HU223350B1 - Sejtadhézió inhibitorok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Sejtadhézió inhibitorok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223350B1
HU223350B1 HU9702461A HUP9702461A HU223350B1 HU 223350 B1 HU223350 B1 HU 223350B1 HU 9702461 A HU9702461 A HU 9702461A HU P9702461 A HUP9702461 A HU P9702461A HU 223350 B1 HU223350 B1 HU 223350B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzyl
ureido
phenyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
HU9702461A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven P. Adams
Alfredo C. Castro
Julio Hernan Cuervo
Charles E. Hammond
Wen-Cherng Lee
Yu-Sheng Liao
Ko-Chung Lin
Juswinder Singh
Craig N. Zimmerman
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of HUP9702461A2 publication Critical patent/HUP9702461A2/hu
Publication of HUP9702461A3 publication Critical patent/HUP9702461A3/hu
Publication of HU223350B1 publication Critical patent/HU223350B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, a sejtadhéziót gátló újvegyületek – ahol a legelőnyösebbek képletében X karboxicsoport vagy–CO2R4 általános képletű csoport; Y karbonil- (?C?O) vagyszulfonilcsoport (–SO2–); R1 adott esetben szubsztituált nyílt láncúvagy gyűrűs szénhidrogéncsoport, elsősorban aralkilcsoport vagy para-helyzet- ben (N-aril-ureido)-csoporttal szubsztituált alkilcsoport,azzal a fenntartással, hogy R1 az arilrészen csak egyetlen al-kilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituáltaril-alkil-csoporttól eltérő; R2 hidrogénatom, alkil- vagy aril-karbonil-alkil-csoport; R3 adott esetben különféleképp szubsztituáltszénhidrogéncsoport vagy aszparagin- vagy prolinoldallánc; R4hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált aril-, alkil-, alkenil-,cikloalkenil-, alkinilcsoport; és n=1 – és származékaik, ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk képezi. ŕ

Description

A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek a sejtadhézió gátlására és a sejtadhézióval összefüggésbe hozható kóros folyamatok megelőzésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány tárgyát képezik azonfelül a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek felhasználásával a sejtadhézió, valamint a sejtadhézióval összefüggésbe hozható betegségek megelőzésére vagy gátlására szolgáló eljárások. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények terápiás és profilaktikus szerként egyaránt felhasználhatók, és különösen alkalmasak számos gyulladásos és autoimmun betegség kezelésére.
A sejtadhézió, azaz a sejtek tapadása olyan folyamat, amelynek révén a sejtek kapcsolatba kerülnek egymással, irányítottan vándorolnak egy meghatározott cél felé, vagy megkötődnek, elfoglalják helyüket a sejtközi állományon belül. A sejtadhézió egyike azoknak az alapvető mechanizmusoknak, amelyek számos biológiai jelenség alapját képezik. A sejtadhéziónak köszönhető például a vérképző sejteknek az endotélsejtekhez való tapadása, majd ezt követően ezeknek a sejteknek az erekből történő kiáramlása és eljutása a sérülés helyére. így a sejtadhéziónak emlősöknél fontos szerepe van bizonyos kóros folyamatokban, például a gyulladásban, valamint az immunreakciókban.
A sejtadhézióval kapcsolatos, molekuláris szinten folytatott kutatások felfedték, hogy különféle sejtfelszíni makromolekulák - ezeket együttesen sejtadhéziós molekuláknak vagy receptoroknak nevezzük - közvetítik a sejt-sejt és sejt-sejtközi állomány közötti kölcsönhatásokat. Például a fehérjék egyik szupercsaládját képező integrinek a kulcsmediátorai a vérképző sejtek és az őket körülvevő, úgynevezett mikrokömyezet közötti adhéziós kölcsönhatásoknak [Μ. E. Hemler: „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes”, Ann. Rév. Immunoi. 8, 365 (1990)]. Az integrinek nemkovalens heterodimer komplexek, amelyek két, az a és β görög betűkkel jelölt alegységből állnak. Legalább 12 különböző aalegység (α1-α6, α-L, α-Μ, α-Χ, α-ΙΙΒ, α-V és α-Ε), továbbá legalább 9 különböző β-alegység (β1-β9) létezik. Az a- és β-alegység típusától függően az integrinmolekulákat alcsoportokba soroljuk.
Az c^l-integrin, más néven nagyon késői antigén-4 (very laté antigen-4; VLA-4), CD49d/CD29, egy olyan receptor, amely a fehérvérsejtek felszínén található, és része van a sejt-sejt és sejt-sejtközi állomány legkülönbözőbb adhéziós kölcsönhatásaiban [Μ. E. Hemler: Ann. Rév. Immunoi. 8, 365 (1990)]. Ez szolgál a citokinek által indukálható endoteliális sejtfelszíni fehérje (vascular cell adhesion molecule-1; VCAM-1), valamint az extracelluláris mátrixfehéije, a fibronektin (FN) receptoraként [Ruegg et al.: J. Cell Bioi. 177, Y19 (1991); Wayner et al.: J. Cell Bioi. 105, 1873 (1987); Kramer et al.: J. Bioi. Chem. 264, 4684 (1989); Gehlsen et al.: Science 24, 1228 (1989)]. Az anti-VLA-4 monoklonális antitestekről (mAb) kimutatták, hogy ezek in vitro és in vivő körülmények között egyaránt gátolják a VLA-4-dependens adhéziós kölcsönhatásokat [Fergusson et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. 88, 8072 (1991); Fergusson et al.: J. Immunoi. 150, 1172 (1993)]. Az in vivő kísérleti eredmények azt sugallják, hogy a VLA-4-dependens sejtadhézió ilyen módon történő gátlása megakadályozhatja több gyulladásos és autoimmun betegség kialakulását [R. L. Lobb et al.: „The Pathophysiologic Role of a-4 Integrins In Vivő”, J. Clin. Invest. 94, 1722-28 (1994)].
Komoriya és munkatársai [„The Minimál Essential Sequence fór a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CS-1) within the Altematively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine”, J. Bioi. Chem. 226, 15075-79 (1991)], azzal a céllal, hogy meghatározzák a VLA-4 kötődéséhez szükséges legkisebb aminosavszekvenciát, egy bizonyos fajta fibronektin CS-1 régiójának (ez a VLA-4 kötődését biztosító dómén) aminosavsorrendjét figyelembe véve, egy sor, egymást részben átfedő peptidet szintetizáltak. Találtak egy 8 aminosavból álló peptidet: Glu-Ile-Leu-Asp-ValPro-Ser-Thr (1. számú szekvencia), valamint két kisebbet - ezek részben egybevágó pentapeptidek: Glu-IleLeu-Asp-Val (2. számú szekvencia) és Leu-Asp-ValPro-Ser (3. számú szekvencia) -, amelyek gátlóhatást mutattak az FN-dependens sejtadhéziót illetően. Ezekből az eredményekből arra a következtetésre jutottak, hogy a sejtadhéziós aktivitáshoz szükséges legkisebb peptidszegmens a Leu-Asp-Val tripeptid. Később kiderült, hogy a Leu-Asp-Val tripeptid csak azokhoz a fehérvérsejtekhez kötődik, amelyek expresszálják a VLA-4 egy aktivált formáját, ezért kérdésessé vált az ilyen peptidek in vivő körülmények között történő hasznosíthatósága [E. A. Wayner et al.: „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin”, J. Cell. Bioi. 116, 489-497 (1992)], majd ezt követően néhány, az LDV-szekvenciát (LDV=a Leu-Asp-Val tripeptid egybetűs kóddal jelölve) tartalmazó nagyobb peptidről bebizonyosodott, hogy in vivő körülmények között igenis aktívak [T. A. Fergusson et al.: „Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cell-Mediated Immuné Responses In Vivő”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 8072-76 (1991)]; és S. M. Wahl et al.: „Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment”, J. Clin. Invest. 94, 655-62 (1994)].
Leírtak továbbá egy Arg-Cys-Asp-TPro-Cys aminosav-sorrendű, ciklusos pentapeptidet - a gyűrű a két Cys összekapcsolódásával alakul ki, és a képletben TPro jelentése 4-tioprolin - is, amely gátolni képes mind a VLA-4, mind a VLA-5 adhézióját a fibronektinhez [D. M. Nowlin et al.: „A Növel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 and α5β1 Integrin-Mediated Cell Adhesion”, J. Bioi. Chem. 268, 20352-59 (1993); és PCT/US91/04862 számú szabadalmi irat]. Ezt a peptidet a fibronektinből származó Arg-Gly-Asp tripeptidszekvencia alapján szintetizálták, amelyről már korábban is ismert volt, hogy több, a sejtközi állományban található fehérje felismerőrégiójának közös eleme.
HU 223 350 Β1
A fenti, kétségtelenül jelentős haladást bizonyító eredmények ellenére továbbra is igény van olyan kismolekulájú vegyületekre, amelyek a VLA-4-dependens sejtadhézió specifikus inhibitorai. Az volna ideális, ha ezek az inhibitorok egyáltalán nem vagy csak részben lennének peptidszerkezetűek, és így orálisan is alkalmazhatók lennének. Az ilyen hatóanyagok jelentősen hozzájárulnának ahhoz, hogy a VLA-4 kötődésével és a sejtadhézióval összefüggésbe hozható, különféle kóros állapotok kezelésére, megelőzésére vagy visszaszorítására megfelelő gyógyszerek álljanak rendelkezésünkre.
Találmányunk megoldja ezt a problémát, mivel olyan új, nempeptid szerkezetű vegyületekre vonatkozik, amelyek specifikusan gátolják a ligandumok kötődését a VLA-4-receptorhoz. Ezek a vegyületek a VLA-4-receptorok által közvetített sejtadhézió és az ezzel összefüggésbe hozható betegségek, így gyulladásos betegségek és immunreakciók gátlására, megelőzésére és visszaszorítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy más terápiás, illetve profilaktikus szerekkel kombinációban egyaránt alkalmazhatjuk a sejtadhézió gátlására, megelőzésére vagy visszaszorítására. A találmány tárgyát képezik tehát ezeket a VLA-4-receptorok által közvetített sejtadhézióinhibitorokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények alkalmazásával a sejtadhézió gátlására szolgáló eljárások.
A találmány egyik megvalósítása szerint ezek az új vegyületek, gyógyszerkészítmények és eljárások előnyösen használhatók gyulladásos betegségek és immunbetegségek kezelésére.
A fentieken kívül a találmány tárgyát képezik továbbá az új vegyületek előállítására szolgáló eljárások és az eljárások kivitelezése során hasznosítható köztitermékek.
Itt a leírásban, a találmány ismertetésével összefüggésben különféle definíciókat használunk, amelyek értelmezését az alábbiakban közöljük:
Az alkilcsoport, akár önmagában, akár más csoportokkal kombinált formában, értelmezésünk szerint egyenes vagy elágazó láncú, 1—10, előnyösen 1-6, vagy még előnyösebben 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet. Ilyen csoportok például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexilvagy decilcsoport és az ezekhez hasonlók.
Az alkenilcsoport - akár önmagában, akár más csoportok részeként fordul elő - megnevezés itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, 2-10, előnyösen 2-6, és még előnyösebben 2-4 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik. Példaként ilyen csoportokra, a korlátozás szándéka nélkül, említhetjük a vinil-, (E)- és (Z)propenil-, izopropenil-, (E)- és (Z)-butenil-, (E)- és (Z)izobutenil-, (E)- és (Z)-pentenil- vagy decenilcsoportot és más hasonlókat.
Az alkinilcsoport meghatározás, önmagában vagy kombinációban, itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, 2-10, előnyösen 2-6, és még előnyösebben
2- 4 szénatomos alkinilcsoportot, például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - etinil-, 1-propinil-, 2-propinil-, butinil-, hexinil- és decinilcsoportot vagy hasonlókat jelenthet.
A cikloalkilcsoport - akár önmagában, akár más csoport részeként - megfelelője egy 3-8, előnyösen
3- 6 szénatomos, ciklusos, telített szénhidrogéncsoport, például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport vagy hasonlók.
A cikloalkenilcsoport kifejezés, önmagában és kombinációban egyaránt, 4-8, előnyösen 5 vagy 6 szénatomos, egy vagy több kettős kötést tartalmazó karbociklusos csoportra vonatkozik, ilyenek például a ciklopentenil-, a ciklohexenil- és ciklopentadienilcsoportok vagy ezekhez hasonlók.
Az arilcsoport kifejezés itt a leírásban vonatkozhat karbociklusos aromás csoportokra, így fenil-, naflil-, indenil-, indanil-, azulenil-, fluorenil- és antrilcsoportra; továbbá vonatkozhat heterociklusos aromás csoportokra, így furil-, tienil-, piridil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 2-pirazolinil-, pirazolidinil-, izoxazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxa-diazolil-, 1,2,3triazolil-, 1,2,4-tia-diazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,3,5-tritianil-, indolizinil-, indolil-, izoindolil-, 3H-indolil-, indolinil-, benzo[b]furanil-, 2,3-dihidrobenzo-furanil-, benzo[b]tiofenil-, 1Hindazolil-, benzimidazolil-, benzo-tiazolil-, purinil-, 4H-kinolizinil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, fitalazinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, 1,8-naftiridinil-, pteridinil-, karbazolil-, akridinil-, fenazinil-, fenotiazinil- és fenoxazinilcsoportra.
Az arilcsoport, ahogyan itt a leírásban ezt a definíciót használjuk, 1 -4 szubsztituenst hordozhat, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- és halogénatom, valamint hidroxi-, amino-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkil-, alkenil-, alkinil-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, Ar’-szubsztituált alkil-, Ar’-szubsztituált alkenil- vagy alkinil-, (l,2)-metilén-dioxi-, (l,2)-etilén-dioxi-, alkoxi-, alkenil-oxi- vagy alkinil-oxi-, Ar’-szubsztituált alkoxi-, Ar’-szubsztituált alkinil-oxi- vagy alkinil-oxi-, alkilamino-, alkenil-amino- vagy alkinil-amino-, Ar’-szubsztituált alkil-amino-, Ar’-szubsztituált alkenil-aminovagy alkinil-amino-, Ar’-szubsztituált karbonil-oxi-, (alkil-karbonil)-oxi-, alifás vagy aromás acil-, Ar’-szubsztituált acil-, [(Ar’-szubsztituált alkil)-karbonil]-oxi-, Ar’-szubsztituált karbonil-amino-, Ar’-szubsztituált amino-, Ar’-szubsztituált hidroxi-, Ar’-szubsztituált karbonil-, (alkil-karbonil)-amino-, Ar’-szubsztituált (alkilkarbonil)-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, Ar’-szubsztituált (alkoxi-karbonil)-amino-, [(Ar’-oxi)-karbonil]amino-, (alkil-szulfonil)-amino-, mono- vagy bisz(Ar’szulfonil)-amino-, Ar’-szubsztituált (alkil-szulfonil)amino-, (morfolino-karbonil)-amino-, (tiomorfolino-karbonil)-amino-, Ν-alkil-guanidino-, N-Ar’-guanidino-, Ν-alkil-N-Ar’-guanidino-, N,N-di(Ar’)-guanidino-, Ν,Ν-dialkil-guanidino-, Ν,Ν,Ν’-trialkil-guanidino-, Nalkil-ureido-, Ν,Ν-dialkil-ureido-, Ν-Ar’-ureido-, N-alkil-N-Ar’-ureido-, N,N-di(Ar’)-ureido-, (acil-karbonil)
HU 223 350 Β1
-amino-, Ar’-szubsztituált aril-, aromás acilcsoporttal szubsztituált aromás vagy alifás acil-, Ar’-szubsztituált heterociklil-, Ar’-szubsztituált cikloalkil- vagy cikloalkenil-, heterociklil-alkoxi-, N-hidroxi-N-Ar’-ureido-, Ar’-szubsztituált biarilil-, (Ar’-tio)-szubsztituált alkil-, (Ar’-amino)-szubsztituált aril-, (Ar’-oxi)-szubsztituált alkil-, Ar’-szubsztituált amino-cikloalkil- és -cikloalkenil-, Ν-aralkil-szulfamoil-, (aril-alkoxi)-alkil-, N-Ar’tioureido-, N-(aril-alkoxi)-ureido-, N-hidroxi-ureido-, Ν-alkenil-ureido-, Ν-alkil-N-hidroxi-ureido-, heterociklil-, (aril-tio)-szubsztituált aril-, N-alkil-N-aril-hidrazino-, (Ar’-szubsztituált szulfonil)-heterociklil-, aralkilszubsztituált heterociklil-, cikloalkil- és cikloalkenilszubsztituált heterociklil-, cikloalkilgyűrűvel kondenzált aril-, (aril-oxi)-szubsztituált alkil-, heterociklil-amino-, Ar’-szubsztituált Ν-aril-szulfamoil-, (aril-tio)szubsztituált tio-, Ar’-szubsztituált alkenoil-, alifás vagy aromás acil-karbamoil-, alifás vagy aromás acilszubsztituált alkenil-, Ar’-szubsztituált karbamoil-oxi-, Ar’,Ar’-diszubsztituált aril-, alifás vagy aromás acilszubsztituált acil-, (benzolgyűrűvel kondenzált heterociklil-karbonil)-amino-, Ar’-szubsztituált hidrazino-, Ar’-szubsztituált szulfamoil-, Ar’-szubsztituált alkilimino-, Ar’-szubsztituált heterociklil-, Ar’,Ar’-diszubsztituált acil-amino-, Ar’-szubsztituált cikloalkenoil-amino-, heterociklil-alkoxi-, Ν-Ar’-N-hidroxi-ureido-, NAr’-N’-hidroxi-ureido-, (heterociklil-karbonil)-amino-, Ar’-szubsztituált karbamoil-heterociklil-, Ar’-szubsztituált karbamoil-, Ar’-szubsztituált karbonil-amino-, Ar’-szubsztituált tioureido-, Ar’-szubsztituált merkapto-alkil-, (Ar’-amino)-szubsztituált biarilil-, (aralkilamino)-alkoxi-, alkil- és aril-oxi-szubsztituált alkoxi-, heterociklil-karbonil-, Ar’-szubsztituált szulfonil-alkil-, (Ar’-amino)-karbociklil-, aralkil-szulfonil-, arilszubsztituált alkenil-, (heterociklil-alkil)-amino-, heterociklilkarbamoil-, Ar’-szubsztituált (szulfonil-amino)-alkil-, Ar’-szubsztituált cikloalkil-, (aril-tio)-alkil-, (merkaptoaril)-tio-, (cikloalkil-karbonil)-alkil-, cikloalkilszubsztituált amino-, foszfor-diamidil- (sav vagy észter formájában), [(aril-oxi)-dimetil-szilil]-oxi-, (1,3-dioxo-indánkarbonil)-alkil-, 1,3-dioxo-indánkarbonil-, oxamidil-, heterociklil-alkilidén-, formil-amino-, benzilidén-azino-, benzilidén-hidrazino-, (aril-szulfonil)-ureido-, benzil-amino-, 4-[N-(2-karboxi-alkil)-1-(1,3-benzo-dioxol5-il)-amino]-N-leucil-alkil-amidil-aril-ureido-, (Ar’-karbamoil)-oxi- és alkil- vagy aril-oxi-szubsztituált ureidocsoport, ahol Ar’ jelentése a fenti meghatározás szerinti karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoportok valamelyike, amely mono-, di- vagy triszubsztituált, és a szubsztituenseket hidrogén- és halogénatom, továbbá hidroxi-, amino-, nitro-, trifluor-metil-, trifluormetoxi-, alkil-, alkenil-, alkinil-, l,2-(metilén-dioxi)-, l,2-(etílén-dioxi)-, alkoxi-, alkenil-oxi-, alkinil-oxi-, alkil-amino-, alkenil-amino-, alkinil-amino-, (alkil-karbonil)-oxi-, alifás vagy aromás acil-, (alkil-karbonil)-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, (alkil-szulfonil)-aminoés N-alkil- vagy Ν,Ν-dialkil-ureido-csoport közül választhatjuk.
Az alkoxicsoport - akár önmagában, akár kombinációban - értelmezésünk szerint olyan, az előzőekben meghatározott alkilcsoport, amely éterkötéssel kapcsolódik a molekula többi részéhez. Ilyen csoportra, a korlátozás szándéka nélkül, példaként megnevezhetjük többek között a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot.
Az alkenil-oxi-csoportoknak, akár önmagában álló, akár más csoportok részeként előforduló csoportról van szó, a fentebb megadott alkenilcsoportok oxigénatomon keresztül kapcsolódó alakjai felelnek meg, feltéve, hogy nem enolformáról van szó. Ilyen alkenil-oxi-csoport például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - az allil-oxi-, valamint az (E)- és (Z)-(2-butenil)-oxi-csoport.
Az alkinil-oxi-csoport megnevezés, önmagában és kombinációban egyaránt, a korábbi meghatározás szerinti, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkinilcsoportokra vonatkozik, feltéve, hogy az oxigénatom és a hármas kötésű szénatom között legalább még egy szénatom található, mint például a (2-propinil)-oxi- vagy (2-butinil)-oxi-csoportban és a hasonló csoportokban, amelyeket itt a korlátozás szándéka nélkül említünk.
A tio-alkoxi-csoport értelmezésünk szerint egy alkil-S— általános képletű csoport, amely tioétert képez, és amelyben az alkilcsoport a fentebbi meghatározás szerinti alkilcsoportok valamelyike.
Az alkil-amino-csoport - akár önmagában, akár kombinációban - alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot, azaz (alkil)-NH- vagy (alkil)2N- általános képletű csoportot jelenthet itt a leírásban. Ilyen csoportra példaként többek között a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, terc-butilamino- és Ν,Ν-dietil-amino-csoportot nevezhetjük meg, természetesen a korlátozás szándéka nélkül.
Az alkenil-amino-csoport, önmagában és kombinációban is, ahogy itt a leírásban ezt az elnevezést értelmezzük, egy (alkenil)-NH- vagy (alkenil)2-N- általános képletű csoportot jelent, amelyben az alkenilcsoport megfelelője a korábbi meghatározásnak megfelelő alkenilcsoportok valamelyike, kizárva azonban ebből a körből az enaminokat. Példaként ilyen alkenil-aminocsoportra az allil-amino-csoportot adhatjuk meg.
Az alkinil-amino-csoportok, akár önmagukban, akár más csoportokkal kombinációban, értelmezésünk szerint az (alkinil)-NH- vagy (alkinil)2-N- általános képleteknek megfelelő csoportok, ahol alkinil a korábban meghatározott alkinilcsoportokat jelentheti, azzal a megkötéssel, hogy a hármas kötésű szénatom közvetlenül nem kapcsolódik az aminocsoporthoz. Ilyen csoport például a (2-propinil)-amino-csoport.
Az aril-oxi-csoport megnevezés, önmagában vagy kombinációban egyaránt, olyan arilcsoportokra - ezek a korábban meghatározottak lehetnek - vonatkozik, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez. Ilyen csoport például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - a fenoxi-, a naftil-oxi- és a piridil-oxi-csoport, vagy az ezekhez hasonlók.
Az aril-amino-csoport, akár önmagában, akár más csoportokkal kombinációban, aril-NH- általános képletű csoportot - aril jelentése itt a korábban megadott -,
HU 223 350 Β1 például fenil-amino-, naftil-amino-, továbbá (2-piridil)-, (3-piridil)- vagy (4-piridil)-amino-csoportot és hasonlókat jelenthet, nem korlátozva persze csupán a megnevezettekre a jelentéskört.
A biarililcsoport, önmagában és kombinációban egyaránt, két arilcsoport - ezek a fentebb meghatározottak lehetnek - összekapcsolódásából származtatható csoportot jelent.
Az aril-tio-csoport megfelelője itt a leírásban, akár önmagában álló, akár más csoportokkal kombinált csoportról van szó, egy aril-S- általános képletű csoport, amelyben aril a korábban meghatározottal azonos jelentésű. Ilyen csoport például a fenil-tio-csoport.
Az aromás gyűrűvel kondenzált cikloalkilcsoport - egyedül vagy kombinációban - olyan gyűrűrendszerből származtatható csoportot jelent, amelyben a telített gyűrűnek és az aromás gyűrűnek két szomszédos szénatomja közös, és mindkét gyűrű az előzőekben meghatározott cikloalkilcsoportok, illetve arilcsoportok közül kerülhet ki. Példaként felhozhatjuk a benzolgyűrűvel kondenzált ciklobutilcsoportot.
Alifás acilcsoport - akár önmagában, akár más csoportokkal kombinációban fordul elő - alatt alkil-karbonil-, alkenil-karbonil- vagy alkinil-karbonil-csoportot kell érteni, mégpedig azzal a megszorítással, hogy az alkil-, alkenil- és alkinilcsoport az itt korábban adott definíciónak megfelelő csoportot jelent. Az alifás acilcsoportra példaként szogálhatnak - anélkül persze, hogy ezekre korlátoznánk - a következők: acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, 4-metil-valeril-, akriloil-, krotonoil-, propioloil- és metil-propioloil-csoport vagy hasonlók.
Az aromás acilcsoport kifejezés, akár önmagában álló, akár más csoport részeként előforduló csoportra vonatkozik, egy aril-CO- általános képletű csoportot jelent, amelyben aril a fentebb meghatározott arilcsoportok valamelyike. Ennek a definíciónak megfelelő aromás acilcsoport például, de nem kizárólag a benzoilcsoport, és ilyenek továbbá a 4-halogén-benzoilcsoportok, a 4-karboxi-benzoil-csoport, a naftoilcsoport, a piridinkarbonilcsoportok és a többi ehhez hasonló csoport.
A morfolino-karbonil- és tiomorfolino-karbonil-csoport, önmagában vagy más csoportnevekkel kombinációban egyaránt, olyan morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot jelent, amely a nitrogénatomjával egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez.
Az (alkil-karbonil)-amino-csoport, önmagában és más csoportokkal kombinációban is, értelmezésünk szerint egy alkil-CO-NH- általános képletű csoport, amelyben alkil a korábbi meghatározásnak megfelelő alkilcsoportok valamelyike.
Az (alkoxi-karbonil)-amino-csoport - egyedül álló csoportként vagy más csoportok részeként egyaránt elnevezés itt a leírásban egy olyan alkil-OCONH- általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben alkil jelentése a korábban megadottakkal azonos.
Az (aril-szulfonil)-amino-csoport, akár önmagában, akár kombinációban, egy, a korábban meghatározott árucsoportokból származtatható aril-SO2-NH- általános képletű csoportnak felel meg.
Az N-alkil-ureido-csoportok, egyedül vagy kombinációban, értelmezésünk szerint alkil-NH-CO-NHáltalános képletű csoportok, amelyekben az alkilcsoport a fentebbi definíciónak megfelelő alkilcsoportok bármelyike lehet.
Hasonlóképpen, az N-aril-ureido-csoport megfelelője - akár egyedül álló, akár más csoportok részeként előforduló szubsztituensről van szó - egy aril-NH-CO-NHáltalános képletű csoport, amelyben az arilcsoport a már korábban meghatározottak valamelyike.
A halogénatom megnevezés egyaránt vonatkozhat fluor-, klór-, bróm- és jódatomra.
Az a kifejezés, hogy : heterociklusos vegyidet (az itt következők vonatkoznak az ilyen vegyületekből származtatható és itt a leírásban heterociklilcsoportnak nevezett csoportokra is), más értelmezés hiányában 3-7 tagú monociklusos, vagy 8-11 tagú biciklusos, telítetlen és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos vegyületet jelent. A heterociklusos vegyületek mindegyike egy vagy több szénatomból és 1-4, a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választható heteroatomból áll. Itt a leírásban a gyűrűbe beépült heteroatomok közül a nitrogén- és a kénatom alatt azok oxidált formáit is értjük, és hasonlóképpen, bármely bázisos nitrogénatom esetében a kvatemerezett nitrogénatom szintén beletartozik a gyűrűtagként megjelölt nitrogénatom értelmezésébe. Azonfelül a gyűrűtag nitrogénatomok egy, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű R4 szubsztituenst is hordozhatnak. A heterociklusos csoportok mindazokkal a gyűrűtag szénatomjaikkal vagy heteroatomjaikkal kapcsolódhatnak a molekula többi részéhez, amelyek kapcsolódása stabil szerkezetet eredményez. Előnyösnek az 5-7 tagú monociklusos, valamint a 8-10 tagú biciklusos vegyületeket tartjuk. A heterociklusos vegyület gyűrűje adott esetben 1-3 oxocsoporttal szubsztituált lehet, továbbá adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szubsztituenst hordozhat, az arilcsoport lehetséges szubsztituenseiként korábban felsoroltak közül.
A kilépőcsoport megjelölést azokkal a csoportokkal kapcsolatban használjuk, amelyek nukleofil reagensekkel - ilyenek például az aminok, az alkoholok és a tiolok - könnyen lecserélhetők. A kilépőcsoportok jól ismertek a szakterület művelői előtt, mindazonáltal ilyen csoportokra példaként elsősorban a karboxilátocsoportot, a szukcinimido-oxi- és (benzo-triazol-l-il)-oxi-csoportot, a halogénatomokat, továbbá a (trifluor-metánszulfonil)-oxi-, (p-toluolszulfonil)-oxi- és metánszulfonil-oxi-csoportot, valamint az alkoxi- és alkil-tio-csoportokat nevezhetjük meg sok hasonló közül.
Itt a leírásban később szó lesz majd valamely megfelelően védett α-aminosav aktivált származékairól, vagy aktivált, szubsztituált fenil-ecetsav-származékokról, ami alatt a megfelelő savhalogenideket, például savfluoridot, savkloridot vagy savbromidot, a megfelelő aktivált észtert, például (nitro-fenil)-észtert, valamint 1-hidroxi-benzo-triazollal (HOBT) vagy N-hidroxi-szukcinimiddel (HOSu) képzett észtert, és az egyéb hasonló, a szakemberek előtt jól ismert származékokat értjük.
HU 223 350 Β1
A leírásban alkalmazott további kémiai szakkifejezések a fenti meghatározások alapján könnyen értelmezhetővé válnak bárki számára, aki kellő jártassággal bír a szakterületen, akár önmagában, akár más kifejezésekkel kombinált formában használjuk azokat. A kombinációként megadott elnevezésekben is mindig figyelembe kell venni az előnyösnek vagy különösen előnyösnek megadott lánchosszúságú csoportokat.
A találmány tárgyát tehát mindenekelőtt olyan új vegyületek képezik, amelyek azáltal, hogy gátolják a ligandumok kötődését a VLA-4-receptorokhoz, képesek gátolni a VLA-4-receptorokkal összefüggésbe hozható sejtadhéziót. Ezeket a vegyületeket, idesorolva a gyógyszerészetileg elfogadható származékokat is, az (I) általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyben X jelentése karboxicsoport vagy -CO2R4 általános képletű csoport;
Y jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport;
R( jelentése ciano-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; aromás gyűrűvel kondenzált 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoport (a továbbiakban rövidítve arilcsoport); 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1 -4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoporttal szubsztituált
1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkil-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben
1- 4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-6 szénatomos alkenil-amino- vagy
2- 6 szénatomos alkinil-amino-csoport; aril-oxi-, aril-amino-, N-(l-6 szénatomos-alkil)-ureido(1-6 szénatomos alkil)-csoport, N-aril-ureido(1-6 szénatomos alkil-, {[(1-6 szénatomos alkil)karbonil]-amino}-(l-6 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; 3-7 gyűrűatomot tartalmazó monociklusos vagy 8-11 gyűrűatomot tartalmazó biciklusos, telítetlen vagy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, a nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomok közül választható 1-4 heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport (a továbbiakban rövidítve heterociklilcsoport); heterociklilszubsztituált 1 -6 szénatomos alkil-, heterociklilszubsztituált aminocsoport; karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-szubsztituált aralkil-, oxoszubsztituált karbociklusos gyűrűvel kondenzált aril- vagy heterociklil-alkil-csoport;
azzal a fenntartással, hogy Rj jelentése a csak egy alkilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált aril-(l -6 szénatomos alkil)-csoportoktól eltérő;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy aril-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, arilszubsztituált (1-6 szénatomos alkil)-csoport, hidroxiszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, {arilszubsztituált [(1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino}-szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, merkaptoszubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-(l—6 szénatomos alkil)-, [hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-tio]-(l—6 szénatomos alkil)-, [(1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino]-(l-6 szénatomos alkil)-, morfolino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-, -di(2-6 szénatomos alkenil)- vagy -di(2-6 szénatomos alkinil)karbamoilj-szubsztituált (1-6 szénatomos alkil)-csoport; [N-(l-6 szénatomos alkil)-N-(2-6 szénatomos alkenil)-karbamoil]-szubsztituált (1-6 szénatomos alkil)-csoport; az aszparagin- és prolinaminosavakból származtatható aminosav-oldallánccsoport;
R4 jelentése 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoport (a továbbiakban rövidítve arilcsoport); 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, (1-6 szénatomos alkilén-dioxi)(3-8 szénatomos cikloalkenil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-aril-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy aril(1-6 szénatomos alkil)-csoport; hidrogénatom; és n értéke 0,1 vagy 2;
azzal a további fenntartással, hogy ha R! jelentése [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil]-(l-6 szénatomos alkil)- vagy (N-aril-karbamoil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és X jelentése karbonilcsoport, akkor R3 jelentése (3-indolil)-metil-csoporttól eltérő.
Az a meghatározás, hogy: gyógyszerészetileg elfogadható származék, itt a leírásban mindenekelőtt a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira, észtereire vagy ilyen észterek sóira vonatkozik. Ide kell azonban sorolni bármely más vegyületet, például az úgynevezett „prodrug” származékokat is, amely a pácinsnek beadva, közvetve vagy közvetlenül átalakulhat a találmány szerinti vegyületek valamelyikévé. A találmány azonfelül szintén magában foglalja a metabolitokat és a találmány szerinti vegyületeknek azokat a molekularészeit, amelyek jellemző tulajdonságai közé tartozik, hogy képesek gátolni, megelőzni vagy visszaszorítani a sejtadhéziót és a sejtadhézióval összefüggésbe hozható betegségeket.
A találmány egyik előnyös megvalósítási formájában R| a következő csoportok valamelyikét jelenti: benziloxi-, ciano-metil-, ciklohexil-metil-, metil-, hexil-, fenilamino-, fenil-, benzoil-, benzil-, terc-butoxi-, (terc-butil)-amino-, 1-indanil-, (l-naftil)-metil-, 1-fenil-ciklopropil-, 2-(4-hidroxi-fenil)-etil-, 2-{[(benzil-oxi)-karbonil]amino} -benzil-, 2-[bisz(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-,
2-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 2-amino-benzil-, 2-(benzoil6
HU 223 350 Β1 amino)-benzil-, 2-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-benzil-, 2hidroxi-benzil-, (2-naftil)-metil-, fenetil-, (2-piridil)-metil-, 2-kinolil-, 2-[4-(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, 3{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 3-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 3-(N’-fenil-ureido)-propil-, 3-[(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-, 3-(acetil-amino)-benzil-, 3-amiηο-benzil-, 3-(benzoil-amino)-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-3-hidioxi-benzil-, 3-hidroxi-benzil-, 3-indolil-, 4(N’-fenil-ureido)-3-metoxi-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-3-metil-benzil-, 3-nitro-benzil-, 3-fenil-propil-, (3-piridil)-metil-, 4-[(2-amino-benzoil)-amino]-benzil-, 4-(benzoilamino)-benzil-, 4- {[(benzil-oxi)-karbonil]-amino} -benzil-, 4-[(morfolino-karbonil)-amino]-benzil-, 4-[N’-(2klór-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-klór-fenil)-ureido]3- metoxi-benzil-, 4-[N’-(2-etil-fenil)-ureido]-benzil-, 4[N’-(2-izopropil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metoxifenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metil-piridin-3-il)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-nitro-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’(2-piridil)-ureido]-benzil-, 4- {N’-[2-(terc-butil)-fenil]ureido}-benzil-, 4-[(N’-(2-tiazolil)-ureido]-benzil-, 4[N’-(3-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(3-metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(3-piridil)-ureido]-benzil-, 4[(N’-(4-piridil)-ureido)-benzil-, 4-[(N’-(3-metil-fenil)ureido]-benzil-, 4-[(N’-(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4(N’-benzil-ureido)-benzil-, 4-(N’-ciklohexil-ureido)-benzil-, 4-(N’-etil-ureido)-benzil-, 4-(N’-izopropil-ureido)-benzil-, 4-(N’-metil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(4-metilfenil)-ureido)-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-fenil-, [4-(N’fenil-ureido)-fenil]-amino-, 4-(N ’-fenil-ureido)-benzil-,
4- [N’-(terc-butil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-fenil-ureido)metil]-fenil-, 4-[(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-, 4{[(terc-butoxi)-karbonil]-amino} -benzil-, 4-(acetil-amino)-benzil-, (4-amino-fenil)-amino-, 4-amino-benzil-, 4(benzoil-amino)-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-hidroxi-3-nitro-benzil-, 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, (4-nitrofenil)-amino-, 4-nitro-benzil-, 4-[(fenil-acetil)-amino]-benzil-, (4-bifenilil)-metil-, (4-piridil)-metil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-[{(N’-metil-ureido)-benzoil]-amino}-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-4-(N’-fenilN’’-metil-guanidino)-benzil-, 5-(N’-fenil-ureido)-pentil-, 5-[N’-(terc-butil)-ureido]-pentil-, neopentil-, difenilmetil-, 2,3-benzo-ciklobutíl-, 3,4-dihidroxi-benzil-, 4hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-, 4- {[(1 -indolil)-karbonil]amino}-benzil-, {5-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-6-metoxi-piridin-2-il} -metil-, 4-[( 1,3-benzo-dioxol-2-il)-amino]-benzil-, 4-[(l,3-imidazol-2-il)-amino]-benzil-, 1-fenil-3-karboxi-propil-, 3-hidroxi-4-[(2-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 6-(fenil-ureido)-heptil-, 4-(fenil-ureido)-butil-, (2-tienil)-metil-, 4-[(2,6-dimetil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[2-hidroxi-fenil)-ureido]-benzil-, 3-butoxi-4-[(2metil-fenil)-ureido]-benzil-, 3-butoxi-4-(fenil-ureido)-benzil-, 4-[N-(2-pirazinil)-ureido]-benzil-, 2-fenil-etinil-, [5-(fenil-ureido)-piridin-2-il]-metil-, {5-[(2metil-fenil)-ureido]-piridin-2-il} -metil-, 4-[(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-benzil-, 4-(fenil-ureido)-3-nitro-benzil-, 3-(acil-amino)-4-(fenil-ureido)-benzil-, 4-(N-fenilN-metil-ureido)-benzil-, 4-[(3-hidroxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4-{[2-(acetil-amino)-fenil]-ureido}-benzil-, 4-{[2(propionil-amino)-fenil]-ureido} -benzil-, 4- {[3-(benzil10 oxi)-pirídin-2-il]-ureido}-benzil-, 4-[(3-metil-piridin-2il)-ureido]-benzil-, 4-[(indolil-karbonil)-amino]-benzil-, 2-[4-(fenil-ureido)-fenil]-oxiranil-, 4-(N-fenil-N-metilureido)-benzil-, 4- {[2-(dimetil-amino)-fenil]-ureido}-benzil-, 4-[(2-benzimidazolil)-amino]-benzil-, 4[(2-benzoxazolil)-amino]-benzil-, 4-[(2-benzo-tiazolil)amino]-benzil-, 4-[(tetrahidrokinolinil-karbonil)-amino]-benzil-, 3-(fenil-ureido)-l,3-dimetil-butil-, [(hidroxi-etil)-tio]-metil-, [4-(fenil-ureido)-fenil]-vinil-, 3amino-4-(fenil-ureido)-benzil-, 4-[(4-hidroxi-fenil)ureidoj-benzil-, 4-[(2-amino-fenil)-ureido]-benzil-, 4{[2-(metil-ureido)-fenil]-ureido} -fenil-, 4-[(2-hidroxi-fenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, 4-[ {2-[(metil-szulfonil)metilj-fenil} -ureidoj-benzil-, {4-[(2-metil-fenil)-ureidoj2-oxo-tetrahidro-pirimidinil}-metil-, [4-(fenil-ureido)-3metoxi-piridin-2-il]-metil-, 4- {[2-(trifluor-metil)-feniljureido} -benzil-, 4-[(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-benzil-,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-kinazolinil)-benzil-, 4tioureido-benzil-, 4-(fenil-tioureido)-benzil-, 4-[(pirrolidinil-karbonil)-amino]-benzil-, 4-[(2-oxo-benzoxazolinil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-[(benzil-oxi)ureidoj-benzil-, 4-[(tiazolidinil-karbonil)-amino]-benzil-, 4-(benzoil-ureido)-benzil-, (hidroxi-ureido)-benzil-, (N-hidroxi-N-metil-ureido)-benzil-, 4-(N’-allil-ureido)-benzil-, 4-{[(3-pirrolidinil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-{[(l-pirrolil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-{[(2-pirrolil)-karbonil]-amino} -benzil-, 4-(propil-ureido)-benzil-, 4-(metoxi-ureido)-benzil-, 4-(dimetil-ureido)-benzil-, 4-[(2-kinazolinil)-amino]-benzil-, 4-[(2-furoil)-amino]-benzil-, 4-[(2-hidroxi-6-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-{[(2-piridil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-[(3-hidroxi2- metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(2-fluor-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(3-fluor-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(4fluor-fenil)-ureido]-benzil-, 4- {[(2-kinolil)-karboniljamino}-benzil-, 4-[(izokinolil-karbonil)-amino]-benzil-, 4-[(2,3-dimetil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(2,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(4-fluor-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(3-fiuor-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 3fenil-3-karboxi-propil-, 4-[(5-hidroxi-2-metil-fenil)-ureidoj-benzil-, 4-[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(2,4-difluor-fenil)-ureido]-benzil-, (dibenzo-fiirán-3il)-karbonil-, 4-[(fenoxi-karbonil)-amino]-benzil-, 3-(fenil-ureido)-propil-, 4-[(fenil-karbamoil)-oxi]-benzil-, 4cinnamoil-benzil-, (dibenzo-furanil)-metil-, 4-{[(2-metil-fenil)-karbamoil]-oxi}-benzil-, {[(metil-fenil)-ureidoj-fenilj -amino-, 4- {[(3-indolil)-karbonilj-amino}-benzil-, 4-(fenil-karbamoil)-benzil-, 4-(fenil-alkinil)-benzil-, 4- {[(3-pirrolil)-karbonil]-amino} -benzil-, 5-nitro-benzofurán-2-il-, 5-[(2-metil-fenil)-ureido]-benzo-furán-2-il-,
3- fenil-3-karboxi-propil-, 2-(3-piridil)-tiazol-4-il-, 2-(4piridil)-tiazol-4-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-2-oxo-benzo[b]furán-3-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-benzo[b]furán-3-il-,
4- [(fenil-karbamoil)-oxi]-3-metoxi-benzil-, 5-amino-benzo-furán-2-il-, (benzilil-amino)-benzil- és 4-{[N-(2-karboxi-etil)-l-(l,3-benzo-dioxol-5-il)-amino]-N-leucilacetamidil-fenil-ureido} -benzil-csoport.
Még előnyösebb, ha az Rj jelentésének megfelelő csoport az alábbiak közül kerül ki: 4-hidroxi-benzil-, 4-(N ’-fenil-ureido)-3 -metoxi-benzíl-, 4-(N ’-fenil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 47
HU 223 350 Β1 [N’-(2-piridil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)ureido]-3-metoxi-benzil-, {5-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-6-metoxi-piridin-2-il} -metil-, 4-[N ’-(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(3-metil-piridin-2-il)ureido]-3-metoxi-benzil- és 4-[N’-(2-piridil)-ureido]-3metoxi-benzil-csoport.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási formájában Rj jelentése arilszubsztituált, 1 -4 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebb, ha R3 para-helyzetben N-Ar’-ureido-csoporttal szubsztituált aralkilcsoportot jelent, és a legelőnyösebb vegyületek képletében Rj jelentése para-helyzetben N-Ar’-ureido-csoporttal szubsztituált benzilcsoport.
A találmány másik előnyös megvalósítási formája szerint R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenil-acetil-csoport, mindazonáltal a legelőnyösebb vegyületek képletében R2 hidrogénatomot jelent.
A találmány további előnyös megvalósításának felel meg, ha R3 az alábbiak közül választható csoportok valamelyikét jelenti: 2-(metil-szulfonil)-etil-, [(3-hidroxi-propil)-tio]-metil-, 4-[(metil-szulfonil)-amino]-butil-, 4-(acetil-amino)-butil-, amino-metil-, benzil-, butil-, hidroxi-metil-, izobutil-, metil-, (metil-tio)-metil-, benzil-, propil-, 4-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-butil-, N-metil-N-(2-propinil)-amino-, 2-(metil-tio)-etil-, 2-(morfolino-karbonil)-etil-, 2-morfolino-etil-, 2-(N,Ndimetil-amino)-etil-, 4-amino-butil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, (benzil-tio)-metil-, [(terc-butoxi-karbonil)-amino]metil-, szek-butil-, terc-butil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 1,1-etano- (az 1-amino-ciklopropánkarbonsavból származtatható aminosav-oldallánc), 4-hidroxi-benzil-, 1-hidroxi-etil-, 1-metoxi-etil-, 4-metoxi-benzil-, (benzil-oxi)-metil-, (benzil-tio)-metil-, formil-, 2-(metil-szulfinil)-etil-, (morfolino-karbonil)-metil-, fenetil-, aszparagin-oldallánc-, prolinoldallánc-, (2tiazolil)-metil-, 4-(fenil-ureido)-butil-, 4-(metil-ureido)-butil-, {[(morfolino-karbonil)-metil]-tio}-metil-, [(morfolino-etil)-tio]-metil-, (3-piridil)-metil-, 4-[(metil-szulfonil)-amino]-butil-, [(hidroxi-metil)-tio]-metil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, 4-(propionil-amino)-butil-, 4[(etoxi-karbonil)-amino]-butil-, [(metoxi-karbonil)-amino]-butil-, {[(metoxi-karbonil)-metil]-tio}-metil-, 4[(terc-butil)-ureido]-butil-, [(karboxi-metil]-tio]-metil-, {[(dimetil-amino)-metil]-tio}-metil-, (acetil-amino)10 propil-, 3-(metil-ureido)-propil-, 4-biotinoil-amino-butil-, (2-tienil)-metil-, (3-piridil)-metil-, 4-[(trifluor-acetil)-amino]-butil-, {[(dimetil-amino)-metil]-tio} -metil-, {[(dimetil-amino)-etilj-tio}-metil- vagy 4-{[(dimetilamino)-acetil]-amino}-butil-csoport; vagy R3 és R2 együttes jelentése olyan, hogy azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, gyűrűt képezve, valamint a szomszédos karbonilcsoporttal együtt a prolin, a 2azetidinkarbonsav vagy a pipekolinsav savmaradékát adják ki.
Még előnyösebben R3 jelentése izobutil-, 2-(metiltio)-etil-, [(3-hidroxi-propil)-tio]-metil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, 4-(acetil-amino)-butil-, 4-[(metil-szulfonil)-amino]-butil- vagy 4-[(etoxi-karbonil)-amino]-butil-csoport.
A találmány még további előnyös megvalósításához az R4 jelentésének megfelelő csoportot a következőkből választhatjuk: hidrogénatom, 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenii-, fenetil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil-, 3-piridil-, 4fenoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-(acetilamino)-fenil-, 4-(metil-ureido)-fenil-, 2-fluor-fenil-, naftil-, 3-fluor-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-ciano-fenil-, 3metoxi-fenil-, (metil-szulfonil)-amino-, 3-ciano-fenil-, propionil-amino-, 4-amino-fenil-, 3-amino-fenil-, 4-(trifluor-metoxi)-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-amino-3-nitro-fenil-, 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 4-(hexil-oxi)-fenil-, 4(metil-tio)-fenil-, 3-fiiranil-, 4-(dimetil-amino)-fenil-, 3-hidroxi-4-nitro-fenil-, pentil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, etinil-, 2-tienil-, 2-propenil-, 2-propinil-, metil- és propilcsoport. Még előnyösebben R4 jelentése 4metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, fenetil-, benzil-, allil-, etinil- vagy 3,4-(metilén-dioxi)-csoport.
Előnyös azonfelül, ha Y jelentése karbonil-, metilénvagy szulfonilcsoport, de különösen előnyös, ha Y karbonilcsoportot jelent. Más előnyös megvalósítás szerint az (I) általános képletben X jelentése karboxicsoport, és egy még további előnyös megvalósítás szerint n értéke 1.
Azokra az előnyös (I) általános képletű vegyületekre, amelyek képletében X jelentése karboxicsoport, és n értéke 1 - ezeket az (Γ) általános képlettel ábrázolhatjuk -, az 1. táblázatban találunk példákat.
1. táblázat
BIO szám R, *2 r3 R4 Y
1002 ciano-metil H izobutil fenil CO
1003 ciklohexil-metil H izobutil fenil CO
1004 (2-piridil)-metil H izobutil fenil CO
1005 (3-piridil)-metil H izobutil fenil CO
1006 4-hidroxi-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1007 (4-piridil)-metil H izobutil fenil CO
1008 fenil H izobutil fenil CO
1009 (4-bifenilil)-metil H izobutil fenil CO
1010 !===== 4-klór-benzil H izobutil fenil CO
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
BIO szám R, r2 r3 r4 Y
1011 4-(trifluor-metil)-benzil H izobutil fenil CO
1013 benzil H izobutil fenil SO2
1014 3-indolil H izobutil fenil CO
1 1015 4-(benzoil-amino)-benzil H izobutil fenil CO
1016 4-amino-benzil H izobutil fenil CO
1017 1-fenil-ciklopropil H izobutil fenil CO
1018 3-(acetil-amino)-benzil H izobutil fenil CO
1020 3-(benzoil-amino)-benzil H izobutil fenil CO
1021 (l-naftil)-metil H izobutil fenil CO
1022 (2-naftil)-metil H izobutil fenil CO
1023 4-[(fenil-acetil)-ami- no]-benzil H izobutil fenil CO
1024 2-amino-benzil H izobutil fenil CO
1025 2-[bisz(fenil-szulfonil)- amino]-benzil H izobutil fenil CO
1026 2-(benzoil-amino)-benzil H izobutil fenil CO
1027 2- {[(benzil-oxi)-karbonil]amino}-benzil H izobutil fenil CO
1028 4-[(2-amino-benzoil)-ami- no]-benzil H izobutil fenil CO
1029 4-{[2-(N’-metilureido)-benzoil]-amino}-benzil H izobutil fenil CO
1030 3-amino-benzil- H izobutil fenil CO
1031 3 - {[(benzil-oxi)-karbonil]amino}-benzil H izobutil fenil CO
1032 3-[(fenil-szulfonil)-ami- no]-benzil H izobutil fenil CO
1036 benzil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol-5-il CO
1037 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H (2-tiazolil)-metil fenil CO
1038 benzil H propil fenil CO
1039 benzil H butil fenil CO
1040 benzil H szek-butil fenil CO
1041 terc-butoxi H hídroxi-metil fenil CO
1042 terc-butoxi H benzil fenil CO
1043 terc-butoxi H (l,l)-etilén fenil CO
1044 terc-butoxi metil izobutil fenil CO
1045 benzil H hidroxi-metil fenil CO
1046 benzil H benzil fenil CO
1047 benzil H prolinoldallánc fenil CO
1048 benzil H (l,l)-etilén fenil CO
1049 benzil H aszparagin-oldallánc fenil CO
1050 4-(N ’ -feni l-ureido)-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1051 4-(N ’ -fenil-ureido)-fenil H izobutil fenil CO
1052 4-(N’-fenil-ureido)-fenetil H izobutil fenil CO
1053 4-(N ’ -fenil-ureido)-benzil metil izobutil fenil CO
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
1 BIO szám R, r2 R3 r4 Y
1054 3-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil fenil CO
1055 4-(N’-fenil-ureido)-benzil metil izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1056 4-(N ’ -fenil-ureido)-3-metoxi-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1057 4-(N’-fenil-ureido)-3-hid- roxi-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1058 4-(N’-fenil-ureido)-3-me- til-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1060 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil fenil CO
1063 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil benzil CO
1064 4-(N ’ -metil-ureido)-benzil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol-5-il CO
1065 4-(N’-izopropil- ureido)-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1066 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1067 4-[N’-(4-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol-5-il CO
1068 4-(N’-ciklohexil- ureido)-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1069 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 2-metoxi-fenil CO
1070 4-hidroxi-benzil H izobutil 2-metoxi-fenil CO
1072 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 3-metoxi-fenil CO
1073 4- {[(benzil-oxi)-karbonil]amino}-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1074 4-[(fenil-szulfonil)-ami- no]-benzil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol-5-il CO
1075 4-(benzoil-amino)-benzil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol · - 5-il CO
1076 4-[N’-(terc-butil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1077 4-(N’-etil-ureido)-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1078 4-[N’-(3-metoxi-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1079 4-[N’-(2-metoxi-fenil)- ureidoj-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1080 4-[N’-(3-piridil)- ureidoj-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1081 benzil H izobutil fenil CO
1082 3-fenil-propil H izobutil fenil CO
1083 metil H izobutil fenil CO
1084 4-hidroxi-fenetil H izobutil fenil CO
1085 benzil-oxi H izobutil fenil CO
1086 fenil-amino H izobutil fenil CO
1087 4-hidroxi-fenetil metil izobutil fenil CO
1088 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1089 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H 2-(metil-tio)-etil 4-metoxi-fenil CO
1090 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol-5-il CO
1091 4-hidroxi-benzil H izobutil fenil CO
1092 4-metoxi-benzil H izobutil fenil CO
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
BIO szám R1 r2 R3 R4 Y
1093 4-nitro-benzil H izobutil fenil CO
1094 hexil H izobutil fenil CO
1096 2-hidroxi-benzil H izobutil fenil CO
I 1097 3-hidroxi-benzil H izobutil fenil CO
1098 3,4-dihidroxi-benzil H izobutil fenil CO
1199 2,2-difenil-etil H izobutil fenil CO
1100 2-bróm-4-hidroxi-5-me- toxi-benzil H izobutil fenil CO
1101 4- {[(benzil-oxi)-karbonil]amino}-benzil H izobutil fenil CO
1102 4-(N’-fenil-ureido)- benzil H izobutil fenil CO
1103 4-amino-benzil H izobutil fenil CO
1104 4-[(fenil-szulfonil)-ami- no]-benzil H izobutil fenil CO
1105 4-(benzoil-amino)-benzil H izobutil fenil CO
| 1106 5-(N’-fenil-ureido)-pentil H izobutil fenil CO
U07 5-[N’-(terc-butil)-ureido)- pentil H izobutil fenil CO
1108 (4-nitro-fenil)-amino H izobutil fenil CO
1109 (4-amino-fenil)-amino H izobutil fenil
1110 [4-(N’-fenil-ureido)-fe- nil]-amino H izobutil fenil
1111 4-hidroxi-3,5-dime- toxi-benzil H izobutil fenil
1112 4-hidroxi-3-nitro-benzil H izobutil fenil
1113 3-nitro-benzil H izobutil fenil
1114 benzil metil izobutil fenil CO
1115 benzil H izobutil 4-klór-fenil CO
1116 benzil H 1-hidroxi-etil fenil CO
1117 benzil H 1-metoxi-etil fenil CO
1119 benzil H metil fenil CO
1120 benzil metil metil fenil CO
1122 benzil H 4-metoxi-benzil fenil CO
1123 benzil H fenetil fenil CO
1124 benzil H 4-(benzil-oxi)-benzil fenil CO
1125 benzil H 4-hidroxi-benzil fenil CO
1126 benzil H (benzil-oxi)-metil fenil CO
1127 benzil H (benzil-tio)-metil fenil CO
1128 4-(N ’ -fenil-ureido)-benzil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol- 5-il CO
1129 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H benzil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1130 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H benzil fenil CO
1131 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H szek-butil fenil CO
1132 4-(N ’ -fenil-ureido)-benzil H 4- {[(benzil-oxi)-karbonil]amino}-butil fenil CO
1133 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H szek-butil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
— BIO szám Rí r2 r3 r4 Y
1134 4-(N ’ -feni l-ureído)-benzil H [(terc-butoxi-karbonil)- amino]-metil fenil CO
1135 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H 2-(metil-tio)-etil fenil co
1136 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H (benzil-tio)-metil fenil CO
1137 benzil H izobutil 2-nitro-fenil co
1138 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H amino-metil fenil co
1139 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H 4-amino-butil fenil co
1140 benzoil H izobutil fenil ch2
1141 benzoil fenacil izobutil fenil ch2
1142 2,3-benzo-ciklobutil H izobutil fenil co
1143 4-hidroxi-benzil H izobutil benzil co
1144 4-hidroxi-benzil H izobutil fenil co
1145 4-[(terc-butoxi-karbonil)- amino]-benzil H izobutil fenil co
1146 4-hidroxi-benzil H izobutil 3-metoxi-fenil co
1147 4-(acetil-amino)-fenil H izobutil fenil co
1148 4-hidroxi-benzil H izobutil 3-piridil co
j 1149 2-kinolil H izobutil fenil co
1150 fenetil H izobutil fenil co
1152 neopentil H izobutil fenil co
1153 benzil-oxi H izobutil 3-piridil co
1154 terc-butil-amino H izobutil fenil co
1155 benzil H terc-butil fenil co
1156 metil H terc-butil fenil co
1157 benzil H izobutil benzil co
1158 benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1159 benzil H izobutil 2-metoxi-fenil co
1160 benzil H izobutil 3-metoxi-fenil co
1162 benzil-oxi H izobutil metil co
1163 4-(N ’ -fenil-ureido)-benzil H 2-(metil-tio)-etil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1164 benzil H 2-(metil-tio)-etil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1168 4-[N’-(3-tolil)-ureido]- benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1169 H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1170 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H (morfolino-karbonil)-me- til 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1173 4-hidroxi-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1174 4-hidroxi-benzil H 2-(metil-tio)-etil 4-metoxi-fenil co
1175 benzil H 2-(metil-tio)-etil 4-metoxi-fenil co
1176 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H (tiomorfolino-karbonil)- metil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1177 4-(N ’ -fenil-ureido)-benzil H [N-metil-N-(2-propinil)- karbamoil]-metil 1,3-benzo-dioxoI-5-il co
1178 benzil H izobutil 4-metoxi-fenil co
1179 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
BIO szám R. r2 r3 r4 Y
1180 4-[N’-(2-tiazolil)- ureido]-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1181 4-[N’-(3-klór-fenil)- ureídoj-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1182 4-[N’-(4-piridil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1185 4-[N’-(2-klór-fenil)- ureido]-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1186 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil izobutil-karbamoil CO
1187 3-(N’-fenil-ureido)-propil H izobutil fenil CO
1188 1 -fenil-ciklopropil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1189 1-indanil H izobutil fenil CO
1190 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1191 4-(N’-fenil-ureido)- benzil H 2-morfolino-etil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1192 4-[N’-(2-metoxi-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1193 4-(N’-fenil-ureido)-benzil metil izobutil 4-metoxi-fenil CO
1194 4-[N’-(2-piridil)- ureido]-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1195 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 3,4-difluor-fenil CO
1196 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1197 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil fenil CO
1198 4-[(morfolino-karbonil)- amino]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1199 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H 2-(metil-szulfini)-etil 4-metoxi-fenil CO
1200 4-[N’-(2-etil-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1201 4-[N’-(2-nitro-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1206 4-[N’-(2-izopropil-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1207 4-[N’-(2-izopropil-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1208 4-[N’-(2-etil-fenil)- ureido]-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil CO
1209 4- {N ’ -[2-(terc-butil)-fenil]-ureido}-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1210 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1212 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1214 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H (N,N-dinetil-karbanoil)- metil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1215 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H 2-(dimetil-amino)-etil 1,3-benzo-dioxol-5-il
1216 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H 2-(morfolino-karbo- níl)-etil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
BIO szám Rí r2 r4 Y
1217 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 4- {[(benzil-oxi)-karbonil]amino}-butil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1218 4-[N’-(2-piridil)- ureido]-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil co
1219 4-[N’-(3-piridil)- ureido]-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1220 4-[N’-(2-metil-piridin-3- il)-ureido]-benzil H izobutil 4-metoxi-fenil co
1221 3-metoxi-[N’-(2-tolil)- ureidoj-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1222 4-[N’-(2-klór-fenil)- ureido]-3-metoxi-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1223 4-[(N’-fenil-ureido)-me- til]-fenil H izobutil 1,3 -benzo-dioxol-5-il co
1224 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 2-(metil-tio)-etil 3,4-dimetoxi-fenil co
1225 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 4- {[(benzil-oxi)-karbonil] amino}-butil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1227 4-[N’-(2-toIil)-ureido]-ben- zil H (metil-tio)-metil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1238 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 2-(metil-tio)-etil 4-metoxi-fenil co
1245 4-[N’ -(2-tolil)-ureido]-benzil H 2-(metil-szulfonil)-etil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1246 4-[N,-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H [(3 -hidroxi-propil)-tio]metil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1248 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 4-fluor-fenil co
1270 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 4-(acetil-amino)-butil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1272 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 4-[(metoxi-karbonil)-ami- no]-butil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1282 {4-[N’-(2-tolil)-ureido]-pi- ridin-5-il}-metil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1294 4-[N ’ -(2-tolil)-ureido]-benzil H 4-(metil-szulfonil)-butil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1311 4-[N’ -(3-metil-piridin-2il)-ureido]-benzil H 4-[(metoxi-karbonil)-ami- no]-butil 3,4-dimetoxi-fenil co
1319 4-[(indolil-karbonil)-ami- no]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1321 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil 4-karboxi-fenil co
1327 4- {[(1 -indolil)-karbonil]amino}-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1336 6-metoxi-4-[N’-(2-tolil)- ureido]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1345 4- [N ’ -(2-toIil)-ureido]-benzil H {[(dimetil-amino)-etil]- tio}-metil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1347 4-[N’-(2-piridil)- ureido]-benzil H 2-(metil-tio)-etil 3,4-dimetoxi-fenil co
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
1 BIO szám Ki r2 r3 r4 Y
1358 4-(N’-fenil-ureido)-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il CO
1360 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutíl 2,3-dihidrobenzo-furán- 5-il co
1361 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H (metil-tio)-etil 4-(metoxi-karbonil)-fenil CO
1380 4-(N’-fenil-N”-metil-gua- nidino)-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1382 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H 4-[(metil-szulfo- nil)-amino]-butil 4-(metoxi-karbonil)-fenil co
1388 4-(fenil-ureido)-benzil H izobutil 4-(metoxi-karbonil)-fenil co
1390 4-[(l,3-imidazol-2-il)-ami- no]-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1393 4-[N’-(2-piridil)- ureido]-benzil H 2-(metil-tio)-etil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1396 4-[( 1,3-benzoxazol-2-il)amínoj-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1400 4-[N*-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil benzil co
1429 4-[N’-(3-metil-piridin-2- il)-ureido]-benzil H 2-(metil-tio)-etil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1444 4- {[(2-oxo-benzoxa- zolinil)-karbonil]-ami- no}-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1474 4- {[(2-pirrolil)-karbonil]amino}-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1475 4-(N’-allil-ureido)-benzil H izobutil l,3-benzo-dioxol-5-il co
1490 4-[N’-(2-toIÍI)-ureido]-ben- zil H izobutil etinil co
1515 4-[N’-(2-tolíl)-ureido]-ben- zil H izobutil allil co
1525 4-[N ’ -(2-fluor-fenil)ureido]-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil co
1526 4-[N’-(4-fluor-fenil)- ureidoj-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil co
1536 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil metil co
1594 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil H co
1648 4- {[(2-indolil)-karbonil]amino}-benzil H izobutil H co
1655 4- {[(3-indolil)-karbonil]amino}-benzil H izobutil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1721 4-[N’-(2-tolil)-ureido]-ben- zil H izobutil morfolino-metil co
1725 4-(N’ -fenil-ureido)-3 -metoxi-benzil H 2-(metil-tio)-etil 1,3-benzo-dioxol-5-il co
1726 4-(N’-fenil-ureido)-3-me- toxi-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil co
1727 4-(N’-fenil-ureido)-3-me- toxi-benzil H 2-(metil-tio)-etil 3,4-dimetoxi-fenil co
HU 223 350 Β1
1. táblázat (folytatás)
| BIO szám Rí r2 r3 r4 Y
1728 3 -metoxi-4-[N ’ -(2-piridil)-ureido]-benzil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1729 4-[N’-(3-metil-piridin-2- il)-ureido]-3-metoxi-ben- zil H izobutil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1730 4-[N’-(3-metil-piridin-2- il)-ureido]-3-metoxi-ben- zil H 2-(metil-tio)-etil 3,4-dimetoxi-fenil CO
1731 4-[N’-(3-metil-piridin-2- il)-ureido]-3-metoxi-ben- zil H 2-(metil-tio)-etil l,3-benzo-dioxol-5-il CO
1732 4-[N’-(3-metil-piridin-2- il)-ureido]-benzil H 2-(metil-tio)-etil 3,4-dimetoxi-fenil CO
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők: BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089, BIO-1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, BIO-1382 és BIO-1400.
Még előnyösebbek az alábbi vegyületek: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO-1388, BIO-1390, BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO-1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO-1648, BIO-1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 és BIO-1732.
A legelőnyösebb vegyületek a következők: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 és BIO-1732.
A találmány szerinti vegyületeket általánosan ismert, hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő. Előnyösen ezeknek a vegyületeknek az előállítása könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből, így a-aminosavakból, kémiai szintézisekkel történik. Az elemekből építkező és a konvergens eljárások egyaránt előnyösek lehetnek. A konvergens eljárás esetében például azt az utat követjük, hogy a végtermék előállításához szükséges két terjedelmes molekulát a szintézis utolsó lépésében kapcsoljuk össze, ezzel szemben az elemekből építkező szintézisnél mindig csak egy-egy kisebb molekularészt kapcsolunk a már meglevőhöz.
A találmány egyik előnyös megvalósítása során a találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: egy α,β-telítetlen észtert egy védett királis aminnal a megfelelő védett β-aminosav-észterré reagáltatunk, majd eltávolíjuk a védőcsoportot, és a β-aminosav-észtert összekapcsoljuk egy aktivált észtercsoportot hordozó molekulával. A kapcsolási terméket ezután, amennyiben megfelelő funkciós csoportok találhatók a molekulában, ismét reagáltathatjuk egy olyan vegyülettel, amely aktivált észtercsoportja révén megfelelő reakciókészséggel bír, és az így keletkezett termék még további átalakításával addig folytathatjuk a szintézist, amíg megkapjuk azt a találmány szerinti vegyületet, amelyet előállítani szándékoztunk. A fenti eljárás minden lépése után lehetőségünk van arra is, hogy az észtert a megfelelő savvá hidrolizáljuk, és így egy másik, de ugyancsak a találmány szerinti vegyületet állítsunk elő.
Egy másik eljárásváltozat szerint követhetjük azt az utat is, hogy először a fent említett, aktivált észtercsoportot hordozó molekularészeket kapcsoljuk össze egymással, majd az így keletkezett terméket kapcsoljuk a β-aminosav-észterhez. Ehhez a ponthoz érve a molekula további átalakításával és/vagy a védőcsoportok - ha ilyenek találhatók a molekulában - eltávolításával folytathatjuk a szintézist.
Megfelelő körülmények fennforgása esetén követhetjük azt az eljárásváltozatot, hogy a kívánt funkciós csoportokat, védett vagy nem védett formában, az aktivált észtercsoportot hordozó molekulák egyikébe építjük be, azután az így kapott vegyületet kapcsoljuk össze egy p-aminosav-észterrel vagy egy, a β-aminosav-észtert már egy aktív észterrel összekapcsolt formában tartalmazó, korábban előállított komplex molekulával. Az így előállított termékből a védőcsoportok eltávolításával - ha ez szükséges - a következő lépésben azután megkaphatjuk a találmány szerinti vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez kiindulási anyagként használható p-aminosav-észtereket jól ismert, például az 5 344 957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek molekuláin azonfelül különféle funkciós csoportok beépítésével olyan módosításokat is végrehajthatunk, amelyek a hatóanyagok szelektív biológiai tulajdonságainak a javítására irányulnak. Ezek a módosítások jól ismertek a szakterület mű16
HU 223 350 Β1 velői előtt, és ami a célokat illeti, azok között szerepelhet például a penetráció növelése bizonyos biológiai rendszerekbe, így a vérkeringésbe, a nyirokrendszerbe vagy a központi idegrendszerbe; a biológiai hozzáférhetőség javítása orális alkalmazás esetén; az oldékonyság fokozása, hogy injekciós készítmények formájában is alkalmazhatók legyenek a hatóanyagok; és a metabolizmus megváltoztatása vagy a kiürülés lassítása, illetve gyorsítása.
Itt a leírásban azt a kifejezést, hogy páciens, emlősfajok - beleértve az embert is - egyedeivel kapcsolatban használjuk, következésképpen sejt alatt minden esetben emlőssejteket, adott esetben emberi sejteket értünk.
A találmány szerinti vegyületek szintézisét követően, különféle in vitro és in vivő vizsgálatok segítségével meghatározhatjuk azok biológiai aktivitását és a VLA-4-receptorokkal szemben megnyilvánuló specifitását.
A sejtadhéziót gátló hatást például úgy mérjük, hogy meghatározzuk az inhibitornak azt a koncentrációját, amellyel blokkolni lehet a VLA-4-receptort expresszáló sejtek kötődését a fibronektinnel vagy a CS-1 peptidszegmenssel bevont felülethez. A vizsgálat úgy történik, hogy először egy mikrotitrálótálca felületén vagy fibronektinnel (ez tartalmazza a CS-1 aminosavszekvenciát), vagy a CS-1 peptidszegmenssel bevonatot hozunk létre. Ha CS-1 a vizsgálathoz használt ligandum, akkor azt konjugálnunk kell egy hordozófehérjével, például szarvasmarha-szérumalbuminnal, hogy a mikrotitrálótálca felületéhez köthessük. Miután a bevonat elkészült, a mikrotitrálótálcán az egyes lyukakba elhelyezzük a vizsgálati anyag különböző koncentrációjú oldatait a VLA-4-receptort expresszáló, megfelelően megjelölt sejtekkel együtt. A módszernek lehetséges egy olyan változata is, amikor az első lépésben csak a vizsgálati anyagot helyezzük el a lyukakban, és a sejteket csak bizonyos időtartamú inkubálás után adjuk a reakcióelegyhez. A sejtekkel végzett inkubálást legalább 30 percig folytatjuk, majd a lyukakat kiürítjük és átmossuk, végül fluoreszcencia vagy radioaktivitás alapján meghatározzuk a vizsgálati anyag különböző koncentrációinak a jelenlétében, valamint a vizsgálati anyagot nem tartalmazó kontrollkísérletben a lyukak felületéhez kötődött sejtek számát, és ebből megállapítjuk a kötődésre gyakorolt gátlóhatást.
A VLA-4-receptort expresszáló, a fenti vizsgálathoz felhasználható sejtek többek között a Ramos-sejtek, a Jurkat-sejtek, az A375 melanomasejtek, valamint a humán perifériás fehérvérsejtek (humán peripheral blood lymphocytes=PBLs) közül kerülhetnek ki, a sejteket fluoreszcens vagy radioaktív jelöléssel láthatjuk el.
Meghatározhatjuk a találmány szerinti vegyületek inhibitorhatását úgy is, hogy egy úgynevezett közvetlen kötődési vizsgálatnak vetjük alá azokat. Ebben a vizsgálatban egy, a VCAM első két immunglobulindoménjét (D1D2) az IgGl molekula csuklós része feletti pontjához kapcsolva (VCAM 2D-IgG) tartalmazó, VCAM-IgG fúziós fehérjét konjugálunk egy markerenzimmel, például valamilyen alkalikus foszfatázzal (AP). A VCAM-IgG fúziós fehérje szintézisét leírták a PCT WO 90/13300 számú szabadalmi iratban, a fúziós fehérje és a markerenzim konjugációját pedig a szakterületen tevékenykedők által jól ismert, úgynevezett „cross-linking” eljárással érhetjük el.
A VCAM-IgG-enzim konjugátumot egy soklyukú szűrőtálca, például a Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA) részét képező tálca lyukaiba helyezzük el, ehhez adjuk hozzá különböző koncentrációban a kísérleti anyagokat, valamint a VLA-4-receptort expresszáló sejteket. Miután biztosítottuk a VCAM-IgG-enzim konjugátum, a sejtek és a kísérleti anyag összekeveredését, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten inkubáljuk.
Az inkubálást követően a folyadékokat vákuummal leszívatjuk, miáltal visszamaradnak a lyukakban a sejtek és a megkötődött VCAM. A kötött VCAM kvantitatív meghatározásához olyan kolorimetrikus szubsztrátot használunk, amelyet a VCAM-IgG-enzim konjugátum enzimrésze bontani képes, majd egy idő után mérjük a reakciótermék mennyiségét. A kevesebb reakciótermék jobb sejtadhéziót gátló aktivitást jelez.
A találmány szerinti vegyületek VLA-4-specificitásának a meghatározására az integrinek más főbb csoportjaira, így a β2- és p3-integrinek, valamint más β-ϊηtegrinek, például a VLA-5, VLA-6 és az c^7-integrin mérésére kidolgozott eljárásokat alkalmazzuk. Ezek az eljárások nagyon hasonlóak a sejtadhéziót gátló hatás mérésével kapcsolatban, továbbá a közvetlen kötődés mértékének megállapítására alkalmas, fentebb ismertetett eljárásokhoz, azonban itt megfelelő, integrint expresszáló sejteket és ezekhez megválasztott ligandumokat használunk. A polimorfonukleáris sejtek (PMNs) felszínén például megtalálhatók a β2-integrinek (ezeket a sejtek expresszálják), ezért képesek intracelluláris adhéziós molekulákat (ICÁM) megkötni. A β3-integrinek részt vesznek a vérlemezke-aggregációban, így a gátlóhatás mérésére alkalmasak a vérlemezke-aggregációval kapcsolatos standard vizsgálati módszerek. A VLA-5 specifikusan megköti az Arg-Gly-Asp peptidszegmenst, míg a VLA-6 kötődik a lamininhoz. Az α4β7 a VLA-4-nek egy mostanában felfedezett homológja, amely szintén megköti a fibronektint és a VCAM sejtfelszíni fehéijét. Az o^7-specificitás meghatározására például a fentebb ismertetett VCAM-IgG-enzim markerkonjugátumra alapozott kötődési vizsgálat is alkalmas, azonban olyan sejtvonalat kell választanunk, amely a VLA-4 helyett az o^7-integrint expresszálja (ez történik az RPMI-8866 sejtek esetében).
Ha sikerült megfelelő VLA-4-specifíkus inhibitormolekulát találnunk, akkor azzal további in vivő vizsgálatokat végezhetünk. Ezek egyike például a P. L. Chisholm és munkatársai [„Monoclonal Antibodies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response”, Eur. J. Immunoi. 23, 682-688 (1993)], valamint J. E. Coligan és munkatársai [in „Current Protocols in Immunology”, John Wiley & Sons, New York, 1, pp. 4.2.1-4.2.5 (1991)] által leírt, állatokon alkalmazott kontakt hiperszenzitivitás-teszt. Ebben a tesztben az állatok bőrét valamilyen irritáló anyaggal,
HU 223 350 Β1 például fluor-dinitro-benzollal, továbbá ezt követően enyhe fizikai behatásokkal, például a bőrt egy éles tárggyal megkarcolva szenzibilizálják, majd egy gyógyulási periódus után, azonos módon reszenzibilizálást hajtanak végre. Néhány nap elteltével a szenzibilizált állatok egyik fülét a kémiai irritáns hatásának teszik ki, miközben a másik fület kontrollként használják, és a kezelést az irritáló anyagot nem tartalmazó oldattal végzik el. Röviddel ezután az állatok különböző dózisban, a bőr alá fecskendezve VLA-4-inhibitort kapnak, majd megmétjük a kezelt fülnek a kezeletlen fülhöz képest tapasztalható megvastagodását, és az eredményből megállapítjuk a sejtadhézióval összefüggésbe hozható gyulladást gátló hatás mértékét. A fül duzzanatának mérését tapintókörzővel vagy más, megfelelő vastagságmérő műszerrel végezhetjük. Ezen a módon kiszűrhetjük a találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyekből a legjobb gyulladásgátló hatóanyagok lehetnek.
Egy másik, a találmány szerinti vegyületek inhibitorhatásának mérésére alkalmas in vivő teszt az úgynevezett juhasztmateszt. Ezt a vizsgálatot alapvetően a W. M. Abraham és munkatársai [,,α-Integrins Mediate Antigeninduced Laté Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsivness in Sheep”, J. Clin. Invest. 93, 776-87 (1994)] által leírt módon végezzük. Az eljárás lényege, hogy a hatóanyagok inhibitorhatását az Ascaris-antigén által asztmás juhokon kiváltott, késői légúti reakcióra kifejtett gátlás alapján határozzuk meg.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal képzett sók formájában alkalmazhatjuk. A savakkal képzett sók közül megfelelőek többek között az acetát, adipát, alginát, aszparaginát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogén-szulfát, butirát, citrát, a kámforsavas só, továbbá a kámforszulfonát, ciklopentán-propionát, diglukonát, dodecil-szulfát, etánszulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroxi-etánszulfonát, laktat, maleát, metánszulfonát, 2naftalinszulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, p-toluolszulfonát és undekanoát. A bázisokkal képzett sók közül mindenekelőtt az ammóniumsókat, az alkálifémsókat, így a nátriumés káliumsókat, az alkáliföldfémek sóit, így a kalciumés magnéziumsókat, valamint a szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal és N-metil-D-glukaminnal, valamint aminosavakkal, így argininnel, lizinnel vagy hasonlókkal képzett sókat említhetjük példaként. A bázisos nitrogénatomot tartalmazó vegyületek azonfelül kvatemerezhetők is, például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, így metil-, etil-, propil- vagy butil-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal; dialkil-szulfátokkal, például dimetil-, dietil-, dibutil- és dipentil-szulfáttal; hosszú szénláncú halogenidekkel, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal; aralkil-halogenidekkel, például benzil- vagy fenetil-bromiddal és hasonlókkal. Ilyen módon olajban oldódó vagy diszpergálható termékeket kaphatunk.
A találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyszerkészítményekké alakítva alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, inhalációs permet formájában, helyileg, rektálisan, nazálisán, bukkálisan, vaginálisan vagy implantátumként. Parenterális alkalmazás alatt itt a szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraartikuláris, intraszinoviális, intrasztemális, intratekális intrahepatikus, intralezionális és intrakranális injekció vagy infúzió formájában történő alkalmazást értjük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák a találmány szerinti vegyületek egyikét vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját. A vivőanyag meghatározás itt a leírásban a szokásos gyógyszerészeti hordozókat, hígítószereket, hatásfokozó anyagokat és egyéb segédanyagokat foglalja magában. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak vivőanyagként - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - például ioncserélőket, alumínium-oxidot, alumínium-sztearátot, lecitint, szérumfehérjéket, így humán szérumalbumint, pufferanyagokat, így foszfátokat, glicint, szorbinsavat, kálium-szorbátot, telített, növényi eredetű zsírsavak parciális gliceridjeiből álló keverékeket, vizet, sókat és elektroliteket, így protamin-szulfátot, dinátrium-hidrogén-foszfátot, káliumhidrogén-foszfátot, nátrium-kloridot, cinksókat, kolloid szilícium-dioxidot, magnézium-triszilikátot, poli(vinilpirrolidon)-t, cellulózbázisú anyagokat, polietilénglikolt, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sót, poliakrilátokat, viaszokat, polietilén-poli(oxi-propilén) blokkpolimereket, polietilénglikolt és lanolint.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyszerforma szerint csoportosítva lehetnek steril, injekcióként beadható készítmények, ilyenek például a steril, injekciós célra alkalmas vizes vagy olajos szuszpenziók. Ezeket a szuszpenziókat a gyógyszerészeiben jól ismert technológiai módszerekkel, megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- és szuszpendálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Ugyancsak a steril, injekcióként beadható készítmények közé tartoznak a steril, injekciós célra alkalmas, különféle nemtoxikus, parenterálisan alkalmazható hígító- vagy oldószerekkel, például 1,3-butándiollal készült oldatok és szuszpenziók. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok és oldószerek közül megemlíthetjük még a vizet, a Ringer-féle oldatot és az izotóniás nátrium-klorid-oldatot. Ezeken kívül hagyományosan alkalmaznak oldószerként vagy szuszpendálószerként a gyógyszerészetben steril, fixált olajokat. Ilyen célra bármely ártalmatlan fixált olaj alkalmas lehet, beleértve a szintetikus mono- és diglicerideket is. Zsírsavak, például az olajsav és gliceridjeik szintén felhasználhatók injekciós készítmények előállításához, akárcsak a természetes eredetű, gyógyszerészetileg elfogadható olajok, például az olívaolaj vagy a ricinusolaj, de különösen jól alkalmazhatjuk ezek polioxietilezett származékait. Az olajos készítmények, így az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak azonfelül hígítószerként hosszú szénláncú alkoholokat is (például Ph. Helv vagy hasonlók).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek orálisan alkalmazható gyógyszerfonnák, például
HU 223 350 Β1
- anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - kapszula, tabletta, vizes oldat vagy szuszpenzió. Orális tabletta készítése esetén a legáltalánosabban használt vivőanyagok közé tartoznak például a laktóz és a kukoricakeményítő, de rendszerint alkalmaznak ezeken kívül lubrikánsokat, például magnézium-sztearátot is. Egy másik orális gyógyszerforma, a kapszula esetében alkalmazható hígítószerek között szintén megtaláljuk például a laktózt és kukoricakeményítőt. Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagot emulgálóés szuszpendálószerekkel kombináljuk. Ezek a készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak édesítőszereket, ízjavító anyagokat vagy színezékeket is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények további változataként a rektális alkalmazásra szánt kúpokat említhetjük, amelyek előállítása úgy történhet, hogy a hatóanyagot olyan nem irritáló, a célnak megfelelő hordozóval keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, de a végbél hőmérsékletén folyadék, következésképpen a végbélben megolvad, és a hatóanyag a szervezet számára hozzáférhetővé válik. Ilyen hordozóként ismeretesek például a kakaóvaj, a méhviasz és a polietilénglikolok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek továbbá helyileg alkalmazható gyógyszerformák is, és ezek különösen alkalmasak a helyileg könnyen hozzáférhető területek vagy szervek, például a szem, a bőr és az alsó béltraktus betegségeinek kezelésére. Mindezen területek vagy szervek kezelésére megfelelő, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket minden nehézség nélkül előállíthatunk a találmány szerinti vegyületekből.
Az alsó béltraktus helyi kezelésére alkalmazhatunk kúpokat (lásd fentebb), valamint beöntéshez megfelelő készítményeket. A helyi kezelést megvalósíthatjuk továbbá transzdermális tapaszokkal is.
A helyi alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények jellegzetes gyógyszerformája a kenőcs, amely a hatóanyagot egy vagy több vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva tartalmazza. Anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, az ilyen típusú helyileg alkalmazható gyógyszerformák vivőanyagaiként említhetjük többek között az ásványi olajokat, a paraffinolajat és a paraffint, a propilénglikolt, a poli(oxi-etilén)-t, a poli(oxi-propilén)származékokat az emulgálóviaszt és a vizet. A helyileg alkalmazandó gyógyszerkészítmények sorába tartoznak továbbá a lemosószerek és krémek, amelyek szintén oldott vagy szuszpendált formában tartalmazhatják a hatóanyagot, és egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyag felhasználásával készülhetnek. A vivőanyagok közül a korlátozás szándéka nélkül elsősorban az ásványi olajokat, a szorbitán-monosztearátot, a poliszorbát 60 néven ismert anyagot, a cetil-észterviaszt, a cetearil-alkoholt, a 2-oktil-dodekanolt, a benzil-alkoholt és a vizet említhetjük példaként.
A szemészetben alkalmazható gyógyszerkészítményt a találmány szerinti vegyületekből úgy állíthatunk elő, hogy a mikronizált hatóanyagot adott pH-értékre beállított, steril, izotóniás nátrium-klorid-oldatban szuszpendáljuk, illetve - előnyösen - adott pH-értékre beállított, steril, izotóniás nátrium-klorid-oldatban feloldjuk, akár valamilyen tartósítószerrel, például benzalkónium-kloriddal együtt, akár anélkül. A szemészetben alkalmazható gyógyszerkészítmény lehet továbbá kenőcs, amely például vazelinnel készülhet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körébe sorolhatók azonfelül a nazális vagy inhalációs alkalmazásra szánt aeroszolok, amelyeknél a hatóanyag bejuttatása a szervezetbe történhet porlasztó segítségével, szárazpor-belélegeztetővel vagy mért dózisok belélegeztetésére alkalmas készülékkel. Ezeknek a készítményeknek az előállítása ugyancsak jól ismert technológiai folyamat a gyógyszerkészítésben, és rendszerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot megfelelő tartósítószerekkel, például benzil-alkohollal, továbbá a biológiai hozzáférhetőség javítása végett a felszívódást elősegítő anyagokkal, fluorozott szénhidrogénekkel és/vagy egyéb hagyományos szolubilizáló- vagy diszpergálószerekkel együtt fiziológiás nátrium-klorid-oldatban feloldjuk.
A vivőanyagokkal kombinált hatóanyag egyetlen dózisnak megfelelő mennyisége a kezelendő betegtől és a kezelés módjától függően különböző lehet. Könnyen belátható azonban, hogy egy adott páciensre vonatkozóan a speciális adagolási és kezelési forma kidolgozása során még számos tényezőt kell a kezelőorvosnak figyelembe vennie, így mindenekelőtt az alkalmazandó vegyület hatékonyságát, a páciens korát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét és étrendjét, a gyógyszer beadásának az idejét, és a hatóanyag kiürülésének sebességét, az adott gyógyszer-kombinációt, valamint a kezelést szükségessé tevő betegség súlyosságát. A hatóanyag mennyiségét befolyásolhatja még egy másik terápiás vagy profilaktikus szer is, ha ilyenekkel együttesen kapja a beteg a készítményt.
A fentiek figyelembevételével a találmány szerinti hatóanyagok adagolása és dózisszintje, amely hatékonyan képes megelőzni, visszaszorítani vagy gátolni a sejtadhéziót, egy sor tényezőtől függ, így például az inhibitor sajátosságaitól, a páciens méreteitől, a kezelés céljától, a kezelendő betegség jellegétől, az adott helyzetben alkalmazni szándékozott gyógyszerkészítménytől és a kezelőorvos megítélésétől. Általában napi dózisként a testtömeg egy kilogrammjára számítva a hatóanyagok 0,001 és 100 mg, előnyösen 0,1 és 10 mg közötti mennyiségét tartjuk megfelelőnek.
Amennyiben a találmány egy másik megvalósításának megfelelően a találmány szerinti vegyületeket kombinációs terápia során más hatóanyagokkal együttesen alkalmazzuk, akkor azokat a kortikoszteroidok, hörgőtágítók, asztmaellenes szerek (hízósejt-stabilizátorok), gyulladásgátlók, reumaellenes szerek, immunszuppresszánsok, antimetabolitok, immunmodulátorok, pszoriázis elleni hatóanyagok és antidiabetikumok közül választhatjuk. A speciális hatóanyagot illetően, mindezen vegyületcsoportokon belül a „Comprehensive Medicinái Chemistry” [Pergamon Press, Oxford, England, 970-986. oldal (1990)] megfelelő csoportosításban felsorolt gyógyszerlistájából válogathatunk. Ebbe a körbe tartoznak még azonfelül olyan hatóanyagok is, mint a teofillin, a szulfaszalazin és az amino-szalicilátok (gyulladásgátló);
HU 223 350 Β1 a ciklosporin, az FK-506 és a rapamicin (immunszuppresszáns); a ciklofoszfamid és metotrexát (antimetabolit); valamint az interferonok (immunmodulátor).
A találmány, egy másik megvalósítását tekintve, eljárás a sejtadhézióval összefüggésbe hozható gyulladásos folyamatok, továbbá a sejtadhézióval kapcsolatos immunbetegségek vagy autoimmunfolyamatok megelőzésére, gátlására vagy visszaszorítására. A VLA-4-receptorok által közvetített sejtadhéziónak központi szerepe van a legkülönbözőbb gyulladásos betegségekben, immunfolyamatokban és autoimmunbetegségekben. Következésképpen, a sejtadhéziót gátló tulajdonságuk folytán, a találmány szerinti vegyületeket ezeknek a gyulladásos, valamint immun- és autoimmunbetegségeknek a kezelésére szolgáló eljárásokban hasznosíthatjuk. A találmány szerinti eljárásokkal előnyösen kezelhetjük például a következő betegségeket: asztma, arthritis, pszoriázis, transzplantátum kilökődése, sclerosis multiplex, diabétesz és gyulladásos bélbetegségek.
A kezelést a találmány szerinti vegyületekkel végezhetjük monoterápia formájában, vagy alkalmazhatunk kombinált terápiát, amikor is gyulladásgátlókkal vagy immunszuppresszív hatóanyagokkal együttesen kapja a páciens a találmány szerinti vegyületet. A kombinált kezelés történhet úgy, hogy az adott gyógyszerforma együttesen tartalmazza a hatóanyagokat, de lehetséges olyan megoldás is, amikor többféle gyógyszerkészítmény formájában, azonos vagy különböző időpontokban kapja a páciens a hatóanyagokat.
Az itt következő kísérleti részben először a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük, majd a találmány jobb megvilágítása végett példákat adunk meg, amely példák azonban csak a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körére vonatkozóan.
1. műveleti lépés
Fahéj sav-észterek szintézise
A) eljárás: 1,0 mmol fahéjsavat vagy szubsztituált fahéjsavat feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd lassú ütemben beadagolunk 1,5 mmol oxalil-dikloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó savkloridhoz 5 ml metanolt vagy terc-butil-alkoholt adunk. Az oldatot bepárolva, 100%-os kitermeléssel kapjuk a megfelelő metil-, illetve (terc-butil)-észtert.
B) eljárás: 1,0 mmol, az előállítandó savnak megfelelő aldehid és 10 ml tetrahidrofurán elegy éhez 1,0 mmol [(terc-butoxi-karbonil)-metilén]-trifenil-foszforánt (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml petroléterrel meghígítjuk, és Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva megkapjuk a kívánt terméket.
E-l: (terc-butil)-cinnamát: A) eljárás, akitermelés 95%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,57 (d, 1H, J= 16 Hz); 7,47 (m, 2H); 7,34 (m, 3H); 6,35 (d, 1H, J=16Hz); 1,52 (s, 9H).
E-2: transz-(terc-butil)-(5-fenil-3-pentenoát): B) eljárás, a kitermelés 90%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,48 (d, 1H); 7,28-7,18 (m, 5H); 5,69 (d, 2H); 3,44 (d, 2H); 1,42 (s,9H).
E-3: metil-(2-metoxi-cinnamát): A) eljárás, a kitermelés 94%.
lH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,95 (d, 1H, J=16 Hz); 7,49 (d, OH); 7,42 (t, 1H); 6,94 (dd, 2H); 6,51 (d, 2H, J=16 Hz); 3,86 (s, 3H); 3,76 (s, 3H).
E-4: (terc-butil)-(3-metoxi-cinnamát): A) eljárás, a kitermelés 92%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J=15,9 Hz); 7,28 (t, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,02 (széles s, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,34 (d, 1H, J=15,9); 3,82 (s, 3H); 1,54 (s, 9H).
E-5: metil-(3-metoxi-cinnamát): A) eljárás, a kitermelés 98%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,64 (d, 1H, J= 16 Hz); 7,29 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,06 (széles s, 1H); 6,94 (d, 1H, J= 16 Hz); 3,82 (s, 3H); 3,80 (s, 3H).
E-6: transz-(terc-butil)-[3-(3-piridil)-akrilát]: B) eljárás, a kitermelés 88%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,62 (széles s, 1H); 8,51 (m, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,48 (d, 1H, J=15,9); 7,22 (m, 1H); 6,36 (d, 1H, J=15,9); 1,49 (s, 9H).
E-7: transz-(terc-butil)-[3-(2-piridil)-akrilát]: B) eljárás, a kitermelés 90%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,60 (széles s, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,55 (d, 1H, J=15,9); 7,36 (d, 1H); 7,21 (m, 1H); 6,78 (d, 1H, J=15,9); 1,52 (s, 9H).
E-8: (terc-butil)-(4-metoxi-cinnamát): Aj eljárás, a kitermelés 91%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J=15,9 Hz); 7,44 (d, 1H, J=8,0 Hz); 6,85 (d, 1H, J=8,0 Hz); 6,21 (d, 1H, J= 15,9); 3,81 (s, 3H); 1,52 (s, 9H).
E-9: metil-(4-metoxi-cinnamát): A) eljárás, a kitermelés 90%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J=16 Hz); 7,42 (d, 1H, J=7,9 Hz); 6,86 (d, 1H, J=7,9 Hz); 6,28 (d, 1H, J=16); 3,78 (s, 3H); 3,74 (s, 3H).
E-10: metil-(4-fluor-cinnamát): B) eljárás, a kitermelés 91%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,56 (d, 1H, J=16 Hz); 7,46 (t, 2H); 7,02 (t, 2H); 6,26 (d, 1H, J=16); 1,54 (s,9H).
E-ll: (terc-butil)-(3,4-dimetoxi-cinnamát): A) eljárás, a kitermelés 89%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,47 (d, 1H, J= 15,9 Hz); 7,01 (d, 1H, J=8,3 Hz); 6,98 (széles s, 1H); 6,78 (d, 1H, J=8,3 Hz); 3,84 (s, 6H); 1,48 (s, 9H).
E-12: metil-(3,4-dimetoxi-cinnamát): A) eljárás, a kitermelés 91%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J=15,9 Hz); 7,07 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,02 (széles s, 1H); 6,83 (d, 1H, J=8,3 Hz); 6,28 (d, 1H, J = 15,9); 3,88 (s, 3H); 3,76 (s, 3H).
HU 223 350 Β1
E-l 3: (terc-butil)-[3,4-(metilén-dioxi)-cinnamátJ:
A) eljárás, a kitermelés 92%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,46 (d, 1H, J=16,l Hz); 6,99 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,18 (d, 1H, J=16,l Hz); 5,96 (s, 2H); 1,50 (s, 9H).
E-14: metil-[3,4-(metilén-dioxi)-cinnamát]: A) eljárás, a kitermelés 88%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 1H, J=15,9 Hz); 6,98-6,75 (m, 2H); 6,22 (d, 1H, J= 15,9 Hz); 5,96 (s, 2H); 3,75 (s, 3H).
E-l5: (terc-butil)-[3,4-(etilén-dioxi)-cinnamátj: B) eljárás, a kitermelés 89%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,45 (d, 1H, J=15,8 Hz); 6,99 (s, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,18 (d, 1H, J=15,8 Hz); 4,21 (széles s, 4H); 1,49 (s, 9H).
E-16: (terc-butil)-(3,4-difluor-cinnamát): B) eljárás, a kitermelés 88%.
E-l 7: (terc-butil)-[4-(metoxi-karbonil)-cinnamátJ:
B) eljárás, a kitermelés 93%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 8,00 (d, 2H, J=5,5 Hz); 7,53 (d, 2H, J=5,5 Hz); 7,58 (d, 1H, J=10,7 Hz); 6,42 (d, 1H, J=10,7 Hz); 3,90 (s, 3H); 1,51 (s,9H).
II. műveleti lépés $-Aminosavak szintézise
Egy kétliteres, mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 1000 ml metanolt, a lombikot a tartalmával együtt lemérjük, majd 11 g (0,29 mól) vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk bele a metanolba. Ehhez az oldathoz azután minden oldószer nélkül, egyetlen adagban 0,29 mól fahéjsavszármazékot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt nem mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Az elegyet ekkor szobahőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat közepes porozitású zsugorított üvegszűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, hideg metanollal mossuk, végül a szűrőn megszárítjuk. Ilyen módon fehér vagy csaknem fehér terméket kapunk.
β-3 jelű vegyület prekurzora: A kitermelés 94%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (hexán:etil-acetát=3:1; UV), az olvadáspontja: 134-136 °C.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,58 (d, 1H, J=15,9 Hz); 7,00-6,97 (m, 3H); 6,79 (d, 1H, J=7,9 Hz); 6,24 (d, 1H, J=15,9 Hz); 5,98 (s, 2H); 3,77 (s, 3H).
Tömegspektrum (FAB): 206.
β-5 jelű vegyűlet prekurzora: A kitermelés 84%.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (hexán:etil-acetát=3:1; UV), az olvadáspontja: 89-91°C.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,63 (d, 1H, J=15,9 Hz); 7,46 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,89 (d, 2H, J=8,7 Hz); 6,29 (d, 1H, J=15,9 Hz); 3,82 (s, 3H); 3,77 (s, 3H).
Tömegspektrum (FAB): 192.
(R)-(+)-N-Benzil-l-fenil-etil-amin Michaeladdíciója metil-(4-metoxi-cinnamát)-ra
Egy egyliteres, háromnyakú, hőmérővel, 250 ml-es adagolótölcsérrel és gázbevezető csonkkal ellátott gömblombikba bemérünk 32,6 g (0,132 mól; 1,1 ekvivalens a fahéjsav-észterre számítva) (R)-(+)-N-benzil-lfenil-etil-amin-hidrokloridot, majd a készüléken 30 percig argongázt áramoltatunk keresztül. A sót 200 ml vízmentes tetrahidrofúránban felszuszpendáljuk, majd a szuszpenziót acetonos szárazjégfiirdővel -70 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtjük. Ezt követően az adagolótölcséren keresztül, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -65 °C fölé, becsepegtetünk 103 ml (0,257 mól; 1,95 ekvivalens az amin-hidrokloridra számítva) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A beadagolás mintegy 90 percet vesz igénybe, és annak végeztével a reakcióelegyet még 1 óra hosszáig -70 °C-on keveredni hagyjuk. Ezután, mintegy 90 perc alatt 23 g (0,120 mól; 1 ekvivalens) metil-(4-metoxi-cinnamát) 125 ml tetrahidrofúránnal készített oldadát adjuk a reakcióelegyhez úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék -65 °C fölé, majd folytatjuk a kevertetést -70 °Con újabb 2 órán át. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált, tehát a reakcióelegyet hidegen, 250 ml 5%-os citromsavoldattal megbontjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten kévéjük. Másnap a nem elegyedő rétegeket egy kétliteres választótölcsérben elválasztjuk, a szerves fázist 125 ml 5%-os citromsavoldattal mossuk, majd a vizes részt egyesítjük, azután 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 150 ml 5%os citromsavoldattal és 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, színjük, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó 50,04 g (az elméletinek 103%-a) párlási maradék viszkózus olaj, amely állás közben megszilárdul. Ezt a nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy grammonként 1,5-2 ml-t számítva, tehát összesen 75-100 ml hexánban eldörzsöljük, éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk a szuszpenziót, majd másnap közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn a szilárd anyagot kiszűrjük, a leszívatott terméket kifedve, kétszer 50 ml hideg heptánnal mossuk, és a szűrőn megszárítjuk. Az így kapott 28,93 g fehér por a tiszta anyag, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,50 (hexán:etil-acetát=4:l; I2, UV), az olvadáspontja: 87-88 °C, a kitermelés 60%. •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J=6,9 Hz); 2,51 (dd, 1H, J=9,4 és 14,8 Hz); 2,66 (dd, 1H, J=5,7 és 14,8 Hz); 3,45 (s, 3H); 3,67 (ABq, 2H, J=14,7 Hz); 3,79 (s, 3H); 3,98 (q, 1H, J=6,8 Hz); 4,37 (dd, 1H, J=5,7 és 9,3 Hz); 6,86 (d, 2H, J=8,6 Hz); 7,16-7,33 (m, 10H); 7,40 (d, 2H, J=7,3 Hz). Tömegspektrum (FAB): 404.
A benzilcsoportok hidrogenolízise g (0,071 mól) fenti adduktot felszuszpendálunk
300 ml metanolban, majd keverés közben, minden oldószer nélkül, egyetlen adagban 6,8 ml (0,179 mól; 8,25 g; 2,5 ekvivalens) 98%-os hangyasavat és 3,81 g (0,00179 mól; 0,025 ekvivalens) 50% nedvességtartal21
HU 223 350 Β1 mú, 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort (Degussa, típus: E101 NE/W) adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 1-2 óra hosszat, illetve mindaddig, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt nem mutatja, hogy a reakció teljessé vált, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, Celite-ből készített szűrőágyon megszüljük, és a lombikot, valamint a szűrőágyat 150 ml metanollal átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként 15,42 g (102%-a az elméletinek) nyersterméket kapunk. A nyersterméket feloldjuk 250 ml izopropil-alkoholban, gyenge forrásig melegítjük az oldatot, azután 10,76 g (0,071 mól; 1 ekvivalens) D-borkősavat adunk hozzá egyetlen adagban. Az elegyet még 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben finom, fehér csapadék válik le, majd előbb szobahőmérsékletre hűtjük, azután éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a kristályokat közepes porozitású zsugorított üvegszűrőre gyűjtjük, leszívatjuk, 50-75 ml hideg izopropil-alkohollal mossuk, végül a szűrőn megszárítjuk, aminek eredményeképpen 23 g terméket kapunk, a kitermelés 79%. A fenti sót úgy alakítjuk vissza szabad bázissá, hogy feloldjuk a lehető legkisebb térfogatú vízben (125 ml), szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, amíg az telítődik, majd a bázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. Az így kapott 11,75 g csaknem színtelen, hűtésre megszilárduló olaj a tiszta anyag, a kitermelés 78%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,30 (kloroform:metanol=9:1; I2, UV), nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (fordított fázis; acetonitril: víz: trifluor-ecetsav; gradiens) alapján 96%-os tisztaságú, a retenciós ideje: 17,9 perc.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,87 (széles s, 2H); 2,62 (d, 2H, J=6,9 Hz); 3,64 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,35 (t, 1H, J=6,9 Hz); 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz); 7,25 (d, 2H, J=8,6 Hz).
Tömegspektrum (FAB): 210.
β-7: (terc-butil)-(3-amino-3-fenil-propionát):
*H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,41-7,28 (m, 5H); 4,18 (q, 2H); 2,65 (d, 2H); 2,12 (széles, 2H); 1,16 (t, 3H).
β-2: (terc-butil)-{3-amino-3-[3,4-(metilén-dioxi)-
’H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,81 (d, 1H, J=l,6 Hz); 6,72 (d, 1H, J=7,9 Hz); 6,66 (d, 1H,
J=7,9 Hz); 5,85 (s, 2H); 4,22 (1H, dd, J=7,5 és
7,3 Hz); 2,47 (2H, dd, J=7,5 és 5,6 Hz); 2,21 (s, 2H); 1,35 (9H, s).
β-3: metil-{3-amino-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]propionát}:
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 6,82 (d, 1H, J=l,6 Hz); 6,76 (d, 1H, J=7,9 Hz); 6,73 (d, 1H, J=7,9 Hz); 5,89 (s, 2H); 4,29 (1H, dd, J=6,9 és
6,8 Hz); 3,63 (3H, s), 2,57 (2H, dd, J=6,9 Hz); 1,75 (s, 2H).
β-4: (terc-butil)-[3-amino-3-(3,4-dimetoxi-feml)propionát] :
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 6,79-6,78 (m, 3H); 4,32 (t, 1H, J=6,7 Hz); 3,75 (s, 3H); 2,52 (d, 2H, J=6,8 Hz); 1,82 (széles, 2H); 1,42 (s, 9H).
β-5: metil-[3-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionát]:
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,20 (d, J=8,6 Hz); 6,80 (d, 2H, J=8,6 Hz); 4,30 (t, 1H, J=6,8 Hz); 3,71 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 2,57 (d, 2H, J=6,8 Hz); 1,91 (s, 2H).
β-6: (terc-butil)-[3-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionát]:
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,24 (d, J=8,4 Hz); 6,82 (d, 2H, J=8,4 Hz); 4,26 (t, 1H, J=6,8 Hz); 3,66 (s, 3H); 2,47 (d, 2H, J=6,6 Hz); 1,41 (s, 9H).
β-7: (terc-butil)-[3-amino-3-(3-metoxi-fenil)-propionát]:
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,21 (dd, 1H, J=8,2 és 8,1 Hz); 6,95-6,93 (m, 2H); 6,78 (d,
HU 223 350 Β1
1H, J=6,8 Hz); 4,34 (t, 1H, J=6,7 Hz); 3,79 (s, 3H); 2,54 (d, 2H, J=6,9 Hz); 1,74 (s, 2H); 1,40 (s, 9H).
β-S; (terc-butil)-[3-amino-3-(2-metoxi-fenil)-propionát] :
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
7,34-7,08 (m, 2H); 6,82-6,68 (m, 2H); 4,45 (m, 1H; 3,65 (s, 3H); 3,4 9 (s, 3H); 2,58 (d, 2H); 1,68 (széles s, 2H).
β-9: (terc-butil)-[3-amino-3-(3,4-difluor-fenil)propionát]:
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,28-7,25 (m, 2H);7,01 (d, 1H); 4,31 (t, 1H); 2,50 (d, 1H);2,O1 (széles, 2H); 1,41 (s, 9H).
β-70: (terc-butil)-{3-amino-3-[3,4-(etilén-dioxi)fenilj-propionát}:
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 6,84 (s, 1H); 6,79-6,76 (m, 1H); 4,24-4,19 (m, 1H); 4,19 (s, 4H); 2,50 (d, 2H); 1,63 (széles, 2H); 1,41 (s, 9H).
β—7 7: (terc-butil)-(3-amino-butirát):
Γ^ΓΊ
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
3,34-3,05 (m, 1H); 2,65-2,58 (m, 2H); 1,65 (d, 2H).
β-72; (terc-butil)-3-amino-4-fenil-butirát):
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
7,34-7,28 (m, 3H); 7,26-7,15 (m, 3H); 3,42-3,15 (m, 1H); 2,71 (dd, 1H, J=5,5 és 13,3 Hz); 2,54 (dd, 1H, J=8,l és 13,3 Hz); 2,36 (dd, 1H, J=4,2 és 15,7 HZ); 2,20 (dd, J=8,6 és 15,7 Hz); 1,42 (s, 9H).
β-73: (terc-butil)-[3-amino-3-(3-piridil)-propionát]:
3,4 g (28 mmol) (R)-a-metil-benzil-amin, 4 g (40 mmol) trietil-amin és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez 33 ml (33 mmol) 1 M metilén-dikloridos klór-trimetil-szilán-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 1 óra hosszáig, majd a szilárd anyagot kiszűtjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 2,4 g (12,5 mmol) folyadék a szilil-amid, ezt feloldjuk 35 ml tetrahidrofuránban, azután az oldatot lehűtjük -78 °C-ra. Ezt követően lassan beadagolunk
7,8 ml (12,5 mmol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, még 0,5 óra hosszáig hidegen keverjük az elegyet, majd hozzáadjuk 2,56 g (12,4 mmol) transz-(terc-butil)-[3-(3-piridil)-akrilát] 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Újabb 0,5 órányi kevertetés után a reakcióelegyet 20 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk, majd bebároljuk. A visszamaradó olajat, amelynek a tömege 500 mg, feloldjuk 1,5 ml etanol és 15 ml terc-butil-alkohol elegyében, az oldathoz
1,5 g ammónium-formiátot és 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután a reakcióelegyet 3 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Sav-bázis feldolgozás után 300 mg β—13 jelű vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 223.
β-74: metil-{3-amino-3-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-propionát}:
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,97 (2H, d, J=5,4 Hz); 4,41 (1H, t, J=4,5 Hz); 3,88 (3H, s); 2,55 (2H, d, J=4,5 Hz); 1,71 (2H, széles); 1,39 (9H, s).
Általános műveleti leírás az M-l, M-2 és
M-3 jelű vegyűletek előállítására
1,5 mmol, a kereskedelemben kapható aminosavat feloldunk 4 ml metilén-diklorid és 1 ml metanol elegyében, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd beadagolunk 0,125 ml (1,65 mmol) szulfinil-kloridot. A reakcióelegyet 40 °C-ig melegítjük, és 2 órányi reagáltatás után vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó termék a kívánt aminosav-észter-hidroklorid-só.
HU 223 350 Β1
M-l: metil-[3-amino-3-(4-klór-fenil)-propionátJhidroklorid:
A kitermelés 89%.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9,00-8,75 (3H, széles m); 7,71 (2H, d, J=7,3 Hz); 7,58 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,71 (1H, széles s); 3,64 (3H, s); 3,40-3,06 (2H, m).
M-2: metil-[3-amino-3-(5-indanil)-propionát]-hidroklorid:
A termék sárgásbarna, szilárd anyag, a kitermelés 85%.
íH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,55-7,05 (6H, széles m); 3,66 (3H, s); 3,65-3,45 (2H, széles m); 3,10-2,77 (5H, széles m), 2,17-1,95 (2H, széles m).
M-3: metil-[3-amino-3-(2-nitro-fenil)-propionát]hidroklorid:
A termék halványan sárgásbarna, szilárd anyag, a kitermelés 84%.
Ή-NMR-spektrum(CDC13,300MHz,ppm): 8,1-7,8 (4H, széles m); 7,65-7,45 (3H, széles m); 5,45 (1H, széles); 3,80-3,30 (2H, széles m), 3,55 (3H, s).
III. műveleti lépés
A kapcsolt aminosavak szintézise
0,50 g (5,25 mmol) etil-(3-amino-3-fenil-propionát) (vagy más, a II. műveleti lépésben leírtak szerint előállított β-aminosav-észter) 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hűtés közben 1,5 g (4,67 mmol) BocLeuOSu-reagenst [a (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal védett analóg esetében CbzLeuOSu-reagenst] és 5 csepp trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 10 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd egymást követően kétszer 5 ml 5%-os citromsavoldattal, 5 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 1,26 g terméket kapunk, a kitermelés 66%.
IV. műveleti lépés
A védőcsoporttól megszabadított aminosavak előállítása
41,5 mg (0,102 mmol), a III. műveleti lépésben leírtak szerint kapott termék (egy Boc-Leu-p-aminosav-észter) 2 ml metilén-dikloriddal készített és 0-5 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 4 ml trifluor-ecetsavat (TFA) adunk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő leteltével az elegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot ismét feloldjuk metilén-dikloridban, majd újra bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételve, a visszamaradó anyagot nagyvákuumban tartjuk, hogy a trifluor-ecetsav utolsó nyomait is eltávolítsuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a kiindulási vegyidet teljes mértékben átalakult, és a kromatogram két új, kisebb retenciós idejű csúcs keletkezését mutatja. Az így kapott terméket feloldhatjuk Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd keverés közben trietil-aminnal lakmuszra meglúgosítva, előkészíthetjük a következő reakciólépéshez.
A (benzil-oxi)-karbonil-csoportot a következőképpen távolítjuk el a molekulából:
110 mg (0,23 mmol), a III. műveleti lépésben leírtak szerint (terc-butil)-(3-amino-3-fenil-propionát) és CbzLeuOSu reagáltatásával kapott termék metanolos oldatát katalitikus mennyiségű 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 2,76 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, éjszakán át keveqük, majd másnap az elegyet Celite-rétegen megszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 87 mg víztiszta olaj a Leu-Boc-p-aminosav szabad bázis formájában, a kitermelés kvantitatív.
>H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,30 (m, 5H); 5,53 (dd, 1H, J=6 és 8,82 Hz); 4,00 (m, 1H); 2,77 (dd, 1H, 9 és 15 Hz); 2,90 (dd, 1H, J=6 és 15 Hz); 1,69 (m, 2H); 1,45 (m, 1H); 1,29 (s, 9H); 0,90 (d, 6H, J=6 Hz).
1. példa
A BIO-1002jelű vegyület előállítása
a) 13 mg (0,15 mmol) ciano-ecetsav, 30 mg (0,16 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC), 30 mg (0,20 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) (HOBt) és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 52 mg (0,105 mmol), a IV. műveleti lépésben előállított amin és 0,30 ml (1,7 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 1,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig keveqük, azután 15 ml etilacetát és 10 ml 60%-ig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer 10 ml 60%-ig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 5 ml vízzel, háromszor 10 ml 5%-os citromsavoldattal, újabb 5 ml vízzel és 10 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 27 mg hab a BIO-1002-OEt képletű vegyület, a kitermelés 69%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,58 (d, 1H); 7,40-7,20 (m, 5H); 5,28 (m, 1H); 4,46 (m, 1H);
HU 223 350 Β1
4,05 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 1,78-1,53 (m, 3H); 1,23 (m, 3H); 0,90 (m, 6H).
b) 27 mg (0,072 mmol) BIO-1002-OEt képletű vegyület 3 ml metanollal készített oldatához 0,25 ml (0,25 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd trifluor-ecetsawal megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítva, 2,5 mg (10%) BIO-1002A és 4,4 mg (18%) BIO- 1002B jelű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
BIO-1002A: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 16,7 perc (A gradiens).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,08 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,30-7,16 (m, 5H); 5,25 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 3,36 (s, 2H); 2,75 (m, 2H); 1,70-1,45 (m, 3H); 0,90 (m, 6H).
Tömegspektrum (m/z): 346.
BIO-1002B: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 20,6 perc (A gradiens). Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,08-7,87 (m, 2H); 7,40-7,20 (m, 5H); 5,28 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 3,45 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 1,65-1,40 (m, 3H); 0,90 (m, 6H).
Tömegspektrum (m/z): 346.
2. példa
A BIO-1003jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában leírtak szerint 22 mg (0,15 mmol) ciklohexil-ecetsavat, 30 mg (0,16 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 30 mg (0,20 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenst, 52 mg (0,105 mmol), a IV. műveleti lépésben megadottak szerint előállított amint és 0,30 ml (1,7 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint reagáltatunk 1,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az így kapott 32 mg hab a BIO-1003-OEt képletű vegyület, a kitermelés 71%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,42-7,18 (m, 6H); 6,08 (m, 1H); 5,36 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,11-0,80 (m, 25H).
b) Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt az 1. példa
b) pontjában megadtuk, de itt 32 mg (0,074 mmol) BlÓ-1003-OEt képletű vegyületet reagáltatunk 3,0 ml metanolban 0,25 ml (0,25 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldattal, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 3,5 mg (11%) BIO-1003A és 5,3 mg (18%) BIO-1003B jelű vegyületet kapunk.
BIO-1003A: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 34,1 és 35,3 perc (4:1; Λ gradiens). Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
7,35-7,16 (m, 5H); 5,23 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 2,28 (d, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,75-0,80 (m, 22H). Tömegspektrum (m/z) : 403.
BIO-1003B: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 34,1 és 35,3 perc (1:10; A gradiens). Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
7,35-7,16 (m, 5H); 5,23 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 2,28 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,75-0,80 (m, 22H). Tömegspektrum (m/z): 403.
3. példa
A BIO-1014 jelű vegyület előállítása
a) Metil-(3-amino-3-fenil-propionát)-ot BocLeuOSu aktivált észténél reagáltatunk a III. műveleti lépésben leírtak szerint, majd a kapcsolási terméket a IV. műveleti lépés első részében megadott körülmények között a kívánt trifluor-ecetsavas sóvá alakítjuk át.
b) Az 1. példa a) pontja alatt ismertetett módon járunk el, de itt a reakcióelegy összetétele a következő: 18 mg (0,12 mmol) 3-indolkarbonsav, 26 mg (0,14 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 26 mg (0,17 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-víz (1/1), 44 mg (0,11 mmol), a 3. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amin, 0,10 ml (0,56 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 5,0 ml metilén-diklorid. Az így kapott 25 mg hab a BIO-1014-OMe képletű vegyület, a kitermelés 52%.
c) Az 1. példa b) pontjában megadottak szerint eljárva 25 mg (0,057 mmol) BIO-1014-OMe képletű vegyületet reagáltatunk 5 ml metanolban 0,115 ml (0,115 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldattal, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 5,1 mg (21%) BIO-1014A és 4,7 mg (20%) BIO-1014B jelű vegyületet kapunk.
BIO-1014A: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 28,1 perc (A gradiens). Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,52 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,81 (d, 1H), 7,46-7,03 (m, 9H); 5,20 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 1,75-1,45 (m, 3H); 0,90 (m, 6H). Tömegspektrum (m/z): 422.
BIO-1014B: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 29,5 perc (A gradiens). Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,55 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,13 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46-7,03 (m, 9H); 5,20 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 1,55-1,40 (m, 3H); 0,90 (m, 6H). Tömegspektrum (m/z): 422.
4. példa
A BIO-1017 jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve, 21 mg (0,13 mmol) 1-fenil-l-ciklopropánkarbonsavat, 26 mg (0,14 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 26 mg (0,17 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenst, 44 mg (0,11 mmol), a 3. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint és 0,10 ml (0,56 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint 5,0 ml metilén-dikloridban reagáltatunk. Az így kapott 39 mg hab a BIO-1017-OMe képletű vegyület, a kitermelés 68%.
b) 39 mg (0,089 mmol) BIO-1017-OMe képletű vegyületet 2 ml metanolban 0,27 ml (0,27 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldattal reagáltatunk az 1. példa b) pontjában megadottak szerint eljárva. Ilyen módon fehér, szilárd anyagként 10,3 mg (27%) BIO-1017A és 12,2 mg (32%) BIO-1017B jelű vegyületet kapunk.
BIO-1017A: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 33,9 perc (A gradiens).
HU 223 350 Β1
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8,46 (d, 1H); 7,40-7,20 (m, 10H); 6,30 (d, 1H); 5,09 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 2,62 (m, 2H); 1,50-1,20 (m, 5H); 0,98 (m, 2H); 0,82 (m, 6H).
Tömegspektrum (m/z) : 423.
BIO-1017B: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 33,9 és 34,5 perc (1:9; A gradiens). Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 8,55 (d, 1H); 7,48-7,15 (m, 10H); 6,30 (d, 1H); 5,08 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 1,48-1,15 (m, 5H); 1,48-1,15 (m, 5H); 1,10-0,88 (m, 2H); 0,85-0,64 (m, 6H).
Tömegspektrum (m/z): 423.
5. példa
A BIO-1022jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, 20 mg (0,11 mmol) 2-naftalin-ecetsavat, 25 mg (0,13 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 25 mg (0,16 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenst, 42 mg (0,10 mmol), a 3. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint és 0,1 ml (0,56 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint reagáltatunk 2,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, aminek eredményeképpen 36 mg hab formájában kapjuk a BIO-1022-OMe képletű vegyületet. A kitermelés 70%.
b) Az 1. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, amikor is 36 mg (0,078 mmol) BIO-1022-OMe képletű vegyületet 3 ml metanolban 0,5 ml (0,50 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldattal reagáltatunk. Ilyen módon fehér, szilárd termékként 1,7 mg (4,9%) BIO-1022A és
6,8 mg (19%) BIO- 1022B jelű vegyületet kapunk. BIO-1022A: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő : 25,7 perc (A gradiens).
íH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,90-7,17 (m, 12H); 5,30 (t, 1H); 4,45 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 1,68-1,33 (m, 3H); 0,87 (d, 6H). Tömegspektrum (m/z):447.
BIO-1022B: Nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 26,4 perc (A gradiens). •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,90-7,17 (m, 12H); 5,35 (t, 1H); 4,49 (m, 1H); 2,79 (d, 2H); 1,58-1,33 (m, 3H); 0,82 (m, 6H). Tömegspektrum (m/z): 447.
6. példa
A BIO-1029jelű vegyület előállítása
a) AII. műveleti lépésben megadott eljárást követve, (terc-butil)-(3-amino-3-fenil-propionát) és BocLeuOSu reagáltatásával előállítjuk a megfelelő kapcsolási terméket, majd azt a IV. műveleti lépés második részében leírtak szerint a kívánt aminsóvá alakítjuk.
b) Az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, 18 mg (0,067 mmol {4-[(2-amino-benzoil)-amino]-fenil}-ecetsavat, 13 mg (0,067 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 13 mg (0,085 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenst, 18 mg (0,054 mmol) a fenti a) pontban leírtak szerint előállított amint és 0,048 ml (0,27 mmol) Ν,Νdiizopropil-etil-amint reagáltatunk 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az így kapott 32 mg olaj az H2N-BIO-1029-OtBu képletű vegyület, a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm):
7,65-7,43 (m, 4H); 7,40-7,10 (m, 9H); 6,72 (m, 2H); 6,49 (d, 1H); 5,28 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 2,68 (m, 2H); 2,00 (széles s, 2H); 1,65-1,15 (m, 13H); 0,85 (d, 6H).
c) 16 mg (0,027 mmol) H2N-BIO-1029-OtBu képletű vegyületet feloldunk 1 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 3,4 g fehér, szilárd anyagként kapjuk az NH2-BIO-1029 képletű vegyületet.
Tömegspektrum (m/z): 531.
d) 3,4 mg (0,0064 mmol) NH2-BIO-1029 képletű vegyületet, 3 csepp metil-izocianáttal és 1 csepp N,Ndiizopropil-etil-aminnal együtt feloldunk 0,3 ml metilén-dikloridban, az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 2,6 mg BIO-1029 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 69%. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje 28,2 perc (A gradiens), a ’H-NMR-spektruma (CDC13, 300 MHz, ppm): összhangban van a szerkezettel.
Tömegspektrum (m/z): 588.
7. példa
A BIO-1032jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban itt a reakcióelegy a következőkből áll: 29 mg (0,19 mmol) (3-amino-fenil)-ecetsav, 44 mg (0,23 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 44 mg (0,29 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-víz (1/1), 49 mg (0,15 mmol), a 6. példa a) pontjában megadottak szerint előállított amin, 0,17 ml (0,95 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 1,0 ml N,Ndimetil-formamid. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 22 mg hab a HN2-BIO- 1032-OtBu képletű vegyület, a kitermelés 31%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,45-7,05 (m, 7H); 6,75-6,50 (m, 3H); 5,97 (d, 1H); 5,30 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,71 (m, 2H); 1,70-1,39 (m, 3H); 1,33 (s, 9H); 0,84 (d, 6H).
b) 7,0 mg (0,015 mmol) HN2-BIO-1032-OtBu képletű vegyület, 1,7 μΐ (0,014 mmol) benzolszulfonilklorid, 5,4 μΐ (0,030 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin és metilén-diklorid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot etil-acetáttal meghígítjuk, majd egymás után, 60%-ig telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kétszer, egyszer vízzel, 5%os citromsavoldattal háromszor, megint egyszer vízzel és végül egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal
HU 223 350 Β1 mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz, amelynek a tömege 9 mg, 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, azután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 3,9 mg BIO-1032 jelű vegyületet kapunk. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje 18,7 perc (B gradiens), a kitermelés 47%. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8,52 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,61-7,45 (m, 3H);
7,35-6,85 (m, 9H); 5,13 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,65 (széles s, 2H); 1,50-1,12 (m, 3H); 0,79 (d, 3H); 0,71 (d, 3H).
Tömegspektrum (m/z): 552.
8. példa
A BIO-1093jelű vegyület előállítása
a) 41,5 mg (0,102 mmol), a III. műveleti lépésben leírtak szerint előálított Boc-védett amin 2 ml metiléndikloriddal készített oldatához 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, még egy óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk metiléndikloridban, újból bepároljuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük, végül nagyvákuumban a trifluor-ecetsav utolsó nyomaitól is megszabadítjuk az anyagot. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy az átalakulás teljes mértékben megtörtént, és két kisebb retenciós idejű csúcsot adó termék keletkezett.
b) A fenti a) pontban leírtak szerint kapott terméket feloldjuk 0,75 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot lehűtjük 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre, majd annyi Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk hozzá, hogy az elegy kémhatása lakmuszra bázikus legyen, azután eltávolítjuk a jeges fürdőt. Ezt követően 16,5 mg (0,091 mmol) (4nitro-fenil)-ecetsav, 20,4 mg (0,151 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 19,4 mg (0,101 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadásával állítjuk össze a reakcióelegyet, amelyből azután az 1. példa a) pontjában megadott körülmények között, víztiszta olajként 21,4 g BIO-1093-OEt képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 50%.
c) 21,4 mg (0,053 mmol) BIO-1093-OEt képletű vegyület 1 ml metanollal készített oldatához 130 μΐ (0,13 mmol) 1 M lítium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Másnap az oldatot trifluor-ecetsawal lakmuszra megsavanyítjuk, utána vákuumban bepároljuk, a tiszta izomereket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elkülönítjük, végül liofilizálással kinyeijük az anyagokat. Ezeket metanol és metilén-diklorid 50:50 arányú elegyében ismét feloldjuk, majd az oldószer elpárologtatósa után a párlási maradékot 24 órán át nagyvákuumban tartjuk. Ilyen módon fehér, amorf, szilárd termékként kapjuk mindkét izomert, a tömegük 3-3 mg, a kitermelés egy-egy izomerre 13%.
A izomer: A nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő 19,5 perc (gradiens), egyetlen csúcs >99%. A vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,25 (10% metanol metilén-dikloridban); illetve 0,35 (1% ecetsav etil-acetátban).
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,09 (d, 2H J=8,2 Hz); 7,38 (d, 2H, J=8,21 Hz); 7,15 (s, 5H); 5,21 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 3,28 (s, 1H); 2,67 (m, 2H); 1,40 (m, 3H); 0,75 (dd, 6H, J=6,9 és 7,6 Hz). Tömegspektrum (FAB): 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 441,43.
B izomer: A nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő 19,3 perc, egyetlen csúcs >99%. A vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érték: 0,29 (10% metanol metilén-dikloridban); illetve 0,55 (1% ecetsav etil-acetátban).
lH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,0 (d, 2H J=9,7 Hz); 7,56 (d, 2H, J=8,0 Hz); 7,73 (d, 2H, J=9,7 Hz); 7,07 (s, 5H); 5,15 (t, 1H, J=5,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 3,45 (s, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,45 (m, 3H); 0,78 (dd, 6H, J=6,9 és 4,8 Hz).
Tömegspektrum (FAB): 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 441,43.
9. példa
A BIO-1099jelű vegyület előállítása
a) 50 mg (0,127 mmol), a 3. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint a 8. példa b) pontjában megadott körülmények között, Ν,Ν-dimetil-formamidban
25,6 mg (0,121 mmol) difenil-ecetsavval, 26 mg (0,19 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenssel és 27 mg (0,14 mmol) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal reagáltatunk. Az így kapott 49,2 mg víztiszta, viszkózus olaj a BIO-1099-OMe képletű vegyület, a kitermelés 83%.
b) 49 mg (0,1 mmol) BIO-1099-OMe képletű észtert a 8. példa c) pontja alatt megadottak szerint elhidrolizálunk, és a terméket az ugyanott leírt módon tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, amorf, szilárd anyagként 7 mg (15%) BIO-1099A és 5 mg (11%) BIO-1099B jelű vegyületet kapunk.
A izomer: A nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő 30,074 perc, egy csúcs, 100%-os tisztaságú. A vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,33 (10% metanol metilén-dikloridban); illetve 0,45 (1% ecetsav-etilacetát és hexán 50:50 arányú elegyében). H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,95 (d, 1H J=8 Hz); 7,19 (m, 15H); 6,95 (d, 1H, J=8 Hz); 5,25 (t, 1H, J=3,2 Hz); 4,84 (s, 1H); 4,41 (m, 1H); 2,70 (dd, 2H, J=2,5 és 1,3 Hz); 1,41 (m, 3H); 0,79 (dd, 6H, J=6 Hz).
Tömegspektrum (FAB): 474 (M+H)+, 496 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 472,54.
B izomer: A nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő 30,38 perc, egy csúcs 100%-os tisztaságú. A vékonyréteg-kromatográfiás Rrérték: 0,33 (10% metanol metilén-dikloridban); illetve 0,38 (1% ecetsav-etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyében). •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,72 (d, 1H J=8 Hz); 7,22 (m, 15H); 5,31 (t, 1H, J=l,2 Hz);
HU 223 350 Β1
6,70 (d, 1H, J=8 Hz); 4,93 (s, 1H); 4,60 (m, 1H); 2,68 (s, 1H); 2,65 (m, 2H); 1,35 (m, 3H); 0,61 (dd, 6H, J=2,5 és 1,3 Hz).
Tömegspektrum (FAB): 473 (M+H)+, 495 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 472,54.
10. példa
A BIO-1100 jelű vegyület előállítása
a) 40,5 mg (0,093 mmol) Boc-védett anyagból a 6. példa a) pontjában leírtak szerint kapott aminsót feloldunk 1,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, azután az oldatot trietil-aminnal lakmuszra meglúgosítjuk.
b) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követjük, azonban itt a reakcióelegy összetétele a következő: 23,1 mg (0,089 mmol) (2-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-ecetsav, 18,9 mg (0,14 mmol) 1-hidroxibenzo-triazol-víz (1/1), 19,6 mg (0,10 mmol) l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és a fenti a) pontban leírtak szerint előállított szabad aminbázis 1,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A kapott termék fehér, szilárd anyag, a tömege 49 mg, a kitermelés kvantitatív. Ebből az anyagból mért mennyiséget kivéve, a mintát fordított fázisú oszlopon, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítjuk, a tisztított terméket liofilizáljuk, ismételten feloldjuk metanol és metilén-diklorid 50:50 arányú elegyében, végül vákuumban szárazra pároljuk az oldatot. Ilyen módon 1,8 mg BIO-1100 jelű vegyületet kapunk, fehér, amorf, szilárd anyag formájában, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,16 (10% metanol metilén-dikloridban), illetve 0,28 (1% ecetsav-etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyében). Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a fő csúcs retenciós ideje 29,1 perc, a termék 97% feletti tisztaságú.
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,25 (s, 5H); 7,05 (s, 1H); 6,30 (s, 1H); 5,28 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,59 (s, 2H); 2,77 (m, 2H); 1,45 (m, 3H); 0,82 (dd, 6H, J=2,5 és 1,2 Hz).
Tömegspektrum (FAB): 521 és 523 (M+H)+, 543 és 545 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 521,44.
11. példa
A BIO-1106 jelű vegyület előállítása
a) 1,0 g (7,6 mmol) 6-amino-kapronsavat feloldunk ml dioxán, 6 ml víz és 1,7 ml (11,25 mmol) trietilamin elegyében, majd az oldathoz 2,1 g (8,4 mmol) 2{[(terc-butoxi-karbonil)-oxi]-imino} -2-fenil-acetonitrilt (BOC-ON, Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 20 ml vízzel meghígítjuk, majd 10 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes részt ezután 1 M sósavval 1 és 2 közötti pHértékre savanyítjuk, és ötször egymást követően etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva 842 mg NBoc-6-amino-kapronsavat (1106-1) kapunk, a kitermelés 51%.
iH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 4,61 (1H, széles s); 3,15-2,95 (4H, széles m); 2,55-2,23 (4H, m);
1,65-1,50 (4H); 1,46 (9H); 1,45-1,30 (2H, m).
b) A III. műveleti lépésnél leírtak szerint eljárva, (terc-butil)-(3-amino-3-fenil-propionát)-ot és CbzLeuOSu aktív észtert reagáltatunk, majd a kapcsolási terméket a IV. műveleti lépés második részében megadott módon a kívánt szabad aminná alakítjuk át.
c) 17,3 mg (0,075 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított N-Boc-6-amino-kapronsav, 15,2 mg (0,11 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 17,3 mg (0,09 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszáig. Ezt követően 25 mg (0,075 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott amin 0,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 2 csepp trietil-aminnal együtt az aktív észtert tartalmazó reakcióelegyhez, amelynek ezután lakmuszra bázikus kémhatást kell mutatnia. Néhány óra elteltével a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció még nem ment végbe, ezért kevés N-Boc-6-amino-kapronsavat, valamint 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid reagenseket adunk az elegyhez, azután a reakció teljessé válásáig folytatjuk a reagáltatást. A tisztítást a 8. példa c) pontja alatt részletesen imertetett módon végezzük. Az így kapott 26 mg víztiszta, viszkózus olaj a Boc-BIO-1106-(terc-butil)-észter, a kitermelés 63%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján a terméket 100%-os tisztaságúnak találtuk, az egyetlen csúcs 28,3 perc retenciós idővel jelenik meg a kromatogramon.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,40 (d, 1H J=8 Hz); 7,32-7,25 (m, 5H); 6,30 (d, 1H, J=8 Hz); 5,30 (q, 1H, J=7 Hz); 4,49 (m, 1H); 3,09 (széles s, 2H); 2,79 (dd, 1H, J=8 és 15 Hz); 2,69 (dd, 1H, J=7 és 15 Hz); 2,20 (t, 2H, J=8 Hz); 1,69-1,39 (m, 9H); 1,42 (m, 9H); 1,29 (s, 9H); 0,88 (m, 6H).
A Boc-BIO—1106-(terc-butil)-észter védőcsoportjait, azaz a két terc-butil-csoportot a 10. példa a) pontjában leírtak szerint távolítjuk el a molekulából. A kapott maradékot feloldjuk 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, az oldatot két csepp trietil-aminnal lakmuszra meglúgosítjuk, majd hozzáadunk 13,6 mg (0,3 mmol) fenil-izocianátot, és az elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegy feldolgozását és a tisztítást a 10. példa b) pontjában megadott módon végezzük, aminek eredményeképpen krémszínű, amorf, szilárd anyagként 3,5 mg BIO-1106 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 29%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os tisztaságúnak találtuk a terméket, az egyetlen csúcs retenciós ideje 19,4 perc; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érték: 0,32 (15% metanol metilén-dikloridban), illetve 0,31 (1% ecetsav 10%-os metanol-etilacetát elegyben).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,97 (d, 1H J=8 Hz); 7,22 (m, 11H); 6,91 (t, 1H, J=8 Hz); 5,30 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,12 (m, 6H); 2,63 (m, 2H); 2,13 (t, 2H, J=6 Hz); 1,41 (széles m, 9H); 0,80 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 511 (M+H)+, 533 (M+Na)+; relatív molekulatömeg : 510,59.
HU 223 350 Β1
12. példa
A BIO-1142 jelű vegyület előállítása
16,3 mg (0,11 mmol) (±)-benzo-ciklobutén-l-karbonsav, 22,4 mg (0,165 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 23,7 mg (0,121 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,5 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így képződött aktív észtert tartalmazó oldathoz 15,3 mg (0,055 mmol), a 10. példa a) pontjában leírtak szerint kapott terméket adunk, azután folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig. Szűrést és a 10. példa b) pontjában megadottak szerinti preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást követően 4,4 mg (70%) BIO-1142 A izomert és 4,9 mg (22%) BIO-1142 B izomert kapunk fehér, amorf, szilárd anyagként.
BIO-1142 A izomer: Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 99% feletti tisztaságú, a fő csúcs retenciós ideje 20,2 perc; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46 (10% metanol metilén-dikloridban), illetve 0,53 (1% ecetsav etil-acetátban). •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,79 (d, 1H J=8 Hz); 7,31-7,05 (m, 9H); 6,81 (d, 1H, J=8 Hz);
5.24 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,00-3,50 (széles m, UH); 2,70 (m, 2H); 1,43 (m, 3H); 0,70 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 409 (M+H)+, 431 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 408,46.
BIO-1142 B izomer: Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 96% feletti tisztaságú, a fő csúcs retenciós ideje 20,6 perc; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,52 (10% metanol metilén-dikloridban), illetve 0,54 (1% ecetsav etil-acetátban). •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,92 (d, 1H J=8 Hz); 7,31-7,05 (m, 9H); 6,91 (d, 1H, J=8 Hz);
5.25 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 0,77 (m, 6H). Tömegspektrum (FAB): 409 (M+H)+, 431 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 408,46.
13. példa
A BIO-1189 jelű vegyület előállítása
6,2 mg (0,038 mmol) (±)-l-indánkarbonsav, 7,7 mg (0,057 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 8,0 mg (0,042 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig. All. példa b) pontjában leírtak szerint előállított szabad bázist trifluor-ecetsawal kezeljük, azután ezt az anyagot, amelynek a tömege 10 mg (0,038 mmol), a reakcióelegyhez adjuk, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Szűrést és a 10. példa b) pontjában megadottak szerinti preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást követően kevesebb mint 1 mg BIO-1189 A izomert és 2 mg (12%) BIO-1189 B izomert kapunk fehér, amorf, szilárd anyagként.
BIO-1189 A izomer: Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 97% feletti tisztaságú, a fő csúcs retenciós ideje 21,2 perc; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,19 (5% metanol metilén-dikloridban), illetve 0,73 (1% ecetsav etil-acetátban).
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,3-7,1 (m, 12H); 5,32 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 3,91 (t, 1H, J=6,6 Hz); 3,1-2,7 (m, 3H); 1,6-1,4 (m, 3H); 0,85 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 423 (M+H)+, 445 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 422,5.
BIO-1189 B izomer: Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 94% feletti tisztaságú, a fő csúcs retenciós ideje 21,5 perc; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,12 (5% metanol metilén-dikloridban), illetve 0,60 (1% ecetsav etil-acetátban). •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,7 (d, 1H J=8 Hz); 7,45-7,1 (m, 9H); 6,65 (d, 1H, J=8 Hz); 5,33 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 3,90 (t, 1H, J=6 Hz); 3,1-2,8 (m, 3H); 2,45-2,3 (m, 2H); 1,48 (m, 3H); 0,80 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 423 (M+H)+, 445 (M+Na)+; relatív molekulatömeg: 422,5.
14. példa
A BIO-1006jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben leírtak szerint eljárva, a β-3 jelű amin és BocLeuOSu reagáltatásával egy kapcsolási terméket kapunk, amelyet dietil-éterből átkristályosítunk, majd a IV. műveleti lépésben megadott módon eltávolítva a molekulából a védőcsoportot, előállítjuk a kívánt trifluor-ecetsavas aminsót.
A Boc-amin ’H-NMR-spektruma (CDC13, 300 MHz, ppm): 0,90 (m, 6H), 1,42 (9H); 1,55-1,75 (m, 3H); 2,8 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 5,26 (m, 1H); 5,92 (s, 2H); 6,98-6,78 (m, 3H); 7,06 (d, 1H). A trifluor-ecetsavas aminsó •H-NMR-spektruma (CDC13, 300 MHz, ppm): 0,83 (d, 3H); 0,87 (d, 3H); 1,50 (m, 1H); 1,63 (széles t, 2H); 2,73-2,92 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,27 (széles s, 1H); 5,26 (m, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,66-6,78 (m, 3H); 7,58 (széles s, 3H); 8,02 (d, 1H).
b) 14 mg (1,1 ekvivalens) N-[(4-hidroxi-fenil)-acetoxi]-szukcinimidhez 24 mg fenti trifluor-ecetsavas aminsó metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk, az elegyet szobahőmérsékleten kevetjük 2 óra hosszáig, majd egymást követően 5%-os citromsavoldattal kétszer, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, végül telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 28 mg nyers BIO-1006-metil-észtert kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 0,82 (6H); 1,35-1,58 (3H); 2,62-2,82 (2H); 3,48 (2H); 3,57 (3H); 4,41 (1H); 5,70 (1H); 5,89 (2H); 6,08 (1H);
6,65-6,75 (5H); 7,04 (2H); 7,22 (1H).
c) A nyers BIO-1006-metil-észtert metanolban feloldjuk, majd 1 M lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő letelte után az elegyet trifluor-ecetsavval semlegesítjük, majd a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összeöntjük és szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen megkapjuk a BIO-1006 jelű vegyületet.
HU 223 350 Β1 •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 0,73 (d, J=6 Hz, 3H); 0,80 (d, J=6 Hz, 3H); 1,35 (széles t, 2H);
1,45 (m, 1H); 2,40 (m, 2H); 3,22-3,38 (m, 2H); 4,23 (széles q, 1H); 5,02 (m, 1H); 5,93 (s, 2H); 6,65 (d, 1=8 Hz, 2H); 6,68-6,80 (m, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,03 (d, J=Hz, 2H); 8,11 (széles d, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 457.
75. példa
A BIO-1050jelű vegyület előállítása
a) 9 g (60 mmol) (4-amino-fenil)-ecetsav és 15 g (60 mmol) N-{[(benzil-oxi)-karbonil]-oxi}-szukcinimid metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához annyi trietil-amint adunk, hogy homogén oldat keletkezzék. A reakcióelegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten keveqük, majd a metilén-dikloridot rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk. A párlási maradékot vízben feloldjuk, az oldatot 5%-os sósavval megsavanyítjuk, azután a keletkezett szilárd csapadékot kiszűrjük, majd 5%-os sósavval, vízzel és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott 12 g barnás por a [{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-fenil]-ecetsav, akitermelés 70%. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 3,48 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,29-7,45 (m, 7H); 9,73 (s, 1H).
b) 342 mg (1,2 mmol) fenti [(Cbz-amino)-fenil]ecetsav Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve 275 mg (1,8 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) reagenst és 276 mg (1,44 mmol) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, valamint Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva 432 mg (0,94 mmol), a 14. példa a) pontjában leírtak szerint előállított szabad amint adunk. Az így kapott kapcsolási terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) A fenti b) pontban leírtak szerint kapott terméket metanol és víz elegyében, 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, mintegy 3,5 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában éjszakán át hidrogénezzük. Másnap a reakcióelegyet Celite-ből készített szűrőágyon megszüljük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó barna por a szabad aminocsoportot hordozó vegyület. ‘H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,30-1,62 (m, 3H); 2,62-2,82 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,37 (m, 1H); 5,18 (m, 1H); 5,91 (s, 2H);
6,65-6,80 (m, 5H); 7,02 (d, 2H).
d) 22 mg, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott szabad amint feloldunk metilén-dikloridban, az oldathoz 8 mg fenil-izocianátot és 1 csepp trietil-amint adunk, azután az elegyet szobahőmérsékleten keveqük 2 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet 15 ml etilacetáttal meghígítjuk, egymást követően kétszer 5%-os citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük és bepároljuk. Az így kapott nyerstermék a várt fenil-ureidoszármazék.
e) A fenti nyersterméket feloldjuk metanolban, 0 °C-on 1 M lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig. Ezt követően a bázist trifluor-ecetsawal semlegesítjük, és a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és megszárítjuk, aminek eredményeképpen megkapjuk a BIO-1050 jelű vegyületet.
!H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,76 (d, 3H); 0,80 (d, 3H); 1,30-1,50 (m, 2H); 2,52-2,72 (m, 2H); 3,28-3,50 (összetett, 2H); 4,30 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,97 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,79-6,87 (m, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,25 (t, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 8,12 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 575.
16. példa
A BIO-1068jelű vegyület előállítása Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 15. példa
d) pontjában megadtuk, de itt ciklohexil-izocianátot reagáltatunk fenil-izocianát helyett. Az így keletkezett terméket a 15. példa e) pontjában leírtak szerint elhidrolizáljuk, majd ezt követően nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és megszárítva kapjuk a BIO-1068 jelű vegyületet.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d^, 300 MHz, δ, ppm): 0,73 (d, J=6 Hz, 3H); 0,80 (d, J=6 Hz, 3H); 1,05-1,85 (m, 13H); 2,50-2,75 (m, 2H); 3,23-3,50 (m, 2H); 4,28 (széles q, 1H); 5,05 (széles q, 1H); 5,97 (széles s, 2H); 6,02 (d, J=8 Hz, 1H); 6,72 (széles d, 1H); 6,71 (d, J=8 Hz, 1H); 6,84 (széles s, 1H); 7,08 (d, J=8 Hz, 2H);
7,25 (d, J=8 Hz, 2H); 8,07 (d, J=8 Hz, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (d, J=8 Hz, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 581.
17. példa
A BIO-1079jelű vegyület előállítása Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt a 15. példa d) pontjában megadtuk, de itt (2-metoxi-fenil)-izocianátot reagáltatunk fenil-izocianát helyett. Az így keletkezett terméket a 15. példa e) pontjában leírtak szerint elhidrolizáljuk, majd ezt követően nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és megszárítva kapjuk a BIO-1079 jelű vegyületet.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,75 (d, 3H); 0,80 (d, 3H); 1,30-1,50 (m, 3H); 2,50-2,72 (m, 2H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,28 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,96 (széles s, 2H); 6,69-7,02 (m, 8H); 7,13 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 8,05-8,15 (m, 3H); 8,42 (széles d, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 605.
18. példa
A BIO-1082jelű vegyület előállítása
a) 43 mg, a IV. műveleti lépésben leírtak szerint előállított trifluor-ecetsavas aminsó metilén-dikloriddal készült oldatához 0 °C-on előbb annyi trietil-amint adunk, hogy az oldat pH-ja elérje a 9,0 értéket, majd be30
HU 223 350 Β1 adagolunk 26 mg 4-fenil-butiril-kloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és egymást követően 5%-os citromsavoldattal kétszer, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szintén kétszer, végül telített nátrium-klorid-oldattal egyszer összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen etil-észter formájában megkapjuk a kívánt terméket.
b) A fenti etil-észter nyersterméket feloldjuk metanolban, 0 °C-on 1 M lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, azután 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Trifluor-ecetsawal végzett semlegesítés után a reakcióelegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Szétválasztjuk a diasztereomereket, majd a tiszta frakciókat összegyűjtjük és megszárítjuk, így megkapjuk a BIO-1082A és BIO-1082B jelű vegyületet.
BIO-1082B: 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,79 (d, 3H); 0,83 (d, 3H); 1,29-1,37 (m, 2H); 1,47 (m, 1H); 1,70-1,83 (m, 2H); 2,08-2,17 (m, 2H); 2,48-2,58 (m, 2H); 2,67 (széles t, 2H); 4,31 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 7,12-7,32 (m, 10H); 7,90 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 425.
19. példa
A BIO-1148 jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben leírtak szerint eljárva, a β—13 jelű vegyület és BocLeuOSu reagáltatásával egy kapcsolási terméket állítunk elő, amelyet a IV. műveleti lépés első részében megadott körülmények között alakítunk át a kívánt aminsóvá.
b) 3,0 g (20 mmol) (4-hidroxi-fenil)-ecetsav N,Ndimetil-formamiddal készült oldatát 3,7 g (24 mmol) 1hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 4,2 g (22 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 2,3 g (20 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 5%-os citromsavoldattal kétszer, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal szintén kétszer, végül telített nátrium-klorid-oldattal egyszer összerázzuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, és az oldatból hexánnal kicsapjuk az N-{[(4-hidroxi-fenil)-acetil]-oxi}-szukcinimidet. Az így kapott termék tömege 3,9 g, a kitermelés 78%.
iH-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 2,79, (s, 4H); 3,93 (s, 2H); 6,72 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,12 (d, J=8,5 Hz, 2H); 9,41 (s, 1H).
c) A fenti a) pontban megadottak szerint kapott aminsót vizes metanolban lítium-hidroxiddal a megfelelő savvá hidrolizáljuk. Ehhez a savhoz metilén-dikloridot, trietil-amint és a fenti b) pontban leírtak szerint előállított N- {[(4-hidroxi-fenil)-acetil]-oxi} -szukcinimidet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig. A reakcióelegyet ezután nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, a tiszta frakciót elkülönítjük és megszárítjuk. Ilyen módon két diasztereomer keverékeként kapjuk a BIO-1148 jelű vegyületet.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,70-0,90 (m, 6H); 1,29-1,63 (m, 3H); 2,73-2,85 (m, 1H); 3,17-3,40 (m, 2H); 4,15-4,30 (m, 1H); 5,12-5,28 (m, 1H); 6,94-7,06 (m, 2H); 7,54-7,67 (m, 1H); 7,93-8,16 (m, 2H); 8,53-8,75 (m, 3H). Tömegspektrum (m/z): 414.
20. példa
A BIO-1168 jelű vegyület előállítása
A 15. példa d) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban itt fenil-izocianát helyett (3-tolil)-izocianátot reagáltatunk. Az így kapott terméket a 15. példa e) pontjában megadott körülmények között elhidrolizáljuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciót elkülönítve és megszárítva kapjuk a BIO-1168 jelű vegyületet.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,76 (d, 3H); 0,82 (d, 3H); 1,30-1,52 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,54-2,70 (m, 2H); 3,35-3,48 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 5,96 (m, 2H); 6,68-6,86 (m, 4H); 7,10-7,25 (m, 4H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 8,11 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,67 (s, 1H). Tömegspektrum (m/z): 589.
21. példa
A BIO-1179 jelű vegyület előállítása
A 15. példa d) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban itt fenil-izocianát helyett (2-tolil)-izocianátot reagáltatunk. Az így kapott terméket a 15. példa e) pontjában megadott körülmények között elhidrolizáljuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciót elkülönítve és megszárítva kapjuk a BIO-1179 jelű vegyületet.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,75 (d, 3H); 0,80 (d, 3H); 1,27-1,51 (m, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,62 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 5,06 (m, 1H); 5,98 (széles s, 2H); 6,71 (széles d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,33 (széles s, 1H); 6,92 (széles t, 1H); 7,05-7,20 (m, 4H); 7,38 (d, 2H); 7,82 (d, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,93 (s, 1H). Tömegspektrum (m/z): 589.
22. példa
A BIO—1195 jelű vegyület előállítása
a) AIII. műveleti lépésben leírtak szerint eljárva, a β-9 jelű vegyület és BocLeuOSu reagáltatásával előállítjuk a megfelelő kapcsolási terméket.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,90 (m, 6H); 1,32 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 1,58-1,90 (m, 3H); 2,61-2,80 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 4,89 (széles d, 1H); 5,37 (széles q, 1H); 6,95-7,15 (m, 3H); 7,45 (széles d, 1H).
b) A 22. példa a) pontja szerinti terméket a IV. műveleti lépésben leírt módon eljárva trifluor-ecetsawal kezeljük, aminek eredményeképpen a megfelelő trifluor-ecetsavas aminsót kapjuk.
HU 223 350 Β1
c) 10,0 g (66,1 mmol) (4-amino-fenil)-ecetsav, 8,27 g (68,0 mmol) 98%-os fenil-izocianát és 100 ml etil-acetát elegyét előbb 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre, a csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal, metanollal, végül dietil-éterrel mossuk. Az így kapott fehér por a [(fenil-ureido)-fenil]-ecetsav, a kitermelés 98%.
1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm):
8,72-8,64 (m, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,28 (d, H); 7,16 (d, 2H); 6,96 (t, 1H); 3,52 (s, 1H). Tömegspektrum (FAB): 272.
d) A fenti [(fenil-ureido)-fenil]-ecetsav, 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és N,N-dimetil-formamid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk a fenti b) pont szerinti termékből trietil-aminnal kapott szabad aminbázist. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciót elkülönítve és megszárítva kapjuk a BIO-1195 jelű vegyületet.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 0,71 (d, 3H); 0,78 (d, 3H); 1,25-1,46 (m, 3H); 2,56-2,72 (m, 2H); 3,26-3,41 (m, 2H); 4,21 (széles q, 1H); 5,07 (széles q, 1H); 6,90 (széles t, 1H); 7,02-7,15 (m, 3H); 7,17-7,42 (m, 8H); 8,10 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,63 (s, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 567.
23. példa
A BIO-1198 jelű vegyület előállítása
a) Karbonil-diklorid 0 °C-ra hűtött metilén-dikloridos oldatához csepegtetjük trietil-amin, morfolin és metilén-diklorid elegyét, azután a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A fehér, szilárd anyagként visszamaradó nyersterméket feloldjuk metilén-dikloridban, (terc-butil)-[(4-amino-fenil)-acetát]-ot adunk az oldathoz, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Másnap az elegyet 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, egymást követően 5%-os citromsavoldattal kétszer, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal szintén kétszer, végül egyszer telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott termék a várt {[(morfolino-karbonil)-amino]-fenil}-ecetsav-(terc-butil)-észter.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 1,40 (s, 9H); 3,38-3,46 (m, 4H); 3,60-3,70 (m, 6H); 6,67 (s, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,27 (d, 2H).
b) A fenti {[(morfolino-karbonil)-amino]-fenil}ecetsav-(terc-butil)-észter metilén-dikloriddal készített oldatához trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az így kapott tennék, amelynek a tömege 26 mg, a kiindulási észternek megfelelő sav.
c) A fenti módon előállított savat az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében, N,N-dimetil-formamidban, a 14. példa a) pontjában leírtak szerint kapott aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 27 mg metil-észter nyersterméket kapunk.
d) A fenti c) pontban leírtak szerint előállított metilészter nyersterméket a 14. példa c) pontjában megadott eljárással alakítjuk át a BIO-1198 jelű vegyületté. •H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, Ő, ppm): 0,75 (d, 3H); 0,82 (d, 3H); 1,27-1,50 (m, 3H); 2,53-2,70 (m, 2H); 3,28-3,45 (m, 6H); 3,55-3,60 (m, 4H); 4,27 (m, 1H); 5,07 (széles q, 1H); 5,96 (széles s, 2H); 6,72 (széles d, 1H); 6,82)d, 1H); 6,85 (széles s, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,47 (s, 1H).
Tömegspektrum (m/z): 569.
24. példa
A BIO-1190 jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben leírtak szerint eljárva, a β-5 jelű vegyület és BocLeuOSu reagáltatásával előállítjuk a megfelelő kapcsolási terméket, majd azt a IV. műveleti lépés első részében megadott körülmények között a kívánt aminsóvá alakítjuk át.
b) Az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, 135 mg (0,47 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil)ecetsavat 135 mg (0,88 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 0,71 mmol l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében, N,Ndimetil-formamidban, 200 mg (0,46 mmol) a 29. példa
a) pontjában leírtak szerint előállított és előzőleg trietilaminnal pH=10-ig lúgosított aminsóval reagáltatunk. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, amelynek a tömege 235 mg, a kitermelés 89%.
c) 20 mg (0,034 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml metanolban, majd hozzáadunk 3 ml 2 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap lehűtjük 0 °C-ra, és trifluor-ecetsawal 3 és 4 közötti pH-értékre savanyítjuk (pH-papír). A terméket a reakcióelegyből kinyerjük, majd folyadékkromatográfiás eljárással Vydac C18 oszlopon (gradiens: 8) tisztítjuk. Az így kapott 10 mg (0,017 mmol) fehér, szilárd anyag a BIO-1190 jelű vegyület, a kitermelés 50%. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d^, 300 MHz, δ, ppm): 8,95 (s, 1H, NH); 8,39 (d, 1H, J=9 Hz, NH); 8,11 (d, 1H, J=9 Hz, NH); 7,88 (s, 1H, NH); 7,83 (d, 1H, J=8 Hz, Ar); 7,36 (d, 2H, J=8,4 Hz Ar); 7,2-7,1 (összetett, 6H, Ar); 6,92 (m, 1H, Ar); 6,83 (d, 2H, J=9Hz, Ar); 5,08 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,70 (s, 3H, OMe); 3,39 (d, 1H, J=8 Hz); 3,31 (d, 1H, J=7 Hz); 2,63 (m, 1H); 2,23 (s, 3H, Me); 1,50-1,25 (összetett, 3H); 0,81 (d, 3H, J=6 Hz); 0,75 (d, 3H, J=6 Hz). Tömegspektrum (FAB): m/z=575; a C32H38N4O5 összegképlet alapján számított érték: M+1=575.
25. példa
A BIO-1197 jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben leírt módon, 0,884 mg (4,0 mmol) β-l amin és 1,32 g (4,0 mmol)
HU 223 350 Β1
BocLeuOSu reagáltatásával előállítjuk a megfelelő kapcsolási terméket, majd azt a IV. műveleti lépés első részében megadott körülmények között a kívánt aminsóvá alakítjuk át. Az így kapott 1,42 g fehér, szilárd anyag a várt só, a kitermelés 85%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 7,31-7,22 (m, 5H); 7,14 (d, 1H); 5,37-5,30 (m, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 2,85-2,66 (m, 2H);
1,72-1,58 (m, 2H); 1,51-1,49 (m, 1H); 1,48 (s, 9H); 1,29 (s, 9H); 0,91 (m, 9H).
b) Az 1. példában bemutatott eljárást követve, 34 mg (0,12 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat 20 mg (0,14 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 26 mg (0,134 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propilj3-etil-karbodiimid-hidroklorid és trietil-amin jelenlétében, 30 mg (0,079 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott aminsóval reagáltatunk. Az így kapott 15 mg (0,028 mmol) fehér hab a BIO-1197 jelű vegyüld, a kitermelés 35%.
Tömegspektrum (FAB): m/z=545; a C3iH36N4O5 összegképlet alapján számított érték: M+1=545.
26. példa
A B1O-1201 jelű vegyidet előállítása
a) A 15. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve, 40 mg (0,086 mmol), a 15. példa c) pontjában leírtak szerint kapott szabad amint és 28 mg (0,172 mmol) (2nitro-fenil)-izocianátot reagáltatunk. Az így kapott termék 50 mg halványsárga olaj, a kitermelés 92%. •H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,55 (d, 1H, NH); 8,50 (d, 1H, NH); 8,15 (d, 1H, NH); 8,05 (d, 1H, NH); 7,6-6,7 (11H, Ar); 5,85 (széles s, 2H); 5,25 (m, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,8-3,55 (összetett); 3,5 (s, 3H, OMe); 2,75 (m, 2H); 1,7-1,4 (összetett, 3H); 0,85 (m, 6H).
b) 50 mg (0,078 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet a 24. példa c) pontjában megadott eljárásnak vetünk alá. Az így kapott 17 mg (0,027 mmol) világossárga, szilárd anyag a BIO-1201 jelű vegyület.
Tömegspektrum (FAB): m/z=620; a C31H35N5O9 összegképlet alapján számított érték: M+1=620.
27. példa
A BIO-1217 jelű vegyület előállítása
a) 30 mg (0,1 mmol) β-4 jelű amint és 50 mg (0,1 mmol) N-[(Na-Boc-N£-Cbz-L-lizil)-oxi]-szukcinimidet a 25. példa a) pontjában leírtak szerint reagáltatva egy kapcsolási terméket állítunk elő, amelyet fehér hab formájában kapunk, a tömege 60 mg, a kitermelés 93%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 7,35-7,25 (összetett, 5H, Ar); 6,8-6,7 (összetett, 3H, Ar); 5,3-5,1 (összetett, 2H); 4,95 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,8 (s, 3H, OMe); 3,78 (s, 3H, OMe); 3,1 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,9-1,4 (összetett); 1,35 (s, 9H, Bu‘); 1,3 (s,9H,Bu‘).
b) 60 mg (0,09 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott terméket a IV. műveleti lépés első részében megadottaknak megfelelően, 5 ml metilén-dikloridban
0,5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk, ilyen módon eltávolítva a molekulából a védőcsoportot. A kapott termék 56 mg fehér hab, a kitermelés 100%. 1H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 8,75 (széles s); 7,35-7,15 (összetett, Ar); 6,85-6,65 (összetett, Ar); 5,4 (m); 5,2-4,9 (széles s, Bn); 4,15 (m); 3,75 (széles s); 3,15-2,6 (összetett); 1,8 (m); 1,4-1,0 (összetett).
c) Az 1. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban itt trietil-amin jelenlétében a következőket reagáltatjuk: 40 mg (0,14 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsav, 23 mg (0,167 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 30 mg (0,158 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 56 mg (0,093 mmol), a fenti b) pont szerinti amin. Az így kapott 21 mg fehér hab a BIO-1217 jelű vegyület, a kitermelés 30%.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 9,05 (m, 1H, NH); 8,4 (m, 1H, NH); 8,1 (m, 1H, NH); 8,05 (d, 1H, NH); 8,0 (m, 1H, NH); 7,4-6,7 (összetett, Ar); 5,1 (m, 1H); 5,0 (széles s, 2H); 4,2 (m, 1H); 3,7 (széles s, 3H, OMe); 2,9-2,6 (összetett); 2,2 (s, 3H, Me) 1,6-1,1 (összetett).
Tömegspektrum (FAB): m/z=754; a C41H47N5O9 összegképlet alapján számított érték: M+1=754.
28. példa
A BIO-1225jelű vegyület előállítása
a) 90 mg (0,4 mmol) β-3 jelű amint és 193 mg (0,4 mmol) N-[(Na-Boc-NE-Cbz-L-lizil)-oxi]-szukcinimidet a 25. példa a) pontjában leírtak szerint reagáltatva egy kapcsolási terméket állítunk elő, amelyet fehér hab formájában kapunk, a tömege 220 mg, a kitermelés 94%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm):
7,4-7,25 (5H, Ar); 7,1 (m, 1H, NH); 6,8-6,65 (3H, Ar); 5,9 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 5,15 (m, NH); 5,05 (s, 2H); 4,85 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6 (s, 3H, OMe); 3,15 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 1,90-1,20 (6H); 1,4 (s, 9H).
b) 170 mg (0,29 mmol) fenti terméket a IV. műveleti lépés első részében leírtak szerint reagáltatva eltávolítjuk a molekulából a védőcsoportként szolgáló terc-butoxi-karbonil-csoportot. A szabad amint 100 mg fehér hab formájában kapjuk, a kitermelés 71%. •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 8,07 (d, 1H, J=9 Hz); 7,4-7,2 (összetett, 5H); 6,80-6,65 (összetett, 3H); 5,9 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,98 (széles s, 1H); 3,58 (s, 3H, OMe); 3,22 (m, 1H); 3,16 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 1,90-1,70 (összetett, 5H).
c) Az 1. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban itt a reakcióelegy összetétele a következő: 44 mg (0,155 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil)-ecetsav, 36 mg (0,264 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 47 mg (0,248 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 50 mg (0,103 mmol), a fenti b) pont szerinti amin. Az így kapott 46 mg fehér hab a várt vegyület, a kitermelés 80%.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 9,0-6,7 (21H, Ar és NH); 5,96 (s, 2H); 5,1 (m, 2H); 4,98 (s, 2H); 4,2 (m, 1H); 3,50 (s, 3H, OMe); 3,48-3,4
HU 223 350 Β1 (összetett, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,24 (s, 3H, Me) 1,6-1,0 (összetett, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=752; a C41H45N5O9 összegképlet alapján számított érték: M+l=752.
d) 25 mg (0,033 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet a 24. példa c) pontjában megadott módon reagáltatunk, és így megkapjuk a BIO-1225 jelű vegyületet. A fehér, szilárd termék tömege 15 mg, a kitermelés 62%.
Tömegspektrum (FAB): m/z=738; a C40H43N5O9 összegképlet alapján számított érték: M+1=738.
29. példa
A BIO-1036jelű vegyidet előállítása
a) A III. műveleti lépésben megadott eljárást követve, 85 mg (0,33 mmol), a II. műveleti lépésnél leírtak szerint előállított M-2 jelű észtert, azaz metil-[3-amino-3-(5-indanil)-propionát]-ot reagáltatunk. A sárga habként kapott terméket, amelynek a tömege 96 mg (0,22 mmol, 67%), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,15 (3H); 6,95 (1H); 5,30 (1H); 4,95 (1H); 4,15 (1H); 3,55 (3H); 2,90-2,80 (6H); 2,05 (3H); 1,70 (2H); 1,35 (9H); 0,85 (6H).
b) 98 mg (0,22 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületből a IV. műveleti lépésben megadott módon előállítjuk a megfelelő aminsót, majd ezt trietil-amin jelenlétében fenil-ecetsavval reagáltatjuk, az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve. Az így kapott 75 mg (0,17 mmol, 77%) sárga, szilárd anyag a várt vegyület, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez. lH-NMR-spektrum (CDC13, 8, ppm): 7,35-6,8 (9H);
6,25 (1H); 5,25 (1H); 4,45 (1H); 3,6 (1,5H); 3,5 (1,5H); 2,80-2,60 (6H); 2,00 (2H); 1,70-1,30 (5H); 0,85 (6H).
c) A korábban ismertetett általános eljárást alkalmazva, a fenti b) pont szerinti termék egy kis részét az 1. példa b) pontjában megadott módon elhidrolizáljuk, majd a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve, fehér, szilárd anyagként mintegy 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 98%-os tisztaságú BIO-1036A, valamint 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 98%-os tisztaságú BIO- 1036B jelű vegyületet kapunk.
BIO-1036A: Tömegspektrum: m/z=437. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm):
8,45 (1H, d, J=7,3 Hz); 8,21 (1H, d, J=7,3 Hz); 7,37-7,05 (8H, m); 5,20 (1H, m); 4,37 (1H, m); 4,37 (1H, m); 3,57-3,43 (2H, m); 2,86 (4H, m); 2,69 (2H, m); 2,03 (2H, m) 1,60 (1H, m); 1,49 (2H, m); 0,91 (3H, d, J=6,3 Hz); 0,84 (3H, d, J=6,3 Hz).
B1O-1036B: Tömegspektrum: m/z=437. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm):
8,45 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,22 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,40-7,00 (8H, m); 5,18 (1H, m); 4,35 (1H, m); 3,55 (2H, m); 2,85 (4H, m); 2,57 (2H, m); 2,05 (2H, m) 1,55 (1H, m); 1,40 (2H, m); 0,90 (3H, d, J=6,3 Hz); 0,75 (3H, d, J=6,3 Hz).
30. példa
A BIO—1137 jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben megadott eljárást követve, 58 mg (0,22 mmol), a II. műveleti lépésnél leírtak szerint előállított M-3 jelű észtert, azaz metil-[3-amino-3-(2-nitro-fenil)-propionát]-ot reagáltatunk. Az így kapott termék sűrű, halványsárga olaj, amelynek a tömege 106 mg (0,22 mmol), a kitermelés 100%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,95 (1H); 7,85-7,35 (5H); 5,85 (1H); 4,95 (1H); 4,15 (1H); 3,55 (1,5); 3,50 (1,5H); 2,90 (2H); 1,70-1,60 (2H); 1,45 (9H); 0,90 (6H).
b) 106 mg (0,22 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet a 29. példa b) pontjában megadott módon reagáltatunk. A termék 69 mg (0,16 mmol) sárga, félig szilárd anyag, a kitermelés 73%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,90-7,15 (10H); 6,35 (0,5H); 6,20 (0,5H); 5,75 (1H); 4,45 (1H); 3,55 (1,5); 3,50 (1,5H); 2,85 (4H); 1,70-1,30 (3H); 0,70 (6H).
c) A fenti termék egy kis részét az 1. példa b) pontjában leírtak szerint elhidrolizáljuk, majd a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat elkülönítve mintegy 1 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 97%-os tisztaságú BIO-1037A jelű vegyületet (m/z=442), valamint hozzávetőleg 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os tisztaságú BIO-1037B jelű vegyületet (m/z=442) kapunk.
31. példa
A BIO-1043jelű vegyület előállítása
a) 80 mg (0,4 mmol), kereskedelmi áruként beszerezhető N-Boc-l-amino-ciklopropánkarbonsavat 3 ml N,Ndimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 221 mg (0,5 mmol) BOP-reagens hozzáadásával aktiválunk, majd 15 perc múlva beadagoljuk 86 mg (0,4 mmol) metil-(3-amino-3-fenil-propionát)-hidroklorid 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készített és 0,15 ml (0,8 mmol) Hunig-féle bázissal semlegesített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 10 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd kétszer 10 ml 60%-ig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kétszer 5 ml 5%-os citromsavoldattal és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott termék fehér hab, amelynek a tömege 143 mg (0,4 mmol), a kitermelés 100%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,6 (1H); 7,2 (5H); 5,4-5,3 (2H); 3,55 (3H); 2,85-2,70 (2H); 1,55 (2H);l,40(9H); 0,9 (2H).
b) A fenti termék kis részét az 1. példa b) pontjában megadottak szerint elhidrolizáljuk, majd a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve mintegy 3 mg fehér, szilárd anyag formájában, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os tisztaságú BIO-1043 jelű vegyületet (m/z=349) kapunk. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,55-8,05 (2H, széles m); 7,5-7,15 (5H, m); 5,40 (2H, széles m); 3,0-2,65 (2H, m); 1,45 (9H, m); 1,43-1,10 (2H, m); 0,97 (1H, széles m); 0,85 (1H, széles m).
HU 223 350 Β1
32. példa
A BIO-1115 jelű vegyület előállítása
a) AIII. műveleti lépésben megadott eljárást követve, 68 mg (0,27 mmol), a II. műveleti lépésnél leírtak szerint előállított M-l jelű észtert, azaz metil-[3-ami- 5 no-3-(4-klór-fenil)-propionát]-ot reagáltatunk. Az így kapott termék fehér hab, amelynek a tömege 94 mg (0,22 mmol), a kitermelés 82%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,35 (1H); 7,25-7,10 (4H); 5,35 (1H); 4,95 (1H); 4,05 (1H); 3,60 10 (1,5); 3,55 (1,5H); 2,80-2,65 (2H); 1,65 (2H); 1,40 (10H); 0,80 (6H).
b) 68 mg (0,27 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet a 29. példa b) pontjában megadott módon reagáltatunk. A kapott nyerstermék 67 mg 15 (0,15 mmol) halványsárga, szilárd anyag, a kitermelés 68%.
•H-NMR-spektrum (δ, ppm): 7,50 (1H); 7,40-7,00 (9H); 6,20 (1H); 5,25 (1H); 4,45 (1H); 3,60 (1,5H);
3,55 (1,5H); 2,7-2,55 (4H); 1,65-1,40 (3H); 0,80 20 (6H).
c) A fenti nyerstermék egy kis részét az 1. példa b) pontjában leírtak szerint elhidrolizáljuk, majd a terméket folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat elkülönítve, fehér, szilárd anyagként mint- 25 egy 1 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os tisztaságú BIO-1115A jelű vegyületet (m/z=442), valamint hozzávetőleg 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%os tisztaságú BIO-1115B jelű vegyületet (m/z=442) 30 kapunk.
BIO-1115A: iH-NMR-spektrum (DMSO-d6,
300 MHz, δ, ppm): 8,46 (1H, d, J=8,2 Hz); 8,27 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,46-7,18 (9H, m); 5,20 (1H, m); 4,35 (1H, m); 3,60-3,45 (2H, m); 2,71 (2H, d, J=7,3 Hz); 35 1,48 (2H, m); 0,91 (3H, d, J=6,4 Hz); 0,84 (3H, d, J=6,4Hz).
BIO-1115B: *H-NMR-spektrum (DMSO-d6,
300 MHz, δ, ppm) : 8,60 (1H, d, J=8 Hz); 8,26 (1H, d,
J=8 Hz); 7,45-7,15 (9H, m); 5,18 (1H, m); 4,35 (1H, 40 m); 3,50 (2H, m); 2,70 (2H, m); 1,50 (1H, m); 1,42 (2H, m); 0,85 (3H, d, J=6,3 Hz); 0,75 (3H, d, J=6,3 Hz).
33. példa 45
A BIO-1129 jelű vegyület előállítása
a) 540 mg (2,0 mmol), a 22. példa c) pontjában leírtak szerint előállított [4-(fenil-ureido)-fenil]-ecetsav 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 460 mg (2,4 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil- 50 karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd beadagoljuk 515 mg (2,0 mmol) fenil-alanin-(terc-butil)-észter-hidroklorid 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, és feleslegben vett (0,7 ml, 4,0 mmol) Hunig-bázissal semle- 55 gesített oldatát. Éjszakán át folytatott kevertetés után a reakcióelegyet másnap 20 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd kétszer 10 ml 60%-ig telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, kétszer 10 ml citromsavoldattal és kétszer 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. 60
A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva, halványsárga, sűrű olajként 662 mg (1,40 mmol) terméket kapunk, a kitermelés 70%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,45-6,90 (16H); 6,45 (1H); 4,70 (1H); 3,4 (2H); 3,15-2,90 (2H); 1,35 (9H).
b) A fenti 662 mg (1,40 mmol) nyerstermékhez előbb 5 ml metilén-dikloridot, majd 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet éjszakán át keverjük, végül szárazra pároljuk, és a párlási maradékot vákuumszivattyúval szívatva megszárítjuk. Ennek az anyagnak egy kis részét (21 mg, 0,5 mmol) feloldjuk 1 ml N,N-dimetil-formamidban, majd 11 mg (0,07 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-víz (1/1) és 14 mg (0,06 mmol) l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően beadagoljuk 13 mg (0,05 mmol) β-3 jelű amin 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap a reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal meghígítjúk, azután kétszer 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml citromsavoldattal és 10 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen világos cserszínű, szilárd anyagként 26 mg (0,04 mmol) nyersterméket kapunk, a kitermelés 80%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 8,4 (1H);
7,4-6,5 (19H); 5,95 (2H); 5,70 (1H); 5,25 (1H); 4,7 (1H); 3,65-3,50 (5H); 3,10-2,65 (4H).
c) A fenti nyerstermékből egy kis mennyiséget az 1. példa b) pontjában megadottak szerint elhidrolizálunk, azután az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon fehér, szilárd termék formájában mintegy 1,5 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 100%-os tisztaságú BIO-1129A jelű vegyületet (m/z=609), valamint hozzávetőleg 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 100%-os tisztaságú BIO-1129B jelű vegyületet (m/z=609) kapunk.
A BIO-1129A jelű vegyület 'H-NMR-spektruma (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,18 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,50 (1H, széles d); 8,23 (1H, széles d); 7,50 (2H, d, J=8,l Hz); 7,40-7,10 (9H, m); 7,08-6,72 (6H, m); 6,04 (2H, s); 5,15 (1H, m); 4,07 (1H, m); 3,38 (2H, m); 3,05-2,70 (2H, m); 2,62 (2H, s).
34. példa
A BIO-1131 jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve, a 22. példa c) pontjában leírtak szerint előállított [(fenil-ureido)-fenil]-ecetsavat és 362 mg (2,0 mmol), izoleucin-metil-észter-hidrokloridot (ezt előzőleg trietilaminnal kezeljük) reagáltatunk. Az így kapott nyerstermék víztiszta, sűrű olaj, a tömege 344 mg (1,0 mmol), a kitermelés 51%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,35-6,95 (10H); 6,60 (1H); 4,55 (1H); 3,65 (3H); 3,45 (2H); 1,90 (1H); 1,45-1,20 (3H); 0,85 (5H).
b) 344 mg (0,95 mmol) fenti nyerstermék 5 ml metanollal készített oldatához 2 ml 2 M lítium-hidroxid-ol35
HU 223 350 Β1 datot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a metanol elpárologtatása után a maradékot 5 ml vízben feloldjuk, és az oldat pH-ját 1 és 2 közötti értékre állítjuk. A vizes részt ötször 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 365 mg (0,95 mmol) cserszínű, szilárd anyag a várt tennék, a kitermelés 100%. H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 8,70 (2H); 8,30 (1H); 7,60-7,20 (8H); 7,00 (1H); 4,25 (1H); 3,55 (2H); 1,90 (1H); 1,55 (1H); 1,30 (2H); 0,85 (5H).
c) 27 mg (0,07 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 11 mg (0,07 mmol) β-3 jelű amint az 1. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően reagáltatunk. Az így kapott halványan színes, barnás, szilárd anyag tömege 34 mg, a kitermelés 89%. H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 8,3 (2H); 7,45-6,65 (16H); 5,45 (1H); 4,45-4,30 (1H); 3,55 (2H); 3,2-2,9 (2H); 2,00-0,70 (9H).
d) A fenti c) pont szerinti nyerstermékből kimért kis mennyiségű anyagot az 1. példa b) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva elhidrolizálunk, majd a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában mintegy 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 100%-os tisztaságú BIO-1131A jelű vegyületet (m/z=531), valamint hozzávetőleg 3 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%os tisztaságú BIO-1131B jelű vegyületet (m/z=531) kapunk.
A BIO-1131A jelű vegyület 'H-NMR-spektruma (DMSO-dö, 300 MHz, δ, ppm): 8,69 (1H, s); 8,63 (1H, s); 8,50 (1H, d, J=8,l Hz); 7,50 (2H, d, J=7,8 Hz); 7,44-7,22 (8H, m); 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,00 (1H, m); 5,27 (1H, m); 4,36 (1H, m); 3,52 (2H, m); 3,00 (2H, széles m); 2,71 (2H, d, J=7,3 Hz); 1,70 (1H, széles m); 1,44-1,26 (1H, m); 1,22-1,00 (3H, m); 0,95-0,78 (5H,m).
A BIO-1131B jelű vegyület 'H-NMR-spektruma (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,73 (1H, s); 8,68 (1H, s); 8,60 (1H, d, J=8 Hz); 8,15 (2H, d, J=8 Hz); 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,37-7,23 (5H, m); 7,20 (2H, d, J=8 Hz); 7,00 (1H, m); 5,35 (1H, m); 4,23 (1H, m); 3,50 (2H, m); 3,05 (2H, széles m); 2,71 (2H, m); 1,72 (1H, széles m); 1,20 (3H, m); 0,72-0,60 (5H, m).
35. példa
A BIO-1136 jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve, 25 mg (0,08 mmol), a kereskedelemben kapható NBoc-S-benzil-ciszteint és 17 mg (0,09 mmol) metil-(3amino-3-fenil-propionát)-ot reagáltatunk. Az így kapott nyerstermék a megfelelő védett amin, amelynek a tömege 42 mg (0,08 mmol), a kitermelés 100%. H-NMR-spektrum (CDC13 δ, ppm): 7,35 (10H); 4,40-5,20 (2H); 4,20 (1H); 3,65 (1,5H); 3,55 (1,5H); 3,54 (1,5H); 3,25-2,65 (6H); 1,45-1,30 (9H).
b) A fenti védett amint a IV. műveleti lépésnél leírtak szerint reagáltatva, a megfelelő trifluor-ecetsavas sóvá alakítjuk át.
c) A 22. példa d) pontjában leírtak szerint járunk el, amikor is 42 mg (0,08 mmol) fenti, a védőcsoportjától megfosztott amint (trietil-aminnal történt kezelés után) reagáltatunk, majd a kapott nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) A fenti nyerstermékből kivett, kis mennyiségű anyagot az 1. példa b) pontjában leírt módon elhidrolizálunk. Az így kapott mintegy 4 mg fehér, szilárd anyag a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 100%-os tisztaságú BIO-1136 jelű vegyület. H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 9,05 (2H, széles m); 8,90 (1H, széles); 8,37 (1H, széles); 7,50 (1H, d, J=7,7 Hz); 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz);
7,4-7,2 (9H, m); 7,00 (1H, m); 5,25 (1H, széles); 4,65 (1H, széles); 3,5-3,2 (4H, m); 2,70 (2H, széles m). Tömegspektrum: m/z=611.
36. példa
A BIO-1176 jelű vegyület előállítása
a) 500 mg (1,55 mmol), a kereskedelemben kapható N-Boc-aszparaginsav-a-benzil-észter 5 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 283 mg (2,10 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és 343 mg (1,80 mmol) 1[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után 15 percig szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően 500 mg (1,54 mmol) tiomorfolint és 0,7 ml (92 mmol) Hunig-bázist adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap a reakcióelegyet meghígítjuk 25 ml etilacetáttal, egymás után 5 ml 60%-ig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os citromsavoldattal és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, végül a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 421 mg (1,03 mmol) narancsszínű, sűrű olaj a várt észter, a kitermelés 69%.
1 H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,13 (5H, m); 5,69 (1H, széles d, J=9,4 Hz); 5,03 (1H, d, J=12,6 Hz);
4,42 (1H, m); 3,61 (1H, m); 3,60-3,40 (4H, m); 2,96 (1H, széles m); 2,58 (1H, széles m); 2,35 (4H, m); 1,22 (9H, s).
b) 100 mg (0,25 mmol) fenti észtert az 1. példa b) pontjában leírtak szerint reagáltatunk, aminek eredményeképpen víztiszta, sűrű olajként 76 mg (0,24 mmol) terméket kapunk. A kitermelés 96%.
H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,39-7,28 (5H, m); 7,15-6,70 (1H, széles); 5,70 (1H, széles s, J=6,3 Hz); 4,55 (1H, széles); 4,40-3,40 (4H, m); 3,15 (1H, m); 2,80-2,52 (5H, m); 1,43 (9H, s).
c) Az 1. példa a) pontjában leírtak szerint 32 mg (0,10 mmol) fenti savat Ν,Ν-dimetil-formamidban, 1hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében a β-3 jelű aminnal reagáltatunk. Az így kapott termék sűrű, halványsárga olaj, a tömege 36 mg (0,07 mmol), a kitermelés 70%.
H-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,71 (1H, széles); 6,61 (3H, m); 6,00 (0,5H, széles); 5,90 (1H, s); 5,77 (0,5H, széles) 5,21 (1H, széles); 4,51 (1H, széles m); 3,90-3,40 (4H, m); 3,39 (3H, s); 3,12-3,00 (1H,
HU 223 350 Β1
m); 2,85-2,65 (3H, m); 2,63-2,45 (4H, m); 1,43 (4,5H, s); 1,45 (4,5H, s).
d) 36 mg (0,07 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított védett amint a IV. műveleti lépésben megadott módon a megfelelő trifluor-ecetsavas sóvá alakítunk át. A termék halványsárga, szilárd anyag, a tömege 51 mg (0,07 mmol), a kitermelés 100%.
e) A 22. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve, 42 mg (0,08 mmol), a fenti d) pont szerinti sóból trietil-aminnal felszabadított amint reagáltatunk, majd a nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,95-6,9 (13H, m); 6,61 (3H, s); 5,85 (2H, s); 5,23 (1H, m); 4,88 (1H, m); 3,89-3,60 (4H, s); 3,55 (3H, s); 3,43 (2H, széles); 3,11-2,96 (2H, m); 2,71 (2H, m); 2,46 (4H,m).
f) A fenti nyersterméket az 1. példa b) pontjában leírtak szerint elhidrolizáljuk, majd egy kisebb mennyiséget a termékből nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában mintegy 4 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 99% feletti tisztaságú BIO-1176 jelű vegyületet (m/z=662) kapunk. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,69 (2H, d, J=9,8 Hz); 8,33 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,26 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,34 (2H, m); 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,10-6,95 (4H, m); 6,11 (2H, s); 5,13 (1H, m); 4,68 (1H, m); 3,71 (4H, széles); 3,56-3,18 (2H, m);
2,73-2,46 (8H,m).
37. példa
A BIO-1177 jelű vegyület előállítása
a) A 36 példa a) pontjában megadottak szerint járunk el, azonban itt tiomorfolin helyett N-metil-(2propinil)-amint reagáltatunk. A kapott nyerstermék fehér hab, amelynek a tömege 374 mg (0,99 mmol), a kitermelés 66%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,20 (5H); 5,25 (1H); 5,10 (1H); 4,45 (1H); 4,15-3,8 (2H); 3,15-2,65 (5H); 2,2-2,15 (1H); 1,30 (9H).
b) A fenti nyersterméket az 1. példa b) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 76 mg (0,26 mmol) víztiszta olajként kapjuk a savat, a kitermelés 96%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 5,35 (1H); 4,55 (1H); 4,35-3,8 (2H); 3,30-2,65 (5H); 2,4-2,25 (1H);
1,45 (9H).
c) Az 1. példa a) pontjában megadottak szerint eljárva, 76 mg (0,26 mmol) fenti savat N,N-dimetil-formamidban, 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1) és l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében a β-3 jelű aminnal reagáltatunk. Az így kapott nyerstermék fehér hab, amelynek a tömege 78 mg (0,15 mmol).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,70 (1H); 7,35 (3H); 6,65 (2H); 5,80 (1H); 5,30-5,00 (2H); 4,60 (1H); 4,45-3,80 (2H); 3,60 (3H); 3,30-2,70 (5H); 2,30 (1H);
1,45 (4,5H); 1,40 (4,5H).
d) 78 mg (0,15 mmol) védett aminból a IV. műveleti lépésnél leírtaknak megfelelően előállítjuk a megfelelő trifluor-ecetsavas aminsót.
e) A 22. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően járunk el, de itt a fenti d) pont szerinti szabad amint reagáltatjuk. Ilyen módon 52 mg (0,08 mmol) terméket kapunk, cserszínű, szilárd anyagként, a kitermelés 77%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,5-6,9 (14H); 6,65 (3H); 5,85 (2H); 5,25-5,00 (2H); 4,85 (1H); 4,25-3,70 (2H); 3,60 (3H); 3,55 (2H); 3,30-2,65 (5H); 2,22 (1H).
f) A fenti e) pont szerinti termék egy kis részét az 1. példa b) pontjában megadott módon elhidrolizáljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában mintegy 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 100%-os tisztaságú BIO-1177 jelű vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,64 (2H, széles d); 8,27 (1H, széles d); 7,11-7,75 (3H, m); 6,15 (2H, s); 5,12 (1H, széles m); 4,65 (1H, széles m); 4,25 (2H, széles m); 3,25 (2H, m); 3,05 (2H, széles); 2,88 (1H, széles m); 2,62 (2H, m).
38. példa
A BIO-1214 jelű vegyület előállítása
a) A 36 példa a) pontjában megadottak szerint járunk el, azonban itt 1,60 g (4,9 mmol) N-Boc-aszparaginsav-a-benzil-észtert tiomorfolin helyett dimetilaminnal reagáltatunk. A kapott észter sűrű, színtelen olaj, a tömege 1,43 g (4,1 mmol), a kitermelés 83%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,32 (5H, m); 5,85 (2H, m); 4,55 (1H, széles); 3,12 (1H, m); 2,94 (3H, s); 2,88 (3H, s); 2,73 (1H, m); 1,40 (9H, s).
b) 124 mg (0,33 mmol) fenti észtert feloldunk 2 ml etil-acetátban, az oldathoz mintegy 50 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az elegyet 2,75 bar nyomáson 2 óra hosszáig hidrogénezzük. Az oldatot Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 95 mg (0,33 mmol) színtelen olaj a várt sav, a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm) : 5,81 (1H, széles m); 4,48 (1H, széles s); 3,15 (1H, m); 3,00 (3H, s); 2,93 (3H, s); 2,59 (1H, m); 1,39 (9H, s).
c) Az 1. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően 28 mg (0,10 mmol) fenti, c) pont szerinti savat és 17 mg (0,80 mmol) β-3 jelű amint reagáltatunk. Az így kapott védett amin fehér hab, amelynek a tömege 55 mg (0,10 mmol), a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,77 (1H, széles
d); 6,71 (3H, m); 6,11 (1H, széles d); 5,91 (2H, s); 5,25 (1H, m); 4,51 (1H, széles); 3,60 (3H, s); 3,12 (1H, m); 2,94 (3H, s); 2,88-2,68 (2H, m); 2,48 (1H, m); 1,43 (9H,s).
d) 55 mg (0,10 mmol) fenti védett amint a IV. műveleti lépésnél megadottak szerint a megfelelő trifluorecetsavas aminsóvá alakítunk át.
e) A fenti szabad amint a 22. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk, aminek eredményeképpen cserszínű, szilárd anyagként kapjuk a várt terméket. Ennek a tömege 31 mg (0,05 mmol), a kitermelés 50%.
HU 223 350 Β1
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,45-6,90 (13H, m); 6,61 (3H, m); 5,85 (3H, m); 5,24 (1H, m); 4,82 (1H, m); 3,55 (3H, s); 3,47 (2H, m); 3,08-2,94 (1H, m); 2,92 (3H, s); 2,84 (3H, s); 2,77-2,50 (2H, m);
2,45 (1H, m).
f) A fenti e) pont szerinti tennék egy kis részét az 1. példa b) pontjában megadott módon elhidrolizáljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában mintegy 2 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os tisztaságú BIO-1214 jelű vegyületet kapunk.
Tömegspektrum: m/z=604.
39. példa
A BIO-1215 jelű vegyidet előállítása
a) 671 mg (1,9 mmol), a 38. példa a) pontjában megadottak szerint előállított savamidot feloldunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként beadagolunk 4,1 ml (3,8 mmol) 1 M tetrahidrofurános boránoldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 2 ml metanollal megbontjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz egymást követően háromszor 5-5 ml metanolt adunk, és mind a háromszor elpárologtatjuk a metanolt, hogy a keletkezett trimetil-boráttól teljesen megszabadítsuk a terméket. Nagyvákuumban megszárítva a maradékot, sűrű, színtelen olajként 623 mg (1,7 mmol) amint kapunk, a kitermelés 90%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,38 (5H, m); 5,48 (1H, széles m); 2,65-2,35 (8H, m); 1,95 (2H, m);
1,42 (9H,s).
b) 124 mg (0,34 mmol) fenti amint metanol, etil-acetát és ecetsav elegyében, mintegy 50 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 2 óra hosszáig katalitikusán hidrogénezünk. Az elegyet ezután megszűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen sűrű, színtelen olaj formájában 90 mg (0,33 mmol) savat kapunk. A kitermelés 97%.
Η-NMR-spektrum(CDC13, δ,ppm): 5,91 (1H, széles m); 3,95 (1H, széles); 3,54 (1H, széles m) 2,71-2,42 (8H, m); 2,15 (2H, széles); 1,33 (9H, s).
c) Az 1. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva, 55 mg (0,12 mmol) fenti, b) pont szerinti savat és 22 mg (0,10 mmol) β-3 jelű amint reagáltatunk. Az így kapott védett amin fehér hab, amelynek a tömege 44 mg (0,09 mmol), a kitermelés 90%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, Ö, ppm): 6,75 (3H, m); 6,51 (1H, széles d); 5,91 (2H, s); 5,30 (1H, m); 5,30 (1H, m); 4,37-4,12 (2H, m); 3,61 (3H, m) 2,90-2,65 (2H, m); 2,55-2,00 (10H, m); 1,42 (9H, s).
d) 44 mg (0,09 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint kapott amint a IV. műveleti lépésben megadott módon a megfelelő trifluor-ecetsavas aminsóvá alakítunk át.
e) A 22. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatjuk a fenti, d) pont szerinti szabad amint. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, a tömege 38 mg (0,06 mmol), a kitermelés 70%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,41-6,90 (13H, m); 6,71 (3H, m); 5,91 (2H, s); 5,29 (1H, m);
4,21 (1H, m); 3,61 (3H, s) 3,45 (2H, m); 2,90-2,70 (2H, m); 2,40-1,95 (10H, m).
f) A fenti, e) pont szerinti termék egy kis részét az 1. példa b) pontja alatt megadott módon elhidrolizáljuk. Az így kapott, hozzávetőleg 3 mg tömegű, fehér, szilárd anyag a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján 100%-os tisztaságú BIO-1215 jelű vegyület.
Tömegspektrum: m/z=590.
40. példa
A BIO—1227jelű vegyület előállítása
a) 28 mg (0,12 mmol), kereskedelmi áruként kapható Boc-S-metil-ciszteint és 21 mg (0,10 mmol) β-3 jelű amint reagáltatunk az 1. példa b) pontjában leírtak szerint. Az így kapott védett amin fehér hab, amelynek a tömege 32 mg (0,07 mmol), a kitermelés 70%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,38 (1H, széles
d); 6,81-6,67 (3H, m); 5,90 (2H, s); 5,40 (1H, széles
d); 5,37 (1H, m); 4,20 (1H, m); 3,59 (3H, s) 2,95-2,68 (4H, m); 2,10 (3H, s); 1,43 (9H, s).
b) 32 mg (0,07 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott védett amint a IV. műveleti lépésben leírt módon átalakítunk a megfelelő trifluor-ecetsavas aminsóvá.
c) A 22. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve, a fenti szabad amint 28 mg (0,010 mmol) {[(2tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavval reagáltatjuk. Az így kapott nyers észter világos cserszínű, szilárd anyag, a tömege 29 mg (0,047 mmol), a kitermelés 67%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm): 7,62 (1H, széles
d); 7,4-6,9 (12H, m); 6,80 (3H, m); 5,90 (2H, s); 5,15 (1H, m); 4,45 (1H, m); 3,63-3,45 (5H, m) 3,15-2,61 (4H, m); 2,21 (3H, s); 2,10 (3H, s).
d) A fenti nyers észterből kivett kis mintát az 1. példa b) pontjában megadottak szerint elhidrolizálva, fehér, szilárd anyag formájában mintegy 4 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 99% feletti tisztaságú BIO-1227 jelű vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, δ, ppm): 9,01 (1H, s); 8,67 (2H, d, J=7,9 Hz); 8,31 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,97 (1H, s); 7,90 (1H, d, J=8 Hz); 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,23 (4H, m); 6,99 (2H, m); 6,85 (2H, m); 6,03 (2H, s); 5,16 (1H, m); 4,54 (1H, m); 3,39 (2H, m); 2,81-2,58 (4H, m); 2,30 (3H, s); 2,05 (3H, s).
41. példa
A BIO-1149 jelű vegyület előállítása
a) 272 mg (0,67 mmol), a III. műveleti lépésben leírtak szerint előállított termék 2,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához lassan 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, azután az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószereket elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat feloldjuk 2,5 ml metiléndikloridban, az oldat pH-ját trietil-aminnal 9-re állítjuk, majd hozzáadunk 170 mg (0,63 mmol) szukcinimidil(2-kinolin-karboxilát)-ot. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszáig, azután a reakcióelegyet 5%-os citromsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldat38
HU 223 350 Β1 tál mossuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 200 mg fehér, szilárd anyag a várt észter, a kitermelés 76%.
b) 200 mg (0,43 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1,5 ml metanolban, és hozzáadunk 0,5 ml 1 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 5%-os citromsavoldattal 3-as pH-júra semlegesítjük, majd háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 155 mg párlási maradék nyerstermék, a kitermelés 82,5%. A tiszta BIO-1149 jelű vegyületet úgy kapjuk, hogy 30 mg nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítunk, és elválasztjuk a diasztereomereket (szobahőmérséklet; A: 36 perc; B: 38 perc). Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,72 (m, 1H); 8,30-7,98 (m, 3H); 7,82-7,64 (m, 2H); 7,60-7,51 (m, 1H); 7,30-7,09 (m, 5H); 5,46-5,38 (m, 1H); 4,86-4,12 (m, 1H); 2,92-2,74 (m, 2H); 1,88-1,61 (m, 3H); 0,96-0,83 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 434.
42. példa
A BIO-1152 jelű vegyidet előállítása
a) 33 mg (0,1 mmol), a IV. műveleti lépés második részében leírtak szerint előállított termék 0,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 14 mg (0,1 mmol) 2,2-dimetil-butiril-kloridot és 50 μΐ trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át, azután a szokásos feldolgozás során 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os citromsavoldattal és telített nátrium-klorid-odattal mossuk. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, a tömege 37 mg, a kitermelés 76%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 1,32-1,19 (m, 5H); 6,08 (s, 1H); 5,36-5,27 (m, 1H); 4,53-4,44 (m, 1H); 2,86-2,61 (m, 2H); 2,05 (s, 2H); 1,26 (s, 9H); 1,01 (s, 9H); 0,99-0,84 (s, 9H).
b) A fenti észtert feloldjuk 2,5 ml metilén-diklorid és 2,5 ml trifluor-ecetsav elegyében, majd az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az így keletkezett olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítva, megkapjuk a tiszta BIO-1152 jelű vegyületet.
lH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,29 (d, 1H); 7,34-7,18 (m, 5H); 5,44-5,32 (m, 1H); 4,78-4,69 (m, 1H); 3,21-3,14 (m, 2H); 2,98-2,77 (dd, 2H); 1,59-1,38 (m, 3H); 0,96 (s, 9H); 0,84 (d, 3H); 0,73 (d, 3H).
43. példa
A BIO-1089jelű vegyület előállítása
a) 2,2 g (8,76 mmol) β-6 jelű amin 25 ml metiléndikloriddal készített oldatához 2,77 g (8,0 mmol) N[(N-Boc-metionil)-oxi]-szukcinimidet és 5 csepp trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérséleten keverjük, utána kétszer 10 ml 5%os citomsavoldattal, kétszer 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, a tömege 3,2 g, a kitermelés 83%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,27 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 5,31-5,20 (m, 2H); 4,38-4,28 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,82-2,64 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,30 (s, 9H).
b) 3,2 g (6,64 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 15 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 40 ml 1 M etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 4,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 60 ml víz hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist elválasztjuk, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-ját 8-ra állítjuk, majd kétszer 45 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,7 g olajként kapjuk a várt vegyületet. A kitermelés 67%. 'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,98 (d, 1H); 7,19 (d, 2H, J=8,3 Hz); 6,81 (d, 2H, J=8,3 Hz); 5,32-5,18 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,48-3,44 (m, 1H); 2,82-2,62 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 2,18-2,06 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,8-1,66 (1H); 1,31 (s, 9H).
c) A 22. példa d) pontjában megadott eljárást követve 1,7 g (4,45 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet reagáltatunk. A termék, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez,
3,2 g szilárd anyag, a kitermelés 81,6%.
'H-NMR-spektrum (DMSO-dé, 300 MHz, ppm): 8,60 (d, 2H); 8,41 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,26 (t, 2H); 7,13 (t, 2H); 6,91 (t, 1H); 6,79 (d, 2H); 5,10-5,01 (m, 1H); 4,36-4,33 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,29 (s, 2H); 2,61-2,58 (m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,26 (s, 9H).
d) 2,3 g (3,63 mmol) fenti terméket feloldunk 8 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatban, majd 16 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a dioxánt elpárologtatjuk. A maradékhoz 15 ml dietil-étert adunk, még 10 percig keveredni hagyjuk az elegyet, azután a csapadékot kiszűrjük és metanolból ákristályosítjuk. Az így kapott halványbama termék a BIO-1089 jelű vegyület.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6,300 MHz, ppm): 8,76 (d, 2H); 8,52 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,36 (t, 1H); 7,34-7,26 (m, 4H); 7,04 (t, 1H); 6,95 (d, 2H); 5,22-5,20 (m, 1H); 4,46-4,35 (m, 1H); 3,81 (s, 3H);
3,50 (s, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,79-2,73 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,03 (s, 3H); 1,87-1,80 (m, 2H).
Tömegspektrum (FAB): 579.
44. példa
A BIO-1090jelű vegyület előállítása
a) AIII. műveleti lépésben megadottak szerint eljárva 28 mg (1,0 mmol) β—10 jelű amint reagáltatunk. A kapott termék 38 mg fehér, szilárd anyag, a kitermelés 84%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,08 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,74-6,70 (m, 2H); 5,24-5,15 (m, 1H); 4,98-4,93 (m, 1H); 4,16-4,13 (m, 4H),
HU 223 350 Β1
2,74-2,53 (m, 2H); 1,62-1,42 (m, 3H); 1,44 (s, 9H); 1,40 (s, 9H); 0,89 (m, 6H).
b) 38 mg (0,77 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott fehér, szilárd anyagot az I. műveleti lépésben megadottaknak megfelelően reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy olaj keletkezik. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,24-7,15 (m, 2H); 6,84-6,61 (m, 3H); 6,84-6,61 (m, 3H); 5,81-5,78 (m, 1H); 4,23 (s, 4H); 4,19-4,08 (m, 1H); 2,88-2,62 (m, 2H); 1,70-1,46 (m, 3H); 0,90-0,81 (m, 6H).
c) A 22. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk a fenti amint, aminek eredményeképpen 27 mg nyersterméket kapunk, a kitermelés 59%. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, így fehér, szilárd anyagként kapjuk a tiszta BIO-1090 jelű vegyületet.
Tömegspektrum (FAB): 603.
45. példa
A B1O-1094jelű vegyület előállítása
a) 9,8 g (59,4 mmol) metil-[(4-amino-fenil)-acetát] 200 ml metilén-diklorid és 25 ml (18 g, 178,2 mmol) trietil-amin elegyével készített és lehűtött oldatához erélyes keverés közben, egy adagolótölcséren keresztül, mintegy 1 óra alatt 96 ml 1,9 M toluolos karbonil-kloridoldatot adunk. A reakcióelegyet az adagolás végeztével még 1 óra hosszat 0 °C-on keveijük, majd bepároljuk, és a párlási maradékhoz 125 ml 3:1 arányú dietil-éter-petroléter elegyet adunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A barna folyadékként visszamaradó nyersterméket desztillációval tisztítjuk, aminek eredményeképpen 8,5 g, 10 mmHg nyomáson 118-120 °C-on forró, színtelen, cseppfolyós terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,20 (d, J=8,4 Hz); 7,02 (d, J=8,4 Hz); 3,69 (s, 3H); 3,48 (s, 2H).
b) 5,73 g (30,0 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 60 ml metilén-dikloridban, majd kis részletekben beadagolunk 2,82 (30 mmol) 2-amino-piridint. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten, azután újabb 0,5 órán át 35 °C-on keverjük, majd 60 ml petroléterrel meghígítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd csapadék képződik. Ezt a csapadékot kiszűrve 8,35 g fehér, szilárd anyagként kapjuk a tiszta terméket, a kitermelés 98%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,20 (s, 2H); 7,62-7,51 (m, 3H); 7,33 (d, 2H); 7,01 (d, 2H); 6,89-6,85 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,59 (s, 2H).
c) 5,7 g (20,0 mmol) fenti terméket 20 ml metanolban oldunk fel, majd hozzáadunk 40 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet addig melegítjük, amíg tiszta, éles oldat keletkezik, majd ezt követően az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 1 M sósavval óvatosan 7-es pH-ra semlegesítjük, végül ecetsavval 3-as pH-ra savanyítjuk. A keletkezett fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, 15 ml metanollal és kétszer 30 ml dietil-éterrel mossuk. Az így kapott 4,7 g fehér por a várt vegyület, a kitermelés 87%.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 10,62 (széles s, 1H); 7,63-7,55 (m, 1H); 7,33-7,27 (d, 2H); 7,14-7,08 (m, 1H); 3,62 (s, 3H).
d) A III. műveleti lépésben bemutatott eljárást követve 2,65 g (10,56 mmol) β-6 jelű amint és 3,28 g (10 mmol) BocLeuOSu-reagenst reagáltatunk 25 ml metilén-dikloridban, 5 csepp trietil-amin hozzáadásával, majd az összekapcsolt molekuláról metilén-dikloridban trifluor-ecetsawal lehasítjuk a védőcsoportot. Ilyen módon a két reakciólépést követően 4,5 g terméket kapunk, a kitermelés 83,6%.
A Boc-védett anyag Ή-NMR-spektruma (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,18 (d, 2H); 6,36 (d, 2H); 5,13-5,10 (m, 1H); 4,12-4,01 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,79-2,60 (m, 2H); 1,62-1,40 (3H); 1,38 (s, 9H); 1,26 (s, 9H); 0,85-0,80 (m, 6H).
A védőcsoportjától megfosztott termék 'H-NMRspektruma (CDC13,300 MHz, ppm): 7,10 (d, 2H); 6,78 (d, 2H); 5,43-5,27 (m, 1H); 4,21-4,06 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 2,95-2,76 (m, 1H); 2,75-2,56 (m, 1H); 1,62-1,32 (m, 6H).
e) Az 1. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva, 1,36 g (0,5 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott savat reagáltatunk a d) pontban közölt módon előállított aminnal. A nyerstermékként elkülönített BIO-1194 jelű vegyület fehér, szilárd anyag, a tömege
2,1 g, a kitermelés 78%. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 97,5% feletti tisztaságú terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,03-7,97 (m, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,18-7,07 (m, 4H); 6,27 (d, 2H); 5,24 (m, 1H);
4,39-4,36 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 2,69-2,66 (m, 2H); 1,54-1,33 (m, 2H); 0,86-0,75 (m, 6H).
46. példa
A BIO-1180 jelű vegyület előállítása
a) A 45. példa a) pontjában megadottak szerint járunk el, de itt (terc-butil)-[(4-amino-fenil)-acetát]-ot reagáltatunk. A kitermelés 94%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,18 (d, 2H, J=8,2 Hz); 6,98 (d, 2H, J=8,2 Hz); 3,49 (s, 3H);
1,45 (s, 9H).
Tömegspektrum (FAB): 234.
b) 233 mg (1,0 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított izocianátot feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 100 mg (1,0 mmol) 2-amino-tiazolt adunk. Az elegyet addig melegítjük, amíg éles, tiszta oldat keletkezik, majd az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó bamássárga, szilárd anyag tömege 335 mg. Ezt a szilárd maradékot feloldjuk 2,5 ml metilén-dikloridban, majd 2,5 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után az elegyet 1,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk. Az így kapott 300 mg sárga, szilárd anyag a várt termék.
Tömegspektrum (FAB): 278.
c) 28 mg (0,1 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott vegyület 0,25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 60 mg (0,31 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és
HU 223 350 Β1 mg 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) hozzáadása után 10 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd ehhez az elegyhez 23 mg (0,051 mmol) β-3 jelű trifluorecetsavas aminsót adunk. Ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, azután a reakcióelegyet a szokásos módon, 5%-os citromsavoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal történő mosást végezve feldolgozzuk. A bepárláskor visszamaradó termék tömege 22 mg, a kitermelés 72%.
Tömegspektrum(FAB).· 596.
d) A fenti c) pont szerinti nyersterméket az 1. példa
b) pontjában megadott módon elhidrolizáljuk, azután a terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (szobahőmérséklet; 26,3 perc) tisztítjuk. Ilyen módon 99% feletti tisztaságú BIO-1180 jelű vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum(DMSO-d^,, 300 MHz, ppm): 9,00 (széles s, 1H); 8,52 (d, 2H, J=8,3 Hz); 8,24 (d, 2H, J=8,3 Hz); 7,50-7,47 (m, 3H); 7,28 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,20 (d, 1H, J=3,5 Hz); 6,95-6,81 (m, 3H); 6,08 (d, 1H, J=l,4 Hz); 5,19-5,16 (m, 1H); 4,4-4,2 (m, 1H); 3,51 (dd, J=14,l Hz és 23,8 Hz); 2,76-2,65 (m, 2H); 1,57-1,50 (m, 1H); 1,50-1,44 (m, 2H); 0,92 (d, 2H, J=6,3 Hz); 0,86 (d, J=6,3 Hz).
47. példa
A BIO-1199 jelű vegyület előállítása mg BIO-1089 jelű vegyület 1,0 ml dimetil-szulfoxid és 2 ml víz elegyével készült oldatához 20 mg Oxone® márkanevű reagenst adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, amíg a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis azt nem mutatja, hogy a BIO-1089 jelű vegyületnek megfelelő csúcs (szobahőmérsék!et=20 perc) eltűnt, és egy új csúcsot (retenciós idő=16,9 perc) adó vegyület keletkezett. 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten folytatva a kevertetést azt találjuk, hogy a kiindulási BIO-1089 jelű vegyület csaknem teljesen átalakult. Ekkor a BIO-1199 jelű vegyületet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elkülönítjük, aminek eredményeképpen 99% feletti tisztaságú terméket kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 595.
48. példa
A BIO-1207jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben megadottak szerint járunk el, de itt 220 mg (1,053 mmol) β-5 jelű amint reagáltatunk. A terméket azután a IV. műveleti lépés első részében leírtaknak megfelelően megszabadítjuk a védőcsoporttól, így 383 mg aminovegyületet kapunk, és a két lépésre számított kitermelés 88%.
b) Az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve, 260 mg (0,91 mmol) [4-(Cbz-amino)-fenil]-ecetsavat és 375 mg (0,86 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított és előzőleg trietil-aminnal kezelt aminovegyületet reagáltatunk. Az így kapott 415 mg halványbama, szilárd anyag a várt termék, a kitermelés 82%.
c) 390 mg (0,66 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet a IV. műveleti lépés második részében megadott módon reagáltatva, lehasítjuk a védőcsoportot, aminek eredményeképpen 140 mg világosbarna, szilárd halmazállapotú terméket kapunk, a kitermelés 47%.
d) 135 mg (1,0 mmol) 2-izopropil-anilint feloldunk 2 ml metilén-diklorid és 0,5 ml trietil-amin elegyében, majd lassú ütemben, 0 °C-on beadagolunk 1,6 ml (3,0 mmol) 1,9 M toluolos karbonil-klorid-oldatot. A beadagolást követően a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, utána 15 ml dietil-éterrel meghígítjuk, a keletkezett szilárd csapadékot kiszűijük, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott termék barna folyadék, amelynek a tömege 165 mg. tH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,87-7,64 (m, 4H); 3,83-3,74 (m, 1H); 1,81 (d, 6H).
e) 12 mg (0,074 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint kapott vegyület 0,12 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 1 csepp trietil-amint és 28 mg (0,062 mmol), a fenti c) pont szerinti vegyületet adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keveijük [tömegspektrum (FAB): 617], majd 2 ml metanol és 0,25 ml 2 M lítium-hidroxid-oldat elegyéhez adjuk. További 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásai elkülönítjük a terméket. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva fehér, szilárd anyagként kapjuk a BIO-1207 jelű vegyületet, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (szobahőmérséklet): 31,2 perc; a termék 98,5% feletti tisztaságú.
Tömegspektrum (FAB): 603.
49. példa
A BIO-1210 jelű vegyület előállítása
A 22. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően járunk el, de itt {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat reagáltatunk a 44. példa b) pontjában megadottak szerint előállított, és 65 mg trifluor-ecetsavas aminsóból felszabadított aminnal. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd a tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk. Az így kapott BIO-1210 jelű vegyület fehér, szilárd anyag, a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje 28,6 perc (szobahőmérséklet), a termék 99% feletti tisztaságú.
Tömegspektrum (FAB): 603.
50. példa
A BIO-1224jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben leírtak szerint eljárva, 48 mg (0,2 mmol) β-4 jelű aminból 82 mg fehér, szilárd terméket kapunk, a kitermelés 91%.
^-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,49-7,39 (1H); 6,73-6,62 (m, 3H); 5,35-5,28 (m, 1H); 5,19-5,06 (m, 1H); 4,16-4,08 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 2,72-2,51 (m, 2H); 2,40-2,36 (m, 2H); 1,98-1,75 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,28 (s, 9H); 1,19 (s, 9H).
b) 60 mg (0,13 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 1,5 ml metilén-diklorid és 1,5 ml trifluor-ecetsav elegyében. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott trifluor-ecet41
HU 223 350 Β1 savas sót minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,92 (széles 1H); 6,82-6,78 (m, 3H); 5,44-5,26 (m, 1H);
4,40-4,28 (m, 1H); 3,84-3,72 (m, 6H); 2,92-2,70 (m, 4H); 2,60-2,25 (m, 2H); 1,92 (s, 3H).
c) A 22. példa d) pontjában megadottaknak megfelelően járunk el, azonban itt 37 mg (0,13 mmol) {[(2tolil)-ureido]-fenil} -ecetsavat és 60 mg (0,13 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított amint reagáltatunk. A keletkezett terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során a tiszta frakciókat összegyűjtjük és megszárítjuk. Az így kapott 22 mg fehér, szilárd anyag a BIO-1224 jelű vegyület, a kitermelés 22%. A tennék, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje 23,8 perc (szobahőmérséklet), 99% felett tisztaságú.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,38 (d, 1H); 6,98 (d, 2H); 6,74 (d, 2H); 6,72 (m, 2H); 6,51 (t, 1H); 6,43-6,40 (m, 1H); 6,35-6,31 (m, 1H); 4,84-4,76 (m, 1H); 4,04-3,97 (m, 1H); 3,39 (s, 6H); 3,33 (s, 2H); 2,36-2,18 (m, 2H); 1,91-1,75 (m, 2H); 1,72 (s, 3H); 1,19-0,99 (m, 2H).
Tömegspektrum (FAB): 623.
57. példa
A BIO—1056jelű vegyület előállítása
a) 2,01 g (10,2 mmol) 3-metoxi-4-nitro-benzoesav és
2,3 ml (31,5 mmol) szulfinil-klorid elegyét 80-90 °C-on keveqük 1,5 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot dietil-éterrel meghígítjuk, majd egymást követően kétszer telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 1,92 g 3-metoxi-4nitro-benzoil-kloridot kapunk. A kitermelés 87%. 'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,95-7,70 (m, 3H); 4,06 (s, 3H).
b) 1,5 ml (3,0 mmol) 2 M hexános diazo-(trimetilszilil)-metán-oldat és 420 μΐ (3,0 mmol) trietil-amin 0 °C-ra hűtött elegyéhez 8,5 ml acetonitrilben feloldva 0,52 g (2,4 mmol) 3-metoxi-4-nitro-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át 0 °C-on keveqük, utána bepároljuk, majd a párlási maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felszuszpendáljuk, és dietil-éterrel egymást követően háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 0,53 g sárga hab az m-diazo-3-metoxi-4nitro-acetofenon, a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,88 (d, 10 Hz, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,27 (d, 10 Hz, 2H); 5,97 (s, 1H); 4,02 (s, H).
c) Feloldunk 7,95 g (35,9 mmol) co-diazo-3-metoxi4-nitro-acetofenont 100 ml terc-butil-alkoholban, és miközben az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, cseppenként, hozzávetőleg 1 óra alatt beadagoljuk
2,50 g (10,9 mmol) ezüst-benzoát 15 ml trietil-aminnal készített és megszűrt oldatát. A beadagolás végeztével az elegyet még 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azután csontszenet adunk hozzá, és Celite-ből készített szűrőágyon forrón megszüljük. A szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot etil-acetáttal meghígítjuk, majd 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, valamint vízzel, 5%-os, vizes citromsavoldattal és ismét vízzel, végül telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen barna olajként 8,92 g (terc-butil)-[(4-nitro-fenil)-acetát]-ot kapunk, a kitermelés 93%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,83 (d,
8,3 Hz, 1H); 7,03 (s, 1H); 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 1,45 (s, 9H).
d) 0,144 g (0,539 mmol) (terc-butil)-[(4-nitro-fenil)acetát], 0,155 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor, 8 ml etil-acetát és 2 ml metanol elegyét 2,75-4,15 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában keveqük 2 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet Celiterétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 0,123 g világossárga olaj a (terc-butil)-[(4-amino-fenil)-acetát], a kitermelés 96%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 6,70 (m, 3H); 4,04 (széles s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,42 (s, 2H);
1,43 (s, 9H).
e) 0,123 g (terc-butil)-[(4-amino-fenil)-acetát] 2,0 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 60 μΐ (0,55 mmol) fenil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet 45 percig keveqük, azután bepároljuk. A visszamaradó 0,190 g halványsárga hab a (terc-butil)-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxifenilj-acetát}, a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,00 (d, 11 Hz, 1H); 7,65-6,94 (m, 7H); 6,80 (d, 9,0 Hz, 1H); 6,74 (s, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,45 (s, 2H); 1,44 (s, 9H).
f) 0,108 g (0,303 mmol) (terc-butil)-{[4-(fenilureido)-3-metoxi-fenil]-acetát}-hoz 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, azután az elegyet 30 percig keveqük, majd bepároljuk. A párlási maradékhoz ezt követően kétszer egymás után metilén-dikloridot, majd dietil-étert adunk, és az oldatot minden esetben újból szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen 0,090 g fehér hab formájában kapjuk a [4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenilJ-ecetsavat. A kitermelés 99%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 9,28 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,02 (d, 7,5 Hz, 1H); 7,58-7,15 (m, 5H); 6,91 (széles m, 2H); 6,77 (d, 7,5 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,49 (s, 2H).
g) 0,33 g (0,88 mmol) [4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-ecetsav, 0,27 g (0,90 mmol), a III. és IV. műveleti lépésben leírtak szerint előállított Leu-p-2-vegyület, 0,39 (0,90 mmol) BOP reagens és 0,77 ml (4,4 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 18 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal meghígítjuk, 60%-ig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, utána egyszer vízzel, majd 5%-os, vizes citromsavoldattal szintén háromszor, újból egyszer vízzel, végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyerster42
HU 223 350 Β1 méket, amelynek a tömege 0,49 g, flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,35 g fehér hab formájában kapjuk a BIO-1056-(terc-butil)-észtert. A kitermelés 60%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,00 (d,
8.1 Hz, 1H); 7,55-7,20 (m, 8H); 7,05 (m, 1H); 6,70 (m, 5H); 5,89 (s, 2H); 5,18 (m, 1H); 4,50 (s, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,68-1,40 (széles m, 3H); 1,33 (s, 9H).
h) 0,35 g (0,53 mmol) BIO-1056-(terc-butil)-észter 5 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó 0,315 g BIO-1056 jelű vegyületet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással két részletben megtisztítjuk, és így fehér, szilárd anyag formájában összesen 0,16 g BIO-1056 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 50%. A tennék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje 35,2 perc (A gradiens), illetve 19,4 perc (B gradiens).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9,25 (s, 1H); 8,43 (d, 8,2 Hz, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,01 (d,
8.2 Hz, 1H); 7,50-6,55 (m, 10H); 5,97 (s, 2H); 5,08 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,41 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 1,55-1,22 (széles m, 3H); 0,80 (m, 6H). Tömegspektrum: m/z=605.
52. példa
A BIO-1221 jelű vegyület előállítása
a) 0,024 g (0,1 mmol) (terc-butil)-[(4-amino-3-metoxi-fenil)-acetát] 2,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 15 pl (0,12 mmol) (2-tolil)-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, utána bepároljuk. Az így kapott 0,036 cserszínű hab a (tercbutil)-[{3-metoxi-4-[(2-tolil)-ureido]-fenil}-acetát], a kitermelés 97%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,05 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,55 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,45-7,05 (m, 5H); 6,78 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,48 (s, 2H); 2,23 (s, 3H);
1,44 (s,9H).
b) 0,016 g (0,043 mmol) (terc-butil)-[{3-metoxi-4[(2-tolil)-ureido]-fenil}-acetát]-ot feloldunk 1,0 ml trifluor-ecetsavban, az oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékhoz ezután még kétszer metilén-dikloridot, majd egyszer dietil-étert adunk, és minden esetben szárazra pároljuk. Az így visszamaradó 0,0135 g fehér anyag a {3-metoxi-4-[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsav, a kitermelés 100%.
c) Az 51. példa g) pontjában megadottaknak megfelelőenjárunk el, azonban itt 0,0135 g (0,043 mmol) {3metoxi-4-[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat, valamint 0,0185 g (0,041 mmol), a III. és IV. műveleti lépésben leírtak szerint a β-3 jelű vegyületből előállított aminsót reagáltatunk. Az így kapott 0,016 g fehér hab a BIO-1221-metil-észter, a kitermelés 60%. lH-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,10 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,45-7,00 (m, 7H); 6,85-6,65 (m, 5H); 5,93 (s, 2H); 5,20 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 3,85 (s,
3H); 3,61 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,65-1,10 (széles m, 3H); 0,86 (m, 6H).
d) 0,016 g (0,025 mmol) BIO-1221-metil-észtert az 1. példa b) pontjában leírtak szerint elhidrolizálva, 0,0087 g fehér por formájában kapjuk a BIO-1221 jelű vegyületet, a kitermelés 56%. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje: 35,2 perc (A gradiens).
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,93 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,37-6,92 (m, 6H); 6,78-6,55 (m, 5H); 5,81 (s, 2H); 5,09 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,40 (s, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,48-1,25 (széles m, 3H); 0,76 (m, 6H). Tömegspektrum: m/z=619.
53. példa
A BIO-1238jelű vegyület előállítása
a) Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan a 43. példa a) pontjában megadtuk, de itt β-5 jelű amint reagáltatunk. A kitermelés 92%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,19 (d, 2H, J=8,6 Hz); 6,82 (d, 2H, J=8,6 Hz); 5,36-5,28 (m, 2H); 4,25-4,22 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 2,72-2,66 (m, 2H); 2,19-2,41 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 1,92-1,78 (m, 1H); 1,48 (s, 9H).
A terc-butoxi-karbonil-csoportot metilén-dikloridban trifluor-ecetsavval hasítjuk le, az így kapott termék a megfelelő trifluor-ecetsavas só.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,12 (d, 2H, J=8,5 Hz); 6,74 (d, 2H, J=8,5 Hz); 5,32 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 2,77-2,69 (m, 2H); 2,55-2,38 (m, 1H); 2,36-2,31 (m, 1H); 2,16-2,02 (m, 2H); 1,91 (s, 3H).
b) Az 1. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően 20 mg (0,7 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat és 30 mg (0,7 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint előállított trifluor-ecetsavas sót reagáltatunk. Az így kapott termék fehér, szilárd anyag, a tömege 35 mg, a kitermelés 83%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,91 (d, 1H); 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz); 7,35-7,30 (m, 4H); 7,02 (d, 1H); 6,80 (d, 2H, J=8,5 Hz); 5,79-5,68 (m, 1H);
4,40-4,28 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,63 (s, 3H); 3,35-3,38 (m, 2H); 2,49 (széles s, 2H); 2,00 (s, 3H).
c) Bemérünk 20 mg (0,033 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, 3 ml metanolt és 3 ml 2 M lítium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap 0 °C-ra hűtjük, azután trifluorecetsavval 3 és 4 közötti pH-ra (pH-papír) savanyítjuk az oldatot. A kívánt termék izolálását és tisztítását folyadékkromatográfiás eljárással (Vydac Cl 8 oszlop, gradiens 8) végezzük, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 12 mg (0,017 mmol) BIO-1238 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 61%.
Tömegspektrum (FAB): 595.
54. példa
A BIO-1245jelű vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában megadott módon
562 mg (2,0 mmol), kereskedelmi áruként beszerezhető
HU 223 350 Β1
N-Boc-metionin-szulfont és 470 mg (2,10 mmol) β-3 jelű amint reagáltatunk. Az így kapott termék fehér hab, amelynek a tömege 962 mg (1,90 mmol), a kitermelés 95%. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. •H-NMR-spektrum (CDC13, 8, ppm): 7,31 (1H, d, J=8,3 Hz); 6,77-6,7 (3H, m); 5,91 (2H, s); 5,04 (1H, d, J=7,6 Hz); 5,27 (1H, m); 4,30 (1H, széles); 3,61 (3H, s); 3,15 (1H, m); 2,93 (1H, m); 2,89 (3H, s); 2,85 (2H, m); 2,22 (2H, m); 1,42 (9H, s).
b) 962 mg (1,90 mmol) fenti nyersterméket 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal kezelve, 99%-os kitermeléssel a megfelelő hidrokloridsót kapjuk, amely fehér, szilárd anyag, a tömege 800 mg (1,89 mmol). A sót minden további tisztás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 8, ppm): 8,75 (1H, széles); 8,20 (2H, széles); 6,91-6,55 (3H, m); 5,90 (2H, széles s); 5,42 (1H, széles); 4,55 (1H, széles); 3,60 (3H, s); 3,45-3,0 (2H, széles m); 2,90 (3H, s); 2,85-2,40 (4H, széles m).
c) A 22. példa d) pontjában megadottak szerint járunk el, de itt 800 mg (0,89 mmol) fenti nyersterméket és 543 mg (1,89 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat reagáltatunk. A 93%-os kitermeléssel kapott terméket, amely fehér, szilárd anyag, és a tömege 1,15 g (1,76 mmol), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
•H-NMR-spektrum (DMSO-de, 8, ppm): 7,95 (1H, s); 7,89 (1H, d, J=7,9 Hz); 7,43 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,20 (4H, m); 7,00-6,78 (4H, m); 6,03 (2H, s); 5,18 (1H, m); 4,40 (1H, m); 3,58 (3H, s); 3,49 (3H, s); 3,39 (2H, széles); 2,90-2,49 (3H, m); 2,29 (3H, s); 2,00 (2H, m).
d) 1,1 g (1,7 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított nyersterméket az 1. példa b) pontjában megadott módon elhidrolizálunk. Az így kapott 490 mg (0,77 mmol) fehér, szilárd anyag a nyers BIO-1245 jelű vegyűlet, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 90% feletti tisztaságú, a kitermelés 45%. Egy kis mintát, mintegy 150 mg nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítva 81 mg 100%-os tisztaságú BIO-1245 jelű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként, ez 54%-os kitermelést jelent a tisztításra vonatkozóan.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 8, ppm): 8,60 (0,5H, széles s); 8,57 (1H, d, J=8,l Hz); 8,37 (1H, d, J=8,l Hz); 8,18 (1H, s); 8,05 (0,5H, s); 7,89 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,43 (2H,d, J=8,0 Hz); 7,21 (4H, m); 6,97-6,81 (4H, m); 6,03 (2H, s); 5,13 (1H, m); 4,43 (1H, m); 3,80 (1H, széles); 3,49 (3H, s); 2,93 (2H, m);
2,45 (2H, m); 2,30 (3H, s); 2,01 (2H, m). Tömegspektrum: m/z=639.
55. példa
A BIO-1246jelű vegyűlet előállítása
a) 1,5 g (12,4 mmol) L-ciszteint 8 ml metanolban felszuszpendálunk, azután előbb 2,0 g (37,2 mmol) nátrium-metilátot, majd katalitikus mennyiségű, mintegy 100 mg nátrium-jodidot adunk a szuszpenzióhoz. Az így kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően beadagolunk 1,7 g (12,4 mmol) 1bróm-2-propanolt, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap a reakcióelegyet 7-es pH-ra semlegesítjük, 20 ml vízzel meghígítjuk, azután a metanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó oldathoz 20 ml dioxánt, 7,0 ml (50 mmol) trietil-amint, majd végül 3,1 g (12,4 mmol) BOC-ON-reagenst adunk. 3 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után az elegyet 20 ml vízzel meghígítjuk, háromszor 25 ml etil-acetáttal összerázzuk, majd a szerves fázist elöntjük, és a vizes részt 1 M sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk. A megsavanyított vizes fázist négyszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sűrű, halványsárga szirup a várt vegyület, amelynek a tömege 2,87 g (10,4 mmol), a két lépésre számított kitermelés 83%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 8, ppm): 5,60-5,50 (1H, széles); 4,60-4,50 (1H, széles); 4,44 (2H, t, J=6,3 Hz); 3,02 (2H, széles m); 2,65 (2H, széles); 2,03 (2H, m);
1,45 (9H, s).
b) Az 1. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva, 33 mg (0,11 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 22 mg (0,10 mmol) β-3 jelű amint reagáltatunk. A kapcsolási termék halványsárga hab, a tömege 39 mg (0,08 mmol), a kitermelés 80%. Ezt az anyagot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. •H-NMR-spektrum (CDC13, 8, ppm): 6,80-6,60 (3H, m); 5,91 (2H, s); 5,50 (1H, széles m); 4,35 (1H, széles m); 3,71 (2H, széles t); 3,61 (3H, s); 3,15-2,65 (6H, m); 1,85 (2H, m); 1,46 (9H, s).
c) 39 mg (0,08 mmol) fenti nyersterméket trifluorecetsawal reagáltatunk, amikor is a megfelelő aminsó keletkezik, majd ezt az 54. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk tovább, és a kapott fehér, szilárd anyagot végül az 1. példa b) pontjában megadott módon a szabad savvá hidrolizáljuk. Egy kis mintát nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítva, és a tiszta frakciókat elkülönítve, fehér, szilárd termékként 3 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 100%-os tisztaságú BIO-1246 jelű vegyületet kapunk.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d^ 8, ppm): 9,01 (1H, s); 8,66 (1H, d, J=5,3 Hz); 8,30 (1H, d, J=5,5 Hz); 7,94 (1H, s); 7,88 (1H, d, J=5,3 Hz); 7,42 (2H, d, J=5,5 Hz); 7,20-7,15 (4H, m); 7,00-6,94 (2H, m); 6,68-6,79 (2H, m); 5,12 (1H, m); 4,48 (1H, m); 3,65 (2H, m); 2,90-2,45 (6H, m); 2,28 (3H, s); 1,65 (2H, m).
Tömegspektrum: m/z=637.
56. példa
A BIO-1248jelű vegyűlet előállítása
a) 2,48 g (20 mmol) 4-fluor-benzaldehid, 2,5 g (24 mmol) malonsav, 2,16 g (28 mmol) ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét argongáz-atmoszférában, éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap a szobahőmérsékletre hűtött oldatból kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, háromszor 30 ml etanollal mossuk, vé44
HU 223 350 Β1 gül vákuumban megszárítjuk. Az így kapott tennék fehér, szilárd anyag, amelynek a tömege 1,0 g, a kitermelés 27%. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
A fenti 1,0 g (9,4 mmol) myerstermék metanolos szuszpenziójához 5,2 ml (6,01 mmol) 2 M metilén-dikloridos szulfinil-klorid-oldatot adunk. Az így keletkezett oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a felesleges oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk fel, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal meglúgosítjuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban bepároljuk az oldatot. A visszamaradó 900 mg halványsárga olaj a várt amin, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,5 (10% metanol metilén-dikloridban), a kitermelés 84%. ’H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,28 (m, 2H, Ar); 6,96 (m, 2H, Ar); 4,46 (t, J=6,8 Hz, 1H); 3,62 (s, 3H, OMe); 2,58 (d, J=6,8 Hz, 2H); 1,69 (s, 2H, NH).
b) 300 mg (1,52 mmol) fenti amint a III. műveleti lépésben megadott módon 300 mg (1,52 mmol) N-[(NBoc-leucil)-oxi]-szukcinimiddel reagáltatunk. A kapcsolási termék védőcsoportját trifluor-ecetsawal lehasítjuk, majd a IV. műveleti lépés első részében leírtaknak megfelelően trietil-aminnal felszabadítjuk az amint a sójából. A tennék vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke: 0,47 (10% metanol metilén-dikloridban), a kitermelés 84%.
’H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,20 (d, J=7, Hz, 1H); 7,24 (m, 2H, Ar); 6,97 (m, 2H, Ar); 5,33 (m, 1H); 3,58 (s, 3H, OMe); 3,38 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,30 (m, 1H); 1,22 (s, 2H); 0,91 (m, 6H).
c) A 22. példa d) pontjában megadott eljárást követve 77 mg (0,27 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat 70 mg (0,23 mmol) fenti, b) pont szerinti aminnal összekapcsolunk. A kapcsolási termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 1**):
21,2 perc és 21,5 perc (1:24), a kitermelés 61%. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 9,15 (d, J=5,9 Hz, 1H); 8,53 (t, J=7,5 Hz, 1H); 8,17 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,84 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,13 (m, 6H); 6,92 (t, J=8,2 Hz, 1H); 5,20 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,52 (s, két csúcs, 3H, OMe); 3,45-3,24 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,24 (s, 3H, Me); 1,57-1,33 (m, 3H); 0,82 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=577; a C33H37N4O5F összegképlet alapján számított érték: M++1=577.
d) 22 mg (0,038 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 1 ml dimetil-szulfoxid és 2 ml metanol elegyében, majd vizes lítium-hidroxid-oldattal az 1. példa b) pontjában megadott eljárást követve, az észtert elhidrolizáljuk. A nyersterméket egy 22 mmx25 cm méretű, Vydac fordított fázisú C18 oszlopon tisztítjuk. Gradienselúciót alkalmazunk, melynek során a 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitrilvíz elegyben az acetonitril arányát 15%-ról 40%-ra növeljük, az átfolyási sebesség 10 ml/perc. Ilyen módon a BIO-1248 jelű vegyületet 29%-os kitermeléssel kapjuk. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 1): 18,7 perc és 19,3 perc (1:24).
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm):
8,93 (s, 1H); 8,46 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,25 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,12 (m, 5H); 6,93 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,65 (d, J=7,2 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,55 (m, 1H); 1,43 (m, 2H), 0,83 (m, 6H). Tömegspektrum (FAB): m/z=563; a C31H3sN4O5F összegképlet alapján számított érték: M++1=563.
57. példa
A BIO-1270jelű vegyület előállítása
a) A III. műveleti lépésben leírtaknak megfelelően 500 mg (2,24 mmol) β-3 jelű amint és 1,0 g (2,1 mmol) N-[(Na-Cbz-Ne-Boc-L-lizil)-oxi]-szukcinimidet reagáltatunk. Az így kapott kapcsolási termék tömege 1,1 g, a kitermelés 82%. A védőcsoportot az összekapcsolt molekuláról trifluor-ecetsawal hasítjuk le, végül trietil-aminnal felszabadítjuk az amint a sójából a IV. műveleti lépésben megadottak szerint. Az előállítottt vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,11 (10% metanol metilén-dikloridban), a kitermelés 54%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 7,31 (m, 6H); 7,62 (m, 3H); 5,90 (s, 2H); 5,58 (d, J=9 Hz, 1H); 5,26 (m, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,58 (s, 3H, OMe); 2,77 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 1,59 (m, 1H) 1,41-1,30 (m, 6H).
b) 15,5 mg (0,032 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 10,1 mg (0,128 mmol) piridin és metilén-diklorid elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 7,5 mg (0,096 mmol) acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig keverjük, utána bepároljuk, majd a párlási maradékot fordított fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott
16,3 g fehér hab a várt vegyület, a kitermelés 95%. Ή-NMR- spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,32 (s, 5H); 6,70 (m, 3H); 5,91 (s, 2H); 5,82 (m, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 5,09 (s, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,9-2,4 (m, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,9-1,76 (m, 1H) 1,70-1,58 (m, 1H); 1,52-1,42 (m, 2H); 1,36-1,22 (m, 2H).
c) A IV. műveleti lépés második részében leírtak szerint reagáltatjuk a fenti terméket, miközben a reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel követjük. Ilyen módon 100%-os kitermeléssel, víztiszta olajként kapjuk a várt vegyületet, amelynek a tömege 14,1 mg. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) Az 54. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően járunk el, de itt 14,1 mg (0,036 mmol), a fenti c) pontban megadottak szerint előállított vegyületet reagáltatunk. A tisztítást preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük, aminek eredményeképpen 9,1 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk a BIO-1270-OMe képletű vegyületet.
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8,13 (d, 1H, J=10,35 Hz); 8,03 (s, 1H); 7,93 (d, 1H, J=10,35 Hz); 7,83 (m, 1H); 7,49 (d, 2H, J= 10,35 Hz);
HU 223 350 Β1
7,28 (m, 5H); 7,10-6,81 (m, 5H); 6,08 (s, 2H); 5,20 (dd, 1H, J=9,66 és 17,25 Hz); 4,33 (dd, 1H, J=9,87 és 15,18 Hz); 3,63 (s, 3H); 3,5 (s, 2H); 3,1-2,95 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 1,72-1,49 (m, 2H), 1,5-1,32 (m, 3H); 1,31-1,09 (m, 2H).
e) 9,1 mg 0,016 mmol) fenti észtert 1 ml NMRspektrometriához használatos deuterodimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) feloldunk, majd 20 pl (0,041 mmol) 2 M lítium-hidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet 3 csepp trifluor-ecetsawal lakmuszra megsavanyítjuk, majd a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással megtisztítjuk. Az ilyen módon 60%-os kitermeléssel kapott, 6,2 mg tömegű BIO-1270 jelű vegyület fehér, szilárd anyag, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 1): 19,73 perc, a termék 100%os tisztaságú (gradiens 3: 15% B - 65% B, 50 perc; gradiens 1: 20% B - 70% B, 50 perc).
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8,5 (d, 12H, J=10,35 Hz); 8,19 (d, 1H, J= 10,35 Hz); 7,99 (s, 1H); 7,93 (d, 1H, J= 10,35 Hz); 7,82 (m, 1H); 7,45 (d, 2H, J=10,35 Hz); 7,05 (m, 1H); 6,98-6,89 (m, 2H); 6,09 (s, 2H); 5,66 (dd, 1H, J=8,28 és 16,56 Hz); 4,32 (dd, 1H, J=7,59 és 13,8 Hz); 3,27 (s, 3H); 2,98 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 1,69-1,48 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3H); 1,28-1,12 (m, 2H). Tömegspektrum: m/z=646.
58. példa
A BIO-1282jelű vegyület előállítása
a) 2,65 g (9,90 mmol) etil-[(3-piridil)-acetát] 10 ml 32%-os perecetsavval készített oldatát 2 óra hosszáig 80-90 °C-on keverjük. A reagáltatás végeztével az elegyet bepároljuk, azután a maradékról előbb kétszer egymást követően metanolt, végül metilén-dikloridot desztillálunk. Az így kapott 1,80 g fehér, szilárd anyag az etil-[(3-piridil)-acetát]-N-oxid, a kitermelés 100%. •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,38 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 4,20 (q, 2H); 3,62 (s, 2H); 1,26 (t, 3H).
b) 4,14 g (30,2 mmol) szalicilsavamid és 3 csepp tömény kénsav 40 ml acetonnal készített oldatát 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a párlási maradékot etil-acetátban feloldjuk. Ezt az oldatot egymást követően 1 M nátrium-hidroxidoldattal kétszer, 1 M sósavval kétszer, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer összerázzuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott
2,50 g fehér, szilárd anyag a 2,2-dimetil-4-oxo-l,3-benzoxazin, a kitermelés 47%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,92 (d, 1H); 7,60 (széles s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 6,92 (d, 1H); 1,65 (s, 6H).
c) 1,77 g (10,0 mmol) 2,2-dimetil-4-oxo-l,3-benzoxazin és 2,09 g (10,0 mmol) foszfor(V)-klorid 3 ml foszfor-triklorid-oxiddal készült oldatát 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50-60 °C-on keverjük. A reagáltatás végeztével az elegyet bepároljuk, és a terméket desztilláljuk. A főpárlatot 2-3 mmHg nyomásnál 90 és 95 °C között szedjük, így víztiszta olajként 0,496 g 4-klór-2,2-dimetil-l,3-benzoxazint kapunk, a kitermelés 25%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,58 (d,
1H); 7,48 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 1,63 (s,
6H).
d) 0,145 g (0,741 mmol) 4-klór-2,2-dimetil-l,3-benzoxazin, 0,270 g (1,49 mmol) etil-[(3-piridil)-acetát]-Noxid és 50 ml metilén-diklorid elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetátban feloldjuk, és egymás után kétszer 60%-ig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol- * dattal, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott olajos maradék tömege 0,148 g. A fenti 0,148 g nyerstermékhez 10 ml tömény sósavat adunk, azután az elegyet 18 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk.
A párlási maradékot víz és metilén-diklorid között megoszlatjuk, azután a vizes részt metilén-dikloriddal még kétszer mossuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,105 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
A fenti 0,105 g fehér, szilárd anyagot feloldjuk 5,0 ml metanolban, azután cseppenként, mintegy 30 perc alatt beadagolunk 0,5 ml (7 mmol) szulfinil-kloridot.
A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, majd a párlási maradékot 5%-os vizes ammóniumhidroxidban felvesszük, és metilén-dikloriddal háromszor egymást követően extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítva és bepárolva, fehér, szilárd anyag formájában 0,012 g metil-[(2-amino-piridin-5-il)-acetát]-ot kapunk. A kitermelés a három lépésre számítva 10%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,93 (s,
1H); 7,40 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 4,52 (széles s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,49 (s, 2H).
Tömegspektrum: m/z=167.
e) 0,012 g (0,072 mmol) metil-[(2-amino-piridin-5il)-acetát] 1,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 10 μΐ (0,081 mmol) (2-tolil)-izocianátot adunk.
A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,020 g, metil-[{2-[(2tolil)-ureido]-piridin-5-il}-acetát]-ot tartalmazó, fehér maradékot kapunk.
f) 0,020 g metil-[{2-[(2-tolil)-ureido]-piridin-5-il}acetát] nyersterméket feloldunk 1,0 ml metanolban, majd 100 μΐ (0,20 mmol) 2 M lítium-hidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet 18 órán át keverjük, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 0,013 g {2-[(2-tolil)-ureido]-piridin5-il} -ecetsavat kapunk. A tiszta termék fehér por, a kitermelés 65%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,10 (s,
1H); 7,87 (széles d, 1H); 7,75 (széles d, 1H); 7,21 (m,
1H) 7,08 (m, 1H); 3,62 (s, 2H); 2,38 (s, 3H).
Tömegspektrum: m/z=286.
g) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve, 0,013 g (0,045 mmol) {2-[(2-tolil)-ureido]-piridin46
HU 223 350 Β1
5-il}-ecetsavat és 0,022 g (0,049 mmol), a 14. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint reagáltatunk. Az így kapott BIO-1282-metil-észter tömege 0,020 g, a kitermelés 60%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,18-7,73 (m, 4H); 7,55 (d, 1H); 7,35-6,65 (m, 10H)
5,93 (s, 1H); 5,28 (m, 1H) 4,45 (m, 1H); 3,69-3,45 (m, 5H); 2,81 (széles m, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,54 (széles m, 3H); 0,92 (m, 6H).
h) 0,020 g (0,033 mmol) ΒΙΟ-1282-metil-észter és 2,0 ml metanol elegyéhez 200 pl (0,40 mmol) 2,0 M lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át kevetjük, utána bepároljuk, és a maradékot, amely a BIO-1282 jelű vegyület és a kiindulási észter 4:5 arányú keveréke, feloldjuk 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 0,5 ml metanol elegyében. Ezt az oldatot további 28 óra hosszáig kevetjük, azután trifluor-ecetsavval megsavanyítjuk, végül bepároljuk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér porként 0,0056 g BIO-1282 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 24%. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje: 27,0 perc (A gradiens).
1H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,44 (d, 8,1 Hz, 1H); 8,26 (d, 8,3 Hz, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,04 (d, 8,0 Hz, 1H); 7,66 (d, 8,7 Hz, 1H) 7,05-6,94 (m, 1H); 6,85-6,65 (m, 3H) 5,96 (s, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,57-1,2 (m, 3H); 0,78 (m, 6H).
Tömegspektrum: m/z=590.
59. példa
A BIO-1294jelű vegyület előállítása
a) 102 mg (0,21 mmol), az 57. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 48 mg (32 pl, 0,42 mmol) metánszulfonil-kloridot és 50 pl trietilamint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, azután 20 ml 5%-os citromsavoldattal, 10 ml vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 110 mg fehér, szilárd termék marad vissza, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,67 (10% metanol metilén-dikloridban), a kitermelés 92%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, Ő, ppm): 7,30 (m, 6H); 6,74 (m, 3H); 5,90 (s, 2H); 5,70 (m, 1H); 5,25 (m, 1H) 5,07 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 3,58 (s, 3H, OMe); 3,02 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,32 (m, 2H).
b) 110 mg (0,195 mmol) fenti anyagot feloldunk 10 ml metanolban, 0,2 ml ecetsavat és 110 mg palládium-hidroxidot adunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten, 3,5 bar nyomáson, 48 órán át hidrogénezzük. A szokásos módon feldolgozva a reakcióelegyet, 35 mg színtelen olajat kapunk, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje: 12 perc (gradiens 8), a kitermelés 42%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 8,06 (m, 1H); 6,75 (m, 3H); 5,92 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 5,02 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,35 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 1,87-1,30 (m, 8H).
c) 35 mg (0,12 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}-ecetsavat és 35 mg (0,08 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott amint az 1. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva összekapcsolunk. A kapcsolási termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (A gradiens): 31 perc, a kitermelés 88%. 'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 8,50 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,16 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,22-7,05 (m, 5H); 7,00-6,70 (m, 5H); 5,98 (s, 2H); 5,11 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 2,91-2,62 (m, 7H); 2,25 (s, 3H); 1,87-1,60-1,05 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=696; a C34H41N5O9S összegképlet alapján számított érték: M++l=696.
d) 50 mg (0,07 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 3 ml metanolban, majd a korábban megadott módon, vizes lítium-hidroxid-oldat hozzáadásával az észtert elhidrolizáljuk. A nyersterméket 22 mmx25 cm méretű, Vydac fordított fázisú Cl 8 oszlopon tisztítjuk, lineáris gradienst képezve, melynek során a 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegyben az acetonitril arányát 15%-ról 40%-ra növeljük, az áramlási sebesség 10 ml/perc. A BIO-1294 jelű vegyületet így 41%-os kitermeléssel kapjuk, a termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 8): 27 perc. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 8,95 (m, 1H); 8,42 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=8,l Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H); 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,10-6,71 (m, 5H); 5,97 (s, 2H); 5,04 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,41-3,25 (m, 2H); 2,83-2,80 (m, 6H); 2,23 (s, 3H); 1,70-1,04 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=682; a C34H39N5O9S összegképlet alapján számított érték: M++l=682.
60. példa
A BIO-1321 jelű vegyület előállítása
a) 3,48 g (20 mmol) metil-(4-formil-benzoát), 2,5 g (24 mmol) malonsav, 2,16 g (28 mmol) ammónium-acetát és 100 ml etanol elegyét argongáz-atmoszférában, éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap lehűtjük az elegyet szobahőmérsékletre, azután a levált szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, háromszor 30 ml etanollal mossuk, végül vákuumban éjszakán át szárítjuk. Az így kapott 2,8 g fehér, szilárd termék a várt vegyület, a kitermelés 63%.
b) 1,0 g (4,48 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,7 ml (5,4 mmol) 2 M metilén-dikloridos szulfinil-klorid-oldatot adunk. Az így keletkezett oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd a felesleges oldószert elpárologtatjuk, a párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban be47
HU 223 350 Β1 pároljuk. A visszamaradó 780 mg világossárga olaj a várt amin, a kitermelés 53%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,99 (m, 2H); 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H, Ar); 7,42 (d, J=8,0 Hz, 1H, Ar); 4,46 (t, J=6,7 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H, OMe); 3,65 (s, 3H, OMe); 2,65 (d, J=6,8 Hz, 2H); 1,88 (s, 2H, NH).
c) 500 mg (1,11 mmol) fenti amint a III. műveleti lépésben leírtak szerint [(N-Boc-leucil)-oxi]-szukcinimiddel reagáltatva összekapcsolunk a védett aminosavval, majd trifluor-ecetsawal lehasítjuk a védőcsoportot, azután trietil-aminnal felszabadítjuk az amint a sójából, mindenben követve a IV. műveleti lépés első részében megadottakat. A kitermelés 70%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,32 (t, J=9,l Hz, 1H); 8,20 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,34 (m, 2H, Ar); 5,4 (m, 1H); 3,86 (s, 3H, OMe); 3,58 (s, 3H, OMe); 3,41 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,53 (s, 2H); 1,30 (m, 1H); 0,90 (m, 6H).
d) A 22. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve, 54 mg (0,19 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil}ecetsavat és 70 mg (0,23 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított amint összekapcsolunk. Az így kapott tennék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 8): 40 perc (1:1), a kitermelés 87%.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,62 (m, 1H); 8,18 (d, J=8,l Hz, 1H); 8,10 (m, 1H); 1,94-1,82 (m, 4H); 7,48-7,34 (m, 4H); 7,17-7,13 (m, 4H); 5,24 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,53 (s, két csúcs, 3H, OMe); 3,39-3,34 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,24 (s, 3H, Me); 1,60-1,36 (m, 3H); 0,83 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=617; a C33H40N4O7 összegképlet alapján számított érték: M+ +1 =617.
e) 70 mg (0,11 mmol) fenti észtert 1 ml dimetil-szulfoxid és 2 ml metanol elegyével készített oldatban, vizes lítium-hidroxid-oldat hozzáadásával, az 1. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve elhidrolizálunk. A nyersterméket 22 mmx25 cm méretű, Vydac fordított fázisú C18 oszlopon tisztítjuk, lineáris gradienst képezve, melynek során a 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegyben az acetonitril arányát 15%-ról 40%-ra növeljük, az áramlási sebesség 10 ml/perc. A BIO-1321 jelű vegyületet így 34%-os kitermeléssel kapjuk, a termék tömege 22 mg, nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 8): 27,8 perc és 28,1 perc (1:1).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,95 (d, J=4,6 Hz, 1H); 8,57 (m, 1H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,88-7,81 (m, 4H); 7,44-7,32 (m, 4H); 7,17-7,10 (m, 4H); 6,92 (t, J=7,4 Hz, 1H); 5,20 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,46-3,27 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,22 (s, 3H, Me); 1,59-1,32 (m, 3H); 0,81 (m, 6H). Tömegspektrum (FAB): m/z=589; a C31H36N4O7 összegképlet alapján számított érték: M+ + l=589.
61. példa
A BIO-1336jelű vegyület előállítása
a) Bemérünk 9,9 g (47 mmol) 92%-os 2,6-diklór-3nitro-piridint, 6,5 g (47 mmol) finoman elporított kálium-karbonátot és 100 ml metanolt, majd az így kapott szuszpenziót egy hétig szobahőmérsékleten kevetjük. A reakcióidő leteltével az elegyet megszüljük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot etil-acetát, valamint 60%-ig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist még kétszer 60%-ig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 8,9 g világossárga, szilárd tennék 2-klór-6-metoxi-5-nitro-piridin és 2klór-6-metoxi-3-nitro-piridin keveréke.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,31 (d,
8,3 Hz, 1H); 8,28 (d, 8,9 Hz, 1H); 7,10 (d, 8,3 Hz, 1H); 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H); 4,15 (s, 3H); 4,06 (s, 3H).
b) Bemérünk 8,9 g (47 mmol), 2-klór-6-metoxi-5nitro-piridint és 2-klór-6-metoxi-3-nitro-piridint tartalmazó keveréket, 10 ml (60 mmol) (terc-butil)-metil-malonátot, 3,1 g (120 mmol) 95%-os nátrium-hidridet és 250 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevetjük 24 órán át, majd bepároljuk, és a párlási maradékot 200 ml trifluor-ecetsawal reagáltatjuk 2 óra hosszáig. Ezt követően a sav feleslegét ledesztilláljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etilacetát 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,3 g sárga olaj a metil-[(2-metoxi-3-nitro-piridin-6-iI)-acetát], a kitermelés 62%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,27 (d, 8,0 Hz, 1H); 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H); 4,09 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); 3,75 (s, 3H).
c) 0,047 g (0,21 mmol) metil-[(2-metoxi-3-nitro-piridin-6-il)-acetát], 0,063 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor, 2 ml etil-acetát és 1 ml etanol elegyét 2,75-3,5 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában keverjük 6 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet Celite-rétegen megszüljük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 0,041 g világossárga olaj a metil[(3-amino-2-metoxi-piridin-6-il)-acetát], a kitermelés 100%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 6,82 (d, 7,6 Hz, 1H); 6,65 (d, 7,6 Hz, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 3,65 (s, 2H).
d) 0,078 g (0,33 mmol) metil-[(3-amino-2-metoxipiridin-6-il)-acetát] és 50 μΐ (0,36 mmol) trietil-amin 1,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 41 μΐ (0,36 mmol) (2-tolil)-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,060 g fehér por a metil-[{2-metoxi-3-[(2-tolil)ureido]-piridin-6-il}-acetát], a kitermelés 55%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,33 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,51 (d, 7,8 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 6,77 (d, 7,9 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 2,20 (s, 3H).
e) 0,023 g (0,070 mmol) metil-[{2-metoxi-3-[(2tolil)-ureido]-piridin-6-il}-acetát] 1,0 ml metanollal készült oldatához 90 μΐ (0,18 mmol) 2 M lítium-hidroxid48
HU 223 350 Β1 oldatot adunk, majd az elegyet 18 órán át keverjük, utána 0,5 ml vízzel meghígítjuk, és dietil-éterrel kétszer egymást követően extraháljuk. A vizes részt ezután 5%-os citromsavoldattal megsavanyítjuk, a terméket kiszűijük, és vízzel, valamint dietil-éterrel mossuk. Az így kapott {2-metoxi-3-[(2-tolil)-ureido]-piridin-6-il}ecetsav fehér, szilárd anyag, a tömege 0,014 g, a kitermelés 64%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,50-8,25 (m, 3H); 7,60 (széles d, 1H); 7,28-7,00 (m, 3H); 4,01 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 2,30 (s, 3H). Tömegspektrum: m/z=316.
f) A III. műveleti lépésben leírtak szerint eljárva β-2 amint reagáltatunk, majd a terméket a IV. műveleti lépés első részében megadott körülmények között a megfelelő trifluor-ecetsavas aminsóvá alakítjuk át.
g) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve, 0,014 g (0,044 mmol) {2-metoxi-3-[(2-tolil)-ureido]-piridin-6-il}-ecetsavat és 0,017 g (0,045 mmol), a fenti f) pont szerinti trifluor-ecetsavas aminsót reagáltatunk. Az így kapott 0,024 g fehér hab a BIO-1336(terc-butil)-észter, a kitermelés 79%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,40 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,63 (d, 8,3 Hz, 1H); 7,50 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,43-7,06 (m, 6H); 6,80-6,67 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 5,19 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,58 (m, 3H); 1,31 (s, 9H).
h) 0,024 g (0,035 mmol) BIO-1336-(terc-butil)-észter 3,0 ml metilén-dikloridal készült oldatához 3,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, az elegyet 2 óra hosszáig keverjük, majd bepároljuk. A nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér por formájában 0,011 g BIO-1336 jelű vegyületet kapunk, a kitermelés 50%. A tennék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (B gradiens): 20,0 perc.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm): 8,73 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,47 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,31 (d, 7,9 Hz, 1H); 8,11 (d, 8,3 Hz, 1H); 7,81 (d, 7,9 Hz, 1H); 7,21-7,09 (m, 2H); 7,00-6,70 (m, 5H); 5,98 (s, 2H); 5,08 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,55-1,25 (m, 3H); 0,81 (m, 6H).
Tömegspektrum: m/z=620.
62. példa
A BIO-1382jelű vegyület előállítása a) Bemérünk 200 mg (0,60 mmol) metil-{6-amino2-[(S)-Boc-amino]-hexanoát}-hidrokloridot, hozzáadunk 5 ml metilén-dikloridot és annyi trietil-amint, hogy az oldat lakmuszra lúgos legyen, majd cseppenként, mintegy 2 perc alatt beadagolunk 76,2 mg (0,67 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, utána meghígítjuk 10 ml metilén-dikloriddal, majd egymást követően háromszor 0,5 ml 5%-os citromsavoldattal, 1 ml vízzel és 1 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 230 mg víztiszta olajként, 100%-os kitermeléssel kapjuk a várt terméket, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 3): 24,26 perc.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,26 (s, 5H); 5,58 (d, 1H, J=8 Hz); 5,02 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 1,85-1,20 (m, 6H).
Tömegspektrum: m/z=373.
b) 225 mg (0,60 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyülethez előbb 10 ml metanolt, majd keverés közben, cseppenként, mintegy 2 perc alatt 0,91 ml (1,8 mmol) 2 M lítium-hidroxid-oldatot adunk. A kevertetést éjszakán át folytatjuk, majd másnap az elegyet trifluor-ecetsawal lakmuszra megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó víztiszta mézgát 20 ml etil-acetátban feloldjuk, azután a 62. példa a) pontjában megadottak szerint eljárva feldolgozzuk. Az 57%-os kitermeléssel kapott termék tiszta, átlátszó mézga, amelynek a tömege 122 mg, a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 3): 19,23 perc (100%). 1H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,33 (s, 4H); 5,54 (d, 1H, J=7,89 Hz); 4,39 (m, 1H); 3,47 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 1,92-1,28 (m, 6H).
Tömegspektrum m/z=359.
c) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követjük, de itt 48 mg (0,13 mmol), a fenti b) pont szerinti vegyületet és 25 mg (0,09 mmol) β—14 jelű amint reagáltatunk. A kapott tennék tömege 51 mg, a kitermelés 62%.
'H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,97 (d, 2H, 7,38 Hz); 7,35 (m, 7H); 5,51 (m, 1H); 5,35 (dd, 1H, 3=5,77 és 13,50 Hz); 5,09 (s, 2H); 4,75 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 1,92-1,77 (m, 1H); 1,70-1,55 (m, 1H); 1,55-1,49 (m, 2H); 1,49-1,15 (m, 13H).
d) A fenti c) pont szerinti termék védőcsoportját, azaz a (benzil-oxi)-karbonil-csoportot a IV. műveleti lépés második részében megadott módon, katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el a molekulából. Az így kapott tennék tömege 13,2 mg, a kitermelés 35%. Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,23-8,12 (m, 2H); 8,02-7,82 (m, 2H); 7,49-7,38 (m, 2H); 5,50-5,31 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,20-2,65 (m, 4H); 1,89-1,72 (m, 1H); 1,50-1,10 (m, 14H).
e) A 49. példában leírtak szerint járunk el, de itt 15,5 mg (0,05 mmol), a fenti d) pontban megadottaknak megfelelően előállított vegyületből indulunk ki. A kapott 22,6 mg fehér, szilárd anyag a BIO-1382(terc-butil)-észter, a kitermelés 111%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,02 (d, 1H, 8,1 Hz); 7,87 (d, 2H, J=8,0 Hz); 7,59 (d, 1H, J=8,l Hz); 7,29-7,19 (m, 4H); 6,92 (t, 1H, J=7,19); 5,25-5,16 (m, 1H); 4,20-4,30 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,39 (s, 2H); 2,86-2,73 (m, 5H); 2,68-2,58 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 1,65-1,18 (m, 15H).
Tömegspektrum: m/z=752.
f) 27,6 mg (0,027 mmol) BIO-1382-(terc-butil)-észterhez előbb 1 ml metilén-dikloridot, majd keverés közben, 5 °C-on, egyetlen adagban 0,1 ml trifluor-ecetsavat
HU 223 350 Β1 adunk, utána a jeges fürdőt eltávolítjuk, és folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon 75%-os kitermeléssel, 14 mg fe- 5 hér, szilárd anyagként kapjuk a BIO-1382 jelű vegyületet, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 3): 27,8 perc (95%). •H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm):
8,71 (d, 1H, J=8,3 Hz); 8,21 (d, 1H, J=8,01 Hz); 10 8,04-7,91 (m, 3H); 7,59-7,44 (m, 3H); 7,32-7,20 (m,
3H); 7,01-6,98 (m, 2H); 5,30 (dd, 1H, J=7,50 és
14,93 Hz); 4,35 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,84-3,62 (m,
2H); 3,09-3,45 (m, 2H); 2,99-2,78 (m, 6H); 2,32 (s,
3H); 1,75-1,15 (m,6H). 15
Tömegspektrum: m/z=696.
63. példa
A BIO-1400jelű vegyület előállítása
a) 3,47 g (3,94 ml, 26 mmol) 4-fenil-l-buténhoz szó- 20 bahőmérsékleten, argongáz alatt 3,54 g (2,17 ml, mmol) (klór-szulfonil)-izocianátot adunk, az elegyet éjszakán át keverjük, majd másnap erélyes keverés közben, 5 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 1,5 g nátrium-hidrogén-szulfitból 15 ml vízzel készült oldat, va- 25 lamint 10 ml metilén-diklorid 0 °C-ra hűtött keverékéhez csepegtetjük. További 1 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Elválasztás után a szerves fázist 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium- 30 szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 600 mg világossárga olaj a várt béta-laktám, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,27 (50%-os hexán, hexán-etil-acetát elegy), a kitermelés 14%. 35 •H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 7,30-7,13 (m, 5H, Ar); 6,45 (s, 1H, NH); 3,00 (ddd, J=14,8 és 4,7 és 1,7 Hz, 1H); 2,64 (t, J=14,8,1H); 1,92 (m,2H).
b) 500 mg (2,86 mmol) fenti béta-laktám 25 ml me- 40 tanollal és 1 ml 33%-os sósavval készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd másnap az elegyet 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és trietilaminnal 9 és 10 közötti pH-ra lúgosítjuk (pH-papír).
Az így kapott oldatot 10 ml vízzel, 30 ml telített nát- 45 rium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 270 mg sárga olaj a várt amin, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,35 (10% metanol me- 50 tilén-dikloridban), a kitermelés 52%.
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 7,28-7,15 (m, 5H, Ar); 3,66 (s, 3H, OMe); 2,66 (m,
2H); 2,48 (dd, J=15,7 és 4,0 Hz, 1H); 2,29 (dd, J=15,7 és 8,8 Hz, 1H); 1,70 (m, 2H); 1,54 (s, 2H, 55 NH).
Tömegspektrum (FAB): m/z=207; a C12H17NO27 összegképlet alapján számított érték: M+ +1 =207.
c) 100 mg (0,55 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint kapott szabad amint a III. műveleti lépésben 60 leírtaknak megfelelően eljárva, 163 mg (1,52 mmol) N[(N-Boc-leucil)-oxi]-szukcinimiddel reagáltatunk. A kapcsolási termék védőcsoportját a IV. műveleti lépés első részében megadott körülmények között 0,5 ml trifluor-ecetsavval lehasítjuk, majd az elegyet trietilaminnal meglúgosítjuk. A 95%-os kitermeléssel kapott amin vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,47 és 0,18 (10% metanol metilén-dikloridban); nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 1): 12,2 perc és 13,6 perc (1:1).
•H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, δ, ppm): 9,02 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,27-7,14 (m, 5H, Ar); 4,26 (m, 1H); 3,64 (s, két csúcs, 3H, OMe); 3,44 (m, 1H); 2,79 (s, 2H); 2,62 (t, J=7,8 Hz, 1H); 2,54 (d, J=4,9 Hz, 1H); 1,87 (m, 2H); 1,68 (m, 2H) 1,36 (m, 1H); 0,92 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=321; a CIgH26N2O3 összegképlet alapján számított érték: M+ + l=321.
d) A 49. példában megadott eljárást követve 64 mg (0,24 mmol) {[(2-tolil)-ureido]-fenil)-ecetsavat és 64 mg (0,20 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított amint reagáltatunk, aminek eredményeképpen 60%-os kitermeléssel kapjuk a kapcsolási terméket.
•H-NMR-spektrum (DMSO-dé, 300 MHz, δ, ppm):
9,50 (d, J=6,8 Hz, 1H); 8,26-8,17 (m, 2H); 7,97 (d, J=6,l Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H); 7,27-7,09 (m, 9H); 6,91 (t, J=7,3 Hz, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,52 (s, két csúcs, 3H, OMe); 3,38 (m, 1H); 2,57-2,40 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,70-1,41 (m, 5H); 0,86 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=587; a C34H42N4O5 összegképlet alapján számított érték: M+ +1=587.
e) Az 1. példa b) pontjában megadott eljárást követve, 70 mg (0,119 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint kaopott észtert 1 ml dimetil-szulfoxid és 2 ml metanol elegyében vizes lítium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. A nyersterméket egy 22 mmx25 cm méretű, Vydac fordított fázisú Cl8 oszlopon tisztítjuk, lineáris gradienst alkalmazva az eluáláshoz, melynek során a 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetinitril-víz elegyben az acetonitril arányát 20%-ról 50%-ra növeljük, az áramlási sebesség 10 ml/perc. Ilyen módon 22%-os kitermeléssel kapjuk a terméket, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (gradiens 1): 20 perc és 20,5 perc (1:2,45).
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 300 MHz, δ, ppm):
8,93 (m, 1H), 8,14 (m, 1H); 7,91-7,81 (m, 3H); 7,27-7,09 (m, 9H); 6,92 (t, J=7,4 Hz, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,43 (d, J=14,2 Hz, 1H); 3,36 (d, J=14,2 Hz, 1H); 2,60-2,30 (m, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,68-1,55 (m, 3H); 1,45 (t, J=6,9 Hz, 2H); 0,86 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): m/z=573; a C33H40N4O5 összegképlet alapján számított érték: M++1=573.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analitikai vizsgálatoknál alkalmazott körülmények:
Gradiens 1: lineáris gradiens, a 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetinitril-víz elegyben az acetonitril arányát 20%-ról 70%-ra növeljük.
HU 223 350 Β1
Gradiens 8: lineáris gradiens, a 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetinitril-víz elegyben az acetonitril arányát 15%-ról 40%-ra növeljük.
64. példa
A BIO-1051 jelű vegyület előállítása
a) 420 mg (3,1 mmol) 4-amino-benzoesavat metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten 340 μΐ (3,1 mmol) fenil-izocianáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot 1 M sósavval, valamint feleslegben vett dietil-éterrel mossuk. Az így kapott termék fehér por, a tömege 98 mg, a kitermelés 12%.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 9,08 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,00 (m, 1H).
Tömegspektrum (FAB): 257 (M+H)+; relatív molekulatömeg: 256,26.
b) 15 mg (0,045 mmol), a 6. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint és 12 mg (0,047 mmol) fenti, a) pont szerinti terméket reagáltatunk szobahőmérsékleten, N,N-dimetil-formamidban, 40 μΐ (0,22 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 20 mg (0,045 mmol) BOP reagens jelenlétében. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az 1. példa a) pontjában megadottaknak megfelelően feldolgozzuk. Az így kapott 18 mg hab a BIO-1051-OtBu képletű vegyület, a kitermelés 69%.
c) 19 mg (0,031 mmol) BIO-1051-OtBu képletű vegyületet szobahőmérsékleten, 30 percig 2 ml trifluorecetsavval reagáltatunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon 6,3 g fehér porként kapjuk a BIO-1051 jelű vegyületet, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (A gradiens): 19,2 perc. A kitermelés 39%. Tömegspektrum (FAB): 517 (M+H)+; relatív molekulatömeg 516,3.
65. példa
A BIO-1110 jelű vegyület előállítása
a) 49 mg (0,015 mmol), a 6. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten 10 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, azután a párlási maradékot feloldjuk N,N-dimetilformamidban, és trietil-aminnal semlegesítjük az oldatot. Ezt követően 26,5 mg (0,16 mmol) (4-nitro-fenil)izocianátot adunk az oldathoz, szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 1 óra hosszáig, majd a nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott tennék krémszínű, szilárd anyag, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (A gradiens): 21,05 perc.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 8,05 (d, 2H); 7,25 (m, 5H); 5,35 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 2,22 (m, 2H); 1,59 (m, 3H); 0,84 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 442,9 (M+H)+; relatív molekulatömeg: 442,41.
b) 55 mg (0,12 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint előállított vegyületet metanolban, 2,75 bar nyomású hidrogéngáz-atmoszférában kevertetve az elegyet, redukálunk. A reakcióelegyet ezután Celite 545 szűrőágyon átszűqük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 49 mg krémszínű, szilárd termék a várt vegyület, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (A gradiens): 11,93 perc. Ή-NMR- spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,19 (m, 5H); 7,03 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 5,27 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 1,52 (m, 3H); 0,78 (m, 6H). Tömegspektrum (FAB): 413,3 (M+H)+, relatív molekulatömeg: 412,45.
c) 5 mg (0,012 mmol) fenti, b) pont szerinti terméket Ν,Ν-dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében 1,4 mg (0,12 mmol) fenil-izocianáttal reagáltatunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a nyersterméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott termék nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós ideje (A gradiens): 20,31 perc.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 2H); 7,36 (m, 12H); 7,04 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 5,36 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 2,78 (m, 2H); 1,39 (m, 3H); 0,91 (m, 6H).
Tömegspektrum (FAB): 532 (M+H)+; relatív molekulatömeg: 531,36.
66. példa
A BIO-1527jelű vegyület előállítása
a) 1 ekvivalens β-3 jelű amin metilén-dikloriddal készített oldatához 1 ekvivalens Boc-Pro-OSu reagenst adunk, azután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap etil-acetáttal meghígítjuk, és 5%-os citromsavoldattal kétszer, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is kétszer, valamint telített nátrium-klorid-oldattal egyszer összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a fehér habként visszamaradó nyersterméket metilén-dikloridban feloldjuk, és a 0 °C-ra hűtött oldathoz trifluor-ecetsavat adunk. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveqük az elegyet, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen a megfelelő trifluor-ecetsavas aminsót kapjuk.
b) {[(2-Tolil)-ureido]-fenil}-ecetsav N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 1,5 ekvivalens 1-hidroxi-benzo-triazol-víz (1/1), 1,2 ekvivalens l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, valamint a fenti a) pont szerinti szabad amin hozzáadása után éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítjuk, azután 5%-os citromsavoldattal kétszer, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is kétszer, végül telített nátrium-klorid-oldattal egyszer összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó metil-észtert feloldjuk metanolban, és ehhez az oldathoz 1 M vizes lítiumhidroxid-oldatot adunk. A végterméket, azaz a karbonsavat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és megszárítva kapjuk a BIO-1527 jelű vegyületet.
Tömegspektrum: 573 (M+l), 595 (M+Na).
HU 223 350 Β1
67. példa
VLA-4-dependens kötődés gátlása szarvasmarhaszérumalbuminnal konjugált CS-1 peptidszegmenshez
Ezt a vizsgálatot használtuk arra, hogy a VLA-4 által vezérelt sejtadhézióra gyakorolt gátlóhatásuk alapján a találmány szerinti vegyületeket hatáserősség szerint osztályozzuk.
a) Szarvasmarha-szérumalbumin (BSA) és
CS-1 konjugációja
BSA-SMCC-t (Pierce Chemical, Rockford, IL; katalógusszám: 77 115) vízben feloldva 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. A hagyományos szilárd fázisú peptidszintézissel előállított és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztított CysTyr-CS-1 pepiidet [(4. számú szekvencia): Cys-TyrAsp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-ProAsn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-ProSer-Thr] 50 mM nátrium-kloridot és 0,1 mM etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó 10 mM HEPES- (pH=5) pufferoldatban oldjuk fel, és szintén 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk. Ezt követően összeöntünk 500 pl BSA-SMCC-oldatot, 250 μΐ Cys-Tyr-CS-1 peptidoldatot és 75 μΐ 1 M HEPES(pH=7,5) pufferoldatot, majd 30 percet várunk, hogy a konjugáció megtörténjen, és ennek ellenőrzése végett a mintákat az SDS-PAGE néven általánosan ismert gélelektroforézis-eljárással megvizsgáljuk. A reakciót 1 μΐ β-merkapto-etanol hozzáadásával állítjuk le. Ennek a reakciónak a révén olyan konjugátumhoz jutunk, amelyben minden egyes BSA-molekulához több Cys-TyrCS-1 peptidmolekula kötődik.
b) Titrálótálca előkészítése az adhéziós vizsgálathoz
Polisztirolból készült, lapos fenekű, 96 kísérleti helyet tartalmazó Linbro titrálótálcán (Flow Laboratories, Maclean, VA; katalógusszám: 76-231-05) a lyukakat bevonattal látjuk el úgy, hogy 100 μΐ, a fent leírtak szerint készített BSA-CS-l-oldatot 0,05 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (15 mM nátrium-hidrogén-karbonát, 35 mM nátrium-karbonát, pH=9,2) 1 pg/ml koncentrációra hígítunk. Néhány lyukat CS-l-bevonat nélkül hagyunk, azzal a céllal, hogy ezeket a nemspecifíkus kötődés (NBS=non-specific cell binding) mértékének a meghatározására használhassuk fel. A tálcákat ezután éjszakán át 4 °C-on inkubáljuk.
Másnap, az inkubálást követően a lyukak tartalmát a tálca megfordításával és a folyadék felitatásával eltávolítjuk, majd az összes lyukat 100 μΐ, 1% BSA-t és 0,02% nátrium-azidot tartalmazó foszfátpuffer-nátrium-klorid oldattal (PBS) blokkoljuk, szobahőmérsékleten legalább 1 óra hosszáig végezve a kezelést.
c) Fluoreszcenciásan jelölt Ramos-sejtek készítése
A Ramos-sejtek tenyésztéséhez, a tenyészet fenntartásához és a sejtek jelöléséhez 1% BSA-t tartalmazó RPMI 1640 tápoldatot használunk. Közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt 2 μΜ végső koncentrációnak megfelelő mennyiségben 2’,7’-bisz(2-karboxi-etil)-5(és -6)-karboxi-fluoreszcein-(acetoxi-metil)-észtert (BCECF-AM; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon;
katalóguszám: B-1150) adunk a Ramos-sejttenyészethez (4xl06 sejt/ml). Ezt követően a sejteket még 20 percig 37 °C-on inkubáljuk.
A jelölést követően a sejteket mérési pufferoldattal (24 mM TRIS, 137 mM nátrium-klorid, 2,7 mM kálium-klorid, pH=7,4) kétszer átmossuk, hogy a tenyésztő tápoldatból származó valamennyi kationt eltávolítsuk, azután a sejteket mérési pufferoldatban ismét felszuszpendáljuk. 4 χ 106 sejt/ml koncentrációjú szuszpenziót készítünk, és a sejtek felszínén található VLA-4-receptorok működésbe hozása végett 2 mM koncentrációnak megfelelő mennyiségű mangán(II)-kloridot adunk a szuszpenzióhoz.
d) A vizsgálat kivitelezése
Közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt eltávolítjuk a titrálótálca lyukaiból a BSA-blokkoló oldatot, a lyukakat 100 μΐ mérési pufferoldattal átmossuk, majd minden egyes lyukba 25 μΐ, a vizsgálati anyagokból készített, és a végső koncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációjú oldatot, valamint 25 μΐ, a megjelölt Ramos-sejteket tartalmazó szuszpenziót pipettázunk. A vizsálati anyagok végső koncentrációit a várható IC50-értékek figyelembevételével állapítjuk meg, és rendszerint a 0,01 nM és 10 μΜ közötti tartományból választjuk ki a megfelelő értékeket. A vizsgálati anyagok minden egyes kiválasztott koncenrációjához három párhuzamos kísérletet állítunk be. A vizsgálandó vegyületekkel a sejteket 30 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk.
A tálcák tartalmát ezután elöntjük, és a lyukakat mérési pufferoldattal egymást követően négyszer átmossuk. Fénymikroszkóp segítségével megvizsgáljuk azokat a lyukakat, amelyeket a nemspecifikus kötődés megállapításához akarunk felhasználni, és ha néhány megkötődött sejtnél többet találunk ezeken a helyeken, akkor a tálcát még egyszer átmossuk, hogy eltávolítsuk a felesleges nemspecifikusan kötött sejteket.
A Ramos-sejteknek a CS-1 peptidszegmenssel bevont lyukakhoz való kötődését úgy mérjük, hogy minden egyes lyukba 100 μΐ mérési pufferoldatot pipettázunk, majd egy Millipore Cytofluor 2300 System leolvasóberendezésben, 485 nm gerjesztő és 530 nm emissziós hullámhosszak mellett meghatározzuk a fluoreszcencens sugárzás erősségét. A kötődést gátló hatást ICj0-értékben fejezzük ki, ez az érték az inhibitornak azt a koncentrációját jelenti, amelynél a kontrolihoz képest 50%-os kötődést észlelünk. A kötődés mértékét százalékosan is megadhatjuk, a következő képletet használva a számításhoz:
[(Ftb_Fns)~(Fi—Fns)]/(Ftb—^ns)x 100=%-os kötődés.
A képletben FTB a CS-l-bevonatú lyukaknak a kötődésből adódó teljes fluoreszcenciáját jelenti inhibitor hozzáadása nélkül; FNS jelentése a kötődésből származó fluoreszcencia azokon a kísérleti helyeken, ahol nincs jelen CS-1; és F3 a találmány szerinti inhibitor jelenlétében mért fluoreszcencia.
A találmány szerinti vegyületek mindegyikét alávetettük a fent ismertetett vizsgálatnak, és a vizsgálat eredményét, azaz a kapott IC50-értékek alapján a vegyületek besorolását a 2. táblázatban összefoglalva közöljük.
HU 223 350 Β1
2. táblázat
BIO szám IC50 BIO szám •C50 BIO szám IC50 BIO szám IC50
1002 n. a. 1064 B 1122 C 1185 A
1003 n. a. 1065 B 1123 c 1186 B
1004 c 1066 n. a. 1124 n. a. 1187 C
1005 c 1067 B 1125 n. a. 1188 C
1006 B 1068 B 1126 c 1189 C
1007 C 1069 A 1127 B 1190 A
1008 C 1070 B 1128 B 1191 B
1009 C 1072 A 1129 B 1192 A
1010 B 1073 B 1130 B 1193 B
1011 C 1074 B 1131 B 1194 A
1013 n. a. 1075 B 1132 B 1195 A
1014 c 1076 B 1133 B 1196 A
1015 B 1077 B 1134 B 1197 A
1016 C 1078 B 1135 A 1198 C
1017 C 1079 A 1136 B 1199 B
1018 C 1080 B 1137 n. a. 1200 B
1020 C 1081 B 1138 B 1201 B
1021 B 1082 C 1139 B 1206 A
1022 C 1083 n. a. 1140 n. a. 1207 C
1023 B 1084 n. a. 1141 n. a. 1208 B
1024 C 1085 c 1142 n. a. 1209 C
| 1025 n. a. 1086 B 1143 c 1210 A
1026 c 1087 C 1144 B 1212 A
1027 c 1088 A 1145 B 1214 B
| 1028 B 1089 A 1146 B 1215 C
1029 C 1090 A 1147 B 1216 B
| 1030 C 1091 B 1148 C 1217 A
1031 C 1092 C 1149 C 1218 B
1032 C 1093 C 1150 C 1219 B
1036 B 1094 C 1152 n. a. 1220 B
1037 B 1096 C 1153 c 1221 A
| 1038 C 1097 B 1154 n. a. 1222 A
1039 B 1098 C 1155 n. a. 1223 n. a.
1040 B 1099 C 1156 n. a. 1224 A
1041 n. a. 1100 B 1157 C 1225 n. a.
| 1042 n. a. 1101 C 1158 B 1227 n. a.
1043 n. a. 1102 n. a. 1159 C 1238 A
| 1044 n. a. 1103 c 1160 B 1245 A
1045 n. a. 1104 B 1162 n. a. 1246 A
1046 c 1105 B 1163 B 1248 A
1047 n. a. 1106 C 1164 B 1270 A
1048 n. a. 1107 C 1168 B 1282 A
1049B n. a. 1108 C 1169 B 1294 A
1050 A 1109 C 1170 B 1321 A
HU 223 350 Β1
2. táblázat (folytatás)
BIO szám ic50 BIO szám ic50 BIO szám ic50 BIO szám ic50
1051 n. a. 1110 B 1173 B 1327 B
1052 B 1111 C 1174 B 1336 A
1053 B 1112 C 1175 B 1360 A
1054 B 1113 C 1176 B 1380 B
1055 A 1114 C 1177 B 1382 A
1056 A 1115 B 1178 B 1390 B
1057 n. a. 1116 n. a. 1179 A 1396 B
1058 n. a. 1117 c 1180 B 1400 A
1060 B 1119 n. a. 1181 B 1272 A
1063 B 1120 n, a. 1182 B 1311 B
1319 B 1345 A 1347 A 1358 B
1351 A 1388 A 1393 A 1429 B
1444 B 1474 B 1475 B 1490 A
1515 A 1525 B 1526 B 1536 A
1594 B 1648 B 1655 B 1721 B
1725 n. a. 1726 n. a. 1727 n. a. 1728 n. a.
1729 n. a. 1730 n. a. 1731 n. a. 1732 n. a.
A táblázatban előforduló rövidítések jelentése a következő:
A: <50nM;B: 50nM-10pM;C: >10nM;n.a.: nincs adat.
A táblázatban felsoroltak közül az összes megvizsgált vegyület ICS0-értékét 1 tnM alattinak találtuk.
68. példa
A VLA-4-receptort expresszáló sejtek közvetlen kötődése VCAM-IgG-hez
VCAM-IgG-AP (AP=alkalikus foszfatáz) konjugátum segítségével megvizsgáltuk, hogy a találmány szerinti milyen mértékben képesek gátolni a VCAM/VLA-4 kötődést. A vizsgálat kivitelezése során a sejtek hatékony kimosásához a Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA) berendezést használtuk.
a) VCAM-IgG-AP konjugátum előállítása
A VCAM 2D-IgG fehérjét expresszáló vektorok konstruálását, a CHO-sejtek transzfekcióját a konstruált vektorokkal és az expressziós termék tisztítását leírták a WO 90/13300 nemzetközi közzétételi számú PCT szabadalmi iratban, ezért erre itt csupán hivatkozunk.
1,2 ml tisztított VCAM 2D-IgG fehérjét (5 mg/ml, 10 mM HEPES-pufferoldatban, pH=7,5) szobahőmérsékleten 44 μΐ Traut-reagenssel (2-imino-tioIán, 20 mg/ml koncentrációjú vizes oldat; Pierce Chemical, Rockford, IL) reagáltatunk 30 percen át. A mintát ezután egy 15 ml-es, pufferoldattal [100 mM nátriumklorid, 10 mM 2-morfolino-etánszulfonsav (MES), pH=5,0] egyensúlyba hozott Sephadex G-25 oszlopon sómentesítjük. 1 ml-es frakciókat szedünk, és 280 rímnél mérjük az abszorbanciát. A két csúcsot mutató frakciókat egyesítjük.
ml, borjúból származó intesztinális alkalikus foszfatázt szobahőmérsékleten (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) 100 μΐ 1 M HEPES-pufferoldatban (pH=7,5) 100 μΐ szulfo-SMCC-reagenssel (30 mg/ml koncentrációjú vizes oldat) reagáltatunk 35 percig. A reakcióelegyet ezután egy 12 ml-es, pufferoldattal (150 mM nátrium-klorid, 10 mM HEPES, pH=6,0) egyensúlyba hozott Sephadex G-25 oszlopon sómentesítjük. 1 ml-es frakciókat szedünk, és 280 nm-nél mérjük az abszorbanciát. A két csúcsot mutató frakciókat egyesítjük, és felhasználásig jégen tároljuk.
Az alkalikus foszfatáz-SMCC-reagenst és a VCAM 2D-IgG konjugátumot 7,5 pH-jú Tris-hidroklorid-pufferoldatban 2:1 mólarányban, szobahőmérsékleten inkubálva, össekapcsoljuk. A kapcsolódás mértékét SDSPAGE-eljárással állapítjuk meg. A kapcsolási terméket
2 mM magnézium-klorid és 0,25 mM cink-klorid hozzáadásával stabilizáljuk, majd 4 °C-on tároljuk.
b) Kötődési vizsgálat
Először egy 96 kísérleti helyet tartalmazó szűrőtálcán minden egyes lyukba 275 μΐ, 0,1% Tween 20 szur50 faktánst és 2% BSA-t tartalmazó foszfátpuffer-nátrium-klorid oldatot (blokkolópuffer) pipettázunk, majd a tálcát 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten inkubáljuk. A tálcát ezután egy vákuumkészülékre helyezzük, és a blokkolópuffert a szűrőtálca lyukain átszívatjuk, majd elöntjük. Ezt követően a lyukakat egymás után háromszor 200-250 μΐ, mérési pufferoldattal (Tris-bázissal pufferolt, 0,1% BSA-t, 2 mM glükózt és 1 mM HEPES-t tartalmazó, fiziológiás nátrium-klorid-oldat, pH=7,5) átmossuk, hogy a blokkolópuffertól teljesen megszabadítsuk a lyukakat. A tálcákat ezután jól leszí54
HU 223 350 Β1 vatjuk, és a pufferoldat eltávolítása végett az alsó részen a nedvességet papírtörülközővel felitatjuk.
Ezt követően a VCAM-IgG-AP konjugátumból mérési pufferoldattal 4 pg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítünk, ezt átszűqük egy 0,2 pm pórusméretű, kevés fehérjét megkötő szűrőfecskendőn (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI, szám: 4454), majd az oldatot 1:10 arányban mérési pufferoldattal meghígítjuk. Az átmosott tálca lyukaiba 25 μΐ-t pipettázunk ebből az oldatból.
A vizsgálandó sejtadhézióinhibitor-hatóanyagokat mérési pufferoldattal az elvégzendő méréshez kiválasztott végső koncentráció kétszeresére hígítjuk, majd minden egyes hígításból három párhuzamos kísérletet indítunk, ami annyit tesz, hogy három-három lyukba 25 pl oldatot pipettázunk. A végső koncentráció értékei a 0,01 nM és 10 μΜ közötti tartományba esnek. A kontrollként szolgáló lyukakba, a nemspecifikus kötődés meghatározása végett 25 μΐ, inhibitort nem tartalmazó mérési pufferoldatot pipettázunk. A teljes kötődés kimérésére indított kísérleteknél a reakcióelegy olyan pufferoldatból áll, amely tartalmazza a sejteket és a VCAMIgG-AP konjugátumot, a nemspecifikus kötődés meghatározásánál viszont csak a VCAM-IgG-AP konjugátum van jelen a reakcióelegyben.
Jurkat-sejteket a tenyésztéshez alkalmazott tápoldat eltávolítása végett egyszer átöblítünk mérési pufferoldattal, majd a sejteket 2 mM mangán(II)-kloridot tartalmazó mérési pufferoldatban újból felszuszpendáljuk úgy, hogy δχΙΟ6 sejt/ml koncentrációjú szuszpenziót kapjunk. A jurkat-sejteket tartalmazó szuszpenzióból minden egyes lyukba 50 μΐ-t pipettázunk, kivéve azokat a kísérleti helyeket, amelyek a nemspecifikus kötődés meghatározására szolgálnak. Ezekre a helyekre 50 μΐ mérési pufferoldatot mérünk ki, hogy biztosítsuk a mérés lefolytatásához szükséges mintánkénti 100 μΐ térfogatot. A lyukak tartalmát ezután a tálca oldalának finom ütögetésével óvatosan összekeveqük, majd a tálcákat 60 percig szobahőmérsékleten tartjuk, megfelelően biztosítva az inkubálás zavartalanságát.
A 60 perc időtartamú inkubálás végeztével a tálcákat vákuumkészülékre helyezzük, és a lyukak tartalmát leszívatjuk. Óvatosan 100 μΐ, 1 mM mangán(II)-kloridot tartalmazó mérési pufferoldatot (ezt a következőkben mosó pufferoldatnak nevezzük) töltünk a lyukakba, vigyázva arra, hogy a lyukak fenekén elhelyezkedő sejteket ne kavarjuk fel, ezután a mosó pufferoldatot vákuummal leszívatjuk, majd a tálcát újabb 150 μΐ mosó pufferoldattal még egyszer átmossuk. A mosófolyadék ismételt leszívatása után a tálcák alját papírtörülközővel felitatjuk.
A következő lépésben (4-nitro-fenil)-foszfátból szubsztrát pufferoldattal (0,1 M glicin, 1 mM cink-klorid, pH=10,5) 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk, majd ebből haladéktalanul 100 μΐ-t pipettázunk minden egyes kísérleti helyre. A tálcát 30 percig szobahőmérsékleten inkubáljuk, hogy a kolorimetrikus reakció végbemenjen. A reakciót úgy állítjuk le, hogy az egyes lyukak tartalmához 100 μΐ 3 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk.
A 96 helyes szűrőtálca tartalmát ezután a vákuumberendezés segítségével közvetlenül egy 96 helyes, lapos fenekű titrálótálcára visszük át, és 450 nm hullámhossznál meghatározzuk a sejtekhez kötődött VCAMkonjugátum mennyiségét. A százalékban kifejezett értékeket a következő képlettel számítjuk ki: [(Atb~Ans)-(Ai—Ans)]/(Atb-Ans) x 100=%-os kötődés, ahol Ara a CS-1 peptidszegmenst tartalmazó lyukak abszorbanciája 405 nm-nél; ANS a CS-1 peptidszegmenst nem tartalmazó lyukak abszorbanciája 405 nmnél; és A, a találmány szerinti inhibitort tartalmazó lyukak abszorbanciája 405 nm-nél.
A fent leírt módon megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeket, és azt találtuk, hogy az így kapott IC50-értékek az előző példában ismertetett CS-l-kötődési vizsgálatok eredményeivel jó összhangban vannak, bár egyes hatóanyagok ebben a tesztben a korábban mértnél tízszer nagyobb kötődési értéket mutattak.
69. példa
Kontakt hiperszenzitivitás gátlása egéren g tömegű, nőstény Balb/c egereket (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) 90 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adott pentobarbitállal elaltatunk. A hasi részen a szőr leborotválásával egy hozzávetőleg 3 cm2 nagyságú bőrfelületet hozzáférhetővé teszünk, a bőrt 70%-os etanollal megtisztítjuk, majd a csupasz felületre 25 μΐ, aceton és olívaolaj 4:1 arányú elegyével készült, 0,5%-os l-fluor-2,4-dinitro-benzol-oldatot viszünk fel. Ezután egy pipetta hegyével gyengén megkarcoljuk a leírt módon kezelt bőrt, miáltal enyhe lefolyású gyulladást idézünk elő. Az első szenzibilizálást követően, 24 óra múlva, ugyanazon a helyen újabb 25 μΐ 0,5%-os l-fluor-2,4-dinitro-benzol-oldatot viszünk fel a bőr felületére, majd ismét kissé megkarcoljuk a bőrt egy pipetta hegyével. A második szenzibilizást nem altatott, ketrecbe zárt állatokon végezzük el.
Az ötödik napon, az első szenzibilizálástól számított 120 óra elteltével intraperitoneálisan 90 mg/kg ketamint és 10 mg/kg xilazint adunk a kísérleti állatoknak, azután a bal fül dorzális oldalának felületét 10 μΐ 0,2%-os l-fluor-2,4-dinitro-benzol-oldat szubirritáns dózisával kezeljük. A jobb fület hasonló módon kezeljük, de itt csak a hatóanyag nélküli vivőanyagot, azaz aceton és olívaolaj 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
Az immunreakció kiváltása után 4 órával az egereknek a találmány szerinti hatóanyagok különböző mennyiségeit adjuk be 100 μΐ, 3 térfogatszázalék dimetil-szulfoxidot tartalmazó, 0,5%-os nátrium-foszfátpufferrel (pH=8,8) készült oldatban, szubkután injekció formájában. Alkalmanként, a legkevésbé oldódó vegyületek esetében, a legnagyobb dózisoknál 30%-ig szükséges növelni a dimetil-szulfoxid arányát. Minden egyes dózisszinten 8 egérből álló csoportokat kezelünk. Természetesen pozitív (PS2 antiegér VLA-4 antitestek, 8 mg/kg, iv.) és negatív (foszfáttal pufferolt fiziológiás nátrium-klorid-oldat, 100 μΐ, iv., valamint ugyanez az oldat, amely dimetil-szulfoxidot is tartalmaz, 100 μΐ, se.) kontrollt rutinszerűen alkalmazunk a kísérletekhez, hogy az észlelt reakciót ezekkel összehasonlíthassuk.
HU 223 350 Β1
Az immunreakciót kiváltó kezelés után 24 órával az állatokat ketaminnal és xilazinnal ismét elaltatjuk, és egy precíziós mikrométer segítségével mindkét fül vastagságát 2,5 x 10~4 cm pontossággal megmérjük. Az immunválaszt a két föl, azaz a kontrollként szolgáló és a 5 2,4-dinitro-fluor-benzollal kezelt föl vastagsága közötti különbség jelzi. Tipikus esetben, inhibitor alkalmazása nélkül ez az érték 165-190χ 10-4 cm. A föl megvastagodásaként jelentkező immunválasz gátlását a kezelt csoport és a negatív kontrollként szolgáló csoport össze- 10 vetéséből ítélhetjük meg. A százalékban kifejezett gátlást a következő képlettel számíthatjuk ki:
(AFykontroll-ÁFVkezelt)/ÁFVkontrolI · 100 A képletben ÁFV a föl megvastagodásának átlagos értékét jelenti, a negatív kontrollként szolgáló csoportot az alsó indexben szereplő kontroll szó jelzi. A kezelt csoportok közötti stasztikai szignifikanciát egyutas varianciaanalízissel vizsgáljuk, Tukey-Kramer Honestly Significant Difference (JMP, SAS Institute) számítógépprogramot használva, p<0,05.
A találmány szerinti vegyületek, az inhibitort nem kapott állatokkal összehasonlítva, statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentették l-fluor-2,4-dinitro-benzollal kezelt egereknél a fül megvastagodásaként jelentkező immunválaszt.
70. példa
Az Ascaris-antigén által kiváltott késői fázisú légúti immunválasz gátlása allergiás juhokon Ebben a vizsgálatban olyan juhokat használtunk, amelyeknél Ascaris suum antigén hatására mind a korai, mind a késői fázisú bronchiális immunválasz kifejlődése megfigyelhető volt. A vizsgálatot a W. M. Abraham és munkatársai által közölt kísérleti leírás [J. Clin. Invest. 93, 776-787 (1994)] szerint végeztük, azzal az eltéréssel, hogy a találmány szerinti VLA-4-inhibitorokat 3-4 ml 50%-os etanollal készült oldatban, aeroszolpermet formájában kapták az állatok.
A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek (VLA-4-inhibitorok) gátolják az Ascaris suum antigénnel összefüggésbe hozható légúti immunválasz kialakulását.
Az 1-66. példákban leírtak analógiájára és az igénypontokban igényelt szubsztituensek további alátá15 masztására további vegyületeket is előállítottunk, amelyeket a 3. és 4. táblázatban szerkezeti képletükkel adunk meg. A vegyületek VLA-4-dependens adhéziót gátló hatására (VLA4DBA) vonatkozó, a 67. példában leírtak szerint meghatározott adatokat is megadjuk az 20 alábbi 3. és 4. táblázatban.
A vegyületek szerkezetét bizonyító spektrumokat a 2/127-127/127. ábralapokon adjuk meg.
Bár a fentiekben a találmány számos speciális megvalósítását ismertettük, teljesen nyilvánvaló, hogy az 25 alapleírásban foglaltak megváltoztatásával még további megvalósítások is lehetségesek, amelyek más vegyületeket és a vegyületek hasznosítására szolgáló további eljárásokat jelenthetnek. Könnyen belátható tehát, hogy éppen ezért a találmány oltalmi körét elsősorban az 30 igénypontok határozzák meg, és nem a példákban ismertetett speciális megvalósítások.
3. táblázat
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
1 ICso 0,004 μΜ
2 0,003 μΜ
0,004 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
0,004 μΜ
0,003 μΜ
0,001 μΜ
CM* 3,12 μΜ
0,001 μΜ
OS 1,78 μΜ
~ φ | 10 V<x- 0,01 μΜ
** í 2,64 μΜ
CM* „ 0,147 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
0,172 μΜ
μΜ
15 μΜ
Cl** Λ 3\ψ&> 16 μΜ
17 μΜ
«mm e 18 μΜ
CM* a 19 0,55 μΜ
QJLCrny^·--·· T ** 20 2,05 ••jA μΜ
OH* o 21 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
22 0,026 μΜ
O*Mf - 23 μΜ
μΜ
CMM η 25 0,392 O iyOS CH, μΜ
CNHf μΜ
~ 1 (^jonr’rJsF 27 »·“ μΜ
28 μΜ
«u·» . cujonrT^S, 29 μΜ
Ο,ιχττφί 50 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
31 μΜ
32 μΜ
OM o 33 μΜ
34 μΜ
35 μΜ
O_i.<TíYi. « μΜ
37 0,1« μΜ
CML 38 1,91 μΜ
39 μΜ
HU 223 350 Β1
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
49 55,5 μΜ
O.i.onr'^. - 50 0,027 μΜ
β«— a 51 0,002 μΜ
52 19,4 μΜ
ri.íjcnrV'^ 53 0,007 μΜ
54 32,1 μΜ
C*H* a 55 0,017 μΜ
CMKi A O-C?TíÓícr”· 56 0,016 μΜ
O-C^f^sÍOi 57 0,028 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
58 0,31 μΜ
«** .. _ 59 0,463 μΜ
60 0,027 μΜ
61 0,011 μΜ
62 0,002 μΜ
63 0,002 μΜ
64 0,171 μΜ
65 0,09 μΜ
66 0,017 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
OM . 67 0,054 μΜ
onm 2 68 0,006 μΜ
ChM 0,045 μΜ
OS 0,001 μΜ
71 0,264 μΜ
íLU<nr\^ 72 0,023 μΜ
JUJOCT^-^ 73 0,002 μΜ
CUJOnr^J-1^ 4 0,008 μΜ
OMM O ^VA ιγ7 75 2,64 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
CMMf rt 76 0,012 μΜ
77 0,093 μΜ
78 0,01 μΜ
79 0,087 μΜ
80 0,005 μΜ
O^jOrVtJó» 81 0,135 μΜ
Q.ixn-$7^ü 82 0,006 μΜ
QxűrrXt 83 0,169 μΜ
2JLJ0nr^fe> 84 0,116 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
QJUCn&CO OS 85 0,021 μΜ
* 0 86 0,013 μΜ
87 0,159 μΜ
88 0,137 μΜ
Ojjcrr5[í*- 89 0,02 μΜ
** 90 0,003 μΜ
OM H^l 91 0,004 μΜ
6NM Ö 92 0,001 μΜ
93 0,034 μΜ
(Xurr°
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás) Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
ΟιΜ Ο &juonr?£: 94 0,087 μΜ
95 0,117 μΜ
96 0,011 μΜ
CljjCTt^X^ 97 0,005 μΜ
cuuor^^ 98 0,009 μΜ
a.u<n’4=fe> 99 0,282 μΜ
100 0,01 μΜ
101 0,009 μΜ
102 0,004 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytipus Eredmény Egység
*Mft —- 103 0,009 μΜ
104 0,091 μΜ
***· • <®S 105 0,00068 μΜ
<^,jorn£&> 106 0,472 μΜ
* 107 0,004 μΜ
$xcrc££ **- 108 0,053 μΜ
&«»#£ A 109 0,011 μΜ
ί-·-^4 :Λ 110 0,01 μΜ
£-w=Vo * 111 0,024 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
112 0,356 μΜ
•’l· 113 0,001 μΜ
v'' 114 0,195 μΜ
115 0,002 μΜ
116 0,002 μΜ
117 0,72 μΜ
o.i.cnV-^» Λ 118 15 μΜ
119 0,011 μΜ
Chw* - <5χΛ ° hZCH’ 120 0,276 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
j |M 121 0,024 μΜ
122 1,34 μΜ
123 0,001 μΜ
124 1,19 μΜ
9^JLJOr2lJ 125 0,007 μΜ
— A. 126 0,011 μΜ
A 127 0,066 μΜ
128 0,196 μΜ
CM<M ÓVA*- 129 14,4 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
1 i Λ·Ο 130 45,4 μΜ
CM.I 131 0,997 μΜ
~<?nví·· 132 43 μΜ
133 1,04 μΜ
Η^*β 134 1,93 μΜ
135 6,93 μΜ
136 9,72 μΜ
137 6,11 μΜ
138 0,815 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
1 Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
139 2,05 μΜ
9* A O^xjor^-,xcc> 140 0416 μΜ
Oyixrr^'XO i4· «.«> μΜ
142 1,69 μΜ
143 4>78 μΜ
144 μΜ
Q-JjCrT^j-. 1« 0,016 μΜ
CQQTifíCO 146 μΜ
GM a 147 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás) Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
m. μΜ
149 W μΜ
150 !’29 μΜ
^JLCrrA^CO 151 μΜ
α— o « φγ?/- » μΜ
2-χοτ^Λ na μΜ
154 μΜ
155 °’137 μΜ
Xuu^nf^-XC 156 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
i^onő$A. 157 0,021 μΜ
158 0,026 μΜ
(^„JOOfSÍx 159 1,83 μΜ
£Χ<Γϊ&Χ 160 0,013 μΜ
<2>Xűnr2w. 161 0,013 μΜ
(jjuűrrjkí 162 0,019 μΜ
163 0,053 μΜ
164 0,016 μΜ
° ”N<1h CH, 165 19 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
„A(Sí.~-Q- F 166 137 μΜ
í'^~í^CO 167 0,953 μΜ
168 28,2 μΜ
169 15,8 μΜ
*>/**· OS 170 3,23 μΜ
171 4,1 μΜ
° °0ANtros 172 13,2 μΜ
a°V$Á“ 173 90,2 μΜ
174 71,2 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
OS μΜ
(ΧΟΤΎ^Λ' μΜ
177 μΜ
hA 178 27,1 σ° TV μΜ
179 25,6 μΜ
^-ζΧΧΥ^Χϊ} 180 μΜ
181 0.335 μΜ
182 »'“ω μΜ
183 0207 •V»·* μΜ
HU 223 350 Β1
3. tablazat (folytatás) Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
„ íA 184 0,195 μΜ
185 0,948 >SC^*o μΜ
Jí-ζΧΧϊ'ΐ^ΰΟ 186 °’0027 μΜ
187 °'554 μΜ
188 0,502 μΜ
rvi ο Λ-* *χΧ^ί/μΧγ''Μ*·'Υ \ 189 1,23 μΜ
js “ μΜ
i^JUO^í^jír i« >·2 μΜ
194 0634 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
203 7 μΜ
O-t-űnr^i- ” 0,029 μΜ
11,7 μΜ
«υΤΌΪΛ · NO, 15,1 μΜ
211 62,9 μΜ
{ϊ.1.ίΧ [ΧΑ' „ 4 μΜ
;υ.σ'Τ?.Λ » 0,0045 μΜ
215 11,3 μΜ
HU 223 350 Β1
3. táblázat (folytatás)
Meghat. Eredménytípus Eredmény Egység
219 6,2 μΜ
220 0,126 μΜ
*m a 221 VLA4CAA IC50 0,02 μΜ
CM* ®s ®s 222 IC50 0,008 μΜ
4. táblázat
Saját szám Szerkezet IC50(uM)
BIO-009416-00 θ' ·θ 0,052
BIO-009451-00 0,00075
BIO-009453-00 0,00091
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet ic50(mM)
BIO-009506-00 0,00048
BIO-009623-00 <rSr’,TJu·' 0,00052
BIO-008744-00 0,0022
BIO-008745-00 0,0014
BIO-008885-00 0,896
BI0 008894-00 0,0015
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet IC50(gM)
BIO-009122-00 0,0035
BIO-009138-00 0,0043
BIO-009218-00 Hi,>—·* 0,0015
BIO-009219-00 , A— - 0,0007
BIO-009221-00 <3> 0,129
BIO-009246-00 1 '«I, -Ή·· 0,00034
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet IC50(mM)
BIO-009269-00 _a 0,00072
BIO-009292-00 0,00067
BIO-009314-00 0,0015
BIO-009376-00 a 0,064
BIO-007819-00 0 1L * O ·* **c F t 0,012
BIO-008153-00 Ί'° 0,328
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet IC50(hM)
BIO-008229-00 '^>1-' -J*» rS c t —---c 1 C » , 0,0056
BIO-008330-00 ~χ-*— · 0,0006
BIO-008480-00 0,0014
BIO-008481-00 o5^'·^ J, 0,0017
BIO-008486-00 ---_____J£ Ο ΊΌ-··ν'° 0,0024
BIO-OO8497-00 ZZ.· «· 0,053
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet IC50(gM)
BIO-OO8499-00 0,003
BIO-008502-00 o ή N M _iL ** 1M ' r O H β 0,0034
BIO-008514-00 0,084
BIO-008515-00 _ o S^-T- 5^·· o ez>-..-Sr3=> 0,04
BIO-008517-00 0,013
BIO-008520-00 θ'5·' ^-T—1 · -.-¾ 0,0075
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
1 Saját szám Szerkezet IC50 (μΜ)
BIO-008521-00 o 8
BIO-008522-00 0,182
BIO-008525-00 - -1 · Cr'r 0,0028
BIO-008551-00 - - — « —θ 0,0018
BIO-008556-00 θ'XO. . 3 0,0007
BIO-008579-00 0,0012
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
I Saját szám Szerkezet IC50(gM)
BIO-008593-00 Gr* 0,0018
BIO-0O85944M C^CuXo-.^·. 0,0006
BIO-008606-00 0,0007
BIO-008611-00 0,0011
BIO-008616-00 0,0006
BIO-008623-00 0,0097
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
[—- Saját szám Szerkezet ic50(mM)
BIO-008624-00 Ο-'<· 0,0012
BIO-008627-00 cr* c±3 0,0046
BIO-008631-00 0,0064
BIO-008634-00 0,001
BIO-008647-00 **“ „ M -**·*· -*****^ 0,001
BIO-008648-00 0,0074
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
I Saját szám Szerkezet IC50(mM)
BIO-008650-00 * t e**^**·· h ”*^***^^^_j^*^ 0,0013
BIO-008651-00 _-W * θ'5 e1» , 0,0045
BIO-008652-00 Őr-'* 0,0044
BIO-008657-00 H >—M ’ 2, kf> to 1 <5 S-< S'~<--O? 0,009
BIO-008658-00 *^^Ύϊ** *?—*^**-0 H <=> 0,0011
BI0 008669-00 ο1-· OrV· « ^COO 0,0014
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet ic50(hM)
BIO-008675-00 0,0012
BIO-008676-00 0,0008
BIO-008705-00 0,0043
ΒΙΟ-0020544» <·*»·· «**, 42,9
BIO-007551-00 --- 0 N Cl · 3,7
BIO-007663-00 y v ___ 0 H c'l 0,042
HU 223 350 Β1
4. táblázat (folytatás)
Saját szám Szerkezet IC50(hM)
0 H
BIO-008154-00 0,527
c’l
0 N
BIO-008155-00 r’· <. 8,4
Szekvenciák jegyzéke (1) AZ 1. SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:
(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:
(A) HOSSZ: 8 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLAS SÁG: egy szálas (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: pepiid (iii) FELTÉTELEZETT: NEM (iv) ANTISZENSZ: NEM (xi) AZ 1. SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA: Glu I le Leu Asp Va1 Pro Ser Thr
5 (2) A 2. SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:
(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:
(A) HOSSZ: 5 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG: egyszálas (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (iii) FELTÉTELEZETT: NEM (iv) ANTISZENSZ: NEM (xi) A 2. SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA: Glu I le Leu Asp Va1
5 (3) A 3. SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:
(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:
(A) HOSSZ: 5 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG: egyszálas (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (iii) FELTÉTELEZETT: NEM
HU 223 350 Β1 (iv) ANTISZENSZ: NEM (xi) A 3. SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:
Leu Asp Val Pro Ser 1 5 (4) A 4. SZÁMÚ SZEKVENCIA ADATAI:
(i) A SZEKVENCIA JELLEMZŐI:
(A) HOSSZ: 27 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLASSÁG: egyszálas (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: peptid (iii) FELTÉTELEZETT: NEM (iv) ANTISZENSZ: NEM (xi) A 4. SZÁMÚ SZEKVENCIA LEÍRÁSA:
Cy s Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu
1 5 10 15
Hi s Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
20 25
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (64)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A sejtadhéziót gátló hatású, (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében X jelentése karboxicsoport vagy -CO2R4 általános képletű csoport;
    Y jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport;
    R, jelentése ciano-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1 -4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoport (a továbbiakban rövidítve arilcsoport); 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben
    1-4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; (3-8 szénatomos cikloalkil)(1-6 szénatomos alkil)-csoport; 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1 -4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoporthoz csatlakozó karbonilcsoport; (1-6 szénatomos alkil)-amino-, [N-(l-6 szénatomos alkil)-ureido](1-6 szénatomos alkil)- és (N-aril-ureido)(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
    azzal a fenntartással, hogy R! jelentése a csak egy
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal
    25 vagy hidroxicsoporttal szubsztituált aril-(l—6 szénatomos alkil)-csoporttól eltérő;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy (aril-karbonil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril-(l-6 szén30 atomos alkil)-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, {[aril-(l—6 szénatomos alkoxi)-karbonil]-amino}-(l-6 szénatomos alkil)-, merkapto-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szén35 atomos alkil-szulfonil)-(l-6 szénatomos alkil)-, {[hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)]-tio}-(l—6 szénatomos alkil)-, [(1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino]-(l-6 szénatomos alkil)-, morfolino-(l-6 szénatomos alkil)-, (morfolino-karbonil)-(l-6 szén40 atomos alkil)-, [N,N-di(l-6 szénatomos akil)-karbamoil]-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy aszparaginból vagy prolinból származó aminosavmaradék;
    R4 jelentése 6-10 gyűrűatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozó, a nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomok közül adott esetben 1-5 heteroatomot tartalmazó, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoport (a továbbiakban rövidítve arilcsoport); 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, (1-6 szénatomos alkilén-dioxi)-(3-8 szénatomos cikloalkenil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-aril-, (1-6 szénatomos alkinil)-, aril-(l—6 szénatomos alkil)-csoport vagy hidrogénatom; és n értéke 0,1 vagy 2;
    azzal a további fenntartással, hogy ha Rj jelentése [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil]-(l-6 szénatomos alkil)- vagy (N-aril-karbamoil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és Y jelentése karbonilcsoport, akkor R3 jelentése (3-indolil)-metil-csoporttól eltérő és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik.
    HU 223 350 Β1
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése karboxicsoport;
    azzal a további fenntartással, hogy ha Rj jelentése [N(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil]-(l-6 szénatomos alkil)- vagy (N-aril-karbamoil)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és Y jelentése karbonilcsoport, akkor R3 jelentése (3-indolil)-metil-csoporttól eltérő.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében X jelentése karboxicsoport.
  4. 4. Az 1. és 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R, jelentése árucsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése para-helyzetben N-aril’-ureido-csoporttal szubsztituált aril-(l -6 szénatomos alkilj-csoport, ahol aril’-csoport az árucsoporttól eltérő.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Rj jelentése parahelyzetben N-aril’-ureido-csoporttal szubsztituált benzilcsoport.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Rj a ciano-metil-, ciklohexil-metil-, fenil-, benzoil-, (terc-butil)-amino-, 1-indanil-, (l-naftil)-metil-, 1-fenil-ciklopropil-, 2-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 2[bisz(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-, 2-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 2-amino-benzil-, 2-(benzoil-amino)-benzil-, 2-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-benzil-, (2-piridil)-metil-, 2-kinolil-, 2-[4-(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, 3{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 3-(N’-fenilureidoj-benzil-, 3-(N’-fenil-ureido)-propil-, 3-[(fenilszulfonil)-amino]-benzil-, 3-(acetil-amino)-benzil-, 3amino-benzil-, 3-(benzoil-amino)-benzil-, 4-(N’-fenilureido)-3-hidroxi-benzil-, 3-indolil-, 4-(N’-fenil-ureido)-3-metoxi-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-3metoxi-benzil-, 4-(N’-feniI-ureido)-3-metil-benzü-, 3nitro-benzil-, 4-(benzoil-amino)-benzil-, 4-{[(benziloxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-[(morfolino-karbonil)-amino]-benzil-, 4-[N’-(2-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-klór-fenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, 4[N’-(2-etil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metil-piridin-3-il)ureidoj-benzil-, 4-[N’-(2-nitro-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(2-piridil)-ureido]-benzil-, 4-{N’-[2-(terc-butil)-fenil]-ureido}-benzil-, 4-[(N’-(2-tiazolil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(3-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’(3-metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(3-piridil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(4-piridil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’(3-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(2-metil-fenil)ureidoj-benzil-, 4-(N’-benzil-ureido)-benzil-, 4-(N’-ciklohexil-ureidoj-benzil-, 4-(N’-etil-ureido)-benzil-, 4[N’-izopropil-ureido)-benzil-, 4-(N’-metil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(4-metil-fenil)-ureido)-benzil-, 4-(N’-fenilureido)-fenil-, [4-(N’-fenil-ureido)-fenil]-amino-, 4(N’-fenil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(terc-butil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-fenil-ureido)-metil]-fenil-, 4-[(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-, 4- {[(terc-butoxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-(acetil-amino)-benzil-, (4-amino-fenil)-amino-, 4-amino-benzil-, 4-(benzoil-amino)-benzil-, 4-hidroxi-3-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil-, (4-nitro-fenil)-amino-, 4-nitro-benzil-, 4-[(fenilacetil)-amino]-benzil-, (4-bifenilil)-metil-, (4-piridil)metil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-[{(N’-metil-ureido)-benzoil]-amino} -benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-(N ’-fenil-N ’ ’ -metil-guanidino)-benzil-, 5-(N’-fenil-ureido)-pentil-, 5-[N’-(terc-butil)-ureido]pentil-, neopentil-, difenil-metil-, 2,3-benzo-ciklobutil-, 3,4-dihidroxi-benziI-, 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-, 4-{[(l-indolil)-karbonil]-amino}-benzil-, {5-[N’(2-metil-fenil)-ureido]-6-metoxi-piridin-2-il}-metil-, 4[(l,3-benzoxazol-2-il)-amino]-benzil-, 4-[(l,3-imidazol-2-il)-amino]-benzil-, l-fenil-3-karboxi-propil-, 3hidroxi-4-[(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 3-hidroxi-4[(2-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 6-(fenil-ureido)-heptil-, 4-(fenil-ureido)-butil-, (2-tienil)-metü-, 4-[(2,6-dimetil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(2-hidroxi-fenil)-ureido]-benzil-, 3-butoxi-4-[(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-,
    3- butoxi-4-(fenil-ureido)-benzil-, 4-[N-(2-pirazinil)ureidoj-benzil-, 2-fenil-etinil-, [5-(fenil-ureido)-piridin-2-il]-metil-, {5-[(2-metil-fenil)-ureido]-piridin-2il}-metil-, 4-[(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-benzil-, 4(fenil-ureido)-3-nitro-benzil-, 3-(acil-amino)-4-(fenilureido)-benzil-, 4-(N-fenil-N-metil-ureido)-benzil-, 4[(3-hidroxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4- {[2-(acetil-amino)-fenil]-ureido} -benzil-, 4- {[2-(propionil-amino)-fenil]-ureido}-benzil-, 4-{[3-(benzil-oxi)-piridin-2-il]ureido} -benzil-, 4-[(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-benzil-, 4-[(indolil-karbonil)-amino]-benzil-, 2-[4-(fenilureido)-fenil]-oxiranil-, 4-(N-fenil-N’-metil-ureido)-benzil-, 4-{[2-(dimetil-amino)-fenil]-ureido}-benzil-, 4-[(2-benzimidazolil)-amino]-benzil-, 4-[(2-benzoxazolil)-amino]-benzil-, 4-[(2-benzo-tiazolil)-amino]-benzil-, 4-[(tetrahidrokinolinil-karbonil)-amino]-benzil-, 3-(fenil-ureido)-l,3-dimetil-butil-, [(hidroxi-etil)-tio]-metil-, [4-(fenil-ureido)-fenil]-vinil-, 3amino-4-(feniI-ureido)-benzil-, 4-[(4-hidroxi-fenil)ureido]-benzil-, 4-[(2-amino-fenil)-ureido]-benzil-, 4{[2-(metil-ureido)-fenil]-ureido} -fenil-, 4-[(2-hidroxifenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, 4-[{2-[(metil-szulfonil)-metil]-fenil}-ureido]-benzil-, {4-[(2-metil-fenil)ureido]-2-oxo-tetrahidropirimidinil} -metil-, [4-(fenilureido)-3-metoxi-piridin-2-il]-metil-, 4- {[2-(trifluormetil)-fenil]-ureido} -benzil-, 4-[(3-metil-piridin-2-il)ureidoj-benzil-, 4-(l ,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-kinazolinilj-benzil-, 4-tioureido-benzil-, 4-(fenil-tioureido)-benzil-, 4-[(pirrolidinil-karbonil)-amino]-benzil-,
    4- [(2-oxo-benzoxazolinil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4[(benzil-oxi)-ureido]-benzil-, 4-[(tiazolidinil-karbonil)aminoj-benzil-, 4-(benzoil-ureido)-benzil-, (hidroxiureidoj-benzil-, (N’-hidroxi-N’-metil-ureido)-benzil-, 4-(N’-allü-ureido)-benzil-, 4- {[(3-pirrolidinil)-karbonil]-amino} -benzil-, 4- {[(1 -pirrolil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-{[(2-pirrolil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-(propil-ureido)-benzil-, 4-(metoxi-ureido)-benzil-, 4(dimetil-ureido)-benzil-, 4-[(2-kinazolinil)-amino]-benzil-, 4-{[(2-piridil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-[(3-hidroxi-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(2-fluor-fenil)92
    HU 223 350 Β1 ureidoj-benzil-, 4-[(3-fluor-fenil)-ureido]-benzil-, 4[(4-fluor-fenil)-ureido]-benzil-, 4- {[(2-kinolil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-[(izokinolil-karbonil)-amino]-benzil-, 4-[(2,3-dimetil-fenil)-ureido]-benzil-, 4[(2,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(4-fluor-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(3-fluor-2-metil-fenil)ureido]-benzil-, 3-fenil-3-karboxi-propil-, 4-[(5-hidroxi-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(4-hidroxi-2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(2,4-difluor-fenil)-ureido]-benzil-, (dibenzo-furán-3-il)-karbonil-, 4-[(fenoxikarbonil)-amino]-benzil-, 3-(fenil-ureido)-propil-, 4[(fenil-karbamoil)-oxi]-benzil-, 4-cinnamoil-benzil-, (dibenzo-furanil)-metil-, 4- {[(2-metil-fenil)-karbamoil]-oxi} -benzil-, {[(metil-fenil)-ureido]-fenil} -amino-, 4-{[(3-indolil)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-(fenilkarbamoil)-benzil-, 4-(fenil-alkinil)-benzil-, 4-{[(3-pirrolil)-karbonil]-amino}-benzil-, 5-nitro-benzo-furán-2il-, 5-[(2-metil-fenil)-ureido]-benzo-furán-2-il-, 3-fenil-3-karboxi-propil-, 2-(3-piridil)-tiazol-4-il-, 2-(4-piridil)-tiazol-4-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-2-oxo-benzo[b]furán-3-il-, 4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-benzo[b]furán-3-il-, 4-[(fenil-karbamoil)-oxi]-3-metoxi-benzil-, 5-amino-benzo-furán-2-il-, (benzilil-amino)-benzil- és 4{[N-(2-karboxi-etil)-l-(l,3-benzo-dioxol-5-il)-amino]N-leucil-acetamidil-fenil-ureido} -benzil-csoport közül választott csoport.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Rj a ciaηο-metil-, ciklohexil-metil-, fenil-, benzoil-, (terc-butil)-amino-, 1-indanil-, (l-naftil)-metil-, 1-fenil-ciklopropil-, 2-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 2[bisz(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-, 2-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 2-amino-benzil-, 2-(benzoil-amino)-benzil-, 2-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-benzil-, 2-hidroxi-benzil-, (2-naftil)-metil-, fenetil-, (2-piridil)-metil-, 2kinolil-, 2-[4-(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, 3-{[(benziloxi)-karbonil]-amino} -benzil-, 3-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 3-(N’-fenil-ureido)-propil-, 3-[(fenil-szulfonil)aminoj-benzil-, 3-(acetil-amino)-benzil-, 3-amino-benzil-, 3-(benzoil-amino)-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-3hidroxi-benzil-, 3-indolil-, 4-(N’-fenil-ureido)-3-metoxi-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-3-metil-benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-[(2-amino-benzoil)-amino]-benzil-, 4(benzoil-amino)-benzil-, 4- {[(benzil-oxi)-karboniljamino} -benzil-, 4-[(morfolino-karbonil)-amino]-benzil-, 4-[N’-(2-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-klórfenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, 4-[N’-(2-etil-fenil)ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-izopropil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2metil-piridin-3-il)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-nitro-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(2-piridil)-ureido]-benzil-, 4-{N’-[2-(terc-butil)-fenil]-ureido}-benzil-, 4-[(N’-(2tiazolil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(3-klór-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(3-metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, 4[(N’-(3-piridil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(4-piridil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-(3-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4[(N’-(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-(N’-benzilureido)-benzil-, 4-(N’-ciklohexil-ureido)-benzil-, 4(N ’ -etil-ureido)-benzil-, 4-(N ’ -izopropil-ureido)-benzil-, 4-(N’-metil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(4-metil-fenil)ureidoj-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-fenil-, [4-(N’-fenilureido)-fenil]-amino-, 4-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 4[N’-(terc-butil)-ureido]-benzil-, 4-[(N’-fenil-ureido)metil]-fenil-, 4-[(fenil-szulfonil)-amino]-benzil-, 4{[(terc-butoxi)-karbonil]-amino}-benzil-, 4-(acetil-amino)-benzil-, (4-amino-fenil)-amino-, 4-amino-benzil-, 4-(benzoil-amino)-benzil-, 4-hidroxi-3-nitro-benzil-, 4metoxi-benzil-, (4-nitro-fenil)-amino-, 4-nitro-benzil-, 4-[(fenil-acetil)-amino]-benzil-, (4-bifenilil)-metil-, (4piridil)-metil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-[{(N’-metilureido)-benzoil]-amino} -benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)ureido]- 4-(N’-fenil-N”-metil-guanidino)-benzil-, 5(N’-fenil-ureido)-pentil-, 5-[N’-(terc-butil)-ureido]pentil-, difenil-metil-, 2,3-benzo-ciklobutil-, 4-hidroxi3,5-dimetoxi-benzil-, 4-{[(l-indolil)-karbonil]-amino}-benzil-, {5-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-6-metoxipiridin-2-il}-metil-, 4-[(l,3-benzo-dioxol-2-il)-amino]-benzil- és 4-[(l,3-imidazol-2-il)-amino]-benzil-csoportok közül választott csoport.
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Rj a 4-(N’-fenil-ureido)-3-metoxi-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-piridil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-benzil-, {5-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-6-metoxi-piridin-2-il}-metil-, 4-[N’-(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(3-metil-piridin-2-il)-ureido]-3-metoxi-benzil- és 4-[N’-(2-piridil)-ureido]-3-metoxi-benzil-csoportok közül választott csoport.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Rj a 4-(N’-fenilureido)-3-metoxi-benzil-, 4-(N’-fenil-ureido)-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-piridil)ureido]-benzil-, 4-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-benzil- és {5-[N’-(2-metil-fenil)-ureido]-6-metoxipiridin-2-il}-metil-csoportok közül választott csoport.
  11. 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Y jelentése karbonilcsoport (=C=O).
  12. 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenacilcsoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom.
  14. 14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R3 a 2(metil-szulfonil)-etil-, [(3-hidroxi-propil)-tio]-metil-, 4[(metil-szulfonil)-aminoj-butil-, 4-(acetil-amino)-butil-, amino-metil-, benzil-, butil-, hidroxi-metil-, izobutil-, metil-, (metil-tio)-metil-, benzil-, propil-, 4-[{(benziloxi)-karbonil]-amino} -butil-, N-metil-N-(2-propinil)amino-, 2-(metil-tio)-etil-, 2-(morfolino-karbonil)-etil-,
    2-morfolino-etil-, 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-, 4-amiηο-butil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, (benzil-tio)-metil-, [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil-, szek-butil-, tercbutil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 1,1-etano-, 4hidroxi-benzil-, 1-hidroxi-etil-, 1-metoxi-etil-, 4-metoxi-benzil-, (benzil-oxi)-metil-, (benzil-tio)-metil-, for93
    HU 223 350 Β1 mii- 2-(metil-szulfinil)-etil-, (morfolino-karbonil)-metil-, fenetil-, aszparagin-oldallánc-, prolinoldallánc-, (2tiazolil)-metil-, 4-(fenil-ureido)-butil-, 4-(metil-ureido)butil-, {[(morfolino-karbonil)-metil]-tio}-metil-, [(morfolino-etil)-tio]-metil-, (3-piridil)-metil-, 4-[(metil-szulfonil)-amino]-butil-, [(hidroxi-metil)-tio]-metil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, 4-(propionil-amino)-butil-, 4-[(etoxikarbonil)-amino]-butil-, [(metoxi-karbonil)-amino]-butil-, {[(metoxi-karbonil)-metil]-tio}-metil-, 4-[(terc-butil)-ureido]-butil-, [(karboxi-metil]-tio]-metil-, {[(dimetil-amino)-metil]-tio}-metil-, (acetil-amino)-propil-, 3(metil-ureido)-propil-, 4-biotinoil-amino-butil-, (2-tienil)-metil-, (3-piridil)-metil-, 4-[(trifluor-acetil)-amino]-butil-, {[(dimetil-amino)-metil]-tio}-metil-, {[(dimetil-amino)-etil]-tio}-metil- vagy 4-{[(dimetil-amino)-acetil]-amino]-butil-csoport közül választott csoport; vagy R2-vel együtt egy prolin-, azetidin- vagy pipekolingyűrűt képez.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 2-(metil-szulfonil)-etil-, [(3-hidroxi-propil)-tio]-metil-, 4[(metil-szulfonil)-amino]-butil-, 4-(acetil-amino)-butil-, amino-metil-, benzil-, butil-, hidroxi-metil-, izobutil-, metil-, (metil-tio)-metil-, benzil-, propil-, 4-{{(benziloxi)-karbonil]-amino} -butil-, N-metil-N-(2-propinil)amino-, 2-(metil-tio)-etil-, 2-(morfolino-karbonil)-etil-,
    2- morfolino-etil-, 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-, 4-amiηο-butil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, (benzil-tio)-metil-, [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil-, szek-butil-, tercbutil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 1,1-etano-, 4hidroxi-benzil-, 1-hidroxi-etil-, 1-metoxi-etil-, 4-metoxi-benzil-, (benzil-oxi)-metil-, (benzil-tio)-metil-, formil -2-(metil-szulfinil)-etil-, (morfolino-karbonil)-metil-, fenetilcsoportok, aszparagin-oldallánc-, prolinoldallánc- vagy (2-tiazolil)-metil-csoport közül választható csoport.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R3 az izobutil-, 2(metil-tio)-etil-, [(3-hidroxi-propil)-tio]-metil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, 4-(acetil-amino)-butil-, 4-[(metilszulfonil)-amino]-butil- és 4-[(etoxi-karbonil)-amino]butil-csoportok közül választható csoport.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R3 az izobutil-, 2-(metil-tio)-etil-, [(3-hidroxi-propil)-tio]-metil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, 4-(acetil-amino)-butil- vagy 4-[(metil-szulfonil)-amino]-butil-csoportok közül választható csoport.
  18. 18. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R, a 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenetil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil-, 3-piridil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4(acetil-amino)-fenil-, 4-(metil-ureido)-fenil-, 2-fluor-fenil-, naflil-, 3-fluor-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-ciano-fenil-,
    3- metoxi-fenil-, (metil-szulfonil)-amino-, 3-ciano-fenil-, propionil-amino-, 4-amino-fenil-, 3-amino-fenil-,
    4- (trifluor-metoxi)-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-amino-3-nitro-fenil-, 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 4-(hexil-oxi)-fenil-,
    4-(metil-tio)-fenil-, 3-fúril-, 4-(dimetil-amino)-fenil-, 3hidroxi-4-nitro-fenil-, pentil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, etinil-, 2-tienil-, 2-propenil-, 2-propinil-, metilés propilcsoportok közül választott csoport.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R4 a 4-(metoxikarbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenetil-, 4-klór-fenil-,
    3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-,
    3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- és 3-piridilcsoportok közül választott csoport.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, fenetil-, benzil-, allil-, etinil- vagy 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében R} jelentése 4-metoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, fenetil- vagy benzilcsoport.
  22. 22. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Y jelentése karbonil- (=C=O) vagy szulfonil- (-SO2-) csoport.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében Y jelentése karbonilcsoport.
  24. 24. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyek képletében n értéke 1.
  25. 25. A 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek közül az
    N- {[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil} -L-leucil3 -(1,3 -benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO -1056], N- {[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil} -L-metionil-3-(4-metoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1089],
    N-[ {4-(2-etil-fenil)-ureido]-3-metoxi-fenil} -acetil]-Lleucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1179],
    N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-fenil]-acetil]-L-leucil-3-(4metoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1194]
    N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1218], N-{[4-(2-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-fenil]-acetil}L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-jí-alanin [BIO-1221],
    N- {[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil] -L-metionil3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1224], N- {[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil} -L-metionil3-(4-metoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1238], N-{[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil}-L-metionszulfonil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1245],
    N-{[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil}-L-(l-hidroxi-propil)-ciszteinil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)β-alanin [BIO-1246],
    N-{[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil}-L-leucil-3(4-fluor-fenil)-(S)^-alanin [BIO-1248],
    N6-acetil-N2- {[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil]L-lizil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-|3-alanin [BIO-1270],
    HU 223 350 Β1
    N-[{4-[(2-metil-fenil)-ureido]-3-piridil}-acetil]-L-leucil3-(1,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1282],
    N6-(metán-szulfonil)-N2-{[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil}-L-lizil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-Palanin [BIO-1294],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3-(4-karboxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1321], N-[ {4-[(2-metil-fenil)-ureido]-3-metoxi-2-piridil} -acetil]-L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1336],
    N6-(metán-szulfonil)-N2- {[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil}-L-lizil-3-[4-(metoxi-karbonil)-fenil](S)-p-alanin [BIO-1382] és
    N-[ {4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil} -acetil]-L-metionil-3-[4-(l-fenil-etil)]-(S)-p-alanin [BIO-1400].
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek közül az
    N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1218],
    N6-(metoxi-karbonil)-N2- {[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil}-L-lizil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-palanin [BIO-1272],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1311],
    N- {[4- {[(l-dihidroindolil)-karbonil]-ureido] -fenil]-acetil}-L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1319],
    N2-[{4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L{[(N, N-dimetil-amino)-etil]-ciszteinil}-3-(l, 3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1345],
    N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-metionil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1347],
    N-{[4-(fenil-tioureido)-fenil]-acetil}-L-leuciI-3(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1358], N2-[{4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-metionil-3-[4(metoxi-karbonil)-fenil]-(S)-p-alanin [BIO-1361],
    N- {[4-(fenil-ureido)-fenil]-acetil] -L-metionil-3-[(4-metoxi-karbonil)-fenil]-(S)-p-alanin [BIO-1388],
    N- {[4- {[(1,3-benzimidazol)-karbonil]-amino] -fenil]acetil} -L-leucil-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1390],
    N-[ {4-[(2-piridil)-ureido]-fenil} -acetil]-L-metionil-3(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1393],
    N- {[4- {[(l,3-benzoxazol)-karbonil]-amino] -fenil]-acetil}-L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1396],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-Lmetionil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1429],
    N-[{4-[(2-acetoxi-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1444],
    N- {[4- {[(2-pirrol)-karbonil]-amino] -fenil]-acetil} -Lleucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1474],
    N- [ {4- [(allil-karbonil)-amino]-fenil} -acetil]-L-leucil3-(l ,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1475],
    N- [ {4- [(2-metil-fenil)-ureido] -fenil} -acetil]-L-leucil3-etinil-(S)-P-alanín [BIO-1490],
    N-[ {4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil} -acetil]-L-leucil-3allil-(S)-p-alanin [BIO-1515],
    N-[{4-[(2-fluor-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1525],
    N-[{4-[(4-fluor-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1526],
    N-[{4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3metil-(S)-p-alanin [BIO-1536],
    N-[{4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil(S)-p-alanin [BIO-1594],
    N- {[4- {[(1 H-indol-2-il)-karbonil]-amino] -fenil]-acetil}-L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1648],
    N- {[4- {[(1 H-indol-3-il)-karbonil]-amino}-fenil]-acetil}-L-leucil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1655],
    N-[ {4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil} -acetil]-L-leucil-3(4-metil-morfolinil)-(S)-p-alanin [BIO-1721],
    N-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil}-L-metionil-3-(l ,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1725],
    N-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil}-L-leucil3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1726], N-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil}-L-metionil3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1727],
    N-[ {4-[(2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil} -acetil} ]-Lmetionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1728],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil}-acetil}]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1729],
    N-[ {4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil} -acetil}]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1730],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil}-acetil}]-L-metionil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1731] és
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil}]-Lmetionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1732],
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek közül az
    N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-fenil]-acetil]-L-leucil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1218],
    N6-(metoxi-karbonil)-N2- {[4-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil]-acetil} -L-lizil-3-(l ,3-benzodioxol-5-il)-(S)-Palanin [BIO-1272],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1311],
    N-[ {4-[(2-piridil)-ureido]-fenil} -acetil]-L-metionil-3(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1347],
    N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-L-metionil-3(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-p-alanin [BIO-1393], N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil]-Lmetionil-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-alanin [BIO-1429],
    N-[ {4-[(2-metil-fenil)-ureido]-fenil} -acetil]-L-leucil-3allil-(S)-p-alanin [BIO-1515],
    N-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil}-L-metionil3-(l,3-benzodioxol-5-il)-(S)-P-aIanin [BIO-1725],
    HU 223 350 Β1
    N-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil}-L-leucil3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1726], N-{[4-(fenil-ureido)-3-metoxi-fenil]-acetil}-L-metionil3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1727], N-[{4-[(2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil}-acetil}]-LmetioniI-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1728],
    N- [ {4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil} -acetil]]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1729],
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil}-acetil}]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-p-alanin [BIO-1730],
    N-[ {4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-3-metoxi-fenil} -acetiI}]-L-metionil-3-(l,3-benzodioxoI-5-iI)-(S)-p-alanin [BIO-1731] és
    N-[{4-[(5-metil-2-piridil)-ureido]-fenil}-acetil}]-Lmetionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-(S)-P-alanin [BIO-1732].
  28. 28. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyület sejtadhézió megelőzésében, gátlásában vagy visszaszorításában hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
  29. 29. A 28. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a kortikoszteroidok, hörgőtágítók, asztmaellenes szerek, gyulladásgátlók, reumaellenes szerek, immunszuppresszánsok, antimetabolitok, immunmodulátorok, pszoriázis ellen hatékony anyagok és antidiabetikumok közül választható további hatóanyagot tartalmaz.
  30. 30. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása, kívánt esetben a kortikoszteroidok, hörgőtágítók, asztmaellenes szerek, gyulladásgátlók, reumaellenes szerek, immunszuppresszánsok, antimetabolitok, immunmodulátorok, pszoriázis ellen hatékony anyagok és antidiabetikumok közül választható további hatóanyaggal kombinálva emlősökben a sejtadhézió megelőzésére, gátlására vagy visszaszorítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti alkalmazás a sejtek adhéziójával összefüggésbe hozható gyulladás megelőzésére, gátlására vagy visszaszorítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  32. 32. A 31. igénypont szerinti alkalmazás a sejtek adhéziósával összefüggésbe hozható immunválasz vagy autoimmunbetegség megelőzésére, gátlására vagy visszaszorítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  33. 33. A 30. igénypont szerinti alkalmazás asztma, arthritis, pszoriázis, transzplantátum kilökődése, sclerosis multiplex, diabétesz és gyulladásos bélbetegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  34. 34. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben R] jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, arilkondenzált 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, szubsztituált aril-(l-6 szénatomos alkil)-, (3-8 szénatomos cikloalkenil)(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, [N-(l-6 szénatomos alkil)-ureido]-(l-6 szénatomos alkil)- vagy (N-aril-ureido)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Y jelentése karbonilcsoport (=C=O);
    Rj jelentése para-helyzetben (N-aril’-ureido)-csoporttal szubsztituált aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése izobutil-, 2-(metil-tio)-etil-, [(3-hidroxipropil)-tio]-metil-, 2-metil-szulfonil-etil-, 4-(acetilamino)-butil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil- vagy
    4-[(etoxi-karbonil)-amino]-butil-csoport; és
    R4 jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- vagy 3-piridilcsoport.
  36. 36. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Y jelentése szulfonilcsoport (-SO2-);
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése izobutil-, 2-(metil-tio)-etil-, [(3-hidroxipropil)-tio]-metil-, 2-metil-szulfonil-etil-, 4-(acetilamino)-butil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil- vagy 4-[(etoxi-karbonil)-amino]-butil-csoport; és
    R4 jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- vagy 3-piridilcsoport.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Y jelentése karbonilcsoport (=C=O);
    Rj jelentése para-helyzetben (N-aril’-ureido)-csoporttal szubsztituált aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R4 jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-,
    3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- vagy 3-piridilcsoport.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Y jelentése szulfonilcsoport (-SO2-); és
    R4 jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-,
    3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- vagy 3-piridilcsoport.
  40. 40. Az (I) általános képletű, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek - amelyekben
    X jelentése karboxicsoport vagy -CO2R4 általános képletű csoport;
    Y jelentése karbonil- (=C=O) vagy szulfonil- (-SO2-) csoport;
    HU 223 350 Β1
    R, jelentése ciano-metil-, ciklohexil-metil-, fenil-benzil-, (trifluor-metil)-benzil-, benzamido-benzil-, amino-benzil-, fenil-ciklopropil-, acetamido-benzil-, fenacetamido-benzil-, [bisz(benzolszulfonil)aminoj-benzil-, benzamido-benzil-, {[(benzil-oxi)karbonilj-amino} -benzil-, (amino-benzamido)-benzil-, [(N’-metil-ureido)-benzamido]-benzil-, fenilszulfonamido-benzil-, (N’-fenil-ureido)-benzil-, (N’-fenil-ureido)-fenil-, [(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, metoxi-(N’-fenil-ureido)-benzil-, hidroxi(N ’ -fenil-ureido)-benzil-, (N ’ -metil-ureido)-benzil-, (N’-propil-ureido)-benzil-, (N’-tolil-ureido)-benzil-, (N’-ciklohexil-ureido)-benzil-, (N’-butil-ureido)-benzil-, (N’-etil-ureido)-benzil-, [N’(metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, (N ’-piridil-ureido)-benzil-, metoxi-benzil-, nitro-benzil-, difenil-etil-, bróm-hidroxi-metoxi-benzil-, (N-fenil-ureido)-pentil-, (N-butil-ureido)-pentil-, nitro-fenil-amino-, dimetoxi-hidroxi-benzil-, hidroxi-nitro-benzil-, benzo-ciklobutil-, [(butoxi-karbonil)-amino]-benzil-, kinolil-, butil-amino-, (N’-benzil-ureido)-benzil-, (N’-tiazolil-ureido)-benzil-, [N’-(klór-fenil)ureidoj-benzil-, (N’-fenil-ureido)-propil-, indanil-, [(morfolino-karbonil)-amino]-benzil-, [N’-(nitro-fenil)-ureido]-benzil-, [N’-(metil-piridil)-ureido]-benzil-, metoxi-(N’-tolil-ureido)-benzil-, metoxi-[N’(klór-fenil)-ureido-benzil-, (N-fenil-ureido)-metilfenil-, [N’-(metil-fenil)-ureido]-benzil-, (N’-tolilureido)-piridil-metil-, [(indolil-karbonil)-amino]-benzil-, metoxi-(N’-tolil-ureido)-piridil-metil-, (N ’-fenil-tio-ureido)-benzil-, (N ’ -fenil-N ’ ’ -metilguanidino)-benzil-, (imidazolil-amino)-fenil-amino-, (benzoxazolil-amino)-benzil-, [(benzoxazolinoil-karbonil)-amino]-[(pirrolil-karbonil)-aminoj-benzil-, (N’-allil-ureido)-benzil-, [N’-(fluor-fenil)-ureido]-benzil- vagy metoxi-[N’-(metil-piridil)-ureido]-benzil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 jelentése izobutil-, 2-tiazolil-metil-, propil-, butil-, szek-butil-, hidroxi-metil-, benzil-, 1,1-etanocsoport, prolinoldallánc, aszparagin-oldallánc, 2-(metil-tio)-etil-, 1-hidroxi-etil-, 1-metoxi-etil-, 4-metoxi-benzil-, 2-fenil-etil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 4hidroxi-benzil-, (benzil-oxi)-metil-, benzil-tio-metil-, benzil-, 4-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-butil-, terc-butoxi-karbonil-amino-metil-, 2-(metiltio)-etil-, metil-tio-metil-, amino-metil-, 4-aminobutil-, (N-morfolino-karbonil)-metil-, (N-tiomorfolino-karbonil)-metil-, [N,N-(metil-propargil)-karbamoilj-metil-, 2-(N-morfolino)-etil-, 2-metil-szulfinil-etil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 2-(dimetil-amino)-metil-, 2-(N-morfolino-karbonil)-etil-, 2metil-szulfonil-etil-, (3-hidroxi-propil)-tio-metil-, 4-(acetil-amino)-butil-, 4-(metoxi-karbonil-amino)butil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil- vagy {[(dimetil-amino)-etil]-tio}-metil-csoport;
    R4 jelentése fenil-, benzo-dioxolil-, benzil-, metoxi-fenil-, klór-fenil-, nitro-fenil-, piridil-, metil-, N-butilkarbamoil-, difluor-fenil-, dimetoxi-fenil-, fluor-fenil-, karboxi-fenil-, dihidrobenzo-furil-, (metoxikarbonil)-fenil-, fenil-etil-, etinil-, allilcsoport, hidrogénatom vagy morfolino-metil-csoport; és n értéke 1;
    azzal a fenntartással, hogy ha Rt jelentése N(1-6 szénatomos alkil)-ureido-szubsztituált
    1-6 szénatomos alkilcsoport vagy N-aril-ureidoszubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése karbonilcsoport, akkor R3 jelentése szubsztituálatlan (3-indolil)-metil-csoporttól eltérő és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik.
  41. 41. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben X jelentése karboxicsoport (~CO2H).
  42. 42. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Rj jelentése fenil-benzil-, (trifluor-metil)-benzil-, benzamido-benzil-, amino-benzil-, acetamido-benzil-, fenacetamido-benzil-, [bisz(benzolszulfonil)-amino]-benzil-, benzamido-benzil-, {[(benzil-oxi)-karbonil]-amino} -benzil-, (amino-benzamido)-benzil-, [(N’-metil-ureido)-benzamido]-benzil-, fenil-szulfonamido-benzil-, (N’-fenil-ureido)-benzil-, [(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, metoxi-(N’-fenil-ureido)-benzil-, hidroxi-(N’-fenil-ureido)-benzil-, (N’metil-ureido)-benzil-, (N’-propil-ureido)-benzil-, (N’-toluil-ureido)-benzil-, (N’-ciklohexil-ureido)-benzil-, (N’-butil-ureido)-benzil-, (N’-etil-ureido)-benzil-, [N’-(metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, (N’-piridil-ureido)-benzil-, (N’-benzil-ureido)-benzil-, (N’-tiazolil-ureido)-benzil-, [N’-(klór-fenil)ureidoj-benzil-, [N’-(nitro-fenil)-ureido]-benzil-, [N’-(metil-piridil)-ureido]-benzil-, metoxi-(N’-tolil-ureido)-benzil-, metoxi-[N’-(klór-fenil)-ureido-benzil-, [N’-(metil-fenil)-ureido]-benzil-, (N’-fenil-tio-ureido)-benzil-, (N’-allil-ureido)-benzil-, [N’-(fluor-fenil)-ureido]-benzil- vagy metoxi-[N’(metil-piridil)-ureido]-benzil-csoport.
  43. 43. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Rí jelentése [(N’-metil-ureido)-benzamido]-benzil-, (N’fenil-ureido)-benzil-, [(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, metoxi-(N’-fenil-ureido)-benzil-, hidroxi-(N’-fenilureido)-benzil-, (N’-metil-ureido)-benzil-, (N’-propil-ureido)-benzil-, (N’-toluil-ureido)-benzil-, (N’-ciklohexil-ureido)-benzil-, (N’-butil-ureido)-benzil-, (N’-etil-ureido)-benzil-, [N’-(metoxi-fenil)-ureido]-benzil-, (N’-piridil-ureido)-benzil-, (N’-benzilureido)-benzil-, (N’-tiazolil-ureido)-benzil-, [N’(klór-fenil)-ureido]-benzil-, [N’-(nitro-fenil)-ureido]-benzil-, [N’-(metil-piridil)-ureido]-benzil-, metoxi-(N’-toluil-ureido)-benzil-, metoxi-[N’-(klór-fenil)-ureido-benzil-, [N’-(metil-fenil)-ureido]-benzil-, (N ’-fenil-tio-ureido)-benzil-, (N ’-allil-ureido)-benzil-, [N’-(fluor-fenil)-ureido]-benzil- vagy metoxi[N’-(metil-piridil)-ureido]-benzil-csoport.
  44. 44. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom.
  45. 45. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    HU 223 350 Β1
    R3 jelentése izobutil-, 2-tiazolil-metil-, butil-, szek-butil-, 2-(metil-tio)-etil-, benzil-tio-metil-, benzil-, 4{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino) -butil-, terc-butoxi-karbonil-amino-metil-, 2-(metil-tio)-etil-, metil-tio-metil-, amino-metil-, 4-amino-butil-, (Nmorfolino-karbonil)-metil-, (N-tiomorfolino-karbonil)-metil-, [N,N-(metil-propargil)-karbamoil]-metil-, 2-(N-morfolino)-etil-, 2-metil-szulfinil-etil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 2-(N-morfolinokarbonil)-etil-, 2-metil-szulfonil-etil-, (3-hidroxipropil)-tio-metil-, 4-(acetil-amino)-butil-, 4-(metoxi-karbonil-amino)-butil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil- vagy {[(dimetil-amino)-etil]-tio}-metilcsoport.
  46. 46. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben &, jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-,
    2- metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2nitro-fenil-, 3-piridil-, 4-nitro-fenil-, 2-fluor-fenil-,
    3- fluor-fenil-, 3-nitro-fenil-csoport, hidrogénatom vagy etinilcsoport.
  47. 47. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben Y jelentése karbonilcsoport (=C=O).
  48. 48. A 40. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése izobutil-, 2-tiazolil-metil-, butil-, szek-butil-, 2-(metil-tio)-etil-, benzil-tio-metil-, benzil-, 4{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-butil-, terc-butoxikarbonil-amino-metil-, 2-(metil-tio)-etil-, aminometil-, 4-amino-butil-, (N-morfolino-karbonil)-metil-, (N-tiomorfolino-karbonil)-metil-, [N,N-(metilpropargil)-karbamoil]-metil-, 2-(N-morfolino)-etil-, 2-metil-szulfinil-etil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 2-(N-morfolino-karbonil)-etil-, 2-metil-szulfonil-etil-, (3-hidroxi-propil)-tio-metil-, 4-(acetil-amino)-butil-, 4-(metoxi-karbonil-amino)-butil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil- vagy {[(dimetil-amino)-etil]-tio}-metil-csoport.
  49. 49. A 48. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Rj jelentése [(N’-metil-ureido)-benzamido]-benzil-, fenil-szulfonamido-benzil-, (N’-fenil-ureido)-benzil-, [(N’-fenil-ureido)-fenil]-etil-, metoxi-(N’-fenil-ureido)-benzil-, hidroxi-(N’-fenil-ureido)-benzil-, (N’metil-ureido)-benzil-, (N’-propil-ureido)-benzil-, (N’-toluil-ureido)-benzil-, (N’-ciklohexil-ureido)-benzil-, (N’-butil-ureido)-benzil-, (N’-piridilureidoj-benzil-, (N’-benzil-ureido)-benzil-, (N’-tiazolil-ureido)-benzil-, [N’-(klór-fenil)-ureido]-benzil-, [N’-(nitro-fenil)-ureido]-benzil-, [N’-(metil-piridil)-ureido]-benzil-, metoxi-(N’-toluil-ureido)-benzil-, metoxi-[N’-(klór-fenil)-ureido-benzil-, [N’-(metil-fenil)-ureido]-benzil-, (N’-fenil-tio-ureido)-benzil-, (N’-allil-ureido)-benzil-, [N’-(fluor-fenil)-ureido]-benzil- vagy metoxi-[N-(metil-piridil)ureidoj-benzil-csoport.
  50. 50. Gyógyszerkészítmény, amely egy 40-49. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
  51. 51. A 40-49. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 40-49. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és egy, a kortikoszteroidok, hörgőtágítók, asztmaellenes szerek, gyulladásgátlók, antireumatikumok, immunszuppresszánsok, antimetabolitok, immunmodulátorok, antipszoriatikumok és antidiabetikumok közül választott hatóanyag alkalmazása emlősben sejtadhézió megelőzésére, gátlására vagy elnyomására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  52. 52. A 40-49. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása emlősben sejtadhézió megelőzésére, gátlására vagy elnyomására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  53. 53. Az (I) általános képletű, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek - amelyekben
    X jelentése karboxicsoport;
    Y jelentése karbonilcsoport (=C=O);
    Rj jelentése arilcsoport vagy szubsztituált aril-( 1 -6 szénatomos alkilj-csoport; azzal a fenntartással, hogy a szubsztituált arilcsoport csak egyetlen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, csak egyetlen halogénatommal vagy egyetlen hidroxicsoporttal szubsztituált arilcsoporttól eltérő;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, aril(1-6 szénatomos alkil)-, hidroxi-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-, amino-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-), [{[aril-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxi)]-karbonil}-amino]-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-; merkapto-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-, {[hidroxi-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)]-tio}(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-, [(1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino]-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkil)-, morfolino-(l-6 szénatomos alkil)-, (morfolino-karbonil)-(l-6 szénatomos szubsztituált alkil)-, (tiomorfolino-karbonil)-(l-6 szénatomos szubsztituált alkil)-, [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil]-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkilj-csoport vagy aszparagin- vagy prolinaminosav-oldallánc;
    R4 jelentése aril-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, (1-6 szénatomos alkilén-dioxi)(3-8 szénatomos cikloalkenil)-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy aril-(szubsztituált 1-6 szénatomos alkilj-csoport vagy hidrogénatom; és n értéke 1 és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik.
  54. 54. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben Rj jelentése arilcsoport.
  55. 55. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben Rí jelentése para-helyzetben (N-aril’-ureido)-csoporttal szubsztituált aril(1-6 szénatomos alkilj-csoport.
  56. 56. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben R! jelentése para-hely98
    HU 223 350 Β1 zetben (N-aril’-ureido)-csoporttal szubsztituált benzilcsoport.
  57. 57. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenacilcsoport.
  58. 58. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    R3 jelentése 2-metil-szulfonil-etil-, [(3-hidroxi-propil)tio]-metil-, 4-(metil-szulfonil-ammo)-butil-, 4-(acetilamino)-butil-, amino-metil-, benzil-, butil-, hidroximetil-, izobutil-, metil-, (metil-tio)-metil-, benzil-, propil-, 4-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-butil-, N,N-metil-propargil)-amino-, 2-(metil-tio)-etil-, 2(N,N-dimetil-amino)-etil-, 4-amino-butil-, 4-(benziloxi)-benzil-, 2-(benzil-tio)-metil-, [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil-, szek-butil-, terc-butil-, (N,N-dimetil-karbamoil)-metil-, 1,1-etano-, (4-hidroxi-fenil)-metil-, 1-hidroxi-fenil-, 1-metoxi-etil-, 4-metoxi-benzil-, (benzil-oxi)-metil-, (benzil-tio)-metil-, karboxi-metil-, 2-metil-szulfinil-etil-, (N-morfolino-karbonil)metil-, (N-tiomorfolino-karbonil)-etil-, 2-fenil-etil-, aszparagin-oldallánc, prolinoldallánc, 2-tiazolil-metil-, 4-(fenil-ureido)-butil-, 4-(metil-ureido)-butil-, {[(morfolino-karbonil)-metil]-tio} -metil-, [(morfolino-etil)-tio]-metil-, (3-piridil)-metil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil-, [(hidroxi-metil)-tio]-metil-, 2-metil-szulfonil-etil-, 4-(propionil-amino)-butil-, 4[(etoxi-karbonil)-amino]-butil-, [(metoxi-karbonil)amino]-butil-, {[(metoxi-karbonil)-metil]-tio}-metil-, {[(dietil-amino)-metil]-tio} -metil-, (acetil-amino)propil-, 3-(metil-ureido)-propil-, 4-(biotinoil-amino)butil-, 2-tienil-metil-, 3-piridil-metil-, 4-[(trifluor-acetil)-amino]-butil-, {[(dimetil-amino)-metil]-tio} -metil-, {[(dimetil-amino)-etil]-tio}-metil- vagy 4-{[(dimetil-amino)-acetil]-amino}-butil-csoport.
  59. 59. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Rj jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, benzil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluorfenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil-, 3-piridil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-(acetil-amino)-fenil-, 4-(metil-ureido)-fenil-, 2-fluor-fenil-, naftil-, 3-fluor-fenil-, 3-nitro-fenil-csoport, hidrogénatom, 2-nitro-fenil-, 4-ciano-fenil-, 3-metoxifenil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-fenil-, 3-ciano-fenil-, 4-propionil-amino-, 4-amino-fenil-, 3-aminofenil-, 4-(trifluor-metoxi)-fenil-, 4-metil-fenil-, 4amino-3-nitro-fenil-, 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-, 4(hexil-oxi)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, 3-furil-, 4(dimetil-amino)-fenil-, 3-hidroxi-4-nitro-fenil-, pentil-, karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, etinil-, 2-tienil-, 2-propenil-, 2-propinil-, metil- vagy propilcsoport.
  60. 60. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése izobutil-, 2-(metil-tio)-etil-, [(3-hidroxipropil)-tio]-metil-, 2-metil-szulfonil-etil-, 4-(acetilamino)-butil-, 4-(metil-szulfonil-amino)-butil- vagy 4-(etil-szulfonil-amino)-butil-csoport; és
    R4 jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-metil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- vagy 3-piridilcsoport.
  61. 61. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    R, jelentése para-helyzetben (N-aril’-ureido)-csoporttal szubsztituált benzilcsoport.
  62. 62. Az 53. igénypont szerinti, a sejtadhéziót gátló hatású vegyületek, amelyekben
    Rj jelentése para-helyzetben (N-arir-ureido)-csoporttal szubsztituált aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport; és
    R4 jelentése 4-(metoxi-karbonil)-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, benzil-, metil-, fenil-, fenil-metil-, fenil-etil-, 4-klór-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2-nitro-fenil- vagy 3-piridilcsoport.
  63. 63. Gyógyszerkészítmény, amely az 53-62. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
  64. 64. Az 53-62. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, vagy az 53-62. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és egy, a kortikoszteroidok, hörgőtágítók, asztmaellenes szerek, gyulladásgátlók, antireumatikumok, immunszuppresszánsok, antimetabolitok, immunmodulátorok, antipszoriatikumok és antidiabetikumok közül választott hatóanyag alkalmazása emlősben sejtadhézió megelőzésére, gátlására vagy elnyomására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9702461A 1995-01-23 1996-01-18 Sejtadhézió inhibitorok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223350B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/376,372 US6306840B1 (en) 1995-01-23 1995-01-23 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/001349 WO1996022966A1 (en) 1995-01-23 1996-01-18 Cell adhesion inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9702461A2 HUP9702461A2 (hu) 1998-04-28
HUP9702461A3 HUP9702461A3 (en) 1999-08-30
HU223350B1 true HU223350B1 (hu) 2004-06-28

Family

ID=23484763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702461A HU223350B1 (hu) 1995-01-23 1996-01-18 Sejtadhézió inhibitorok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6306840B1 (hu)
EP (2) EP0805796B1 (hu)
JP (2) JP4129293B2 (hu)
KR (1) KR100413328B1 (hu)
CN (1) CN1192015C (hu)
AT (1) ATE229498T1 (hu)
AU (1) AU718926B2 (hu)
BG (1) BG63383B1 (hu)
BR (1) BR9606778A (hu)
CA (1) CA2211181A1 (hu)
CZ (1) CZ291556B6 (hu)
DE (1) DE69625332T2 (hu)
DK (1) DK0805796T3 (hu)
EA (2) EA003320B1 (hu)
EE (1) EE04111B1 (hu)
ES (1) ES2183937T3 (hu)
FI (1) FI973087A (hu)
HK (2) HK1005241A1 (hu)
HU (1) HU223350B1 (hu)
IL (1) IL116846A (hu)
MX (1) MX9705569A (hu)
NO (1) NO320914B1 (hu)
NZ (1) NZ336104A (hu)
PL (1) PL187313B1 (hu)
PT (1) PT805796E (hu)
RO (1) RO119885B1 (hu)
SK (1) SK283724B6 (hu)
TW (1) TW500714B (hu)
WO (1) WO1996022966A1 (hu)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH11506923A (ja) * 1995-06-06 1999-06-22 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 新しいカテプシンならびにその阻害のための方法および組成物
US6312893B1 (en) 1996-01-23 2001-11-06 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules
US6027890A (en) 1996-01-23 2000-02-22 Rapigene, Inc. Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays
US6613508B1 (en) 1996-01-23 2003-09-02 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques
DK0914605T3 (da) 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6117901A (en) 1996-11-22 2000-09-12 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6207710B1 (en) 1996-11-22 2001-03-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
CA2291708A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
ES2206953T3 (es) 1997-06-23 2004-05-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adherencia celular mediada por alfa 4-beta 1.
CN1265669A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO1999006436A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PL338413A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compound of 4-amino phenylalanine type inhibiting adhesion of leucocytes through the meditation of vla-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265670A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
EP0994895A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1133648C (zh) * 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
EP1403247A1 (en) * 1997-08-22 2004-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag N-Alkanoylphenylalanine derivatives
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
CA2303848C (en) * 1997-10-31 2008-09-30 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted anilides
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) * 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
WO1999033789A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-08 Aventis Pharma Limited SUBSTITUTED β-ALANINES
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
IL137329A0 (en) * 1998-01-23 2001-07-24 Novartis Ag Vla-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) * 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3563799A (en) * 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69913687T2 (de) 1998-05-28 2004-10-07 Biogen Inc Ein VLA-4-Inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
SK20052000A3 (sk) * 1998-06-30 2002-08-06 Pfizer Products Inc. Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1133484A2 (en) * 1998-07-23 2001-09-19 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1211375C (zh) * 1998-10-22 2005-07-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑衍生物
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1144365B1 (en) * 1998-12-22 2004-03-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha-4 beta-1 mediated cell adhesion
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MXPA01007394A (es) * 1999-01-25 2002-04-09 Wyeth Corp Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60027700T2 (de) 1999-02-16 2007-05-03 Aventis Pharma Ltd., West Malling Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
ID30057A (id) 1999-02-18 2001-11-01 Hoffmann La Roche Turunan fenilalaninol
HUP0200155A3 (en) 1999-02-18 2005-04-28 Hoffmann La Roche Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DK1176956T3 (da) * 1999-05-07 2008-05-26 Encysive Pharmaceuticals Inc Carboxylsyrederivater, som inhiberer bindingen af integriner til deres receptorer
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
BR0012068A (pt) * 1999-06-30 2002-05-14 Daiichi Seiyaku Co Compostos inibidores de vla-4
CN1376143A (zh) * 1999-07-26 2002-10-23 东丽株式会社 羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂
PL354063A1 (en) 1999-08-13 2003-12-15 Biogen, Inc.Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
DE60043308D1 (de) 1999-12-16 2009-12-24 Biogen Idec Inc Verfahren zur behandlung der schädigung des zentralnervensystems durch ischämie oder durch hämorrhagie mit antagonisten von alpha4 integrin
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE60018213T2 (de) * 1999-12-27 2005-12-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte aminoalkylamid-derivate als antagonisten des follikel-stimulierenden hormons
KR20020067050A (ko) * 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
DE10019755A1 (de) * 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
CA2781858C (en) * 2000-05-12 2015-03-31 Genzyme Corporation Modulators of tnf-.alpha. signaling
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
IL156064A0 (en) 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
DE10105077A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-08 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Hybrid-Schutzgruppe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US6844028B2 (en) 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US7501157B2 (en) 2001-06-26 2009-03-10 Accelr8 Technology Corporation Hydroxyl functional surface coating
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2494870A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
EP1297830A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-02 Flamma Fabbrica Lombarda Ammino Acidi S.p.a. Use of alpha- or beta-amino acids, of the corresponding esters or of dipeptides of these amino acids with histidine derivatives in the prevention or treatment of tissue damage caused by a atmospheric ozone
DE10154280A1 (de) * 2001-11-05 2003-05-15 Wilex Ag Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
DK1562571T3 (da) * 2002-11-21 2011-12-05 Genzyme Corp Kombination af et diamidderivat og immunsuppressive midler til hæmning af transplantatafstødning
WO2004047825A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genzyme Corporation Use of diamide derivatives for inhibiting chronic tissue transplant rejection
AU2004251750A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US7626985B2 (en) * 2003-06-27 2009-12-01 Broadcom Corporation Datagram replication in internet protocol multicast switching in a network device
WO2005009992A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボン酸類
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
AU2004278748B2 (en) 2003-09-29 2008-09-11 The Regents Of The University Of California Methods for altering hematopoietic progenitor cell adhesion, differentiation, and migration
MXPA06009099A (es) * 2004-02-10 2007-02-02 Johnson & Johnson Piridazinona ureas como antagonistas de las integrinas alfa-4.
CA2555594A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
US20050234261A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Honeywell International Inc. Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof
WO2005114197A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
PE20070505A1 (es) * 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
GT200600305A (es) * 2005-10-13 2007-02-26 Métodos para preparar derivados de acido glutamico
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
US20090180951A1 (en) * 2007-12-12 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
JP2012502927A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
SI2370442T1 (sl) 2008-11-26 2013-06-28 Pfizer Inc. 3-aminociklopentankarboksiamidi kot modulatorji kemokinskega receptorja
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2401269B1 (en) 2009-02-24 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
KR20120115262A (ko) * 2009-11-11 2012-10-17 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 중합체 조성물 및 그의 제조 방법 및 물품
GB0922014D0 (en) * 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
KR20130133219A (ko) 2010-12-23 2013-12-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Crth₂ 수용체 조절제로서의 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린
CN103619170B (zh) 2011-05-04 2016-07-06 默沙东公司 含有氨基-吡啶的脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂
AR086931A1 (es) 2011-06-17 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
CN104302630A (zh) 2012-04-16 2015-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
EP3681882A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Amgen Inc. Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
US20190330141A1 (en) * 2018-04-30 2019-10-31 The Procter & Gamble Company Compositions With A Cooling Effect
EP3877085A1 (en) * 2018-11-08 2021-09-15 Katholieke Universiteit Leuven Screening and sorting of single cells
CN113330013B (zh) 2019-01-10 2022-12-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
AU3141693A (en) 1991-11-22 1993-06-15 Friedman, Mark M. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1993012809A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
KR960701633A (ko) 1993-04-09 1996-03-28 가쯔히꼬 나까노 면역조절제, 세포 접착 억제제, 및 자기면역 질병의 치료 및 예방제(immunomo-dulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases)
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) * 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0914605T3 (da) * 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
TW500714B (en) 2002-09-01
EP0805796B1 (en) 2002-12-11
DE69625332T2 (de) 2003-10-16
JP4129293B2 (ja) 2008-08-06
AU718926B2 (en) 2000-05-04
KR19980701672A (ko) 1998-06-25
IL116846A0 (en) 1996-07-23
CA2211181A1 (en) 1996-08-01
NO973384L (no) 1997-09-19
EA003320B1 (ru) 2003-04-24
US20060166866A1 (en) 2006-07-27
EA200200844A1 (ru) 2002-12-26
US6376538B1 (en) 2002-04-23
DK0805796T3 (da) 2003-03-31
EP0805796A1 (en) 1997-11-12
EA199700135A1 (ru) 1997-12-30
PL321848A1 (en) 1997-12-22
US20030018016A1 (en) 2003-01-23
CN1192015C (zh) 2005-03-09
EP1142867A2 (en) 2001-10-10
CN1177343A (zh) 1998-03-25
AU4911596A (en) 1996-08-14
IL116846A (en) 2002-11-10
CZ291556B6 (cs) 2003-04-16
NO320914B1 (no) 2006-02-13
SK283724B6 (sk) 2003-12-02
EE04111B1 (et) 2003-08-15
RO119885B1 (ro) 2005-05-30
FI973087A (fi) 1997-09-22
EE9700172A (et) 1998-02-16
HUP9702461A3 (en) 1999-08-30
NO973384D0 (no) 1997-07-22
PL187313B1 (pl) 2004-06-30
FI973087A0 (fi) 1997-07-22
US6624152B2 (en) 2003-09-23
JPH10513160A (ja) 1998-12-15
PT805796E (pt) 2003-04-30
DE69625332D1 (de) 2003-01-23
BR9606778A (pt) 1998-01-06
US6306840B1 (en) 2001-10-23
BG63383B1 (bg) 2001-12-29
HUP9702461A2 (hu) 1998-04-28
US6630512B2 (en) 2003-10-07
ES2183937T3 (es) 2003-04-01
ATE229498T1 (de) 2002-12-15
HK1041477A1 (zh) 2002-07-12
NZ336104A (en) 2001-01-26
CZ234097A3 (cs) 1998-03-18
US20030083267A1 (en) 2003-05-01
JP2008013574A (ja) 2008-01-24
MX9705569A (es) 1997-11-29
SK98797A3 (en) 1998-02-04
WO1996022966A1 (en) 1996-08-01
HK1005241A1 (en) 1998-12-31
BG101841A (en) 1998-04-30
KR100413328B1 (ko) 2004-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223350B1 (hu) Sejtadhézió inhibitorok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR100531586B1 (ko) 세포부착억제제
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040426

HC9A Change of name, address

Owner name: BIOGEN IDEC MA INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGEN, INC., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees