CN1376143A - 羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂 - Google Patents

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高野快男
石垣刚
舟桥美由纪
金子正之
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Abstract

公开了通过提供抑制粘连分子,特别是粘连分子VLA－4介导的细胞粘连的物质,可以预防和治疗单核细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞等白细胞浸润引起的炎症性疾病。提供了例如下式表示的一组羧酸衍生物,及以其为有效成分的粘连分子抑制剂。

Description

羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂
技术领域
本发明涉及新型羧酸衍生物或其可药用盐，及以其为有效成分的粘连分子抑制剂，特别是VLA-4抑制剂。
背景技术
粘连分子参与细胞和细胞以及细胞和细胞间质的粘连，参与细胞的移动和细胞的活化等。粘连分子存在整合蛋白家族和免疫球蛋白超家族等多个家族。整合蛋白家族是在淋巴细胞、单核细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞等白细胞上表达的粘连分子，具有α链、β链非共价结合的异二聚体结构，根据β链的分子种类分为几个亚家族。整合蛋白家族之一的VLA-4(极迟抗原-4，very late antigen-4)也称为α4β1、CD49d/CD29，参与白细胞与血管内皮细胞或细胞外基质的相互作用，参与白细胞向炎症部位的浸润。作为与VLA-4相互作用的粘连分子，已知细胞外基质的纤连蛋白和存在于血管内皮细胞上的VCAM-1(血管细胞粘连分子-1，vascnlar cell adhesion molecule-1)。
纤连蛋白上与VLA-4对应的结合位点是被称为CS-1的纤连蛋白片段。有报道指出该片断中，进行结合所必需的氨基酸最小单位是亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸的3个氨基酸残基。
以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸的3个氨基酸残基为基础的链状或环状肽性VLA-4粘连抑制剂已有报道(WO95/15973)。
另一方面，已知与VLA-4相互作用的另一种粘连分子VCAM-1主要通过IL-1、TNF-α、IL-4等细胞因子刺激来增加其在血管内皮细胞上的表达量，并与淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、嗜酸细胞等细胞上存在的VLA-4相互作用。VLA-4和VCAM-1参与白细胞由血管浸润到炎症部位的过程，基于这种观点，炎症反应中VLA-4与VCAM-1的相互作用非常重要。
VCAM-1在粘连分子中属于免疫球蛋白超家族，已知7-lg-like-domain VCAM-1和6-lg-like-domain VCAM-1。由VCAM-1突变的结果可知，VCAM-1上与VLA-4对应的结合位点存在于区域1和区域4中，特别是这些区域中，CD环上的氨基酸序列谷氨酰胺-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸对于与VLA-4的结合很重要(例如，J.Cell Biol.，124，601(1994))。另外，J.H.WANG等报道了以谷氨酰胺-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸为基本肽，具有VLA-4粘连抑制活性的环状肽Cys*GlnIleAspSerProCys*(Cys*Cys*表示二硫键)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,5714(1995).)。也报道了多种显示VLA-4抑制活性的低分子化合物(例如US5770573、US5821231、WO99/6436)。有报道指出特定的胱氨酸衍生物具有免疫调节活性(WO91/18594、EP463514)，具有粘液溶解作用(Thorax，40，832(1985))，对再狭窄的预防或治疗有效(WO96/28149)。但是，尚未发现胱氨酸衍生物具有粘连分子抑制作用，特别是VLA-4抑制作用。
根据使用抗VLA-4抗体的动物模型，即接触性过敏、延迟型过敏模型(小鼠、大鼠)、实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(小鼠、大鼠)、肾病性肾炎(大鼠)、被动皮肤过敏性模型(豚鼠)、免疫复合体诱发肺损伤模型(大鼠)、自然发病大肠炎模型(猴)、哮喘模型(羊)、佐剂关节炎模型等的结果，可以得知VLA-4在炎症反应中发挥重要作用。
发明公开
本发明的目的在于找到抑制粘连分子，特别是抑制粘连分子VLA-4介导的细胞粘连的物质，这些化合物能够用作粘连分子抑制剂，特别是VLA-4抑制剂，并能够预防和治疗单核细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞等白细胞浸润引起的炎症性疾病。
本发明人进行了悉心地研究，结果发现特定的新型羧酸衍生物或其可药用盐具有抑制粘连分子，特别是抑制粘连分子VLA-4介导的细胞粘连的活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供式I表示的羧酸衍生物或其可药用盐。
式I
Figure A0081337100201
〔式I中，A、C、P、R可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，A、C、P、R存在时，分别表示(i)氢，(ii)碳原子数1～6的直链烷基，(iii)碳原子数3～8的支链烷基，(iv)式II，
Figure A0081337100202
(式中，n1、n2表示0～3的数，X1、X2可以存在也可以不存在，X1、X2存在时，X1表示氧原子、硫原子、氮原子，X2表示羰基、磺酰基，□表示环己烷环、苯环、萘环、吲哚环、咪唑环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环，R1、R2可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R1、R2存在时，分别表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基、式III或式IV，
Figure A0081337100203
(式中，n3、n4表示0～3的数，X3可以存在也可以不存在，X3存在时，X3表示氮原子、氧原子，X4表示碳原子、氧原子、氮原子、硫原子，X4为碳原子或氮原子时，R3存在且R3表示硝基、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基，R4表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的未取代芳基、或者被0～2个羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基和/或氟基取代的碳原子数6～10的芳基)
Figure A0081337100211
(式中，n5、n6表示0～3的数，X5表示羰基、磺酰基，R5、R6表示羟基、甲基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基))
B、Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B、Q存在时，B、Q表示(i)氮原子，(ii)碳原子，(iii)通过0～3个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、四唑基或氨基取代的碳原子数6～10的芳基或环己基，(iv)式V，(v)式VII，(式中，n7表示0～3的数，n8表示1～3的数，X6表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，X6表示碳原子或氮原子时，R7存在且R7表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数1～6的直链酰基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数3～8的支链酰基、被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基取代并通过0～3个亚甲基链结合的碳原子数6～10的芳基、或苯甲酰基，R8表示式VI
Figure A0081337100213
(式中，n9表示0～3的数，-(CH2)n9-结合在苯环的任意位置，R9、R10可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R9、R10存在时，R9、R10相对于-(CH2)n9-结合在邻位、间位、对位的任意位置，表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、式III或式IV
Figure A0081337100221
(式中，n3、n4、X3、X4、R3、R4与上述定义相同)
Figure A0081337100222
(式中，n5、n6、X5、R5、R6与上述定义相同)))
Figure A0081337100223
(式中，n7、n8、X6、R7、R9、R10与上述定义相同)
D、O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D、O存在时，D、O表示羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
E、N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E、N存在时，E、N表示碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
F、L可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，F、L存在时，F、L表示碳原子或氮原子，
G、M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G、M存在时，G、M分别表示(i)式VIII，
            -(CH2)n9COOR11
                 VIII(式中，n9表示0～3的数，R11表示氢、碳原子数1～6的直链烷基)(ii)氢，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)F与L为碳原子，F与G、L与M之间的键为双键时，表示氧原子，(vi)E、F、G或M、L、N连成一体，表示式IX，
Figure A0081337100231
(式中，n10表示1～3的数)(vii)四唑基，
H、K可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，H、K存在时，表示式X，
            -(CH2)n11-X7-(CH2)n12-
                       X(式中，n11、n12表示0～3的数，X7可以存在也可以不存在，X7存在时，表示氮原子、氧原子、硫原子)
I、J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I、J存在时，分别表示(i)碳原子，(ii)氮原子，(iii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H均为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、Q、P不存在，C和R分别为氢、碳原子数1～6的直链烷基、3～8的支链烷基，或者式II中X1、X2、R1、R2不存在，或X1为氧原子X2不存在，□为苯环，n1＝1～3、n2＝0的式I所示化合物除外)，(iv)氧原子，(v)式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(式中，H、K与上述定义相同，结合在苯环的邻、间、对位)(vi)式XII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100242
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在1位氮原子上，另一方结合在咪唑环的2、4或5位)(vii)式XIII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100243
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在2位，另一方结合在噁唑环的4或5位)(viii)式XIV，(式中，n13表示1～3的数，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在一个氮原子上，另一方结合在另一个氮原子上)(ix)式XV，(式中，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在环内的氮原子上，另一方结合在环外的氮原子上)，
Figure A0081337100253
表示单键或双键，
表示单键、双键或三键〕
另外，本发明还提供以上述式I表示的化合物为有效成分的药物。作为该药物，如后面详细叙述的那样，可以例举利用该化合物的分子粘连抑制效果的炎症性疾病治疗药等。
而且，本发明还提供含有式I表示的羧酸衍生物或其可药用盐作为有效成分的粘连分子抑制剂，特别是VLA-4抑制剂。而且，这些粘连分子抑制剂可以预防或治疗炎症性疾病，特别是变应性疾病。
式I〔式I中，A、C、P、R可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，A、C、P、R存在时，分别表示(i)氢，(ii)碳原子数1～6的直链烷基，(iii)碳原子数3～8的支链烷基，(iv)式II，
Figure A0081337100262
(式中，n1、n2表示0～3的数，X1、X2可以存在也可以不存在，  X1、X2存在时，X1表示氧原子、硫原子、氮原子，X2表示羰基、磺酰基，□表示环己烷环、苯环、萘环、吲哚环、咪唑环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环，R1、R2可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R1、R2存在时，分别表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基、式III或式IV，
Figure A0081337100263
(式中，n3、n4表示0～3的数，X3可以存在也可以不存在，X3存在时，X3表示氮原子、氧原子，X4表示碳原子、氧原子、氮原子、硫原子，X4为碳原子或氮原子时，R3存在且R3表示硝基、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基，R4表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的未取代芳基、或者被0～2个羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基和/或氟基取代的碳原子数6～10的芳基)(式中，n5、n6表示0～3的数，X5表示羰基、磺酰基，R5、R6表示羟基、甲基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基))
B、Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B、Q存在时，B、Q表示(i)氮原子，(ii)碳原子，(iii)被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基或者通过1个～3个亚甲基链被0～2个甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、四唑基或氨基取代的碳原子数6～10的芳基取代的碳原子数6～10的芳基或环己基，(iv)式V，(v)式VII，
Figure A0081337100272
(式中，n7表示0～3的数，n8表示1～3的数，X6表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，X6表示碳原子或氮原子时，R7存在且R7表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数1～6的直链酰基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数3～8的支链酰基、被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基和/或氨基取代并通过0～3个亚甲基链结合的碳原子数6～10的芳基、或苯甲酰基，R8表示式VI
Figure A0081337100281
(式中，n9表示0～3的数，-(CH2)n9-结合在苯环的任意位置，R9、R10可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R9、R10存在时，R9、R10相对于-(CH2)n9-结合在邻位、间位、对位的任意位置，表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、式III或式IV
Figure A0081337100282
(式中，n3、n4、X3、X4、R3、R4与上述定义相同)
Figure A0081337100283
(式中，n5、n6、X5、R5、R6与上述定义相同)))
Figure A0081337100284
(式中，n7、n8、X6、R7、R9、R10与上述定义相同)
D、O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D、O存在时，D、O表示羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
E、N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E、N存在时，E、N表示碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
F、L可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，F、L存在时，F、L表示碳原子或氮原子，
G、M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G、M存在时，G、M分别表示(i)式VIII，
            -(CH2)n9COOR11
                  VIII(式中，n9表示0～3的数，R11表示氢、碳原子数1～6的直链烷基)(ii)氢，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)F与L为碳原子，F与G、L与M之间的键为双键时，表示氧原子，(vi)E、F、G或M、L、N连成一体，表示式IX，
Figure A0081337100291
(式中，n10表示1～3的数)(vii)四唑基，
H、K可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，H、K存在时，表示式X，
               -(CH2)n11-X7-(CH2)n12-
                          X(式中，n11、n12表示0～3的数，X7可以存在也可以不存在，X7存在时，表示氮原子、氧原子、硫原子)
I、J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，分别表示(i)碳原子，(ii)氮原子，(iii)硫原子，(iv)氧原子，(v)式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100301
(式中，H、K与上述定义相同，结合在苯环的邻、间、对位)(vi)式XII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100302
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在1位氮原子上，另一方结合在咪唑环的2、4或5位)(vii)式XIII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在2位，另一方结合在噁唑环的4或5位)(viii)式XIV，
Figure A0081337100311
(式中，n13表示1～3的数，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在一个氮原子上，另一方结合在另一个氮原子上)(ix)式XV，
Figure A0081337100312
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在环内的氮原子上，另一方结合在环外的氮原子上)，
Figure A0081337100313
表示单键或双键，
表示单键、双键或三键〕
附图的简单说明
图1是表示在小鼠耳廓浮肿模型中，化合物序号140抑制由抗原诱发的嗜酸细胞向耳廓聚集的图。
图2是表示在小鼠哮喘模型中，化合物序号140抑制由抗原诱发的嗜酸细胞向肺聚集的图。
图3是表示在豚鼠鼻炎模型中，化合物序号140抑制由抗原诱发的呼吸阻力增大的图。
发明的最佳实施方式
如上所述，本发明的羧酸衍生物用上述式I表示。式I中，A、C、P、R可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，A、C、P、R存在时，分别表示(i)氢，(ii)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基，(iii)1-甲基乙基、2-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1，2-二甲基乙基、2，2-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，4-二甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、5，5-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，5-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，5-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、3，5-二甲基戊基、4，5-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、6，6-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、1，6-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，6-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5，6-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基，(iv)式II
Figure A0081337100321
(式中，n1、n2表示0～3的数，X1、X2可以存在也可以不存在，X1、X2存在时，X1表示氧原子、硫原子、氮原子，X2表示羰基、磺酰基，□表示环己烷环、苯环、吲哚环、咪唑环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环，R1、R2可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R1、R2存在时，分别表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基，1-甲基乙基、2-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1，2-二甲基乙基、2，2-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，4-二甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、5，5-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，5-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，5-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、3，5-二甲基戊基、4，5-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、6，6-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、1，6-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，6-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5，6-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基，羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基、式III或式IV，
Figure A0081337100341
(式中，n3、n4表示0～3的数，X3可以存在也可以不存在，X3存在时，X3表示氮原子、氧原子，X4表示碳原子、氧原子、氮原子、硫原子，X4为碳原子或氮原子时，R3存在且R3表示硝基、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基，R4表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基，1-甲基乙基、2-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1，2-二甲基乙基、2，2-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，4-二甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、5，5-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，5-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，5-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、3，5-二甲基戊基、4，5-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、6，6-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、1，6-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，6-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5，6-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基，苯基、苯甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、2-甲基苯基、2-甲基苯甲基、2-(2-甲基苯基)乙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-甲基苯基、3-甲基苯甲基、2-(3-甲基苯基)乙基、4-(3-甲基苯基)丙基、4-甲基苯基、4-甲基苯甲基、2-(4-甲基苯基)乙基、3-(4-甲基苯基)丙基、2-丙基苯基、2-丙基苯甲基、3-丙基苯基、3-丙基苯甲基、2，3-二甲基苯基、2，3-二甲基苯甲基、(2，3-二甲基苯基)乙基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯甲基、(3，4-二甲基苯基)乙基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯甲基、(2，4-二甲基苯基)乙基等碳原子数6～10的取代或未取代芳基，或者4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、2，4-二氨基苯基、2，4-二溴苯基、2，4-二氟苯基等被0～2个羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基)
Figure A0081337100351
(式中，n5、n6表示0～3的数，X5表示羰基、磺酰基，R5、R6表示羟基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基))
B、Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B、Q存在时，B、Q表示(i)氮原子，(ii)碳原子，(iii)4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二硝基苯基、2，4-二氨基苯基、2，4-二溴苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二乙基苯基、2，6-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二氨基苯基、2，6-二溴苯基、2，6-二氟苯基、4-羟基环己基、4-氯环己基、4-硝基环己基、4-氨基环己基、4-溴环己基、4-氟环己基、2-羟基环己基、2-氯环己基、2-硝基环己基、2-氨基环己基、2-溴环己基、2-氟环己基、2，4-二羟基环己基、2，4-二氯环己基、2，4-二硝基环己基、2，4-二氨基环己基、2，4-二溴环己基、2，4-二氟环己基等0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基取代的芳基或环己基，(iv)式V，(v)式VII，(式中，n7表示0～3的数，n8表示1～3的数，X6表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，X6表示碳原子或氮原子时，R7存在且R7表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基，或乙酰氧基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、正己酰基等碳原子数1～6的直链酰基，1-甲基乙基、2-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1，2-二甲基乙基、2，2-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，4-二甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、5，5-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，5-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，5-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、3，5-二甲基戊基、4，5-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、6，6-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、1，6-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，6-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5，6-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基，或1-甲基乙酰基、2-甲基乙酰基、1，1-二甲基乙酰基、1，2-二甲基乙酰基、2，2-二甲基乙酰基、1-甲基丙酰基、2-甲基丙酰基、3-甲基丙酰基、1，1-二甲基丙酰基、2，2-二甲基丙酰基、3，3-二甲基丙酰基、1，2-二甲基丙酰基、1，3-二甲基丙酰基、1-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、4-甲基丁酰基、1，1-二甲基丁酰基、2，2-二甲基丁酰基、3，3-二甲基丁酰基、4，4-二甲基丁酰基、1，2-二甲基丁酰基、1，3-二甲基丁酰基、1，4-二甲基丁酰基、2，3-二甲基丁酰基、2，4-二甲基丁酰基、1-甲基戊酰基、2-甲基戊酰基、3-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、5-甲基戊酰基、1，1-二甲基戊酰基、2，2-二甲基戊酰基、3，3-二甲基戊酰基、4，4-二甲基戊酰基、5，5-二甲基戊酰基、1，2-二甲基戊酰基、1，3-二甲基戊酰基、1，4-二甲基戊酰基、1，5-二甲基戊酰基、2，3-二甲基戊酰基、2，4-二甲基戊酰基、2，5-二甲基戊酰基、3，4-二甲基戊酰基、3，5-二甲基戊酰基、4，5-二甲基戊酰基、1-甲基己酰基、2-甲基己酰基、3-甲基己酰基、4-甲基己酰基、5-甲基己酰基、6-甲基己酰基、1，1-二甲基己酰基、2，2-二甲基己酰基、3，3-二甲基己酰基、4，4-二甲基己酰基、5，5-二甲基己酰基、6，6-二甲基己酰基、1，2-二甲基己酰基、1，3-二甲基己酰基、1，4-二甲基己酰基、1，5-二甲基己酰基、1，6-二甲基己酰基、2，3-二甲基己酰基、2，4-二甲基己酰基、2，5-二甲基己酰基、2，6-二甲基己酰基、3，4-二甲基己酰基、3，5-二甲基己酰基、3，6-二甲基己酰基、4，5-二甲基己酰基、5，6-二甲基己酰基等碳原子数3～8的支链酰基，或4-羟基苯甲基、4-甲氧基苯基、4-氯苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氨基苯甲基、4-溴苯甲基、4-氟苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2，4-二羟基苯甲基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯甲基、2，4-二硝基苯甲基、2，4-二氨基苯甲基、2，4-二溴苯甲基、2，4-二氟苯甲基、(4-羟基苯基)乙基、(4-氯苯基)乙基、(4-硝基苯基)乙基、(4-氨基苯基)乙基、(4-溴苯基)乙基、(4-氟苯基)乙基、(2-羟基苯基)乙基、(2-氯苯基)乙基、(2-硝基苯基)乙基、(2-氨基苯基)乙基、(2-溴苯基)乙基、(2-氟苯基)乙基、(2，4-二羟基苯基)乙基、(2，4-二氯苯基)乙基、(2，4-二硝基苯基)乙基、(2，4-二氨基苯基)乙基、(2，4-二溴苯基)乙基、(2，4-二氟苯基)乙基、4-羟基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-羟基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2，4-二羟基苯甲酰基、2，4-二甲氧基苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、2，4-二硝基苯甲酰基、2，4-二氨基苯甲酰基、2，4-二溴苯甲酰基、2，4-二氟苯甲酰基等被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基取代并通过1～3个亚甲基链结合的芳基或苯甲酰基，R8表示式VI
Figure A0081337100381
(式中，n9表示0～3的数，-(CH2)n9-结合在苯环的任意位置，R9、R10可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R9、R10存在时，R9、R10相对于-(CH2)n9-结合在邻位、间位、对位的任意位置，表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基，1-甲基乙基、2-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1，2-二甲基乙基、2，2-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、3-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，3-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、4，4-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，4-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2，4-二甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、5，5-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，5-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，5-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、3，5-二甲基戊基、4，5-二甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、6，6-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、1，6-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，6-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5，6-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、羟基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、式III或式IV
Figure A0081337100391
(式中，n3、n4、X3、X4、R3、R4与上述定义相同)(式中，n5、n6、X5、R5、R6与上述定义相同)))
Figure A0081337100401
(式中，n7、n8、X6、R7、R9、R10与上述定义相同)
D、O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D、O存在时，D、O表示羰基、磺酰基、亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，E、N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E、N存在时，E、N表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，F、L可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，F、L存在时，F、L表示碳原子或氮原子，G、M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G、M存在时，表示(i)式VIII，
               -(CH2)n9COOR11
                     VIII(式中，n9表示0～3的数，R11表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等碳原子数1～6的直链烷基)(ii)氢，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)F与L为碳原子，F与G、L与M之间的键为双键时，表示氧原子，(vi)E、F、G或M、L、N连成一体，表示式IX，(式中，n10表示1～3的数)
H、K可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，H、K存在时，表示式X，
             -(CH2)n11-X7-(CH2)n12-
                       X(式中，n11、n12表示0～3的数，X7可以存在也可以不存在，X7存在时，表示氮原子、氧原子、硫原子)
I、J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，分别表示(i)碳原子，(ii)氮原子，(iii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、C或P、Q、R连成一体，为碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基，或者式II中X1、X2、R1和R2不存在，或X1为氧原子X2、R1、R2不存在的式I所示化合物除外)，(iv)氧原子，(v)式XI，
Figure A0081337100411
(式中，H、K与上述定义相同，结合在苯环的邻、间、对位)(vi)式XII，(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在1位氮原子上，另一方结合在咪唑环的2、4或5位)(vii)式XIII，(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在2位，另一方结合在噁唑环的4或5位)(viii)式XIV，
Figure A0081337100421
(式中，n13表示1～3的数，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在一个氮原子上，另一方结合在另一个氮原子上)(ix)式XV，
Figure A0081337100422
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在环内的氮原子上，另一方结合在环外的氮原子上)
Figure A0081337100423
表示单键或双键，
表示单键、双键或三键。
优选A、C、P、R、H、K与上述定义相同，I和J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I和J存在时，I和J为(i)碳原子，(ii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H均为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、Q、P不存在，C和R分别为氢、碳原子数1～6的直链烷基、3～8的支链烷基、或者式II中X1、X2、R1、R2不存在或X1为氧原子X2不存在，□为苯环，n1＝1～3，n2＝0的式I所示化合物除外)，(iii)氮原子，(iv)氧原子，B和Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B和Q存在时，B和Q为碳原子、通过0～2个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、四唑基取代的碳原子数6～10的芳基、式V、式VII，D和O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D和O存在时，D和O为羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链，E和N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E和N存在时，E和N为碳原子数1～3的亚甲基链、氮原子、氧原子、碳原子、硫原子，F和L可以存在也可以不存在，F和L存在时，F和L为碳原子，G和M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G和M存在时，G和M为氢、四唑基或-(CH2)n9COOH，E、F、G或M、L、N连成一体，可以为式IX，也可以不为式IX，B、Q、I、J为碳原子时，A和B、Q和P、I和J的键为单键或双键，上述定义以外的定义与权利要求1相同的权利要求1所述的羧酸衍生物或其可药用盐，更优选式I中A、C、P、R、H、K与上述定义相同，I和J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I和J存在时，I和J为式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)、(vi)式XIV、(vii)式XV，B和Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B和Q存在时，B和Q为碳原子、通过0～2个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、四唑基取代的碳原子数6～10的芳基、式V、式VII，D和O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D和O存在时，D和O为羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链，E和N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E和N存在时，E和N为碳原子数1～3的亚甲基链、氮原子、氧原子、碳原子、硫原子，F和L可以存在也可以不存在，F和L存在时，F和L为碳原子，G和M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G和M存在时，G和M为氢、四唑基或-(CH2)n9COOH，B、Q、I、J为碳原子时，A和B、Q和P、I和J的键为单键或双键，上述定义以外的定义与权利要求1相同的权利要求1所述的羧酸衍生物或其可药用盐。
各取代基的定义中，某些基团“不存在”“无”是指“结构式中没有记载”，实际上包括原子不存在的场合以及存在氢原子的场合两种可能性。例如，式I中B为碳原子C不存在时，由于B上结合的C在结构式中没有记载，因而意味着B上结合1个或2个氢原子。另外，例如式I中J不存在是指I和K直接结合。符合哪种情况可以根据化学常识容易且明确地理解。
另外，本发明中，“芳基”优选碳原子数6～10的芳基，另外，“碳原子数6～10的芳基”优选苯基和萘基。
本发明的式I所包括的化合物具体而言，例如：4-(2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙硫基)-2(S)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸4-(2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2(S)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸3-(3-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(3-(2(S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(3-(2(R)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸4-(2(R)-羧基-2(R-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙氧基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(S)-((4-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(S)-((3-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(S)-((2-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(3-(4-羟基苯基)丙基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2-(3-甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-(2(R，S)-(2-(4-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(2-(3-羟基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-羰基-2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2(R)-((1-乙酰基-3(R，S)-(4-羟基苯基)吡咯烷-2(R，S)-基)羰基氨基)-2(R)-羰基乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸3-((2(S)-羧基-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-环己基-5-苯基戊酰氨基)丙酸3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-((2-(2-苯基乙基)苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸2(S)-(2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-萘基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸2(S)-(2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-(4-(2(S)-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2(R，S)-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(2(S)-羰基乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-(N-(1-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(4-(2-(N-(1-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(2-(2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(2-(2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-((2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸4-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(2-(2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(2-(2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸1-(3，3-二甲基丁酰氨基)-6-(4-甲基-2-(2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-(3，3-二甲基丁酰氨基)-6-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-(3，3-二甲基丁酰氨基)-6-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-(3，3-二甲基丁酰氨基)-6-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)己烷-1，6-二甲酸6-(2-(2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸6-(2-(2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-(3，3-二甲基丁酰氨基)-6-(4-甲基-2-(2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)己烷-1，6-二甲酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(2-(2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(2-(2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙氧基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸4-((2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)氨基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸4-((2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)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)-4-甲基戊酰氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸3-(2-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-(4-甲基-2-(4-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-(4-甲基-2-(4-((1-(4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-(4-甲基-2-(4-((2-硝基-1-(4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-(4-甲基-2-(4-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(2-(4-((1-(4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(2-(4-((1-(4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸3-(2-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(4-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(4-((1-(4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(4-((2-硝基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(4-甲基-2-(4-((1-(4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)戊酰氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-(4-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-(4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己烷-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己烷-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己烷-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸6-(3，3-二甲基丁酰氨基)-1-((1-甲基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)己烷-1，6-二甲酸1-(4-甲基-2-(4-((N-苯基氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(4-甲基-2-(4-((N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(4-甲基-2-(4-((N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(4-甲基-2-(4-((N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(2-(4-((N-(4-羟基苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(2-(4-((N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-(4-甲基-2-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)戊酰氨基)-6-(2-苯基乙酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((1-乙酰基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((1-甲基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((1-甲基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((1-甲基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((1-甲基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((1-甲基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-((2-甲基-6-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-((2-硝基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((6-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((6-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-((苯基氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((6-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((6-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2-((2-甲基-6-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丁酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三硝基异喹啉基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三硝基异喹啉基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三硝基异喹啉基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三硝基异喹啉基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三硝基异喹啉基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三硝基异喹啉基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-4-(2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)丁酸4-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((5-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((6-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((7-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((2-甲基-5-甲氧基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((2-甲基-6-甲氧基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((2-甲基-7-甲氧基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸1-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((1-((4-硝基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-烯-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((5-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((6-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((7-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((5-甲氧基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((6-甲氧基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸1-((7-甲氧基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-6-(3，3-二甲基丁酰氨基)己烷-1，6-二甲酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((1-((4-硝基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-((5-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-((6-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-((7-羟基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-((5-甲氧基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-((6-甲氧基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-羧基-2-((7-甲氧基-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-4-羟基异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-羟基异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-6-羟基异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-4-甲氧基异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-甲氧基异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-6-甲氧基异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((苯基氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(2-苯基乙酰氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(2-(4-甲基苯基)乙酰氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-(2-(4-氯苯基)乙酰氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((2-乙酰基-5-((2-苯基-1-硫代乙基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸3-(2-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸4-(2-羧基-2-((1-甲基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((1-甲基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((1-甲基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((1-甲基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-羧基-2-((1-甲基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸4-(2-((1-乙酰基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-2-羧基乙氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸6-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-炔-1，6-二甲酸6-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-炔-1，6-二甲酸6-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-炔-1，6-二甲酸6-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-3-炔-1，6-二甲酸6-(2-(2-(4-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-1-(3，3-二甲基丁酰氨基)己-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)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((2-硝基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(2-(2-(4-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(2-(2-(4-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)苯基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((1-甲基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((1-甲基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((1-甲基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((1-甲基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((1-甲基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((1-乙酰基-4-(4-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)苯基)吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-((苯基氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((6-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((6-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((苯基氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-((2-硝基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-6-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((6-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((6-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-2-甲基-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((2-硝基-1-(4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-6-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-1，3，4-三氢异喹啉基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-((苯基氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((5-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((5-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)-2-甲基异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((苯基氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-(((4-甲基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-(((4-硝基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-(((4-甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-(((4-羟基苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-(((4-氯苯基)氨基)羰基氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-(((苯基氨基)硫代甲基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((5-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)-2-甲基-异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-羟基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-氮杂-2-氰基-1-((4-氯苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-((2-硝基-1-((4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((2-甲基-5-((1-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((5-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-2-甲基异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((5-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)-2-甲基异二氢吲哚基)羰基氨基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-(苯基氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-甲基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-(4-硝基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((2-硝基-1-(4-甲氧基苯基)氨基)乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-羟基苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2-乙酰基-5-((1-((4-氯苯基)氨基)-2-硝基乙烯基)氨基)异二氢吲哚基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(((2，6-二氯苯基)甲基)氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(((2，6-二甲氧基苯基)甲基)氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(3-(2，6-二氯苯基)-2-氧代-1，3-diazaperhydroinyl)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-diazaperhydroinyl)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(3-(2，6-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-4-(3-(2，6-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷基)丁酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-4-(3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷基)丁酸3-(3-(2-羧基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)乙基)-2-氧代咪唑烷基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(3-(2-羧基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)乙基)-2-氧代咪唑烷基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸4-(2-羧基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)乙硫基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸2-((2，6-氯苯基)羰基氨基)-5-(4-((2-氯苯基)哌嗪基)戊酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(4-((2，6-二氯苯基)哌嗪基)戊酸2，5-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)戊酸2，6-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)己酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸3-(4-(2-羧基-2-(2，6-二氯苯基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-(2-羧基-2-(2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)乙基)苯基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸N-(4-(2H-2，3，4，5-四唑基)-4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁基)(2，6-二甲氧基苯基)甲酰胺5-((2-(2H-2，3，4，5-四唑基)苯基)羰基氨基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸5-((6-(2H-2，3，4，5-四唑基)-2-甲氧基苯基)羰基氨基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸3-(4-((2-(2H-2，3，4，5-四唑基)苯基)羰基氨基)-2-氧代-1，3-二嗪基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸2-((2-(2H-2，3，4，5-四唑基)苯基)羰基氨基)-3-(3-(2-羧基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)乙基)-2-氧代咪唑烷基)丙酸3-(3-(2-(2H-2，3，4，5-四唑基)苯基)-2-氧代咪唑烷基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二溴苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二溴苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二溴苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-溴苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-甲基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸等。
以下说明式I表示的化合物(以下，有时例如将“式I表示的化合物”简单表示为“式I”)的制备方法，但是各化合物的制备方法并不限定于此。另外，在各种制备方法中，反应条件可以从以下记载的内容中适当选择。
式I表示的化合物中，B、F、J、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，I为硫原子的式XIV可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XV与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。(式中，A、C、P、R与上述定义相同)
Figure A0081337101051
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示直链烷基。)式XV与P(R)COCl或P(R)COOH的反应没有特别的限定，例如可以通过在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿等溶剂中，通常在0℃～室温的温度下，使之反应1小时～24小时进行。式XV与P(R)COCl或P(R)COOH的混合比例没有特别的限定，通常按摩尔比为1∶1～1∶2，另外叔胺的添加量没有特别的限定，通常为1当量～4当量。使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。这些缩合剂的添加量没有特别的限定，通常为1当量～3当量。式XV可以通过在四氢呋喃等醚类溶剂中，使用叔丁醇钾等碱使式XVI与XVII反应后，脱去R13来制备。
Figure A0081337101052
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
Figure A0081337101053
(式中，R11表示直链烷基。R12表示氯基、溴基、甲磺酰基、甲苯磺酰基等离去基团，R13表示Boc基、Trt基。)这里，式XVI与XVII的反应没有特别的限定，通常可以通过在-20℃～40℃的温度下，使之反应30分钟～6小时进行。式XVI与式XVII的混合比例没有特别的限定，通常按摩尔比为1∶1～1∶3，另外碱的添加量没有特别的限定，通常为1当量～2当量。式XVI表示的化合物可以按照如下所示的途径制备。另外，本说明书中，在化学反应式中“步骤”表示为“Step”。
步骤1是保护半胱氨酸酯盐酸盐XVIII的巯基的步骤。作为巯基的保护基R14，一般使用三苯甲基、苯甲氧基羰基等。R14为三苯甲基的场合，通过在四氢呋喃或1，4-二氧六环等极性溶剂中，在室温至加热回流条件下，使2～4当量的三苯甲基氯作用后，在冰冷～室温条件下，用50％醋酸处理生成的N，S-二(三苯甲基)化合物得到。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～10小时为宜。
另外，该步骤也可以通过在BF3-OEt2等路易斯酸存在下使1～3当量的三苯基甲醇反应实现。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～24小时为宜。R14为苯甲氧基羰基时，可以通过在乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类溶剂和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂中，在冰冷～室温条件下使1～2当量的苯甲氧甲酰氯作用实现。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～10小时为宜。
步骤2是生成酰胺键的步骤。生成酰胺键可以通过在1～3当量的三乙胺、二异丙基乙胺等叔胺存在下，使XIX与A(C)COCl或A(C)COOH(A、C与上述定义相同)反应实现。使用A(C)COOH时，使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度适当选择，通常1小时～24小时为宜。
步骤3是脱去巯基保护基的步骤。巯基的保护基为三苯甲基或苯甲氧基羰基时，可以通过在冰冷条件下～室温，通常用1～10当量的盐酸、三氟醋酸、氢溴酸-醋酸等进行处理实现。反应时间根据反应温度适当选择，通常30分钟～6小时为宜。
式XVII表示的化合物可以按照如下所示的途径制备。
Figure A0081337101071
(式中，R11、R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1是将化合物的羟基转变成氯基、溴基、甲磺酰基、甲苯磺酰基等离去基团的步骤。将羟基转变成氯基使用亚硫酰氯、浓盐酸、四氯化碳-三苯基膦等氯化试剂，也可以使用其它氯化试剂。将羟基转变成溴基使用亚硫酰溴、氢溴酸、四溴化碳-三苯基膦等溴化试剂，也可以使用其它溴化试剂。将羟基转变成甲苯磺酰基、甲磺酰基在吡啶、三乙胺等碱性条件下，分别使甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯作用。本反应通常在-20℃～室温下进行，优选在冰冷条件下进行。作为溶剂，使用二氯甲烷、氯仿等卤类溶剂等，也可以使用吡啶等作为溶剂。反应开始时反应混合物中与氯化试剂、溴化试剂或磺酰氯等试剂的混合比没有特别的限定，通常按摩尔比以1∶1～1∶3为宜。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～24小时为宜。
式I表示的化合物中，B、F、J、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，I为硫原子，M为氢的式XXII可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XXIII与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。
Figure A0081337101081
(式中，A、C、P、R与上述定义相同)
Figure A0081337101082
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示直链烷基。)使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。该反应可以在与上述式XV和P(R)COCl或P(R)COOH的反应中记载(参见第151段)的相同条件下进行。式XXIII可以通过在四氢呋喃等醚类溶剂中，使用叔丁醇钾等碱使式XVI与XXIV反应后，脱去R13来制备。
Figure A0081337101083
(式中，R12、R13与上述定义相同。)该反应可以在与上述式XVII和碱的反应中记载(参见第155段)的相同反应条件下进行。式XXIV表示的化合物可以按照如下所示的途径制备。
Figure A0081337101091
(式中，R12、 R13与上述定义相同。)
步骤1可以与XVII制备工序中的步骤1同样实施。
式I表示的化合物中，B、F、I、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，J为硫原子的式XXVI可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XXVII与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。
Figure A0081337101092
(式中，A、C、P、R与上述定义相同)
Figure A0081337101093
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示直链烷基。)使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。该反应可以在与上述式XV和P(R)COCl或P(R)COOH的反应中记载(参见第151段)的相同条件下进行。式XXVII可以通过在四氢呋喃等醚类溶剂中，使用叔丁醇钾等碱使式XXVIII与XXIX反应后，脱去R13来制备。
Figure A0081337101101
(式中，A、C、R12与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
Figure A0081337101102
(式中，R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)该反应可以在与上述式XVII和碱的反应中记载(参见第155段)的相同反应条件下进行。式XXVIII表示的化合物可以按照如下所示的途径制备。
Figure A0081337101103
(式中，A、C、R12与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1可以通过在三乙胺等叔胺存在下，在四氢呋喃等醚类溶剂或氯仿等卤类溶剂中，使之与A(C)COCl(A、C与上述定义相同)反应，或者在三乙胺等叔胺存在下，在二甲基甲酰胺等极性溶剂中，使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂，使之与A(C)COOH反应实现。本步骤通常在冰冷条件下～室温下实施，也可以在其它温度下实施。反应开始时XXX与A(C)COCl或A(C)COOH、缩合剂和胺的混合比没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶1∶1∶2～1∶1∶2∶4为宜。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1～24小时为宜。
步骤2一般可以通过在甲醇或乙醇等醇类溶剂、乙酸乙酯、THF、二氧六环等极性溶剂中，使用钯/碳、氢氧化钯等钯类催化剂或二氧化铂等铂类催化剂等，进行加氢实现。反应温度没有限定，通常10～30℃较为合适。另外，反应时间根据反应温度适当选择，2～40小时为宜。
步骤3可以与XVII制备工序中的步骤1同样实施。
式I表示的化合物中，B、F、I、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G为羧基，M为氢，D、O为羰基，E、N为氮原子，J为氧原子的式XXXIII可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XXXIV与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。(式中，A、C、P、R与上述定义相同)
Figure A0081337101121
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示直链烷基。)使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。该反应可以在与上述式XV和P(R)COCl或P(R)COOH的反应中记载(参见第151段)的相同条件下进行。式XXXIV可以按照如下所示的步骤制备。
Figure A0081337101131
(式中，A、C、R12、R13与上述定义相同。R11表示烷基。)
步骤1是保护氨基的步骤。一般使用三苯甲基、Boc基作为保护基。三苯甲基的场合，可以通过在吡啶或三乙胺等叔胺存在下，使1～3当量的三苯甲基氯反应实现。也可以使用氯仿等卤类溶剂作为反应溶剂。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～24小时为宜。Boc基的场合，可以通过在氢氧化钠水溶液或吡啶、三乙胺等叔胺存在下，使1～3当量的叔丁氧基羰基氯或二碳酸二叔丁酯反应实现。作为反应溶剂，使用四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～24小时为宜。
步骤2是在四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类溶剂中，使用氢化钠或叔丁醇钾等碱，使烯丙基溴对XXXVI作用，制备XXXVII的步骤。另外，也可以在氢氧化钠水溶液和二氯甲烷等卤类溶剂中，使用氯化四正丁基铵或氯化正丁基三甲基铵等相转移催化剂。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1～24小时为宜。
步骤3是除去保护基的步骤。保护基为三苯甲基、Boc基的场合，可以通过使用三氟醋酸、盐酸、氢溴酸等实现。作为反应溶剂，也可以使用氯仿等卤类溶剂。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1～24小时为宜。
步骤4可以与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤5一般可以通过在四氢呋喃或1，4-二氧六环等醚类溶剂和水的混合溶剂中，在催化剂量的四氧化锇存在下，使用1～3当量的高碘酸钠实现。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度适当选择，通常1～24小时为宜。另外，也可以通过臭氧分解反应实现。臭氧分解反应使用甲醇等醇类溶剂作为溶剂，通常在-78℃～-40℃下实施，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常30分钟～5小时为宜。
步骤6是将XXXX的醛还原成醇的步骤。一般使用硼氢化钠作为还原剂，也可以使用其它还原剂。使用硼氢化钠的场合，反应溶剂通常使用甲醇或乙醇等醇性溶剂。反应开始时XXXX与硼氢化钠的混合比例没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶0.5～1∶2较为合适。反应温度通常选择冰冷条件下～室温，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常30分钟～3小时为宜。
步骤7与XVII制备工序的步骤1同样实施。
步骤8可以通过在二甲基甲酰胺等极性溶剂中，使XXXXII与叠氮化钠反应实现。反应开始时与硼氢化钠的混合比例没有特别的限定，按摩尔比以1∶1～1∶2较为合适。反应温度通常选择室温～100℃，在50℃下也可以得到充分的反应速度。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1～24小时为宜。
步骤9与XXVIII制备工序的步骤2同样实施。
式I表示的化合物中，B、F、L、Q为碳原子，H、K均为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，I、J均为硫原子的式XXXXIV可以按照下述方法制备。
Figure A0081337101151
(式中，A、C、P、R与上述定义相同。)
Figure A0081337101161
(式中，A、C、P、R、R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1与XXXIV制备工序的步骤1同样实施。
步骤2、3使用R(P)COCl或R(P)COOH，与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤4与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
步骤5与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤6可以通过在甲醇等醇类溶剂中，使用氢氧化钠水溶液等碱实施。反应开始时XXXXIX和氢氧化钠水溶液的混合比例没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶1～1∶5较为合适。反应温度通常选择室温～50℃，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1小时～24小时为宜。或者，也可以在甲苯等非极性溶剂中，使用n-Bu2SnO或(n-Bu3Sn)2O等锡试剂实施。反应开始时XXXXIX与锡试剂的混合比例没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶2～1∶20较为合适。反应温度通常选择50℃～150℃，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常3小时～24小时为宜。
式I表示的化合物中，B、F、I、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，J为氮原子的式XXXXX可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XXXXXI与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。
Figure A0081337101171
(式中，A、C、P、R与上述定义相同)(式中，A、C与上述定义相同。R11表示烷基。)使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。该反应可以在与上述式XV和P(R)COCl或P(R)COOH的反应中记载(参见第151段)的相同反应条件下进行。式XXXXXI可以通过在碳酸钾或三乙胺等碱存在下，在二甲基甲酰胺等极性溶剂中，使式XXXXXII与XXXXXIII反应后，脱去R13来制备。
Figure A0081337101181
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示烷基。)(式中，R12、R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)该反应可以在与上述式XVII和碱的反应中记载(参见第155段)的相同反应条件下进行。XXXXXII可以按照下述步骤制备。
Figure A0081337101183
(式中，A、C、R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤2与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
式XXXXXIII可以按照下述步骤制备。
Figure A0081337101191
(式中，R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1与XVII制备工序的步骤1同样实施。
式I表示的化合物中，B、F、J、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，I为氮原子的XXXXXVII可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XXXXXVIII与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。(式中，A、C、P、R与上述定义相同)(式中，A、C与上述定义相同。R11表示烷基。)使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。该反应可以在与上述式XV和P(R)COCl或P(R)COOH的反应中记载(参见第151段)的相同反应条件下进行。式XXXXXVIII可以通过在碳酸钾或三乙胺等碱存在下，在二甲基甲酰胺等极性溶剂中，使式XVII与式XXXXXIX反应后，脱去R13来制备。
Figure A0081337101201
(式中，A、C与上述定义相同。R11表示直链烷基。)该反应可以在与上述式XVII和碱的反应中记载(参见第155段)的相同反应条件下进行。XXXXXIX可以按照下述步骤制备。(式中，R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤2与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
式I表示的化合物中，A和P、C和R相同，B、F、I、J、L、Q为碳原子，H和K均为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子的式XXXXXXII；或者式I表示的化合物中，A和P、C和R相同，B、F、I、J、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，I和J之间的键为双键的式XXXXXXIII；或者式I表示的化合物中，J不存在，A和P、C和R相同，B、F、L、Q为碳原子，H、K为亚甲基，G、M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，I为苯环的式XXXXXXIV可以分别按照下述步骤制备。(式中，A、C、P、R与上述定义相同。)
Figure A0081337101212
(式中，A、C、P、R与上述定义相同。表示顺式体或反式化合物。)
Figure A0081337101213
(式中，A、C、P、R与上述定义相同。取代位置可以是邻、间、对位中任意一种。)
Figure A0081337101221
(式中，A、C、P、R与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1、5、9可以通过在四氢呋喃或二甲氧基甲烷等醚类溶剂中，在-78℃～-20℃下，使用正丁基锂等烷基锂作为碱，使式XXXXXXV分别与1，4-二溴丁烷、1，4-二溴-2-丁烯、α，α’-二溴二甲苯反应制备。本步骤的反应开始时使用的式XXXXXXV与1’4-二溴丁烷、1，4-二溴-2-丁烯或α、α’-二溴二甲苯的混合比例没有特别的限定，按摩尔比以XXXXXXV∶1，4-二溴丁烷、1，4-二溴-2-丁烯或α、α’-二溴二甲苯＝1∶2～1∶4较为合适。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1～8小时为宜。
步骤2、6、10是在四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚溶剂中，在0℃～40℃下使之与稀盐酸等酸反应，将二内酰胺醚水解的步骤。本步骤的反应开始时使用的XXXXXXVI、XXXXXXVII或XXXXXXVIII与稀盐酸的混合比例没有特别的限定，按摩尔比以XXXXXXVI、XXXXXXVII或XXXXXXVIII∶稀盐酸＝1∶2～1∶4较为合适。反应时间根据反应温度等适当选择，通常5～40小时为宜。
步骤3、7、11与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤4、8、12可以通过在甲醇等醇类溶剂中，使用氢氧化钠水溶液等碱实施。反应开始时XXXXXXXII、XXXXXXXIII或XXXXXXXIV与氢氧化钠水溶液的混合比例没有特别的限定，按摩尔比以XXXXXXXII、XXXXXXXIII或XXXXXXXIV∶氢氧化钠水溶液＝1∶1～1∶5较为合适。反应温度通常选择室温～50℃，也可以在其它温度下实施。反应时间根据反应温度等适当选择，通常1小时～24小时为宜。
式I中F、G、H、J不存在，B、L、Q为碳原子，K、D为亚甲基，M为羧基，O为羰基，E为氧原子，N为氮原子，I为苯环的式XXXXXXXV可以按照下述步骤制备。
Figure A0081337101231
(式中，A、B、C、P、R与上述定义相同。)
Figure A0081337101241
(式中，A、C、P、R、R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1是在四氢呋喃或二甲氧基甲烷等醚类溶剂中，与A(B)CCH2R12(A、B、R12与上述定义相同)反应的步骤。作为碱，一般使用氢化钠、叔丁醇钾等。反应开始时XXXXXXXVI与A(B)CCH2R12的混合比例没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶1～1∶2较为合适。反应温度没有限定，通常0℃～50℃较为合适。另外，反应时间根据反应温度等适当选择，1～24小时为宜。
步骤2与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
步骤3使用R(P)COCl或R(P)COOH，与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤4与XXXXXXII制备工序的步骤4同样实施。
式I中，A、B、C、D、E、J不存在，K、H为亚甲基，F、L、Q为碳原子，G、M为羧基，O为羰基，N为氮原子，I为苯环的式XXXXXXXX可以按照下述制备工序制备。(式中，R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1是在二氯甲烷或氯仿等卤类溶剂中，将羟基转变成三氟甲基磺酸酯基的步骤。作为转变成三氟甲基磺酸酯的试剂，一般使用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺等。作为碱，使用三乙胺等叔胺。反应开始时XXXXXXXXI与三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺及碱的混合比例没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶1∶1～1∶2∶4较为合适。反应温度没有限定，通常0℃～室温较为合适。另外，反应时间根据反应温度适当选择，1～24小时为宜。
步骤2是在二甲基甲酰胺等极性溶剂中，在醋酸钯、氯化钯等钯催化剂存在下，使之与丙烯酸甲酯反应的步骤。有时也使用氯化锂等无机盐作为添加剂。另外，有时也使用P(o-Tol)3等膦化合物作为钯的配体。作为碱，使用三乙胺等叔胺。使用醋酸钯、氯化锂、P(o-Tol)3进行本步骤的场合，反应开始时XXXXXXXXII与丙烯酸甲酯、醋酸钯、氯化锂、P(o-Tol)3和碱的混合比例没有特别的限定，按摩尔比通常以1∶1∶0.1∶1∶1∶2～1∶3∶0.5∶5∶3∶10较为合适。反应温度没有限定，通常室温～120℃较为合适。另外，反应时间根据反应温度适当选择，2～30小时为宜。
步骤3与XXVIII制备工序的步骤2同样实施。
步骤4与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
步骤5与XXXXIV制备工序的步骤2同样实施。
步骤6与XXXXXXII制备工序的步骤4同样实施。
式I中，O、J不存在，K为亚乙基，H为亚甲基，B、F、L、Q为碳原子，G为羧基，M为氧原子，D为羰基，E、N为氮原子，I为苯环，L和M之间的键为双键的式XXXXXXXXVII可以按照下述步骤制备。(式中，A、C、P、R与上述定义相同。)
Figure A0081337101271
(式中，A、C、P、R、R13与上述定义相同。R11表示直链烷基。)
步骤1使用丙烯酸叔丁酯代替XXXXXXXX制备工序的步骤2的丙烯酸甲酯，同样实施。
步骤2与XXVIII制备工序的步骤2同样实施。
步骤3与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
步骤4与XXXIV制备工序的步骤1同样实施。
步骤5与XXXXIV制备工序的步骤2同样实施。
步骤6与XXXIV制备工序的步骤3同样实施。
步骤7与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤8与XXXXXXII制备工序的步骤4同样实施。
式I中I、J不存在，H为-CH2-S-，K为亚甲基，B、F、L、Q为碳原子，M为羧基，D、O为羰基，E、N为氮原子，E、F、G形成哌啶环的式XXXXXXXXXVI可以通过在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XXXXXXXXXVII与P(R)COCl或P(R)COOH(P、R与上述定义相同)反应后，在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液等将酯基水解制备。(式中，A、C、P、R与上述定义相同)
Figure A0081337101282
(式中，A、C与上述定义相同。R12表示直链烷基。)使用P(R)COOH的场合，通常使用二环己基碳化二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等缩合剂。该反应可以在与上述式XV和P(R)COCl或P(R)COOH的反应中记载(参见第151段)的相同反应条件下进行。式XXXXXXXXXVII可以通过在四氢呋喃等醚类溶剂中，使用叔丁醇钾等碱使式XXXXXXXXXVIII与式XXIX反应后，脱去R13来制备。
Figure A0081337101291
(式中，A、C、R12与上述定义相同。)该反应可以在与上述式XVII和碱的反应中记载(参见第155段)的相同反应条件下进行。式XXXXXXXXXVIII可以按照下述步骤制备。
Figure A0081337101292
(式中，A、C、R12与上述定义相同。)
步骤1与XVI制备工序的步骤2同样实施。
步骤2与XVII制备工序的步骤1同样实施。
式I表示的化合物中，D、O为羰基，E、N为氮原子，F、L为碳原子，G、M为羧基，H、K为亚甲基，I为苯环，A、C、P、R、J不存在的式XXXXXXXXXIX可以通过在甲醇等溶剂中，用氢氧化钠水溶液等碱，将式XXXXXXXXXX水解制备。(式中，B与上述定义相同。)
Figure A0081337101301
(式中，B与上述定义相同，R11为直链烷基。)采用氢氧化钠水溶液等碱的水解没有特别的限定，通常可以通过在0℃～室温的温度下使之反应1小时～24小时进行，其添加量通常为1当量～4当量。
XXXXXXXXXX可以按照下述步骤制备。
Figure A0081337101302
(式中，R11为直链烷基。)
Step1可以通过在四氢呋喃等溶剂中，在0.05～0.2当量的18-冠-6-醚存在下，使叔丁醇钾等碱作用于2-硝基醋酸烷基酯XXXXXXXXXXI后，与1，4-二(碘代甲基)苯反应实现。2-硝基醋酸烷基酯XXXXXXXXXXI与1，4-二(碘代甲基)苯的混合比例没有特别的限定，通常为1∶0.5～1∶1。反应温度没有特别的限定，通常为室温～回流温度。使用的碱的当量没有特别的限定，通常为1～2当量。
Step2与XXVIII制备工序的Step2同样实施。
Step3使用B-COOH或B-C(O)Cl作为基质，与XXVIII制备工序的Step1同样实施。
式I表示的化合物中，D、O为羰基，E、N为氮原子，F、L为碳原子，G、M为羧基，H、K为-(CH2)n11-(CH2)n12-，A、C、P、R、I、J不存在的式XXXXXXXXXXIV可以通过在甲醇等溶剂中，用氢氧化钠水溶液等碱将式XXXXXXXXXXV水解制备。
Figure A0081337101311
(式中，B、n11、n12与上述定义相同。)(式中，R11为直链烷基。)采用氢氧化钠水溶液等碱的水解没有特别的限定，通常可以通过在0℃～室温的温度下使之反应1小时～24小时进行，其添加量通常为1当量～4当量。
XXXXXXXXXXV可以按照下述步骤制备。
Figure A0081337101313
(式中，R11为直链烷基。)
Step1可以通过在二氯甲烷等溶剂中，通常在0.05～0.4当量的正丁基三乙基铵盐存在下，使氢氧化铯等碱作用于XXXXXXXXXXVI后，使之与1，4-二碘代丁烷或1，4-二碘代戊烷等二碘代烷烃反应实现。XXXXXXXXXXVI与二碘代烷烃的混合比例没有特别的限定，通常为1∶0.5～1∶1。反应温度没有特别的限定，通常为0℃～50℃，反应时间没有特别的限定，通常为1～15小时。使用的碱的当量没有特别的限定，通常为1～2当量。
Step2可以通过在二甲氧基乙烷或乙醚等溶剂中，在0℃～40℃下，用2～50当量的盐酸等酸处理XXXXXXXXXXVII实现。反应时间没有特别的限定，通常为4～40小时。
Step3使用B-COOH或B-C(O)Cl作为基质，与XXVIII制备工序的Step1同样实施。
本发明中使用的新型羧酸衍生物具有1个或1个以上手性碳原子的场合，可以存在消旋体、非对映异构体和各种光学异构体，这些物质本发明均可使用。
作为式I表示的化合物的可药用盐，例如铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)等无机盐，或二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺等的有机盐。
作为考察本发明化合物对VLA-4的粘连抑制活性的方法，可以采用Ramos细胞、Jurkat细胞等VLA-4表达细胞，以及固定在免疫板(immunoplate)上的纤连蛋白或纤连蛋白片段，例如含有CS-1序列(Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr)的肽(以下称为CS-1肽)的粘连测定系统。作为其它的方法，可以采用VLA-4蛋白质以及固定在免疫板上的纤连蛋白或纤连蛋白片断，例如CS-1肽的结合测定系统。本发明中优选在VLA-4和免疫球蛋白的嵌合蛋白质(VLA-4-lgG嵌合蛋白质)以及CS-1肽的结合测定系统中(特愿平-234544)，评价化合物的抑制活性，但是并不限于此。这里所说的VLA-4-lgG嵌合蛋白质是指VLA-4的α4和免疫球蛋白的嵌合蛋白质(以下称为VLAα4·lgG嵌合蛋白质)以及VLA-4的β1和免疫球蛋白的嵌合蛋白质(以下称为VLAβ1·lgG嵌合蛋白质)会集而成的异二聚物复合体分子。另外，作为免疫球蛋白可以利用IgG、IgM等的重链或轻链，但在本发明中使用IgG1重链。考察化合物的抑制效果时，最好预先将VLA-4-lgG嵌合蛋白质与被测化合物混合后使用。
本发明的化合物具有VLA-4粘连抑制作用，抑制白细胞向炎症部位聚集，因此可以作为炎症性疾病，特别是慢性炎症性疾病的治疗药使用。这里所说的慢性炎症性疾病是指例如支气管哮喘、特应性皮肤疾病、过敏性鼻炎、接触性皮炎等变应性炎症性疾病，肝炎，肾炎，慢性风湿关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病，脏器移植后的排斥反应，I型糖尿病，克罗恩氏病等。此外，也可以作为手术后再狭窄的预防剂、动脉硬化等的治疗药使用。
采用各种动物的炎症模型，举例说明按照上述方法得到的化合物的效果。本发明中，使用腹膜炎模型、耳廓浮肿模型、支气管哮喘模型、鼻炎模型，讨论本发明化合物对白细胞向炎症组织聚集和过敏症状表现的效果，但并不限于此。在这些模型中为了诱发炎症，使用蛔虫提取物、豚草花粉、二硝基氟苯、噁唑酮、卵白蛋白等作为抗原进行讨论。已知这些模型呈现出类似于人的过敏性炎症的症状，主要作为反映IgE-肥大细胞依赖型的I型变态反应以及细胞免疫型的IV型变态反应的药效评价模型有用(例如“Handbook of ExperimentalImmunology”，vol12，Miller，S.D.and Jenkins，M.K.(1986)BlackwellScientific Publications，Oxford)。对于人，作为与I型变态反应有关的疾病，例如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等，作为与IV型变态反应有关的疾病，例如接触性皮炎、特应性皮炎等。
使用本发明的化合物作为上述疾病的治疗药时，式I表示的化合物及其碱附加盐可以直接作为粉末剂，或者作为适当剂型的药物组合物对哺乳动物口服或非口服(例如透皮给药、静脉给药、直肠内给药等)给药。
作为用于给药的剂型，具体例如片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、乳剂、混悬剂、栓剂等。所述剂型可以按照自身公知的方法制备，含有制剂领域中通常使用的各种载体。例如固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、止痛剂等。另外，必要时也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等添加剂。
作为赋形剂，例如乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、蔗糖、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。作为润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。作为粘合剂，例如结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。作为崩解剂，例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。作为溶剂，例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作为助溶剂，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。作为悬浮剂，例如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂，或聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。作为等渗剂，例如葡萄糖、氯化钠、D-山梨醇、D-甘露醇等。作为缓冲剂，例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液等。作为止痛剂，例如苯甲醇等。作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。作为抗氧化剂，例如亚硫酸盐、抗坏血酸等。
式I表示的化合物或其可药用盐的有效给药量以及给药次数根据给药方式、患者的年龄、体重、所要治疗的症状的性质或严重程度有所不同，通常成人每天1～1000mg，优选1～300mg，1次或分数次给药。
另外，上述各剂型也可以含有用于其它治疗的有效成分，只要不会由于与式I表示的化合物或其盐配合产生不良的相互作用即可。例如甾类药物、非甾体抗炎药、脂肪氧合酶抑制剂、白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、凝血黄素合成抑制剂、凝血黄素拮抗剂、组胺拮抗剂、组胺游离抑制剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、肾上腺素β受体拮抗剂、免疫抑制剂、免疫调节剂等。
下面通过实施例具体说明本发明的效果。实施例12(R)-氨基-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(1)
将L-半胱氨酸盐酸盐2.0g(11.65mmol)溶解在1N碳酸氢钠溶液15ml中，加入乙醚15ml。冰冷条件下，加入苯甲氧甲酰氯(Z-Cl)1.67ml(11.65mmol)，搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入碳酸氢钠溶液70ml，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(120ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶100g；己烷∶乙酸乙酯＝4∶2→2∶1)精制残渣，得到无色油状的2(R)-氨基-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(1)2.33g(收率74％)。LR-MS(m/z)：269(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.38(5H，m)，5.68(1H，bd)，5.13(2H，s)，4.70(1H，m)，3.79(3H，s)，3.04(2H，m)，1.42(1H，t，J＝8.8Hz)实施例22(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(2)
向2(R)-氨基-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(1)539mg(2.0mmol)、2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸445mg(2.0mmol)和PyBOP 1.35g(2.6mmol)的DMF(4ml)溶液中加入N-甲基吗啉0.33ml(3.0mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机相，用碳酸氢钠水溶液(70ml)和饱和食盐水(70ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶50g；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1→2∶1)精制残渣，得到无色油状的2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(2)892mg(收率94％)。LR-MS(m/z)：473(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.43(1H，m)，1.67(1H，m)，1.92(1H，m)，3.23-3.40(2H，m)，3.65(1.5H，s)，3.69(1.5H，s)，3.77(1H，m)，3.77(3H，s)，4.57(1H，m)，5.04-5.13(2H，m)，5.35(0.5H，d，J＝7.8Hz)，5.42(0.5H，d，J＝7.8Hz)，6.81-6.91(2H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.32-7.35(5H，m).实施例32(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(3)
冰冷条件下，向2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(2)690mg(1.46mmol)中加入30％HBr-乙酸5ml，室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶50g；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)精制残渣，得到无色油状的2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(3)420mg(收率85％)。LR-MS(m/z)：339(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.88(3H，d，J＝2.7Hz)，0.90(3H，d，J＝2.7Hz)，1.44(1H，m)，1.70(1H，m)，1.98(1H，m)，2.82-3.07(2H，m)，3.48(0.5H，t，J＝7.7Hz)，3.49(0.5H，t，J＝7.7Hz)，3.73(1.5H，s)，3.76(1.5H，s)，3.80(3H，s)，4.81(1H，m)，6.27(0.5H，d，J＝7.1Hz)，6.34(0.5H，d，J＝7.1Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.22-7.27(2H，m).实施例4(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(4)
Figure A0081337101371
将(S)-4-羟基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯213mg溶解在二氯甲烷5ml中，冰冷条件下，加入三乙胺0.4ml(2.87mmol)、甲磺酰氯0.095ml(1.22mmol)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制残渣，得到无色油状的(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(4)272mg(收率96％)。LR-MS(m/z)：311(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm，)：1.44(9H，s)，2.06(1H，m)，2.33(1H，m)，3.02(3H，s)，3.77(3H，s)，4.24-4.43(2H，m)，4.45(1H，m)，5.21(1H，d，J＝7.4Hz).实施例52(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(5)
在氩气环境、冰冷条件下，向2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(3)407mg(1.2mmol)的无水THF溶液(10ml)中加入t-BuOK 123mg(1.1mmol)，搅拌30分钟。向反应溶液中加入(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(4)的无水THF溶液(5ml)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(70ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶50g；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(5)360mg(收率65％)。LR-MS(m/z)：554(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.87-0.91(6H，m)，1.26(1H，m)，1.41-1.46(9H，m)，1.64-1.80(2H，m)，1.82-2.02(2H，m)，2.36(1H，m)，2.49(1H，m)，2.87(1H，m)，2.94(1H，m)，3.49(1H，m)，3.70-3.76(6H，m)，3.80(3H，s)，4.33(1H，m)，4.74(1H，m)，5.13(1H，m)，6.32(1H，m)，6.83-6.90(2H，m)，7.19-7.27(2H，m).实施例62(S)-氨基-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(6)
向2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(5)200mg(0.36mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸1ml，室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液后，用甲苯共沸残渣2次，得到2(S)-氨基-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(6)。不对(6)进行精制，直接用于下面的反应。实施例72(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(7)
向2(S)-氨基-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(6)中加入2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基戊酸95.6mg(0.43mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)、BOP试剂190mg(0.43mmol)、i-Pr2NEt 0.25ml(1.44mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水溶液(70ml)和饱和食盐水(70ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱色谱法(硅胶20g；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→2∶3)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(7)197mg(收率83％)。LR-MS(m/z)：658(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.88-0.91(12H，m)，1.42-1.44(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.91-2.00(4H，m)，2.24(1H，m)，2.67-2.89(3H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.64-3.69(6H，m)，3.71-3.79(6H，m)，4.54-4.73(2H，m)，6.18-6.34(2H，m)，6.81-6.92(4H，m)，7.17-7.28(4H，m).实施例84-(2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙硫基)-2(S)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸(8)
Figure A0081337101401
向2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-4-(2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(7)83mg(0.13mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.4ml，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(70ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣溶解在无水二氯甲烷(2ml)中，冷却至-78℃。向反应溶液中加入三溴化硼(1.0M于CH2Cl2中)0.75ml(0.60mmol)，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(70ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(山善Ultrapack DIOL-40B；己烷∶乙酸乙酯＝50∶50→20∶80)精制残渣，得到无色油状的4-(2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙硫基)-2(S)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸(8)10mg(收率13％)。LR-MS(m/z)：603(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)；0.89-0.93(12H，m)，1.45-1.56(4H，m)，1.89-1.98(3H，m)，2.15-2.21(2H，m)，2.33-2.58(3H，m)，3.56-3.63(2H，m)，4.44-4.51(2H，m)，6.68-6.72(4H，m)，7.13-7.18(4H，m).实施例92(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(9)
冰冷条件下，将2(R)-氨基-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(1)(1.5g，5.57mmol)溶解在氯仿溶液(2ml)中，加入吡啶2ml、叔丁基乙酰氯(825mg，6.13mmol，1.1eq)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水、6N盐酸，将溶液调节至pH＝1后，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱精制残渣，得到2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(9)1.67g(收率82％)。LR-MS(m/z)：367(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.37-7.31(5H，m)，5.51(1H，bd，J＝7.4Hz)，5.11(2H，s)，4.60(1H，m)，3.76(3H，s)，3.35(2H，d，J＝5.5Hz)，2.43(2H，s)，1.59(1H，s)，1.00(9H，s)实施例102(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(10)
将2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(苯甲氧基羰基硫基)丙酸甲酯(9)(1.6g，4.35mmol)溶解在TFA 10ml中，在100℃下加热。减压浓缩反应溶液后，加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱精制残渣，得到2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(10)713mg。LR-MS(m/z)：233(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：6.24(1H，bs)，4.93(1H，m)，3.80(3H，m)，3.02(2H，m)，2.18(2H，s)，1.32(1H，t)，1.03(9H，s)实施例114-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(RR)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(11)
Figure A0081337101431
将2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(10)107mg(459μmol)溶解在THF2ml中，加入叔丁醇钾5mg(0.45mmol)，室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入溶解于THF0.4ml的(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(4)150mg(481μmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制残渣，得到无色油状的4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(RR)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(11)167mg(收率81％)。LR-MS(m/z)：448(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：1.05，1.06(9H，s)，1.44，1.45(9H，s)，1.89(1H，m)，2.09(1H，m)，2.13，2.14(2H，s)，2.53-2.61(2H，m)，2.92-3.04(2H，m)，3.76，3.77，3.78(6H，s)，4.41(1H，m)，4.80(1H，m)，5.18(1H，m)，6.29(1H，m).[α]18 D：+14.8°(c＝1.670，CHCl3)实施例122(S)-氨基-4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(12)
将4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(RR)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(11)157mg(350mmol)溶解在二氯甲烷3ml中，加入三氟乙酸1.5ml，室温下搅拌15分钟。减压浓缩反应溶液，得到粗产物2(S)-氨基-4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(12)。(12)与甲苯共沸后，不进行精制，直接用于下面的反应。实施例132(S)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(13)
将2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸90mg(0.36mmol)溶解在二氯甲烷3ml中，加入BOP试剂180mg(407μmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入2(S)-氨基-4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(12)、二异丙基乙胺250μl(1.43mmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2～1∶1～1∶2)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(13)191mg(收率94％)。LR-MS(m/z)：580(M+)实施例144-(2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2(S)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸(14)
Figure A0081337101451
将2(S)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-4-(2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(13)172mg(296μmol)溶解在甲醇4ml，加入1N氢氧化钠水溶液1.3ml(1.17mmol)，室温下搅拌10小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯100％)精制残渣，得到无定形的4-(2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙硫基)-2(S)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸(14)138mg(收率93％)。LR-MS(m/z)：511(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.85-0.98(6H，m)，1.04(9H，s)，1.35-1.54(1H，m)，1.58-1.74(1H，m)，1.74-2.09(3H，m)，2.14(2H，s)，2.20-2.38(1H，m)，2.38-2.56(1H，m)，2.72-3.03(2H，m)，3.43-3.48(1H，m)，4.45-4.74(2H，m)，6.42-6.67(2H，m)，6.78-6.82(2H，m)，7.11-7.15(2H，m).0.84-0.89(6H，m)，1.04(9H，s)，1.12-1.28(1H，m)，1.35-1.48(1H，m)，1.55-1.70(5H，m)，2.13，2.14(2H，s)，2.19-2.31(1H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.13-3.31(4H，m)，4.74-4.90(2H，m)，6.63-6.72(2H，m)，6.76(2H，dd，J＝3.3，8.2Hz)，6.99(2H，d，J＝8.2Hz).HR-MS：C25H39N2O7S  计算值511.2478，实测值511.2479实施例15N-(3-(甲基磺酰氧基)丙基)叔丁氧基甲酰胺(15)
Figure A0081337101461
将N-(3-羟丙基)叔丁氧基甲酰胺(200mg，1.14mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入三乙胺(0.32ml，2.28mmol)、甲磺酰氯(0.12ml，1.72mmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到N-(3-(甲基磺酰氧基)丙基)叔丁氧基甲酰胺(15)230mg(收率80％)。LR-MS(m/z)：253(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：4.75(1H，bs)，4.32(2H，t)，3.26(2H，m)，3.03(3H，s)，1.95(2H，m)，1.44(9H，s)实施例162(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙硫基)丙酸甲酯(16)的合成
向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(10)(161mg，0.69mmol)的THF(3ml)溶液中加入叔丁醇钾(71mg，0.64mmol)，搅拌15分钟。向反应溶液中加入溶解于THF2ml的N-(3-(甲基磺酰氧基)丙基)叔丁氧基甲酰胺(15)(135mg，0.53mmol)，搅拌30分钟。向反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱法精制残渣，得到2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙硫基)丙酸甲酯(16)257mg(收率85％)。LR-MS(m/z)：391(M+H)+IR(KBr)：3324，2954，1742，1693，1656，1527，1437，1366，1251，1173cm- 1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：6.21(1H，bd)，4.82(1H，m)，4.75(1H，bs)，3.77(3H，s)，3.19(2H，m)，3.00(2H，m)，2.58(2H，m)，2.14(2H，s)，1.78(2H，m)，1.44(9H，s)，1.06(9H，s)实施例172(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-氨基丙硫基)丙酸甲酯(17)
将2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙硫基)丙酸甲酯(16)(250mg，0.64mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入TFA1ml，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液，得到2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-氨基丙硫基)丙酸甲酯(17)。不对(17)进行精制，直接用于下面的反应。实施例183-(3-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(18)
向2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸(192mg，0.77mmol)的二氯甲烷溶液中加入BOP试剂(340mg，0.77mmol)，室温下搅拌10分钟后，将2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-氨基丙硫基)丙酸甲酯(17)溶解在二氯甲烷3ml中加入，再加入二异丙基乙胺(331mg，2.56mmol)，搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-(3-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(18)253mg(收率71％)。LR-MS(m/z)：523(M+H)+IR(neat)：3301，3070，2954，1747，1651，1538，1437，1369，1203，1018cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.20(2H，m)，4.78(1H，m)，3.76(3H，s)，3.49(1H，t，J＝7.7Hz)，3.42-3.14(2H，m)，2.98-2.72(2H，m)，2.55-2.43(2H，m)，2.30(3H，s)，2.14(2H，s)，2.00(1H，m)，1.77-1.59(4H，m)，1.45(1H，m)，1.06(9H，s)，0.90(6H，m)实施例193-(3-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(19)
向3-(3-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(18)(240mg，0.43mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.15ml，1.30mmol，3.0eq)，室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱色谱法精制残渣，得到3-(3-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(19)164mg(82％)。LR-MS(m/z)：467(M+H)+IR(KBr)：3321，2956，1726，1648，1514，1448，1368，1235，838cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，6.49(1H，d，J＝7.7Hz)，6.33(1H，m)，4.70(1H，m)，3.40(1H，t，J＝8.0Hz)，3.38-3.12(2H，m)，3.04-2.78(2H，m)，2.60-2.43(2H，m)，2.13(2H，s)，2.02-1.88(2H，m)，1.71-1.65(2H，m)，1.45(1H，m)，1.05(9H，s)，1.90-1.86(6H，m)实施例202(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸甲酯(20)
Figure A0081337101501
氩气环境、冰冷条件下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-氨基丙硫基)丙酸甲酯(17)209.1mg(0.72mmol)、(S)-2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸123.2mg(0.554mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)中加入BOP试剂274.4mg(0.62mmol)、二异丙基乙胺0.4ml(2.3mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入0.1N盐酸4ml和水1ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇(50/1))精制得到的油状物，得到无色油状的2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸甲酯(20)270.3mg(收率99％)。LR-MS(m/z)：495(M+H)+IR(neat)：3301，2955，2868，2243，1746，1647，1611，1510，1465，1437，1366，1249，1178，1036，910，835，793cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.23(2H，d)，6.85(2H，d)，6.20(1H，br)，5.90(1H，br)，4.82-4.70(1H，m)，3.79(3H，s)，3.75(3H，s)，3.42(1H，t)，3.32(1H，ddd)，3.25-3.10(1H，m)，3.0-2.85(1H，m)，2.76(1H，dd)，2.50-2.38(2H，m)，2.13(2H，s)，2.04-1.88(1H，m)，1.75-1.55(3H，m)，1.46-1.37(1H，m)，1.05(9H，s)，0.90(6H，d).实施例212(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸(21)
Figure A0081337101511
氩气环境下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸甲酯(20)270.3mg(0.546mmol)的甲醇5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液2ml，室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入1N盐酸2.2ml和水5ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水6ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇(10/1))精制得到的油状物，得到无色油状的2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸(21)225.4mg(收率86％)。LR-MS(m/z)：481(M+H)+IR(neat)：3301，2955，1719，1646，1510，1466，1367，1249，1179，1036，835，536cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.20(2H，d)，6.85(2H，d)，6.63(1H，br)，5.92(1H，br)，4.78-4.62(1H，m)，3.79(3H，s)，3.50-3.40(2H，m)，3.18-2.90(2H，m)，2.89-2.80(1H，m)，2.55-1.85(5H，m)，1.74-1.58(3H，m)，1.42-1.35(1H，m)，1.04(9H，s)，0.85(3H，d)，0.84(3H，d).实施例223-(3-(2(S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(22)
Figure A0081337101521
氩气环境下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸(21)225.4mg(0.469mmol)的二氯甲烷5ml溶液中加入1N三溴硼烷的二氯甲烷溶液3.4ml，冰冷条件下，搅拌5小时。向反应溶液中加入水5ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水6ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯(1/5))精制得到的油状物，得到无色油状的3-(3-(2(S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(22)75.4mg(收率34％)。LR-MS(m/z)：467(M+H)+IR(neat)：3313，2956，2869，1735，1647，1512，1447，1368，1233，837，532cm-1.1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.05(1H，m)，7.14(2H，d)，6.70(2H，d)，4.58-4.52(1H，m)，3.46(1H，t)，3.25-3.13(3H，m)，2.97(1H，ddd)，2.76(1H，ddd)，2.51-2.45(2H，m)，2.13(2H，s)，1.93-1.86(1H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.56-1.39(1H，m)，1.03(9H，s)，0.91(3H，d)，0.90(3H，d).HR-MS：C22H39N2O5S   计算值467.2580，实测值467.2617实施例232(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(R)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸甲酯(23)
Figure A0081337101531
氩气环境、冰冷条件下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-氨基丙硫基)丙酸甲酯(17)212.0mg(0.73mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入(R)-2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸139.0mg(0.625mmol)、BOP试剂316.3mg(0.715mmol)、二异丙基乙胺0.45ml(2.58mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入0.1N盐酸4ml和水1ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(NH包覆硅胶，己烷/乙酸乙酯(1/1))精制得到的油状物，得到无色油状的2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(R)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸甲酯(23)301.1mg(收率97％)。LR-MS(m/z)：495(M+H)+IR(neat)：3295，2953，2867，1747，1645，1610，1542，1509，1465，1437，1366，1248，1178，1035，835cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.18(1H，br)，5.93(1H，br)，4.82-4.72(1H，m)，3.79(3H，s)，3.75(3H，s)，3.42(1H，t，J＝7.7Hz)，3.32(1H，ddd，J＝13.7，6.6，6.3Hz)，3.17(1H，ddd，J＝13.7，6.6，6.3Hz)，2.93(1H，ddd，J＝14.0，6.9，4.9Hz)，2.80(1H，dt，J＝14.0，6.9Hz)，2.53-2.40(2H，m)，2.13(2H，s)，2.04-1.90(1H，m)，1.78-1.64(3H，m)，1.46-1.37(1H，m)，1.05(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz).实施例242(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(R)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸(24)
Figure A0081337101541
氩气环境下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(R)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸甲酯(23)289.6mg(0.585mmol)的甲醇5.5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液2ml，室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入1N盐酸2.2ml和水5ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水6ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯(1/1.5))精制得到的油状物，得到无色油状的2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(R)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸(24)262.8mg(收率93％)。LR-MS(m/z)：481(M+H)+IR(neat)：3301，2955，2868，1736，1647，1510，1466，1367，1249，1179，1036，835，792，754cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，6.57(1H，br)，5.92(1H，br)，4.78-4.71(1H，m)，3.79(3H，s)，3.50-3.40(2H，m)，3.15-3.09(2H，m)，2.87(1H，ddd，J＝14.0，8.0，5.8Hz)，2.51-2.43(2H，m)，2.15(2H，s)，2.00-1.89(3H，m)，1.74-1.58(3H，m)，1.42-1.35(1H，m)，1.04(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz).实施例253-(3-(2(R)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(25)
氩气环境下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-(4-甲基-2(R)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)丙硫基)丙酸(24)254.4mg(0.529mmol)的二氯甲烷6ml溶液中加入1M三溴硼烷的二氯甲烷溶液3.4ml，冰冷条件下，搅拌5小时。向反应溶液中加入水5ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水6ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯(1/5))精制得到的油状物，得到无色油状的3-(3-(2(R)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(25)162.5mg(收率66％)。LR-MS(m/z)：467(M+H)+IR(neat)：3314，2956，1720，1647，1512，1448，1367，1234，837cm-1.1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.14(1H，br)，8.05(1H，m)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，4.58-4.52(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝8.2，6.9Hz)，3.25-3.13(3H，m)，2.97(1H，ddd，J＝13.7，6.9，4.4Hz)，2.76(1H，ddd，J＝13.7，8.5，2.3Hz)，2.51-2.45(2H，m)，2.13(2H，s)，1.93-1.86(1H，m)，1.75-1.67(2H，m)，1.56-1.39(1H，m)，1.03(9H，s)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，0.90(3H，d，J＝6.3Hz).HR-MS：C22H39N2O5S   计算值467.2580，实测值467.2611.实施例263-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(26)
Figure A0081337101561
氩气环境、冰冷条件下，向2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(3-氨基丙硫基)丙酸甲酯(17)72.6mg(0.25mmol)的DMF溶液(2ml)中加入3-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯63.1mg(0.23mmol)和BOP试剂114.2mg(0.258mmol)、二异丙基乙胺0.18ml(1.03mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入0.1N盐酸4ml和水1ml，用氯仿(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇(30/1))精制得到的油状物，得到无色固体状的3-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(26)110.0mg(非对映异构体比，约1∶1)(收率87％)。LR-MS(m/z)：547(M+H)+IR(neat)：3308，2954，2868，2182，1744，1647，1544，1511，1435，1366，1215，838，754cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：7.84(1H，br)，7.31(2H，d，J＝7.3Hz)，7.09(2H，d，J＝7.3Hz)，6.79(1H，br)，6.68(1H，br)，6.23(1H，dd，J＝7.9，4.0Hz)，5.82-5.78(2H，br)，4.76-4.68(1H，m)，3.79(3H，s)，3.76-3.06(4H，m)，2.91-2.85(1H，m)，2.72-2.61(1H，m)，2.55-2.41(2H，m)，2.17(2H，s)，1.99-1.90(1H，m)，1.74-1.63(1H，m)，1.53-1.40(1H，m)，1.07(9H，s)，0.93-0.88(6H，m).实施例273-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(27)
Figure A0081337101571
氩气环境下，向3-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(26)48.0mg(0.0878mmol)的甲醇2.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.3ml，室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入1N盐酸1.1ml和水5ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水6ml洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯(1/2)～(0/1))精制得到的油状物，得到无色油状的3-(3-(2(R，S)-(4-((1-氨基-2-氮杂-2-氰基乙烯基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙硫基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(27)37.2mg(非对映异构体比，约1∶1)(收率80％)。LR-MS(m/z)：533(M+H)+IR(neat)：3325，2956，2183，1719，1646，1543，1511，1437，1260cm-1.1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.17-8.09(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，4.54-4.51(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝6.9，6.6Hz)，3.25-3.14(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝13.7，4.7Hz)，2.77(1H，dd，J＝13.7，8.8Hz)，2.51-2.45(2H，m)，2.13(2H，s)，1.94(1H，ddd，J＝13.7，6.9，6.6Hz)，1.76-1.67(2H，m)，1.55(1H，ddd，J＝13.7，6.9，6.6Hz)，1.48-1.41(1H，m)，1.03(9H，s)，0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz).实施例28(S)-2-氨基-4-(苯基甲氧基)丁酸甲酯(28)
Figure A0081337101581
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(苯基甲氧基)丁酸545mg(1.76mmol)溶解在甲醇5ml中，冰冷条件下，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液约4ml。减压浓缩反应溶液，将残渣溶解在二氯甲烷3ml中，加入三氟乙酸3ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，作为粗产物得到(S)-2-氨基-4-(苯基甲氧基)丁酸甲酯(28)。将(28)与甲苯共沸后，不进行精制，直接用于下面的反应。实施例29(S)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(苯基甲氧基)丁酸甲酯(29)
Figure A0081337101591
将乙酸叔丁酯230mg(1.98mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入BOP试剂937mg(2.12mmol)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入溶解于二氯甲烷2ml的化合物28、二异丙基乙胺1.25ml(7.17mmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制残渣，得到无色油状的(S)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(苯基甲氧基)丁酸甲酯(29)537mg(收率95％)。LR-MS(m/z)：321(M)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.99(9H，s)，2.00(2H，s)，2.10-2.16(2H，m)，3.51-3.64(2H，m)，3.69(3H，s)，4.44(1H，d，J＝11.5Hz)，4.49(1H，d，J＝11.5Hz)，4.69(1H，dt，J＝5.2，7.4Hz)，6.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28-7.40(5H，m).实施例30(S)-4-羟基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(30)
氩气环境下，将(S)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(苯基甲氧基)丁酸甲酯(29)508mg溶解在甲醇10ml中，加入10％钯碳58mg后，进行氢取代。室温下搅拌反应溶液16小时后，过滤除去钯/碳，减压浓缩滤液。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制残渣，定量得到无色油状的(S)-4-羟基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(30)376mg。LR-MS(m/z)：231(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：1.02(s，9H)，1.60(m，1H)，2.14(s，2H)，2.18(m，1H)，3.00(brs，1H)，3.52-3.74(m，2H)，3.75(s，3H)，4.74(m，1H)，6.36(brd，1H).实施例31(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(31)
Figure A0081337101601
冰冷条件下，将(S)-4-羟基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(30)355mg(1.53mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入三乙胺650μl(4.66mmol)、甲磺酰氯160μl(2.07mmol)，室温下搅拌21小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～1∶2)精制残渣，得到无色油状的(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(31)225mg(收率47％)。LR-MS(m/z)：309(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：1.02(s，9H)，2.12(s，2H)，2.14-2.42(m，2H)，3.02(s，3H)，3.76(s，3H)，4.22-4.35(m，2H)，4.70(m，1H)，6.18(brd，1H).实施例32(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(32)
将L-半胱氨酸1.12g(9.24mmol)溶解在THF10ml、1N氢氧化钠水溶液10ml(2.85M，28.5mmol)的混合溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯4.38g(20.1mmol)，室温下搅拌2小时。再加入THF20ml和二碳酸二叔丁酯2.23g(10.2mmol)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水、乙醚进行分液，用6N盐酸调节水层成酸性。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在甲醇15ml中，冰冷条件下，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷约20ml。减压浓缩反应溶液，用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1～2∶1)精制残渣，得到无色油状的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(32)2.68g(收率99％)。LR-MS(m/z)：235(M+)实施例332(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(33)
将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫烷基丙酸甲酯(32)142mg(0.6mmol)溶解在THF5ml中，加入叔丁醇钾77mg(0.69mmol)，室温下搅拌20分钟。再加入溶解于THF2ml的(S)-4-(甲基磺酰氧基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(31)203mg(0.66mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1～1∶1)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(33)47mg(收率17％)。LR-MS(m/z)：448(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：1.05(9H，s)，1.45，1.46(9H，s)，1.98(1H，m)，2.12，2.13(2H，s)，2.13(1H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.86-3.01(2H，m)，3.75，3.76，3.77(6H，s)，4.52(1H，m)，4.67(1H，m)，5.36(1H，d，J＝7.4Hz)，6.18(1H，m).[α]18 D：+3.1°(c＝0.940，CHCl3)实施例344-(2(R)-氨基-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(34)
Figure A0081337101621
将2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(33)44mg(98mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入三氟乙酸1ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，作为粗产物得到4-(2(R)-氨基-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(34)。使(34)与甲苯共沸后，不进行精制，直接用于下面的反应。实施例354-(2(R)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(35)
Figure A0081337101631
将2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸26mg(0.1mmol)溶解在二氯甲烷1ml中，加入BOP试剂51mg(0.12mmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入溶解于二氯甲烷0.5ml的4-(2(R)-氨基-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(34)、二异丙基乙胺0.7ml(4.01mmol)，室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到无色油状的4-(2(R)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(35)36mg(收率63％)。LR-MS(m/z)：580(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.84-0.92(6H，m)，1.03，1.04，1.05(9H，s)，1.46(1H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.82-2.02(2H，m)，2.10，2.11，2.13，2.14(2H，s)，2.25(1H，m)，2.29，2.30，2.31(3H，s)，2.46(1H，m)，2.76-2.98(2H，m)，3.55(1H，m)，3.69，3.70，3.73，3.75(6H，s)，4.60(1H，m)，4.72(1H，m)，6.33(1H，m)，6.46(1H，m)，7.01-7.08(2H，m)，7.33-7.37(2H，m).实施例364-(2(R)-羧基-2(R-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸(36)
将4-(2(R)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(35)30mg(0.05mmol)溶解在甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.35ml(0.35mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯100％)精制残渣，得到无定形的4-(2(R)-羧基-2(R-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙硫基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸(36)17mg(收率64％)。LR-MS(m/z)：511(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，3321，2957，1726，1234cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：0.86-0.89(6H，m)，1.04(9H，s)，1.38-1.52(1H，m)，1.63-1.79(1H，m)，1.86-1.98(2H，m)，2.12，2.13(2H，s)，2.18-2.48(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)，2.87-3.00(2H，m)，3.41-3.52(2H，m)，4.41-4.60(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，6.40-6.58(2H，m)，6.79-6.86(2H，m)，7.12-7.18(2H，m).HR-MS：C26H39N2O7S    计算值511.2478，实测值511.2508实施例372(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-丙基-2-烯基氧基丁酸甲酯(37)
将L-高丝氨酸227.3mg(1.908mmol)悬浮在THF 7.5ml中，冰冷条件下，将氢氧化钠763.2mg(19.08mmol)溶解在水(7.5ml)中，滴加二碳酸二叔丁酯1.75ml(7.63mmol)，室温下搅拌过夜。追加二碳酸二叔丁酯1.75ml，再搅拌3小时后，加入水30ml。用乙醚洗涤水层3次，向水层中加入6N盐酸，调节pH至2～3，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣溶解在甲醇6ml中，冰冷条件下，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2N己烷溶液)4ml，浓缩。
将残渣溶解在二氯甲烷6ml中，加入氯化苯甲基三甲基铵566.9mg、烯丙基溴0.33ml(3.82mmol)和氢氧化钠水溶液(40wt％)305.3mg，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水10ml后，用食盐使水相饱和，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-丙基-2-烯基氧基丁酸甲酯(37)207.1mg(0.76mmol，收率40％)。LR-MS(m/z)：274(M+1)+IR(neat)：3366，2978，1745，1716，1508，1366，1163，1105cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：5.93-5.80(1H，m)，5.45-5.43(1H，brm)，5.25(1H，ddd，J＝1.6，3.3，17.3Hz)，5.16(1H，ddd，J＝1.1，3.0，10.2Hz)，4.40(1H，dd，J＝6.6，12.4Hz)，3.93(2H，ddd，J＝1.4，2.5，5.5Hz)，3.72(3H，s)，3.55-3.43(2H，m)，2.13-1.96(2H，m)，1.43(9H，s)实施例382(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-丙基-2-烯基氧基丁酸甲酯(38)
Figure A0081337101661
将2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4-丙基-2-烯基氧基丁酸甲酯(37)193.0mg(0.71mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，冰冷条件下，滴加三氟乙酸1.63ml(21.18mmol)，搅拌2小时。再追加三氟乙酸1.63ml，室温下搅拌30分钟后，浓缩。氩气环境下，将残渣溶解在无水二氯甲烷7ml中，使之冰冷，加入三乙胺0.39ml(2.82mmol)、叔丁基乙酰氯0.196ml(1.41mmol)，0℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-丙基-2-烯基氧基丁酸甲酯(38)186.8mg(0.688mmol)(98％)。LR-MS(m/z)：271(M)+IR(neat)：3308，2953，2868，1747，1649，1538，1437，1366，1200，1156，1102cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：6.55(1H，brd，J＝7.4Hz)，5.87(1H，tdd，J＝5.8，10.2，21.7Hz)，5.25(1H，ddd，J＝1.6，3.3，17.3Hz)，5.18(1H，ddd，J＝1.4，3.0，10.4Hz)，4.68-4.62(1H，m)，3.94-3.91(2H，m)，3.72(3H，s)，3.57-3.45(2H，m)，2.11-2.07(4H，m)，1.03(9H，s)实施例392(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(2-(甲基磺酰氧基)乙氧基)丁酸甲酯(39)
Figure A0081337101671
将2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-丙基-2-烯基氧基丁酸甲酯(38)172.9mg(0.64mmol)溶解在THF/水混合溶剂(3/1)8ml中，加入高碘酸钠408.7mg(1.91mmol)、0.1N四氧化锇THF溶液0.64ml(0.06mmol)，室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入水10ml，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣溶解在甲醇7ml中，加入硼氢化钠96.4mg(2.55mmol)，室温下搅拌。向反应溶液中加入水15ml，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到黄色油状物132.4mg。
在氩气环境下，将该油状物溶解在无水吡啶5ml中，冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.11ml(1.40mmol)，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水25ml，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水、饱和硫酸铜水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制残渣，得到无色油状的2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(2-(甲基磺酰氧基)乙氧基)丁酸甲酯(39)93.1mg(0.26mmol)(收率41％)。LR-MS(m/z)：353(M)+IR(neat)：3601，3392，3311，3023，2955，2871，1742，1651，1528，1352，1174，1130，921cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：6.41(1H，brd，J＝7.1Hz)，4.67(1H，dd，J＝5.5，11.8Hz)，4.35-4.30(2H，brm)，3.71-3.70(3H，m)，3.66-3.63(2H，m)，3.61-3.47(2H，m)，3.05(3H，d，J＝0.5Hz)，2.16-2.01(4H，m)，1.01(9H，d，J＝1.9Hz)实施例404-(2-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙氧基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(40)
Figure A0081337101681
将2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-4-(2-(甲基磺酰氧基)乙氧基)丁酸甲酯(39)89.2mg(0.25mmol)溶解在DMF3ml中，加入叠氮化钠246.1mg(3.79mmol)，50℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入水20ml，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣溶解在甲醇2ml中，加入10％钯/碳32mg后，进行氢取代，室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤，除去10％钯/碳，浓缩滤液，得到无色油状物。
氩气环境下，将该油状物溶解在无水二氯甲烷3ml中，加入2-(对乙酰氧基)苯基-2-异丁基乙酸98.9mg(0.4mmol)、pyBOP205.6mg(0.4mmol)和二异丙基乙胺0.21ml(1.18mmol)，室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入水15ml，用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩。用薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制残渣，得到无色油状的4-(2-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙氧基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(40)66.1mg(0.13mmol)(收率52％)。LR-MS(m/z)：506(M)+IR(neat)：3305，2955，2869，1746，1649，1540，1505，1368，1203，1126cm-1 1H-NMR(300MHz，δppm，CDCl3)：7.40(2H，dd，J＝6.6，8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，6.84(1H，brs)，6.24(1H，brt，J＝9.3Hz)，4.84-7.76(1H，m)，3.72-3.33(10H，m)，2.25(3H，s)，2.21-1.84(5H，m)，1.62(1H，dt，J＝7.1，13.2Hz)，1.48-1.39(1H，m)，1.03(9H，d，J＝5.2Hz)，0.90-0.86(6H，m)实施例414-(2-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙氧基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸(41)
将4-(2-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙氧基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸甲酯(40)溶解在甲醇2ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.34ml，室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中加入水5ml后，用0.1N盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(中压；diol柱，环己烷/乙酸乙酯＝25/75)精制残渣，得到无色油状的4-(2-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙氧基)-2(S)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丁酸(41)35.3mg(0.078mmol)(69％)。LR-MS(m/e)：450(M+)IR(meat)：3308，2957，1725，1645，1514，1449，1367，1234，1155，1126cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.17(2H，d，J＝7.7Hz)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，4.58-4.56(1H，m)，3.56-3.19(7H，m)，2.13-2.07(3H，m)，1.88-1.84(2H，m)，1.58-1.42(2H，m)，1.04(9H，s)，0.92-0.89(6H，m)HR-MS：C24H36N2O6  计算值450.2730，实测值450.2722实施例422(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)
将L-胱氨酸甲酯1.51g(5.63mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入二异丙基乙胺1.1ml(6.31mmol)，冷却至-30℃。向反应溶液中滴加叔丁基乙酰氯0.79ml(5.68mmol)，将温度升温至0℃。在0℃下，再搅拌1小时后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯100％～5％甲醇/氯仿)精制残渣，得到无色油状的2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)767mg(收率37％)。LR-MS(m/z)：367(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.06(s，9H)，2.14(s，2H)，2.93(dd，J＝7.2，13.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝5.5，14.1Hz，1H)，3.25(dd，J＝4.9，14.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.76-3.82(m，1H)，3.78(s，3H)，4.91(m，1H)，6.33(brd，J＝7.1Hz，1H).实施例433-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(43)
Figure A0081337101711
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)100mg(0.27mmol)和(S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酸62mg(0.28mmol)溶解在DMF1.5ml中，加入pyBOP 160mg(0.31mmol)和N-甲基吗啉0.04ml(0.37mmol)，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1～2∶1～1∶1)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(43)125mg(收率80％)。LR-MS(m/z)：571(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.99(s，9H)，1.04(s，9H)，2.12(s，2H)，3.15-3.20(m，4H)，3.49(s，1H)，3.74(s，3H)，3.76(s，3H)，4.40(d，J＝11.0Hz，1H)，4.69(d，J＝11.0Hz，1H)，4.81-4.94(m，2H)，6.27(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.24(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.39(m，5H).实施例443-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸(44)
Figure A0081337101721
将3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(43)115mg(0.2mmol)溶解在甲苯7ml中，加入二丁基锡氧化物502mg(2.01mmol)，100℃下搅拌17小时。向反应溶液中加入10％氟化钾水溶液10ml、乙酸乙酯15ml，剧烈搅拌30分钟。用1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸(44)44mg(收率40％)。LR-MS(m/z)：543(M+)IR(KBr)：3300～2500，2957，1735，1233cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3.δppm)：1.00(s，9H)，1.04(s，9H)，2.18(s，2H)，3.05-3.19(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，3.55(s，1H)，4.38(d，J＝11.3Hz，1H)，4.68(d，J＝11.3Hz，1H)，5.03-5.07(m，2H)，6.66(brd，J＝7.1Hz，1H)，7.29-7.43(m，6H).HR-MS：C25H39N2O7S2  计算值543.2200，实测值543.2194[α]25 D：-187.81°(c＝0.55，MeOH)实施例453-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(45)
Figure A0081337101731
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)101mg(0.28mmol)和(S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酸62mg(0.28mmol)溶解在DMF1.5ml中，加入PyBOP160mg(0.31mmol)和N-甲基吗啉0.04ml(0.37mmol)，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1～2∶1)精制残渣后，再用薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色油状的3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(45)70mg(收率45％)。LR-MS(m/z)：571(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(9H，s)，1.54(1H，m)，1.66(1H，m)，1.85(1H，m)，2.15(2H，s)，3.16-3.21(4H，m)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，3.91(1H，dd，J＝3.8，9.3Hz)，4.30(1H，m)，4.68(1H，m)，4.83-4.96(2H，m)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.30-7.41(6H，m).[α]22 D：+31.9°(c＝1.406，CHCl3)实施例463-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(46)
Figure A0081337101741
将3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(45)67mg(0.12mmol)溶解在甲苯4ml中，加入二丁基锡氧化物300mg(1.20mmol)，100℃下搅拌13小时。向反应溶液中加入10％氟化钾水溶液10ml、乙酸乙酯15ml，剧烈搅拌1小时。用1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(46)36mg(收率57％)。LR-MS(m/z)：543(M+)IR(KBr)：3300～2500，2957，1736，1232cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(s，9H)，1.48-1.69(m，2H)，1.79-1.85(m，1H)，2.17(s，2H)，3.11-3.22(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，3.94(dd，J＝3.8，9.3Hz，1H)，4.43(d，J＝11.0Hz，1H)，4.68(d，J＝11.0Hz，1H)，4.93-5.00(m，2H)，6.69(brd，J＝6.6Hz，1H)，7.29-7.39(m，5H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H).HR-MS：C25H39N2O7S2    计算值543.2200，实测值543.2191[α]25 D：-134.79°(c＝0.434，MeOH)实施例473-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(47)
Figure A0081337101751
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)140mg(0.38mmol)和10 90mg(0.38mmol)溶解在DMF2ml中，冰冷条件下，加入DPPA 0.09ml(0.42mmol)和三乙胺0.11ml(0.79mmol)，室温下搅拌4.5小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(47)124mg(收率56％)。LR-MS(m/z)：571(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.98(s，4.5H)，0.99(s，4.5H)，1.06(s，9H)，1.78-1.82(m，1H)，2.14(s，2H)，2.30-2.41(m，1H)，2.72-3.22(m，5H)，3.65(s，1.5H)，3.68(s，1.5H)，3.76(s，3H)，4.50-4.89(m，2H)，5.12(brs，0.5H)，5.52(brs，0.5H)，6.47-6.54(m，1H)，7.11-7.25(m，5H).实施例483-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸(48)
Figure A0081337101761
将3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(47)75mg(0.13mmol)溶解在甲苯2ml中，加入二丁基锡氧化物320mg(1.29mmol)，100℃下搅拌12小时。向反应溶液中加入10％氟化钾水溶液10ml、乙酸乙酯15ml，剧烈搅拌1.5小时。用1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸(48)36mg(收率50％)。LR-MS(m/z)：527(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2958，1720，1234cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.98-1.04(m，18H)，2.13-2.16(m，3H)，2.32-2.42(m，1H)，2.90-3.00(m，3H)，3.14-3.26(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.61-4.88(m，2H)，7.08-7.23(m，5H).实施例493-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(49)的合成
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐151mg(0.37mmol)和2-叔丁基-5-苯基戊酸80mg(0.39mmol)溶解在DMF2ml中，冰冷条件下，加入DPPA 0.1ml(0.46mmol)和三乙胺0.16ml(1.15mmol)，室温下搅拌8小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(49)156mg(收率75％)。LR-MS(m/z)：582(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88，0.89(s，9H)，1.04，1.05(s，9H)，1.61-1.89(m，4H)，2.10，2.14(s，2H)，2.48-2.60(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，3.03-3.27(m，3H)，3.39-3.63(m，2H)，3.67，3.71(s，3H)，3.76(s，3H)，4.75-4.87(m，2H)，5.65-5.75(br，1H)，6.40-6.48(br，1H)，7.13-7.28(m，5H).实施例503-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸(50)
将3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(49)142mg(0.26mmol)溶解在甲苯3ml中，加入二丁基锡氧化物638mg(1.29mmol)，100℃下搅拌21小时。向反应溶液中加入10％氟化钾水溶液10ml、乙酸乙酯15ml，剧烈搅拌1小时。用1N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸(50)25mg(收率19％)。LR-MS(m/z)：555(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2958，1720，1234cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.86(s，9H)，1.03(s，9H)，1.60-1.73(m，4H)，2.13(s，2H)，2.49-2.58(m，1H)，2.63-2.72(m，1H)，2.88-3.28(m，4H)，3.46(brd，J＝11.5Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，7.08-7.25(m，5H).实施例513-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(51)的合成
Figure A0081337101791
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐61mg(242μmol)和(S)-3，3-二甲基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酸97mg(0.24mmol)溶解在DMF1.5ml中，加入PyBOP 155mg(298μmol)和N-甲基吗啉40μl(372μmol)，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(51)117mg(收率81％)。LR-MS(m/z)：601(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.98(s，9H)，1.05(s，9H)，2.13(s，2H)，3.16-3.22(m，4H)，3.47(s，1H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，4.33(d，J＝10.7Hz，1H)，4.62(d，J＝10.7Hz，1H)，4.82-4.96(m，2H)，6.28(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.33(m，2H).实施例523-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酰氨基)丙酸(52)
将3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(51)99mg(0.17mmol)溶解在甲苯7ml中，加入二(三丁基锡)氧化物0.9ml(1.77mmol)，100℃下搅拌5小时。浓缩反应溶液，向残渣中加入10％氟化钾水溶液12ml、乙酸乙酯15ml，剧烈搅拌30分钟。分液，用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩。向残渣中加入己烷和饱和碳酸氢钠水溶液，分液后，用1N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～1∶2～乙酸乙酯100％)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁酰氨基)丙酸(52)34mg(收率36％)。LR-MS(m/z)：573(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.98(s，9H)，1.04(s，9H)，2.18(s，2H)，3.06-3.20(m，2H)，3.27-3.34(m，2H)，3.52(s，1H)，3.79(s，3H)，4.31(d，J＝10.7Hz，1H)，4.60(d，J＝10.7Hz，1H)，4.98-5.10(m，2H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.84-6.90(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H).实施例533-((2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(53)
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐127mg(0.32mmol)和(S)-4-甲基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酸80mg(0.32mmol)溶解在DMF3ml中，加入PyBOP220mg(0.42mmol)和N-甲基吗啉0.06ml(0.5mmol)，室温下搅拌6小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(53)138mg(收率73％)。LR-MS(m/z)：600(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(9H，s)，1.52(1H，m)，1.64(1H，m)，1.82(1H，m)，2.13，2.14(2H，s)，3.11-3.27(4H，m)，3.75，3.76，3.77，3.80(6H，s)，3.82(3H，s)，3.89，3.90(1H，dd，J＝3.6，9.3Hz)，4.40(1H，m)，4.60(1H，m)，4.83-4.95(2H，m)，6.32，6.35(1H，d，J＝7.4Hz)，6.88-6.92(2H，m)，7.27-7.39(3H，m).[α]26 D：+45.6°(c＝2.760，CHCl3)实施例543-((2(R)-羧基-2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酰氨基)丙酸(54)的合成
Figure A0081337101821
将3-((2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(53)133mg(0.17mmol)溶解在甲苯5ml中，加入二(三丁基锡)氧化物1.10ml(2.16mmol)，100℃下搅拌5.5小时。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入甲苯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，冰冷条件下，用6N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙腈/水＝1/1中，通过C18disposable柱后，冷冻干燥洗脱液。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶3)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(4-甲基-2(S)-((4-甲氧基苯基)甲氧基)戊酰氨基)丙酸(54)63mg(收率50％)。LR-MS(m/z)：573(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2957，1734，1250cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.79-0.3(3H，m)，0.88-0.91(3H，m)，1.03(9H，s)，1.51(1H，m)，1.60(1H，m)，1.79(1H，m)，2.17(2H，s)，3.10-3.21(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，3.79，3.80(3H，s)，3.92(1H，m)，4.38(1H，m)，4.60(1H，m)，4.86-5.02(2H，m)，6.75(1H，m)，6.88(2H，dd，J＝1，9，8.5Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.56(1H，m).[α]25 D：-113.80°(c＝0.478，MeOH)实施例552(R)-(2(S)-((4-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(55)
Figure A0081337101831
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐119mg(0.3mmol)和(S)-2-((4-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酸83mg(0.3mmol)溶解在DMF 3ml中，加入PyBOP200mg(0.3mmol)和N-甲基吗啉0.05ml(0.46mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的2(R)-(2(S)-((4-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(55)103mg(收率56％)。LR-MS(m/z)：628(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(9H，s)，1.56(1H，m)，1.66(1H，m)，1.84(1H，m)，2.13(2H，s)，2.31(3H，s)，3.06-3.26(4H，m)，3.75，3.76，3.77，3.78(6H，s)，3.92(1H，m)，4.47(1H，m)，4.66(1H，m)，4.83-4.95(2H，m)，6.34，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，7.09(2H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.35-7.42(3H，m).实施例563-((2(R)-羧基-2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(S)-((4-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(56)的合成
Figure A0081337101841
将2(R)-(2(S)-((4-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-((2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯93mg(0.15mmol)溶解在甲苯5ml中，加入二(三丁基锡)氧化物0.8ml(1.57mmol)，100℃下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入己烷和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，冰冷条件下，用6N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙腈/水＝1/1中，通过C18disposable柱，冷冻干燥洗脱液。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶3)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(2(S)-((4-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(56)58mg(收率70％)。LR-MS(m/z)：559(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2957，1731，1233cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84-0.99(6H，m)，1.03(9H，s)，1.47-1.62(2H，m)，1.81(1H，m)，2.15(2H，s)，3.11-3.35(4H，m)，3.88，3.90(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，4.41(1H，m)，4.53(1H，m)，4.80-4.87(2H，m)，6.76(1H，m)，6.81-6.85(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.51(1H，m).[α]25 D：-241.37°(c＝0.058，MeOH)实施例573-((2(R)-(2(S)-((3-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(57)
Figure A0081337101851
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐125mg(310μmol)和(S)-2-((3-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酸84mg(0.3mmol)溶解在DMF3ml中，加入PyBOP215mg(0.41mmol)和N-甲基吗啉0.05ml(0.46mmol)，室温下搅拌5.5小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(2(S)-((3-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(57)143mg(收率76％)。LR-MS(m/z)：628(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(s，9H)，1.50-1.74(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，2.12(s，2H)，2.31，2.32(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.75(s，3H)，3.77，3.78(s，3H)，3.89-3.95(m，1H)，4.47，4.50(d，J＝11.3Hz，1H)，4.66，4.69(d，J＝11.3Hz，1H)，4.80-4.94(m，2H)，6.35，6.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.33-7.45(m，2H).实施例583-((2(R)-羧基-2(R)-(2(S)-((3-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(58)
将3-((2(R)-(2(S)-((3-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(57)115mg(0.18mmol)溶解在甲苯5ml中，加入二(三丁基锡)氧化物1ml(1.96mmol)，100℃下搅拌19小时。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入己烷和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，冰冷条件下，用6N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙腈/水＝1/1中，通过C18disposable柱，冷冻干燥洗脱液。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶5)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(S)-((3-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(58)92mg(收率90％)。LR-MS(m/z)：559(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2957，1723，1230cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.86-0.94(m，6H)，1.04(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.80-1.93(m，1H)，2.14，2.15(s，2H)，3.05-3.35(m，4H)，3.88-3.92(m，1H)，4.41(d，J＝10.8Hz，1H)，4.57，4.59(d，J＝10.8Hz，1H)，4.76-4.93(m，2H)，6.63，6.65(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79-6.98(m，3H)，7.16-7.25(m，1H)，7.45(dd，J＝7.9，16.7Hz，1H).[α]25 D：-130.36°(c＝0.662，MeOH)实施例593-((2(R)-(2(S)-((2-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(59)
Figure A0081337101881
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐145mg(0.36mmol)和(S)-2-((2-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酸98mg(0.35mmol)溶解在DMF3ml中，加入PyBOP240mg(0.46mmol)和N-甲基吗啉0.06ml(0.55mmol)，室温下搅拌3.5小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，再用薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到无色油状的3-((2(R)-(2(S)-((2-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(59)163mg(收率74％)。LR-MS(m/z)：628(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05(s，9H)，1.50-1.72(m，2H)，1.77-1.89(m，1H)，2.13(s，2H)，2.32(s，3H)，3.14-3.22(m，4H)，3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，3.91(dd，J＝4.1，9.1Hz，1H)，4.48(d，J＝11.5Hz，1H)，4.60(d，J＝11.5Hz，1H)，4.79-4.91(m，2H)，6.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.25-7.39(m，3H)，7.44-7.54(m，1H).实施例603-((2(R)-羧基-2(R)-(2(S)-((2-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(60)
Figure A0081337101891
将3-((2(R)-(2(S)-((2-乙酰氧基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(59)134mg(0.21mmol)溶解在甲苯5ml中，加入二(三丁基锡)氧化物1.10ml(2.16mmol)，100℃下搅拌16小时。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入己烷和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，冰冷条件下，用6N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙腈/水＝1/1中，通过C18disposable柱，冷冻干燥洗脱液。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3～1∶5)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(S)-((2-羟基苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(60)79mg(收率66％)。LR-MS(m/z)：559(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2957，1728，1235cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.03(9H，s)， ，1.83-1.92(m，6H)，1.84(m，1H)，2.13(s，2H)，3.00-3.42(m，4H)，3.94(m，1H)，4.34(m，1H)，4.76-4.88(m，3H)，6.64(d，1H)，6.80-7.22(m，4H)，7.95(d，1H).[α]25 D：-154.49°(c＝0.60，MeOH)实施例613-((2(R)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(61)
Figure A0081337101901
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐150mg(0.37mmol)和2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸92mg(0.37mmol)溶解在DMF3ml中，加入PyBOP249mg(0.48mmol)和N-甲基吗啉0.07ml(0.59mmol)，室温下搅拌1小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(61)173mg(收率79％)。LR-MS(m/z)：598(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88-0.92(6H，m)，1.05，1.06(9H，s)，1.46(1H，m)，1.69(1H，m)，1.98(1H，m)，2.12，2.14(2H，s)，2.30(3H，s)，2.82-3.18(4H，m)，3.55(1H，t)，3.70，3.73，3.75，3.76(6H，s)，4.72-4.87(2H，m)，6.38(1H，m)，6.52(1H，m)，7.00-7.08(2H，m)，7.32-7.37(2H，m).实施例623-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(62)
Figure A0081337101911
将3-((2(R)-(2(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(61)150mg(0.25mmol)溶解在甲苯5ml中，加入二(三丁基锡)氧化物1.3ml(2.55mmol)，100℃下搅拌12小时。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入己烷和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，冰冷条件下，用6N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙腈/水＝1/1中，通过C18disposable柱，冷冻干燥洗脱液。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶5)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(62)103mg(收率78％)。LR-MS(m/z)：529(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2957，1729，1234cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.78-0.88(6H，m)，1.01(9H，s)，1.39(1H，m)，1.64(1H，m)，1.88(1H，m)，2.08(1H，s)，2.10(1H，s)，2.92-3.20(4H，m)，3.43(1H，m)，4.62-4.78(2H，m)，
Figure A0081337101921
6.76(2H，d)，7.06-7.13(2H，m).HR-MS：C24H37N2O7S2    计算值529.2042，实测值529.1997实施例633-((2(R)-(2(R，S)-(3-(4-乙酰氧基苯基)丙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(63)的合成
Figure A0081337101922
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐140mg(0.35mmol)和2-(3-(4-乙酰氧基苯基)丙基)-4-甲基戊酸101mg(0.35mmol)溶解在DMF3ml中，加入PyBOP240mg(0.46mmol)和N-甲基吗啉0.06ml(0.55mmol)，室温下搅拌3小时。向反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(R)-(2(R，S)-(3-(4-乙酰氧基苯基)丙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(63)130mg(收率59％)。LR-MS：m/z 640(M+).实施例643-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(3-(4-羟基苯基)丙基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(64)
Figure A0081337101931
将3-((2(R)-(2(R，S)-(3-(4-乙酰氧基苯基)丙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(63)115mg(0.18mmol)溶解在甲苯5ml中，加入二(三丁基锡)氧化物1ml(1.96mmol)，100℃下搅拌38小时。减压浓缩反应溶液，向残渣中加入己烷和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，冰冷条件下，用6N盐酸调节水层显酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙腈/水＝1/1中，通过C18 disposable柱，冷冻干燥洗脱液。用diol Lobar柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～1∶5)精制残渣，得到无定形的3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(3-(4-羟基苯基)丙基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(64)92mg(收率90％)。LR-MS(m/z)：571(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2953，1729，1234cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84-0.89(6H，m)，1.04(9H，s)，1.12-1.28(1H，m)，1.35-1.48(1H，m)，1.55-1.70(5H，m)，2.13，2.14(2H，s)，2.19-2.31(1H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.13-3.31(4H，m)，4.74-4.90(2H，m)，6.63-6.72(2H，m)，6.76(2H，dd，J＝3.3，8.2Hz)，6.99(2H，d，J＝8.2Hz).实施例652(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-((2(R)-甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(65)
将2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐(200mg，0.50mmol)悬浮在二氯甲烷3ml中，加入三乙胺(152mg)，冰冷条件下搅拌10分钟。向反应溶液中加入异戊酰氯(72mg，0.60mmol)，冰冷条件下搅拌10分钟后，室温下搅拌30分钟。加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-((2(R)-甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(65)210mg(收率93％)。LR-MS(m/z)：451((M+H)+IR(KBr)：3331，2956，1746，1651，1537，1215，756cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.38(2H，dd，J＝15.38，7.14Hz)，4.86(2H，m)，3.77(6H，s)，3.14(4H，m)，2.14(5H，s)，1.06(9H，s)，0.98(3H，s)，0.96(s，J＝6.0Hz)实施例663-((2(R)-羧基-2-(3-甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(66)
Figure A0081337101951
将2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-((2(R)-甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(65)(186mg，0.41mmol)溶解在甲苯10ml中，加入二丁基锡氧化物(1.03g，4.12mmol)，100℃下搅拌17小时。浓缩反应溶液，向残渣中加入正己烷、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，向水层加入6N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用乙酸乙酯对残渣进行重结晶，得到3-((2(R)-羧基-2-(3-甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(66)88mg(收率51％)。m.p.：202℃LR-MS(m/z)：421(M-H)+IR(KBr)：3333，2957，1719，1610，1552，1221cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.63(2H，dd，J＝23.6，7.7Hz)，4.83(2H，m)，3.34(4H，m)，2.14(5H，s)，1.74(2H，s)，1.05(9H，s)，0.96(6H，d，J＝6.0Hz)元素分析：C17H30N2O6S2
计算值C；48.32  H；7.16  N；6.63  S；15.17
实测值     48.23       7.17       6.68       15.57实施例673-((2(R)-(2(R，S)-(2-(4-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(67)
Figure A0081337101961
将2-((4-乙酰氧基苯基)甲基)-4-甲基戊酸(230mg，0.87mmol)溶解在DMF6ml中，加入2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐(356mg，0.88mmol)、PyBOP(589mg，1.13mmol)、N-甲基吗啉(141mg，1.39mmol)，室温下搅拌。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-((2(R)-(2(R，S)-(2-(4-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(67)405mg(76％)。LR-MS(m/z)：613(M+H)+IR(neat)：3309，2954，1747，1653，1509，1436，1368，1199cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.18(2H，d，J＝7.7Hz)，6.96(2H，d)，6.50(1H，d，J＝7.7Hz)，6.35(1H，d，J＝7.7Hz)，6.25(2H，d，7.7Hz)，4.85-4.72(2H，m)，3.79(3H，s)，3.70(3H，d，J＝7.7Hz)，3.20-3.00(3H，m)，2.90(1H，m)，2.75(1H，m)，2.54(1H，m)，2.28(3H，d，J＝3.0Hz)，2.14(2H，s)，1.30(1H，m)，1.06(9H，s)，0.91(6H，m)实施例683-((2(R)-(2(R，S)-(2-(4-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(68)
Figure A0081337101971
将3-((2(R)-(2(R，S)-(2-(4-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(67)(165mg，0.27mmol)溶解在甲苯中，加入二(三丁基锡)氧化物1.4ml，100℃下搅拌12小时。向反应溶液中加入正己烷、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，用6N盐酸调节水层至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。使残渣通过C18柱(水∶CH3CN＝1∶1)，冷冻干燥洗脱液。用diol柱色谱法精制残渣，得到3-((2(R)-(2(R，S)-(2-(4-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(68)104mg(71％)。LR-MS(m/z)：543(M+H)+IR(KBr)：3758，3416，2957，1650，1517，1231，829cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.00(2H，m)，6.69(2H，m)，4.70(1H，m)，3.25(2H，m)，3.14-2.46(9H，m)，2.14(2H，m)，1.62(2H，m)，1.38-1.05(3H，m)，1.03(9H，s)，0.87(6H，m)实施例693-((2(R)-(2(R，S)-(2-(3-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(69)
将2-((3-乙酰氧基)甲基)-4-甲基戊酸(490mg，1.85mmol)溶解在DMF10ml中，加入2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐(754mg，1.87mmol)、PyBOP(1.25g，2.41mmol)、N-甲基吗啉(300mg，2.96mmol)，室温下搅拌。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-((2(R)-(2(R，S)-(2-(3-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(69)505mg(45％)。LR-MS(m/z)：613(M+H)+实施例703-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(2-(3-羟基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(70)
Figure A0081337101991
将3-((2(R)-(2(R，S)-(2-(3-乙酰氧基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(69)(155mg，0.25mmol)溶解在甲苯中，加入二(三丁基锡)氧化物1.3ml，100℃下搅拌12小时。向反应溶液中加入正己烷、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液后，用6N盐酸调节水层至pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。使残渣通过C18柱(水∶CH3CN＝1∶1)，冷冻干燥洗脱液。用diol柱色谱法精制残渣，得到3-((2(R)-羧基-2(R)-(2(R，S)-(2-(3-羟基苯基)乙基)-4-甲基戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(70)75mg(56％)。LR-MS(m/z)：543(M+H)+IR(KBr)：3320，2957，1649，1540，1233，1009，947，785，697cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.05(1H，m)，6.61(4H，m)，4.69 (3H，m)，3.23(2H，m)，3.09-2.55(6H，m)，2.14(3H，m)，1.61(3H，m)，1.20(1H，m)，1.04(9H，s)，0.86(6H，m)实施例712(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-((2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(71)
Figure A0081337102001
将4-甲基-2-(4-甲氧基)苯基戊酸(100mg，0.45mmol)溶解于DMF3ml中，加入2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)的盐酸盐(183mg，0.45mmol)、PyBOP(304mg，0.59mmol)、N-甲基吗啉(72mg，0.72mmol)，室温下搅拌。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-((2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(71)196mg(收率77％)。LR-MS(m/z)：571(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(2H，d，J＝7.2Hz)，6.85(2H，d，J＝7.2Hz)，6.32(2H，m)，4.80(3H，m)，3.79(3H，s)，3.75(3H，d)，3.70(1H，s)，3.48(2H，m)，3.18-3.00(4H，m)，2.13(2H，d，J＝4.4Hz)，1.93(1H，m)，1.74(1H，m)，1.42(1H，m)，1.05(9H，s)，0.90(6H，m)实施例723-((2(R)-羰基-2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(72)
Figure A0081337102011
将2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-3-((2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(71)(135mg，0.24mmol)溶解于甲苯4ml中，加入二(三丁基锡)氧化物0.3ml，在100℃下搅拌12小时。向反应溶液中加入正己烷、饱和碳酸氢钠水溶液，分液后，用6N盐酸将水层调节为pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。使残渣通过C18柱(水∶CH3CN＝1∶1)，将洗脱液冷冻干燥。用diol柱色谱法精制残渣，得到3-((2(R)-羰基-2(R)-(4-甲基-2(R，S)-(4-甲氧基苯基)戊酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(72)76mg(收率59％)。LR-MS(m/z)：543(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.21(2H，bs)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，6.74(2H，m)，4.83(2H，m)，3.78(3H，s)，3.55(1H，t，J＝7.4Hz)，3.25-3.00(4H，m)，2.16(2H，s)，1.93(1H，m)，1.71(1H，m)，1.42(1H，m)，1.02(9H，s)，0.90(6H，m)实施例733-((2(R)-((1-乙酰基-3(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)吡咯烷-2(R，S)-基)羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(73)
将1-乙酰基-3-(4-乙酰氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸(95mg，0.33mmol)溶解于DMF4ml中，加入化合物42的盐酸盐(133mg，0.33mmol)、PyBOP(220mg，0.42mmol)、N-甲基吗啉(53mg，0.52mmol)，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-((2(R)-((1-乙酰基-3(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)吡咯烷-2(R，S)-基)羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(73)95mg(收率45％)。LR-MS(m/z)：640(M+H)+实施例743-((2(R)-((1-乙酰基-3(R，S)-(4-羟基苯基)吡咯烷-2(R，S)-基)羰基氨基)-2(R)-羰基乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(74)
Figure A0081337102031
将3-((2(R)-((1-乙酰基-3(R，S)-(4-乙酰氧基苯基)吡咯烷-2(R，S)-基)羰基氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(73)(40mg，0.06mmol)溶解于甲苯2ml中，加入二(三丁基锡)氧化物0.3ml，在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入正己烷、饱和碳酸氢钠水溶液，分液后，用6N盐酸将水层调节为pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过C18柱(水∶CH3CN＝1∶1)除去二(三丁基锡)氧化物后，用diol柱色谱法精制，得到3-((2(R)-((1-乙酰基-3(R，S)-(4-羟基苯基)吡咯烷-2(R，S)-基)羰基氨基)-2(R)-羰基乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(74)18.8mg(收率55％)。LR-MS(m/z)：640(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.11(2H，d，J＝9.0Hz，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，4.29(2H，q，J＝7.5Hz)，3.89(3H，m)，3.81(3H，s)，3.75(2H，m)，2.61(1H，m)，2.26(3H，m)，2.15(2H，m)，1.86-1.55(6H，m)，1.12(9H，s)实施例753-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氨基)丙酸甲酯(75)
Figure A0081337102041
将Boc-亮氨酸一水合物(97mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷3ml中，加入BOP(171mg，0.38mmol)、2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)(130mg，0.32mmol)、二异丙基乙胺(0.25ml，1.37mmol)，室温下搅拌1个半小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氨基)丙酸甲酯(75)176mg(收率94％)。LR-MS(m/z)：580(M+H)+IR(neat)：3313，2956，1746，1660，1523，1438，1366，1247，1171cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.95(6H，m)，1.05(9H，s)，1.62(9H，s)，1.71(1H，m)，1.73(2H，m)，2.05(2H，s)，3.18(4H，m)，3.77(6H，s)，4.18(1H，m)，4.85(2H，m)，5.09(1H，br)，6.38(1H，br)，7.05(1H，brs)[α]20 D：-152.40°(c＝0.35，MeOH)实施例763-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-((2-氨基-4-甲基戊酰基)氨基)丙酸甲酯(76)
Figure A0081337102042
将3-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氨基)丙酸甲酯(75)176mg(0.304mmol)溶解于二氯甲烷2ml，加入TFA2ml，室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，得到3-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-((2-氨基-4-甲基戊酰基)氨基)丙酸甲酯(76)。(76)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例773-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸甲酯(77)
将2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酸100mg溶解于DMF2ml中，加入BOP试剂160mg、3-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-((2-氨基-4-甲基戊酰基)氨基)丙酸甲酯(76)、二异丙基乙胺0.21ml，室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水，用氯仿萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱精制残渣，得到3-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸甲酯(77)130mg(收率59％)。m.p.：159.5℃LR-MS(m/z)：732(M+H)+IR(KBr)：3290，2955，1742，1644，1598，1545，1442，1314，1234，753，694cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.70，0.75(6H，d)，0.84(9H，s)，1.25-1.52(3H，m)，1.93(2H，s)，2.67-3.00(4H，m)，3.33(2H，s)，3.54(3H，s)，3.57(3H，s)，4.27(1H，m)，4.52-4.61(2H，m)，6.78-7.26(14H，m).[α]20 D：-104.86°(c＝0.42，MeOH)实施例783-((2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸(78)
将3-((2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸甲酯(77)(30mg，0.04mmol)溶解于甲苯4ml中，加入二(三丁基锡)氧化物0.2ml，在100℃下搅拌12小时。向反应溶液中加入正己烷、饱和碳酸氢钠水溶液，分液后，用6N盐酸将水层调节为pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。使残渣通过C18柱(水∶CH3CN＝1∶1)，将洗脱液冷冻干燥。用diol柱色谱法精制残渣，得到3-((2-羧基-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丙酸(78)16mg(收率54％)。LR-MS(m/z)：704(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.74，0.77(6H，d)，0.88(9H，s)，1.33-1.58(3H，m)，1.98(2H，s)，2.78-3.18(4H，m)，3.21(2H，s)，4.34(1H，m)，4.48-4.63(2H，m)，6.83-7.36(14H，m).实施例792(S)-氨基-3-((2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(S)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(79)
Figure A0081337102071
按照与2(R)-氨基-3-((2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2(R)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(42)合成方法同样的方法，由D-胱氨酸甲酯得到无色油状的2(S)-氨基-3-((2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(S)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(79)。LR-MS(m/z)：366(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.03(s，9H)，2.11(s，2H)，2.91(dd，J＝7.2，13.8Hz，1H)，3.08(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，3.18-3.21(m，2H)，3.73(s，3H)，3.75(s，3H)，4.85-4.92(m，1H)，6.34(brd，J＝7.4Hz，1H).实施例803-((2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(S)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(80)
Figure A0081337102081
将2(S)-氨基-3-((2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(S)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)丙酸甲酯(79)73mg(199μmol)和(S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酸50mg(0.22mmol)溶解于DMF2ml中，加入PyBOP135mg(0.26mmol)和N-甲基吗啉0.03ml(0.29mmol)，室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制残渣，得到无色油状的3-((2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(S)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(80)105mg(收率92％)。LR-MS(m/z)：570(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(s，9H)，1.50-1.72(m，2H)，1.81-1.90(m，1H)，2.13(s，2H)，3.10-3.26(m，4H)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)，3.92(dd，J＝3.8，9.3Hz，1H)，4.48(d，J＝11.4Hz，1H)，4.67(d，J＝11.4Hz，1H)，4.83-4.91(m，2H)，6.34(brd，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.41(m，6H).实施例813-((2(S)-羧基-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(81)
将3-((2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2(S)-(甲氧基羰基)乙基)二硫烷基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(80)88mg(0.15mmol)溶解于甲苯3ml中，加入二(三丁基锡)氧化物0.8ml(1.77mmol)，100℃下搅拌23小时。浓缩反应溶液，向残渣中加入10％氟化钾水溶液20ml、乙酸乙酯25ml，剧烈搅拌1小时后，分液，用1N盐酸将水层调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用diol柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制残渣，得到无定形的3-((2(S)-羧基-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)二硫烷基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(81)47mg(收率56％)。LR-MS(m/z)：543(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2957，1734，1233cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(9H，s)，1.48-1.59(1H，m)，1.60-1.74(1H，m)，1.77-1.96(1H，m)，2.13(2H，s)，3.14-3.42(4H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.45(1H，d，J＝11.3Hz)，4.70(1H，d，J＝11.3Hz)，4.76-4.94(2H，m)，6.53-6.63(1H，brd)，7.23-7.38(6H，m).[α]25 D：+144.17°(c＝0.29，MeOH)实施例82(S)-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(82)
Figure A0081337102101
将N-Boc-L-酪氨酸甲酯31.06g溶解于脱水THF500ml中，0℃下边搅拌边加入甲醇钠5.94g(110mmol)，室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入HMPA90.0ml(517mmol)，室温下搅拌2小时后，加入环己基甲基溴17.0ml(121mmol)，在50℃下搅拌44小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1～3∶1～2∶1)精制残渣，得到(S)-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(82)10.84g。LR-MS(m/z)：391(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.97-1.88(11H，m)，1.42(9H，s)，2.95-3.08(2H，m)，3.71(3H，s)，3.72(2H，d，J＝4.5Hz)，4.49-4.57(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.0Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)实施例83(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)
Figure A0081337102111
将(S)-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(82)10.68g(27.28mmol)溶解于二氯甲烷200ml，加入三氟醋酸11.5ml(1.45mol)，室温下搅拌22小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)7.61g(收率95％)。(83)不进行精制直接用于以下的反应。LR-MS(m/z)：291(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.01-1.88(11H，m)，2.82(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，3.04(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.722(2H，d，J＝6.5Hz)，3.723(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)实施例843-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(84)的合成
Figure A0081337102112
将(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)55mg(0.19mmol)和2-叔丁基-5-苯基戊酸40mg(0.17mmol)溶解于用分子筛脱水后的DMF0.5ml中，在0℃下加入DPPA0.04ml(0.19mmol)、三乙胺0.05ml(0.36mmol)，在室温下搅拌14小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1～3∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(84)86mg(收率99％)。LR-MS(m/z)：507(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84 and 0.85(9H，each s)，0.98-1.87(11H，m)，2.50-2.72(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)，3.66-3.70(2H，m)，3.68 and 3.70(3H，each s)，3.95-4.02(1H，m)，4.57-4.62(1H，m)，4.67-4.76(1H，m)，6.71-6.77(2H，m)，6.94-6.99(2H，m)，7.15-7.29(5H，m)实施例853-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸(85)
Figure A0081337102121
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(84)80mg(0.16mmol)溶解于甲醇2ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.57ml(0.57mmol)，室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入水，用乙醚分液后，用1N盐酸将水层调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-叔丁基-5-苯基戊酰氨基)丙酸(85)40mg(收率52％)。LR-MS(m/z)：494(M+H)+实施例863-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-环己基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(86)
Figure A0081337102131
将2-环己基-5-苯基戊酸87mg(333μmol)和(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)100mg(0.34mmol)溶解于DMF1ml中，在0℃下加入DPPA0.09ml(0.42mmol)、三乙胺0.12ml(0.86mmol)，室温下搅拌14小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶1～5∶1～3∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-环己基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(86)134mg(收率75％)。LR-MS(m/z)：533(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.86-1.36，1.47-1.87(m，26H)，2.51-2.67(m，2H)，3.01(dd，J＝5.8，14.8Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.5，14.8Hz，1H)，3.67-3.71(m，5H)，4.03(brd，J＝9.3Hz，1H)，4.59-4.62(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，6.73-6.78(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.23-7.30(m，2H).实施例873-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-环己基-5-苯基戊酰氨基)丙酸(87)
Figure A0081337102141
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-环己基-5-苯基戊酰氨基)丙酸甲酯(86)97mg(0.16mmol)溶解于甲醇3ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.4ml(0.37mmol)，室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(R，S)-环己基-5-苯基戊酰氨基)丙酸(87)22mg(收率23％)。LR-MS(m/z)：520(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.76-1.35，1.40-1.87(m，26H)，2.49-2.66(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.64-3.69(m，2H)，4.49(brs，1H)，4.90(brs，1H)，6.73-6.77(m，2H)，7.04-7.28(m，7H).实施例883-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(S)-((芴-9-基甲氧基)羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(88)
将2-环己基-5-苯基戊酸87mg(0.33mmol)和(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)214mg(734μmol)、N-Fmoc-L-亮氨酸260mg(0.74mmol)溶解于DMF1.5ml中，加入PyBOP 468mg(0.9mmol)、N-甲基吗啉0.11ml(1mmol)，室温下搅拌1小时。用1N盐酸将反应溶液调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1～3∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(S)-((芴-9-基甲氧基)羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(88)440mg(收率95％)。LR-MS(m/z)：627(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.78-1.82(12H，m)，0.99(9H，s)，3.05(2H，d，J＝6.0Hz)，3.62-3.73(2H，m)，3.73(3H，s)，3.91(1H，d，J＝9.5Hz)，4.21-4.46(3H，m)，4.79-4.85(1H，m)，5.56(1H，d，J＝9.5Hz)，6.05(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.78(8H，m)实施例892(S)-(2(S)-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(89)的合成
Figure A0081337102151
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(2(S)-((芴-9-基甲氧基)羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(88)440mg(0.7mmol)溶解于DMF 2ml中，加入哌啶0.1ml(1.01mmol)，室温下搅拌20分钟。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1，乙酸乙酯)精制残渣，得到2(S)-(2(S)-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(89)218mg(收率76％)。LR-MS(m/z)：404(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.92(9H，s)，0.96-1.88(11H，m)，2.97-3.09(3H，m)，3.714(2H，d，J＝6.5Hz)，3.715(3H，s)，4.79-4.86(1H，m)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz)实施例903-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸甲酯(90)
Figure A0081337102161
将2(S)-(2(S)-氨基-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(89)185mg(0.46mmol)溶解于吡啶2ml中，加入苯甲酰氯0.07ml(0.53mmol)，室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～4∶1～3∶1～2∶1～1∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸甲酯(90)166mg(收率69％)。LR-MS(m/z)：522(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84(9H，s)，0.97-1.87(11H，m)，2.95-3.06(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.5Hz)，3.63(1H，d，J＝15.5Hz)，3.706(3H，s)，3.708(2H，d，J＝6.0Hz)，4.19(1H，d，J＝9.0Hz)，4.72-4.79(1H，m)，6.06(1H，d，J＝9.0Hz)，6.12(1H，d，J＝7.5Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.38(5H，m)实施例913-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸(91)
Figure A0081337102171
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸甲酯(90)133mg(0.25mmol)溶解于甲醇4ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.35ml(0.29mmol)，在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水、乙醚，分液后，向水层中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～1∶2)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸(91)25mg(收率20％)。LR-MS(m/z)：509(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.81(9H，s)，0.95-1.82(11H，m)，2.75(1H，dd，J＝6.5，14.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.50-3.64(3H，m)，4.41(1H，d，J＝9.5Hz)，4.73-4.80(1H，m)，6.50(1H，brs)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.37(5H，m)实施例923-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(92)
将2-环己基-5-苯基戊酸87mg(0.33mmol)、(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)107mg(0.37mmol)和3，3-二甲基-2-戊酸76mg(0.37mmol)溶解于DMF 1ml中，在0℃下加入DPPA 0.095ml(0.44mmol)、三乙胺0.13ml(0.93mmol)，在室温下搅拌31小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1～3∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(92)145mg(收率82％)。LR-MS(m/z)：479(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.98(s，9H)，0.96-1.08，1.16-1.37，1.68-1.88(m，11H)，2.30-2.39(m，1H)，2.78-2.88(m，2H)，3.00-3.11(m，1H)，3.63，3.65(s，3H)，3.64(d，J＝5.5Hz，2H)，4.02-4.18(m，1H)，4.43-4.59(m，1H)，6.64-6.77(m，2H)，6.83-6.89(m，1H)，7.16-7.32(m，7H).实施例933-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸(93)
Figure A0081337102191
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-苯基乙酰氨基)丁酰氨基)丙酸(91)135mg(0.28mmol)溶解于甲醇2ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.31ml(0.29mmol)，室温下搅拌9小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～1∶2)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(R，S)-苯甲基丁酰氨基)丙酸(93)79mg(收率56％)。LR-MS(m/z)：466(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.81(9H，s)，0.95-1.82(11H，m)，2.75(1H，dd，J＝6.5，14.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.50-3.64(3H，m)，4.41(1H，d，J＝9.5Hz)，4.73-4.80(1H，m)，6.50(1H，brs)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.37(5H，m)实施例943-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-((2-(2-苯基乙基)苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(94)
Figure A0081337102201
将2-环己基-5-苯基戊酸87mg(0.33mmol)、(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)99mg(0.34mmol)和4-苯乙基苯甲酸77mg(0.34mmol)溶解于DMF 1ml中，在0℃下加入DPPA 0.09ml(0.42mmol)、三乙胺0.12ml(0.86mmol)，在室温下搅拌21小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～4∶1～2∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-((2-(2-苯基乙基)苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(94)80mg(收率48％)。LR-MS(m/z)：499(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.95-1.07(m，2H)，1.15-1.35(m，3H)，1.63-1.86(m，6H)，2.84-2.90(m，2H)，3.03-3.09(m，2H)，3.11(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，3.66(d，J＝6.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.99-5.06(m，1H)，6.14(d，J＝7.7Hz，1H)，6.76-6.81(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.15-7.35(m，5H).实施例953-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-((2-(2-苯基乙基)苯基)羰基氨基)丙酸(95)
Figure A0081337102211
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-((2-(2-苯基乙基)苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(94)60mg(0.12mmol)溶解于THF1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.13ml(0.12mmol)，室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用THF/乙醚重结晶，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-((2-(2-苯基乙基)苯基)羰基氨基)丙酸(95)40mg(收率66％)。LR-MS(m/z)：486(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，3293，2922，2855，1711，1249cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.95-1.07(m，2H)，1.16-1.35(m，3H)，1.73-1.86(m，6H)，2.85-2.90(m，2H)，3.01-3.13(m，2H)，3.15(dd，J＝6.3，14.0Hz，1H)，3.31(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，3.66(d，J＝6.3Hz，2H)，4.94-5.00(m，1H)，6.30(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75-6.78(m，2H)，7.10-7.33(m，7H).实施例963-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(96)
将(S)-2-氨基-3-(4-(环己基甲氧基)苯基)丙酸甲酯(83)53mg(182μmol)和(S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酸41mg(0.18mmol)溶解于DMF1ml中，加入PyBOP 105mg(0.2mmol)、N-甲基吗啉0.025ml(0.23mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1～3∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(96)79mg(收率88％)。LR-MS(m/z)：495(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.89，0.98(s，9H)，1.02-1.18，1.21-1.32，1.71-1.88(m，11H)，2.92-3.20(m，2H)，3.41，3.43(s，1H)，3.63，3.69(d，J＝6.3Hz，2H)，3.73，3.74(s，3H)，4.14，4.30(d，J＝10.8Hz，1H)，4.29，4.60(d，J＝10.8Hz，1H)，4.86-4.93(m，1H)，6.67-6.86(m，3H)，7.00-7.03(m，2H)，7.16-7.34(m，5H).[α]20 D：-51.0°(c＝0.592，CHCl3)实施例973-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸(97)的合成
Figure A0081337102231
将3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸甲酯(96)43mg(0.09mmol)溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.1ml(0.1mmol)，室温下搅拌9小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到3-(4-(环己基甲氧基)苯基)-2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)丙酸(97)36mg(收率87％)。LR-MS(m/z)：482(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，2926，2853，1736，1246cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.86，0.96(s，9H)，1.01-1.17，1.23-1.36，1.65-1.87(m，11H)，2.96-3.28(m，2H)，3.43，3.46(s，1H)，3.62，3.68(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14，4.28(d，J＝11.0Hz，1H)，4.23，4.53(d，J＝11.0Hz，1H)，4.84-4.91(m，1H)，6.68，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01-7.33(m，7H).[α]25 D：-106.85°(c＝0.39，MeOH)实施例98(S)-2-氨基-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(98)
Figure A0081337102241
向0.82g的N-Boc-L-酪氨酸甲酯中加入0.35g的叔丁醇钾，溶解于14ml的DMSO中，加入0.40g的1-溴-3，3-二甲基丙烷，室温下搅拌1小时，80℃下搅拌19小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制残渣，得到192mg的(S)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯。
接着，将0.17g的(S)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯溶解于5ml的二氯甲烷中，加入10.5ml的三氟醋酸，搅拌8小时。向反应溶液中加入碳酸氢钠粉末和饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到(S)-2-氨基-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(98)。(98)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例992(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(99)
Figure A0081337102242
将(S)-2-氨基-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(98)57mg(0.22mmol)和(S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酸49mg(0.22mmol)溶解于DMF1ml中，加入PyBOP125mg(0.24mmol)、N-甲基吗啉0.03ml(0.27mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)精制残渣，得到2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(99)64mg(收率64％)。LR-MS(m/z)：469(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90，0.98，1.01，1.03(s，18H)，2.93-3.20(m，2H)，3.41，3.44(s，1H)，3.47，3.53(s，2H)，3.72，3.75(s，3H)，4.15(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.29(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.30(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.60(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.87-4.94(m，1H)，6.67-7.37(m，10H).[α]20 D：-46.9°(c＝1.286，CHCl3)实施例1002(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸(100)
将2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(99)62mg(0.13mmol)溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.17ml(0.17mmol)，室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸(100)51mg(收率87％)。LR-MS(m/z)：455(M+)IR(KBr)：3300～2500，2956，1737，1246cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88，0.97，1.00，1.03(s，18H)，2.97-3.29(m，2H)，3.44，3.47(s，1H)，3.46，3.53(s，2H)，4.12，4.26(d，J＝12.6Hz，1H)，4.28，4.54(d，J＝11.0Hz，1H)，4.86-4.92(m，1H)，6.68-7.36(m，10H).[α]25 D：-80.23°(c＝0.34，MeOH)实施例1012(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(101)
Figure A0081337102261
将(S)-2-氨基-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(98)31mg(116μmol)和(S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酸26mg(0.12mmol)溶解于DMF1ml中，加入PyBOP 66mg(0.13mmol)、N-甲基吗啉0.016ml(0.15mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)精制残渣，得到2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(101)42mg(收率77％)。LR-MS(m/z)：469(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.81，0.82，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.01，1.03(9H，s)，1.47(1H，m)，1.61(1H，m)，1.78(1H，m)，2.99-3.19(2H，m)，3.45-3.53(2H，m)，3.74，3.75(3H，s)，3.83(1H，m)，4.25，4.34(1H，d，J＝11.3Hz)，4.38，4.58(1H，d，J＝11.3Hz)，4.88(1H，m)，6.70-6.81(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.27-7.37(3H，m).[α]17 D：-30.1°(c＝0.836，CHCl3)实施例1022(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸(102)
Figure A0081337102271
将2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(101)39mg(0.09mmol)溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.12ml(0.11mmol)，室温下搅拌23小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol Lobar柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)-3-(4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基)丙酸(102)37mg(收率80％)。LR-MS(m/z)：455(M+)IR(KBr)：3300～2500，2956，1736，1245，849cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.98(9H，s)，3.72(1H，s)，4.82-4.88(1H，m)，5.16-5.20(1H，m)，7.42-7.59(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，0.80，0.81，0.88，0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.00，1.02(9H，s)，1.45(1H，m)，1.59(1H，m)，1.76(1H，m)，3.02-3.28(2H，m)，3.45-3.53(2H，m)，3.85(1H，m)，4.21，4.34(1H，d，J＝11.0Hz)，4.34，4.53(1H，d，J＝11.0Hz)，4.86(1H，m)，6.73-6.82(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.14-7.23(2H，m)，7.27-7.36(3H，m).[α]25 D：-26.08°(c＝0.23，MeOH)实施例103(S)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(103)
Figure A0081337102281
向1.0g的N-Boc-L-酪氨酸甲酯中加入0.42g的叔丁醇钾，溶解于35ml的DMSO，加入0.41g的异丁基溴，室温下搅拌1小时，80℃下搅拌30小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取一次后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得到317mg的(S)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(103)(收率17％)。LR-MS(m/z)：351(M+)IR(neat)：3370，2962，1742，1707，1516，1369，1299，1241，1224，1180，1033，830，801，667，555，536，507，491cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，6.81(2H，d，J＝8.7Hz)，4.95(1H，br d，J＝8.7Hz)，5.24(1H，br q，J＝8.7Hz)，3.71(3H，s)，3.68(2H，d，J＝6.6Hz)，3.0-3.1(2H，m)，2.0-2.1(1H，m)，1.42(9H，s)，1.01(6H，d，J＝6.3Hz)[α]27 D：+2.88(c＝1.018，CHCl3)实施例104(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(104)
Figure A0081337102291
将250mg的(S)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(103)溶解于10ml的二氯甲烷中，加入1.38ml的三氟醋酸，在室温下搅拌6.5小时。向反应溶液中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到186mg的(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(104)。(104)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例1052(S)-(2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(105)
Figure A0081337102301
将(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(104)34mg(0.14mmol)和2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酸38mg(0.14mmol)溶解于DMF1ml中，加入PyBOP80mg(0.15mmol)、N-甲基吗啉0.02ml(0.18mmol)，室温下搅拌30分钟。向反应液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)精制残渣，得到2(S)-(2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(105)60mg(收率88％)。LR-MS(m/z)：505(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90，0.92，0.95(9H，s)，0.98-1.01(6H，m)，2.00(1H，m)，2.95-3.21(2H，m)，3.45，3.61(2H，d，J＝6.6Hz)，3.48，3.49(1H，s)，3.73，3.75(3H，s)，4.30，4.46(1H，d，J＝11.8Hz)，4.47，4.78(1H，d，J＝11.8Hz)，4.92(1H，m)，6.61-6.83(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.29-7.51(3H，m)，7.74-7.85(4H，m).[α]17 D：-51.8°(c＝1.202，CHCl3)实施例1062(S)-(2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(106)
Figure A0081337102311
将2(S)-(2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(105)57mg(0.11mmol)溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.14ml(0.13mmol)，在室温下搅拌22小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到2(S)-(2(S)-((2-萘基)甲氧基)-3，3-二甲基丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(106)46mg(收率84％)。LR-MS(m/z)：491(M+)IR(KBr)：3300～2500，2958，1737，1246，819cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.05(9H，s)，3.68(1H，s)，4.59(1H，d，J＝11.5Hz)，4.86(1H，d，J＝11.5Hz)，7.48-7.51(3H，m)，7.79-7.87(4H，m)0.87，0.91，0.93(9H，s)，0.97-0.99(6H，m)，1.99(1H，m)，2.98-3.29(2H，m)，3.44，3.45，3.59(2H，d，J＝6.9Hz)，3.50，3.51(1H，s)，4.26，4.41(1H，d，J＝11.8Hz)，4.42，4.71(1H，d，J＝11.8Hz)，4.92(1H，m)，6.62-6.79(2H，m)，6.86，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.01-7.08(2H，m)，7.27-7.66(3H，m)，7.73-7.85(4H，m).[α]25 D：-99.03°(c＝0.41，MeOH)实施例1072(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-萘基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(107)
将(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(104)31mg(0.12mmol)和3，3-二甲基-2-(S)-(萘基甲氧基)丁酸35mg(0.13mmol)溶解于DMF1ml中，加入PyBOP 73mg(0.14mmol)、N-甲基吗啉0.016ml(0.15mmol)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)精制残渣，得到2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-萘基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(107)50mg(收率80％)。LR-MS(m/z)：505(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.85，0.90，0.93，0.94(9H，s)，0.96-1.02(6H，m)，2.01(1H，m)，2.85-3.11(2H，m)，3.45，3.02(2H，d，J＝6.9Hz)，3.54，3.56(1H，s)，3.72，3.73，3.75(3H，s)，4.64，4.79(1H，d，J＝11.2Hz)，4.82，5.06(1H，d，J＝11.2Hz)，4.89(1H，m)，6.54-7.04(5H，m)，7.32-8.08(7H，m).[α]16 D：-537.°(c＝1.002，CHCl3)实施例1082(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-萘基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(108)
Figure A0081337102331
将2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-萘基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(107)47mg(0.09mmol)溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.13ml(0.13mmol)，室温下搅拌18小时。向反应液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到2(S)-(3，3-二甲基-2(S)-(2-萘基甲氧基)丁酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(108)37mg(收率81％)。LR-MS(m/z)：491(M+)IR(KBr)：3300～2500，2958，1737，1245，778cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.72-0.93(9H，m)，0.97-1.01(6H，m)，1.99(1H，m)，2.92(1H，m)，3.15(1H，m)，3.37-3.61(3H，m)，4.58-4.98(3H，m)，6.54-7.08(5H，m)，7.29-8.06(7H，m).[α]25 D：-62.58°(c＝0.29，MeOH)实施例1092(S)-(2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(109)
将(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(104)50mg(200μmol)和2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酸51mg(0.2mmol)溶解于DMF1ml中，加入PyBOP115mg(0.22mmol)、N-甲基吗啉0.03ml(0.25mmol)，室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1～4∶1)精制残渣，得到2(S)-(2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(109)88mg(收率90％)。LR-MS(m/z)：489(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90，0.97(9H，s)，0.99-1.04(6H，m)，2.06(1H，m)，2.93-3.23(2H，m)，3.39，3.41(1H，s)，3.59，3.60，3.67(2H，d，J＝6.6Hz)，3.73，3.76(3H，s)，4.09，4.25(1H，d，J＝11.0Hz)，4.22，4.56(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90(1H，m)，6.67-6.82(3H，m)，6.95-7.16(4H，m)，7.28(1H，m).[α]17 D：-51.0°(c＝1.770，CHCl3)实施例1102(S)-(2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(110)
将2(S)-(2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(109)83mg(0.17mmol)溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.2ml(0.19mmol)，室温下搅拌22小时。向反应液中加入1N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(diol柱，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到2(S)-(2(S)-((4-氯苯基)甲氧基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(110)73mg(收率91％)。LR-MS(m/z)：475(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87，0.95，0.96(9H，s)，0.98-1.03(6H，m)，2.08(1H，m)，2.96-3.31(2H，m)，3.41，3.44(1H，s)，3.58，3.59，3.66(2H，d，J＝6.6Hz)，4.05，4.17(1H，d，J＝11.0Hz)，4.21，4.49(1H，d，J＝11.0Hz)，4.89(1H，m)，6.68-6.85(3H，m)，6.91-7.08(4H，m)，7.25(1H，m).实施例1112-(4-甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(111)
Figure A0081337102361
将(S)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(103)210mg(0.60mmol)溶解于二氯甲烷3ml中，加入TFA 3ml，室温下搅拌1小时后，减压浓缩反应液，得到(S)-2-氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(104)。将该化合物溶解于二氯甲烷5ml中，加入N-Boc-亮氨酸180mg、BOP试剂317mg、二异丙基乙胺0.42ml，室温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱精制残渣，定量地得到2-(4-甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(111)280mg。LR-MS(m/z)：464(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.72-0.94(6H，m)，1.00(6H，d)，1.28(1H，m)，2.50(1H，m)，2.93-3.12(2H，m)，3.64(2H，d)，3.70(3H，s)，4.11(1H，m)，4.67(1H，m)，6.78，6.97(4H，d)，7.14(1H，d).实施例1122-(2-氨基-4-甲基戊酰氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(112)
Figure A0081337102362
将2-(4-甲基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(111)280mg(0.60mmol)溶解于二氯甲烷5ml中，加入TFA 5ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，得到2-(2-氨基-4-甲基戊酰氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(112)。(112)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例1132-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(113)
向2-(2-氨基-4-甲基戊酰氨基-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(112)中加入N-Boc-亮氨酸180mg、BOP试剂320mg、二异丙基乙胺0.42ml，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，定量地得到2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(113)280mg。LR-MS(m/z)：617(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.78，0.86(6H，d)，0.94(6H，d)，1.09-1.40(2H，m)，1.52(1H，m)，2.70-3.03(2H，m)，3.31(2H，s)，3.53(3H，s)，3.67(2H，d)，4.25-4.46(2H，m)，6.75-7.46(13H，m)，8.02-8.62(4H，m).实施例1142-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(114)
Figure A0081337102381
将2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸甲酯(113)(23mg，0.037mmol)溶解于甲醇0.5ml、氯仿0.5ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.5ml，室温下搅拌12小时。用1N盐酸将反应溶液调节为pH＝1，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到2-(4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-甲基丙氧基)苯基)丙酸(114)23mg。LR-MS(m/z)：603(M+H)+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.68，0.72(6H，d)，0.83(6H，d)，1.19-1.41(3H，m)，1.88(1H，m)，2.71-2.98(2H，m)，3.31(2H，s)，3.53(2H，d)，4.27(1H，m)，4.50(1H，m)，6.61-7.28(17H，m).实施例1153-(4-((三氟甲基)磺酰氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(115)
Figure A0081337102391
在冰冷条件下，向L-Boc-Tyr-OMe 3.00g(10.2mmol)中加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)4.00g(11.2mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液和Et3N 1.60ml(11.5mmol)，在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌一夜。浓缩反应溶液，向残渣中加入水，用乙酸乙酯(20ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40C/环己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)精制残渣，得到油状的3-(4-((三氟甲基)磺酰氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(115)4.41g(收率＞99％)。LR-MS(m/z)：371(M+-C(CH3)3+H)+IR(neat)：3363，2980，1746，1715，1502，1424，1367，1250，1213，1167，1141cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(4H，s)，5.03(1H，d，J＝7.14Hz)，4.62-4.59(1H，m)，3.72(3H，s)，3.21-3.14(1H，m)，3.08-3.01(1H，m)，1.41(9H，s)实施例1163-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸甲酯(116)
Figure A0081337102401
在氩气环境下，向3-(4-((三氟甲基)磺酰氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(115)3.40g(7.96mmol)的无水DMF(40ml)溶液中加入Et3N 6.8ml(49.0mmol)、LiCl 1.01g(23.8mmol)、P(o-Tol)3 1.21g(3.97mmol)、醋酸钯184mg(0.819mmol)、丙烯酸甲酯1.8ml(20.1mmol)，90℃下搅拌一夜。用硅藻土过滤反应混合物，将滤液浓缩后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40C/环己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)精制残渣，得到黄色固体的3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸甲酯(116)2.47g(收率85％)。LR-MS(m/z)：371(M+-C(CH3)3+H)+实施例1172-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(117)
Figure A0081337102402
在氩气环境下，向3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸甲酯(116)17.78g(48.93mmol)的MeOH(200ml)溶液中加入10％钯/碳1.78g后，进行氢取代，室温下搅拌一夜。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液。用柱色谱法(硅胶/环己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～70∶30)精制残渣，得到无色油状的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(117)16.45g(收率92％)。LR-MS(m/z)：366(M+H)+IR(neat)：3374，2978，2953，1739，1715，1515，1438，1391，1366，1251，1166cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.14-7.03(4H，m)，4.96(1H，d，J＝7.69Hz)，4.60-4.53(1H，m)，3.72(3H，s)，3.67(3H，s)，3.12-2.98(2H，m)，2.92(2H，t，J＝8.24Hz)，2.61(2H，t，J＝8.24Hz)，1.41(9H，s)实施例1182-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)
Figure A0081337102411
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(117)210mg的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入HBr/AcOH 2.5ml，室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液，向残渣中加入MeOH溶解后，用乙醚进行再沉淀，得到白色固体的2-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)的氢溴酸盐182mg。实施例1192-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(119)
Figure A0081337102412
向2-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)的氢溴酸盐151mg中加入2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸132mg、BOP试剂231mg、无水二氯甲烷2.0ml、二异丙基胺380μl，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯(15ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40B/环己烷∶乙酸乙酯＝60∶40)精制残渣，得到2-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(119)的2种非对映异构体(异构体A 96.8mg(收率45％)，异构体B 100mg(收率46％))(TLC上(SiO2/环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)Rf＝0.33的成分为异构体A，Rf＝0.18的成分为异构体B)。<异构体A>LR-MS(m/e)：497(M+)IR(neat)：3319，2954，1741，1655，1506，1438，1369，1204cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.28-7.23(2H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.95(2H，d，J＝7.97Hz)，6.62(2H，d，J＝8.24Hz)，5.83(1H，d，J＝7.42Hz)，4.84(1H，td，J＝5.49，7.69Hz)，3.73(3H，s)，3.68(3H，s)，3.40(1H，t，J＝7.42Hz)，2.97-2.94(2H，m)，2.91-2.85(2H，m)，2.61-2.56(2H，m)，2.32(3H，s)，1.94(1H，td，J＝7.42，13.46Hz)，1.69-1.60(1H，m)，1.47-1.34(1H，m)，0.86(6H，dd，J＝1.92，6.59Hz)<异构体B>LR-MS(m/e)：497(M+)IR(neat)：3313，2954，1740，1653，1506，1438，1369，1204cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.29-7.24(2H，m)，7.08-7.01(4H，m)，6.89(2H，d，J＝8.24Hz)，5.89(1H，d，J＝7.96Hz)，4.78(1H，td，J＝5.77，7.42Hz)，3.68(3H，s)，3.68(3H，s)，3.42(1H，t，J＝7.69Hz)，3.11-2.85(4H，m)，2.64-2.59(2H，m)，2.30(3H，s)，1.94(1H，td，J＝7.42，13.74Hz)，1.62(1H，ddd，J＝6.87，7.97，13.74Hz)，1.47-1.33(1H，m)，0.87(6H，dd，J＝1.10，6.59Hz)实施例1203-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(120)
Figure A0081337102431
将2-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(119)(异构体A)96.3mg溶解于MeOH 2.0ml中，加入1N-NaOH水溶液1.2ml，室温下搅拌1.5小时。浓缩反应溶液，加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯(10ml×4)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(10ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(120)(异构体A)78.2mg(收率95％)。
同样，由2-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(119)(异构体B)94.7mg得到3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(120)(异构体B)74.8mg(收率92％)。<异构体A>mp：89～91℃LR-MS(m/z)：427(M+)IR(neat)：3422，2926，1719，1655，1638，1560，1543，1510，1459，1440，1243，838，616cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.94(1H，d，J＝8.52Hz)，7.05-7.02(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.24Hz)，6.83(2H，d，J＝8.24Hz)，6.71-6.67(2H，m)，4.63-4.56(1H，m)，3.54-3.49(1H，m)，3.07-3.01(1H，m)，2.89-2.78(3H，m)，2.52(2H，t，J＝7.97Hz)，1.90-1.80(1H，m)，1.55-1.38(2H，m)，0.88(6H，t，J＝6.04Hz)HR：理论值＝427.1995，实测值＝427.2025[α]20 D＝+16.3°(c＝0.098，MeOH)<异构体B>mp：186～188℃LR-MS(m/z)：427(M+)IR(KBr)：2956，2928，1707，1638，1614，1515，1447，1244，1016，835，643，583，540cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.06(1H，d，J＝8.52Hz)，7.11-7.01(6H，m)，6.70-6.67(2H，m)，4.64-4.58(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝6.59，9.07Hz)，3.19-3.12(1H，m)，2.93-2.83(3H，m)，2.56(2H，t，J＝7.42Hz)，1.82-1.73(1H，m)，1.41-1.32(1H，m)，1.23-1.12(1H，m)，0.79(6H，d，J＝6.59Hz)HR：理论值＝427.1995.实测值＝427.1968实施例1213-(4-(2(S)-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2(R，S)-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(121)
Figure A0081337102451
在氩气环境下，向2-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)的氢溴酸盐34.6mg、4-甲基-2-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酸41.7mg和BOP试剂53.1mg的二氯甲烷1.5ml悬浮液中，在冰冷条件下加入二异丙基乙胺0.090ml，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入0.1N盐酸4ml和水1ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯(80/20)～(1/99))精制残渣，定量地得到无色油状的3-(4-(2(S)-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2(R，S)-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(121)59.8mg(非对映异构体比，约1∶1)。LR-MS(m/z)：594(M+)IR(neat)：3585，3278，1737，1653，1510，1446，1403，1342，1213，1161，1092，1021，925，843，756，731，688 cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.81-7.73(2H，m)，7.50(1H，m)，7.45-7.35(2H，m)，7.14-7.07(2H，m)，7.07-6.94(3H，m)，6.93-6.83(2H，m)，6.57(1H，d，J＝8.0Hz)，5.92(0.5H，d，J＝7.7Hz)，5.81(0.5H，d，J＝8.0Hz)，4.80(1H，m)，3.71(1.5H，s)，3.68(1.5H，s)，3.67(1.5H，s)，3.66(1.5H，s)，3.34(1H，ddd，J＝10.7，8.0，7.7Hz)，3.09-2.82(4H，m)，2.62(1H，d，J＝8.0Hz)，2.57(1H，d，J＝7.7Hz)，1.86(1H，m)，1.56(1H，m)，1.30(1H，m)，0.81(6H，d，J＝6.6Hz).实施例1223-(4-(2(S)-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2(R，S)-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(122)
Figure A0081337102461
氩气环境下，向3-(4-(2(S)-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2(R，S)-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(121)57.0mg的甲醇2.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入1N盐酸1.1ml、水5ml，用乙酸乙酯(3×12ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水6ml洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(DIOL，环己烷/乙酸乙酯(50/50)～(20/80))精制残渣，得到无色油状的3-(4-(2(S)-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2(R，S)-(4-((苯基磺酰基)氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(122)54.0mg(非对映异构体比，约1∶1)(收率99％)。LR-MS(m/z)：566(M+).1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.21(0.5H，d，J＝8.5Hz)，8.08(0.5H，d，J＝8.2Hz)， (2H，m)，7.52(1H，m)，7.47-7.38(2H，m)，7.17-6.95(6H，m)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，4.59(1H，m)，3.54(0.5H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，3.47(0.5H，dd，J＝9.4，6.2Hz)，3.16(0.5H，dd，J＝14.0，4.5Hz)，3.01(0.5H，dd，J＝14.0，4.7Hz)，2.91-2.75(3H，m)，2.59-2.48(2H，m)，1.80(1H，m)，1.49-1.24(1.5H，m)，1.10(0.5H，m)，0.86(1.5H，d，J＝6.3Hz)，0.84(1.5H，d，J＝6.3Hz)，0.77(1.5H，d，J＝6.3Hz)，0.76(1.5H，d，J＝6.3Hz).HR-MS：C30H34N2O7S    计算值    566.2087，实测值566.2051实施例1233-(4-(2(S)-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(123)
Figure A0081337102472
冰冷条件下，将2-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)的盐酸盐46mg、4-甲基-2-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酸50mg溶解于二氯甲烷1.5ml中，加入BOP试剂71mg、二异丙基乙胺84mg，室温下搅拌1个半小时。向反应溶液中加入水、1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-(4-(2(S)-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(123)33mg(收率47％)。LR-MS(m/z)：558(M+)IR(KBr)：3279，2952，1739，1647，1604，1534，1414，1329，1262，710cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.91(2H，d)，7.63-7.40(5H，m)，7.23(2H，d)，7.05(2H，d)，6.85(2H，d)，5.83(1H，m)，4.81(1H，m)，3.65(3H，s)，3.62(3H，s)，3.43(1H，m)，3.03-2.87(3H，m)，2.62(2H，t)，1.93(1H，m)，1.68(1H，m)，1.42(1H，m)，0.90(6H，m)实施例1243-(4-(2(S)-羰基乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(124)
将3-(4-(2(S)-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(123)33mg溶解于甲醇2ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入水、1N盐酸，调节为pH＝1，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到3-(4-(2(S)-羰基乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(124)的单一光学异构体3.9mg。另外，用diol柱色谱法精制母液，得到3-(4-(2(S)-羰基乙基)苯基)-2(S)-(4-甲基-2(R，S)-(4-(苯基羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(124)20.9mg(R∶S＝1∶1，67％)。<单一光学异构体>m.p.：226℃LR-MS(m/z)：531(M+H)+IR(KBr)：3315，2955，1706，1654，1525，1414，1326，829，710cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.95(2H，d)，7.63-7.48(5H，m)，7.36(2H，d)，7.10(4H，m)，4.61(1H，m)，3.58(1H，m)，2.58(2H，t)，1.83(1H，m)，1.45(1H，m)，1.23(1H，m)，0.90(6H，m)<光学异构体R∶S＝1∶1的混合物>LR-MS(m/z)：531(M+H)+IR(KBr)：3320，2956，1719，1648，1527，1414，1327，839，710cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.83(2H，m)，7.56-7.40(5H，m)，7.22(1H，d)，7.18-6.99(3H，m)，6.82(1H，dd)，4.56(1H，m)，3.54(1H，m)，3.18-2.98(1H，m)，2.86-2.70(3H，m)，2.55-2.39(2H，m)，1.80(1H，m)，1.58-1.05(3H，m)，0.88(6H，m)实施例1253-(4-((三氟甲基)磺酰氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(125)
在冰冷条件下，将L-Boc-Tyr-OMe 3.00g溶解于无水二氯甲烷30ml中，加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)4.00g、Et3N 1.60ml，0℃下搅拌1小时，室温下搅拌一夜。将反应溶液浓缩，向残渣中加入水，用乙酸乙酯(20ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40C/环己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)精制残渣，得到油状的3-(4-((三氟甲基)磺酰氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(125)4.41g(收率99％)。LR-MS(m/z)：371(M+-C(CH3)3+H)IR(neat)：3363，2980，1746，1715，1502，1424，1367，1250，1213，1167，1141cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(4H，s)，5.03(1H，d，J＝7.14Hz)，4.62-4.59(1H，m)，3.72(3H，s)，3.21-3.14(1H，m)，3.08-3.01(1H，m)，1.41(9H，s)实施例1263-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸叔丁酯(126)
Figure A0081337102502
在氩气环境下，向3-(4-((三氟甲基)磺酰氧基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(125)4.35g中加入无水DMF55ml、Et3N 8.5ml、LiCl 1.30g、P(o-Tol)3 1.55g、醋酸钯231mg、丙烯酸叔丁酯3.8ml，在90℃下搅拌一夜。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯(30ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40C/环己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)精制残渣，得到黄色固体的3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸叔丁酯(126)3.72g(收率90％)。LR-MS(m/z)：405(M+)IR(KBr)：3346，2979，1748，1712，1634，1514，1440，1392，1367，1329，1255，1215，1152，1059，1022，984，818cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.56(1H，d，J＝16.21Hz)，7.44(1H，d，J＝8.24Hz)，7.14(1H，d，J＝7.97Hz)，6.34(1H，d，J＝15.93Hz)，4.99(1H，d，J＝7.69Hz)，4.61-4.59(1H，m)，3.72(3H，s)，3.18-3.11(1H，m)，3.08-3.01(1H，m)，1.53(9H，s)，1.42(9H，s)实施例1272-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸甲酯(127)
Figure A0081337102511
氩气环境下，将3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸叔丁酯(126)858mg悬浮于MeOH 6.0ml中，加入10％钯/碳85.9mg后，进行氢取代。将反应混合物在室温下搅拌一夜后，用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到无色油状的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸甲酯(127)860mg(收率99％)。LR-MS(m/z)：408(M+H)+IR(neat)：3365，2978，1717，1507，1455，1392，1366，1252，1165cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.13(2H，d，J＝7.97Hz)，7.03(2H，d，J＝7.97Hz)，4.95(1H，d，J＝7.97Hz)，4.60-4.53(1H，m)，3.71(3H，s)，3.12-2.98(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，2.52(2H，t，J＝7.8Hz)，1.42(18H，s)实施例1283-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸(128)
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(叔丁基氧基羰基)苯基)丙酸甲酯(127)439mg溶解于无水二氯甲烷4.0ml中，冰冷条件下加入三氟醋酸2.0ml。在0℃下将反应溶液搅拌2小时后，再追加三氟醋酸1.0ml，搅拌1小时。浓缩反应溶液，与甲苯共沸。
向残渣中加入水2.0ml、1，4-二氧六环3.0ml，在冰冷条件下，加入(Boc)20 477mg、Et3N 0.75ml，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯(10ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到无色晶体的3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸(128)223mg。再用中压柱色谱法(Diol-40A/环己烷∶乙酸乙酯＝67∶33)精制母液，得到319mg(收率84％)。LR-MS(m/z)：351(M+)IR(KBr)：3350，2962，1733，1709，1518，1440，1366，1301，1247，1226，1177，1062，1012，978，830cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.16-7.04(4H，m)，4.98(1H，d，J＝8.24Hz)，4.61-4.56(1H，m)，3.72(3H，s)，3.12-3.00(2H，m)，2.94(2H，t，J＝8.24Hz)，2.67(2H，t，J＝8.24Hz)，1.42(9H，s)实施例1293-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(129)
将3-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸(128)194mg溶解于无水二氯甲烷1.0ml中，加入BOP(苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷化物盐)244mg，室温下搅拌10分钟。接着，加入4-((1-氨基-3-甲基)丁基)苯基乙酸酯214mg、二异丙基胺0.24ml，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40B/环己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制残渣，得到无色晶体的3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(129)189mg(收率75％)。LR-MS(m/z)：512(M+-CO2CH3+H)IR(KBr)：3378，2956，1750，1717，1648，1508，1367，1204，1168，1019cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.24-6.94(8H，m)，5.44(1H，d，J＝7.69Hz)，5.05-4.96(2H，m)，4.56(1H，m)，3.72(3H，s)，3.11-3.01(2H，m)，2.93-2.84(2H，m)，2.46-2.41(2H，m)，2.30(3H，s)，1.58-1.54(3H，m)，1.42(9H，s)，0.91-0.89(6H，m)实施例1303-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(130)
Figure A0081337102541
将3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(129)85.0mg溶解于无水二氯甲烷1.0ml中，在冰冷条件下加入三氟醋酸0.5ml，0℃下搅拌1.5小时。浓缩反应溶液，与甲苯共沸。
将残渣溶解于无水二氯甲烷1.5ml中，在冰冷条件下，加入Et3N0.05ml和叔丁基乙酰氯0.026ml，室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入1N盐酸1.0ml，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40A/环己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制残渣，得到无色油状的3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(130)56.6mg(收率67％)。LR-MS(m/z)：552(M+)IR(neat)：3296，2955，2869，1748，1644，1542，1438，1368，1202cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.24-7.21(2H，m)，7.09-6.97(6H，m)，5.83-5.79(1H，m)，5.54(1H，d，J＝8.52Hz)，5.08-5.00(1H，m)，4.91-4.82(1H，m)，3.72(3H，s)，3.14-3.00(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.56Hz)，2.51-2.36(2H，m)，2.30(3H，s)，2.05-2.03(2H，m)，1.65-1.50(2H，m)，1.47-1.36(1H，m)，0.97(9H，s)，0.91-0.89(6H，m)实施例1313-(4-(2-(N-(1-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(131)
Figure A0081337102551
将3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(130)56.3mg溶解于MeOH 1.0ml中，加入1N-NaOH水溶液0.5ml，在室温下搅拌20分钟。浓缩反应溶液，向残渣中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Diol-40A/环己烷∶乙酸乙酯＝20∶80)精制残渣，得到无色晶体的3-(4-(2-(N-(1-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(131)49.4mg(收率98％)。mp：100～102℃LR-MS(m/z)：496(M+)IR(KBr)：3314，2956，1720，1647，1516，1448，1367，1234，835，549cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.18-7.06(6H，m)，6.76-6.73(2H，m)，4.91-4.87(1H，m)，4.69(1H，dd，J＝4.95，9.62Hz)，3.25-3.19(1H，m)，2.97-2.85(3H，m)，2.51-2.45(2H，m)，2.07(2H，d，J＝1.10Hz)，1.67-1.57(1H，m)，1.52-1.38(2H，m)，0.93-0.90(15H，m)HR-MS：C28H40N2O5  理论值  496.2937，实测值496.2955实施例1323-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(132)
Figure A0081337102561
将3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(129)47.5mg溶解于无水二氯甲烷1.0ml，在冰冷条件下，加入三氟醋酸0.5ml，在0℃下搅拌2.5小时。浓缩反应溶液，与甲苯共沸，得到无色固体。
将2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酸28.2mg溶解于无水二氯甲烷0.5ml中，加入BOP(苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷化物盐)48.0mg，室温下搅拌10分钟。接着，加入上述无色固体、二异丙基胺0.06ml，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸0.5ml，用乙酸乙酯(10ml×4)萃取。合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Si-40A/环己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)精制残渣，得到无色油状的3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(132)38.5mg(收率65％)。LR-MS(m/z)：686(M+)IR(neat)：3300，2955，2869，1748，1647，1541，1506，1437，1369，1203，1168cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.26-6.51(12H，m)，5.92-5.59(2H，m)，5.07-4.98(1H，m)，4.84-4.71(1H，m)，3.72(1.5H，s)，3.66(1.5H，s)，3.44-3.36(1H，m)，3.09-2.80(4H，m)，2.45-2.36(2H，m)，2.29-2.27(6H，m)，1.98-1.87(1H，m)，1.67-1.30(5H，m)，0.90-0.84(12H，m)实施例1333-(4-(2-(N-(1-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(133)
将3-(4-(2-(N-(1-(4-乙酰氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)乙基)苯基)-2-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(132)36.1mg溶解于MeOH 1.0ml中，加入1N-NaOH水溶液0.3ml，室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液，向残渣中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(10ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用中压柱色谱法(Diol-40A/环己烷∶乙酸乙酯＝40∶60)精制残渣，得到白色固体的3-(4-(2-(N-(1-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-(4-羟基苯基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(133)30.0m2(收率97％)。mp：107～109℃LR-MS(m/z)：588(M+)IR(KBr)：3303，2956，2869，1724，1658，1641，1630，1611，1549，1528，1513，1443，1367，1238cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.21(0.5H，d，J＝9.34Hz)，8.14(0.5H，d，J＝8.79Hz)，8.03(0.5H，d，J＝8.52Hz)，7.96(0.5H，d，J＝7.69Hz)，7.11-7.00(6H，m)，6.90-6.86(1H，m)，6.83-6.79(1H，m)，6.71-6.65(4H，m)，4.83(1H，m)，4.63-4.57(1H，m)，3.54-3.43(1H，m)，3.18-3.02(1H，m)，2.93-2.76(3H，m)，2.47-2.40(2H，m)，1.87-1.14(6H，m)，0.91-0.78(12H，m)HR-MS：C35H44N2O5    理论值  588.3199，实测值588.3192实施例134(S)-2-环己基-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷基)乙烷-1-酮(134)
Figure A0081337102581
将2-环己基乙酸(540mg，3.65mmol，1.2eq)溶解于二氯甲烷中，加入BOP(1.61g，3.65mmol，1.2eq)，室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入(S)-吡咯烷-2-基甲烷-1-醇(0.31g，3.04mmol)，在冰冷条件下搅拌后，加入二异丙基乙胺，在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-2-环己基-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷基)乙烷-1-酮(134)701mg(收率：85％)。LR-MS(m/z)：225(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.27(1H，d)，4.23(1H，m)，3.68-3.42(4H，m)，2.19(2H，d)，2.10-1.51(9H，m)，1.38-0.88(6H，m)实施例135(S)-1-(2-(溴甲基)吡咯烷基)-2-环己基乙烷-1-酮(135)
将(S)-2-环己基-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷基)乙烷-1-酮(134)(520mg，2.31mmol)溶解于二氯甲烷中，在冰冷条件下加入PPh3(1.21g，4.62mmol，2.0eq)、CBr4(1.15g，3.47mmol，1.5eq)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到(S)-1-(2-(溴甲基)吡咯烷基)-2-环己基乙烷-1-酮(135)565mg(收率：85％)LR-MS(m/z)：289(M+)IR(neat)：3418，2924，1740，1635，1448cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：4.34(1H，m)，3.77-3.46(4H，m)，2.18(2H，d)，2.03(3H，m)，1.96-1.58(7H，m)，1.38-0.88(6H，m)实施例1363-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(136)
Figure A0081337102601
将N-Boc-D-半胱氨酸甲酯(174mg，0.74mmol，1.3eq)溶解于THF 1.5ml中，加入叔丁醇钾(76mg，0.68mmol，1.2eq)，室温下搅拌10分钟。将(S)-1-(2-(溴甲基)吡咯烷基)-2-环己基乙烷-1-酮(135)(130mg，0.57mmol)溶解于THF 1.5ml后加入到上述反应液中，室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到111mg(收率44％)。LR-MS(m/z)：442(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：5.51(1H，bd)，4.55(1H，m)，4.20(1H，m)，3.78(3H，s)，3.54-3.38(2H，m)，3.18-2.92(3H，m)，2.42(1H，dd，J＝12.9，9.6Hz)，2.12(2H，d，J＝7.1Hz)，2.00-1.58(7H，m)，1.45(9H，s)，1.38-0.89(8H，m)[α]27 D＝-60.1°(c＝0.65，CHCl3)实施例1372(S)-氨基-3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)丙酸甲酯(137)
将3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(136)111mg溶解于二氯甲烷4ml中，加入TFA 0.4ml，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到2(S)-氨基-3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)丙酸甲酯(137)67mg(78％)。(137)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例1383-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(4-甲基-2-(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(138)
Figure A0081337102612
将2(S)-氨基-3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)丙酸甲酯(137)(67mg，0.2mmol)和(S)-2-苯基甲氧基-4-甲基戊酸甲酯(43mg，0.2mmol)溶解于DMF 2ml中，加入PyBOP(118mg，0.23mmol)、N-甲基吗啉(25mg，0.25mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(4-甲基-2-(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(138)107mg(收率98％)。LR-MS(m/z)：546(M+)IR(neat)：3410，3298，2924，1747，1633，1514，1415，1327，1209，1089，1027cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.41-7.26(5H，m)，4.83(1H，m)，4.70(1H，d，J＝11.3Hz)，4.45(1H，d，J＝11.3Hz)，4.18(1H，m)，3.92(1H，m)，3.76(3H，s)，3.42(2H，m)，3.20-3.02(2H，m)，2.94(1H，dd)，2.43(1H，dd，J＝12.9，9.3Hz)，2.08(2H，m)，2.00-1.50(11H，m)，1.48-1.04(8H，m)，1.86(6H，dd，J＝6.6Hz)[α]27 D＝-62.72°(c＝0.72，CHCl3)实施例1393-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(139)
Figure A0081337102621
将3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(4-甲基-2-(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(138)(90mg，0.16mmol)溶解于甲醇2ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在室温下搅拌1小时。加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。用Lobar柱色谱法精制残渣，得到3-((1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2(S)-基)甲硫基)-2(S)-(4-甲基-2(S)-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(139)69mg(收率81％)。LR-MS(m/z)：533(M+H)+IR(KBr)：3403，2925，1733，1632，1516，1453，1328，1208，1089，917，734cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.43-7.28(5H，m)，5.01-4.82(1H，m)，4.75(1H，d)，4.46-4.20(3H，m)，3.90(1H，m)，3.58-3.22(4H，m)，3.03(2H，m)，2.95(2H，m)，2.45(1H，dd)，2.14(3H，m)，2.00-1.50(9H，m)，1.36-1.00(6H，m)，0.86(6H，dd，J＝4.6Hz)[α]27 D＝-82.63°(c＝1.09，CHCl3)实施例1403-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(140)
向L-胱氨酸1.00g(4.19mmol)中加入1，4-二氧六环10ml和10％碳酸钠水溶液20ml，使L-胱氨酸溶解。在冰冷条件下，加入溶解于1，4-二氧六环15ml中的叔丁基乙酰氯2.4ml(17.3mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水、乙醚，分液，用6N盐酸将水层调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣悬浮于乙醚中后，过滤该悬浮液，得到无色晶体的3-((2(R)-羧基-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)乙基)二硫烷基)-2(R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸914mg(收率50％)。LR-MS(m/z)：437(M+H)+IR(KBr)：3300～2500，3348，2858，1729cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.05(18H，s)，2.14(4H，s)，3.23(2H，dd，J＝4.5，14.0Hz)，3.30(2H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，4.78-4.84(2H，m)，6.61(2H，d，J＝7.5Hz)HR-MS：C18H33N2O6S2    计算值  437.1780，实测值437.1742[α]25 D：-168°(c＝1.06，MeOH)实施例1415-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯(141)
Figure A0081337102641
在冰冷条件下，向(S)-2-氨基-5-N-Boc-氨基戊酸甲酯472mg(1.91mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入三乙胺0.8ml(5.73mmol)、二氯苯基苯甲基氯547ml(3.82mmol)，室温下搅拌一夜。冰冷条件下，向反应溶液中加入1N盐酸20ml，用乙酸乙酯(70ml×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶30g，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)精制残渣，得到无色油状的5-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯636.2mg(收率79％)。LR-MS(m/z)：418(M+)IR(neat)：3292，3068，2977，2871，1743，1660，1580，1531，1433，1391，1366，1252，1171，1090，1015，871，785cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.43(9H，S)，1.52-1.70(2H，m)，1.73-1.88(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，3.10-3.23(2H，m)，3.81(3H，s)，4.62(1H，brs)，4.82-4.92(1H，m)，6.54(1H，brs)，7.24-7.37(3H，m)实施例1422-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)戊酸甲酯(142)
向5-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯552.6mg(1.32mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟醋酸1ml，室温下搅拌1小时后，浓缩。将残渣用甲苯共沸2次后，溶解成二氯甲烷溶液(4ml)，加入2，6-二甲氧基苯甲酸288.5mg(1.58mmol)、BOP 700mg(1.58mmol)、i-Pr2NEt 0.92ml(5.28mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(70ml×2)萃取。合并有机相，用碳酸氢钠水溶液(70ml)、饱和食盐水(70ml)洗涤后，浓缩。用柱色谱法(硅胶40g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→1∶4)精制残渣，得到无定形的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)戊酸甲酯539mg(收率85％)。LR-MS(m/z)：482(M+)IR(KBr)：3409，3279，3070，2948，1739，1653，1595，1538，1472，1435，1304，1253，1111，846，788cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.70-1.85(2H，m)，1.86-1.99(1H，m)，2.13-2.23(1H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.81(9H，S)，4.85-4.92(1H，m).5.86(1H，brs)，6.53(2H，d，J＝8.5)，6.56(1H，brs)，7.21-7.34(4H，m)实施例1432-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)戊酸(143)
Figure A0081337102661
将2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)戊酸甲酯145mg(0.3mmol)溶解于甲醇∶THF＝1∶1的混合溶剂5ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.9ml，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(70ml)洗涤后浓缩。用中压柱色谱法(山善Ultrapack DIOL-40A，己烷∶乙酸乙酯＝25∶75→5∶95)精制残渣，定量地得到无定形的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)戊酸140mg。[α]D 23＝-107°(c＝0.1，MeOH)LR-MS(m/z)：468(M+)IR(KBr)：3428，2934，1653，1599，1472，1434，1304，1253，1111，846cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.70-1.99(3H，m)，2.11-2.26(1H，m)，3.40-3.62(2H，m)，3.77(6H，S)，4.80-4.90(1H，m)，6.13(1H，brs)，6.50(2H，d，J＝8.5)，6.87(1H，brs)，7.18-7.34(4H，m)HR-MS：C21H22Cl2N2O6    计算值  468.0855，实测值468.0840实施例1442，5-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯(144)
Figure A0081337102671
向5-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯162.4mg(0.39mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟醋酸0.5ml，室温下搅拌1小时后，浓缩。将残渣用甲苯共沸2次后，溶解成二氯甲烷溶液(6ml)，加入三乙胺0.14ml(0.98mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.07ml(0.46mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并有机相，用碳酸氢钠水溶液(70ml)、饱和食盐水(70ml)洗涤后，浓缩。用乙醚(5ml×3)洗涤残渣，得到无定形的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯165.7mg(0.34mmol)(收率85％)。[α]D 23＝-28.5°(C＝0.42，MeOH)LR-MS(m/z)：492(M+)IR(KBr)：3270，3079，2954，1740，1652，1555，1432，1363，1294，1195，803cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.65-1.94(3H.m)，2.04-2.18(1H，m)，3.39-3.46(2H，m)，3.74(3H，s)，4.68-4.74(1H，m)，6.30(1H，brs)，6.44(2H，d，J＝8.5)，7.10-7.28(5H，m)实施例1452，5-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸(145)
Figure A0081337102681
将2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)戊酸甲酯100.7mg(0.2mmol)溶解于甲醇(4ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液0.6ml，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用氯仿(10ml×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(5ml)洗涤后，浓缩，定量地得到2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-((2，6-二氯苯基苯基)羰基氨基)戊酸。[α]D 23＝-19.3°(C＝0.30，MeOH)LR-MS(m/z)：477(M+H)+IR(KBr)：3408，3272，3080，2933，1730，1653，1584，1558，1432，1304，1195，802，782cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ ppm)：1.80-2.06(3H.m)，2.11-2.23(1H，m)，3.48-3.60(2H，m)，4.77-5.02(1H，m)，7.05(1H.brs)，7.13(1 H，brs)，7.21-7.37(6H，m)HR-MS：C19H16Cl2N2O4    计算值：475.9864，实测值：474.9762(M-H)-实施例1466-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)己酸甲酯(146)
Figure A0081337102691
在冰冷条件下，向(S)-2-氨基-6-N-Boc-氨基己酸甲酯797mg(3.24mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入三乙胺0.8ml(5.76mmol)、二氯苯基苯甲基氯410ml(2.88mmol)，搅拌2.5小时。冰冷条件下，向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶50g，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得到无色油状的6-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)己酸甲酯1.25g(收率89％)。LR-MS(m/z)：432(M+)IR(neat)：3284，3066，2952，2866，1740，1660，1580，1531，1433，1365，1251，1171，1012，802，782cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.41(9H，S)，1.48-1.59(4H，m)，1.78-1.92(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，3.05-3.18(2H，m)，3.80(3H，s)，4.57(1H，brs)，4.82-4.90(1H，m)，6.46(1H，brs)，7.24-7.37(3H，m)实施例1472-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸甲酯(147)
向6-N-Boc-氨基-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)己酸甲酯1.24g(2.86mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟醋酸2ml，室温下搅拌1小时后，浓缩。将残渣用甲苯共沸2次后，溶解成二氯甲烷溶液(10ml)，加入2，6-二甲氧基苯甲酸574mg(3.15mmol)、BOP 1.52g(3.43mmol)、i-Pr2NEt 1.99ml(11.4mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml×3)、饱和食盐水(30ml×3)洗涤后，浓缩。用柱色谱法(硅胶60g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2→1∶3)精制残渣，得到无定形的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸甲酯923mg(收率65％)。[α]D 23＝-193.8°(c＝0.004，Me0H)LR-MS(m/z)：496(M+)IR(KBr)：3272，3065，2946，1739，1651，1595，1540，1472，1434，1253，1112，845，787cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.23-1.72(4H，m)，1.82-1.95(1H，m)，2.01-2.13(1H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.81(9H，s)，4.82-4.91(1H，m)，5.74(1H，brs)，6.50(1H，brs)，6.53(2H，d，J＝8.5)，7.21-7.33(4H，m)实施例1482-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸(148)
将2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸甲酯915mg(1.84mmol)溶解于甲醇5ml中，加入1N氢氧化钠水溶液5.5ml(5.52mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30ml×3)洗涤后浓缩。用中压柱色谱法(山善Ultrapack DIOL-40A，己烷∶乙酸乙酯＝10∶90→1∶99)精制残渣，定量地得到无定形的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸899mg。[α]D 23＝-44.1°(c＝0.018，MeOH)LR-MS(m/z)：482(M+)IR(KBr)：3302，2940，1730，1655，1598，1542，1472，1433，1306，1253，1112，787cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.38-1.90(4H，m)，1.90-2.18(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.78(6H，s)，4.77-4.83(1H，m)，5.98(1H，brs)，6.54(2H，d，J＝8.5)，7.00-7.38(5H，m)HR-MS：C22H24Cl2N2O6    计算值  482.1011，实测值：482.1019实施例1493-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-硝基乙基)苯基)-2-硝基丙酸乙酯(149)
Figure A0081337102721
将硝基乙酸乙酯2.26ml(24.0mmol)的THF30ml溶液冷却至0℃，加入叔丁醇钾2.69g(24.0mmol)、18-冠-6-醚264mg(1.00mmol)，搅拌30分钟。向该溶液中加入1，4-二(溴甲基)苯2.64g(10.0mmol)的THF 20ml溶液，回流1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，甲苯/乙酸乙酯＝50/1～10/1)精制残渣，得到无色油状的3-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-硝基乙基)苯基)-2-硝基丙酸乙酯(149)475mg(收率13％)。LR-MS(m/z)：368(M+)IR(KBr)：3405，3264，3074，2961，2933，1740，1639，1581，1561，1523，1432，1406，1219，1195，1117，1086cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，5.41-5.26(2H，m)，4.36-4.22(4H，m)，3.71-3.40(4H，m)，1.33-1.24(6H，m)实施例1502-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(乙氧基羰基)乙基)苯基)丙酸乙酯(150)
向3-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-硝基乙基)苯基)-2-硝基丙酸乙酯(149)473mg(1.28mmol)的乙醇溶液中加入氧化铂100mg，在氢气环境、室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入1N氯化氢/甲醇溶液2.56ml，浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷5.0ml中后，加入三乙胺0.45ml(3.18mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.182ml(1.27mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1～2/3)精制残渣，得到无色油状的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(乙氧基羰基)乙基)苯基)丙酸乙酯(150)50.2mg(收率15％)。LR-MS(m/z)：651[(M-H)-]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.34-7.16(10H，m)，6.30(2H，br.d，J＝8.0Hz)，5.18-5.04(2H，m)，4.22-4.06(4H，m)，3.28-3.14(4H，m)，1.30-1.18(6H，m)实施例1512-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)丙酸(151)
向2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(乙氧基羰基)乙基)苯基)丙酸乙酯(150)50.2mg(0.077mmol)的甲醇/THF(2/1)1.5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.5ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝20/80～5/95)精制残渣，得到无定形的2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-羧基乙基)苯基)丙酸(151)35.8mg(收率78％)。LR-MS(m/z)：595[(M-H)-]IR(neat)：3405，3264，3074，2961，2933，1740，1639，1581，1561，1523，1432，1406，1219，1195，1117，1086，890cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6，δppm)：7.34-7.20(10H，m)，7.00(2H，br.d，J＝8.0Hz)，5.06-4.96(2H，m)，3.30-3.16(4H，m)实施例1522，7-二(1-氮杂-2，2-二苯基乙烯基)辛二酸二甲酯(152)
Figure A0081337102741
将甘氨酸甲酯二苯基甲基亚胺254mg(1.00mmol)、溴化苯甲基三乙基铵盐27.3mg(0.100mmol)、氢氧化铯·一水合物185mg(1.10mmol)的混合物悬浮于二氯甲烷5.0ml中，加入1，4-二碘丁烷0.066ml(0.500mmol)，在0℃下搅拌6小时。用乙醚150ml稀释反应混合物，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)精制残渣，得到无色油状的2，7-二(1-氮杂-2，2-二苯基乙烯基)辛二酸二甲酯(152)68.8mg(收率24％)。LR-MS(m/z)：559[(M-H)-]IR(neat)：3058，2950，2858，1739，1623，1597，1577，1491，1445，1315，1286，1199，1157，1074，1028 cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.62(4H，d，J＝7.0Hz)，7.44-7.28(12H，m)、7.15-7.09(4H，m)，4.02(1H，t，J＝6.3Hz)，4.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.69(3H，s)，3.69(3H，s)，1.91-1.81(4H，m)，1.29-1.01(4H，m)，实施例1532，7-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)辛二酸二甲酯(153)
向2，7-二(1-氮杂-2，2-二苯基乙烯基)辛二酸二甲酯(152)65.8mg(0.177mmol)的乙醚2.5ml溶液中加入1N盐酸0.50ml(0.50mmol)，室温下搅拌28小时。向反应溶液中加入水5ml，与乙醚振荡。将水相冷冻干燥后，将残渣溶解于二氯甲烷3.0ml，加入三乙胺0.15ml(1.08mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.060ml(0.421mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液8ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法〔硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60〕精制残渣，得到无色油状的2，7-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)辛二酸二甲酯(153)60.6mg(收率90％)。LR-MS(m/z)：575[(M-H)-]IR(neat)：3273，3070，2952，2862，1739，1655，1580，1561，1542，1432，1359，1269，1196，1173，1088，1015cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.36-7.23(6H，m)，6.46-6.38(2H，m)，4.91-4.82(2H，m)，3.81(3H，s)，3，80(3H，s)，2.10-1.96(2H，m)，1.90-1.85(2H，m)，1.62-1.48(4H，m)，实施例1542，7-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)辛二酸(154)
Figure A0081337102752
向2，7-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)辛二酸二甲酯(153)60.6mg(0.106mmol)的甲醇2.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.5ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入0.25N盐酸6.6ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用分离HPLC〔Mighty Sil RP-18 250-20(5mm)，TFA/甲醇/水＝0.1/50/50〕精制残渣，得到无定形的2，7-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)辛二酸(154)47.1mg(收率81％)。LR-MS(m/z)：547[(M-H)-]IR(neat)：3654，3410，3273，3079，2935，2863，1736，1654，1583，1522，1432，1312，1195，1086，1020cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.45-7.33(6H，m)，4.67-4.57(2H，m)，2.03-1.89(2H，m)，1.89-1.73(2H，m)，1.68-1.50(4H，m)HR-MS：C22H19Cl4N2O6[(M-H)-]    计算值    546.9997，实测值547.0026.实施例1552，8-二(1-氮杂-2，2-二苯基乙烯基)壬二酸二甲酯(155)
Figure A0081337102761
将甘氨酸甲酯二苯基甲基亚胺261mg(1.03mmol)、溴化苯甲基三乙基铵盐190mg(0.698mmol)、氢氧化铯·一水合物190mg(1.13mmol)的混合物悬浮于二氯甲烷5.0ml中，加入1，5-二碘戊烷0.080ml(0.538mmol)，在室温下搅拌一夜。用乙醚150ml稀释反应混合物后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)精制残渣，得到无色油状的2，8-二(1-氮杂-2，2-二苯基乙烯基)壬二酸二甲酯(155)95.3mg(收率32％)。LR-MS(m/z)：573[(M-H)-]IR(neat)：3057，3023，2947，2856，1739，1623，1597，1576，1490，1445，1315，1288，1201，1174，1138，1074，1029，1000cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.66-7.60(4H，m)，7.50-7.28(12H，m)，7.18-7.10(4H，m)，4.03(2H，t，J＝6.5Hz)，3.70(6H，s)，1.89-1.78(4H，m)，1.29-1.05(6H，m)实施例1562，8-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)壬二酸二甲酯(156)
Figure A0081337102771
向2，8-二(1-氮杂-2，2-二苯基乙烯基)壬二酸二甲酯(155)93.1mg(0.162mmol)的乙醚4.0ml溶液中加入1N盐酸0.80ml(0.80mmol)，室温下搅拌24小时。用水10ml稀释反应溶液后，分离水层，用乙醚洗涤后，冷冻干燥。将残渣溶解于二氯甲烷5.0ml中后，加入三乙胺0.18ml(1.30mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.070ml(0.491mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、0.5N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法〔硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60〕精制残渣，得到无色油状的2，8-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)壬二酸二甲酯(156)82.8mg(收率86％)。LR-MS(m/z)：589[(M-H)-]IR(neat)：3276，3069，2951，2960，1740，1655，1579，1560，1542，1432，1361，1300，1270，1196，1172，1089，1015cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.36-7.22(6H，m)，6.37(2H，d，J＝8.0Hz)，4.87(2H，ddd，J＝8.0，7.4，5.5Hz)，3.80(6H，s)，2.09-1.95(2H，m)，1.87-1.73(2H，m)，1.59-1.34(6H，m).实施例1572，8-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)壬二酸(157)
Figure A0081337102781
向2，8-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)壬二酸二甲酯(156)60.6mg(0.106mmol)的甲醇/THF(3/2)2.5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.5ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入0.25N盐酸6.6ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用分离HPLC〔Mighty Sil RP-18 250-20(5mm)，TFA/甲醇/水＝0.1/50/50〕精制残渣，得到无色油状的2，8-二((2，6-二氯苯基)羰基氨基)壬二酸(157)64.6mg(收率83％)。LR-MS(m/z)：563[(M-H+2)-]IR(KBr)：3408，3274，3079，2934，2860，1735，1657，1584，1558，1516，1432，1318，1197，1174，1087cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD，δppm)：7.37-7.24(6H，m)，4.82-4.74(2H，m)，2.10-1.96(2H，m)，1.90-1.76(2H，m)，1.60-1.38(6H，m)HR-MS：C23H22Cl4N2O6[(M-H)-]    计算值  561.0154，实测值561.0153实施例1582(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸甲酯(158)
向2(S)-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)氢溴酸盐43.3mg(0.125mmol)的二氯甲烷2.0ml悬浮液中，加入三乙胺0.060ml(0.433mmol)、苯甲酰氯0.030ml(0.260mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液5ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法〔硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40〕精制残渣，得到无定形的2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸甲酯(158)46.9mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：369(M+)IR(neat)：3334，2951，1737，1644，1602，1579，1531，1488，1437，1362，1215，1111，1024，990cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.76-7.69(2H，m)，7.55-7.39(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，6.56(1H，d，J＝7.4Hz)，5.08(1H，ddd，J＝7.4，5.6，5.5Hz)，3.77(3H，s)，3.66(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝14.0，5.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz).实施例1592(S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸(159)
Figure A0081337102792
向2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸甲酯(158)43.9mg(0.119mmol)的甲醇2.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸1.2ml和水3ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。通过重结晶(甲苯/甲醇)精制残渣，得到无色晶体的2(S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸(159)39.2mg(收率96％)。m.p.：139.0-140.0℃.LR-MS(m/z)：341(M+)：IR(neat)：3356，3276，3029，2926，1707，1644，1576，1533，1488，1423，1297，1235，1156，1092，1027cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3/DMSO-d6，δppm)：7.76(2H，d，J＝7.6Hz)，7.54-7.36(3H，m)，7.21-7.10(4H，m)，4.89(1H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.17(1H，dd，J＝13.5，7.3Hz)，2.89(2H，t，J＝7.7Hz)，2.55(2H，t，J＝7.7Hz)，元素分析：C19H19NO5    计算值    C 66.85％、H 5.61％、N 4.10％实测值C 66.84％、H 5.61％、N 4.04％实施例1602(S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(160)
向2(S)-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)氢溴酸盐62.3mg(0.180mmol)的二氯甲烷3.0ml悬浮液中，加入三乙胺0.090ml(0.649mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.050ml(0.351mmol)，在0℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液5ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法〔硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40〕精制残渣，得到无色油状的2(S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(160)81.0mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：438(M+)IR(neat)：3316，2951，1736，1664，1579，1561，1516，1432，1362，1267，1216，1195，1114，1086，1022cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.35-7.21(3H，m)，7.13(4H，s)，6.28(1H，d，J＝8.0Hz)，5.18(1H，dt，J＝8.0，5.7Hz)，3.76(3H，s)，3.66(3H，s)，3.24(2H，t，J＝5.7Hz)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz).实施例1612(S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸(161)
Figure A0081337102811
向2(S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(160)77.8mg(0.178mmol)的甲醇/THF(6/1)3.5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.5ml，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸1.6ml、水3ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。通过重结晶(甲苯/甲醇)精制残渣，得到无色粉末的2(S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸(161)37.9mg(收率52％)。m.p.：220.0-221.0℃.LR-MS(m/z)：409(M+)IR(neat)：3303，1711，1673，1582，1536，1428，1300，1274，1246，1191，1168，1116，1082cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3/DMSO-d6，δppm)：7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.21(5H，m)，7.12(2H，d，J＝6.9Hz)，4.96(1H，ddd，J＝8.0，7.1，5.2Hz)，3.24(1H，dd，J＝14.0，5.2Hz)，3.12(1H，dd，J＝14.0，7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，2.62-2.51(2H，m).元素分析：C19H17Cl2NO6    计算值  C 55.37％、H 4.10％、N 3.37％、Cl 17.52％实测值C 55.63％、H 4.18％、N 3.41％、Cl 17.28％.实施例1622(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(162)
向2(S)-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)氢溴酸盐137.6mg(0.397mmol)的二氯甲烷2.5ml悬浮液中，加入三乙胺0.33ml(2.38mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯161.4mg(0.946mmol)的二氯甲烷1.5ml溶液，在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液7ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法〔硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40〕精制残渣，得到无色固体的2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(162)161mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：399(M+)IR(KBr)：3335，3008，2952，2841，1737，1640，1607，1537，1504，1438，1362，1304，1256，1216，1177，1111，1027，987cm-1.1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.47(1H，d，J＝7.1Hz)，5.06(1H，ddd，J＝7.1，5.7，5.1Hz)，3.85(3H，s)，3.76(3H，s)，3.66(3H，s)，3.25(1H，dd，J＝13.7，5.7Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.7，5.2Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz).实施例1632(S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(163)
Figure A0081337102831
向2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(162)78.0mg(0.195mmol)的甲醇2.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液2.0ml，在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入1N盐酸2.1ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。通过重结晶(环己烷/乙酸乙酯)精制残渣，得到无色粉末的2(S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(163)72.6mg(收率100％)。m.p.：121.0-122.0℃LR-MS(m/z)：371(M+)IR(neat)：3302，3023，2928，2848，1709，1633，1537，1506，1429，1305，1258，1178，1111，1026cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD，δppm)：7.69(2H，d，J＝9.1Hz)，7.12(4H，s)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，4.95(1H，dd，J＝5.8，5.8Hz)，3.85(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.0，5.8Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，2.59(2H，t，J＝7.7Hz)元素分析：C20H21NO6    计算值  C 64.64％、H 5.70％、N 3.77％实测值C 64.48％、H 5.97％、N 3.58％.实施例1642(S)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(164)
Figure A0081337102841
将2(S)-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)氢溴酸盐66.0mg(0.191mmol)、2，6-二甲氧基苯甲酰氯38.2mg(0.210mmol)、BOP试剂92.9mg(0.210mmol)的混合物悬浮于二氯甲烷3.0ml中后，加入二异丙基乙胺0.17ml(0.987mmol)，在室温下搅拌一夜。浓缩反应溶液后，向残渣中加入水5ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60〕精制残渣，得到无定形的2(S)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(164)92.3mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：429(M+)IR(neat)：3428，3013，2953，2843，1738，1652，1596，1514，1474，1438，1365，1254，1213，1111，1025cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD，δppm)：7.31(1H，t，J＝8.2Hz)，7.18-7.08(4H，m)，6.58(2H，d，J＝8.2Hz)，5.06(1H，dd，J＝5.5，5.5Hz)，3.81(6H，s)，3.74(3H，s)，3.66(3H，s)，3.57(1H，br.s)，3.27(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，2.91(2H，t，J＝7.8Hz)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz).实施例1652(S)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸(165)
向2(S)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(164)88.3mg(0.205mmol)的甲醇2.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液2.0ml，在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入1N盐酸2.1ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔DIOL，己烷/乙酸乙酯＝45/55·1/99〕精制残渣，得到无定形的2(S)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸(165)69.8mg(收率84％)。LR-MS(m/z)：402[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.29(1H，t，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，6.63(2H，d，J＝8.2Hz)，4.82(1H，m)，3.74(6H，s)，3.21(1H，dd，J＝14.0，5.2Hz)，3.04(1H，dd，J＝14.0，5.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)HR-MS：C21H23NO7    计算值  401.1475，实测值401.1447实施例1662(S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((4-羟基苯基)羰基氨基)丙酸(166)
向2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-((4-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(162)79.3mg(0.198mmol)的二氯甲烷2.4ml溶液中，在-40℃下加入三溴化硼的1.0M二氯甲烷溶液1.60ml，室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐酸2.0ml、水4ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔DIOL，环己烷/乙酸乙酯＝70/30～1/99〕精制残渣，得到无定形的2(S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-((4-羟基苯基)羰基氨基)丙酸(166)26.1mg(收率37％)。LR-MS(m/z)：357(M+)1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，4.78(1H，dd，J＝9.2，4.9Hz)，3.27(1H，dd，J＝13.9，4.9Hz)，3.07(1H，dd，J＝13.9，9.2Hz)，2.85(2H，t，J＝7.7Hz)，2.54(2H，t，J＝7.7Hz)实施例1672(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(167)
Figure A0081337102861
将4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酸150mg(0.460mmol)和BOP试剂203mg(0.460mmol)的混合物溶解于DMF 4.0ml中后，加入2(S)-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)氢溴酸盐173mg(0.500mmol)、二异丙基乙胺0.35ml(2.0mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/2·1/9〕精制残渣，得到无定形的2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(167)235mg(收率98％)。LR-MS(m/z)：574[(M+H)+]IR(KBr)：3297，3205，3057，2956，2930，2870，1712，1652，1599，1546，1514，1499，1422，1414，1313，1233，1048，1022cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.85(6H，dd，J＝4.4，6.6Hz)，1.33-1.45(1H，m)，1.60-1.78(1H，m)，1.90-1.99(1H，m)，2.60(2H，q，J＝7.3Hz)，2.84-2.95(3H，m)，3.00(1H，t，J＝6.2Hz)，3.40(1H，dd，J＝9.0，17.1Hz)，3.64(3H，dd，J＝1.1，3.9Hz)，3.69(3H，dd，J＝1.0，11.7Hz)，4.73-4.95(1H，m)，5.88-6.02(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94-7.06(3H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.40(2H，t，J＝8.2Hz)，7.46(2H，dd，J＝7.5，3.9Hz)，7.86-8.01(1H，m)实施例168(2S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(168)
Figure A0081337102871
向2(S)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸甲酯(167)131mg(0.23mmol)的甲醇/THF(1/1)6.0ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液1.3ml，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝20/80～1/99)精制残渣，得到无定形的(2S)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丙酸(168)115mg(收率92％)。LR-MS(m/z)：546[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84-0.87(6H，m)，1.34-1.45(1H，m)，1.58-1.74(1H，m)，1.84-1.96(1H，m)，2.45-2.61(2H，m)，2.84-2.89(2H，m)，2.92(1H，s)，2.97-3.00(1H，m)，3.35-3.45(1H，m)，4.69-4.77(1H，m)，6.11(1H，dd，J＝4.8，35.1Hz)，6.69(1H，d，J＝2.6Hz)，6.91-7.06(4H，m)，7.16(2H，t，J＝6.9Hz)，7.28(2H，t，J＝7.5Hz)，7.34-7.48(4H，m)，8.08(1H，d，J＝5.2Hz)，8.14(1H，d，J＝13.2Hz)[α]D 20＝-11.1°(c＝0.018，CH3OH)实施例169(2S)-2-((2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(169)
Figure A0081337102881
将N-Boc-L-Leu-OH·H2O 127mg(0.55mmol)和BOP试剂243mg(0.55mmol)的混合物溶解于二氯甲烷5.0ml后，加入2(S)-氨基-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(118)氢溴酸盐173mg(0.50mmol)、二异丙基乙胺0.35ml(2.0mmol)，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1〕精制残渣，得到无色油状的(2S)-2-((2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(169)236mg(收率98％)。LR-MS(m/z)：479[(M+H)+]IR(KBr)：3312，3058，2958，2929，2871，1728，1650，1598，1547，1442，1413，1314，1234，1200，1112，1047，1022，997cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90-0.93(6H，m)，1.44(9H，s)，1.55-1.64(3H，m)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，3.09(2H，q，J＝5.6Hz)，3.67(3H，s)，3.72(3H，s)，4.02-4.15(1H，br)，4.83(2H，dd，J＝6.0，13.5Hz)，6.46(1H，d，J/＝8.1Hz)，7.07(4H，dd，J＝8.4，26.4Hz)实施例170(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(170)
Figure A0081337102891
向(2S)-2-((2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(169)204mg(0.43mmol)的二氯甲烷2.0ml溶液中，加入TFA 1.0ml，搅拌30分钟后，减压浓缩。向残渣中加入2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酸127mg(0.47mmol)、BOP试剂208mg(0.47mmol)、DMF 4.0ml、二异丙基乙胺0.30ml(1.7mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。通过再沉淀(乙醚/氯仿/甲醇)精制残渣，得到无定形的(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(170)177mg(收率66％)。LR-MS(m/z)：631[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.84-0.87(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7.9Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91-3.13(2H，m)，3.50(2H，s)，3.67(3H，d，J＝0.8Hz)，3.71(3H，d，J＝0.8Hz)，4.36-4.44(1H，m)，4.73-4.80(1H，m)，5.88-5.98(1H，brs)，6.56-6.64(1H，br s)，7.05(4H，dd，J＝8.0，24.3Hz)，7.14(4H，d，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝7.7Hz)，7.42(4H，dd，J＝8.4，9.9Hz)，7.66-7.82(1H，br s)实施例171(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸(171)
向(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-(甲氧基羰基)乙基)苯基)丙酸甲酯(170)100mg(0.16mmol)的甲醇/THF(1/1)6.0ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.95ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝20/80～1/99)精制残渣，得到无定形的(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)-3-(4-(2-羧基乙基)苯基)丙酸(171)70mg(收率73％)。LR-MS(m/z)：603[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6，δppm)：0.84-0.87(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7.9Hz)，2.91(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91-3.13(2H，m)，3.50(2H，s)，4.36-4.44(1H，m)，4.73-4.80(1H，m)，6.52(1H，d，J＝12.0Hz)，6.84(1H，d，J＝12.3Hz)，6.98-7.30(8H，m)，7.37(2H，s)，7.42(4H，dd，J＝8.4，9.9Hz)，8.13(2H，d，J＝19.5Hz)[α]D 20＝-8.2°(c＝0.028，CH3OH)实施例1724-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸甲酯(172)
Figure A0081337102911
将2(S)-氨基-4-((2R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-(2R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(12)115mg(0.33mmol)、4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酸118mg(0.36mmol)和BOP试剂177mg(0.40mmol)悬浮于DMF 2.0ml中后，加入二异丙基乙胺0.23ml(1.32mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸10ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1〕精制残渣，得到4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸甲酯(172)的2种非对映异构体(异构体A57.0mg(收率26％)，异构体B 39.2mg(收率18％))(TLC上低极性侧的成分为异构体A，高极性侧的成分为异构体B)。<异构体A>LR-MS(m/z)：656[(M+H)+]IR(KBr)：3315，3061，2955，2869，1743，1646，1600，1545，1442，1312，1232，1018cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD，δppm)：7.44-7.21(8H，m)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，6.88(1H，br d)，6.76(1H，br.d)，4.65(1H，m)，4.48(1H，m)，3.73(3H，s)，3.69(3H，s)，3.50(1H，t，J＝7.7Hz)，2.70-2.56(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.4Hz)，2.14(2H，s)，2.06-1.89(2H，m)，2.00(1H，m)，1.67(1H，m)，1.45(1H，m)，1.04(9H，s)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)<异构体B>LR-MS(m/z)：656[(M+H)+]IR(neat)：3310，3063，2954，2870，1737，1643，1600，1545，1442，1312，1234，1018cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD，δppm)：7.89(1H，br.s)，7.81(1H，br.s)，7.41-7.19(8H，m)，7.01(1H，t，J＝7.4Hz)，6.92(1H，br d)，6.69(1H，br.d)，4.67(1H，m)，4.54(1H，m)，3.73(3H，s)，3.65(3H，s)，3.56(1H，t，J＝7.7Hz)，2.92-2.69(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.4Hz)，2.14(2H，s)，2.10-1.88(3H，m)，1.70(1H，m)，1.46(1H，m)，1.05(9H，s)，0.89(6H，m)实施例1734-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(羧基乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸(173)
向4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸甲酯(172)(异构体A)51.0mg(0.082mmol)的甲醇1.0ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.49ml，在室温下搅拌62小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔DIOL，己烷/乙酸乙酯＝30/70～15/85〕精制残渣，得到4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(羧基乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸(173)(异构体A)47mg(收率91％)。
同样，由4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸甲酯(29)(异构体B)38.9mg得到4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(羧基乙硫基)-(2S)-2-(4-甲基-2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)戊酰氨基)丁酸(173)(异构体B)32mg(收率86％)。<异构体A>[α]20 D＝-32.5°(c＝0.010，CH3OH)LR-MS(m/z)：627[(M-H)-].1H-NMR(300MHz，CDCl3/DMSO-d6，δppm)：8.02(1H，s)，7.91(1H，s)，7.44-7.21(8H，m)，7.01(1H，t，J＝7.4Hz)，6.64(1H，br.d)，6.55(1H，br.d)，4.60(1H，m)，4.51(1H，m)，3.79(1H，m)，2.84(1H，m)，2.69(1H，m)，2.27-2.23(2H，m)，2.14(2H，s)，2.03(1H，m)，1.97-1.80(2H，m)，1.70(1H，m)，1.45(1H，m)，1.04(9H，s)，0.88(6H，d，J＝6.6Hz)HR-MS：C32H43N4O7S[(M-H)-]  计算值    627.2852，实测值627.2873<异构体B>[α]20 D＝-16.1°(c＝0.010，CH3OH)LR-MS(m/z)：629[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3/DMSO-d6，δppm)：8.04(1H，s)，7.93(1H，s)，7.40-7.15(8H，m)，6.99(1H，t，J＝7.4Hz)，6.67(1H，br.d)，4.61(1H，m)，4.51(1H，m)，3.57(1H，t，J＝7.7Hz)，2.98(1H，m)，2.85(1H，m)，2.51-2.46(2H，m)，2.14(2H，s)，2.08-1.87(3H，m)，1.65(1H，m)，1.45(1H，m)，1.03(9H，s)，0.89-0.85(6H，m)HR-MS：C32H45N4O7S[(M+H)+]  计算值  629.3009，实测值629.3033实施例1744-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-((2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸甲酯(174)
Figure A0081337102941
将2(S)-氨基-4-((2R)-(3，3-二甲基丁酰氨基)-(2R)-(甲氧基羰基)乙硫基)丁酸甲酯(12)90.6mg(0.26mmol)、L-N-Boc-Leu·H2O 72.3mg(0.29mmol)、BOP试剂137mg(0.31mmol)悬浮于二氯甲烷2.0ml中后，加入二异丙基乙胺0.18ml(1.04mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸5ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1～3/2〕精制残渣，得到4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-((2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸甲酯(174)60mg(收率41％)。[α]29 D＝-41.5°(c＝0.22，CH3OH)LR-MS(m/z)：562[(M+H)+]IR(neat)：3311，2956，2871，1745，1660，1531，1438，1367，1170，1112，1046，1023cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.90(1H，m)，6.39(1H，br.d)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，4.80(1H，m)，4.69(1H，m)，4.13(1H，m)，3.78-3.75(6H，m)，2.96(2H，d，J＝5.2Hz)，2.62-2.47(2H，m)，2.15(2H，s)，2.12(1H，m)，1.97(1H，m)，1.70-1.66(2H，m)，1.46(1H，m)，1.45(9H，s)，1.06(9H，s)，0.96-0.93(6H，m)实施例1754-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸甲酯(175)
Figure A0081337102951
向4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-((2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)丁酸甲酯(174)60.0mg(0.11mmol)的二氯甲烷2.0ml溶液中，加入TFA 1.0ml，室温下搅拌1小时后，浓缩。将残渣溶解于DMF 2.0ml后，加入2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酸32.4mg(0.12mmol)、BOP试剂57.5mg(0.13mmol)、二异丙基乙胺0.77ml(0.44mmol)，室温下搅拌一夜。向反应溶液中加入1N盐酸5ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。通过柱色谱法〔硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/2～1/1〕、重结晶(乙醚/甲醇)精制残渣，得到4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸甲酯(175)49.0mg(收率62％)。[α]28 D＝-61.1°(c＝0.037，CH3OH)LR-MS(m/z)：714[(M+H)+]IR(KBr)：3303，3064，2955，2870，1733，1642，1547，1441，1312，1234，1022cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.34-7.21(4H，m)，7.19-7.12(4H，m)，692(1H，t，J＝7.3Hz)，4.53-4.44(2H，m)，4.33-4.28(1H，m)，3.62-3.61(6H，m)，3.41(2H，m)，2.88(1H，m)，2.70(1H，m)，2.53(1H，m)，2.40(1H，m)，2.02(2H，s)，1.96(1H，m)，1.83(1H，m)，1.60-1.50(3H，m)，0.93(9H，s)，1.06(9H，s)，0.87(3H，d，J＝6.2Hz)，0.81(3H，d，J＝6.2Hz)实施例1764-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-羧基乙硫基)-(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸(176)
Figure A0081337102961
向4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸甲酯(175)44.2mg(0.082mmol)的甲醇1.5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.37ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法〔DIOL，己烷/乙酸乙酯(40/60)～乙酸乙酯〕精制残渣，得到4-((2R)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)-2-羧基乙硫基)-(2S)-2-((2S)-4-甲基-2-(2-(4-((苯基氨基)羰基氨基)苯基)乙酰氨基)戊酰氨基)丁酸(176)41.9mg(收率98％)。[α]20 D＝-63.5°(c＝0.010，CH3OH)LR-MS(m/z)：686[(M+H)+].IR(KBr)：3330，3065，2957，2871，1726，1646，1545，1442，1415，1312，1232，984cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.43-7.36(4H，m)，7.30-7.21(4H，m)，7.00(1H，m)，4.59-4.54(2H，m)，4.44(1H，m)，3.52(2H，s)，3.02(1H，m)，2.83(1H，m)，2.68-2.47(2H，m)，2.14(2H，s)，2.12(1H，m)，1.93(1H，m)，1.70-1.60(3H，m)，1.03(9H，s)，0.95(3H，d，J＝6.2Hz)，0.90(3H，d，J＝6.2Hz)HR-MS：C34H48N5O8S[(M+H)+]    计算值    686.3224，实测值686.3188实施例1774-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(177)
Figure A0081337102971
在0℃下，向N-Cbz-半胱氨酸甲酯900mg(3.3mmol)的THF15ml溶液中加入叔丁醇钾340mg(3.0mmol)，搅拌30分钟。向该溶液中加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基磺酰氧基)丁酸甲酯(4)818mg(2.75mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)精制残渣，得到无色油状的4-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(177)843mg(收率63％)。LR-MS(m/z)：498(M+)IR(KBr)：3248，3071，2923，1720，1651，1581，1560，1433，1315，1269，1238，1195，1086，909cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.39-7.31(5H，m)，5.66(1H，br.s)，5.13(2H，s)，5.13(1H，m)，4.59(1H，m)，4.39(1H，m)，3.77(3H，br.s)，3.74(3H，s)，3.02-2.96(2H，m)，2.60-2.50(2H，m)，2.06(1H，m)，1.88(1H，m)，1.44(9H，s)实施例1784-((2R)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-氨基丁酸甲酯(178)
Figure A0081337102981
在0℃下，向4-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(177)485mg(1.00mmol)的二氯甲烷2.0ml溶液中，加入30％溴化氢/醋酸溶液2.0ml，搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯振荡。向水相中加入饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到4-((2R)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-氨基丁酸甲酯(178)90mg。(178)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例1794-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(179)
Figure A0081337102991
向4-((2R)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-氨基丁酸甲酯(178)90mg的二氯甲烷2.0ml溶液中加入三乙胺0.20ml(1.44mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.124ml(0.86mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)精制残渣，得到无色油状的4-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(179)154mg(收率26％)。LR-MS(m/z)：595[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.35-7.19(6H，m)，6.77(1H，m)，6.59(1H，br.d，J＝7.7Hz)，5.07(1H，m)，4.95(1H，m)，3.81(3H，s)，3.80(3H，s)，3.18-3.10(2H，m)，2.80-2.68(2H，m)，2.31(1H，m)，2.12(1H，m)实施例1804-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸(180)
Figure A0081337102992
向4-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(179)135mg(0.23mmol)的甲醇/THF(2/1)1.5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液1.4ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝20/80～5/95)精制残渣，得到无定形的4-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸(180)112mg(收率87％)。LR-MS(m/z)：566[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3+DMSO-d6，δppm)：7.36-7.22(6H，m)，4.96(1H，m)，4.83(1H，m)，3.28-3.12(2H，m)，2.86-2.57(2H，m)，2.30(1H，m)，2.15(1H，m)[α]20 D＝-100°(c＝0.018，CH3OH)实施例1814-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(181)
Figure A0081337103001
向4-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(177)350mg(0.72mmol)的二氯甲烷5.0ml溶液中，加入TFA2.0ml，搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣溶解于二氯甲烷3.0ml中，加入三乙胺0.39ml(2.8mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.206ml(1.44mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)精制残渣，得到无色油状的4-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(181)353mg(收率88％)。LR-MS(m/z)：571[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.38-7.24(8H，m)，6.73(0.5H，br.d，J＝7.9Hz)，6.56(0.5H，br.d，J＝7.7Hz)，5.63(1H，m)，5.09(1H，s)，5.08(1H，s)，4.93(1H，m)，4.58(1H，m)，3.79(3H，s)，3.77(3H，s)，3.02-2.88(2H，m)，2.78-2.60(2H，m)，2.30(1H，m)，2.10(1H，m)实施例1824-((2R)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(182)
Figure A0081337103011
在0℃下，向4-((2R)-2-(甲氧基羰基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(181)263mg(0.47mmol)的二氯甲烷1.0ml溶液中，加入30％溴化氢/醋酸溶液2.0ml，搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯振荡。向水相中加入饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到4-((2R)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(182)260mg。(182)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例1834-((2R)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(183)
Figure A0081337103021
向4-((2R)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(182)130mg的二氯甲烷3.0ml溶液中，加入2，6-二甲氧基苯甲酸56mg(0.31mmol)、BOP试剂136mg(0.31mmol)、二异丙基乙胺0.164ml(0.94mmol)，室温下搅拌-夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/3)精制残渣，得到无色油状的4-((2R)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(183)105mg(收率76％)。LR-MS(m/z)：587[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.34-7.20(4H，m)，6.72(1H，m)，6.64(1H，m)，5.07(1H，m)，4.92(1H，m)，3.81(6H，s)，3.80(3H，s)，3.79(3H，s)，3.25-3.01(2H，m)，2.80-2.70(2H，m)，2.32(1H，m)，2.15(1H，m)实施例1844-((2R)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸(184)
Figure A0081337103022
向4-((2R)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸甲酯(183)90mg(0.15mmol)的甲醇/THF(1/1)4.0ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝20/80～5/95)精制残渣，得到无定形的4-((2R)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丁酸(184)68mg(收率80％)。LR-MS(m/z)：559[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.36-7.20(4H，m)，6.55(1H，d，J＝7.1Hz)，6.52(1H，d，J＝7.1Hz)，4.99(1H，m)，4.85(1H，m)，3.81(3H，s)，3.81(3H，s)，3.34-3.07(2H，m)，2.84-2.72(2H，m)，2.32(1H，m)，2.16(1H，m)实施例185(2R)-3-((2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(185)
向N-Cbz-半胱氨酸甲酯539mg(2.0mmol)和N-((3S)-2-氧代氧杂环丁烷)-3-基)叔丁氧基甲酰胺607mg(1.8mmol)的DMF 10ml溶液中，加入碳酸铯652mg(2.0mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣溶解于甲醇5ml中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液)3ml，搅拌30分钟。浓缩反应溶液后，用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)精制残渣，得到无色油状的(2R)-3-((2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(185)270mg(收率32％)。LR-MS(m/z)：484(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.40-7.32(5H，m)，5.66(1H，br.s).5.35(1H，br.s)，5.13(2H，s)，4.60(1H，m)，4.51(1H，m)，3.78(3H，br.s)，3.75(3H，s)，3.10-2.88(4H，m)，1.44(9H，s)实施例186(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(186)
Figure A0081337103041
向(2R)-3-((2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(185)214mg(0.46mmol)的二氯甲烷2.0ml溶液中，加入三氟醋酸1ml，搅拌2小时后，减压浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷3.0ml，加入三乙胺254ml(1.8mmol)、2，6-二氯苯基苯甲酰氯0.13ml(0.91mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/2～1/1)精制残渣，得到无色油状的(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(186)247mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：557[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.40-7.24(8H，m)，6.85(1H，br.d，J＝6.9Hz)，5.59(1H，br.d，J＝8.8Hz)，5.12-5.02(3H，m)，4.60(1H，m)，3.81(3H，s)，3.76(3H，br.s)，3.20-2.95(4H，m)实施例187(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(187)
Figure A0081337103051
 向(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙酸甲酯(186)152mg(0.28mmol)的二氯甲烷1.0ml溶液中加入30％溴化氢/醋酸溶液2.0ml，搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将残渣溶解于二氯甲烷3.0ml中，加入2，6-二甲氧基苯甲酸66mg(0.36mmol)、BOP试剂161mg(0.36mmol)、二异丙基乙胺0.195ml(1.12mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)精制残渣，得到无色油状的(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(187)97mg(收率60％)。LR-MS(m/z)：573[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.35-7.24(4H，m)，6.78(1H，br.d，J＝7.1Hz)，6.68(1H，br.d，J＝8.0Hz)，6.55(2H，m)，5.16-5.04(2H，m)，3.82(9H，s)，3.79(3H，s)，3.32-3.20(3H，m)，3.13(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)实施例188(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(188)
Figure A0081337103061
向(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙硫基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(187)80mg(0.14mmol)的甲醇/THF(1/1)4ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝40/60～20/80)精制残渣，得到无定形的(2R)-3-((2R)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-羧基乙硫基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(188)47mg(收率61％)。LR-MS(m/z)：555[(M+H)+]1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.44-7.28(4H，m)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，4.88-4.80(2H，m)，3.81(6H，s)，3.28-3.04(4H，m)实施例189((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(189)
将(S)-2-环己基-1-(2-(羟基甲基)哌啶基)乙烷-1-酮(134)450mg(2.00mmol)的二氯甲烷10ml溶液冷却至0℃，加入三乙胺0.56ml(4.00mmol)、甲磺酰氯0.31ml(4.00mmol)，搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿)精制残渣，得到((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(189)488mg(收率84％)。LR-MS(m/z)：303(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87-1.35(6H，m)，1.60-1.88(10H，m)，2.09-2.18(3H，m)，2.72(1H，s)，2.97(1H，s)，3.12(1H，s)，3.36-3.53(2H，m)，4.30(1H，s)实施例190(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(190)
Figure A0081337103071
向N-Boc-L-半胱氨酸甲酯673mg(2.86mmol)的DMF 20ml溶液中加入叔丁醇钾385mg(3.43mmol)，在30℃下搅拌30分钟。接着，加入((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(189)868mg(2.86mmol)的DMF 10ml溶液，搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(190)298mg(收率24％)。LR-MS(m/z)：442(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.86-1.01(6H，m)，1.44(9H，s)，1.65-1.97(11H，m)，2.11(2H，d，J＝6.6Hz)，2.55(1H，dd，J＝12.9，9.3Hz)，2.91-3.10(3H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.75(3H，s)，4.12-4.22(1H，m)，4.47-4.58(1H，m)实施例191(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(191)
向(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(190)298mg的二氯甲烷5ml溶液中加入TFA 0.15ml，室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(191)195mg。(191)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例192(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(192)
向(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(191)94mg(0.27mmol)的二氯甲烷5ml溶液中加入三乙胺0.076ml(0.55mmol)、3，3-二甲基丁酰氯0.076ml(0.55mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(192)55mg(收率34％)。LR-MS(m/z)：440(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90-1.20(13H，m)，1.65-1.94(12H，m)，2.11-2.18(4H，m)，2.47(1H，dd，J＝13.5，9.0Hz)，2.91-3.00(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝14.1，3.9Hz)，3.34-3.50(2H，m)，3.73(3H，s)，4.13-4.22(1H，m)，4.79-4.86(1H，m)实施例193(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(193)
Figure A0081337103091
向(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(192)55mg(0.13mmol)的甲醇5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.13ml(0.13mmol)，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(193)36mg(收率68％)。LR-MS(m/z)：420(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90-1.19(13H，m)，1.65-1.94(12H，m)，2.13-2.15(4H，m)，2.54(1H，dd，J＝13.5，9.6Hz)，2.87-2.96(1H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝14.3，3.3Hz)，3.38-3.52(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.81-4.89(1H，m)，8.67-9.15(1H，br)实施例194(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(194)
Figure A0081337103101
向(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(191)108mg的DMF 3ml溶液中，加入(2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酸70mg、PyBOP70mg、N-甲基吗啉0.042ml，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)精制残渣，得到(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(194)136mg(收率52％)。LR-MS(m/z)：546(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.90-1.01(9H，m)，1.09-1.29(4H，m)，1.65-1.95(11H，m)，2.09(2H，dd，J＝6.6，5.1Hz)，2.39-2.51(1H，m).2.87-3.18(3H，m)，3.34-3.47(2H，m)，3.50(1H，d，J＝5.5Hz)，3.75(3H，d，J＝6.6Hz)，4.10-4.22(1H，m)，4.38(1H，dd，J＝10.1，4.8Hz)，4.71(1H，dd，J＝10.4，6.9Hz)，4.80-4.87(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.29-7.42(5H，m)实施例195(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(195)
Figure A0081337103111
向(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(194)136mg(0.25mmol)的甲醇5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.50ml(0.50mmol)，室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(195)109mg(收率82％)。LR-MS(m/z)：532(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.00(9H，d，J＝3.6Hz)，1.10-1.29(4H，m)，1.60-2.03(11H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.19-2.48(1H，m)，2.84-3.25(3H，m)，3.33-3.46(2H，m)，3.50(1H，d，J＝8.0Hz)，4.18-4.22(1H，m)，4.38(1H，dd，J＝13.5，13.5Hz)，4.73(1H，dd，J＝11.1，2.1Hz)，4.86-5.05(1H，m)，7.27-7.45(5H.m)实施例196(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(196)
Figure A0081337103121
向(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(191)78mg(0.23mmol)的DMF3ml溶液中，加入(2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酸51mg(0.23mmol)、PyBOP 132mg(0.25mmol)、N-甲基吗啉0.030ml(0.28mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/2～2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(196)84mg(收率57％)。LR-MS(m/z)：546(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.82-0.93(6H，m)，1.52-1.93(18H，m)，2.07-2.11(2H，m)，2.40-2.54(1H，m)，2.88-3.15(3H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.75-3.77(3H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.18(1H，s)，4.44(1H，dd，J＝3.0，10.8Hz)，4.70(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，4.80-4.84(1H，m)，7.26-7.39(5H，m)，8.01(1H，s)实施例197(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(197)
Figure A0081337103131
向(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(196)84mg(0.15mmol)的甲醇5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.30ml(0.30mmol)，室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(197)64mg(收率78％)。LR-MS(m/z)：532(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.81-0.95(6H，m)，123-1.92(18H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.18-2.51(1H，m)，2.88-3.50(5H，m)，3.90(1H，dt，J＝3.6，9.6Hz)，4.22-4.35(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝7.8，10.1Hz)，4.71(1H，t，J＝10.4Hz)，4.82-4.99(1H，m)，7.27-7.45(5H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)实施例198((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(198)
Figure A0081337103132
将(R)-2-环己基-1-(2-(羟基甲基)哌啶基)乙烷-1-酮1.13g(5.00mmol)的二氯甲烷30ml溶液冷却至0℃，加入三乙胺1.39ml(10.00mmol)、甲磺酰氯0.77ml(10.00mmol)，搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制残渣，得到((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(198)1.04g(收率68％)。LR-MS(m/z)：303(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87-1.35(6H，m)，1.60-1.88(10H，m)，2.09-2.18(3H，m)，2.72(1H，s)，2.97(1H，s)，3.12(1H，s)，3.36-3.53(2H，m)，4.30(1H，s)实施例199(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(199)
Figure A0081337103141
向N-Boc-L-半胱氨酸甲酯648mg(2.75mmol)的DMF 20ml溶液中加入叔丁醇钾370mg(3.30mmol)，在30℃下搅拌15分钟。向反应混合物中加入((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(198)1.04g(3.43mmol)的DMF 10ml溶液，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(199)298mg(收率24％)。LR-MS(m/z)：442(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.87-0.98(6H，m)，1.43(9H，s)，1.65-2.02(10H，m)，2.11(2H，d，J＝6.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝12.9，9.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝3.0，12.9Hz)，3.04(1H，t，J＝2.4Hz)，3.14(1H，s)，3.38-3.51(2H，m)，3.74(3H，s)，4.13-4.23(1H，m)，4.47-4.57(1H，m)实施例200(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(200)
Figure A0081337103151
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(199)843mg的二氯甲烷20ml溶液中加入TFA 2.0ml，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(200)536mg。(200)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例201(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(201)
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(200)172mg(0.50mmol)的二氯甲烷5ml溶液中加入三乙胺0.14ml(1.00mmol)、3，3-二甲基丁酰氯0.14ml(1.00mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(201)166mg(收率62％)。LR-MS(m/z)：440(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.92-1.22(13H，m)，1.66-1.93(12H，m)，2.11-2.24(4H，m)，2.32(1H，dd，J＝13.5，9.9Hz)，2.96-3.15(3H，m)，3.41-3.48(2H，m)，3.74(3H，s)，4.15-4.25(1H，m)，4.82-4.87(1H，m)实施例202(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(202)
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(201)166mg(0.38mmol)的甲醇5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.76ml(0.76mmol)，室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝2/3～1/2)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(202)92mg(收率57％)。LR-MS(m/z)：426(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88-1.20(13H，m)，1.67-1.95(12H，m)，2.14-2.55(5H，m)，2.87-3.21(3H，m)，3.38-3.53(2H，m)，4.20-4.29(1H，m)，4.81-4.92(1H，m)实施例203(2R)-2-((2R)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(203)
Figure A0081337103171
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(200)108mg(0.31mmol)的DMF 3ml溶液中，加入(2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酸70mg(0.31mmol)、PyBOP 70mg(0.35mmol)、N-甲基吗啉0.042ml(0.38mmol)，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)精制残渣，得到(2R)-2-((2R)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(203)131mg(收率63％)。LR-MS(m/z)：546(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.00(9H，d，J＝4.5Hz)，1.20-1.29(5H，m)，1.65-1.91(11H，m)，2.10(2H，d，J＝6.9Hz)，2.43(1H，dd，J＝13.2，12.6Hz)，2.88-2.95(1H，m)，3.10(2H，d，J＝5.3Hz)，3.35-3.50(2H，m)，3.49(1H，s)，4.15-4.23(1H，m)，4.38(1H，d，J＝11.2Hz)，4.73(1H，d，J＝11.0Hz)，4.84-4.86(1H，m)，7.30-7.42(5H，m)实施例204(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(204)
向(2R)-2-((2R)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(203)131mg(0.24mmol)的甲醇5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.72ml(0.72mmol)，室温下搅拌8.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(204)109mg(收率82％)。LR-MS(m/z)：532(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.00(9H，d，J＝2.2Hz)，1.04-1.32(5H，m)，1.66-2.01(11H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.24-2.47(1H，m)，2.82-3.01(1H，m)，3.01-3.25(1H，m)，3.33-3.47(4H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝14.0，13.8Hz)，4.72(1H，dd，J＝11.1，11.4Hz)，5.04-5.80(1H，br)，7.29-7.41(5H，m)实施例205(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(205)
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(200)60mg(0.175mmol)的DMF 3ml溶液中，加入(2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酸39mg(0.175mmol)、PyBOP 100mg(0.193mmol)、N-甲基吗啉0.023ml(0.210mmol)，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(205)35mg(收率30％)。LR-MS(m/z)：546(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.86(6H，dd，J＝6.6，23.4Hz)，1.52-1.91(18H，m)，2.09(2H，d，J＝6.9Hz)，2.43(1H，dd，J＝9.3，15.9Hz)，2.92(1H，dd，J＝3.0，13.2Hz)，3.08-3.11(2H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.74-3.78(3H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.42(1H，d，J＝11.0Hz)，4.70(1H，t，J＝10.5Hz)，4.81-4.87(1H，m)，7.26-7.41(5H，m)实施例206(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(206)
Figure A0081337103201
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(205)35mg(0.064mmol)的甲醇3ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.18ml(0.18mmol)，室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-((2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧基)戊酰氨基)丙酸(206)24mg(收率71％)。LR-MS(m/z)：532(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.81-0.84(3H，m)，0.88-0.91(3H，m)，1，43-1.94(18H，m)，2.15(2H，d，J＝7.2Hz)，2.24-2.49(1H，m)，2.90-3.15(3H，m)，3.34-3.50(2H，m)，3.88-3.93(1H，m)，4.20-4.32(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝9.9，11.1Hz)，4.71(1H，t，J＝10.8Hz)，4.84-4.89(1H，m)，7.28-7.43(5H，m)，7.51(1H，d，J＝2.7Hz)实施例207(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(207)
Figure A0081337103202
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(200)60mg(0.175mmol)的DMF 3ml溶液中，加入4-甲基戊酸20mg(0.175mmol)、PyBOP100mg(0.193mmol)、N-甲基吗啉0.023ml(0.210mmol)，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(207)36mg(收率38％)。LR-MS(m/z)：440(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88(6H，dd，J＝1.5，6.3Hz)，1.48-1.97(18H，m)，2.10(2H，d，J＝6.6Hz)，2.16-2.35(3H，m)，2.86-3.01(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝6.9，17.4Hz)，3.37-3.61(2H，m)，3.73-3.76(3H，m)，4.19(1H，s)，4.81-4.87(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.5Hz)实施例208(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酸(208)
向(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(207)36mg(0.081mmol)的甲醇3ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.24ml(0.24mmol)，在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用己烷洗涤残渣，得到(2R)-3-(((2R)-1-(2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酸(208)8mg(收率23％)。LR-MS(m/z)：426(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.88-0.90(6H，m)，1.09-1.96(18H，m)，2.04-2.58(5H，m)，2.85-3.20(3H，m)，3.28-3.53(2H，m)，4.23-4.26(1H，m)，4.82-4.91(1H，m)，6.66(1H，d，J＝7.5Hz)实施例2091-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷基)-3-甲基丁烷-1-酮(209)
向(S)-吡咯烷-2-基甲烷-1-醇1.52g(15.0mmol)的二氯甲烷100ml溶液中加入三乙胺2.5ml(18.0mmol)、3-甲基丁酰氯1.83ml(15.0mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩，得到1-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷基)-3-甲基丁烷-1-酮(209)2.76g。(209)不进行精制，直接用于以下反应。LR-MS(m/z)：185(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.97(6H，dd，J＝6.6，0.9Hz)，1.52-1.61(1H，m)，1.79-2.09(4H，m)，2.18(2H，d，J＝2.0Hz)，3.41-3.68(4H，m)，4.19-4.27(1H，m)，5.25(1H，d，J＝6.6Hz)实施例210((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(210)
Figure A0081337103231
在0℃下，向1-((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷基)-3-甲基丁烷-1-酮(209)1.11g(6.00mmol)的二氯甲烷30ml溶液中，加入三乙胺1.67ml(12.0mmol)、甲磺酰氯0.93ml(12.0mmol)，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/3～1/2)精制残渣，得到((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(210)646mg(收率41％)。LR-MS(m/z)：263(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.94-0.96(6H，m)，1.89-2.02(5H，m)，2.15(2H，d，J＝2.2Hz)，2.75-3.14(3H，m)，3.41-3.52(2H，m)，4.29-4.40(3H，m)实施例211(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(211)
Figure A0081337103232
向N-Boc-L-半胱氨酸甲酯578mg(2.46mmol)的DMF 20ml溶液中加入叔丁醇钾330mg(2.95mmol)，在30℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(210)646mg(2.46mmol)的DMF 10ml溶液，搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(211)195mg(收率20％)。LR-MS(m/z)：402(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.95(1H，d，J＝6.3Hz)，1.43(9H，d，J＝0.5Hz)，1.76-2.01(5H，m)，2.09-2.19(2H，m)，2.44(1H，dd，J＝13.2，9.3 Hz)，2.87-3.06(3H，m)，3.36-3.50(2H，m)，3.74(3H，d，J＝2.5Hz)，4.12-4.22(1H，m)，4.51-4.55(1H，m)实施例212(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(212)
Figure A0081337103241
向(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(211)195mg的二氯甲烷5ml溶液中加入TFA 0.5ml，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(212)107mg。(212)不进行精制，直接用于以下的反应。实施例213(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(213)
向(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(212)50mg(0.165mmol)的二氯甲烷5ml溶液中加入三乙胺0.046ml(0.33mmol)、3，3-二甲基丁酰氯0.046ml(0.33mmol)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(213)58mg(收率64％)。LR-MS(m/z)：400(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.96(6H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，1.05(9H，s)，1.82-1.98(5H，m)，2.08-2.24(4H，m)，2.30-2.55(1H，m)，2.92-3.16(3H，m)，3.39-3.51(2H，m)，3.74(3H，d，J＝2.5Hz)，4.15-4.23(1H，m)，4.82-4.89(1H，m)实施例214(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(214)
向(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸甲酯(213)58mg(0.145mmol)的甲醇5ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.45ml，室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝2/3～1/2)精制残渣，得到(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-(3，3-二甲基丁酰氨基)丙酸(214)41mg(收率73％)。LR-MS(m/z)：386(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.94(6H，d，J＝6.3Hz)，1.02(9H，d，J＝1.2Hz)，1.83-2.00(5H，m)，2.09-2.21(4H，m)，2.22-2.57(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.08-3.29(2H，m)，3.39-3.52(2H，m)，4.21-4.23(1H，m)，4.80-4.88(1H，m)实施例215(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(215)
Figure A0081337103261
向(2R)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)-2-氨基丙酸甲酯(212)50mg(0.165mmol)的DMF 3ml溶液中，加入(2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酸37mg(0.165mmol)、PyBOP 95mg(0.182mmol)、N-甲基吗啉0.022ml(0.198mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(215)74mg(收率64％)。LR-MS(m/z)：506(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.94-1.00(6H，m)，1.01(9H，s)，1.84-1.96(5H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.89-3.18(3H，m)，3.35-3.47(2H，m)，3.50(1H，d，J＝5.2Hz)，3.75(1H，d，J＝6.4Hz)，4.13-4.17(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝11.3，5.1Hz)，4.71(1H，dd，J＝11.1，6.6Hz)，4.81-4.87(1H，m)，7.29-7.42(5H，m)实施例216(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸(216)
Figure A0081337103271
向(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸甲酯(215)74mg(0.146mmol)的甲醇5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.45ml，在室温下搅拌6.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制残渣，得到(2R)-2-((2S)-3，3-二甲基-2-(苯基甲氧基)丁酰氨基)-3-(((2S)-1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)甲硫基)丙酸(216)30mg(收率42％)。LR-MS(m/z)：492(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：0.94(6H，t，J＝6.0Hz)，1.00(9H，d，J＝2.1Hz)，1.82-1.93(5H，m)，2.07-2.15(2H，m)，2.29-2.49(1H，m)，2.85-3.03(2H，m)，3.13-3.16(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝3.6，14.1Hz)，3.37-3.52(2H，m)，4.20-4.31(1H，m)，4.37(1H，dd，J＝12.9，13.2Hz)，4.71-4.75(1H，m)，4.82-7.99(1H，m)，7.27-7.43(5H，m)，7.45-7.70(1H，br)实施例217(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯(217)
Figure A0081337103281
向Fmoc-Orn(Boc)-OH 1.50g(3.30mmol)的甲醇/甲苯(1/1)16.0ml溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2.0M己烷溶液3.5ml。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶解于DMF 10ml中。向该溶液中加入哌啶0.35ml，室温下搅拌4小时。用水80ml稀释反应混合物后，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，用氯仿萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝50/50，氯仿/甲醇＝99/1～5/1)精制残渣，得到无色油状物。
接着，将该油状物溶解于二氯甲烷25ml中后，加入三乙胺1.50ml(10.8mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.75ml(5.26mmol)，搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)精制残渣，得到无定形的(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯(217)1.32g(收率95％)。LR-MS(m/z)：418(M+)IR(KBr)：3288，3059，2978，2869，1739，1692，1663，1580，1561，1527，1433，1392，1366，1270，1253，1170，1089，1041，1014，991cm-1 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.43(9H，s)，1.58-1.72(2H，m)，1.76-1.89(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，3.14-3.22(2H，m)，3.80(3H，s)，4.62(1H，s)，4.84-4.91(1H，m)，6.54(1H，d，J＝6.3Hz)，7.25-7.35(3H，m)实施例218(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)戊酸甲酯(218)
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯(217)131.5mg(0.313mmol)的二氯甲烷3.0ml溶液中加入TFA 0.24ml，室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物后，将残渣溶解于二氯甲烷5.0ml，加入三乙胺0.090ml(0.65mmol)、2，6-二甲基苯基异氰酸酯0.050ml(0.36mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用0.1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用乙醚洗涤残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)戊酸甲酯(218)130.2mg(收率89％)。LR-MS(m/z)：465(M+)IR(KBr)：3312，3269，3077，2959，2933，2856，1743，1647，1571，1509，1435，1364，1286，1253，1227，1200，1129，1091，1041，997cm-1 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.53-1.82(4H，m)，2.14(6H，s)，3.07(2H，dd，J＝6.3，3.3Hz)，3.66(3H，s)，4.42-4.49(1H，m)，6.14(1H，s)，7.01(3H，d，J＝0.9Hz)，7.41-7.52(4H，m)，9.16(1H，d，J＝7.8Hz)实施例219(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)戊酸(219)
Figure A0081337103301
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)戊酸甲酯(218)90.9mg(0.194mmol)的DMF 2.5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液2.0ml，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水8ml、1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用乙醚洗涤残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)戊酸(219)98.5mg(收率89％)。LR-MS(m/z)：450[(M-H)-].IR(KBr)：3298，3073，2923，2859，1725，1656，1634，1564，1434，1252，1089cm-1 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.51-1.82(4H，m)，2.14(6H，s)，3.07(2H，dd，J＝2.7，5.7Hz)，4.37-4.44(1H，m)，6.09(1H，s)，7.01(3H，d，J＝1.2Hz)，7.39-7.51(4H，m)，9.02(1H，d，J＝7.8Hz)，12.65(1H，s)HR-MS：C21H22Cl2N3O4[(M-H)-]  计算值  450.0987，实测值450.0967实施例220(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)戊酸甲酯(220)
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸甲酯(217)112.7mg(0.268mmol)的二氯甲烷3.0ml溶液中加入TFA 0.20ml，室温下搅拌一夜。浓缩反应混合物后，将残渣溶解于二氯甲烷5.0ml，加入三乙胺0.075ml(0.541mmol)、2，6-二氯苯基异氰酸酯50.4mg(0.268mmol)，室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用0.1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用乙醚洗涤残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)戊酸甲酯(220)170.0mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：505(M+)IR(KBr)：3306，3246，3082，2952，2915，2855，1743，1654，1634，1589，1565，1504，1432，1352，1277，1243，1216，1191，1091，1004，931cm-1 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.55-1.84(4H，m)，3.07(2H，d，J＝5.4HZ)，3.67(3H，s)，4.41-4.49(1H，m)，6.42(1H，t，J＝6.0Hz)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41-7.52(5H，m)，7.99(1H，s)，9.16(1H，d，J＝7.8Hz).实施例221(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)戊酸(221)
Figure A0081337103321
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)戊酸甲酯(220)148.9mg(0.293mmol)的DMF 3.0ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液3.0ml，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入水4ml、1N盐酸4ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用己烷/乙醚洗涤残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)戊酸(221)79.0mg(收率59％)。LR-MS(m/z)：490[(M-H)-].IR(KBr)：3295，3077，2930，2862，1736，1651，1557，1431，1270，1240，1195，1092cm-1 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.56-1.83(4H，m)，3.08(2H，d，J＝6.0Hz)，4.36-4.43(1H，m)，6.36(1H，t，J＝5.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.8，8.4Hz)，7.40-7.51(5H，m)，7.92(1H，s)，9.02(1H，d，J＝7.8Hz)，12.65(1H，s)HR-MS：C19H16Cl4N3O4[(M-H)-]  计算值  489.9895，实测值489.9958实施例222(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸甲酯(222)
Figure A0081337103322
向Fmoc-Lys(Boc)-OH 1.40g(2.99mmol)的甲醇5.0ml溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2.0M己烷溶液。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶解于DMF 10ml中。向该溶液中加入哌啶5.0ml，室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入水80ml，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝50/50～氯仿/甲醇＝10/1)分离残渣，得到无色油状物。
接着，将该油状物溶解于二氯甲烷5ml中后，加入三乙胺0.80ml(5.76mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.41ml(2.88mmol)，搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸甲酯(222)1.24g(收率89％)。LR-MS(m/z)：432(M+)IR(KBr)：3284，3066，2952，2866，1740，1660，1580，1531，1433，1391，1365，1251，1172，1012cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.36-7.26(3H，m)，6.47(1H，br.d，J＝7.1Hz)，4.86(1H，td，J＝7.5，5.0Hz)，4.56(1H，br.s)，3.80(3H，s)，3.18-3.04(2H，m)，2.03(1H，m)，1.85(1H，m)，1.60-1.44(4H，m)，1.41(9H，s)实施例223(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸甲酯(223)
Figure A0081337103331
向((2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸甲酯(222)1.24g(2.86mmol)的二氯甲烷5.0ml溶液中加入TFA 2.0ml，室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣溶解于二氯甲烷10ml，加入BOP试剂1.52g(3.43mmol)、2，6-二甲氧基苯甲酸574mg(3.15mmol)、二异丙基乙胺2.0ml(11.4mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/3)精制残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸甲酯(223)928mg(收率65％)。LR-MS(m/z)：496(M+)IR(KBr)：3272，3065，2946，2866，2845，1739，1651，1595，1540，1472，1434，1304，1253，1199，1178，1112，1031cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.32-7.20(4H，m)，6.53(2H，d，J＝8.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.2Hz)，5.74(1H，m)，4.85(1H，td，J＝7.7，5.0Hz)，3.80(6H，s)，3.79(3H，s)，3.46(2H，td，J＝6.3，6.3Hz)，2.07(1H，m)，1.89(1H，m)，1.73-1.46(4H，m)[α]D 20＝-194°(c＝0.004，CH3OH)实施例224(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸(224)
Figure A0081337103341
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸甲酯(223)915mg(1.84mmol)的甲醇5.0ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液5.5ml，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝10/90～1/99)精制残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-6-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)己酸(224)899mg(收率100％)。LR-MS(m/z)：482(M+)IR(KBr)：3395，3302，3073，2940，2861，2841，1730，1655，1598，1542，1472，1433，1306，1253，1193，1112，1033cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.42-7.20(4H，m)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，6.62-6.44(2H，m)，5.98(1H，br.s)，4.81(1H，m)，3.78(6H，s)，3.55-3.44(2H，m)，2.18-1.90(2H，m)，1.72-1.54(4H，m)HR-MS：C22H24Cl2N2O6(M+)    计算值  482.1011，实测值482.1019[α]D 20＝-44.1°(c＝0.018，CH3OH)实施例225(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-己烯二酸叔丁酯甲酯(225)
向L-高丝氨酸1.04g(8.73mmol)的1，4-二氧六环/水(2/1)30ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液8.7ml、(Boc)2O 3.81g(17.5mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到3.24g的油状物。
将该油状物1.08g溶解于甲醇7ml中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2.0M己烷溶液。减压浓缩反应溶液后，将残渣溶解于二氯甲烷7ml中，加入Dess-Martin试剂1.2g，搅拌10分钟。用乙醚稀释反应溶液后，加入饱和碳酸钠水溶液，过滤除去沉淀物。向滤液中加入氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。
向二乙基膦酰基乙酸叔丁酯1.5g(5.82mmol)和氢化钠(60％矿物油分散物)233mg(5.82mmol)的THF 6ml悬浮液中，加入残渣的THF 4ml溶液，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10/1～7/1)精制残渣，得到(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-己烯二酸叔丁酯甲酯(225)131mg(收率14％)。LR-MS(m/z)：329(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.71(1H，dt，J＝15.3，7.6Hz)，5.82(1H，d，J＝15.3Hz)，5.07(1H，br.d，J＝7.8Hz)，4.46(1H，m)，3.76(3H，s)，2.71(1H，m)，2.58(1H，m)，1.48(9H，s)，1.45(9H，s)实施例226(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸甲酯(226)
Figure A0081337103361
向(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-己烯二酸叔丁酯甲酯(225)130mg(0.395mmol)的二氯甲烷2.0ml溶液中加入TFA1.0ml，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物后，将残渣溶解于1，4-二氧六环2.0ml、水1.0ml中，加入1N氢氧化钠水溶液0.4ml、(Boc)2O 172mg(0.789mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。
向残渣的DMF 2.0ml溶液中加入BOP试剂175mg(0.395mmol)、2，6-二甲基苯胺0.058ml(0.474mmol)、二异丙基乙胺0.21ml(1.18mmol)，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝20/1～1/1)精制残渣，得到(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸甲酯(226)29.1mg(收率20％)。LR-MS(m/z)：376(M+)1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.71(1H，br.s)，7.10-6.94(3H，m)，6.02(1H，m)，5.72(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，4.47(1H，m)，3.71(3H，s)，2.62(1H，m)，2.17(1H，m)，2.13(6H，s)，1.30(9H，s)实施例227(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸甲酯(227)
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸甲酯(226)29.1mg(0.077mmol)的二氯甲烷2.0ml溶液中加入TFA 1.0ml，室温下搅拌30分钟后，浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷2.0ml中，加入三乙胺0.080ml(0.57mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.040ml(0.28mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸甲酯(227)26.0mg(收率75％)。LR-MS(m/z)：448(M+)IR(KBr)：3424，3245，3019，2948，1722，1654，1580，1562，1523，1476，1433，1377，1353，1265，1194，1164，1072cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.90(1H，s)，7.40-6.74(9H，m)，3.82(3H，s)，2.85-2.54(3H，m)，2.26-2.12(6H，m)实施例228(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸(228)
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸甲酯(227)26.0mg(0.058mmol)的甲醇1.5ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.29ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝40/60)精制残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-4-戊烯酸(228)的2种几何异构体((4E)体3.2mg(收率13％)，(4Z)体14.4mg(收率57％))。<(4E)异构体>LR-MS(m/z)：434(M+)IR(KBr)：3395，3260，3068，2925，2856，1736，1721，1658，1581，1561，1523，1476，1432，1267，1197，1090，977cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.66-6.80(8H，m)，6.30(0.75H，d，J＝12.1Hz)，5.72(0.25H，d，J＝14.3Hz)，4.95(1H，m)，3.35-2.71(2H，m)，2.25-2.07(6H，m)HR-MS：C21H22Cl2N2O4(M+)    计算值  434.0800，实测值434.0815[α]D 20＝-10.0°(c＝0.010，CH3OH)<(4Z)异构体>LR-MS(m/z)：434(M+)IR(KBr)：3420，3264，3067，2963，2927，1738，1673，1581，1562，1545，1524，1511，1475，1432，1291，1197，1170，1117，1089cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.16(1H，br.s)，7.37-7.19(3H，m)，7.13-6.95(3H，m)，6.40(0.5H，d，J＝7.7Hz)，6.38(0.5H，d，J＝7.7Hz)，4.86-4.74(1.5H，m)，4.50(0.5H，m)，2.74(1H，m)，2.60-2.14(8H，m)HR-MS：C21H22Cl2N2O4(M+)  计算值  434.0800，实测值434.0782[α]D 20＝-23.8°(c＝0.040，CH3OH)实施例2292-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((苯基甲氧基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸甲酯(229)
Figure A0081337103391
向N-(2-氧代氢化嘧啶-4-基)(苯基甲氧基)甲酰胺4.86g(19.8mmol)的DMF 50ml悬浮液中加入氢化钠(60％矿物油分散物)0.76g(19mmol)，室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入叔丁氧基-N-(2-氧代氧杂环丁烷-3-基)甲酰胺3.37g(18mmol)的DMF 10ml溶液，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入水，过滤后，向滤液中加入1N盐酸，用氯仿萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣溶解于甲醇20ml中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2.0N己烷溶液20ml，搅拌30分钟。浓缩反应溶液后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((苯基甲氧基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸甲酯(229)4.02g(收率50％)。LR-MS(m/z)：446(M+)1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：3.75(3H，s)，3.79-3.93(1H，m)，4.46-4.55(1H，m)，4.62-4.68(1H，m)，5.21(2H，s)，7.07-7.28(2H，m)，7.32-7.43(4H，m)，7.80(1H，m)实施例2303-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(230)
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-氧代-4-((苯基甲氧基)羰基氨基)氢化嘧啶基)丙酸甲酯(229)4.02g(9.0mmol)的甲醇20ml溶液中，加入10％钯/碳400mg，在氢气环境、室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝4∶1)精制残渣，得到3-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(230)2.53g(收率90％)。LR-MS(m/z)：312(M+)1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：1.39(9H，s)，2.31(2H，s)，3.73(3H，s)，3.75-3.82(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.53-4.60(1H，m)，5.80(1H，m)，7.05-7.21(1H，m)，7.41(1H，m)实施例2313-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(231)
Figure A0081337103411
将3-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(230)2.96g(9.48mmol)溶解于吡啶15ml、二氯甲烷10ml中后，加入2，6-二氯苯甲酰氯2.7ml(19.0mmol)，在50℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入甲醇，浓缩。向残渣中加入3N盐酸后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(231)3.35g(收率73％)。LR-MS(m/z)：484(M+)IR(KBr)：3442，3222，2962，1701，1627，1562，1492，1435，1369，1334，1303，1250，1162，788cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：1.38(9H，s)，3.77(3H，s)，3.83-3.94(1H，m)，4.55-4.63(1H，m)，4.68-4.77(1H，m)，7.41-7.55(4H，m)，7.93-7.98(1H，m)实施例2322-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)
Figure A0081337103421
向3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(231)202mg的二氯甲烷9ml悬浮液中加入三氟醋酸1ml，在室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液，得到2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)的TFA盐156mg(收率97％)。(232)的TFA盐不进行精制，直接用于以下的反应。实施例233(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸甲酯(233)
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐100mg(0.200mmol)的二氯甲烷4ml溶液中加入三乙胺0.15ml(1.08mmol)、苯甲酰氯0.050ml(0.434mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用0.5N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝100/1～60/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸甲酯(233)34.2mg(收率33％)。LR-MS(m/z)：487[(M-H)-]IR(KBr)：3421，1648，1560，1491，1433，1369，1338，1304，1243，1196，1159，1134，1057，1009cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：3.80(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，5.02(1H，dd，J＝5.4，11.7Hz)7.35(3H，dd，J＝3.3，3.9Hz)，7.39-7.52(4H，m)，7.74(1H，d，J＝7.2Hz)，7.82-7.85(2H，m)，8.03(1H，d，J＝6.3Hz)[α]D 20＝-51.8°(c＝0.021，CH3OH)实施例234(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸(234)
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸甲酯(233)27.8mg(0.061mmol)的甲醇1.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入0.2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸(234)15.0mg(收率55％)。LR-MS(m/z)：473[(M-H)-]IR(KBr)：3307，3126，3026，2969，1718，1659，1568，1493，1430，1405，1363，1308，1273，1249，1189，1131，1087，976cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：4.22(1H，dd，J＝9.3，13.5Hz)，4.74(1H，dd，J＝4.4，13.5Hz)，5.09(1H，dd，J＝4.4，9.3Hz)，7.40-7.60(7H，m)，7.80(2H，dd，J＝1.6，6.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.4Hz)[α]D 20＝-169°(c＝0.010，CH3OH)实施例235(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(235)
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐100mg(0.200mmol)的二氯甲烷4ml溶液中加入三乙胺0.15ml(1.08mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.050ml(0.434mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用0.5N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝100/1～60/1)精制残渣，得到(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(235)34.2mg(收率33％)。LR-MS(m/z)：555[(M-H)-]1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.06(1H，d，J＝7.4Hz)，7.54(1H，d，J＝6.9Hz)，7.49-7.38(6H，m)，5.32(1H，dd，J＝9.1，5.1Hz)，4.89(1H，dd，J＝13.6，5.1Hz)，4.19(1H，dd，J＝13.6，9.1Hz)，3.81(3H，s)实施例236(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(236)
Figure A0081337103451
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(235)27.8mg(0.061mmol)的甲醇1.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入0.2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(苯基羰基氨基)丙酸(236)15.0mg(收率55％)。LR-MS(m/z)：541[(M-H)-]IR(KBr)：3396，3259，3078，1719，1657，1579，1562，1493，1432，1367，1306，1246，1196，1135.1087，901cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.07(1H，d，J＝5.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49-7.36(6H，m)，5.29(1H，br.s)，4.61(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝13.8，11.3Hz)[α]20 D＝-130°(c＝0.010，CH3OH)实施例237(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(237)
Figure A0081337103461
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐100mg(0.200mmol)的二氯甲烷6ml溶液中加入三乙胺0.28ml(2.00mmol)、2，6-二氟苯甲酰氯0.050ml(0.40mmol)，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1～40/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(237)97mg(收率92％)。LR-MS(m/z)：523[(M-H)-]IR(KBr)：3267，3073，2956，1666，1626，1562，1493，1433，1369，1342，1304，1242，1195，1158，1133，1057，1008cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：3.83(3H，S)，4.43-4.57(2H，m)，4.98(1H，dd，J＝5.4，11.4Hz)，6.93(2H，t，J＝8.1Hz)，7.34-7.37(4H，m)，7.48(2H，d，J＝6.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，8.51(1H，s)[α]D 20＝-109°(c＝0.088，CH3OH)实施例238(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)丙酸(238)
Figure A0081337103471
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(237)86mg(0.16mmol)的甲醇1.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液3.0ml，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)丙酸(238)44.7mg(收率55％)。LR-MS(m/z)：509[(M-H)-]IR(KBr)：3250，3073，1720，1660，1626，1563，1494，1468，1432，1367，1305，1242，1195，1158，1134，1057，1008cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：4.51(2H，d，J＝5.4Hz)，4.91-4.94(1H，m)，6.96(2H，t，J＝8.1Hz)，7.31-7.42(4H，m)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，s)，7.81(1H，d，7.5Hz)[α]D 20＝-46.3°(c＝0.040，CH3OH)实施例239(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(239)
Figure A0081337103481
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐63.9mg(0.128mmol)的二氯甲烷4ml溶液中加入三乙胺0.15ml(1.08mmol)、2-溴-6-甲基苯甲酰氯(由2-溴-6-甲基苯甲酸42.0mg(0.195mmol)与亚硫酰氯0.020ml制备)的二氯甲烷溶液2ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝100/1～30/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(239)65.1mg(收率87％)。LR-MS(m/z)：579[(M-H)-]IR(KBr)：3268，3015，2957，1748，1713，1662，1625，1561，1493，1433，1371，1338，1305，1243，1196，1182，1136，1061，1004cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)＝8.34(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝7.1Hz)，7.52(1H，br.d，J＝5.5Hz)，7.40-7.22(5H，m)，7.15-7.05(2H，m)，5.06(1H，ddd，J＝6.9，5.5，5.5Hz)，4.52(1H，dd，J＝13.7，6.9Hz)，4.43(1H，dd，J＝13.7，5.5Hz)，3.82(3H，s)，2.36(3H，s)[α]D 20＝-77.0°(c＝0.10，CH3OH)实施例240(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)丙酸(240)
Figure A0081337103491
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(239)62.3mg(0.107mmol)的甲醇/THF(1/1)2.4ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.6ml，室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入0.1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用乙醚/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)丙酸(240)41.0mg(收率67％)。LR-MS(m/z)：565[(M-H)-]IR(KBr)：3653，3234，3060，2975，2847，1709，1645，1563，1499，1432，1384，1307，1250，1193，1179，1132，975cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.08(1H，d，J＝7.1Hz)，7.60-7.37(5H，m)，7.27-7.15(2H，m)，5.35(1H，dd，J＝9.9，4.9Hz)，4.69(1H，dd，J＝13.5，4.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝13.5，9.9Hz)，2.37(3H，s)[α]D 20＝-62.5°(c＝0.10，CH3OH)HR-MS：C22H16BrCl2N4O4[(M-H)-]    计算值    564.9681，实测值594.9745实施例241(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(241)
Figure A0081337103501
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐100mg(0.200mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.28ml(0.400mmol)、2，6-二甲基苯甲酰氯(由2，6-二甲基苯甲酸60.1mg(0.400mmol)与亚硫酰氯0.035ml制备)的二氯甲烷溶液3ml，室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(DIOL，己烷/乙酸乙酯＝50/50～1/99)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(241)62.9mg(收率69％)。LR-MS(m/z)：515[(M-H)-]IR(KBr)：3275，3073，3017，1954，1743，1714，1658，1624，1561，1491，1433，1368，1341，1305，1244，1196，1161，1133，1052，1002cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：2.29(6H，s)，3.82(3H，s)，4.40-4.50(2H，m)，5.08(1H，dd，J＝7.2，12.9Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.33(1H，m)，7.36(3H，dd，J＝3.3，4.5Hz)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)[α]D 20＝-222°(c＝0.012，CH3OH)实施例242(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸(242)
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(241)59.3mg(0.115mmol)的甲醇/THF(2/1)3.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml，室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入0.2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用乙醚/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸(242)42.4mg(收率73％)。LR-MS(m/z)：501[(M-H)-].IR(KBr)：3510，3232，3053，2979，2927，1710，1636，1566，1496，1429，1380，1304，1247，1190，1162，1131，972cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：2.22(6H，s)，4.12(1H，dd，J＝9.9，13.6Hz)，5.35(1H，dd，J＝5.0，9.9Hz)，7.01(2H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0，8.0Hz)，7.42-7.60(4H，m)，8.06(1H，d，J＝7.4Hz)[α]D 20＝-92.0°(c＝0.010，CH3OH)实施例243(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(243)
Figure A0081337103521
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐100mg(0.200mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.28ml(0.400mmol)、2，6-二甲基苯甲酰氯(由2，6-二甲氧基苯甲酸73mg(0.40mmol)与草酰氯0.042ml制备)的二氯甲烷溶液3ml，室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1～40/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(243)94mg(收率86％)。LR-MS(m/z)：547[(M-H)-]IR(KBr)：3248，3075，3012，2954，2840，1739，1715，1661，1595，1564，1494，1433，1370，1340，1304，1253，1195，1112，1032cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：3.83(6H，s)，3.86(3H，s)，4.45(1H，dd，J＝5.7，13.5Hz)，4.67(1H，d，12.9Hz)，4.92(1H，t，J＝5.1Hz)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.41(6H，m)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，7.89(1H，d，J＝7.2Hz)[α]D 20＝-34.1°(c＝0.044，CH3OH)实施例244(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(244)
Figure A0081337103531
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(243)84mg(0.15mmol)的甲醇3.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.75ml，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(244)73.9mg(收率92％)。LR-MS(m/z)：533[(M-H)-].IR(KBr)：3354，3154，3072，2938，2840，1718，1652，1594，1515，1475，1433，1373，1324，1298，1253，1193，1156，1115，1032，1001，962cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：3.80(6H，s)，4.12(1H，dd，J＝13.2，13.5Hz)，4.67(1H，dd，J＝4.2，13.5Hz)，5.12(1H，dd，J＝4.8，9.9Hz)，6.65(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，t，J＝8.4Hz)，7.47(3H，s)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.5Hz)[α]D 20＝-22.7°(c＝0.044，CH3OH)实施例245(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(245)
Figure A0081337103541
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐100mg(0.200mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.28ml(0.400mmol)、2，6-二甲基苯甲酰氯(由2-甲基-5-硝基苯甲酸72mg(0.40mmol)与草酰氯0.042ml制备)的二氯甲烷溶液3ml，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1～40/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(245)107mg(收率98％)。LR-MS(m/z)：546[(M-H)-]IR(KBr)：3263，3078，2956，1719，1663，1561，1491，1433，1348，1304，1243，1194，1135，1079，1042，1007，902cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：2.53(3H，s)，3.79(3H，s)，4.38-4.57(2H，m)，5.01-5.08(1H，m)，7.33-7.37(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，8.26(1H，s)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，8.87(1H，s)[α]D 20＝-120°(c＝0.048，CH3OH)实施例246(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)丙酸(246)
Figure A0081337103551
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(245)84mg(0.15mmol)的甲醇3.0ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.9ml，室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)丙酸(246)84.2mg(收率88％)。LR-MS(m/z)：532[(M-H)-]，IR(KBr)：3256，3076，1717，1658，1563，1521，1494，1432，1350，1308，1245，1195，1136，1081，978cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD，δppm)：2.54(3H，s)，4.33-4.40(1H，m)，4.62(1H，dd，J＝4.8，13.8Hz)，4.98(1H，dd，J＝5.1，7.2Hz)，7.34-7.43(4H，m)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.87(1H，d，J＝6.9Hz)，8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(1H，s)[α]D 20＝-29.5°(c＝0.044，CH3OH)实施例247(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(247)
Figure A0081337103561
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐105mg(0.210mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.293ml(2.10mmol)、2-氯苯甲酰氯0.053ml(0.42mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1～40/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(247)60mg(收率55％)。LR-MS(m/z)：521[(M-H)-]IR(KBr)：3275，3145，3080，2956，2851，1722，1650，1562，1529，1491，1433，1363，1334，1308，1244，1195，1134，1054，1004，929，899cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.50-7.34(7H，m)，5.19(1H，dd，J＝9.6，4.6Hz)，4.73(1H，dd，J＝13.4，4.6Hz)，4.17(1H，dd，J＝13.4，9.6Hz)，3.84(3H，s)[α]D 20＝-109°(c＝0.024，CH3OH)实施例248(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸(248)
Figure A0081337103571
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(247)58.0mg(0.11mmol)的甲醇2ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.6ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-氯苯基)羰基氨基)丙酸(248)48.6mg(收率87％)。LR-MS(m/z)：507[(M-H)-].IR(KBr)：3388，3257，3072，2958，2927，1719，1657，1562，1493，1432，1367，1306，1244，1195，1134，1053，1000，977，901cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.50-7.34(7H，m)，5.19(1H，dd，J＝9.6，4.6Hz)，4.73(1H，dd，J＝13.4，4.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝13.4，9.6Hz)[α]D 20＝-51.7°(c＝0.030，CH3OH)实施例249(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(249)
Figure A0081337103581
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐105mg(0.210mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.29ml(2.10mmol)、2-溴苯甲酰氯0.055ml(0.420mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(249)64mg(收率54％)。LR-MS(m/z)：565[(M-H)-].IR(KBr)：3262，3079，2956，1721，1659，1626，1562，1492，1433，1367，1307，1244，1217，1179，1136，1054，1029，937，902cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.00(1H，d，J＝7.1Hz)，7.64-7.32(8H，m)，5.03(1H，dd，J＝8.7，5.1Hz)，4.65(1H，dd，J＝14.0，5.1Hz)，4.1 9(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)，3.81(3H，s)[α]D 20＝-57.0°(c＝0.010，CH3OH)实施例250(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸(250)
Figure A0081337103591
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(249)63.0mg(0.11mmol)的甲醇2ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.6ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-溴苯基)羰基氨基)丙酸(250)40.4mg(收率66％)。LR-MS(m/z)：551[(M-H)-].IR(KBr)：3249，3079，2959，2928，1719，1655，1627，1562，1493，1433，1367，1309，1243，1217，1186，1137，1055，1029，999，978，902cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.63-7.32(8H，m)，5.01(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，4.68(1H，dd，J＝4.1，4.5Hz)，4.15(1H，dd，J＝14.1，9.0Hz)[α]D 20＝-61.5°(c＝0026.，CH3OH)实施例251(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(251)
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐105mg(0.210mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.293ml(2.10mmol)、2-甲基苯甲酰氯0.055ml(0.42mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(251)74mg(收率70％)。LR-MS(m/z)：501[(M-H)-].IR(KBr)：3260，3026，2956，1720，1658，1626，1562，1493，1459，1433，1368，1341，1306，1244，1194，1135，1084，1053，1008，903cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.94(1H，m)，7.60-7.17(8H，m)，5.15(1H，m)，4.65(1H，m)，4.18(1H，m)，3.80(1H，s)，3.82(2H，s)，2.57(1H，s)，2.34(2H，s)[α]D 20＝-105°(c＝0.014，CH3OH)实施例252(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸(252)
Figure A0081337103611
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(251)72.0mg(0.14mmol)的甲醇2ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.7ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸(252)52.4mg(收率76％)。LR-MS(m/z)：487[(M-H)-].IR(KBr)：3249，3146，3071，2961，1720，1655，1562，1493，1432，1367，1307，1244，1194，1167，1136，1085，1055，997，974，902cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.00(1H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，d，J＝6.8Hz)，7.47-7.29(5H，m)，7.26-7.18(2H，m)，5.16(1H，dd.J＝9.4，4.6Hz)，4.73(1H，dd，J＝13.5，4.6Hz)，4.16(1H，dd，J＝13.5，9.4Hz)[α]D 20＝-70.0°(c＝0.020，CH3OH)实施例253(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(253)
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐105mg(0.210mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.293ml(2.10mmol)、2-甲氧基苯甲酰氯0.055ml(0.42mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(253)53mg(收率49％)。LR-MS(m/z)：517[(M-H)-].IR(KBr)：3357，3079，3017，2952，2844，1740，1716，1658，1627，1601，1562，1523，1490，1434，1368，1340，1301，1246，1182，1160，1133，1046，1019，903cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.76(1H，d，J＝6.3Hz)，8.09(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，7.71-6.98(9H，m)，4.93(1H，m)，4.58-4.44(2H，m)，3.97(3H，s)，3.83(3H，s)[α]D 20＝-43.8°(c＝0.024，CH3OH)实施例254(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(254)
Figure A0081337103631
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(253)51mg(0.10mmol)的甲醇0.50ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液2ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((2-甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸(254)40.2mg(收率80％)。LR-MS(m/z)：503[(M-H)-].IR(KBr)：3350，3084，3018，2945，2844，1743，1715，1639，1601，1563，1523，1486，1433，1370，1352，1306，1248，1198，1182，1157，1135，1108，1049，1018，907cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.96-7.88(2H，m)，7.51-7.42(5H，m)，7.13-7.02(2H，m)，5.06(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，4.66(1H，dd，J＝13.2，5.0Hz)，4.36(1H，dd，J＝13.2，7.7Hz)，3.99(3H，s)[α]D 20＝-31.3°(c＝0.010，CH3OH)实施例255(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(255)
Figure A0081337103641
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐105mg(0.210mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.293ml(2.10mmol)、2-甲氧基苯甲酰氯0.053ml(0.42mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(255)13mg(收率12％)。LR-MS(m/z)：521[(M-H)-].IR(KBr)：3266，3070，2953，2845，1740，1719，1658，1625，1562，1491，1432，1367，1341，1304，1243，1195，1132，1052，1000，900cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.90(1H，br.s)，8.32(1H，d，J＝6.3Hz)，7.84(1H，t，J＝1.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.1Hz)，7.70(1H，m)，7.52(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45(1H，m)，7.40-7.25(4H，m)，5.05(1H，m)，4.59-4.41(2H，m)，3.78(3H，s)[α]D 20＝-150°(c＝0.010，CH3OH)实施例256(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸(256)
Figure A0081337103651
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(255)8.0mg(0.015mmol)的甲醇2ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.1ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((3-氯苯基)羰基氨基)丙酸(256)6.8mg(收率67％)。LR-MS(m/z)：507[(M-H)-].IR(KBr)：3396，3075，2959，1719，1655，1563，1493，1432，1366，1339，1306，1245，1196，1134，1082，1001，979，903cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.88(1H，d，J＝7.1Hz)，7.72(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.7Hz)，7.47-7.31(6H，m)，4.99(1H，dd，J＝9.3，4.9Hz)，4.63(1H，dd，J＝13.7，4.9Hz)，4.13(1H，dd，J＝13.7，9.3Hz)[α]D 20＝-60.0°(c＝0.008，CH3OH)实施例257(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(257)
向2-氨基-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(232)TFA盐105mg(0.210mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入三乙胺0.293ml(2.10mmol)、4-氯苯甲酰氯0.053ml(0.42mmol)，室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机相，用1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，氯仿/甲醇＝60/1)精制残渣，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(257)35mg(收率32％)。LR-MS(m/z)：521[(M-H)-].IR(KBr)：3265，3070，2953，2851，1719，1655，1625，1594，1562，1488，1433，1369，1340，1304，1243，1196，1160，1133，1092，1053，1014，903cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：9.24(1H，br.s)，8.30(1H，d，J＝6.3Hz)，7.82-7.73(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.41-7.29(5H，m)，5.03(1H，ddd，J＝6.6，6.6，4.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝13.7，4.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝13.7，6.6Hz)，3.77(3H，s)[α]D 20＝-157°(c＝0.022，CH3OH)实施例258(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸(258)
向(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸甲酯(257)33mg(0.063mmol)的甲醇2ml溶液中加入1N氢氧化钠水溶液0.3ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用己烷/氯仿/甲醇再沉淀，得到(2S)-3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-((4-氯苯基)羰基氨基)丙酸(258)26.9mg(收率88％)。LR-MS(m/z)：507[(M-H)-].IR(KBr)：3370，3294，3083，2960，1719，1654，1595，1563，1489，1432，1366，1340，1305，1244，1196，1161，1133，1093，1058，1013，975，902cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.98(1H，d，J＝7.4Hz)，7.81-7.73(2H，m)，7.52-7.38(7H，m)，5.07(1H，dd，J＝9.1，4.4Hz)，4.72(1H，dd，J＝13.0，4.4Hz)，4.24(1H，dd，J＝13.0，9.1Hz)[α]D 20＝-44.2°(c＝0.012，CH3OH)实施例259(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(259)
Figure A0081337103681
向2，6-二甲基苯甲酸300mg(2.00mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入草酰氯0.26ml(3.00mmol)，室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣悬浮于二氯甲烷1ml中，加入3-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(230)312mg(1.00mmol)、吡啶1.5ml，在50℃下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入甲醇，浓缩后，向残渣中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～0∶1)精制残渣，得到无定形的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(259)308mg(收率69％)。LR-MS(m/z)：444(M+)IR(KBr)：3442，3234，3152，3082，2966，2929，1695，1626，1567，1488，1443，1420，1369，1334，1306，1242，1163，1118，1065，1031，1011，935，904cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.33(1H，br.s)，7.63(1H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.1Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，d，J＝7.7Hz)，5.58(1H.br.s)，4.60(1H，m)，4.44-4.31(2H，m)，3.81(3H，s)，2.35(6H，s)，1.43(9H，s)实施例260(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(260)
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(259)66.7mg(0.15mmol)的二氯甲烷2ml溶液中加入三氟醋酸1ml，室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣溶解于二氯甲烷2ml中，加入三乙胺0.17ml(0.12mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.043ml(0.30mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/5～0/1)精制残渣，得到无定形的(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(260)66.0mg(收率85％)。LR-MS(m/z)：515[(M-H)-].IR(KBr)：3356，3273，3065，2954，2852，1744，1713，1665，1622，1552，1481，1431，1365，1335，1307，1255，1235，1195，1177，1118，1086，1068，1004，898 cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.03(1H，d，J＝7.4Hz)，7.59(1H，d，J＝7.1Hz)，7.43-7.38(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.4，7.1Hz)，7.1 1(2H，d，J＝7.7Hz)，5.32(1H，dd，J＝9.3，5.3Hz)，4.59(1H，dd，J＝13.5，5.3Hz)，4.18(1H，dd，J＝13.5，5.3Hz)，3.81(3H，s)，2.32(6H，s)实施例261(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(261)
Figure A0081337103701
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(260)53.6mg(0.10mmol)的甲醇/THF(1/1)2ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.4ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用乙醚洗涤残渣，得到无定形的(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(261)36.0mg(收率69％)。LR-MS(m/z)：501[(M-H)-].IR(KBr)：3257，3142，3067，2970，1702，1672，1616，1579，1558，1496，1428，1386，1365，1315，1261，1237，1195，1176，1119，1076，997，969cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.05(1H，d，J＝7.1Hz)，7.58(1H，br.d，J＝7.4Hz)，7.44-7.32(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.1，7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝7.4Hz)，5.30(1H，dd，J＝10.0，4.7Hz)，4.60(1H，dd，J＝13.5，4.7Hz)，4.14(1H，dd，J＝13.5，10.0Hz)，2.32(6H，s)实施例262(2S)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(262)
Figure A0081337103711
向2，6-二甲氧基苯甲酸364mg(2.00mmol)的二氯甲烷3ml溶液中加入草酰氯0.26ml(3.00mmol)，室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣悬浮于二氯甲烷1ml中，加入3-(4-氨基-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(230)312mg(1.00mmol)、吡啶1.5ml，在50℃下搅拌40分钟。向反应溶液中加入甲醇，浓缩后，向残渣中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～0∶1)精制残渣，得到无定形的(2S)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(262)275mg(收率58％)。LR-MS(m/z)：476(M+)IR(KBr)：3294，3147，2976，2843，1708，1664，1626，1596，1561，1478，1434，1368，1341，1308，1255，1161，1112，1059，1027，1001，900cm-1 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.39(1H，br.s)，7.56-7.53(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.5Hz)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，5.59(2H，d，J＝6.8Hz)，4.57(1H，m)，4.40-4.30(2H，m)，3.85(6H，s)，3.80(3H，s)，1.44(9H，s)实施例263(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(263)
向(2S)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(262)71.5mg(0.15mmol)的二氯甲烷2ml溶液中加入三氟醋酸1ml，室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物后，将残渣溶解于二氯甲烷2ml中，加入三乙胺0.17ml(0.12mmol)、2，6-二氯苯甲酰氯0.043ml(0.30mmol)，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/5～0/1)精制残渣，得到无定形的(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(263)68.7mg(收率83％)。LR-MS(m/z)：547[(M-H)-].IR(KBr)：3596，3556，3493，1295，3045，3009，2976，2946，2841，1739，1711，1661，1628，1598，1561，1478，1433，1371，1349，1349，1310，1290，1254，1194，1174，1112，1069，1031，995cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：7.99(1H，d，J＝7.2Hz)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.35(4H，m)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，5.29(1H，dd，J＝9.0，5.3Hz)，4.57(1H，dd，J＝13.5，5.3Hz)，4.18(1H，dd，J＝13.5，9.0Hz)，3.83(6H，s)，3.80(3H，s)实施例264(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(264)
向(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸甲酯(263)59.2mg(0.11mmol)的甲醇/THF(1/1)2ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液0.4ml，室温下搅拌一夜。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用乙醚洗涤残渣，得到无定形的(2S)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-(4-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-2-氧代氢化嘧啶基)丙酸(264)40.0mg(收率70％)。LR-MS(m/z)：533[(M-H)-].IR(KBr)：3423，3262，3151，3071，2978，2939，2843，1712，1675，1617，1594，1561，1499，1476，1432，1388，1365，1321，1255，1195，1175，1113，1075，1030，1005，972，894cm-1 1H-NMR(300MHz，CD3OD，δppm)：8.01(1H，d，J＝7.1Hz)，7.52(1H，d，J＝7.1Hz)，7.44-7.32(4H，m)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，5.26(1H，dd，J＝10.0，5.0Hz)，4.58(1H，dd，J＝13.7，5.0Hz)，4.14(1H，dd，J＝13.7，10.0Hz)，3.83(6H，s)实施例265化合物对CS-1肽与VLA-4-IgG嵌合蛋白质的结合的抑制效果：
按照报道(Humphries，M.J.et al.J.Biol.Chem.，262，6886-6892(1987))，制作含有CS-1序列的肽(Gys Lue His Gly Pro Glu IleLeu Asp Val Pro Ser Thr)和兔IgG(Sigma)的缀合物。用磷酸缓冲液(以下称为PBS(-)，NISSUI)将其稀释，按100μl/孔加入96孔免疫板(NUNC)上，4℃下静置16小时进行固定。
其次，用PBS(-)将孔内洗涤2次后，按300μl/孔加入80℃下加热处理10分钟后的含有1％BSA的PBS溶液，4℃下静置3小时，之后抽吸除去孔内的溶液。
在室温下预先使各化合物与VLA-4-IgG嵌合蛋白质(100μl)反应20分钟后，在孔内使之与CS-1肽在30℃下反应3小时。之后，抽吸除去未结合VLA-4-IgG嵌合蛋白质，用含有0.1％BSA的TBS缓冲液(150mM NaCl、25mM Tris-HCl、1mM MnCl2 pH7.4)洗涤2次除去。向结合VLA-4-IgG嵌合蛋白质中加入1抗生物素标记抗人IgG抗体(Vector)，再加入2抗生物素蛋白标记辣根过氧化物酶(Sigma)，使之反应。反应后，加入邻苯二胺作为底物使之显色，在490nm下测定吸光度。由该吸光度求出被测化合物产生的结合抑制活性。其中9种化合物的抑制活性如表1所示。表1
  化合物序号   抑制活性(IC50：nM)
    814196274102120131140143154161171176180193      2005005009012050016018001800134306478013382200
实施例266小鼠豚草花粉诱发腹膜炎模型中化合物的效果：
将豚草花粉提取物1∶100(TORII药品)用生理盐水稀释10倍，用作致敏抗原。以初次致敏日为DAY-0，对BALB/c系小鼠(雌，6周龄，日本CHARLES RIVER)，于DAY-0和DAY-1皮下给予该抗原液100μl，于DAY-6、DAY-8、DAY-14皮下给予该抗原液200μl，得到致敏小鼠。于DAY-20腹腔内给予抗原液200μl，诱发腹膜炎。诱发48小时后，放血处死小鼠，之后向腹腔内注入含有3ml肝素的PBS(-)，剖腹，回收腹腔洗涤液。回收后，使洗涤液中含有的白细胞进行位点旋转(site spin)，制作血涂片标本。将该标本进行May-Giemsa染色后，在显微镜下进行白细胞的分类计数，求得嗜酸细胞数。将被测化合物，即化合物序号140溶解于生理盐水中，于抗原诱发的16小时前、诱发时、诱发后8小时、24小时、32小时按1次400mg/kg静脉给药5次。实验按每组7只进行。
结果，化合物序号140抑制白细胞向腹腔的聚集，特别是嗜酸细胞的聚集，其抑制率按400mg/kg为31.1％。这一结果提示该化合物对变应性疾病的治疗有效。实施例267耳廓浮肿模型中化合物的效果：
对BALB/c系小鼠(雌，7周龄，日本CHARLES RIVER)静脉给予小鼠IgE抗DNP抗体(5mg/kg，生化学工业)，使小鼠被动致敏。24小时后，在致敏小鼠的耳廓涂敷溶解于丙酮∶橄榄油(4∶1)中的0.38％2，4-二硝基氟苯(DNFB，Aldrich)20μl，诱发炎症。诱发后，24小时内用Digimatic指示器(Mitutoyo)经时测定，按照下式计算出耳肿胀率。
耳肿胀率(％)＝(A-B)/B×100A：诱发24小时内的右耳廓厚度B：诱发前的右耳廓厚度
诱发24小时后，将耳廓切断，用福尔马林固定。固定后，制作耳廓的连续切片，进行Luna染色。计数各切片的嗜酸细胞数，以其总数作为向耳廓聚集的嗜酸细胞数。
将被测化合物，即化合物序号140溶解于生理盐水，于致敏时、致敏8小时后、24小时后按每次400mg/kg静脉给药3次。另外，通过耳廓涂敷观察化合物的效果时，将化合物溶解于乙醇，于致敏8小时后和诱发1小时前按0.3mg/耳涂敷2次。对于空白组和对照组，静脉给予生理盐水，或者涂敷乙醇。实验按每组4～6只进行，结果用平均值±标准误差表示。
其结果表明化合物序号140能够抑制涂敷抗原诱发的耳肿胀和嗜酸细胞向耳廓聚集(表2、图1)。这一结果提示该化合物对变应性皮炎的治疗有效。
表2化合物序号140对抗原诱发的耳肿胀的效果(抗原诱发7小时后)
耳肿胀率(％) 抑制率(％)
    空白对照化合物序号140(耳廓涂敷)     10.0836.9626.12     100040.3
实施例268小鼠哮喘模型中化合物的效果：
将10％KAl(SO4)2·12H2O(和光)溶液和等量的卵白蛋白(以下称为OVA)溶液(500μg/ml)混合，少量多次加入10N NaOH，调节为中性，制备吸附有OVA的Al(OH)3凝胶(OVA 500μg/ml)。对BALB/c系小鼠(雌，7周龄，日本CHARLES RIVER)，于DAY-0和DAY-14，按每次200μl(100μg)将上述凝胶腹腔给药，致敏。之后，于DAY-14将溶解于生理盐水的OVA 2mg/ml滴鼻给药，于DAY-25、26、27将OVA 1mg/ml滴鼻给药，每次50μl，诱发炎症。将被测化合物，即化合物序号140溶解于生理盐水中，于OVA诱发30分钟前、诱发8小时后、DAY-25、26、27滴鼻给药，1日2次，1次750μg。对于空白组和对照组，滴鼻给予生理盐水。
于DAY-28切开小鼠的支气管，用生理盐水0.7ml洗涤支气管肺泡(BAL)4次。之后，回收支气管肺泡洗涤液(BALF)，离心分离后，使BALF中含有的白细胞进行位点旋转(site spin)，制作血涂片标本。将该标本进行May-Giemsa染色后，在显微镜下进行白细胞的分类计数，求得嗜酸细胞数。实验按每组7只进行，结果用平均值±标准误差表示。
其结果表明化合物序号140和抗VLA-4抗体能抑制白细胞向肺聚集，特别是抑制嗜酸细胞聚集(图2)。这一结果提示该化合物对支气管哮喘等变应性炎症疾病的治疗有效。实施例269豚鼠鼻炎模型中化合物的效果：
使用Hartley豚鼠(雄性，2周龄，日本SLC)，于DAY-0将环磷酰胺(SIGMA)以25mg/ml的浓度溶解于生理盐水，按50mg/kg腹腔给药。其次，将用生理盐水溶解的OVA(0.2mg/ml)和9％AlK(SO4)2水溶液以12ml等量混合后，加入10％Na2CO3水溶液，将pH调节为6.5，制作吸附有OVA的Al(OH)3凝胶(OVA 500μg/ml)。将其离心分离，用PBS(-)洗涤沉降的凝胶后，加入惰化百日咳杆菌悬浮液(和光纯药)，配制成OVA浓度为100μg/ml后，腹腔给药1ml(100μg)，使豚鼠致敏。再于DAY-22使之吸入溶解于生理盐水的1％OVA 10分钟。之后，于DAY-29将溶解于生理盐水的0.1％OVA 40μl(40μg)滴鼻给药，进行抗原诱发。使用呼吸阻力测定装置(体积描记法，SHIZUME MEDICAL)测定诱发10分钟后至8小时后呼吸阻力的上升，用相对于抗原诱发前测定的呼吸阻力值的比例表示。实验按每组6～10只进行，结果用平均值±标准误差表示。
另外，化合物序号140溶解于生理盐水，于抗原诱发前滴鼻给药10mg。对于空白组和对照组，滴鼻给予生理盐水。
其结果表明化合物序号140能抑制对照组中确认的呼吸阻力上升(图3)。这一结果提示该化合物对支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症等变应性炎症疾病的治疗有效。实施例270    自由基捕获作用
化合物产生的自由基捕获作用以黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶反应时产生的过氧化物量为指标求出。首先，向溶解于Hanks缓冲液(GIBCO)的1mM黄嘌呤(SIGMA)和2mM二亚乙基三胺-N，N，N′，N″-五乙酸(dietylenetriamine-N，N，N′，N″-pentaacetic acid)(DOJIN)中混合用时溶解于蒸馏水中的40μM 2-甲基-6-苯基-3，7-二氢咪唑并〔1，2-a〕吡嗪-3-酮(东京化成工业)。再添加用Hanks缓冲液用时溶解的0.3U/ml黄嘌呤氧化酶(BMY)。用Lumat(Berthold，LB9501)测定添加10秒后至60秒后在380nm处的发光强度，作为过氧化物生成量。被测化合物在添加黄嘌呤氧化酶之前加入到含有黄嘌呤的溶液中，在25℃下预培养5分钟，考察其影响。
其结果表明化合物240和化合物236显示比3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)-2-((6-溴-2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸高2～5倍以上的自由基捕获作用。已知活化的白细胞等产生的自由基会促进炎症发展。因此，提示化合物240和化合物236能通过自由基捕获作用抑制炎症病态的发展。实施例271    化合物对细胞存活率的影响
将用含有10％胎牛血清的RPMI培养基(10F-RPMI，GIBCO)维持传代的Jurkat细胞(ATCC TIB-152)用相同培养基配制成5×105个/ml，按100μl/孔接种在96孔板(COSTAR)上，在37℃、5％CO2环境下培养24小时。接着，按10μl/孔加入alamarBlueTM(BioSource)，再培养4小时后，使用微板读数器(BioRad model3550)测定570nm和600nm的吸光度。被测化合物用10F-RPMI溶解稀释，与Jurkat细胞混合，培养24小时，考察其影响。
其结果表明与3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)-2-((6-溴-2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸相比，化合物240和化合物236对细胞存活率的影响为1/4以下，由此可知两种化合物与3-(4-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)苯基)-2-((6-溴-2-甲基苯基)羰基氨基)丙酸相比，是毒性低的化合物。实施例272    耳廓浮肿模型中化合物的效果
对BALB/c系小鼠(雌，7周龄，日本CHARLES RIVER)静脉给予小鼠IgE抗DNP抗体(5mg/kg，生化学工业)，使小鼠被动致敏。24小时后，在致敏小鼠的耳廓涂敷溶解于丙酮∶橄榄油(4∶1)中的0.38％2，4-二硝基氟苯(DNFB，Aldrich)20μl，诱发炎症。诱发后，24小时内用Digimatic指示器(Mitutoyo)经时测定，按照下式计算出耳肿胀率。
耳肿胀率(％)＝(A-B)/B×100A：诱发24小时内的右耳廓厚度B：诱发前的右耳廓厚度
诱发24小时后，将耳廓切断，用福尔马林固定。固定后，制作耳廓的连续切片，进行Luna染色后，计数各切片的嗜酸细胞数。将被测化合物，即化合物序号143溶解于生理盐水，于致敏时、致敏8小时后、24小时后局部或全身给药3次。实验按每组4～6只进行，结果用平均值±标准误差表示。
其结果表明化合物序号143在150mg/kg以下能抑制涂敷抗原诱发的耳肿胀和嗜酸细胞向耳廓聚集。这一结果提示该化合物对以变应性皮炎为首的变应性疾病、慢性疾病的治疗有效。实施例273    小鼠哮喘模型中化合物的效果
对BALB/c系小鼠(雌，7周龄，日本CHARLES RIVER)，于DAY-1和DAY-14，按每次200μl(100μg)将吸附有卵白蛋白(以下称为OVA)的氢氧化铝凝胶(Alum)混合溶液(20μg OVA/2mgAlum/200μl生理盐水)腹腔给药，致敏。之后，于DAY-28、29、30使之吸入溶解于磷酸缓冲液的2％OVA，诱发炎症。将被测化合物，即化合物序号143和化合物序号236溶解于生理盐水中，于OVA诱发30分钟前、诱发后1日，2次局部或全身给药。
于DAY-31使用非限制性测试盒(nonrestrictive chamber)(BUXCO社)测定气管过敏性的亢进后，切开小鼠的支气管，用生理盐水0.7ml洗涤支气管肺泡(BAL)。之后，回收支气管肺泡洗涤液(BALF)，离心分离后，使BALF中含有的白细胞进行位点旋转(site spin)，制作血涂片标本。将该标本进行May-Giemsa染色后，在显微镜下进行白细胞的分类计数，求得嗜酸细胞数。实验按每组6～8只进行，结果用平均值±标准误差表示。
其结果表明化合物序号143和化合物序号236通过全身和局部给药以150mg/kg以下的用量能抑制气管过敏性的亢进和白细胞向肺聚集，特别是嗜酸细胞向肺聚集。这一结果提示该化合物对支气管哮喘等变应性炎症疾病的治疗有效。

Claims (11)

1、一种式I表示的羧酸衍生物或其可药用盐。
式I〔式I中，A、C、P、R可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，A、C、P、R存在时，分别表示(i)氢，(ii)碳原子数1～6的直链烷基，(iii)碳原子数3～8的支链烷基，(iv)式II，
Figure A0081337100022
(式中，n1、n2表示0～3的数，X1、X2可以存在也可以不存在，X1、X2存在时，X1表示氧原子、硫原子、氮原子，X2表示羰基、磺酰基，□表示环己烷环、苯环、萘环、吲哚环、咪唑环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环，R1、R2可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R1、R2存在时，分别表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基、式III或式IV，
Figure A0081337100023
(式中，n3、n4表示0～3的数，X3可以存在也可以不存在，X3存在时，X3表示氮原子、氧原子，X4表示碳原子、氧原子、氮原子、硫原子，X4为碳原子或氮原子时，R3存在且R3表示硝基、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基，R4表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的未取代芳基、或者被0～2个羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基和/或氟基取代的碳原子数6～10的芳基)
Figure A0081337100031
(式中，n5、n6表示0～3的数，X5表示羰基、磺酰基，R5、R6表示羟基、甲基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基))
B、Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B、Q存在时，B、Q表示(i)氮原子，(ii)碳原子，(iii)通过0～3个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、四唑基或氨基取代的碳原子数6～10的芳基或环己基，(iv)式V，(v)式VII，
Figure A0081337100032
(式中，n7表示0～3的数，n8表示1～3的数，X6表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，X6表示碳原子或氮原子时，R7存在且R7表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数1～6的直链酰基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数3～8的支链酰基、被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基取代并通过0～3个亚甲基链结合的碳原子数6～10的芳基、或苯甲酰基，R8表示式VI
Figure A0081337100041
(式中，n9表示0～3的数，-(CH2)n9-结合在苯环的任意位置，R9、R10可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R9、R10存在时，R9、R10相对于-(CH2)n9-结合在邻位、间位、对位的任意位置，表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、式III或式IV
Figure A0081337100042
(式中，n3、n4、X3、X4、R3、R4与上述定义相同)
Figure A0081337100043
(式中，n5、n6、X5、R5、R6与上述定义相同)))
Figure A0081337100044
(式中，n7、n8、X6、R7、R9、R10与上述定义相同)
D、O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D、O存在时，D、O表示羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
E、N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E、N存在时，E、N表示碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
F、L可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，F、L存在时，F、L表示碳原子或氮原子，
G、M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G、M存在时，G、M分别表示(i)式VIII，
         -(CH2)n9COOR11
              VIII(式中，n9表示0～3的数，R11表示氢、碳原子数1～6的直链烷基)(ii)氢，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)F与L为碳原子，F与G、L与M之间的键为双键时，表示氧原子，(vi)E、F、G或M、L、N连成一体，表示式IX，
Figure A0081337100051
(式中，n10表示1～3的数)(vii)四唑基，
H、K可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，H、K存在时，表示式X，
              -(CH2)n11-X7-(CH2)n12-
                      X(式中，n11、n12表示0～3的数，X7可以存在也可以不存在，X7存在时，表示氮原子、氧原子、硫原子)
I、J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I、J存在时，分别表示(i)碳原子，(ii)氮原子，(iii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H均为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、Q、P不存在，C和R分别为氢、碳原子数1～6的直链烷基、3～8的支链烷基，或者式II中X1、X2、R1、R2不存在，或X1为氧原子X2不存在，□为苯环，n1＝1～3、n2＝0的式I所示化合物除外)，(iv)氧原子，(v)式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100061
(式中，H、K与上述定义相同，结合在苯环的邻、间、对位)(vi)式XII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在1位氮原子上，另一方结合在咪唑环的2、4或5位)(vii)式XIII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100071
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在2位，另一方结合在噁唑环的4或5位)(viii)式XIV，
Figure A0081337100072
(式中，n13表示1～3的数，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在一个氮原子上，另一方结合在另一个氮原子上)(ix)式XV，
Figure A0081337100073
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在环内的氮原子上，另一方结合在环外的氮原子上)，
Figure A0081337100074
表示单键或双键，
表示单键、双键或三键〕
2、权利要求1所述的羧酸衍生物或其可药用盐，式I中，A、C、P、R、H、K与上述定义相同，I和J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I和J存在时，I和J为(i)碳原子，(ii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H均为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、Q、P不存在，C和R分别为氢、碳原子数1～6的直链烷基、3～8的支链烷基，或者式II中X1、X2、R1、R2不存在，或X1为氧原子X2不存在，□为苯环，n1＝1～3，n2＝0的式I所示化合物除外)，(iii)氮原子，(iv)氧原子，(v)式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(vi)式XII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(vii)式XIII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(viii)式XIV，(ix)式XV，B和Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B和Q存在时，B和Q为碳原子、通过0～2个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、四唑基取代的碳原子数6～10的芳基、式V、式VII，D和O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D和O存在时，D和O为羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链，E和N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E和N存在时，E和N为碳原子数1～3的亚甲基链、氮原子、氧原子、碳原子、硫原子，F和L可以存在也可以不存在，F和L存在时，F和L为碳原子，G和M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G和M存在时，G和M为氢、四唑基或-(CH2)n9COOH，E、F、G或M、L、N连成一体，可以为式IX，也可以不为式IX，B、Q、I、J为碳原子时，A和B、Q和P的键为单键或双键，I和J的键为单键、双键或三键，上述定义以外的定义与权利要求1相同。
3、权利要求1所述的羧酸衍生物或其可药用盐，式I中，A、C、P、R、H、K与上述定义相同，I和J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I和J存在时，I和J为(i)碳原子，(ii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H均为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、Q、P不存在，C和R分别为氢、碳原子数1～6的直链烷基、3～8的支链烷基，或者式II中X1、X2、R1、R2不存在，或X1为氧原子X2不存在，□为苯环，n1＝1～3，n2＝0的式I所示化合物除外)，(iii)氮原子，(iv)氧原子，(v)式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(vi)式XIV，(vii)式XV，B和Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B和Q存在时，B和Q为碳原子、通过0～2个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、四唑基取代的碳原子数6～10的芳基、式V、式VII，D和O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D和O存在时，D和O为羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链，E和N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E和N存在时，E和N为碳原子数1～3的亚甲基链、氮原子、氧原子、碳原子、硫原子，F和L可以存在也可以不存在，F和L存在时，F和L为碳原子，G和M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G和M存在时，G和M为氢、四唑基或-(CH2)n9COOH，E、F、G或M、L、N连成一体，可以为式IX，也可以不为式IX，B、Q、I、J为碳原子时，A和B、Q和P的键为单键或双键，I和J的键为单键、双键或三键，上述定义以外的定义与权利要求1相同。
4、权利要求1所述的羧酸衍生物或其可药用盐，式I中，A、C、P、R、H、K与上述定义相同，I和J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I和J存在时，I和J为(i)碳原子，(ii)硫原子(其中，I与J均为硫原子，D、O均为羰基，E和N均为氮原子，F、L、K、H为碳原子，G与M均为羧基或酯基，A、B、Q、P不存在，C和R为氢、碳原子数1～6的直链烷基、3～8的支链烷基，或者式II中X1、X2、R1、R2不存在，或X1为氧原子X2不存在，□为苯环，n1＝1～3，n2＝0的式I所示化合物除外)，(iii)氮原子，(iv)氧原子，B和Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B和Q存在时，B和Q为碳原子、通过0～2个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、四唑基取代的碳原子数6～10的芳基、式V、式VII，D和O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D和O存在时，D和O为羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链，E和N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E和N存在时，E和N为碳原子数1～3的亚甲基链、氮原子、氧原子、碳原子、硫原子，F和L可以存在也可以不存在，F和L存在时，F和L为碳原子，G和M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G和M存在时，G和M为氢、四唑基或-(CH2)n9COOH，E、F、G或M、L、N连成一体，可以为式IX，也可以不为式IX，B、Q、I、J为碳原子时，A和B、Q和P、I和J的键为单键或双键，上述定义以外的定义与权利要求1相同。
5、权利要求1所述的羧酸衍生物或其可药用盐，式I中，A、C、P、R、H、K与上述定义相同，I和J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，I和J存在时，I和J为式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)、(vi)式XIV、(vii)式XV，B和Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B和Q存在时，B和Q为碳原子、通过0～2个亚甲基链被0～3个甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、四唑基取代的碳原子数6～10的芳基、式V、式VII，D和O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D和O存在时，D和O为羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链，E和N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E和N存在时，E和N为碳原子数1～3的亚甲基链、氮原子、氧原子、碳原子、硫原子，F和L可以存在也可以不存在，F和L存在时，F和L为碳原子，G和M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G和M存在时，G和M为氢、四唑基或-(CH2)n9COOH，B、Q、I、J为碳原子时，A和B、Q和P、I和J的键为单键或双键，上述定义以外的定义与权利要求1相同。
6、一种药物，含有权利要求1～3中任意一项所述的羧酸衍生物或其可药用盐作为有效成分。
7、一种含有式I表示的羧酸衍生物或其可药用盐作为有效成分的粘连分子抑制剂。
式I〔式I中，A、C、P、R可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，A、C、P、R存在时，分别表示(i)氢，(ii)碳原子数1～6的直链烷基，(iii)碳原子数3～8的支链烷基，(iv)式II，
Figure A0081337100112
(式中，n1、n2表示0～3的数，X1、X2可以存在也可以不存在，X1、X2存在时，X1表示氧原子、硫原子、氮原子，X2表示羰基、磺酰基，□表示环己烷环、苯环、萘环、吲哚环、咪唑环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡啶环，R1、R2可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R1、R2存在时，分别表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基、式III或式IV，
Figure A0081337100121
(式中，n3、n4表示0～3的数，X3可以存在也可以不存在，X3存在时，X3表示氮原子、氧原子，X4表示碳原子、氧原子、氮原子、硫原子，X4为碳原子或氮原子时，R3存在且R3表示硝基、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基，R4表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的未取代芳基、或者被0～2个羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基和/或氟基取代的碳原子数6～10的芳基)(式中，n5、n6表示0～3的数，X5表示羰基、磺酰基，R5、R6表示羟基、甲基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基))
B、Q可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，B、Q存在时，B、Q表示(i)氮原子，(ii)碳原子，(iii)被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、氨基或者通过1个～3个亚甲基链被0～2个甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基、四唑基或氨基取代的碳原子数6～10的芳基取代的碳原子数6～10的芳基或环己基，(iv)式V，(v)式VII，(式中，n7表示0～3的数，n8表示1～3的数，X6表示碳原子、氮原子、氧原子、硫原子，X6表示碳原子或氮原子时，R7存在且R7表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数1～6的直链酰基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数3～8的支链酰基、被0～2个羟基、甲氧基、氯基、溴基、氟基、硝基和/或氨基取代并通过0～3个亚甲基链结合的碳原子数6～10的芳基或苯甲酰基，R8表示式VI(式中，n9表示0～3的数，-(CH2)n9-结合在苯环的任意位置，R9、R10可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，R9、R10存在时，R9、R10相对于-(CH2)n9-结合在邻位、间位、对位的任意位置，表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基、式III或式IV
Figure A0081337100132
(式中，n3、n4、X3、X4、R3、R4与上述定义相同)
Figure A0081337100133
(式中，n5、n6、X5、R5、R6与上述定义相同)))
Figure A0081337100141
(式中，n7、n8、X6、R7、R9、R10与上述定义相同)
D、O可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，D、O存在时，D、O表示羰基、磺酰基、碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
E、N可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，E、N存在时，E、N表示碳原子数1～6的亚甲基链、氮原子、氧原子、硫原子，
F、L可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，F、L存在时，F、L表示碳原子或氮原子，
G、M可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，G、M存在时，G、M分别表示(i)式VIII，
                  -(CH2)n9COOR11
                        VIII(式中，n9表示0～3的数，R11表示氢、碳原子数1～6的直链烷基)(ii)氢，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)F与L为碳原子，F与G、L与M之间的键为双键时，表示氧原子，(vi)E、F、G或M、L、N连成一体，表示式IX，
Figure A0081337100142
(式中，n10表示1～3的数)(vii)四唑基，
H、K可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，H、K存在时，表示式X，
                  -(CH2)n11-X7-(CH2)n12-
                            X(式中，n11、n12表示0～3的数，X7可以存在也可以不存在，X7存在时，表示氮原子、氧原子、硫原子)
I、J可以存在也可以不存在，可以相同也可以不同，分别表示(i)碳原子，(ii)氮原子，(iii)硫原子，(iv)氧原子，(v)式XI(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100151
(式中，H、K与上述定义相同，结合在苯环的邻、间、对位)(vi)式XII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在1位氮原子上，另一方结合在咪唑环的2、4或5位)(vii)式XIII(其中，A、C、P、R、K、L和M不存在，而且I和J中一方不存在，B和Q为被甲基、乙基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、氯基、溴基、氟基取代的芳基，D和O为羰基，E和N为氮原子，F为碳原子，G为羧基或酯基，H为亚甲基的式I所示化合物除外)，
Figure A0081337100161
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中一方结合在2位，另一方结合在噁唑环的4或5位)(viii)式XIV，
Figure A0081337100162
(式中，n13表示1～3的数，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在一个氮原子上，另一方结合在另一个氮原子上)(ix)式XV，
Figure A0081337100163
(式中，H、K与上述定义相同，H和K中任意一方结合在环内的氮原子上，另一方结合在环外的氮原子上)，
Figure A0081337100164
表示单键或双键，
Figure A0081337100165
表示单键、双键或三键〕
8、权利要求7所述的粘连分子抑制剂，上述粘连分子为整合蛋白家族。
9、权利要求8所述的粘连分子抑制剂，上述整合蛋白家族为VLA-4。
10、权利要求7所述的粘连分子抑制剂，对象疾病为炎症性疾病。
11、权利要求8所述的粘连分子抑制剂，炎症性疾病是变应性疾病。
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