R2 е водород.
  14. 14. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, където R3 се избира от 2-(метилсулфонил)-етил, З-(хидроксипропилтио)-метил, 4-(метил-сулфониламино)-бутил, 4-ацетиламинобутил, аминометил, бензил, бутил, хидроксиметил, изобутил, метил, метилтиометил, фенилметил, пропил, 4(бензилоксикарбониламино)-бутил, Ν,Ν-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)етил, 2-(морфолино-^карбонил)-етил, 2-^-морфолино)-етил, 2-(Ν,Ν-ΛΗΜετπламино)-етил, 4-амино-бутил, 4-бензилоксифенилметил, 2-бензил-тиометил, третбутоксикарбониламинометил, втор-бутил, трет-бутил, Ν,Ν-диметил-аминокарбонилметил, 1,1-етано, 4-хидроксифенилметил, 1-хидроксиетил, 1-метоксиетил, 4метоксифенилметил, бензилокси-метил, бензилтио-метил, карбонилметил, 2-метилсулфонил-етил, морфолино^-карбонилметил, тиоморфолино-N-карбонилме-
    151 тил, 2-фенилетил, страничната верига на аспарагинова киселина, страничната верига на пролин, 2-тиазолил-метил, 4-(фенилкарбамид)бутил; 4-(метилкарбамид) бутил; морфолино-карбонил-метилтиометил, морфолино-етилтиометил, 3-пиридилметил, 4-метил-сулфониламинобутил, хидроксиметил-тиометил, 2-метилсулфонилетил, 4-пропионил-аминобутил, 4-етоксикарбониламинобутил; метоксикарбонил-аминобутил; карбометоксиметил-тиометил; 4-трет.-бутилкарбамид-бутил; карбоксиметил-тиометил; диметиламидометилтиометил; ацетиламино-пропил-3-метилкарбамидопропил; 4-биотиноиламинобутил, 2-тиенилметил, 3-пиридилметил, 4-трифлуорацетиламинобутил; диметиламинометил-тиометил; диметиламиноетилтиометил; 4-(диметиламиноацетиламино)бутил; или в комбинация с R2 образува пролинов, азетидинов или пипеколинов пръстен.
  15. 15. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 14, в които Rg се избира от 2-(метилсулфонил)-етил, З-(хидроксипропилтио)-метил, 4-(метил-сулфонил-амино)-бутил, 4-ацетиламинобутил, аминометил, бензил, бутил, хидрокси-метил, изобутил, метил, метилтиометил, фенилметил, пропил, 4(бензил-окси-карбониламино) -бутил, Ν,Ν- (метилпропаргил) амино, 2- (метилтио) етил, 2-(морфолино-М-карбонил)-етил, 2-(1Ч-морфолино)-етил, 2-(1Ч,М-диметиламино)-етил, 4-амино-бутил, 4-бензилоксифенилметил, 2-бензил-тиометил, трет.бутоксикарбониламинометил, втор-бутил, трет.-бутил, Ν,Ν-диметил-аминокарбонилметил, 1,1-етано, 4-хидроксифенилметил, 1-хидроксиетил, 1-метоксиетил, 4-метоксифенилметил, бензилокси-метил, бензилтио-метил, карбонилметил, 2метилсулфонил-етил, морфолино-М-карбонилметил, тиоморфолино-1Ч-карбонилметил, 2-фенилетил, страничната верига на аспарагинова киселина, страничната верига на пролин и 2-тиазолил-метил.
  16. 16. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 14, в които Rg се избира от изобутил, 2-(метилтио)-етил, 3-(хидроксипропилтио) метил, 2-(метилсулфонил)-етил, 4-ацетиламино-бутил, 4-(метилсулфониламино) бутил и 4-(етоксикарбониламино)бутил.
  17. 17. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 16, в които Rg се избира от изобутил, 2-(метилтио)-етил, 3-(хидроксипропилтио) метил, 2-(метилсулфонил)-етил, 4-ацетиламино-бутил и 4-(метилсулфониламино) бутил.
  18. 18. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които R^ се избира от 4-карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорфенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорфе-
    152 нил, 3,4-дифлуор-фенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил, 3-пиридил, 4-феноксифенил, 4-етоксифенил, 4-нитрофенил, 4-ацетиламинофенил, 4-метилкарбамидфенил, 2-флуорфенил, нафтил, 3-флуорфенил, 3-нитрофенил, водород, 2-нитрофенил, 4-цианфенил, 3-метоксифенил, 4-метилсулфониламино, 3-цианфенил, 4-пропиониламино, 4-аминофенил, 3-аминофенил, 4-трифлуорметоксифенил, 4-метилфенил, 4-амино-3-нитрофенил, 4-хидрокси-2-метоксифенил, 4-хексилоксифенил, 4-метилтиофенил, 3-фуранил, 4-диметиламинофенил, З-хидрокси-4-нитрофенил, н-пентил, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, етинил, 2-тиенил, 2-пропенил, 2-пропинил, метил и пропил.
  19. 19. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 18, в които се избира от 4-карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорфенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорфенил,
    3.4- дифлуорфенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  20. 20. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 18, в които се избира от 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-флуорфенил, 4карбоксифенил, 4-карбометоксифенил, фенилетил, фенилметил, алил, етинил и
    3.4- метилендиоксифенил.
  21. 21. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 20, в които се избира от 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-флуорфенил, 4карбоксифенил, 4-карбометоксифенил, фенилетил и фенилметил.
  22. 22. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които Y е CO, СН^ или SO2.
  23. 23. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които Y е CO.
  24. 24. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или 2, в които η има стойност 1.
  25. 25. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 2, избрани от група, състояща се от: ВЮ-1006, ВЮ-1056, ВЮ-1089, ВЮ-1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, ВЮ1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, ВЮ-1382 и ВЮ-1400.
  26. 26. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, избрани от група, състояща се от: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, ВЮ-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO-1388, ВЮ-1390, BIO-1393, ВЮ-
    153
    1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO-1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO-1648, BIO-1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 и BIO-1732.
  27. 27. Съединения, инхибиращи клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, избрани от група, състояща се от: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, ВЮ-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, ВЮ-1728, ΒΙΟΙ 729, ВЮ-1730, ВЮ-1731 и ВЮ-1732.
  28. 28. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 27, в количество, което е ефективно за предпазване от инхибиране или потискане на клетъчна адхезия, както и фармацевтично приемлив носител.
  29. 29. Фармацевтичен състав съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа средство, избрано от групата, състояща се от кортикостероиди, бронходилататори, антиастматици, противовъзпалителни средства, антиревматици, имунопотискащи средства, антиметаболити, имуномодулатори, антипсориазисни и антидиабетични средства.
  30. 30. Метод за предпазване от инхибиране или потискане на клетъчната адхезия у бозайници, характеризиращ се с това, че включва етап на прилагане на фармацевтичен състав съгласно претенция 28 или 29.
  31. 31. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че посоченият метод се използва за предпазване от инхибиране или потискане на възпалителни процеси, свързани с клетъчна адхезия.
  32. 32. Метод съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че посоченият метод се използва за предпазване от инхибиране или потискане на имунна или автоимунна реакция, свързана с клетъчна адхезия.
  33. 33. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че посоченият метод се използва за лекуване или предпазване от болест, избрана от групата, състояща се от астма, артрит, псориазис, отхвърляне при трансплантации, мултиплена склероза, диабет и възпалителни чревни заболявания.
  34. 34. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1 или претенция 2, при което Rj се избира от алкенил, алкинил, циклоалкил, арилкондензиран циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, арил-заместен алкенил или алкинил, циклоалкил-заместен алкил, циклоалкенил-заместен алкил, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арил-заместен алкиламино, арил-заместен алкениламино или алкиниламино, N-алкилкарбамидо-заместен алкил, N-арил-
    154 карбамидо-заместен алкил и аминокарбонил-заместен алкил.
  35. 35. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, при което Y е CO, е (14-Аг’-карбамид)-пара- заместена алкилна група; R£ е Н; Rg се избира от изобутил, 2-(метилтио)-етил, 3-(хидроксипропилтио)-метил, 2(метилсулфонил)-етил, 4-ацетиламино-бутил, 4-(метилсулфониламино)-бутил и 4-(етоксикарбониламино) бутил; и се избира от 4-карбометокси-фенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  36. 36. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, при което Y е SC^! R2 е ^3 се избиРа от изобутил, 2-(метилтио)етил, 3(хидроксипропилтио), 2-(метилсулфонил) етил, 4-ацетиламинобутил, 4-(метилсулфониламино) бутил и 4-(етоксикарбониламино) бутил и се избира от 4карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  37. 37. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, при което R2 се избира от арил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и арил-заместен алкил.
  38. 38. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл.
  39. 39. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 38, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен.
  40. 40. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 39, при което бицикленият хетероциклен пръстен съдържа 4-6-членен моноциклен хетероциклен пръстен и циклоалкил или арил.
  41. 41. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 38, при което хетероцикълът е в даден случай заместен с хидроксил, амино, алкил, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, алкилкарбониламино, Аг’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран хетероциклил-карбониламино, Аг’, Аг’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбонилами155 но, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  42. 42. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, при което Y е CO, е (М-Аг’-карбамид)-пара-заместена аралкилна група; R£ и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл; и R^ се избира от 4-карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  43. 43. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 42, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен; моноцикленият или бицикленият хетероцикъл е в даден случай заместен с хидроксил, амино, алкил, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран хетероциклилкарбониламино, Аг’, Ar’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  44. 44. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 1, при което Y е SC^; R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл; R^ се избира от 4-карбо.метоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  45. 45. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 44, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен; моноцикленият или бицикленият хетероцикъл е при желание заместен с хидроксил, амино, алкил, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран-хетероциклилкарбониламино, Аг’, Ar’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  46. 46. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, с формула
    156 в която X се избира от -СС^Н, -РО gH, -SC^R^, -SOgH, -ΟΡΟ gH и CC^R^; като R^ се избира от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил, и арил-заместен алкенил или алкинил;
    Υ е -СО-;
    Rj се избира от арил или аралкил;
    R2 се избира от водород, арил, алкил алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и арил-заместен алкил, при това R2 и Rg могат да се вземат заедно с атомите, към които са прикрепени, за да образуват хетероцикъл;
    Rg се избира от алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил, арил-заместен алкенил или алкинил, хидрокси-заместен алкил, алкоксизаместен алкил, аралкокси-заместен алкил, амино-заместен алкил, (арил-заместен алкилоксикарбониламино)-заместен алкил, тиол-заместен алкил, алкилсулфонил-заместен алкил, (хидрокси-заместен алкилтио)-заместен алкил, тиоалкокси-заместен алкил, ациламино-заместен алкил, алкилсулфониламино-заместен алкил, арилсулфониламино-заместен алкил, морфолино-алкил, тиоморфолино-алкил, морфолино карбонил-заместен алкил, тиоморфолино-карбонил-заместен алкил, [N-алкил, алкенил или алкинил) - или 1Ч,М-(диалкил, диалкенил, диалкинил, или (алкил, алкенил)-амино] карбонил-заместен алкил, карбоксил-заместен алкил, диалкиламино-заместен ациламиноалкил и аминокиселинни странични вериги от аргинин, аспаргин, глутамин, S-метил цистеин, метионин и техните сулфоксидни и сулфонови производни, глицин, левцин, изолевцин, ало-изолевцин, терт.левцин, норлевцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аланин, орнитин, хистидин, глутамин, -валии, треонин, серин, β-цианоаланин, и алотреонин; при това R2 и Rg могат заедно с атомите, към които са прикрепени, да образуват хетероцикъл;
    R4 се избира от арил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил и арил-заместен алкил, водород, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, амидо, моно- или диалкиламинокарбонил, моно- или диариламинокарбонил, алкилариламинокарбонил, диарил-аминокарбонил, моно- или диациламинокарбонил, арома
    157 тен ацил, алкил по желание заместен със заместители, избирани от амино, карбокси, хидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и хетероциклил; и η има стойност 0, 1 или 2;
    и неговите фармацевтично приемливи производни.
  47. 47. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което X е -СС^Н.
  48. 48. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което Rj е арил.
  49. 49. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което Rj е (М-Аг’-карбамид)-паразаместена аралкилна група.
  50. 50. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 49, при което Rj е (N-Ar’-карбамид)-паразаместена фенилметилна група.
  51. 51. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R2 е водород, метил или фенацил.
  52. 52. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R3 се избира от 2-(метилсулфонил)-етил, З-(хидрокси-пропилтио)метил, 4-(метилсулфониламино)-бутил, 4-ацетиламинобутил, аминометил, бензил, бутил, хидроксиметил, изобутил, метил, метилтиометил, фенилметил, пропил, 4-(бензилоксикарбониламино)-бутил, М,1Ч-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)-етил, 2-(>1,М-диметиламино)етил, 4-амино-бутил, 4-бензил-оксифенилметил, 2-бензилтиометил, t-бутокси-карбонил-еминометил, sec-бутил, t-бутил, Ν,Ν-диметиламино-карбонилметил, 1,1-етанол, 4-хидроксифенилметил, 1-хидроксиетил, 1-метоксиетил, 4-метоксифенилметил, бензилоксиметил, бензилтиометил, карбонилметил, 2-метил-сулфинилетил, морфолино-М-карбонилметил, тиоморфолино-М-карбонил-метил, 2-фенилетил, аспаргинова странична верига, пролинова странична верига и 2-тиазолилметил, 4-(фенилкарбамид)бутил; 4-(метилкарбамид) бутил; морфолинокарбонилметилтиометил; морфолино-етил-тиометил; 3-пиридилметил; 4-метилсулфониламинобутил; хидроксиметилтиометил, 2метилсулфонилетил, 4-пропионил-аминобутил, 4-етоксикарбониламинобутил; метокси-карбониламинобутил; карбометоксиметилтиометил; диетил-амидометилтиометил; ацетиламинопропил; 3-метил-карбамидпропил; 4-биотиноиламинобутил; 2-тиенилметил; 3-пиридилметил; 4-трифлуороацетиламинобутил; диметиламинометилтиометил; диметиламиноетилтиометил;
    158
    4-(диметиламиноацетиламино)бутил или в комбинация с образува пролинов, азетидинов или пипеколинов пръстен.
  53. 53. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл.
  54. 54. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 53, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен.
  55. 55. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 54, при което бицикленият хетероциклен пръстен съдържа 4-6-членен моноциклен хетероциклен пръстен, кондензиран с циклоалкил или арил.
  56. 56. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 53, при което хетероцикълът е в даден случай заместен с хидроксил, амино, алкил, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран-хетероциклил-карбониламино, Аг’, Ar’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  57. 57. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 45, при което R^ се избира от 4-карбометокси-фенил, 4-карбокси-фенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил,
    3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил, 3-пиридил, 2-феноксифенил; 4-етоксифенил; 4-нитрофенил; 4-ацетиламинофенил; 4-метил-карбамидофенил, 2-флуорофенил, нафтил; 3-флуорофенил, 3-нитрофенил; водород, 2-нитрофенил, 4-цианофенил, 3-метоксифенил; 4метилсулфониламинофенил; 3-циано-фенил; 4-пропиониламино; 4-аминофенил; 3-аминофенил; 4-трифлуорометоксифенил; 4-метилфенил; 4-амино-З-нитрофенил; 4-хидрокси-З-метоксифенил; 4-хексилоксифенил; 4-метилтиофенил; 3-флуранил; 4-диметиламинофенил; З-хидрокси-4-нитрофенил; п-фенил; карбоксиметил; 2-карбоксиметил; етинил; 2-тиенил; 2-пропенил; 2-пропинил; метил и пропил.
  58. 58. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което η има стойност 1 или 2.
  59. 59. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 58,
    159 при което η има стойност 1.
  60. 60. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R2 е Н; Rg се избира от изобутил, 2-(метилтио)етил, 3-(хидроксипропилтио) метил, 2-(метилсулфонил)етил, 4-ацетиламониев бутил, 4-(метилсулфониламино) бутил и 4-(етоксикарбонил-амино)бутил; и се избира от 4-карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  61. 61. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 60, при което R? е аралкил.
  62. 62. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 61, при което Rj е (Г4-Аг’-карбамид)-пара-заместена фенилметилна група.
  63. 63. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което Rj е (>(-Аг’-карбамид)-пара-заместена аралкилна група; R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл; и се избира от 4-карбометокси-фенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, 4-метокси-фенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2нитрофенил и 3-пиридил.
  64. 64. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 63, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен, в даден случай заместен с хидроксил, амино, алкил, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран-хетероциклилкарбониламино, Аг’, Аг’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  65. 65. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, от която и да е от претенциите от 46 до 64 и фармацевтично приемлив носител.
  66. 66. Използване на съединение съгласно която и да е от претенциите от 46 до 64 или на съединение от претенциите от 46 до 64 и на средство, избрано от група, състояща се от кортикостероиди, бронходилататори, противоастматични средства, противовъзпалителни средства, противоревматични средства, имуносупресанти, антиметаболити, имуномодулатори, антипсориазисни средства и противодиабе160 тични средства, за получаване на фармацевтичен състав за предпазване, инхибиране или потискане на клетъчната адхезия при бозайници.
  67. 67. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, с формула в която X се избира от -СО^Н, -PO’gH, -SO^R^, -SOgH, -OPO'gH и CO2R4; като R$ се избира от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арил-заместен алкил, и арил-заместен алкенил или алкинил;
    Y е -СО-;
    Rj се избира от арил или аралкил;
    R2 се избира от водород, арил, алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и арил-заместен алкил и, при това R2 и Rg могат да се вземат заедно с атомите, към които са прикрепени, за да образуват хетероцикъл;
    Rg се избира от алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил, арил-заместен алкенил или алкинил, хидрокси-заместен алкил, алкоксизаместен алкил, аралкокси-заместен алкил, амино-заместен алкил, (арил-заместен алкилоксикарбониламино)-заместен алкил, тиол-заместен алкил, алкилсулфонил-заместен алкил, (хидрокси-заместен алкилтио)-заместен алкил, тиоалкокси-заместен алкил, ациламино-заместен алкил, алкилсулфониламино-заместен алкил, арилсулфониламино-заместен алкил, морфолино-алкил, тиоморфолино-алкил, морфолино карбонил-заместен алкил, тиоморфолино-карбонил-заместен алкил, [N-алкил, алкенил или алкинил) - или 1Ч,М-(диалкил, диалкенил, диалкинил, или (алкил, алкенил)-амино] карбонил-заместен алкил, карбоксил-заместен алкил, диалкиламино-заместен ациламиноалкил и аминокиселинни странични вериги от аргинин, аспаргин, глутамин, S-метил цистеин, метионин и техните сулфоксидни и сулфонови производни, глицин, левцин, изолевцин, ало-изолевцин, терт.
    левцин, норлевцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аланин, орнитин, хистидин, глутамин, валин, треонин, серин, β-цианоаланин, и алотреонин; при това R2 и Rg могат заедно с атомите, към които са прикрепени, да образуват хетероцикъл;
    се избира от арил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил
    161 и арил-заместен алкил, водород, хетероциклил, хетероциклилкарбонил, амидо, моно- или диалкиламинокарбонил, моно- или диариламинокарбонил, алкилариламинокарбонил, диарил-аминокарбонил, моно- или диациламинокарбонил, ароматен ацил, алкил, по желание заместен със заместители, избирани от амино, карбокси, хидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и хетероциклил; и η има стойност 0, 1 или 2;
    и неговите фармацевтично приемливи производни.
  68. 68. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което X е -СС^Н.
  69. 69. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което Rj е арил.
  70. 70. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R^ е (М-Аг’-карбамид)-паразаместена аралкилна група.
  71. 71. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 49, при което Rj е (1Ч-Аг’-карбамид)-паразаместена фенилметилна група.
  72. 72. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R£ е водород, метил или фенацил.
  73. 73. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R^ се избира от 2-(метилсулфонил)-етил, 3-(хидрокси-пропилтио)метил, 4-(метилсулфониламино)-бутил, 4-ацетиламинобутил, аминометил, бензил, бутил, хидроксиметил, изобутил, метил, метилтиометил, фенилметил, пропил, 4-(бензилоксикарбониламино)-бутил, 1Ч,М-(метилпропаргил) амино, 2-(метилтио)-етил, 2-(>1,М-диметиламино)етил, 4-амино-бутил, 4-бензилокси-фенилметил, 2-бензилтиометил, t-бутокси-карбониламинометил, sec-бутил, t-бутил, Ν,Νдиметил-аминокарбонилметил, 1,1-етанол, 4-хидроксифенилметил, 1-хидроксиетил, 1-метоксиетил, 4-метоксифенилметил, бензилоксиметил, бензилтиометил, карбонилметил, 2-метилсулфинилетил, морфолино-М-карбонилметил, тиоморфолино-М-карбонил-метил, 2-фенилетил, аспаргинова странична верига, пролинова странична верига и 2-тиазолилметил, 4-(фенилкарбамид)бутил; 4-(метил-карбамид) бутил; морфолинокарбонилметилтиометил; морфолиноетилтиометил; 3-пиридилметил; 4-метилсулфониламинобутил; хидроксиметилтиометил, 2-метил-сулфонилетил, 4-пропиониламинобутил, 4-етокси-карбониламинобутил; метоксикарбониламинобутил; карбометоксиметилтиометил; диетиламидометилтиометил; аце
    162 тиламинопропил; 3-метилкарбамидпропил; 4-биотиноил-аминобутил; 2-тиенилметил; 3-пиридилметил; 4-трифлуорацетиламинобутил; диметиламинометилтиометил; диметиламиноетилтиометил; 4-(диметиламиноацетиламино) бутил или в комбинация с образува пролинов, азетидинов или пипеколинов пръстен.
  74. 74. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл.
  75. 75. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 53, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен.
  76. 76. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 54, при което бицикленият хетероциклен пръстен съдържа 4-6-членен моноциклен хетероциклен пръстен, кондензиран с циклоалкил или арил.
  77. 77. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 53, при което хетероцикълът е в даден случай заместен с хидроксил, амино, алкил, Ar’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино, алкилкарбониламино, Аг’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран-хетеро-циклилкарбониламино, Аг’, Ar’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  78. 78. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 45, при което R^ се избира от 4-карбометокси-фенил, 4-карбокси-фенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, 4-хлорфенил, 3,4-дифлуорфенил,
    3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил, 3-пиридил, 2-феноксифенил; 4-етоксифенил; 4-нитрофенил; 4-ацетиламинофенил; 4-метилкарбамидофенил, 2-флуорфенил, нафтил; 3-флуорфенил,
    3- нитрофенил; водород, 2-нитрофенил, 4-цианофенил, 3-метоксифенил; 4-метилсулфонил-аминофенил; 3-цианофенил; 4-пропиониламино; 4-аминофенил; 3аминофенил; 4-трифлуорометоксифенил; 4-метилфенил; 4-амино-З-нитрофенил;
    4- хидрокси-З-метоксифенил; 4-хексилоксифенил; 4-метилтиофенил; 3-флуранил; 4-диметиламинофенил; З-хидрокси-4-нитрофенил; n-фенил; карбоксиметил; 2карбоксиметил; етинил; 2-тиенил; 2-пропенил; 2-пропинил; метил и пропил.
  79. 79. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което η има стойност 1 или 2.
    163
  80. 80. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 58, при което η има стойност 1.
  81. 81. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което R2 е Н; Rg се избира от изобутил, 2-(метилтио) етил, 3-(хидроксипропилтио) метил, 2-(метилсулфонил)етил, 4-ацетиламониевбутил, 4-(метилсулфониламино) бутил, и 4-(етоксикарбонил-амино)бутил; и R^ се избира от група, състояща се от 4-карбометоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, бензил, метил, фенил, фенилметил, фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-нитрофенил и 3-пиридил.
  82. 82. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 60, при което Rj е аралкил.
  83. 83. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 61, при което Rj е (Г4-Аг’-карбамид)-пара-заместена фенилметилна група.
  84. 84. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 46, при което Rj е (К-Аг’-карбамид)-пара-заместена аралкилна група; R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват хетероцикъл; и R^ се избира от 4-карбометокси-фенил, 4-карбоксифенил, 4-флуорофенил, 4-метоксифенил, бензил, метил, фенил, фенилметил. фенилетил, 4-хлорофенил, 3,4-дифлуорофенил, 3,4-диметоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2нитрофенил и 3-пиридил.
  85. 85. Съединение, инхибиращо клетъчната адхезия, съгласно претенция 63, при което R2 и Rg заедно с атомите, към които са прикрепени, образуват 4-6членен моноциклен хетероциклен пръстен или 8-11-членен бициклен хетероциклен пръстен, в даден случай заместен с хидроксил, амино, алкил, Аг’-заместен карбониламино, Ar’-заместен амино. алкилкарбониламино, Ar’-заместен алкилкарбониламино, хетероциклиламино, бензокондензиран-хетероциклилкарбониламино, Аг’, Ar’-дизаместен ациламино, хетероциклилкарбониламино, хетероциклилалкиламино, циклоалкил-заместен амино или Ar’-заместен ариламино.
  86. 86. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединението, от която и да е от претенциите от 46 до 64 и фармацевтично приемлив носител.
  87. 87. Използване на съединение съгласно която и да е от претенциите от 46 до 64 или на съединение от претенциите от 46 до 64 и на средство, избрано от група, състояща се от кортикостероиди, бронходилататори, противоастматични средства,
    164 противовъзпалителни средства, противоревматични средства, имуносупресанти, антиметаболити, имуномодулатори, антипсориазисни средства и противодиабетични средства за получаване на фармацевтичен състав за предпазване, инхибиране или потискане на клетъчната адхезия при бозайници.
BG101841A 1995-01-23 1997-08-21 Инхибитори на клетъчна адхезия BG63383B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/376,372 US6306840B1 (en) 1995-01-23 1995-01-23 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/001349 WO1996022966A1 (en) 1995-01-23 1996-01-18 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101841A BG101841A (bg) 1998-04-30
BG63383B1 true BG63383B1 (bg) 2001-12-29

Family

ID=23484763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101841A BG63383B1 (bg) 1995-01-23 1997-08-21 Инхибитори на клетъчна адхезия

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6306840B1 (bg)
EP (2) EP0805796B1 (bg)
JP (2) JP4129293B2 (bg)
KR (1) KR100413328B1 (bg)
CN (1) CN1192015C (bg)
AT (1) ATE229498T1 (bg)
AU (1) AU718926B2 (bg)
BG (1) BG63383B1 (bg)
BR (1) BR9606778A (bg)
CA (1) CA2211181A1 (bg)
CZ (1) CZ291556B6 (bg)
DE (1) DE69625332T2 (bg)
DK (1) DK0805796T3 (bg)
EA (2) EA003320B1 (bg)
EE (1) EE04111B1 (bg)
ES (1) ES2183937T3 (bg)
FI (1) FI973087A (bg)
HK (2) HK1005241A1 (bg)
HU (1) HU223350B1 (bg)
IL (1) IL116846A (bg)
MX (1) MX9705569A (bg)
NO (1) NO320914B1 (bg)
NZ (1) NZ336104A (bg)
PL (1) PL187313B1 (bg)
PT (1) PT805796E (bg)
RO (1) RO119885B1 (bg)
SK (1) SK283724B6 (bg)
TW (1) TW500714B (bg)
WO (1) WO1996022966A1 (bg)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH11506923A (ja) * 1995-06-06 1999-06-22 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 新しいカテプシンならびにその阻害のための方法および組成物
US6312893B1 (en) 1996-01-23 2001-11-06 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules
US6027890A (en) 1996-01-23 2000-02-22 Rapigene, Inc. Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays
US6613508B1 (en) 1996-01-23 2003-09-02 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques
DK0914605T3 (da) 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6117901A (en) 1996-11-22 2000-09-12 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6207710B1 (en) 1996-11-22 2001-03-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
CA2291708A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
ES2206953T3 (es) 1997-06-23 2004-05-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adherencia celular mediada por alfa 4-beta 1.
CN1265669A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO1999006436A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PL338413A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compound of 4-amino phenylalanine type inhibiting adhesion of leucocytes through the meditation of vla-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265670A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
EP0994895A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1133648C (zh) * 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
EP1403247A1 (en) * 1997-08-22 2004-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag N-Alkanoylphenylalanine derivatives
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
CA2303848C (en) * 1997-10-31 2008-09-30 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted anilides
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) * 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
WO1999033789A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-08 Aventis Pharma Limited SUBSTITUTED β-ALANINES
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
IL137329A0 (en) * 1998-01-23 2001-07-24 Novartis Ag Vla-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) * 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3563799A (en) * 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69913687T2 (de) 1998-05-28 2004-10-07 Biogen Inc Ein VLA-4-Inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
SK20052000A3 (sk) * 1998-06-30 2002-08-06 Pfizer Products Inc. Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1133484A2 (en) * 1998-07-23 2001-09-19 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1211375C (zh) * 1998-10-22 2005-07-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑衍生物
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1144365B1 (en) * 1998-12-22 2004-03-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha-4 beta-1 mediated cell adhesion
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MXPA01007394A (es) * 1999-01-25 2002-04-09 Wyeth Corp Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60027700T2 (de) 1999-02-16 2007-05-03 Aventis Pharma Ltd., West Malling Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
ID30057A (id) 1999-02-18 2001-11-01 Hoffmann La Roche Turunan fenilalaninol
HUP0200155A3 (en) 1999-02-18 2005-04-28 Hoffmann La Roche Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DK1176956T3 (da) * 1999-05-07 2008-05-26 Encysive Pharmaceuticals Inc Carboxylsyrederivater, som inhiberer bindingen af integriner til deres receptorer
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
BR0012068A (pt) * 1999-06-30 2002-05-14 Daiichi Seiyaku Co Compostos inibidores de vla-4
CN1376143A (zh) * 1999-07-26 2002-10-23 东丽株式会社 羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂
PL354063A1 (en) 1999-08-13 2003-12-15 Biogen, Inc.Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
DE60043308D1 (de) 1999-12-16 2009-12-24 Biogen Idec Inc Verfahren zur behandlung der schädigung des zentralnervensystems durch ischämie oder durch hämorrhagie mit antagonisten von alpha4 integrin
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE60018213T2 (de) * 1999-12-27 2005-12-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte aminoalkylamid-derivate als antagonisten des follikel-stimulierenden hormons
KR20020067050A (ko) * 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
DE10019755A1 (de) * 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
CA2781858C (en) * 2000-05-12 2015-03-31 Genzyme Corporation Modulators of tnf-.alpha. signaling
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
IL156064A0 (en) 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
DE10105077A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-08 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Hybrid-Schutzgruppe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US6844028B2 (en) 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US7501157B2 (en) 2001-06-26 2009-03-10 Accelr8 Technology Corporation Hydroxyl functional surface coating
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2494870A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
EP1297830A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-02 Flamma Fabbrica Lombarda Ammino Acidi S.p.a. Use of alpha- or beta-amino acids, of the corresponding esters or of dipeptides of these amino acids with histidine derivatives in the prevention or treatment of tissue damage caused by a atmospheric ozone
DE10154280A1 (de) * 2001-11-05 2003-05-15 Wilex Ag Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
DK1562571T3 (da) * 2002-11-21 2011-12-05 Genzyme Corp Kombination af et diamidderivat og immunsuppressive midler til hæmning af transplantatafstødning
WO2004047825A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genzyme Corporation Use of diamide derivatives for inhibiting chronic tissue transplant rejection
AU2004251750A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US7626985B2 (en) * 2003-06-27 2009-12-01 Broadcom Corporation Datagram replication in internet protocol multicast switching in a network device
WO2005009992A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボン酸類
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
AU2004278748B2 (en) 2003-09-29 2008-09-11 The Regents Of The University Of California Methods for altering hematopoietic progenitor cell adhesion, differentiation, and migration
MXPA06009099A (es) * 2004-02-10 2007-02-02 Johnson & Johnson Piridazinona ureas como antagonistas de las integrinas alfa-4.
CA2555594A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
US20050234261A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Honeywell International Inc. Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof
WO2005114197A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
PE20070505A1 (es) * 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
GT200600305A (es) * 2005-10-13 2007-02-26 Métodos para preparar derivados de acido glutamico
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
US20090180951A1 (en) * 2007-12-12 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
JP2012502927A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
SI2370442T1 (sl) 2008-11-26 2013-06-28 Pfizer Inc. 3-aminociklopentankarboksiamidi kot modulatorji kemokinskega receptorja
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2401269B1 (en) 2009-02-24 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
KR20120115262A (ko) * 2009-11-11 2012-10-17 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 중합체 조성물 및 그의 제조 방법 및 물품
GB0922014D0 (en) * 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
KR20130133219A (ko) 2010-12-23 2013-12-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Crth₂ 수용체 조절제로서의 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린
CN103619170B (zh) 2011-05-04 2016-07-06 默沙东公司 含有氨基-吡啶的脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂
AR086931A1 (es) 2011-06-17 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
CN104302630A (zh) 2012-04-16 2015-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
EP3681882A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Amgen Inc. Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
US20190330141A1 (en) * 2018-04-30 2019-10-31 The Procter & Gamble Company Compositions With A Cooling Effect
EP3877085A1 (en) * 2018-11-08 2021-09-15 Katholieke Universiteit Leuven Screening and sorting of single cells
CN113330013B (zh) 2019-01-10 2022-12-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
AU3141693A (en) 1991-11-22 1993-06-15 Friedman, Mark M. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1993012809A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
KR960701633A (ko) 1993-04-09 1996-03-28 가쯔히꼬 나까노 면역조절제, 세포 접착 억제제, 및 자기면역 질병의 치료 및 예방제(immunomo-dulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases)
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) * 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0914605T3 (da) * 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
TW500714B (en) 2002-09-01
EP0805796B1 (en) 2002-12-11
DE69625332T2 (de) 2003-10-16
JP4129293B2 (ja) 2008-08-06
AU718926B2 (en) 2000-05-04
KR19980701672A (ko) 1998-06-25
IL116846A0 (en) 1996-07-23
CA2211181A1 (en) 1996-08-01
HU223350B1 (hu) 2004-06-28
NO973384L (no) 1997-09-19
EA003320B1 (ru) 2003-04-24
US20060166866A1 (en) 2006-07-27
EA200200844A1 (ru) 2002-12-26
US6376538B1 (en) 2002-04-23
DK0805796T3 (da) 2003-03-31
EP0805796A1 (en) 1997-11-12
EA199700135A1 (ru) 1997-12-30
PL321848A1 (en) 1997-12-22
US20030018016A1 (en) 2003-01-23
CN1192015C (zh) 2005-03-09
EP1142867A2 (en) 2001-10-10
CN1177343A (zh) 1998-03-25
AU4911596A (en) 1996-08-14
IL116846A (en) 2002-11-10
CZ291556B6 (cs) 2003-04-16
NO320914B1 (no) 2006-02-13
SK283724B6 (sk) 2003-12-02
EE04111B1 (et) 2003-08-15
RO119885B1 (ro) 2005-05-30
FI973087A (fi) 1997-09-22
EE9700172A (et) 1998-02-16
HUP9702461A3 (en) 1999-08-30
NO973384D0 (no) 1997-07-22
PL187313B1 (pl) 2004-06-30
FI973087A0 (fi) 1997-07-22
US6624152B2 (en) 2003-09-23
JPH10513160A (ja) 1998-12-15
PT805796E (pt) 2003-04-30
DE69625332D1 (de) 2003-01-23
BR9606778A (pt) 1998-01-06
US6306840B1 (en) 2001-10-23
HUP9702461A2 (hu) 1998-04-28
US6630512B2 (en) 2003-10-07
ES2183937T3 (es) 2003-04-01
ATE229498T1 (de) 2002-12-15
HK1041477A1 (zh) 2002-07-12
NZ336104A (en) 2001-01-26
CZ234097A3 (cs) 1998-03-18
US20030083267A1 (en) 2003-05-01
JP2008013574A (ja) 2008-01-24
MX9705569A (es) 1997-11-29
SK98797A3 (en) 1998-02-04
WO1996022966A1 (en) 1996-08-01
HK1005241A1 (en) 1998-12-31
BG101841A (bg) 1998-04-30
KR100413328B1 (ko) 2004-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63383B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR100531586B1 (ko) 세포부착억제제
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
EP1778717A2 (en) Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors