RO119885B1 - Inhibitori ai adeziunii celulare - Google Patents

Inhibitori ai adeziunii celulare Download PDF

Info

Publication number
RO119885B1
RO119885B1 RO97-01369A RO9701369A RO119885B1 RO 119885 B1 RO119885 B1 RO 119885B1 RO 9701369 A RO9701369 A RO 9701369A RO 119885 B1 RO119885 B1 RO 119885B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenylmethyl
substituted
amino
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
RO97-01369A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven P. Adams
Ko-Chung Lin
Wen-Cherng Lee
Alfredo C. Castro
Craig N. Zimmerman
Charles E. Hammond
Yu Sheng Liao
Julio Hernan Cuervo
Juswinder Singh
Original Assignee
Biogen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc. filed Critical Biogen Inc.
Publication of RO119885B1 publication Critical patent/RO119885B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compuşi inhibitori ai adeziunii celulare, la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi, la utilizarea compoziţiilor farmaceutice la fabricarea unui medicament pentru prevenirea, inhibarea, sau suprimarea adeziunii celulare asociată cu inflamaţia, în special pentru prevenirea, inhibarea, sau suprimarea adeziunii celulare asociată cu răspunsul imun sau autoimun, precum şi pentru tratamentul sau prevenirea bolilor, cum ar fi astmul, artrita, psoriazisul, respingerea transplantului, scleroza multiplă, diabetul şi bolile inflamatorii. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la compuși inhibitori ai adeziunii celulare, la compoziții farmaceutice, care conțin acești compuși, la utilizarea compozițiilor farmaceutice, pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare asociată cu inflamația, în special, pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare asociată cu răspunsul imun sau autoimun, precum și pentru tratamentul sau prevenirea bolilor, cum ar fi astmul, artrita, psoriazisul, respingerea transplantului, scleroza multiplă, diabetul și bolile inflamatorii.
Adeziunea celulară este un proces prin care celulele se asociază una cu cealaltă, migrează spre o țintă specifică sau se localizează în matricea extracelulară. Ca atare, adeziunea celulară constituie unul dintre mecanismele fundamentale, care stau la baza numeroaselor fenomene biologice. De exemplu, adeziunea celulară este responsabilă de adeziunea celulelor hematopoietice la celulele endoteliale și de migrarea ulterioară a acelor celule hemopoietice în afara vaselor de sânge și spre locul leziunii. Ca atare, adeziunea celulară joacă un rol în patologii, cum ar fi reacțiile inflamatorii și imune la mamifere.
Investigațiile în baza moleculară pentru adeziunea celulară au relevat faptul că diferite macromolecule ale suprafeței celulare - cunoscute în comun ca molecule sau recptori ai adeziunii celulare - mediază interacțiile celulă-celulă și celulă-matrice. De exemplu, proteinele superfamiliei denumite integrine constituie mediatorii cheie în interacțiile de adeziune dintre celulele hematopoietice și mediul înconjurător al acestora (M.E. Hemler, VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and TheirRole on Leukocytes, Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (1990)). Integrinele sunt complecși heterodimeri necovalenți constând din două subunități denumite a și β. Există cel puțin 12 subunități a diferite (a1- a 6, a-L, a-M, a-X, a-IIB, a-V și a-E) și cel puțin 9 subunități β diferite (β1 - β9). Funcție de tipul de componente de subunități a și β, fiecare moleculă de integrină se grupează într-o subfamilie.
Integrina α4β1, cunoscută, de asemenea, ca antigen-4 (VLA-4), CD49d/CD29, foarte recent, este un receptor de suprafață celular leucocitar, care participă într-o mare varietate de interacții de adeziune atât celulă-celulă, cât și celulă-matrice (M.E. Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (1990)). Aceasta servește ca un receptor pentru proteina de suprafață celulară endotelială care produce citokină, molecula-1 vasculară de adeziune celulară (VCAM-1), precum și pentru fibronectina proteinică a matricei extracelulare (FN) (Ruegg și colab., J. CelIBiol., 177, p. 179(1991); Waynerși colab., J. CelIBiol., 105, p. 1873 (1987); Kramer și colab., J. Biol. Chem., 264, p. 4684 (1989); Gehlsen și colab. Science, 24, p. 1228 (1988)). Anticorpii anti-VLA4 monoclonali (mAb's) au demonstrat că inhibă interacțiile de adeziune dependente de VLA4 atât in vitro, cât și in vivo (Ferguson și colab., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p, 8072 (1991); Ferguson și colab., J. Immunol., 150, p. 1172 (1993)). Rezultatele experimentelor in vivo sugerează că această inhibare a adeziunii celulare dependente de VLA-4 poate să prevină sau să inhibe multe stări patologice inflamatorii și autoimune (R. L. Lobb și colab., The Pathophysiologic Role of a-4 Integrins In Vivo, J. Clin. Invest., 94, pp. 1722-28 (1994)).
Pentru a identifica secvența minimă de aminoacizi necesară legării VLA-4,
Komoriya și colab. (The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific
Adhesion Site (CS1) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol. Chem., 266 (23), pp. 15075-79 (1991)) au sintetizat o varietate de peptide cu suprapunere pe bază de secvență de aminoacizi din regiunea CS-1 (domeniul de legare VLA-4) al unei anumite specii de fibronectină. Ei au identificat o peptida formată din 8 aminoacizi, Glu-lle-Leu-Asp-Val-Pro2
RO 119885 Β1
Ser-Thr [SEQ ID NO: 1], precum și două pentapeptide de suprapunere mai mici, Glu-lleLeu-Asp-Val [SEQ ID NO: 2] și Leu-Asp-Val-Pro-Ser [SEQ ID NO. 3], care au prezentat activitate inhibitoare asupra adeziunii celulare dependentă de FN. Aceste rezultate au sugerat tripeptida Leu-Asp-Val ca o secvență minimă pentru activitate de adeziune celulară. Mai târziu s-a arătat că Leu-Asp-Val se leagă numai de limfocitele care exprimă o formă activată a VIA-4, aducând astfel în discuție utilitatea in vivo a unei astfel de peptide (E A. Wayner și colab., Activation-Dependent Recognition by Celulele hematopoietice of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin, J. Cell. Biol., 116(2), pp. 489-497 (1992)). Totuși, anumite peptide mai mari conținând secvența LDV s-au dovedit ulterior a fi active in vivo [T. A. Ferguson și colab., Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cellMediated Immune Responses In Vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 8072-76 (1991); și S.M. Wahl și colab., Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment, J. Clin. Invest., 94, pp. 655-62 (1994)].
O pentapeptidă ciclică, (în care, TPro înseamnă 4-tioprolină), care poate să inhibe atât adeziunea VLA-4 cât și adeziunea VLA-5 la FN a fost, de asemenea, descrisă (D. M. Nowlin și colab. A Novei Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 and α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion, J. Biol. Chem., 268(27), pp. 20352-59 (1993); și publicația PCT/US91/04862). Această peptidă s-a bazat pe secvența de tripeptidă Arg-Gly-Asp din FN care a fost cunoscută ca motiv obișnuit pentru situsul de recunoaștere a mai multor proteine matrice extracelulare.
J. Med. Chem., voi. 33 (1990), p. 2734 to 2744 descrie sinteza analogilor aciclici și ai analogilor de acid dehidroaspartic ai Ac-Asp-Glu-OH și acțiunea lor de inhibare a dipeptidazei acide N-acetilate α-legate din creierul de șobolan.
Macromolecules, voi. 9 (1976), p. 1 to 6 descrie sinteza și conformația polipeptidelor secvențiale ale L-alaninei și ale acidului β-aminobutiric.
Tetrahedron Letters, voi. 35 (1994), p. 2121 to 2124 descrie sinteza acidului (+)-(s)-
2-aminobutanoic și esterul metilic al L^-fenilalaninei pentru obținerea unei tripeptide utile pentru sinteza totală a astinelor A, B și C.
EP-A-0519748 descrie derivați peptidil ca inhibitori ai enzimei care transformă interleukina-1B.
EP-A-0460679 se referă la derivați peptidici utili ca antagoniști endo endothelin. în US-A-5314902 sunt descriși derivați de uree utilizați ca inhibitori ai agregării plachetare.
WO-A-93/09795 descrie compuși nepeptidici cuprinzând o grupare marginală guanidino și o grupare marginală carboxil cu o secvență distanțieră de 11 atomi, care ar putea să inhibe adeziunea celulară.
în ciuda acestor progrese, se menține nevoia de inhibitori mici, specifici ai adeziunii celulare dependentă de VLA-4. Ideal, astfel de inhibitori ar putea fi semi-peptidici, sau nepeptidici, care ar putea fi administrați pe cale orală. Asemenea compuși ar putea furniza agenți adecvați pentru tratamentul, prevenirea, sau suprimarea diferitelor stări patologice mediate de adeziunea celulară și legarea VLA-4.
Problema tehnică, pe care prezenta invenție o rezolvă, constă în furnizarea unor compuși nepeptidici care inhibă specific legarea liganzilor la VLA-4. Acești compuși sunt
RO 119885 Β1 utili pentru inhibarea, prevenirea și suprimarea adeziunii celulare mediată de VLA-4 și a stărilor patologice asociate cu această adeziune, cum ar fi reacțiile inflamatorii și imune. Acești compuși pot fi utilizați singuri sau în asociere cu alți agenți terapeutici sau profilactici pentru inhibarea, prevenirea, sau suprimarea adeziunii celulare.
Prezenta invenție se referă la compuși inhibitori ai adeziunii celulare cu formula generală (I):
și sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care:
X este selectat din grupul constând din -CO2 H, -PO3H-, -SO2R5-, -SO3H-, -ΟΡΟ3Ή și - CO2R4-, în care:
R5 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, arii, alchil susbtituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu arii;
Y este selectat din grupul constând din -CO-, -SO2- și -PO2-;
R, este selectat din grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchil condensat cu arii, cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii (aralchil’'), alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu cicloalchil, alchil substituit cu cicloalchenil, diaril, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alcoxi substituit cu arii (aralcoxi), alchenoxi sau alchinoxi substituit cu arii, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilamino substituit cu arii, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu arii, ariloxi, arilamino, alchil substituit cu Nalchiluree, alchil substituit cu N-ariluree, alchil substituit cu aminocarbonil, heterociclil, alchil substituit cu heterociclil, amino substituit cu heterociclil, aralchil substituit cu carboxialchil, arii și heterociclilalchil condensat cu oxocarbociclil; cu condiția că
R, nu poate fi t-butoxi și benziloxi;
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil sau alchinil, cicloalchil, cicloalchenil și alchil substituit cu arii; în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu;
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil substituit cu arii, alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi, alchil substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu arilsulfonilamino, morfolino-alchil, tiomorfolino-alchil, alchil substituit cu morfolino-carbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-(alchil, alchenil sau alchinil)- sau N,N- (dialchil, dialchenil sau dialchinil)- sau N, N-(alchil, alchenil)aminoj-carbonil, alchil substituit cu carboxi, acilaminoalchil substituit cu dialchilamino și catene laterale de aminoacizi selectate dintre arginină, asparagină, glutamină, S-metil cisteină, metionină și derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoleucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, ornitină, histidină, glutamină, valină, treonină, serină, β-cianoalaninăși alotreonină; în care R2 și R3 pot fi legați de atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu;
R4 este selectat din grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, alchinil, alchil substituit cu arii, hidrogen, heterociclil, heterociclilcarbonil, amido, mono- sau
RO 119885 Β1 dialchilaminocarbonil, mono- sau diarilaminocarbonil, alchilarilaminocarbonil, diarilaminoca- 1 rbonil, mono- sau diacilaminocarbonil, acil aromatic, alchil opțional substituit cu substituenți selectați din grupul constând din amino, carboxi, hidroxi, mercapto, mono-sau 3 dialchilamino, mono- sau diarilamino, alchilarilamino, diarilamino, mono- sau diacilamino, alcoxi, alchenoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioalchenoxi, tioalchinoxi, tioariloxi și heterociclil; și 5 n este 1 sau 2;
cu condiția că dacă R, este alchil substituit cu N-alchiluree, sau alchil substituit cu N- 7 ariluree și dacă Y este CO, R3 nu este un 3-indolilmetil.
Invenția se referă, de asemenea, la compuși inhibitori ai adeziunii celulare cu 9 formula (I):
și sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care:
X este selectat din grupul constând din -CO2 H, -PO3H-, -SO2R5-, -SO3H-, -ΟΡΟ3Ή 17 și -CO2R4-;
în care Rs este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, 19 cicloalchenil, arii, alchil susbtituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu arii;
Y este -CO-; 21
R1 este selectat din grupul constând din arii sau aralchil;
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil sau alchinil, 23 cicloalchil, cicloalchenil și alchil substituit cu arii; în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu; 25
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil substituit cu arii, alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu 27 hidroxi, alchil substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil 29 substituit cu alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil 31 substituit cu arilsulfonilamino, morfolino-alchil, tiomorfolino-alchil, alchil substituit cu morfolino-carbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-(alchil, 33 alchenil sau alchinil)- sau N,N- (dialchil, dialchenil sau dialchinil)- sau N,N-(alchil, alchenil)amino]-carbonil, alchil substituit cu carboxi, acilaminoalchil substituit cu dialchilamino și 35 catene laterale de aminoacizi selectate dintre arginină, asparagină, glutamină, S-metil cisteină, metionină și derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, 37 izoleucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, ornitină, histidină, glutamină, valină, treonină, serină, β-cianoalanină și alotreonină; 39 în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu; 41 n este 1 sau 2;
în care, alchil reprezintă un radical alchil C^; alchenil reprezintă un radical alchenil C2-10; 43 alchinil reprezintă un radical alchinil C2.10. cicloalchil reprezintă un radical alchil ciclic C3.8; cicloalchenil reprezintă un carbociclu C4.8 conținând una sau mai multe legături duble; arii 45 reprezintă o grupare aromafioăOarbociclică sau heterociclică selectată din grupul constând din fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil, antracenil, furii, tienil, piridil, pirolil, 47
RO 119885 Β1 oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1 H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4Hchinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazo linii, chinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil și pirazol[1,5-c]triazinil; iar heterociclul reprezintă un ciclu nearomatic cu 3 până la 10 atomi care conține cel puțin un atom endociclic de N, O, sau S.
Invenția se referă și la compuși inhibitori ai adeziunii celulare cu formula (I):
și sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care:
Xeste selectat din grupul constând din -CO2 H, -PO3H-, -SO2R5-, -SO3H-, -ΟΡΟ3Ή și -CO2R4- și -C(O)N(R4)2;
în care R5 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, arii, alchil susbtituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu arii;
Y este -SO2-;
R, este selectat din grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchil condensat cu arii, cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii (aralchil), alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu cicloalchil, alchil substituit cu cicloalchenil, diaril, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alcoxi substituit cu arii (aralcoxi), alchenoxi sau alchinoxi substituit cu arii, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilamino substituit cu arii, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu arii, ariloxi, arilamino, alchil substituit cu Nalchiluree, alchil substituit cu N-ariluree, alchil substituit cu aminocarbonil, heterociclil, alchil substituit cu heterociclil, amino substituit cu heterociclil, aralchil substituit cu carboxialchil, arii și heterociclilalchil condensat cu oxocarbociclil; cu condiția că R, nu poate fi Fbutoxi;
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil sau alchinil, cicloalchil, cicloalchenil și alchil substituit cu arii; în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu;
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil substituit cu arii, alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi, alchil substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu arilsulfonilamino, morfolino-alchil, tiomorfolino-alchil, alchil substituit cu morfolino-carbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-(alchil, alchenil sau alchinil)-sau N,N- (dialchil, dialchenilsaudialchinil)-sau N,N-(alchil, alchenil)amino]-carbonil, alchil substituit cu carboxi, acilaminoalchil substituit cu dialchilamino și catene laterale de aminoacizi selectate dintre arginină, asparagină, glutamină, S-metil cisteină, metionină și derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoteucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, ornitină, histidină, glutamină, valină, treonină, serină, β-cianoalaninăși alotreonină;
RO 119885 Β1 în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma 1 un heterociclu;
R4 este selectatdin grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, 3 alchinil, alchil substituit cu arii, hidrogen, heterociclil, heterociclilcarbonil, amido, mono- sau dialchilaminocarbonil, mono- sau diarilaminocarbonil, alchilarilaminocarbonil, diarilamino- 5 carbonil, mono- sau diacilaminocarbonil, acil aromatic, alchil opțional substituit cu substituenți selectați din grupul constând din amino, carboxi, hidroxi, mercapto, mono-sau 7 dialchilamino, mono- sau diarilamino, alchilarilamino, diarilamino, mono- sau diacilamino, alcoxi, alchenoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioalchenoxi, tioalchinoxi, tioariloxi și heterociclil; și 9 n este 1 sau 2.
Prezenta invenție se referă și la compoziții farmaceutice conținând acești compuși 11 inhibitori ai adeziunii celulare mediată de VLA-4 pentru prevenirea, inhibarea, sau suprimarea adeziunii celulare în asociere cu un agent selectat din grupul constând din 13 corticosteroizi, bronhodilatatoare, antiastmatice, antiinflamatoare, antireumatice, imunosupresoare, antimetabolizante, imunomodulatoare, antipsoriazice și antidiabetice. Un alt 15 obiectai invenției se referă la utilizarea acestor compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea bolilor inflamatorii sau imune. 17
Așa cum se utilizează aici, termenul alchil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchil cu catenă liniară sau ramificată conținând de la 1 la 10, de preferință de 19 la 1 la 6 și mai preferat de la 1 la 4, atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ, însă fără să se limteze la, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terț-butil, 21 pentil, izoamil, hexil, decil și alții asemenea.
Termenul alchenil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchenil cu 23 catenă liniară sau ramificată conținând de la 2 la 10, de preferință de la 2 la 6 și mai preferat de la 2 la 4, atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ, însă fără să se 25 limteze la, etenil, E- și Z-propenil, izopropenil, E- și Z-butenil, E- și Z-izobutenil, E- și Zpentenil, decenii și alții asemenea. 27
Termenul alchinil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchinil cu catenă liniară sau ramificată conținând de la 2 la 10, de preferință de la 2 la 6 și mai 29 preferat de la 2 la 4, atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ, însă fără să se limteze la, etinil (acetinil), propinil, propargil, butinil, hexinil, decinil și alții asemenea. 31
Termenul cicloalchil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchil ciclic conținând de la 3 la 8, de preferință de la 3 la 6, atomi de carbon. Exemple de astfel de33 radicali cicloalchil includ, însă fără să se limteze la, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și alții asemenea.35
Termenul cicloalchenil, singur sau în combinație, se referă la un carbociclu conținând de la 4 la 8, de preferință 5 sau 6, atomi de carbon și una sau mai multe legături37 duble. Exemple de astfel de radicali cicloalchenil includ, însă fără să se limteze la, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentadienil și alții asemenea.39
Termenul arii se referă la o grupare aromatică carbociclică selectată din grupul constând din fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil și anthracenil; sau o grupare 41 heterociclică aromatică selectată din grupul constând din furii, tienil, piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 43 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 45 benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazoliLbenztiazoliKpurinil, 4H-chinolizinil, chinolinil,
RO 119885 Β1 izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil.
Grupările arii, așa cum sunt definite în această cerere de brevet, pot să conțină în mod independent unul până la patru substituenți selectați independent din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alchil, alchenil, alchinil, ciano, carboxi, carboalcoxi, alchil substituit cu Ar', alchenil sau alchinil substituit cu Ar', 1,2-dioximetilen, 1,2-dioxietilen, alcoxi, alchenoxi, sau alchinoxi, alcoxi substituit cu Ar', alchenoxi sau alchinoxi substituit cu Ar’, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilamino substituit cu Ar’, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu Ar’, carboniloxi substituit cu Ar’, alchilcarboniloxi, acil alifatic sau aromatic, acil substituit cu Ar’, alchilcarboniloxi substituit cu Ar’, carbonilamino substituit cu Ar’, amino substituit cu Ar’, oxi substituit cu Ar’, carbonil substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit cu Ar’, alcoxi-carbonilamino, alcoxicarbonil-amino substituit cu Ar’, Ar'-oxicarbonilamino, alchilsulfonilamino, mono- sau bis-(Ar'-sulfonil) amino, alchil-sulfonilamino substituit cu Ar’, morfolinocarbonilamino, tiomorfolinocarbonilamino, N-alchil guanidino, NAr'guanidino, N,N-(Ar',alchil) guanidino, N, N-(Ar',Ar‘)guanidino, Ν,Ν-dialchil guanidino, N,N,N-trialchil guanidino, N-alchil uree, Ν,Ν-dialchil uree, N-Ar' uree, N.N-țAr’,alchil) uree și N,N-(Ar')2uree; acilcarbonilamino; arii substituit cu Ar1; acil aromatic sau alifatic substituit cu acil aromatic; heterociclil substituit cu Ar’; cicloalchil sau cicloalchenil substituit cu Ar1; heterociclilalcoxi; N,N-(Ar', hidroxil)uree; cicloalchil și cicloalchenil substituit cu Ar’; diaril substituit cu Ar’; aminocarbonilamino substituit cu Ar’; alchil substituit cu Ar1-mercapto-; arii substituit cu Ar'-amino-; alchil substituit cu Ari-oxi; aminocicloalchil și cicloalchenil substituit cu Ar’; aralchilaminosulfonil; aralcoxialchil; tiouree substituită cu N-Ar’; N-aralcoxiuree; Nhidroxiluree; N-alcheniluree; N,N-(alchil, hidroxil)uree; heterociclil; arii substituit cu tioariloxi; N,N-(aril, alchil) hidrazino; sulfonilheterociclil substituit cu Ar’; heterociclil substituit cu aralchil; heterociclil substituit cu cicloalchil și cicloalchenil; arii condensat cu cicloalchil; alchil substituit cu ariloxi; heterociclilamino; arilaminosulfonil substituit cu Ar1; tioxi substituit cu tioaril și alchenoil substituit cu Ar'; acilaminocarbonil alifatic sau aromatic; alchenil substituit cu acil alifatic sau aromatic; aminocarboniloxi substituit cu Ar’; arii disubstituit cu Ar1,Ar1; acil substituit cu acil alifatic sau aromatic; heterociclilcarbonilamino benzocondensat; hidrazino substituit cu Ar’; aminosulfonil substituit cu Ar’; alchilirnino substituit cu Ar’; heterociclil substituit cu Ar’; acilamino disubstituit cu Ar1,Ar'; cicloalchenonilamino substituit cu Ar'; heterociclilalcoxi; Ν,Ν-Ar'-hidroxiluree; Ν,Ν'-Ar'-hidroxiluree; heterociclilcarbonilamino; aminocarbonilheterociclil substituit cu Ar’; aminocarbonil substituit cu Ar’; carbonilamino substituit cu Ar’; aminosulfonilamino substituit cu Ar'; mercaptoalchil substituit cu Ar’; diaril substituit cu Ar'-amino; aralchilaminoalcoxi; alcoxi substituit cu alchilși ariloxi-; heterociclilcarbonil; suIfonilalchiI substituit cu Ar’; Ar'-aminocarbociclil; aralchilsulfonil; alchenil substituit cu arii; heterociclilalchilamino; heterociclilalchilaminocarbonil; sulfonilaminoalchil substituit cu Ar'; cicloalchil substituit cu Ar’; tioariloxialchil; tioariloximercapto; cicloalchilcarbonilalchil; amino substituit cu cicloalchil; arilamino substituit cu Ar’; ariloxicarbonilalchil; acid fosforodiamidii sau ester; ariloxidimetilsiloxi; 1,3-indandionilcarbonilalchil; 1,3-indandionilcarbonil; oxamidil; heterociclilalchilidenil; formamidinil; benzalizinil; benzalhidrazino; arilsulfoniluree; benzililamino; 4-(N-2-carboxialchil-1-(1,3benzodioxol-5-il)-amino-N-leucinilalchilamidilariluree); uree substituită cu Ari-carbamoiloxi și alchil- și ariloxi-; în care, Ar este o grupare arii carbociclică, sau heterociclică, definită ca mai sus, având unul până la trei substituenți selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alchil, alchenil, alchinil, 1,28
RO 119885 Β1 dioximetilen, 1,2-dioxietilen, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alchilamino, alchenilamino sau 1 alchinilamino, alchilcarboniloxi, acil alifatic sau aromatic, alchilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alchilsulfonil amino, N-alchil sau Ν,Ν-dialchil uree. 3
Termenul alcoxi, singur sau în combinație, se referă la un radical alchil eter, în care, termenul alchil este definit ca mai sus. Exemple de radicali alchil eter adecvați 5 includ, însă fără să se limteze la, metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, izo-butoxi, sec-butoxi, terț-butoxi și alții asemenea. 7
Termenul alchenoxi, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-O-, în care, termenul alchenil este definit ca mai sus, cu condiția că radicalul nu 9 este un enol-eter. Exemple de radicali alchenoxi adecvați includ, însă fără să se limteze la, alliloxi, E- și Z-3-metil-2-propenoxi și alții asemenea. 11
Termenul alchiniloxi, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-O-, în care, termenul alchinil este definit ca mai sus, cu condiția că radicalul nu este 13 un inol-eter. Exemple de radicali alchinoxi adecvați includ, însă fără să se limteze la, propargiloxi, 2-butiniloxi și alții asemenea. 15
Termenul tioalcoxi se referă la radical un tioeter cu formula alchil-S-, în care, alchil este definit ca mai sus.Termenul alchilamino, singur sau în combinație, se referă la un 17 radical amino mono- sau di-alchil-substituit (adică, un radical cu formula alchil-NH- sau (alchil)2-N-), în care, termenul alchil este definit ca mai sus. Exemple de radicali alchilamino 19 adecvați includ, însă fără să se limteze la, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, t-butilamino, Ν,Ν-dietilamino și alții asemenea.Termenul alchenilamino, singur sau în 21 combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-NH- sau (alchenil)2N-, în care, termenul alchenil este definit ca mai sus, cu condiția că radicalul nu este o enamină. Un 23 exemplu de astfel de radicali alchenilamino este radicalul alilamino.Termenul alchinilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-NH- sau (alchinil)2N-, în 25 care, termenul alchinil este definit ca mai sus, cu condiția că radicalul nu este o inamină.
Un exemplu de astfel de radicali alchinilamino este radical propargil amino.Termenul 27 ariloxi, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-O-, în care, arii este definit ca mai sus. Exemple de ariloxi radicali includ, însă fără să se limteze la fenoxi, 29 naftoxi, piridiloxi și alții asemenea.Termenul arilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-NH-, în care, arii este definit ca mai sus. Exemple de radicali 31 arilamino includ, însă fără să se limteze la fenilamino (anilido), naftilamino, 2-, 3- și 4piridilamino și alții asemenea. 33
Termenul diaril, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-aril-, în care, termenul arii este definit ca mai sus. Termenul tioaril, singur sau în combinație, 35 se referă la un radical cu formula aril-S-, în care, termenul arii este definit ca mai sus. Un exemplu de radical tioaril este radicalul tiofenil. 37
Termenul cicloalchil condensat cu arii, singur sau în combinație, se referă la a radical cicloalchil care împarte doi atomi adiacenți cu un radical arii, în care, termenii 39 cicloalchil și arii sunt definiți ca mai sus. Un exemplu de radical cicloalchil condensat cu arii este radicalul ciclobutil benzocondensat. Termenul acil alifatic , singur sau în 41 combinație, se referă la radicali cu formula alchil-CO-, alchenil-CO- și alchinil-CO- derivați de la un acid alean-, alchen- sau alchincarboxilic, în care, termenii alchil, alchenil și 43 alchinil sunt definiți ca mai sus. Exemple de astfel de radicali acil alifatic includ, însă fără să se limteze la, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, acriloil, crotil, propiolil, 45 metilpropiolil și alții asemenea.Termenul acil aromatic, singur sau în combinație, se referă
RO 119885 Β1 la un radical cu formula aril-CO-, în care, termenul arii este definit ca mai sus. Exemple de radicali acil aromatici adecvați includ, însă fără să se limteze la, benzoil, 4-halobenzoil, 4carboxibenzoil, naftoil, piridilcarbonil și alții asemenea.Termenii morfolinocarbonil și tiomorfolinocarbonil, singuri sau în combinație cu alți termeni, se referă la un radical morfolino N-carbonilat și respectiv un radical tiomorfolino N-carbonilat. Termenul alchilcarbonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchilCONH, în care, termenul alchil este definit ca mai sus.Termenul alcoxicarbonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchil-OCONH-, în care, termenul alchil este definit ca mai sus.Termenul alchilsulfonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchil-SO2NH-, în care, termenul alchil este definit ca mai sus. Termenul arilsulfonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-SO2NH-, în care, termenul 'arii este definit ca mai sus.Termenul N-alchiluree, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchil-NH-CO-NH-, în care, termenul alchil este definit ca mai sus.
Termenul N-ariluree, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-NH-CO-MH-, în care, termenul arii este definit ca mai susfig. Termenul halogen înseamnă fluor, clor, brom și iodfig. Termenul heterociclu (și forma corespunzătoare de radical heterociclil) afară de cazul în care este altfel definit aici, se referă la un inel heterociclic monociclic stabil de 3-7 membri sau un inel heterociclic biciclic de 8-11 membri, care este nesaturat și care poate fi opțional benzocondensat. Fiecare heterociclu constă în unul sau mai mulți atomi de carbon și din unul până la patru heteroatomi selectați din grupul constând din azot, oxigen și sulf. Așa cum se utilizează aici, termenii heteroatomii azot și sulf includ orice formă de oxidare a azotului și sulfului și forma cuaternizată a oricărui azot bazic. în plus, inel conținând azot poate fi opțional substituit cu un substituent R4, așa cum este definit aici pentru compușii cu formula I. Un heterociclu poate fi atașat la orice atom de carbon endociclic sau heteroatom care are ca rezultat crearea unei structuri stabile.
Heterociclii preferați includ heterociclii monociclici cu 5-7 membri și heterociclii biciclici cu 810 membri. Heterociclii pot fi opțional oxo-substituiți în pozițiile 1-3 ale inelului și pot fi opțional substituiți în mod independent cu 1-4 substituenți selectați din grupul constând din substituenți arii descris mai sus.Termenul grupare scindabilă se referă în general la grupări ușor de înlocuit de un nucleofil, cum ar fi o amină și alcool, sau un nucleofil tiol. Asemenea grupări scindabile sunt bine cunoscute și includ carboxilați, N-hidroxisuccinimidă, N-hidroxibenzotriazol, halogen (halogenuri), triflați, tosilați, mesilați, alcoxi, tioalcoxi și altele asemenea.Termenii derivat activat al unui α-aminoacid protejat adecvat și derivat activat de acid fenilacetic substituit se referă la halogenuri de acil corespunzătoare (de exemplu, fluoruri acide, cloruri acide și bromuri acide), esteri activați corespunzători (de exemplu, ester nitrofenil, esterul 1-hidroxibenzotriazolu(ui, HOBT sau esterul hidroxisuccinimidei, HOSu) și alți derivați convenționali cunoscuți în domeniu. Cu privire la definițiile de mai sus, se pot înțelege ușor de specialiștii în domeniu și alți termeni chimici utilizați în această cerere de brevet de invenție. Termii pot fi utilizați singuri sau în orice combinație a acestora. Lungimile catenelor preferate și foarte preferate se aplică tuturor acestor combinații.
Conform unei forme de realizare sunt preferați compușii inhibitori ai adeziunii celulare cu formula (I):
RO 119885 Β1 și sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care 1
X este selectat din grupul constând din CO2H-, -PO3H-, -SO2R5, -SO3H- și -OPO3H;
în care R5 este selectat din grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, arii, 3 alchil susbtituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu arii;
Y este selectat din grupul constând din -CO-, -SO2- și -PO2-; 5
R, este selectat dintre grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchil condensat cu arii, cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii (aralchil), alchenil sau alchinil 7 substituit cu arii, alchil substituit cu cicloalchil, alchil substituit cu cicloalchenil, diaril, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alcoxi substituit cu arii (aralcoxi), alchenoxi sau alchinoxi substituit cu 9 arii, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu arii, alchilamino substituit cu arii, ariloxi, arilamino, alchil substituit cu N-alchiluree, alchil substituit cu N-ariluree și alchil 11 substituit cu aminocarbonil;
cu condiția că R, nu poate fi t-butoxi și benziloxi; 13
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil și alchil substituit cu arii; 15
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi, alchil 17 substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu 19 alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu 21 arilsulfonilamino, morfolino-alchil, tiomorfolino-alchil, alchil substituit cu morfolinocarbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-(alchil, alchenil, sau alchinil)- 23 sau N,N-(dialchil, dialchenil, sau dialchinil)-, sau N,N-(alchil, alchenil)-amino]-carbonil și catene laterale de aminoacizi selectate dintre arginină, asparagină, glutaminâ, S-metil- 25 cisteină, metionină și derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoleucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, 27 alanină, ornitină, glutaminâ, valină, treonină, serină, β-cianoalanină și alotreonină;
R4 este selectat din grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, 29 alinii, alchil substituit cu alchinil; și n este 1 sau 2; 31 cu condiția că dacă R1 este alchil substituit cu N-alchiluree, sau alchil substituit cu N-ariluree și dacă Y este CO, R3 nu este un 3-indolilmetil. 33
Conform unei alte variante de realizare X este -CO2H.
într-o altă formă de realizare R, reprezintă o grupare alchil C,^ substituită cu arii, mai 35 preferat o grupare arilalchil substituită în poziția para cu (N'-Ar-uree) și mai preferat o grupare fenilmetil substituită în poziția para cu (N’-Ar-uree). 37
De preferință R, este selectat din grupul constând din cianometil, ciclohexilmetil, Nfenilamino, fenil, fenilcarbonil, fenilmetil, t-butilamino, 1 -indanil, 1 -naftilmetil, 1 -fenilciciopropil, 39
2-(4-hidroxifenil)etil, 2-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 2-(bis(fenilsulfonil)amino)-fenilmetil, 2-(N'-feniluree)fenilmetil, 2-amino-fenilmetil, 2-benzamidofenilmetil, 2-bromo-4-hidroxi-41
5-metoxifenilmetil, 2-hidroxi-fenilmetil, 2-naftilmetil, 2-feniletil, 2-piridilmetil, 2-chinolinil, 2-[4(N'-feniluree) fenil]-etil, 3-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 3-(benziloxicarbonilamino)-43 fenilmetil, 3-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-(N'-feniluree)propil, 3-(fenilsulfonamido)-fenilmetil, 3acetamidofenilmetil, 3-aminofenilmetil, 3-benzamido-fenilmetil, 3-hidroxi-4-(N'-feniluree)-45 fenilmetil, 3-hidroxifenilmetil, 3-indolil, 3-metoxi-4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-metoxi-4-(N'-(2metilfenil)-uree)-fenilmetil, 3-metil-4-(N'-fenil-uree)-fenilmetil, 3-nitrofenilmetil, 3-fenilpropil, 47
RO 119885 Β1
3- piridilmetil, 4-(2-aminobenzamido)-fenilmetil, 4-(benzamido)fenilmetil, 4-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 4-(morfolinocarbonilamino)-fenilmetil, 4-(N'-(2-clorofenil)uree)fenilmetil14-(N'-(2-clorofenil)uree)-3-metoxifenilmetil,4-(N'-(2-etilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-
2- izopropilfenil)-uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-metoxifenil)-uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-metoxifenil) uree)-fenilmetil,4-(N'-2-nitrofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2-t-butilfenil)-uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2tiazolil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(3-clorofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(3-metoxifenil)uree)-fenilmetil,4-(N,-(3-piridil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(4-piridil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(3-metilfenil)ureefenilmetil, 4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil14-(N'-benziluree)-fenilmetil,4-(N'-ciclohexiluree)fenilmetil, 4-(N'-etiluree)fenilmetil,4-(N'-izopropiluree)-fenilmetil,4-(N'-metiluree)-fenilmetil,
4- (N'-p-toluiluree)-fenilmetil,4-(N,-feniluree)fenil,4-(N,-fenil-uree)fenilamino,4-(N,-feniluree)fenilmetil, 4-(N'-t-butiluree)-fenilmetil, 4-(fenilaminocarbonilamino-metil)-fenil, 4-(fenilsulfonamido)-fenilmetil, 4-(t-butoxicarbonil-amino)-fenilmetil, 4-acetamidofenilmetil, 4-aminofenilamino, 4-aminofenilmetil, 4-benzamidofenilmetil, 4-clorofenilmetil, 4-hidroxi-3-nitrofenilmetil, 4-hidroxifenilmetil, 4-metoxifenilmetil, 4-nitrofenilamino, 4-nitrofenilmetil, 4-fenacetamidofenilmetil, 4-fenilfenilmetil, 4-piridilmetil, 4-trifluoro-metilfenilmetil, 4-[2-(N’-metiluree)benzamido]-fenilmetil14-(N'-(2-rnetilfenil)uree)-fenilrnetil,4-(N'-fenil-N-metilguanidino)-fenilmetil, 5-(N'-feniluree)- pentil, 5-(N'-t-butiluree)pentil, 2,2-dimetilpropil, 2,2-difenilmetil, 2,3benzociclobutil, 3,4-dihidroxifenilmetil, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilmetil, 4-(1-indolcarboxilamino)-fenilmetil, 6-metoxi-5-(N'-(2-metilfenil)uree-2-piridilmetil, 4-(1,3-benzoxazol-2ilamino)-fenilmetil, 4-(1,3-imidazol-2-ilamino)fenilmetil, 3-carboxi-1-fenilpropil, 3-hidroxi-4-(2metilfenil)uree-fenilmetil, 3-hidroxi-4-(2-clorofenil)uree-fenilmetil, 6-(feniluree)heptil, 4(feniluree)butil,2-tienilmetil,4-(2,6-dimetilfeniluree)fenilmetil,4-(2-hidroxifeniluree)fenilmetil,
3- butoxi-4-(2-metilfenil)ureefenilmetil, 3-butoxi-4-(feniluree)fenilmetil, 4-(N-2-piraziniluree) fenilmetil, 2-feniletinil, 5-feniluree-2-piridilmetil, 5-(2-metilfeniluree)-2-piridilrnetil, 4-(3-metil-2piridiluree)fenilmetil, 3-nitro-4-(feniluree) fenilmetil, 3-acilamino-4-(feniluree)fenilmetil, 4(N,N-fenilmetiluree)fenilmetil, 4-(3-hidroxifeniluree)fenilmetil, 4-(2-acetilaminofeniluree) fenilmetil, 4-(2-propionilaminofeniluree)fenilmetil,4-(3-benziloxi-2-piridiluree)fenilmetil,4-(3metil-2-piridiluree)fenilmetil, 4-(indolilcarbonilamino) fenilmetil, 2-(4-(feniluree)fenil)oxiranil,
4- (N,N,-fenilmetiluree)fenilmetil, 4-(2-dimetilaminofeniluree) fenilmetil, 4-(2-benzimidazolilamino)fenilmetil, 4-(2-benzoxazolilamino)fenilmetil, 4-(2-benztiazolilamino)fenilmetil, 4tetrahidrochinolinilcarbonilamino)fenilmetil, 1,3-dimetil-3-(feniluree)butil, hidroxietiltiometil, 4-(feniluree)fenilethenil, 3-amino-4-(feniluree)fenilmetil, 4-(4-hidroxifeniluree) fenilmetil, 4-(2aminofeniluree)fenilmetil, 4-((2-metiluree)feniluree)fenil, 4-(2-hidroxifeniluree)-3-metoxifenilmetil, 4-(2- metilsulfonilmetilfeniluree)fenilmetil,4-(2-metilfeniluree)-tetrahidro-2-pirimidonilmetil, 3-metoxi-4-(feniluree)-2-piridilmetil, 4-(2-trifluorometilfeniluree)fenilmetil, 4-(3metil-2-piridiluree)fenilmetil, 4-(2,4-(1 H,3H)-chinazolindionil)fenilmetil, 4-tioureefenilmetil, 4(feniltiouree)fenilmetil, 4-(pirolidinilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(2-benzoxazolinonilcarbonilamino) fenilmetil, 4-(benziloxiuree)fenilmetil, 4-(tiazolinilcarbonilamino)fenilmetil, 4-benzoilureefenilmetil, hidroxiureefenilmetil, N',N'-metilhidroxiureefenilmetil,4-(N'-aliluree)fenilmetil, 4-(3-pirolidinilcarbonilamino)fenilmetil,4-(1-pirolilcarbonilamino)fenilmetil,4-(2-pirolilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(propiluree)fenilmetil, 4-(metoxiuree)fenilmetil, 4-(dimetiluree)fenilmetil, 4-(2-chinazolinilamino) fenilmetil, 4-(2-furanoilamino)fenilmetil,4-(2-hidroxi-6-metilfeniluree) fenilmetil, 4-(2-piridilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(3-hidroxi-2-metilfeniluree)fenilmetil,4-(2fluorofeniluree)fenilmetil,4-(3-fluorofeniluree)fenilmetil,4-(4-fluorofeniluree)fenilmetil,4-(2chinolinilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(izochinolinilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(2,3-dimetilfeniluree)feniloajeUl,.442T5^imetilfeniluree) fenilmetil, 4-(2-metil-4-fluorofeniluree)fenilmetil, 4-(2-metil-3- fluorofeniluree)fenilmetil, 3-carboxi -3-fenilpropil, 4-(5-hidroxi-2-metilfeniluree)
RO 119885 Β1 fenilmetil, 4-(4-hidroxi-2-metilfeniluree)fenilmetil, 4-(2,4-difluorofeniluree)fenilmetil, 3-1 dibenzofuranilcarbonil, 4-(fenoxicarbonilamino)fenilmetil, 3-fenilureepropil, 4-(fenilaminocarboniloxi)fenilmetil, 4-cinamoilfenilmetil, dibenzofuranilmetil, 4-(2-metilfenilamino-3 carboniloxi)fenilmetil, (metilfeniluree)fenilamino, 4-(3-indolilcarbonilamino) fenilmetil, 4(fenilaminocarbonil)fenilmetil, 4-fenilalchinilfenilmetil, 4-(3-pirolilcarbonilamino)fenilmetil, 5-ni-5 trobenzofuran-2-il, 5-(2-metilfeniluree)benzofuran-2-il, 3-carboxi-3-fenilpropil, 2-(3-piridil)-tiazol-4-il, 2-(4- pirid il)-tiazol-4-il, 2-oxo- și 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-il, 3-metoxi-7
4-(fenilcarbamoiloxi)fenilmetil, 5-amino-benzofuran-2-il, benzililaminofenilmetil și 4-[N-2carboxietil-1-(1,3-benzodioxolil-5-il)amino-N-leucinilacetamidilfeniluree]fenilmetil.9
Și mai preferat R, este selectat din grupul constând din cianometil, ciclohexilmetil, N-fenilamino, fenil, fenilcarbonil, fenilmetil, t-butilamino, 1-indanil, 1 -naftilmetil, 1-fenil- 11 ciciopropil, 2-(4-hidroxifenil)etil, 2-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 2-(bis(fenilsulfonil) amino)-fenilmetil, 2-(N'-feniluree)fenilmetil, 2-amino-fenilmetil, 2-benzamidofenilmetil, 2- 13 bromo-4-hidroxi-5-metoxifenilmetil, 2-hidroxi-fenilmetil, 2-naftilmetil, 2-feniletil, 2-piridilmetil,
2- chinolinil, 2-[4-(N'-feniluree)fenil]-etil, 3-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 3-(benziloxi- 15 carbonilamino)-fenilmetil, 3-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-(N'-feniluree)propil, 3-(fenilsulfonamido)-fenilmetil, 3-acetamidofenilmetil, 3-aminofenilmetil, 3-benzamido-fenilmetil, 3-hidroxi 17 -4-(N'-feniluree)- fenilmetil, 3-hidroxifenilmetil, 3-indolil, 3-metoxi-4-(N'-feniluree)-fenilmetil,
3- metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)-uree)-fenilmetil, 3-metil~4-(N'-fenil-uree)-fenilmetil, 3-nitro- 19 fenilmetil, 3-fenilpropil, 3-piridilmetil, 4-(2-aminobenzamido)-fenilmetil, 4-(benzamido) fenilmetil, 4-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 4-(morfolinocarbonilamino)-fenilmetil, 4-(N'-21 (2-clorofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-clorofenil)uree)-3-metoxifenilmetil, 4-(N'-(2etilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2-izopropilfenil)-uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-metoxifenil)-uree)-23 fenilmetil, 4-(N'-(2-metoxifenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2-nitrofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2-tbutilfenil)-uree)-fenilmetil,4-(N,-(2-tiazolil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(3-clorofenil)uree)-fenilmetil,25
4- (N'-(3-metoxifenil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(3-piridil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(4-piridil)uree)-fenil- metil, 4-(N'-(3-metilfenil)uree-fenilmetil, 4-(N'-(2- metilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-benziluree)-27 fenilmetil, 4-(N'-ciclohexiluree)-fenilmetil, 4-(N'-etiluree)fenilmetil, 4-(N'-izopropiluree)-fenilmetil, 4-(N'-metiluree)-fenilmetil, 4-(N'-p-toluiluree)-fenilmetil, 4-(N'-feniluree)fenil, 4-(N'-29 feniluree)fenilamino, 4-(N'-feniluree)-fenilmetil,4-(N'-t-butiluree)-fenilmetil, 4-(fenilaminocarbonilamino-metil)-fenil,4-(fenilsulfonamido)-fenilmetil,4-(t-butoxicarbonil-amino)-fenilmetil,31
4-acetamidofenilmetil, 4-aminofenilamino, 4-aminofenilmetil, 4-benzamidofenilmetil, 4clorofenilmetil, 4-hidroxi-3-nitro-fenilmetil, 4-hidroxifenilmetil, 4-metoxifenilmetil, 4-33 nitrofenilamino, 4-nitrofenilmetil, 4-fenacetamidofenilmetil, 4-fenilfenilmetil, 4- piridilmetil, 4trifluoro-metilfenilmetil, 4-[2-(N’-metiluree)-benzamido]-fenilmetil, 4-(N'-(2-metilfenil)uree)-35 fenilmetil, 4-(N'-fenil-N-metilguanidino)-fenilmetil, 5-(N'-feniluree)-pentil, 5-(N'-t-butiluree) pentil, 2,2-dimetilpropil, 2,2-difenilmetil, 2,3-benzociclobutil, 3,4-dihidroxifenilmetil, 3,5-37 dimetoxi-4-hidroxifenilmetil,4-(1-indolcarboxilamino)-fenilmetil, 6-metoxi-5-(N'-(2-metilfenil) uree-2-piridilmetil, 4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-fenilmetil, 4-(1,3-imidazol-2-ilamino)39 fenilmetil.
Mai preferat R, este selectat din grupul constând din 4-hidroxifenilmetil, 3-metoxi-4- 41 (N'-feniluree)-fenilmetil,4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-2-(metilfenil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(2piridil) uree)-fenilmetil], 3-metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil, 6-metoxi-5-(N'-(2- 43 metilfenil)uree-2-piridilmetil, 4-(N'-(3-metil-2-piridil)uree)-fenilmetil, 3-metoxi-4-(N'-3-metil-2piridiluree)fenilmetil și 3-metoxi-4-(N'-(2-piridiluree)-fenilmetil. 45
Cel mai preferat R, este selectat din grupul constând din 4-hidroxifenilmetil, 3-metoxi4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-2-(metilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'- 47
RO 119885 Β1 (2-piridil)uree)-fenilmetil], 3-metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil, 6-metoxi-5-(N'-(2metilfenil) uree-2-piridilmetil
Conform unei alte variante de realizare, Y este o grupare -CO-.
Conform unei alte variante de realizare, R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, metil sau fenacetil. Cel mai preferat, R2 este hidrogen.
Conform unei alte variante preferate de realizare, R3 este selectat din grupul constând din 2-(metilsulfonil)-etil, 3-(hidroxipropiltio)-metil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4acetilaminobutil, aminometil, benzii, butii, hidroximetil, izobutil, metil, metiltiometil, fenilmetil, propil, 4-(benziloxicarbonilamino)-butil, N,N-(metilpropargil) amino, 2-(metiltio) -etil, 2(morfolino-N-carbonil)-etil, 2-(N-morfolino)-etil, 2-(N,N-dimetil-amino)-etil, 4-amino-butil, 4benziloxifenilmetil, 2-benziltiometil, t-butoxicarbonilaminometil, sec-butil, t-butil, N,N-dimetilaminocarbonilmetil, 1,1-etano, 4-hidroxifenilmetil, 1-hidroxietil, 1-metoxietil, 4-metoxifenilmetil, benziloximetil, benziltiometil, carbonilmetil, 2-metilsulfiniletil, morfolino-N-carbonilmetil, tiomorfolino-N-carbonilmetil, 2-feniletil, catena laterală de asparagină, catena laterală de prolină, 2-tiazolil-metil, 4-(feniluree)butil; 4-(metiluree)butil; morfolinocarbonilmetiltiometil; morfolinoetiltiometil; 3-piridilmetil; 4-metilsulfonilaminobutil; hidroximetiltiometil; 2-metilsulfoniletil, 4-propionilaminobutil; 4-etoxicarbonilaminobutil; metoxicarbonilaminobutil; carbometoximetiltiometil; 4-t-butiluree-butil; carboximetiltiometil; dimetilamidometiltiometil; acetilaminopropil; 3-metilureepropil; 4-biotinoilaminobutil; 2-tienilmetil; 3-piridilmetil; 4-trifluoroacetilaminobutil; dimetilaminometiltiometil; dimetilaminoetiltiometil; 4-(dimetilaminoacetilamino)butil, sau în combinație cu R2 formează un inel de prolină, azetidină sau pipecolină.
Mai preferat, R3 este selectat din grupul constând din 2-(metil-sulfonil)-etil, 3-(hidroxipropiltio)-metil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4-acetil-aminobutil, aminometil, benzii, butii, hidroximetil, izobutil, metil, metiltiometil, -fenilmetil, propil, 4-(benzi!oxicarbonilamino)-butil, N,N-(metilpropargil)amino, 2-(metiltio)-etil, 2-(morfolino-N-carbonil)etil, 2-(N-morfolino)-etil, 2-(N,N-dimetil-amino)etil, 4-amino-butil, 4-benziloxifenilmetil, 2-benziltiometil, t-butoxicarbonil-aminometil, sec-butil, t-butil, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetil, 1,1-etano, 4-hidroxifenilmetil, 1-hidroxietil, 1-metoxietil, 4-metoxifenilmetil, benziloximetil, benzil-tiometil, carbonilmetil, 2-metilsulfinilenil, morfolino-N-carbonilmetil, tiomorfolino-N-carbonil-metil, 2feniletil, catenă laterală de asparagină, catenă laterală de prolină și 2-tiazolilmetil.
Și mai preferat R3este selectat din grupul format din izobutil, 2-(metiltio)-etil, 3-(hidroxipropiltio)-meti1, 2-{metilsulfonil)-etil, 4-acetl!amino-butil, 4-(metilsulfonilamino)-butil și 4(etoxicarbonilamino)butil.
Cel mai preferat, R3 este selectat din grupul constând din izobutil, 2-(metiltio)-etil, 3(hidroxipropiltio)-metil, 2-(metilsulfonil)-etil, 4-acetilamino-butil, 4-(metilsulfonilamino)-butil și 4-(etoxicarbonilamino) butii.
Conform unei alte variante de realizare, R4 este selectat din grupul constând din 4carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 2nitrofenil, 3-piridil, 4-fenoxifenil; 4-etoxifenil; 4-nitrofenil; 4-acetilaminofenil; 4-metilureefenil, 2-fluorofenil; naftil; 3-fluor-ofenil; 3-nitrofenil; hidrogen; 2-nitrofenil; 4-cianofenil; 3-metoxifenil; 4-metilsulfonilamino; 3-cianofenil; 4-propionilamino; 4-aminofenil; 3-aminofenil; 4trifluorometoxifenil; 4-metilfenil; 4-amino-3-nitro-fenil; 4-hidroxi-3-metoxifenil; 4-hexiloxifenil; 4-metiltiofenil; 3-furanil; 4-dimetilaminofenil; 3-hidroxi-4-nitrofenil; n-pentil; carboximetil; 2carboxietil; etinil; 2-tieniL-2=pcopenil;~2-propinil; metil; și propil. _____
RO 119885 Β1
Mai preferat, R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4- 1 carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3 3-piridil.
Cel mai preferat, R4 este selectat din grupul constând din 4-metoxifenil, 3,4-dimetoxi- 5 fenil, 4-fluorofenil, 4-carboxifenil, 4-carbometoxifenil, feniletil, fenilmetil, alil, etinil și 3,4metilendioxifenil. 7 într-o altă variantă de realizare Y este -CO-, sau -SO2-, Cel mai preferat, Y esteCO-.9
Conform unei alte variante preferate de realizare, n este 1.
Exemple de compuși inhibitori ai adeziunii celulare preferați includ:11 (S), N-(4-hidroxifenil)acetil-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino](3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-13 β-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil)amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-metoxifenil)-3-alanină,15 (S), N-[[4-[[(2-etilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzo-dioxol-5-il)-Palanină,17 (S), N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(4-metoxifenil)-P-alanină, (S),N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(1,3-19 benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-21 β-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-metoxifenil)-p-23 alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amÎno]fenil]acetil]-L-metioninsulfonil-3-(1,3-25 benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-(1 -hidroxipropil)cisteinil-3-(1,3-27 benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metlfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil1-L-leucinil-3-(4-fluorofenil)-P-alanină,29 (S), N-6-acetil-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-lizil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină,31 (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]-(3-piridil)]acetil]-L-leucinil-3-(1,3-benzodioxol-
5-il)-P-alanină,33 (S), N-6-(metansulfonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-lizil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-p-alanină,35 (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil1amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(4-carboxifenil)-palanină,37 (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxi-2-piridil)acetil]-L-leucinil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-P-alanină,39 (S), N-6-(metansulfonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-lizil-3-(4carbometoxifenil)-P-alanină și41 (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-(1-fenetil)-p-alanină.
Exemple de compuși mai preferați includ:43 (S), N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-alanină, (S), N-6-(metoxicarbonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]-acetil]-L-lizil-3-45 (1,3-benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S),N4f4^((5-metil-2-piridinilamiί»o)€aFbonil]amino]fen^Ί]acetil]-L·leucil-3-(3,4-dirnețoxifenil)-β-47 alanină,
RO 119885 Β1 (S). Ν-[[4-[[(1-όίΚίάΓθίηάοΙ)θ3ΓΰοηίΙ]9Γηίηο]ίβηίΙ]3θθΙΐΙ]-Ι-ΙθυοίΙ-3-(1,3-6βηζοάΐοχοΙ-5-ΐΙ)-βalanină, (S), N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-[(N,N-dimetilarnino-etil)(cisteinil)]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)^alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)tiocarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-carbornetoxifenil)-palanină, (S) Ν-[[4-[[(ίθηίΐ3πιΐηο)θ3ώοηΐΙ]3ηιΐηο]ίθηΐΙ]3εθίΐΙ]-1_-πΐθΙίοηΐΙ-3-(4-ο3ΐΐ3θ<·ηβ1οχίίβηΐΙ)-β-3ΐ3η^1 (S), N-[[4-[[1,3-benzimidazolcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^alanină, (S), N-[[4-[[ 1,3-benzoxazolcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-
5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[(2-acetoxifenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^ alanină, (S), N-[[4-[[2-pirolocarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[alilcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(etinil)^-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(alil)^-alanină, (S), N-[[4-[[(2-fluorofenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dirnetoxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(4-fluorofenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)^-alanină, (S), N-[[4-[[2-pirolocarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S), N-[[4-[[alilcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S),N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(etinil)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(alil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-fluorofenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(4-fluorofenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dirnetoxifenil)^-alanină, (S),N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(metil)-P-alanină, (S), N-[[4-n(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-p-alanină, (S), N-[[4-[[1 Η-^οΙ-2-ίΙ-θ3ώοηΐΙ]3Γηίηο]ίθηίΙ]3θβΑΙ]-Ι_-ΙθυοΐΙ-3-(1,3^βηζ(ΧΙΐοχοΙ-5-ΐΙ)-βalanină, (S), N-[[4-[[1 H-indol-3-il-carbonil]amino]fenil1 acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-palanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(4-metilmorfolinil)^alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-mettontl-3-(1,3-benzodioxol-5il)-P-alanină,
RO 119885 Β1 (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]aminoH3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P- 1 alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)-3 β-alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetiloxi-5 fenil)-$-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4-7 dimetoxifenil)^-alanină, (S), Ν-[[4-[[5-ΠΊθΙίΙ-2-ρί^ΐηίΐ3Γηίηο)θ3^οηΐΙ]3Γηίηο]-(3-ωβΙοχΐίθηΐΙ)]3θθίΐΙ]-ί-ΜθίΐοηίΙ-3-(3,4-9 dimetoxifenil)^-alanină, (S), N[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(1,3-11 benzodioxol-5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)^-13 alanină.
Cei mai preferați compuși sunt selectați din grupul constând din:15 (S),N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-p-alanină, (S), N-6-(metoxicarbonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]-acetil]-L-lizil-3- 17 (1,3-benzodioxol-5-il)^-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)^-19 alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-21 alanină, (S), N-[[4-[[2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)^-23 alanină, (S), N-[[4-[[1,3-benzoxazolcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-£-25 alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1I3-benzodioxol-27
5-il)^-alanină, ' (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(alil)^-alanină,29 (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5il)^-alanină,31 (S),N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-£alanină,33 (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)β-alanină,35 (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetiloxifenil)^-alanină,37 (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4dimetoxifenil)^-alanină,39 (S), N-[[4-[[5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4dimetoxifenil)^-alanină,41 (S), N[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L- metionil-3-(1,3benzodioxol-5-il)^-alanină,43 (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]acetil]-L-metionil·3-(3,4-dimetoxifenil)-βalanină.45
Conform unei alte variante preferate de realizare, X în formula (I) este -COOH. ________
RO 119885 Β1
Exemple de compuși preferați conform invenției în care, X este -COOH și n este 1 sunt prezentate în tabelul 1.
Rinfi R. R. R, R. I y
1002 cianometil H izobotil fenil co
1003 ciclohexilmetil H izobutil fenil co
1004 2-piridilmetil H izobutil fenil co
1005 3-piridilmetil H izobutil fenil co
1006 4-hidroxifenilmetil H izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1007 4-piridrlmetil H izobutil fenil co
1008 fenil H izobutil fenil co
1009 4-fenilfenilmetil H izobutil fenil co
1010 4-clorofenilmetil H izobutil fenil co
1011 4-trifluorometilfenilmetil H izobutil fenil co
1013 fenilmetil H izobutil fenil so,
1014 3-indolil H izobutil fenil co
1015 4-benzamidofenilmetil H izobutil fenil co
1016 4-aminofenilmetil H izobutil fenil co
1017 1 -fenilciclopropil H izobutit fenil co
1018 3-acetamidofenilmetil H izobutil fenil co
1020 3-benzamidofenilmetil H izobutil fenil co
1021 1 -naftilmetil N izobutil fenil co
1022 2-naftilmetil H izobutil fenil co
1023 4-fenacetamidofenilmetil H izobutil fenil co
1024 2-aminofenilmetil H izobutil fenil co
1025 2-(bis(fenilsulfonil)amino)-fenilmetil H izobutil fenil co
1026 2-benzamidofenilmetil H izobutil fenil co
1027 2-(benziloxicarbonilamino)fenilmetil H izobutil fenil co
1028 4-(2-aminobenz-amido)-fenilmetil H izobutil fenil co
1029 4-[2-(N’(metiluree)-benzamido]fenilmetil H Izobutil fenil co
1030 3-aminofenilmetil H Izobutil fenil co
1031 3-(benziloxicarbonilamino)fenilmetil H Izobutil fenil co
1032 3-(fenilsulfonamido)-fenilmetil H Izobutil fenil co
1036 fenilmetil H Izobutil 1,3-benzodioxol- 5-il co
1037 4-[N’-feniluree)-fenilmetil H 2-tiazolilmetil fenil co
1038 Fenilmetil H propil fenil co
1039 Fenilmetil H butii fenil co
1040 Fenilmetil H sec-butil fenil co
RO 119885 Β1
Tabel (continuare) 1
Rin fi R. R-, I R. I R. I Y
1045 Fenilmetil H hidroximetil fenil CO
1046 Fenilmetil H fenilmetil fenil CO
1047 Fenilmetil H catenă laterală de prolină fenil CO
1048 Fenilmetil H 1,1-etano fenil CO
1049 Fenilmetil H catenă laterală de asparagină fenil CO
1050 4-(N'-feniluree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1051 4-(N'-feniluree)fenil H Izobutil fenil CO
1052 2-[4-(N’-feniluree)fenil]-etil H Izobutil fenil CO
1053 4-(N'-feniluree)fenilmetil metil Izobutil fenil CO
1054 3-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil fenil CO
1055 4-(N’-feniluree)fenilmetil metil Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1056 3-metoxi-4-(N’-feniluree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1057 3-hidroxi-4-(feniluree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1058 3-metil-4-(feniluree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1060 4-(N’-fenilure)fenilmetil H Izobutil fenil co
1063 4-(N’-fenilure)fenilmetil H Izobutil benzii co
1064 4-(N’-fenilure)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1065 4-(N’-izopropiluree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1066 4-(N'-fenilure)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1067 4-(N’-p-toliluree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1068 4-(N'-ciclohexiluree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1069 4-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil 2-metoxifenil co
1070 4-hidroxifenilmetil H Izobutil 2-metoxifenil co
1072 4-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil 3-metoxifenil co
1073 4-(benziloxicarbonilamino)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1074 4-(fenilsulfonamido)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1075 4-(benzamido)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1076 4-(N’-t-butiluree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
RO 119885 Β1
Tabel (continuare)
.BirUt R. R, R, R. I Y
1077 4-(N’-etiluree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1078 4-(N’-(3-metoxifenil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1079 4-(N’-(2-metoxifenil)uree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1080 4-(N’-(3-piridil)uree)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxoi- 5-il co
1081 fenilmetil H Izobutil fenil co
1082 3-fenilpropil H Izobutil fenil co
1084 2-(hidroxifenil)etil H Izobutil fenil co
1086 N-fenilamino H Izobutil fenil co
1087 2-(hidroxifenil)etil metil Izobutil fenil co
1088 4-(N’-feniluree)fenil)metil H Izobutil 4-metoxifenil co
1089 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2-(metiltio)etil 4-metoxifenil co
1090 4-(N'-feniluree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1091 4-hidroxifenilmetil H Izobutil fenil co
1092 4-metoxifenilmetil H Izobutil fenil co
1093 4-nitrofenilmetil H Izobutil fenil co
1096 2-hidroxifenilmetil H Izobutil fenil co
1097 3-hidroxifenilmetil H Izobutil fenil co
1098 3,4-dihidroxifenilmetil H Izobutil fenil co
1099 2,2-difeniletil H Izobutil fenil co
1100 2-bromo-4-hidroxi-5metoxifenilmetil H Izobutil fenil co
1101 4-benziloxi-carbonilamino)fenilmetil H Izobutil fenil co
1102 2-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil fenil co
1103 4-aminofenilmetil H Izobutil fenil co
1104 4-(fenilsulfonamido)fenil-metil H Izobutil fenil co
1105 4-(benzamido)fenilmetil H Izobutil fenil co
1106 5-(N'-feniluree)pentil H Izobutil fenil co
1107 5-(N’-t-butiluree)pentil H Izobutil fenil co
1108 4-nitrofenilamino H Izobutil fenil co
1109 4-aminofenilamino H Izobutil fenil co
1110 4-(N’-feniluree)fenilamino H Izobutil fenil co
1111 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-fenilmetil H Izobutil fenil co
1112 4-hidroxi-3-nitrofenilmetil H Izobutil fenil co
1113 3-nitrofenilmetil H Izobutil fenil co
1114 fenilmetil metil Izobutil fenil co
1115 fenilmetil H izobutil 4-clorofenil co
1116 fenilmetil H 1 -hidroxietil fenil co
1117 fenilmetil H 1-metoxietil fenil co
1119 fenilmetil H metil fenil co
1120 fenilmetil metil metil fenil co
RO 119885 Β1
Tabel (continuare)
RinM R< Rn I Ro I R, I Y ~
1122 fenilmetil H 4-metoxifenilmetil fenil CO
1123 fenilmetil H 2-feniletil fenil CO
1124 fenilmetil H 4-benziloxifenilmetil fenil CO
1125 fenilmetil H 4-hidroxifenilmetil fenil CO
1126 fenilmetil H benziloximetil fenil CO
1127 fenilmetil H benziltiometil fenil CO
1128 4-(N’-feniluree)fenilmetil H izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1129 4-(N’-feniluree)fenilmetil H benzii 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1130 4-(N’-feniluree)fenilmetil H benzii fenil CO
1131 4-(N’-feniluree)fenilmetil H sec-butil fenil CO
1132 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 4-(benziloxicarbonilamino)butil fenil CO
1133 4-(N’-feniluree)fenilmetil H sec-butil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1134 4-(N’-feniluree)fenilmetil H t-butoxicarbonilaminometil fenil CO
1135 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2- (metiltio)etil fenil CO
1136 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2-benziltiometil fenil CO
1137 fenilmetil H izobutil CO
1138 4-(N’-feniluree)fenilmetil H aminometil fenil CO
1139 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 4-aminobutil fenil CO
1140 fenilcarbonil H Izobutil fenil CO
1141 fenilcarbonil fenacil Izobutil fenil CO
1142 2,3-benyociclobutil H Izobutil fenil CO
1143 4-hidroxifenilmetil H Izobutil fenil CO
1144 4-hidroxifenilmetil H Izobutil fenil CO
1145 4-(t-butoxicarboni-amino)fenilmetil H Izobutil fenil CO
1146 4-hidroxifenilmetil H Izobutil 3-metoxifenil CO
1147 4-acetamidofenilmetil H Izobutil fenil CO
1148 4-hidroxifenilmetil H Izobutil 3-piridil CO
1149 2-chinolinil H Izobutil fenil CO
1150 2-feniletil H Izobutil fenil CO
1152 2,2-dimetilpropil H Izobutil fenil CO
1154 t-butilamino H Izobutil fenil CO
RO 119885 Β1
Tabel (continuare)
.. Βιαϋ R. I R, I Ro I R- I~Y~
1155 fenilmetil H Izobutil fenil CO
1157 fenilmetil H Izobutil fenil CO
1158 fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1159 fenilmetil H Izobutil 2-metoxifenil CO
1160 fenilmetil H izobutil 3-metoxifenil CO
1163 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2-(metiltio)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1164 fenilmetil H 2-(metiltio)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1168 4-(N’-(m-toluil)-uree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1169 4-(N’-benziluree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1170 4-(N’-feniluree)fenilmetil H morfolinoN-carbonilmetil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1173 4-hidroxifenilmetil H izobutil 4-metoxifenil co
1174 4-hidroxifenilmetil H 2-(metiltio)etil 4-metoxifenil co
1175 fenilmetil H 2-(metiltio)etil 4-metoxifenil co
1176 4-(N’-feniluree)fenilmetil H tiomorfolino-N-carbonilmetil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1177 4-(N’-feniluree)fenilmetil H N,N-(metilpropargil) amino-carbonilmetil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1178 fenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil co
1179 4-(N'-(o-toluil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1180 4-(N’-(2-tiazolil)uree-fenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil co
1181 4-(N'-(3-clorofenil)uree-feni(metil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1182 4-(N’-(4-piridil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1185 4-(N’-(2-clorofenil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1186 4-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil Izobutilaminocarbonil co
1187 3-(N’-feniluree)propil H Izobutil fenil co
1188 1 -fenilciclopropil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1189 1-indanil H Izobutil fenil co
1190 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil co
1191 4-(N’-feniluree)fenilmetil......... H izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
RO 119885 Β1
Tabel (continuare) 1
Rina I R. 1 R, 1 R, 1 R. I Y
1192 4-(N’-(2-metoxifenil)uree-fenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil CO
1193 4-(N'-feniluree)fenilmetil metil Izobutil 4-metoxifenil CO
1194 4-(N’-(2-piridil)uree-fenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil CO
1195 4-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil 3,4-difluorofenil co
1196 4-(N’-feniluree)fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1197 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H Izobutil fenil co
1198 4-(morfolinocarbonilamino)-feniimetii H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1199 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2-metilsulfiniletil 4-metoxifenil co
1200 4-(N'-(2-etilfenil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1201 4-(N’-(2-nitrofenil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1206 4-(N’-(2-izopropilfenil)ureefenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1207 4-(N’-(2-izopropilfenil)ureefenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil co
1208 4-(N’-(2-etilfenil)uree-fenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil co
1209 4-(N’-(2-t-butilfenil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1210 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1212 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1214 4-(N’-feniluree)fenilmetil H Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1215 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2-(N,N-dimetil-amino)-etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1216 4-(N’-feniluree)fenilmetil H 2-(morfolino-N-carbonil)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1217 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 4-(benziloxicarbonilamino)butil 3,4-dimetoxifenil co
1218 4-(N’-(2-piridil)uree-fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1219 4-(N'-(3-piridil)uree-fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1220 4-(N’-(2-metil-3-piridil)ureefenilmetil H Izobutil 4-metoxifenil co
1221 3-metoxi-4-(N’-(o-toluil)ureefenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1222 4-(N’-(2-clorofenil)uree-3metoxifenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1223 4-(fenilaminocarbonilamino-metii)fenil H izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
RO 119885 Β1
Tabel (continuare)
-Rina I EL I R?I Ri 1 EL 1 Y
1224 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 2-(metiltio)etil 3,4-dimetoxifenil CO
1225 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 4-(benziloxicarbonilamino)butil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1227 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H metiltiometil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1238 4-(N'-(o-toluil)uree-fenilmetil H 2-(metiltio)etil 4-metoxifenil co
1245 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 2-(metilsulfonil)-etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1246 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 3-(hidroxipropiltio)metil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1248 4-(N'-(o-toluil)uree-fenilmetil H izobutil 4-fluorofenil co
1270 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 4-acetilaminobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1272 4-(N’-(2-metilfenil)uree-fenilmetil H 4-(metoxicarbonilamino)-butil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1282 4-(N’-(o-toluil)-uree-pirid-5-il)metil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1294 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H 4-(metilsulfonil-amino)butil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1311 4-(N’-(3-metil-2-piridil)uree)fenilmetil H 4-(metoxicarbonilamino)butil 3,4-dimetoxifenil co
1319 4-(indolilcarbonilamino)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1321 4-(N’-(o-toluil)ureefenilmetil H Izobutil 4-carboxifenil co
1327 4-(1-indolcarboxilamino)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1336 6-metoxi-5-(N’-(o-toluil)uree-2piridilmetil H izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1345 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H dimetilaminoetiltiometil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1347 4-(N’-2-piridil)uree)-fenilmetil H 2- (metiltio)etil 3,4-dimetoxifenil co
1358 4-(N’-feniltiouree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1360 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H Izobutil 2,3- dihidrobenzofuran -5-il co
1361 4-(N’-(o-toluil)uree-fenilmetil H metiltioetil 4carbometoxifenil co
RO 119885 Β1
Tabel (continuare) 1
I R. I R? I R, I R. I Y
1380 4-(N’-fenil-N“-metilguanidino)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1382 4-(N'-(o-toluil)uree-fenilmetil H 4(metilsulfon il-amino)butil 4carbometoxifenil CO
1388 4-(feniluree)fenilmetil H Izobutil 4carbometoxifenil CO
1390 4-(1,3-imidayol-2-ilamino)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1393 4-(N’-(2-piridil)uree)-fenilmetil H 2-(metiltio)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1396 4-(1,3-benzoxazol-2-il-amino)fenilmetil H izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1400 4-(N’-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil H izobutil feniletil CO
1429 4-(N’-(3-metil-2-piridil)ureefenilmetil H 2-(metiltio)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1444 4-(2-benzoxazolinonilcarbonilamino)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1474 4-(2-pirolilcarbonilamino)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il CO
1475 4-(N’-aliluree)fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1490 4-(N’-(-metilfenil)uree)-fenilmetil H Izobutil etinil co
1515 4-(N’-(2-metilfenil)uree-fenilmetil H Izobutil alil co
1525 4-(N’-(2-fluorofenil)uree)-fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1526 4-(4-fluorofenil-uree)fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1536 4-(N’-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil H Izobutil metil co
1594 4-(N’-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil H Izobutil H co
1648 4-(2-indolilcarbonilamino)-fenilmetil H Izobutil H co
1655 4-(3-indolilcarbonilamino)-fenilmetil H Izobutil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1721 4-(N’-(2-metilfenil)uree-fenilmetil H izobutil morfolinometil co
1725 3-metoxi-4-(N’-feniluree)-fenilmetil H 2-(metiltio)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1726 3-metoxi-4-(N'-feniluree)-fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1727 3-metoxi-4-(N’-feniluree)-fenilmetil H 2-(metiltio)etil 3,4-dimetoxifenil co
1728 3-metoxi-4-(N’-2-piridiluree)-fenilmetil H Izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1729 3-metoxi-4-(N’-3-metil-2-piridil) ureefenilmetil H izobutil 3,4-dimetoxifenil co
1730 3-metoxi-4-(N’-3-metil-2-piri- dil)ureefenilmetil H 2-(metiltio)etil 3,4-dimetoxifenil co
1731 3-metoxi-4-(N’-3-metil-2-piridil) ureefenilmetil H 2-(metiltio)etil 1,3-benzo-dioxol- 5-il co
1732 4-(N’-3-metil-2-piridil)ureefenilmetil H 2-(metiltio)etil 3,4-dimetoxifenil co
RO 119885 Β1
Compușii cu formula (I) mai preferați sunt: BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089, ΒΙΟ1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, BIO1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, BIO-1382 și BIO-1400. Și mai preferați sunt compușii: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO-1388, BIO-1390, BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO-1648, BIO1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731 și BIO-1732. Cei mai preferați sunt compușii: BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO1730, BIO-1731 și BIO-1732.
Compușii prezentei invenții pot fi sintetizați utilizând orice tehnică uzuală. De preferință, acești compuși se sintetizează chimic din materii prime ușor accesibile, cum ar fi α-aminoacizii. Metodele modulare și convergente de sinteză a acestor compuși sunt, de asemenea, preferate. într-o abordare convergentă, de exemplu, părți mari din produsul final sunt alăturate în ultimele etape ale sintezei, decât prin adăugarea succesivă de bucăți mici la o catenă moleculară în creștere.
Conform unei forme de realizare, compușii prezentei invenții pot fi sintetizați în modul următor. O amină chirală protejată se adaugă la un ester α,β-nesaturat pentru a obține un ester de β-aminoacid protejat. La deprotejarea adecvată, esterul de β-aminoacid se cuplează cu un rest de ester activat corespunzător. Produsul cuplat, dacă este transformat în derivat funcțional adecvat, poate să reacționeze mai departe cu încă un rest de ester activat. Acest material poate fi în continuare transformat pentru a obține compușii doriți ai prezentei invenții. în fiecare etapă a secvenței de mai sus, esterul poate fi hidrolizat la acidul corespunzător pentru a obține un alt compus al invenției.
Alternativ, resturile de ester activat menționate mai sus pot fi mai întâi legate împreună, apoi compusul care rezultă poate fi legat de porțiunea de ester de β-aminoacid. în acest punct se pot efectua transformările finale și/sau etapele de deprotejare necesară.
Alternativ, în condiții adecvate, grupările funcționale dorite pot fi încorporate (protejate sau neprotejate) în unul din resturile de ester activat. Această parte este apoi cuplată cu un ester de β-aminoacid sau un rest constând dintr-un β-amino ester cuplat anterior cu un ester activat. Produsul care rezultă poate fi supus apoi oricăreia dintre etapele de deprotejare, dacă este necesar, pentru a obține compușii invenției.
Alternativ, esterii β-aminoacizilor chirali utilizați în sinteza compușilor prezentei invenții pot fi sintetizați prin tehnici binecunoscute, cum ar fi cele descrise în bevetul US 5344957, a cărui descriere este încorporată aici ca referință.
Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, modificați prin grefarea unor grupări funcționale adecvate pentru a crește proprietățile biologice selective. Asemenea modificări sunt cunoscute în domeniu și le includ pe acelea care măresc penetrarea biologică într-un anumit sistem biologic (de exemplu, sânge, sistem limfatic, sistem nervos central), care măresc disponibilitatea orală, care măresc solubilitatea pentru a permite administrarea prin injectare, care modifică metabolismul și care modifică viteza de excreție.
Așa cum se utilizează în această cerere de brevet, termenul pacient se referă la mamifere, inclusiv oameni. Și termenul celulă se referă la celule de mamifere, inclusiv celule umane.
Odată sintetizați, activitățile și specificitățile VLA-4 ale compușilor conform prezentei invenții pot fi determinate utilizând teste in vitro și in vivo. - 26
RO 119885 Β1
De exemplu, activitatea de inhibare a adeziunii celulare a acestor compuși poate fi 1 măsurată prin determinarea concentrației de inhibitor necesară pentru a bloca legarea celulele care exprimă VLA-4 la plăcuțele acoperite cu fibronectină sau CS-1. în acest test, 3 godeurile de microtitrare sunt acoperite fie cu fibronectină (conținând secvența CS-1) fie cu CS-1. Dacă se utilizează CS-1, acesta trebuie conjugat cu o proteină purtătoare, cum ar fi 5 albumina din serul bovin, pentru a se lega la godeuri. Odată ce godeurile sunt acoperite, se adaugă apoi concentrații variabile de compus de testat împreună cu celulele care exprimă 7 VLA-4 marcate corespunzător. Alternativ, compusul de testat poate fi adăugat primul și lăsat la incubare cu godeurile acoperite înainte de adăugarea celulelor. Celulele sunt lăsate la 9 incubare în godeuri timp de cel puțin 30 min. După incubare, godeurile sunt golite și spălate. Inhibarea legării se măsoară prin determinarea cantitativă a fluorescenței sau radioactivității 11 legată de plăcuță pentru fiecare dintre variatele concentrații ale compusului de testat, precum și pentru godeurile de control care nu conțin compus de testat. 13
Celulele care exprimă VLA-4 care pot fi utilizate în acest test, includ Celule Ramos, Celule Jurkat, Celule de melanom A375, precum și limfocite din sângele periferic uman 15 (PBLs). Celulele utilizate în acest test, pot fi marcate fluorescent sau radioactiv.
Poate fi, de asemenea, utilizat un test de legare directă pentru a determina cantitativ 17 activitatea inhibitoare a compușilor prezentei invenții. în acest test, o proteină de fuziune VCAM-lgG conținând primele două domenii imunoglobulinice ale VCAM (D1D2) atașată 19 deasupra regiunii de articulație a unei molecule lgG1 (VCAM 2D-lgG), este conjugată cu o enzimă de marcare, cum ar fi fosfataza alcalină (AP). Sinteza acestei proteine de fuziune 21 este descrisă în publicația PCT WO 90/13300, a cărui descriere este încorporată aici ca referință. Conjugarea acelei proteine de fuziune cu o enzimă de marcare se obține prin 23 metode de reticulare binecunoscute în domeniu.
Conjugatul enzimei VCAM-lgG este apoi introdus în godeurile unei plăcuțe de filtrare 25 cu multe godeuri, cum ar fi cea conținută în sistemul de testare Millipore Multiscreen (Millipore Corp., Bedford, MA). Se adaugă apoi în godeuri concentrații variabile de compus 27 de testare inhibitor urmat de adăugarea de celulele care exprimă VLA-4. Celulele, compusul și conjugatul de enzimă VCAM-lgG sunt amestecați împreună și lăsați la incubare la 29 temperatura camerei.
După incubare, godeurile sunt drenate la vid, lăsând celulele și oricare VCAM legată. 31 Cantitatea de VCAM legată se determină prin adăugarea unui substrat colorimetric corespunzător pentru enzimă conjugată cu VCAM-lgG și determinarea cantității de produs de 33 reacție. Produsul de reacție scăzut indică activitate inhibitorie a adeziunii celulară crescută.
Pentru a evalua specificitatea inhibitorie VLA-4 a compușilor prezentei invenții, se 35 efectuează teste pentru alte grupări importante ale integrinelor, adică, β2 și β3, precum și alte integrine β1, cum ar fi VLA-5, VLA-6 și α4β7. Aceste teste pot fi similare cu testele de 37 inhibare a adeziunii și de legare directă descrise mai sus, înlocuind celula corespunzătoare care exprimă integrina și ligandul corespunzător. De exemplu, celulele polimorfonucleare 39 (PMN) exprimă integrinele β2 pe suprafața lor și se leagă la ICAM. Integrinele β3 sunt implicate în agregarea plachetară și inhibarea poate fi măsurată printr-un test standard de 41 agregare plachetară. VLA-5 se leagă specific la secvențele Arg-Gly-Asp, în timp ce VLA-6 se leagă la laminină. α4β7 este un omolog al VLA-4 recent descoperit, care, de asemenea, 43 leagă fibronectină și VCAM. Specificitatea în legătură cu α4β7 se determină printr-un test de legare care utilizează conjugatul markerului enzimei VCAM-lgG descris mai sus și o linie 45 celulară oare exprimă <χ4β7, însă nu VLA-4, cum ar fi celulele RPMI-8866.__________
RO 119885 Β1
Odată ce inhibitorii specifici VLA-4 sunt identificați, aceștia pot fi caracterizați în continuare prin teste in vivo. Unul dintre astfel de teste determină inhibarea hipersensibilității de contact la un animal, cum este cel descris de P.L. Chisholm și colab., Monoclonal Antibodies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, în Eur. J. Immunol., 23, pp. 682-688 (1993) și în Current Protocols in Immunology, J. E. Coligan, și colab., Eds., John Wiley & Sons, New York, 1, pag. 421-425 (1991), a cărei descriere este încorporată aici ca referință. în acest test, pielea animalului este sensibilizată prin expunere la un iritant, cum ar fi dinitrofluorobenzen, urmată de iritare fizică ușoară, cum ar fi zgârierea pielii ușor cu o lamă ascuțită. Urmând o perioadă de recuperare, animalele sunt resensibilizate prin același procedeu. Câteva zile după sensibilizare, o ureche a animalului este expusă la iritantul chimic, în timp ce cealaltă ureche este tratată cu o soluție de control neiritantă. La scurt timp după tratarea urechilor, animalelor li se administrează doze variate de inhibitor de VLA-4 prin injectare subcutanată. Inhibarea in vivo a inflamației asociată cu adeziunea celulară este evaluată prin măsurarea răspunsului, prin umflarea urechii animalului, la urechea tratată față de urechea netratată. Umflarea este măsurată utilizând un compas de grosime, sau alt instrument adecvat pentru a măsura grosimea urechii. în alt mod, se pot identifica acei inhibitori ai prezentei invenții care sunt cei mai convenabili pentru inhibarea inflamării.
Un alt test in vivo care poate fi utilizat pentru a testa inhibitorii prezentei invenții este testul astmului la ovine. Acest test este efectuat, în esență, așa cum este descris de W. M. Abraham și colab., în α-lntegrins Mediate Antigeninduced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, pag. 776-87 (1994), a cărui descriere este încorporată aici ca referință. Acest test măsoară inhibarea răspunsurilor fazei respiratorii târzii induse de antigenul Ascaris și hipersensibilitatea respiratorie la oaia astmatică. Compușii prezentei invenții pot fi utilizați sub formă de săruri, acceptabile farmaceutic, derivate de la acizi și baze anorganice sau organice. Incluse între aceste săruri acide sunt următoarele: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, ciclopentanpro-pionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, 2-hidroxietansulfonat, lactat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, oxalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocianat, tosilat și undecanoat. Sărurile bazice includ sărurile de amoniu, sărurile cu metale alcaline, cum ar fi sărurile de sodiu și potasiu, sărurile cu metale alcalino-pământoase, cum ar fi sărurile de calciu și magneziu, sărurile cu baze organice, cum ar fi sărurile cu diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină și sărurile cu aminoacizi, cum ar fi arginină, lizină și așa mai departe. De asemenea, grupările conținând azot bazic pot fi cuaternizate cu agenți cum ar fi halogenurile de alchil inferior, cum ar fi clorurile, bromurile și iodurile de metil, etil, propil, și butii, dialchilsulfații, cum ar fi dimetil, dietil, dibutil și diamil sulfații, halogenurile cu catenă lungă, cum ar fi clorurile, bromurile și iodurile de decil, laurii, miriștii și stearil, halogenurile de aralchil, cum ar fi bromurile de benzii și fenetil și alții. în acest fel se obțin produșii solubili în apă sau ulei, sau dispersabili.
Compușii prezentei invenții pot fi formulați sub formă de compoziții farmaceutice care pot fi. administrate oral, parenteral, prin spray de inhalare, topic, rectal, nazal, bucal, vaginal, sau prin intermediul unui rezervor implantat. Termenul parenteral așa cum se utilizează aici include tehnici de injectare subcutanate, intravenoase, intramusculare, intra-articulare, intrasinoviale, intrasternale, intratecal, intrahepatice, la-loeul leziunii și intracraniene sau de perfuzie.
RO 119885 Β1
Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții cuprind oricare din compușii 1 prezentei invenții, sau sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, alături de orice purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Termenul purtător, așa cum 3 se utilizează aici, include adjuvanți și vehicule acceptabile. Purtătorii acceptabili din punct de vedere farmaceutic care pot fu utilizați în compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții 5 includ, însă fără să se limteze la, schimbători de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, proteine din ser, cum ar fi albumina din serul uman, substanțe tampon, cum ar fi fosfați, 7 glicină, acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecuri parțiale de gliceride cu acizi grași vegetali saturați, apă, săruri sau electroliți, cum ar fi sulfat de protamină, hidrogen fosfat disodic, 9 hidrogen fosfat de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, silice coloidală, trisilicat de magneziu, polivinilpirolidonă, substanțe pe bază de celuloză, polietilenglicol, carboximetil- 11 celuloză de sodiu, poliacrilați, ceruri, polimeri bloc polietilen-polioxipropilenici, polietilenglicol și lanolină. 13
Conform invenției, compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de preparat injectabil steril, de exemplu o suspensie injectabilă sterilă apoasă, sau or oleaginoasă. Această 15 suspensie poate fi formulată conform tehnicilor cunoscute în domeniu utilizând agenți de dispersie sau umectare și agenți de suspendare adecvați. Preparatul injectabil steril poate 17 fi, de asemenea, o soluție injectabilă sterilă sau o suspensie într-un diluant sau solvent netoxic acceptabil parenteral, de exemplu sub formă de soluție în 1,3-butandiol. Printre 19 vehiculele și solvenții acceptabili care pot fi utilizați sunt apa, soluția lui Ringer, soluția izotonică de clorură de sodiu. în plus, uleiurile sterile, fixe se utilizează în mod convențional 21 ca solvent sau mediu de suspendare. în acest scop, se poate utiliza orice ulei fixat blând, inclusiv mono- sau digliceridele sintetice. Acizii grași, cum ar fi acidul oleic și derivații săi 23 gliceridici sunt utili în prepararea uleiurilor injectabile, cum ar fi uleiurile naturale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi uleiul de măsline sau uleiul de ricin, în special în 25 versiunile lor polietoxilate. Aceste soluții și suspensii uleioase pot să conțină, de asemenea, un alcool cu catenă lungă ca diluant sau un agent de dispesie, cum ar fi cel descris în Ph. 27 Helv sau un alcool similar.Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții pot fi administrate oral în orice formă orală de dozare acceptabilă inclusiv, însă nu și limitat la, capsule, tablete, 29 suspensii sau soluții apoase. în cazul tabletelor pentru utilizare orală, purtătorii care se utilizează în mod obișnuit includ lactoza și amidonul de porumb. în mod obișnuit se adaugă, 31 de asemenea, agenți de lubrifiere, cum ar fi stearatul de magneziu. Pentru administrare orală sub forma unei capsule, diluanții utilizați includ lactoza și amidonul de porumb uscat. 33 Când sunt necesare suspensii apoase pentru utilizare orală, ingredientul activ este combinat cu agenți de emulsionare și de suspendare. Dacă se dorește, pot fi, de asemenea, adăugați 35 anumiți agenți de îndulcire, aromatizare sau colorare.Alternativ, compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții pot fi administrate sub formă de supozitoare pentru administrare rec- 37 tală. Acestea pot fi preparate prin amestecarea agentului cu un excipient neiritant, convenabil, care este solid la temperatura camerei, dar lichid la temperatura rectală și astfel 39 se va topi în rect, pentru a elibera medicamentul. Astfel de materiale includ untul de cacao, ceara de albine și polietilenglicolii.Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții poate fi, 41 de asemenea, administrate topic, în special când scopul tratamentului include zone și organe ușor accesibile prin aplicare topică, inclusiv bolile ochilor, pielii, sau ale tractului 43 intestinal inferior. Formulările topice adecvate sunt ușor preparate pentru fiecare din aceste zone sau organe.Aplicarea topică pentru tractul intestinal inferior se poate efectua sub forma 45 unei formulări de supozitor rectal (vezi mai sus), sau sub forma unei formulări adecvate de clismă. Pot fi, de asemenea, utilizați plasturi pentru aplicare topic-transdermică.Pentru 47
RO 119885 Β1 aplicări topice, compozițiile farmaceutice pot fi formulate sub forma unui unguent adecvat conținând compusul activ suspendat sau dizolvat în unul sau mai mulți purtători. Purtătorii pentru administrarea topică a compușilor prezentei invenții includ, însă fără să se limteze la ulei medicinal, vaselină albă, propilenglicol, compus polioxietilenic, polioxipropilenic, ceară de emulsionare și apă. Alternativ, compozițiile farmaceutice pot fi formulate adecvat sub forma unei loțiuni sau creme conținând compușii activi suspendați sau dizolvați în unul sau mai mulți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Purtătorii adecvați includ, însă fără să se limteze la uleiul mineral, monostearatul de sorbitan, polisorbatul 60, ceara pe bază de esteri cetilici, alcoolul cetearilic, 2-octildodecanolul, alcoolul benzilic și apa. Pentru utilizare oftalmică, compozițiile farmaceutice pot fi formulate ca suspensii micronizate sub formă de soluții izotonice, saline, sterile cu pH corectat, sau, de preferință, ca soluții izotonice, saline, sterile cu pH corectat, fie cu, fie fără un conservant, cum ar fi clorura de benzilalconiu. Alternativ, pentru utilizări oftalmice, compozițiile farmaceutice pot fi formulate sub forma unui unguent, cum ar fi vaselina.Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții pot fi, de asemenea, administrate prin aerosol nazal sau inhalare prin utilizarea unui atomizor, a unui inhalator cu pulbere uscată, sau a unui inhalator cu doză măsurată. Asemenea compoziții se prepară conform tehnicilor binecunoscute în domeniul formulării farmaceutice și pot fi formulate ca soluții saline, utilizând alcool benzilic sau alți conservanți adecvați, promotori ai absorbției pentru a mări biodisponibilitatea, fluorocar-buri și/sau alți agenți de solubilizare sau dispersie convenționali.Cantitatea de ingredient activ, care se poate combina cu materialele purtătoare pentru a obține o singură formă de dozare va varia funcție de gazda tratată și de modul specific de administrare. Ar trebui înțeles, totuși, că o anumită doză și metodă de tratament pentru un anumit pacient va depinde de o serie de factori, inclusiv activitatea respectivului compus utilizat, vârstă, greutate corporală, starea generală de sănătate, sex, dietă, timp de administrare, viteză de excreție, combinația medicamentului și de aprecierea medicului curant și de gravitatea bolii respective care este tratată. Cantitatea de ingredient activ poate să depindă, de asemenea, de agentul terapeutic sau profilactic, dacă, și cu care ingredientul este co-administrat.Dozarea și viteza de dozare a compușilor prezentei invenții eficiente pentru a preveni, suprima sau inhiba adeziunea celulară vor depinde de o serie de factori, cum ar fi natura inhibitorului, talia pacientului, scopul tratamentului, natura patologiei ce trebuie tratată, compoziția farmaceutică specifică, utilizată și aprecierea medicului curant. Se utilizează nivele de dozare între aproximativ 0,001 și aproximativ 100 mg/kg greutate corporală pe zi, de preferință între aproximativ 0,1 și aproximativ 10 mg/kg greutate corporală pe zi, de compus ingredient activ.Conform unei alte forme de realizare, compozițiile conținând un compus al prezentei invenții pot să cuprindă un agent suplimentar selectat din grupul constând din corticosteroizi, bronhodilatatoare, antiastmatice (stabilizatori ai mastocitului), anti-inflamatoare, antireumatice, imunosupresoare, antimetaboliți, imunomodulatare, antipsorizice și antidiabetice. Compuși specifici în fiecare din aceste clase pot fi selectați dintre oricare din cei enumerați în secțiunile adecvate din Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, pag. 970-986 (1990), a cărui descriere este încorporată aici ca referință. în acest grup sunt, de asemenea, incluși compuși cum ar fi teofilina, sulfasalazina și aminosalicilații (antiinflamatoare); ciclosporina, FK-506 și rapamicina (imunosupresoare); ciclofosfamida și metotrexatul (antimetaboliți) și interferonii (imunomodulatoare).Conform altor forme de realizare, invenția furnizează metode pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare asociată inflamației și adeziunea celulară asociată răspunsurilor imune sau autoimune. Adeziunea celulară cu VLA-4 joacă un central într-o varietate de inflamații, boli imune și autoimune.
RO 119885 Β1
Astfel, inhibarea adeziunii celulare prin compușii prezentei invenții poate fi utilizată în metode de tratament sau prevenire a inflamațiilor, bolilor imune și autoimune. De preferință, bolile care trebuie tratate prin metoda prezentei invenții sunt selectate dintre astm, artrită, psoriazis, respingerea grefei, scleroză multiplă, diabet și boala inflamatoare a intestinului. Aceste metode pot utiliza compușii prezentei invenții într-o monoterapie sau în combinație cu un agent antiinflamator sau imunosupresor. Asemenea terapii combinate includ administrarea agenților într-o singură formă de dozare sau în forme de dozare multiplă administrate, în același timp, sau în perioade diferite.Pentru înțelegerea deplină a prezentei invenții, se prezintă următoarele exemple. Aceste exemple au ca scop numai ilustrarea invenției și nu trebuie privite ca limitative pentru scopul invenției.Procedeul A - Sinteza esterilor cinamici
Metoda A\ La un acid cinamic sau un acid cinamic substituit (1,0 mmoli) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă lent (COCI)2(1,5 mmoli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 4 h și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține clorură acidă. Se adaugă metanol sau alcool t-butilic (5 ml) pentru a obține cantitativ esterul metilic sau tbutilic după îndepărtarea solvenților.
Metoda B: La o aldehidă corespunzătoare (1,0 mmoli) în THF (10 ml) se adaugă tbutoxicarbonil metilen trifenilfosforan (1,0 mmoli, Aldrich) iar amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție se diluează cu eter de petrol (10 ml) și se filtrează printr-un strat de celită. Filtratul se colectează și se concentrează în vid pentru a obține produsul dorit.
E-1:
C °2® u
Metoda A; Randament: 95%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,57 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7,47 27 (m, 2 H), 7,34 (m, 3H), 6,35 (d, 1H, J= 16 Hz), 1,52 (s, 9H);
E-2: 29
Metoda B; Randament: 90%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,48 (d, 1H), 7,28-7,18 (m, 5H), 5,69 (d, 2H), 3,44 (d, 2H), 1,42 (s, 9H);
E-3:
C02Me
Metoda A; Randament: 94%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,95 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,49 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,51 (d, 2H, J = 16 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s,
3H);
E-4:
RO 119885 Β1
Metoda A; Randament: 92%; ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,28 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,02 (br.s, 1H), 6,89(d, 1H), 6,34 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 1,54 (s,9H);
E-5:
Metoda A: Randament: 98%; (CDCI3, ’H-RMN 300 MHz, ppm): 7,64 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,29 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (br.s, 1H), 6,94 (d, 1H, J= 16 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H);
E-6:
COjtBu
Metoda fî; Randament: 88%; ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,62 (br.s, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (d, 1H, J 15,9 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J =15,9 Hz), 1,49 (s, 9H);
E-7:
Metoda B', Randament: 90%; ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,60 (br.s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,36 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 1,52 (s, 9 H);
E-8:
Metoda A; Randament: 91%; ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,52 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,52 (s, 9H);
E-9:
Metoda A; Randament: 90%; ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J = 16
Hz), 7,42 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,28 (d, 1H, J =
Hz), 3,78 (s, 3H),
3,74 (s, 3H);
E-10:
CC^Me
RO 119885 Β1
Metoda B; Randament: 91%; 1H-RMN (CDCI31 300 MHz, ppm): 7,56 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,46 (t, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,26 (d, 2H, J = 16 Hz), 1,54 (s, 9H);
E-11:
Metoda A; Randament: 89%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,47 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (br.s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,84 (s, 6H), 1,48 (s, 9H);
E-12:
Metoda A; Randament: 91%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,61 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,07 (d, 1H, J =8,3 Hz), 7,02 (br.s, 1H), 6,83(d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,28 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H);
E-13:
u
Metoda A; Randament: 92%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,46 (d, 1H, J = 16,1
Hz), 6,99 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,76 (d, 1H),6,18(d, 1H, J= 16,1 Hz), 5,96 (s, 2H), 1,50 (s,
Metoda A; Randament: 88%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,98-6,75 (m, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,96 (s, 2H), 3,75 (s, 3H);
E-15:
Metoda B; Randament: 89%; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,45 (d, 1H, J= 15,8
Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98(d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,18 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 4,21 (br.s, 4H), 1,49 s, 9H);
E-16:
RO 119885 Β1
Metoda fi; Randament: 88%.
E-17:
CO 2tBu
Metoda B; Randament: 93%; 1H-RMN (CDCI3): δ 8,00 (2H, d, J= 5,5 Hz), 7,53 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=10,7 Hz), 6,42 (1H, d, J=10,7 Hz), 3,90 (3H, s), 1,51 (9H, s).
Procedeul B - Sinteza β-aminoacizilor într-un balon de sticlă cu fund rotund de 21, prevăzut cu cu un agitator magnetic, se introduc 1000 ml de MeOH și se determină tara balonului cu conținutul său. Se barbotează HCI anhidru (11 g, 0,29 moli) dintr-un cilindru. La această soluție se adaugă un acid cinamic pur (0,29 moli) într-o singură porție. Amestecul care rezultă se încălzește la reflux până când reacția se apreciază că este completă prin analiză TLC. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, apoi se răcește în frigider peste noapte. Produsul cristalin se colectează prin filtrare cu aspirație pe o frită mijlocie iar turta se spală cu MeOH rece. Solidul se usucă pe un filtru pentru a obține un produs alb sau aproape alb.
Precursor pentru β-3: Randament: 94%; TLC (3:1 hexan/AcOEt; UV): Rf = 0,48; p.t. = 134-1360 C; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,58 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,24 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 5,98 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); MS (FAB): 206.
Precursor pentru β-5: Randament: 84%; TLC (3:1 hexan/AcOEt; UV): Rf = 0,48; p.t. = 89-910 C; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,63 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); MS (FAB): 192.
Adiția Michael a (R)-(+)-N-benzil-1-feniletilaminei la 4-metoxi-cinamat de metil într-un balon cu 3 gâturi cu fund rotund de 1 I, prevăzut cu un dop de plută, termometru, și pâlnie de picurare de 250 ml cu un ștuț de intrare a Ar se introduce clorhidrat de (R)-(+)-N-benzil-1-feniletilamină (0,132 mol, 32,6 g, 1,1 echiv. funcție de cinamat) și prin aparat se trece un curent de Ar timp de 30 min. Sarea se suspendă în THF anhidru (200 ml) și amestecul se răcește la o temperatură internă de -700’C cu o baie de gheață/acetonă uscată. La suspensie se adaugă n-BuLi (2,5 M în hexani, 0,257 moli, 103 ml, 1,95 echiv. față de clorhidratul aminei) din pâlnia de picurare la asemenea viteză încât temperatura internă să nu depășească -650°C. Adăugarea durează 90 min. După terminarea adăugării, amestecul de reacție se agită la -700'C timp de o oră. Se adaugă din pâlnia de picurare timp de 90 min o soluție de 4-metoxicinamat de metil (0,120 moli, 23 g, 1 echiv.) în THE (125 ml) la asemenea viteză încât temperatura internă să nu depășească -650°C. După terminarea adăugării, amestecul de reacție se agită la -700’C timp de 2 h. Analiza TLC indică reacția completă. Amestecul de reacție se stinge rece prin adăugare de acid citric 5% (250 ml) și se agită peste noapte la temperatura camerei. într-o pâlnie de separare de 2 I, straturile se separă iar stratul organic se spală cu acid citric 5% (1 x 125 ml). Straturile apoase combinate se extrag cu AcOEt (1 x 200 ml). Straturile organice se spală apoi cu NaHCO3 5% (1 x 150 ml) și saramură (1 x 150 ml) și se usucă (MgSOJ. Filtrarea și evaporarea la greutate constantă conduce la produsul brut (50,04 g, 103% față de teoretic) sub formă de ulei vâscos care se solidifică la ședere. Materialul pur se obține prin triturare și agitarea produsului brut cu heptan (1,5-2 ml/g, 75-100 ml volum total) la temperatura camerei peste noapte. Solidele se colectează prin filtrare cu aspirație pe o frită mijlocie, iar turta se spală prin clătire cu heptan rece (2 x 50 ml). Solidele se usucă pe un filtru pentru a obține produsul pur (28,93 g, randament 60%) sub forma unei pulberi de culoare albă. TLC (4:1 hexan/
RO 119885 Β1
AcOEt): R, = 0,50 (l2, UV); p.t. = 87-880 C; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,20 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 9,4,14,8 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 5,7,14,8 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,67 (ABq, 2H, J = 14,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,98 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 5,7, 9,3 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16-7,33 (m, 10 H), 7,40 (d, 2H, J =7,3 Hz); MS (FAB): 404.
Hidrogenoliza grupării benzii
Aductul de mai sus (0,071 moli, 28 g) se suspendă în MeOH (300 ml) și se tratează cu acid formic (96%, 0,179 mol, 8,25 g, 6,8 ml, 2,5 echiv.) pur într-o singură porție cu agitare. La această suspensie se adaugă Degussa de tip E101 NE/W 10% Pd/C (umiditate 50%, 0,00179 moli, 3,81 g, 0,025 echiv.) într-o singură porție. Amestecul care rezultă se încălzește la reflux timp de 1-2 h până când reacția se apreciază completă prin analiză TLC. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se filtrează apoi pe un strat de celită, se spală balonul și stratul cu MeOH (150 ml). Filtratele combinate se evaporă pentru a obține produsul brut (15,42 g, 102% față de teoretic) sub forma unui ulei. Produsul brut se dizolvă în i-PrOH (250 ml) și se încălzește la reflux moderat. Se adaugă acid D-tartric (0,071 moli, 10,76 g, 1 echiv.) sub forma unui solid într-o singură porție. Se continuă încălzirea timp de 15 min, pe parcursul căreia sarea precipită sub forma unui solid alb. Amestecul se răcește la temperatura camerei, apoi se răcește în frigider peste noapte. Sarea cristalină se colectează prin filtrare cu aspirație pe o frită mijlocie, se spală cu i-PrOH rece (50-75 ml) și se usucă pe un filtru pentru a obține produsul (23 g, 79 %). Sarea de mai sus se transformă în bază liberă prin dizolvare într-un volum minim de H2O (125 ml) și tratarea soluției cu NaHCO3 solid până la saturarea soluției apoase. Aceasta se extrage cu AcOEt (3x100 ml). Straturile organice se spală cu saramură (1 x 100 ml) și se usucă (MgSO4). Filtrarea și evaporarea conduce la produsul pur (11.75 g, 78%) sub forma unui ulei aproape incolor care se solidifică la răcire. TLC (9:1 CHCI3/MeOH): Rf = 0,30 (l2, UV); HPLC (fază inversă; gradient MeCN/H2O/TFA): 96% pur, R, = 17,9 min; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,87 (br.s, 2H), 2,62 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz); MS (FAB): 210.
1H-RMN: (CDCI31 300MHz, ppm) 7,41-7,28 (m, 5H), 4,18 (q, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,12 (br, 2H), 1,16 (t, 3H). β-2:
1H-RMN (CDCI3, 300MHz, ppm) 6,81 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,22 (1H, dd, J = 7,5 Hz Șl 7.3 Hz), 2,47 (2H, dd, J =
7,5Hz Șl 5,6 Hz), 2,21 (s, 2H), 1,35 (9H, s).
β-3:
>
o
RO 119885 Β1
Ή-RMN (CDCI3, 300MHz, ppm) 6,82 (d, 1H, J= 1,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz),
6,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,89 (s, 2H), 4,29 (1H, dd, J = 6,9 Hz și 6,8 Hz), 3,63 (3H, s), 2,57 (d, 2H, J = 6,9Hz), 1,75 (s, 2H);
β-4:
Ή-RMN (CDCI3, 300MHz, ppm) 6,79-6,78 (m, 3H), 4,32 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,75 (s,
3H), 3,72 (s, 3H), 2,52 (d, 2H, J = 6,8Hz), 1,82 (br, 2H), 1,42 (s, 9H);
β-5:
CO2Me
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,30 (t, 1H, 6,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,91 (s, 2H);
β-6:
OMe
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,24 (d, J = 8,4 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,26 (t, 1H, 6,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,47 (d, 2H, J = 6,6Hz), 1,41 (s, 9H);
β-7:
OMe
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,21 (dd, 1H, J = 8,2 Hz și 8,1 Hz), 6,95-6,93 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, 6,8 Hz), 4,34 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,54 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,40 (s, 9H);
β-8: CO2tBU
RO 119885 Β1 ’H-RMN (CDCI31300 MHz, ppm): 7,34-7,08 (m, 2H), 6,82-6,68 (m, 2H), 4,45 (m, 1H),1
3,65 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,58 (d, 2H), 1,68(br.s, 2H).
β-9:3
(d, 2H), 2,01 (br, 2H), 1,41 (s, 9H); 11 β-10:
CC^tBu13
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,84 (s,1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 1 H), 4,19 (s, 4H), 2,50 (d, 2H), 1,63 (br, 2H), 1,41 (s, 9H);
β-11:
P CO2tBu
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 3,34-3,05 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 2H), 1,65 (d, 2H);
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,34-7,28 (m, 3H), 7,26-7,15 (m, 3H), 3,42-3,15 (m, 37
1H), 2,71 (dd, 1H, J = 5,5 Hz și 13,3 Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 8,1 Hz și 13,3 Hz), 2,36 (dd, 1H,
J = 4,2 Hz și 15,7 Hz), 2,20 (dd, J = 8,6 și 15,7 Hz), 1,42 (s, 9H). 39
Pentru a prepara aminoacidul β-13 la un amestec de (R)-a-metilbenzilamină (3,4 g, mmoli) și Et3N (4 g, 40 mmoli) în THF (10 ml) se adaugă TMSCI 1M în CH2CI2 (33 ml, 41 mmoli) și amestecul se lasă sub agitare timp de 1 h, la temperatura camerei. După îndepărtarea solidului prin filtrare, soluția se concentrează pentru a obține un lichid. Această 43 sililamină (2,4 g, 12,5 mmoli) se dizolvă în THF (35 ml) și se răcește la -78 OC. La aceasta se adaugă lent soluție de n-BuLi răcită (7,8 ml de soluție 1,6 M în hexani, 12,5 mmoli). După 45 agitare timp de 0,5 h, la această temperatură, la amestecul de reacție se adaugă o soluție de trans-3-(3-piridil)acrilat de t-butil (2,56 g, 12,4 mmoli) în THF (10 ml). Agitarea se continuă 47
RO 119885 Β1 încă 1/2 h și amestecul se stinge cu NH4CI sat. (20 ml) și se lasă să se încălzească până la temperatura camerei și se extrage cu eter. Straturile organice combinate se usucă (K2CO3) și se concentrează pentru a obține un ulei. Acest ulei (500 mg) se dizolvă în etanol (1,5 ml), se adaugă /-butanol (15 ml), formiat de amoniu (1,5 g) și Pd/C 10% (1,2 g). Amestecul care rezultă se încălzește la reflux timp de 3 h urmat de prelucrare cu acid și bază pentru a obține amina dorită β-13 (300 mg). FAB-MS = 223.
β-14:
CO2M© ’H-RMN (CDCI3): δ 7,97 (2H, d, J=5,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,40 (1H, t, J=4,5 Hz), 3,88 (3H, s), 2,55 (2H, d, J=4,5 Hz), 1,71 (2H, br), 1,39 (9H, s).
Procedeul general pentru sinteza M-1, M-2 și M-3
La o soluție de aminoacid disponibil comercial (1,5 mmoli) în CH2CI2 (4 ml) și MeOH (1 ml) răctă la O’C, se adaugă clorură de tionil (0,125 ml, 1,65 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește la 40’C, timp de 2 h și se concentrează la sec, în vid pentru a obține ester al aminoacidului dorit sub formă de sare HCI.
M-1:
89% randament; ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9,00-8,75 (3H, bm), 7,71 (2H, d, J =
7,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,71 (1 H, bs), 3,64 (3 H,s), 3,40-3,06 (2H, m);
M-2:
HCI-H2N
85% randament sub forma unui solid de culoare cafenie-roșiatică.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,55-7,05 (6H, bm), 3,66 (3H, s), 3,65-3,45 (2H, bm), 3,10-2,77 (5H, bm), 2,17-1,95 (2H, bm);
M-3:
84% randament sub forma unui solid de culoare cafenie-roșiatică pal; ’H-RMN (CDCI3,
RO 119885 Β1
300 MHz, ppm): 8,1-7,8 (4H, bm), 7,65-7,45 (3H, bm), 5,45 (1H, br), 3,80-3,30 (2H, bm), 1 3,55 (3H, s).
Procedeul C - Sinteza aminoacizilor cuplați 3
La o soluție de 3-amino-3-fenil-1 -propanoat de etil (sau alt ester de β-aminoacid preparat prin procedeul B) (0,50 g, 5,25 mmoli) în CH2CI2 (5 ml) se adaugă BocLeuOSu (1,5g, 5
4,67 mmoli) (CbzLeuOSu se utilizează pentru analogul protejat cu Cbz) cu răcire și Et3N (5 picături). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție se 7 diluează cu CH2CI2 (10ml) și se spală cu acid citric 5% (5ml x 2), NaHCO3 5% (5ml) și NaCI sat. (5ml). stratul organic se usucă (Na2SO4) și se concentrează pentru a obține 1,26 g 9 (66%) sub forma unui solid alb.
Procedeul D - Sinteza aminoacizilor deprotejați11
La o soluție agitată de produs obținut prin procedeul C (un ester Boc-Leu-βaminoacid) (41,5 mg, 0,102 mmoli) la 0-50C în 2 ml de CH2CI2 se adaugă 4 ml de TFA.13
Amestecul se lasă să ajungă la temperatura camerei cu continuarea agitării timp de o oră. Amestecul de reacție se concentrează în vid, se redizolvă în CH2CI2, se concentrează încă15 de două ori și se aduce în vid înaintat pentru a îndepărta ultimele urme de TFA. HPLC indică transformarea completă în două noi picuri cu timp de retenție mai mic. Reziduul se poate 17 prelua cu DMF și se adaugă TEA cu agitare până la reacție bazică la turnesol pentru reacția ulterioară. 19
Se îndepărtează o grupare Cbz utilizând următoarea metodă:
Produsul obținut prin procedeul C (în care se utilizează 3-amino-3-fenil-1 -propanoat 21 de t-butil și CbzLeuOSu) (110 mg, 0,23 mmoli) în MeOH cu o cantitate catalitică de paladiu pe cărbune 10% se agită peste noapte sub atmosferă de hidrogen la 40 psi. Amestecul de 23 reacție se filtrează prin Celită® și se concentrează în vid conduc la baza liberă Leu BOC βaminoacid (87 mg, cantitativ), sub forma unui ulei limpede. ’H-RMN: (CDCI3,300 MHz, ppm), 25
7,30 (m, 5H), 5,33 (dd, 1H, J=6, 8,82 Hz), 4,00 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H, J=9,15 Hz), 2,90 (dd, 1H, J=6,15 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 0,90 (d, 6H, J=6 Hz). 27
Exemplul 1. Sinteza compusului BIO-1002 29
A. O soluție agitată de acid cianoacetic (13 mg, 0,15 mmolii), EDC (30 mg,
0,16 mmolii) și BtOH (30 mg, 0,20 mmolii) în DMF (0,5 ml) se tratează cu o soluție de amină . 31 preparată în procedeul D (52 mg, 0,105 mmoli) și diizopropiletilamină (0,30 ml, 1,7 mmoli) în DMF (1,0 ml) la temperatura camerei. După agitarea soluției timp de 18 h, amestecul de 33 reacție se repartizează între acetat de etil (15 ml) și soluție saturată 60 % de NaHCO3 (10 ml). Faza organică se spală cu soluție saturată apoasă 60% de NaHCO3 (2x10 ml), H2O35 (5 ml), 5% acid citric (3x10 ml), H2O (5 ml) și soluție saturată apoasă de NaCI (10 ml). Faza organică se usucă (MgSO4) și se concentrează în vid pentru a obține BIO-1002-OEt (27 mg, 37 69%), sub formă de spumă:
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H),39
5,28 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,78-1,53 (m, 3H), 1,23(m, 3H), 0,90 (m, 6H).41
B. O soluție agitată de BIO-1002-OEt (27 mg, 0,072 mmoli) în metanol (3 ml) se tra- tează cu LiOH aq. (1,0M, 0,25 ml, 0,25 mmoli) la temperatura camerei, timp de 22 h. 43 Amestecul de reacție se acidulează cu acid trifluoroacetic, apoi se concentrează în vid. Produșii bruți se purifică prin HPLC pentru a obține BIO-1002A (2,5 mg, 10%) și BIO-1002B 45 (4,4 mg, 18%) sub formă de substanțe solide albe:
BIO-1002A:1H-RMN (CDCI3,300 MHz, ppm) 8,08 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,30-7,16 (m, 47
5H), 5,25 (m, 1H), 4,37 (m, 1 H), 3,36 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,70-1,45 (m, 3H), 0,90 (m, 6H);
RO 119885 Β1
HPLC (Gradient A), 16,7 min; MS, m/z 346 BIO-1002B: Ή-RMN (CDCI3, 300 MHZ, ppm) 8,00-7,70 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 5H), 5,28 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 20,6 min; MS, m/z346.
Exemplul 2. Sinteza compusului BIO-1003
A. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1A utilizând acid ciclohexilacetic (22 mg, 0,15 mmoli), EDC (30 mg, 0,16 mmoli), și BtOH (30 mg, 0,20 mmoli), amină obținută de la procedeul D (52 mg, 0.105 mmoli) și diizopropiletilamină (0,30 ml, 1,7 mmoli) în DMF (1,0 ml) pentru a obține BIO-1003-OEt (32 mg, 71%) sub formă de spumă:
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,42-7,18 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,11-0,80 (m, 25H).
B. Procedeul ca cel descris în exemplul 1B, se efectuează utilizând BIO-1003-OEt (32 mg, 0,074 mmoli) și LiOH aq. (1,0 M, 0,25 ml, 0,25 mmoli) în MeOH (3,0 ml) pentru a obține BIO-1003A (3,5 mg, 11%) și ΒΙΘ-1003Β (5,3 mg, 18%), sub formă de substanțe solide albe:
BIO-1003A: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,35-7,16 (m, 5H), 5,23 (m, 1H),
4,38 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,75-0,80 (m, 22H); HPLC (Gradient A), 34,1 min și 35,3 min (4:1); MS, m/z 403.
BIO-1003B: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,35-7,16 (m, 5H), 5,23 (m, 1H),
4,38 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,03 (m,2H), 1,75-0,80 (m, 22H); HPLC (Gradient A), 34,1 min și 35,3 min (1:10); MS, m/z403.
Exemplul 3. Sinteza compusului BIO-1014
A. 3-Amino-3-fenil-1 -propanoatul de metil s-a cuplat cu BocLeuOSu prin metoda descrisă în procedeul C. Acest material s-a supus condițiilor utilizate în procedeul D1 pentru a obține sarea aminei cu TFA dorită.
B. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1A utilizând acid indol-3-carboxilic (19 mg, 0,12 mmoli), EDC (26 mg, 0,14 mmoli), BtOH (26 mg, 0,17 mmoli), amină de la exemplul 3A (44 mg, 0,11 mmoli) și diizopropiletilamină (0,10 ml, 0,56 mmoli) înCH2CI2 (5,0 ml) pentru a obține BIO-1014-OMe (25 mg, 52%) sub formă de spumă.
C. Se efectuează același procedeu descris ca în exemplul 1B, utilizând BIO-1014OMe (25 mg, 0,057 mmoli) și LiOH aq. (1,0 M, 0,115 ml, 0,115 mmoli) în MeOH (5 ml) pentru a obține BIO-1014A (5,1 mg, 21%) și BIO-1014B (4,7 mg, 20%) sub formă de substanțe solide albe:
BIO-1014A: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,52 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46-7,03 (m, 9H), 5,20 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 28,1 min; MS, m/z422.
BIO-1014B: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,55 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,46-7,03 (m, 9H), 5,20 (m, 1H), 4,58.(m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 3H), 0,90 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 29,5 min; MS, m/z422.
Exemplul 4. Sinteza compusului BIO-1017
A. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1A utilizând acid 1-fenil-1-ciclopropan-carboxilic (21 mg, 0,13 mmoli), EDC (26 mg, 0,14 mmoli), BtOH (26 mg, 0,17 mmoli), amină de la exemplul 3A (44 mg, 0,11 mmoli) și diizopropiletilamină (0,10 ml, 0,56 mmoli) în CH2CI2 (5,0 ml) pentru a obține BIO-1017-OMe (39 mg, 68%) sub formă de spumă.
B. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1B utilizând BIO-1017-OMe (39 mg, 0,089 mmoli) și LiOH aq. (1,0M, 0,27 ml, 0,27 mmoli) în MeOH (2 ml) pentru a „obține BIO-1017A (1Q,3 mg, 27%) și BIO-1017B (12,2 mg, 32%) sub formă de substanțe solide
RO 119885 Β1 albe:1
BIO-1017A: ’H-RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,46 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 10H), 6,30 (d, 1H),5,09(m, 1H),4,33(m, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 5H), 0,98 (m, 2H), 0,82 (m, 6H);3
HPLC (Gradient A), 33,9 min; MS, m/z423.
BIO-1017B: ’H-RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,55 (d, 1H), 7,48-7,15 (m, 10H), 6,30 (d,5
1H), 5,08 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,48-1,15 (m, 5H), 1,10-0,88 (m, 2H), 0,850,64 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 33,9 min și 34,5 min (1:9); MS, m/z423.7
Exemplul 5. Sinteza compusului BIO-1022
A. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1A utilizând acid 2-naftilacetic 9 (20 mg, 0,11 mmoli), EDC (25 mg, 0,13 mmoli), BtOH (25 mg, 0,16 mmoli), amină de la exemplul 3A (42 mg, 0,10 mmoli) și diizopropiletilamină (0,10 ml, 0,56 mmoli) în DMF 11 (2,0 ml) pentru a obține BIO-1022-OMe (36 mg, 70%), sub formă de spumă.
B. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1B utilizând BIO-1022-OMe 13 (36 mg, 0,078 mmoli) și LiOH aq. (1,0 M, 0,50 ml, 0,50 mmoli) în MeOH (3 ml) pentru a obține BIO-1022A (1,7 mg, 4,8%) și BIO-1022B (6,8 mg, 19%), sub formă de substanțe 15 solide albe:
BIO-1022A: Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,90-7,17 (m, 12H), 5,30 (t, 1H), 4,45 (m, 1H),17
2,79 (m, 2H), 1,68-1,33 (m, 3H), 0,87 (d, 6H); HPLC (Gradient A), 25,7 min; MS, m/z 447.
BIO-1022B: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,90-7,17 (m, 12H), 5,35 (t, 1H), 4,4919 (m, 1H), 2,79 (d, 2H), 1,58-1,33 (m, 3H), 0,82 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 25,7 min și 26,4 min (1:9); MS, m/z 447.21
Exemplul 6. Sinteza compusului BIO-1029
A. 3-Amino-3-fenil-1 -propanoatul de t-butil s-a cuplat cu BocLeuOSu utilizând metoda23 descrisă în procedeul C. Acest material s-a supus condițiilor utilizate în procedeul D2 pentru a obține sarea aminei dorite.25
B. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1A utilizând acid 4-(2-amino- benzamido)-fenilacetic (18 mg, 0,067 mmoli), EDC (13 mg, 0,067 mmoli), și BtOH (13 mg, 27 0,085 mmoli), amină de la exemplul 6A (18 mg, 0,054 mmoli) și diizopropiletilamină (0,048 ml, 0,27 mmoli) în DMF (0,5 ml) pentru a obține NH2-BIO-1029-OtBu (32 mg, 100%) 29 sub forma unui ulei: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,65-7,43 (m, 4H), 7,40-7,10 (m, 9H),
6,72 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,45 (m,1 H), 3,52 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,00 (bs, 31 2H),1,65-1,15 (m, 13H), 0,85 (m, 6H).
C. O soluție de NH2-BIO-1029-OtBu (16 mg, 0,027 mmoli) în acid trifluoroacetic 33 (1 ml) se agită !a temperatura camerei timp de 45 min și apoi se concentrează. Produsul brut se purifică prin HPLC pentru a obține NH2-BIO-1029 (3,4 mg, 26%), sub forma unui solid alb: 35
MS, m/z 531.
D. O soluție de NH2-BIO-1029 (3,4 mg, 0,0064 mmoli), izocianatde metil (3 picături) 37 și diizopropiletilamină (1 picătură) în CH2CI2 (0,30 ml) se agită la temperatura camerei timp de 18 h și apoi se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin HPLC pentru a obține 39 BIO-1029 (2,6 mg, 69%), sub forma unui solid alb: ’H-RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) compatibil cu structura; HPLC (Gradient A), 28,2 min; MS, m/z 588. 41
Exemplul 7. Sinteza compusului BIO-1032
A. Se efectuează procedeul descris ca în exemplul 1A utilizând acid 3-amino- 43 fenilacetic (29 mg, 0,19 mmoli), EDC (44 mg, 0,23 mmoli) și BtOH (44 mg, 0,29 mmoli), amină de la exemplul 6A (49 mg, 0,15 mmoli) și diizopropiletilamină (0,17 ml, 0,95 mmoli) 45 în DMF (1,0 ml) pentru a obține NH2-BIO-1032-OtBu (22 mg, 31%), sub formă de spumă după cromatografie rapidă (SiO2, 60% acetat de etil-hexan):’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, 47
RO 119885 Β1 ppm) 7,45-7,05 (m, 7H), 6,75-6,50 (m, 3H), 5,97 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,46 (m, 1H). 3,50 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,70-1,39 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 0,84 (m, 6H).
B. Un amestec de NH2-BIO-1032-OtBu (7,0 mg, 0,015 mmoli), fenilsulfoclorură (1,7 pl, 0,014 mmoli) și diizopropiletilamină (5,4 μΙ, 0,030 mmoli) în CH2CI2 se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție mixture se concentrează în vid și reziduul se diluează cu acetat de etil. Soluția organică se spală cu soluție saturată apoasă de NaHCO3 60% (2x), H20, acid citric 5% (3x), H2O și soluție saturată apoasă de NaCI, se usucă (MgSOJ și se concentrează. Reziduul (9 mg) se agită în acid trifluoroacetic (1 ml) la temperatura camerei timp de 30 min înainte de concentrare în vid. Produsul brut care rezultă se purifică prin HPLC pentru a obține BIO-1032 (3,9 mg, 47%), sub forma unui solid alb: ’HRMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,52 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,61-7,45 (m, 3H), 7,35-6,85 (m, 9H), 5,13 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,65 (bs, 2H), 1,50-1,12 (m, 3H), 0,79 (d, 3H), 0,71 (d, 3H); HPLC (Gradient B), 18,7 min; MS, m/z552.
Exemplul 8. Sinteza compusului BIO-1093
A. La o soluție agitată de amină protejată cu Boc, produs obținut prin procedeul C (41,5 mg, 0,102 mmoli) la 0-50C în 2 ml de CH2CI2 se adaugă 4 ml de TEA. Amestecul se lasă să ajungă la temperatura camerei cu continuarea agitării timp de 1 oră. Amestecul de reacție se concentrează în vid, se redizolvă în CH2CI2, se concentrează încă de două ori și se aduce în vid înaintat pentru a îndepărta ultimele urme de TFA. HPLC indică transformarea completă în două noi picuri cu timp de retenție mai mic.
B. Materialul obținut în exemplul 8A se redizolvă în 0,75 ml DMF, se răcește la 0-5°C și se adaugă DIEA până la reacție bazică cu turnesol și se îndepărtează baia de gheață. Acest material combinat cu acid 4-nitrofenil acetic (16,5 mg, 0,091 mmoli), BtOH (20,4 mg, 0,151 mmoli) și EDC (19,4mg, 0,101 mmoli) în condițiile descrise în exemplul 1A pentru a obține BIO-1093-OEt (21,4 mg, 50%), sub forma unui ulei limpede.
C. O soluție de ΒΙΘ-1093-OEt (21,4 mg, 0,053 mmoli) în 1 ml de MeOH se agită peste noapte la temperatura camerei cu LiOH 1N (130 μΙ, 0,13 mmoli). Amestecul se acidulează (roșu la turnesol) cu TFA și se concentrează în vid.
Izomerii puri se separă prin HPLC preparativă urmată de liofilizare. Dizolvarea repetată în MeOH/ CH2CI2 50/50 și concentrare în vid, urmată de 24 ore concentrare în vid înaintat conduce la BIO-1093 (3 mg, 13%) din fiecare izomer, sub formă de solide amorfe: Izomer A: ’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,09 (d, 2H, J=8,2 Hz) 7,38 (d, 2H, J= 8,21 Hz), 7,15 (s, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 0,75 (dd, 6H, J=6,9, 7,6 Hz). FAB: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+, greutate moleculară 441,43. HPLC: Gradient 1 singur pic >99% 19,5 min.
Tic: 10% MeOH/CH2CI2 Rf=0,25, AcOEt plus 1% HOAc Rf=0,35.
Izomer B: ’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm), 8,0 (d, 2H, J=9,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,73 (d, 2H, J=9,7 Hz), 7,07 (s, 5H), 5,15 (t, 1H, J=5,5 Hz), 4,29 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 0,78 (dd, 6H, J=6,9,4,8 Hz). FAB: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+, greutate molecualră 441,43. HPLC: un singur pic >99%, 19,3 min. Tic: 10% MeOH/CH2CI2 Rf =0,29, AcOEt plus 1% HOAc R( = 0,55.
Exemplul 9. Sinteza compusului BIO-1099
A. Amina obținută de la exemplul 3A (50,0 mg, 0,127 mmoli) se supune condițiilor descrise în exemplul 8B utilizând acid difenilacetic (25,6 mg, 0,121 mmoli), BtOH (26 mg, 0,19 mmoli) și EDC (27 mg, 0,14 mmoli) în DMF pentru a obține BIO-1099-OMe (49,2 mg, 83%), sub forma unui ulei vâscosJimpede.. ·________
RO 119885 Β1
Β. BIO-1099-OMe (49 mg, 0,1 mmoli) se saponifică și se purifică așa cum este 1 descris în exemplul 8C pentru a obține BIO-1099A(7 mg, 15%) și BIO-1099B (5 mg, 11%), sub formă de solide amorfe. Izomer A: Ή-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,95 (d, 1H, J=8 3
Hz), 7,19 (m, 15H), 6,95 (d, 1H, 8 Hz), 5,25 (t, 1H, J=3,2 Hz), 4,84 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,70 (dd, 2H, J= 2,5,1,3 Hz), 1,41 (m, 3H), 0,79 (dd, 6H, J=6Hz). FAB: (M+H)+ 474, (M+Na)+5
496, greutate moleculară 472,54 HPLC: 1 pic; 100% pur; 30,074 min. Tic: 10% MeOH/CH2CI2 Rf =0,33; 50/50 AcOEVHex, 1% HOAc R, =0,457
Izomer B: Ή-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,72 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,22 (m, 15H), 5,31 (t, 1H, J=1,2 Hz), 6,70 (d, 1H, J= 8 Hz), 4,93 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,659 (m,2H), 1,35 (m, 3H), 0,61 (dd, 6H, J=2,5,1,3 Hz). FAB: 473 (M+H)+, 495 (M+Na)+; greutate moleculară 472,54. HPLC: 1 pic; 100%; 30,38 min. Tic: 10% MeOH/CH2CI2 Rf =0,33, 50/5011
AcOEVHex plus 1% HOAc Rf = 0,38.
Exemplul 10. Sinteza compusului BIO-110013
A. Sarea aminei descrisă în exemplul 6A (preparată din 40,5 mg, 0,093 mmoli de material protejat cu Boc) s-a preluat în 1,0 ml de DMF și TEA se adaugă cu agitare până la 15 reacție bazică la turnesol.
B. Se efectuează metoda descrisă în exemplul 1A utilizând acid 2-bromo-5-metoxi-4-17 hidroxi-fenil acetic (23,1 mg, 0,089 mmoli), BtOH (18,9 mg, 0,14 mmoli), EDC (19,6 mg,
0,10 mmoli) în 1,0 ml DMF și amină liberă preparată în exemplul 10A pentru a obține un solid19 alb (49 mg, cantitativ). Se purifică un alicot prin HPLC preparativă cu fază inversă (gradient 2), se liofilizează și se usucă prin dizolvare repetată în 50/50 MeOH/CH2CI2 și se concen- 21 trează la presiune redusă pentru a obține BIO-1100 (1,8 mg), sub forma unui solid amorf alb.
Ή-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,25 (s, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,28 (m,23
1H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 0,82 (dd, 6H, J=2,5, 1,2 Hz).
FAB: (M+H)+ 521,523; (M+Na)+ 543,545; greutate moleculară 521,44. HPLC: pic major la25
29,1 min; puritate >97%. Tic: 10%MeOH/CH2CI2 Rf= 0,16; 50/50 AcOEVHex plus 1% HOAc
Rf =0,2827
Exemplul 11. Sinteza compusului BIO-1106
A. La o soluție de acid 6-aminohexanoic (1,0 g, 7,6 mmoli) în dioxan (6 ml) și apă 29 (6 ml) conținând TEA (1,7 ml, 11,25 mmoli) se adaugă BOC-ON (2,1 g, 8,4 mmoli, Aldrich). După agitare timp de 3h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu apă 31 (20 ml) și se spală de două ori cu acetat de etil (10 ml). Stratul apos se acidulează la pH =1- cu HCI 1N și stratul apos extras de cinci ori cu acetat de etil, se usucă pe Na2SO4 și se 33 concentrează pentru a obține 1106-1 (842 mg, 51%). Ή-RMN (CDCI3,300 MHz, ppm): 4,61 (1 H, bs), 3,15-2,95 (4H, bm), 2,55-2,23 (4 H, m), 1,65-1,50 (4H), 1,46 (9H), 1,45-1,30 (2H, 35
m).
B. 3-Amino-3-fenil-1 -propanoatul de t-butil s-a cuplat cu CbzLeuOSu conform proce- 37 deului C. Acest material se supune condițiilor utilizate în procedeul D2 pentru a obține amina liberă dorită. 39
C. Acidul N-Boc 6-aminohexanoic (preparat în exemplul 11 A) (17,3 mg, 0,075 mmoli), BtOH (15,2 mg, 0,11 mmoli) și EDC (17,3 mg, 0,09 mmoli) se agită în 0,5 ml 41 de DMF la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amina liberă obținută în exemplul 11B (25 mg, 0,075mmoli) în 0,5 ml de DMF se adaugă la soluția agitată de ester activat 43 împreună cu două picături de TEA astfel încât amestecul de reacție este bazic la turnesol. După mai multe ore amestecul de reacție se determină a fi incomplet prin HPLC. Porții mici 45 de acid N-Boc-6-aminohexanoic, BtOH și EDC se adaugă apoi pentru definitivarea reacției.
RO 119885 Β1
Purificarea, așa cum s-a detaliat în exemplul 8C, conduce la ester BIO-1106 Boc-t-butilic (26 mg, 63%), sub forma unui ulei vâscos limpede. ’H-RMN; (CDCI3,300 MHz, ppm), 7,40 (d, 1H, 8 Hz), 7,32 -7,25 (m, 5H), 6,30 (d, 1H, J=8 Hz), 5,30 (q, 1H, J=7 Hz), 4,49 (m, 1H), 3,09 (bs, 2H), 2,79 (dd, 1H, J=8,15 Hz), 2,69 (dd, 1H, J=7,15 Hz), 2,20 (t, 2H, J=8 Hz), 1,69-
1,39 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,29 (s, 9H), 0,88 (m, 6H). HPLC: 1 pic, puritate 100% la 28,3 min.
Ambele grupări protectoare t-butil ale esterului Boc-t-butilic BIO-1106 se îndepărtează așa cum este descris în exemplul 10A. Reziduul care rezultă se agită in 0,5 ml de DMF, se alcalinizează la turnesol prin adăugarea a două picături de TEA, și apoi de fenilizocianat (13,6 mg, 0,3 mmoli) și se agită peste noapte. Amestecul de reacție se purifică așa cum s-a detaliat în exemplul 10B având ca rezultat obținerea BIO-1106 (3,5 mg, 29%), sub forma unui solid de culoare bej.
1H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,97 (d, 1H, 8 Hz), 7,22 (m, 11H), 6,91 (t, 1H, J=8 Hz), 5,30 (m, 1H), 4,33(m, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,13 (t, 2H, J=6 Hz), 1,41 (bm, 9H), 0,80 (m, 6H). FAB: (M+H)+ 511, (M+Na)+ 533; greutate moleculară 510,59. HPLC: 1 pic; 100% la 19,4 min. Tic: 15%MeOH/CH2CI2 R( = 0,32,10% MeOH/AcOEt plus 1% HOAc R,=0,31.
Exemplul 12. Sinteza compusului BIO-1142
Acidul (+)-1-benzociclobuten carboxilic (16,3 mg, 0,11 mmoli), BtOH (22,4 mg, 0,165 mmoli) și EDC (23,7 mg, 0,121 mmoli) se agită în 0,5 ml DMF la temperatura camerei timp de 45 minute pentru a obține esterul activat. Produsul de la exemplul 10A (15,3mg, 0,055 mmoli) se adaugă la esterul activat și amestecul timp de două ore. Filtrarea și purificarea prin HPLC preparativă, așa cum este descris în exemplul 10B, conduce la ΒΙΟ1142 izomerul A (4,4 mg, 70%) și BIO-1142 izomerul B (4,9 mg, 22%), sub formă de solide amorfe.
BIO-1142 izomerul A: ’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm), 7,79 (d, 1H, J=8 Hz), 7,31-7,05 (m, 9H), 6,81 (d, 1H, J=8 Hz), 5,24 (m, 1H), 4,36(m, 1H), 4,15(m, 1H), 3,00-3,50 (bm, 11H), 2,70 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 0,70 (m, 6H). FAB: (M+H)+ 409, (M+Na)+ 431; greutate moleculară 408,46. HPLC: pic major la 20,2 min; puritate >99%. Tic: 10% MeOH/CH2CI2 Rf =0,46, AcOEt plus 1% HOAc Rf =0,53.
BIO-1142 izomerul B: 1H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,92 (d, 1H, J=8 Hz), 7,317,05 (m, 9H), 6,91 (d, 1H, J=8 Hz), 5,25 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 0,77 (m, 6H). FAB: (M+H)+ 409, (M+Na)+ 431; greutate moleculară 408,46. HPLC: pic major la 20,62 min; puritate >96%. Tic: 10% MeOH/ CH2CI2 Rf =0,52; AcOEt plus 1% HOAc Rf =0,54.
Exemplul 13. Sinteza compusului BIO-1189
Acidul (+)-1-indancarboxilic (6,2 mg, 0,038 mmoli), BtOH (7,7 mg, 0,057 mmoli) și EDC (8,0mg, 0,042 mmoli) se agită în 0,5 ml DMF la temperatura camerei timp de două ore. Amina liberă preparată în exemplul 11B se tratează cu TFA și se adaugă apoi acest material (10 mg, 0,038 mmoli) și amestecul se agită peste noapte. Filtrarea și purificarea prin HPLC preparativă așa cum este descris în exemplul 10B conduc la BIO-1189 izomerul A (sub 1 mg) și izomerul B (2 mg, 12%), sub formă de solide amorfe.
BIO-1189 izomerul A: ’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,3-7,1 (m, 12H), 5,32 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,91 (t, 1H, J=6,6 Hz), 3,1-2,7 (m, 3H), 2,5-2,2 (m, 1H), 1,6-1,4 (m 3H), 0,85 (m, 6H).
. FAB: (M+H)’ 423, M+Na)+ 445; greutate moleculară 422,5. HPLC: pic major 21,2 min.; puritate >97%.
RO 119885 Β1
Tic: 5% MeOH/CH2CI2 R, =0,19; AcOEt plus 1% HOAc R( =0,73.1
BIO-1189 izomerul B: 1H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm), 7,7 (d, 1H, J=8 Hz), 7,45-7,1 (m, 9H), 6,65 (d, 1H, J= 8 Hz), 5,33 (m, 1H),4,48(m, 1H),3,90(t, 1H, J=6,6 Hz), 3,1-2,8 (m,3
3H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,48 (m, 3H), 0,80 (m, 6H).
FAB: (M+ H)+ 423, (M+Naf 445; greutate moleculară 422,5. HPLC: pic major 5 21,5 min; puritate > 94%.
Tic: 5% MeOH/CH2CI2 R( =0,12, AcOEt plus 1 % HOAc Rf =0,60.7
Exemplul 14. Sinteza compusului BIO-1006
A. Amina β-3 se cuplează cu BocLeuOSu conform procedeului C (produsul 9 recristalizat din eter dietilic) și se deprotejează conform procedeului D pentru a obține sarea aminei cu TFA dorită.11 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) din BOC amină: 0,90 (m, 6H), 1,42 (9H), 1,55-1,75 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,68-13
6,78 (m, 3H), 7,06 (d, 1H).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3) pentru TFA-amina: 0,83 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,50 (m,15
1H), 1,63 (bt, 2H), 2,73-2,92 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,27 (bs, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 3H), 7,58 (bs, 3H), 8,02 (d, 1 H).17
B. O soluție de sare a aminei-TFA de la exemplul 14A (24 mg) în CH2CI2 se adaugă la ester succinimidil al acidului 4-hidroxifenilacetic (14 mg, 1,1 echiv.) și se agită la 19 temperatura camerei timp de aproximativ 2 ore. Amestecul de reacție se spală cu acid citric 5 % (2x), soluție saturată apoasă de NaHCO3 (2x) și saramură (1 x), se usucă (Na2SO4), se 21 filtrează și se concentrează pentru a obține 28 mg de ester metilic BIO-1006 brut. 1H-NMR: (300 MHz, CDCI3) 0,82 (6 H), 1,35-1,58 (3H), 2,62-2,82 (2H), 3,48 (2H), 3,57 (3H), 4,41 23 (1H), 5,70 (1H), 5,89 (2H), 6,08 (1H), 6,65-6,75 (5H), 7,04 (2H), 7,22 (1H).
C. Esterul metilic brut BIO-1006 în MeOH se adaugă la LiOH 1N și se agită la tempe- 25 ratura camerei timp de aproximativ 1 oră. Amestecul de reacție se neutralizează cu acid trifluoroacetic și se purifică prin HPLC. Fracția limpede se colectează și se usucă pentru a 27 obține BIO-1006.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0,73 (d, J=6 Hz, 3H), 0,80 (d, J=6 Hz, 3H), 1,35 (bt, 229
H), 1,45 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 2H), 4,23 (bq, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,65 (d, J=8 Hz, 2H), 6,68-6,80 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,11 (bd, 1H).31
Spectrometrul de masă, m/z = 457.
Exemplul 15. Sinteza compusului BIO-105033
A. La o suspensie de acid 4-aminofenilacetic (9 g, 60 mmoli) și N(benziloxicarboniloxi)-succinimidă (15 g, 60 mmoli) în CH2CI2 se adaugă suficientă 35 trietilamină pentru a forma o soluție omogenă. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min și apoi se îndepărtează CH2CI2 la rotavapor. Reziduul care rezultă se dizolvă 37 în apă și se agită cu HCI 5%. Solidul astfel format se filtrează și se spală cu HCI 5%, apă și eter dietilic pentru a obține 12 g (70%) de acid Cbz-aminofenilacetic, sub forma unei 39 pulberi maronii. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,48 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,29-
7,45 (m, 7H), 9,73 (s, 1 H).41
B. Metoda de la exemplul 1A se efectuează utilizând acid Cbz-aminofenilacetic de la exemplul 15A (342 mg, 1,2 mmoli) în DMF, HOST (275 mg, 1,8 mmoli), EDC (276 mg,43
1,44 mmoli) și o soluție de amină liberă preparată în exemplul 14A (432 mg, 0,94 mmoli) în DMF pentru a obține produsul cuplat care se utilizează fără altă purificare.45 f C. Produsul de la exemplul 15B se supune hidrogenării (H2, 50 psi, 10 % Pd/C, ---*··
MeOH/H2O, peste noapte). Amestecul de reacție se filtrează printr-un strat de celită®, și se 47
RO 119885 Β1 concentrează pentru a obține 0,4 g (90 %) de amină liberă, sub forma unei pulberi maron. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) pentru (F): 0,82 (m, 6H), 1,30-1,62 (m, 3H), 2,62-2,82 (m, 2H),
3,45 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 5H), 7,02 (d, 2 H).
D. La o soluție de amină liberă de la exemplul 15C (22 mg) în CH2CI2 se adaugă fenilizocianat (8 mg, 1,5 echiv.) cu o picătură de trietilamină. Soluția se agită apoi la temperatura camerei timp de 2 ore. După diluare cu acetat de etil (15 ml), amestecul se spală cu acid citric 5% (2x), soluție saturată apoasă de NaHCO3 (2x) și saramură (1 x), se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează pentru a obține esterul fenilureemetilic brut.
E. Esterul fenilureemetilic brut se dizolvă în MeOH și LiOH 1N se adaugă la 0°C și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. După neutralizare cu acid trifluoroacetic, amestecul de reacție se purifică prin HPLC. Fracția pură se colectează și se usucă pentru a obține BIO-1050. ’H-NMR: (300 MHz, DMSO-d6): 0,76 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,301,50 (m, 3H), 2,52-2,72 (m, 2H), 3,28-3,50 (comp, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,85 (d, 2H),’ 7,43 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H). Spectrometrul de masă: m/z = 575.
Exemplul 16. Sinteza compusului BIO-1068
Se aplică procedeul de la exemplul 15D utilizând ciclohexilizocianat pentru fenilizocianat. Produsul care rezultă se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 15E, iar fracția pură obținută prin purificare HPLC se colectează și se usucă pentru a obține ΒΙΟΙ 068.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,73 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,051,85 (m, 13H), 2,50-2,75 (m, 2H), 3,23-3,50 (m, 3H), 4,28 (bq, 1H), 5,05 (bq, 1 H), 5,95 (bs, 2H), 6,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,72 (bd, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz. 1H), 6,84 (bs, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H). Spectrometrul de masă, m/z = 581.
Exemplul 17. Sinteza compusului BIO-1079
Se aplică procedeul de la exemplul 15D utilizând 2-metoxifenilizocianat pentru fenilizocianat. Produsul care rezultă se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 15E iar fracția pură obținută prin purificare HPLC se colectează și se usucă pentru a obține Bio1079 ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,75 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,30-1,50 (m, 3H), 2,50-2,72 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,96 (bs, 2H), 6,69-7,02 (m, 8H), 7,13 (d, 2H), 7,34 (d,2H), 8,05-8,15 (m,3H), 8,42 (bd, 1H), 8,87(s, 1H), 9,13 (s, 1H). Spectrometrul de masă, m/z = 605.
Exemplul 18. Sinteza compusului BIO-1082
A. Trietilamina se adaugă la o soluție de sare a aminei-TFA preparată în procedeul D (43 mg) în CH2CI2 la 0°C, până la pH 9,0, urmată de adăugare de clorură de 4-fenilbutiril (26 mg). După agitare la temperatura camerei timp de 2 h, amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil (20 ml) și apoi se spală cu acid citric 5% (2x), soluție saturată apoasă de NaHCO3 (2x) și saramură (1 x), se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează pentru a obține produsul dorit, sub forma unui ester etilic.
B. Esterul etilic brut se dizolvă în MeOH, LiOH 1N se adaugă la 0°C și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h. După neutralizare cu acid trifluoroacetic, amestecul de reacție se purifică prin HPLC. Se separă doi diastereoizomeri, iar fracțiile pure se colectează și se usucă pentru a obține Bio-1082-Α și Bio-1082-B. Bio-1082-B: ’HNMR(300 MHz, DMSO-d6): 0,79 (d, 3H), 0,83 (d, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 1,7046
RO 119885 Β1
1,83(m, 2H), 2,08-2,17(m, 2H), 2,48-2,58(m, 2H), 2,67(bt, 2H), 4,31 (m, 1H),5,03(m, 1H), 1
7.12- 7,32 (m, 10H), 7,90 (d, 1H), 8,45 (d, 1 H). Mass. Spec, m/z = 425.
Exemplul 19. Sinteza compusului BIO-1148 3
A. Amina β-13 se cuplează cu BocLeuOSu utilizând metoda descrisă în procedeul
C. Acest material se supune condițiilor utilizate în procedeul D1 pentru a obține sarea aminei 5 dorite 1148-1.
B. La o soluție de acid 4-hidroxifenilacetic (3,0 g, 20 mmoli) în DMFse adaugă BTOH 7 (3,7 g, 24 mmoli) urmată de EDC (4,2 g, 22 mmoli) și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min. N-hidroxisuccinimida (2,3 g, 20 mmoli) se adaugă și se agită la 9 temperatura camerei peste noapte. Amestecul care rezultă se diluează cu acetat de etil (150 ml), se extrage cu acid citric 5% (2x), soluție saturată de NaHCO3 (2x) și saramură (1x)11 și se usucă pe Na2SO4 anhidru. După îndepărtarea solventului în vid produsul se dizolvă în CH2CI2 și se precipită cu hexani pentru a obține esterul succinimidil al acidului 4-13 hidroxifenilacetic (3,9 g, 78%).
’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,79 (s, 4 H), 3,93 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H),15
7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 9,41 (s, 1 H).
C. Sarea aminei 1148-1 se hidrolizează în prezență de MeOH/LiOH apos pentru a 17 obține un acid. O soluție din acest acid, trietilamină și acid 4-hidroxifenilacetic-OSu (preparată în exemplul 19B) în CH2CI2 se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de 19 reacție se purifică prin HPLC, iar fracția pură se colectează și se usucă pentru a obține ΒΙΟ1148, sub forma unui amestec de doi diastereoizomeri. ’H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 0,70- 21
0,90 (m, 6H), 1,29-1,63 (m, 3H), 2,73-2,85 (m, 2H), 3,17-3,40 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 1H),
5.12- 5,28 (m, 1 H), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,54-7,67 (m, 1H), 7,93-8,16 (m, 23
2H), 8,53-8,75 (m, 3 H). Mass. Spec. m/z = 414.
Exemplul 20. Sinteza compusului BIO-1168 25
Se aplică procedeul utilizat în exemplul 15D utilizând 3-metilfenilizocianatforfenilizocyanate. Produsul care rezultă se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 15E, iar 27 fracția pură obținută prin purificare HPLC se colectează și se usucă pentru a obține Bio1168 ’H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 0,76 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 1,30-1,52 (m, 3H), 2,28 (s, 29
3H), 2,54-2,70 (m, 2H), 3,35-3,48 (m, 2H), 4,28 (m, 1 H), 5,07 (m, 1H), 5,96 (m, 2H), 6,686,86 (m,4H), 7,10-7,25 (m,4H), 7,30 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,11 (d, 1H),8,44(d, 1H), 8,6331 (s, 1H), 8,67 (s, 1 H). Spectrometrul de masă, m/z = 589.
Exemplul 21. Sinteza compusului BIO-117933
Se aplică procedeul utilizat în exemplul 15D utilizând 2-metilfenilizocianat pentru fenilizocianat. Produsul care rezultă se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 15E,35 iar fracția pură purificată prin HPLC se colectează și se usucă pentru a obține Bio-1179.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,75 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,27-1,51 (m, 3H), 2,23 (s,37
3H), 2,62 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,98 (bs, 2H), 6,71 (bd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,83 (bs, 1H), 6,92 (bt, 1H), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,82 (d, 1H),39
7,87(S, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,93 (s, 1 H). Spectrometrul de masă, m/z = 589.
Exemplul 22. Sinteza compusului BIO-119541
A. Amina β-9 se cuplează cu BocLeuOSu conform procedeului C pentru a obține produsul dorit. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): 0,90 (m, 6H), 1,32 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,58-1,9043 (m, 3H), 2,61-2,80 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,89 (bd, 1H), 5,37 (bq, 1H), 6,95-7,15 (m, 3H),
7,45 (bd, 1 H).45
B. Produsul de la exemplul 22A se tratează cu TFA așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sarea aminei-TFA corespunzătoare 1195-2.47
RO 119885 Β1
C. Un amestec de acid 4-amino-fenilacetic (10,0 g, 66,1 mmoli) și fenilizocianat 98% (8,27 g, 68,0 mmoli) în acetat de etil (100 ml) se agită la temperatura camerei timp de 1 h apoi la reflux timp de 1,5 h. Amestecul se lasă să se răcească la temperatura camerei și produsul se filtrează, se spală cu acetat de etil, metanol și apoi cu eter conducând la acid fenilureefenilacetic 1195-3 (17,5 g, 98%), sub forma unei pulberi de culoare albă. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm). 8,72-8,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 3,52 (s, 2H). FAB-MS = 272.
D. O soluție de acid fenilureefenilacetic 1195-3, BTOH și EDC în DMF se agită la temperatura camerei timp de 30 min și apoi se adaugă amina liberă preparată din produsul de la exemplul 22B și tratare cu TEA. După agitare la temperatura camerei peste noapte, amestecul de reacție se purifică prin HPLC, iar fracția pură se colectează și se usucă pentru a obține Bio-1195.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,71 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1,25-1,46 (m, 3H), 2,562,72 (m, 2H), 3,26-3,41 (m, 2H), 4,21 (bq, 1H), 5,07 (bq, 1H), 6,90 (bt, 1H), 7,02-7,14 (m, 3H), 7,17-7,42 (m, 8H),8,10(d, 1H),8,47(d, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H). Spectrometrul de masă, m/z = 567.
Exemplul 23. Sinteza compusului BIO-1198
A. La o soluție de fosgen în CH2CI2 la 00C se adaugă o soluție de morfolină și în picătură trietilamină în CH2CI2. Amestecul de reacție se agită apoi la temperatura camerei timp de 30 min și se concentrează în vid pentru a obține un solid alb. Acest produs brut se dizolvă în CH2CI2 și se adaugă ester t-butilic al acidului 4-aminofenilacetic. Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte, se diluează cu acetat de etil (20 ml), se spală cu acid citric 5% (2x), soluție apoasă saturată de NaHCO3 (2x) și saramură (1x), se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează pentru a obține esterul morfoliuree t-butilic 1198-1.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) pentru esterul t-butilic (A): 1,40 (s, 9H), 3,38-3,46 (m, 4H), 3,60-3,70 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H),7,27 (d, 2 H).
B. Esterul morfolinuree t-butilic 1198-1 se dizolvă în CH2CI2 și se adaugă acid trifluoroacetic. Soluția se agită la temperatura camerei timp de 3 h și se concentrează pentru a obține 26 mg de acid carboxilic corespunzător 1198-2.
C. Se efectuează metoda descrisă în exemplul 1A utilizând acidul carboxilic 1198-2 (26 mg) dizolvat în DMF, BTOH, EDC și amina preparată în exemplul 14A pentru a obține 27 mg de ester metilic brut 1198-3.
D. O soluție de ester metilic brut 1198-3 se tratează așa cum este descris în exemplul 14C pentru a obține Bio-1198.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) pentru BIO-1198:0,75 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 1,27-1,50 (m, 3H), 2,53-2,70 (m, 2H), 3,28-3,45 (m, 6H), 3,55-3,60 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 5,07 (bq, 1H), 5,96 (bs, 2H), 6,72 (bd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (bs, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,47 (s, 1 H). Spectrometrul de masă, m/z = 569.
Exemplul 24. Sinteza compusului Bio-1190
A. Amina β-5 se cuplează cu BocLeuOSu conform procedeului C. Acest material se supune condițiilor utilizate în procedeul D1 pentru a obține sarea aminei dorite.
B. Se efectuează protocolul descris în exemplul 1A utilizând acid 2-metilfenilureefenilacetic (135 mg, 0,47 mmoli) în DMF (2,5 ml), BtOH (135 mg, 0,88 mmoli), EDC (0,71 mmoli) și sarea aminei de la exemplul 29A (200 mg, 0,46 mmoli) (tratată cu Et3N până la pH 10) pentru a obține 1190-1 (235 mg, 89%), sub forma unui solid alb.
C. La ©^soluție agitată de 1190-1 (20 mg, 0,034 mmoli) în MeOH (3 ml) se adaugă LiOH apos (3 ml de soluție 2N). După agitare la temperatura camerei peste noapte,
RO 119885 Β1 amestecul de reacție se răcește la 0 OC și se acidulează prin adăugare de TFA până la pH 1 = 3-4 (hârtie de pH). Produsul dorit se izolează și se purifică prin LC (coloană Vydac C18; gradient 8) pentru a obține 10 mg (0,017 mmoli; 50%) de BIO-1190, sub forma unui solid 3 alb.
Ή-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,95 (s, 1 H, NH), 8,39 (d, 1H, J = 9 Hz, NH),5
8,11 (d, 1H, J - 9 Hz, NH), 7,88 (s, 1H, NH), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz, Ar), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Ar), 7,2-7,1 (comp, 6H, Ar), 6,92 (m, 1H, Ar), 6,83 (d, 2H, J = 9 Hz, Ar), 5,08 (m, 1H),7
4,28 (m, 1H), 3,70 (s, 3H, OMe), 3,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,31 (d, 1H, J = 7 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,23 (s, 3H, Me), 1,50-1,25 (comp, 3H), 0,81 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6 Hz); FAB- 9 MS, m/z 575 (C32H38N4O6 de M*1 necesită 575).
Exemplul 25. Sinteza compusului Bio-119711
A. Amina β-1 (0,884 g, 4,0 mmoli) se cuplează cu BocLeuOSu (1,32 g, 4,0 mmoli) conform procedeului C. Acest material se supune condițiilor utilizate în procedeul D1 pentru13 a obține sarea aminei dorite (1,42 g, 85 %), sub forma unui solid alb.
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,31-7,22 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 5,37-5,30 (m, 1H),15
4,84 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,51-1,49 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,29 (s,9H), 0,91 (m,9H).17
B. Se efectuează procedeul de la exemplul 1A utilizând acid 2-metilfenilureefenilacetic (34 mg, 0,12 mmoli), BTOH (20 mg, 0,14 mmoli), EDC (26 mg, 0,134 mmoli) și se 19 adaugă sarea aminei de la exemplul 25A (30 mg, 0,079 mmoli) în prezență de Et3N pentru a obține 15 mg (0,028 mmoli; 35%) de Bio-1197, sub forma unei spume albe: FAB-MS, m/z 21 545 (C31A36N4O5 de M+1 necesită 545).
Exemplul 26. Sinteza compusului BIO-120123
A. Se efectuează procedeul de la exemplul 15D utilizând amina liberă obținută în exemplul 15C (40 mg, 0,086 mmoli) și 2-nitrofenilizocianat (28 mg, 0,172 mmoli) pentru a 25 obține 50 mg (92%) de 1201-1, sub forma unui ulei galben deschis.
Ή-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,55 (d, 1H, NH), 8,50 (d, 1H, NH), 8,15 (d, 1H,27
NH), 8,05 (d, 1H, NH), 7,6-6,7 (11H, Ar), 5,85 (bs, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,6 (m, 1 H), 3,8-3,55 ‘(comp), 3,5 (s, 3H, OMe), 2,75 (m, 2H), 1,7-1,4 (comp, 3H), 0,85 (m, 6H).29
B. Se efectuează procedeul de la exemplul 24C utilizând 1201-1 (50 mg, 0,079 mmoli) pentru a obține 17 mg (0,027 mmoli; 35%) de BIO-1201, sub forma unui ulei 31 galben deschis. FABMS, m/z 620 (C31H35N5O9 de M+1 necesită 620).
Exemplul 27. Sinteza compusului Bio-121733
A. Amina β-4 (30 mg, 0,1 mmoli) se cuplează cu Na-t-Boc-Ne-CBZ-L-lizin-Nhidroxisuccinimidă (50 mg, 0,1 mmoli) așa cum este descris în exemplul 25A pentru a obține 35 60 mg (93%) de 1217-1, sub forma unei spume albe. Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,35-
7,25 (comp 5H, Ar), 6,8-6,7 (comp, 3H,Ar), 5,3-5,1 (comp, 2H), 4,95 (m, 1H),4,05(m, 1H),37
3,8 (s, 3H, OMe), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,1 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,9-1,4 (comp), 1,35 (s, 9H, Bu1), 1,3 (s, 9H, Bu').39
B. Se deprotejează compusul 1217-1 (60 mg, 0,09 mmoli) în CH2CI2 (5 ml) cu acid trifluoroacetic (0,5 ml), așa cum este descris în procedeul D1, pentru a obține 56 mg 41 (100 %) de 1217-2, sub forma unei spume albe.
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,75 (bs), 7,35-7,15 (comp, Ar), 6,85-6,65 (comp, 43 Ar), 5,4 (m), 5,2-4,9 (bs, Bn), 4,15 (m), 3,75 (bs), 3,15-2,6 (comp), 1,8 (m),1,4-1,0 (comp).
C. Se efectuează procedeul de la exemplul 1A utilizând acid 2- 45 metilfenilureefenilacetie (40 mg, 0,14 mmoli), BTOH (23 mg, 0,167 mmoli), EDC (30 mg, --0,158 mmoli) și se adaugă amină 1217-2 (56 mg, 0,093 mmoli) în prezență de Et3N pentru 47
RO 119885 Β1 a obține 21 mg (30 %) de BIO-1217, sub forma unei spume albe. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 9,05 (m, 1H, NH), 8,4 (m, 1H, NH), 8,1 (m, 1H, NH), 8,0 (m, 1H, NH), 7,4-6,7 (comp, Ar), 5,1 (m, 1H), 5,0 (bs, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,7 (bs, 6H, OMe), 2.9-2,6 (comp), 2,2 (s, 3H, Me),1,6-1.1 (comp); FAB-MS, m/z 754 (C41H47N5O9de M+1 necesită 754).
Exemplul 28. Sinteza compusului BIO-1225
A. Amina β-3 (90 mg, 0,4 mmoli) cuplată cu Na-t-Boc-Ne-CBZ-L-lizin-N-hidroxisuccinimidă (193 mg, 0,4 mmoli) așa cum este descris în exemplul 25A pentru a obține 220 mg (94%) de 1225-1, sub forma unei spume albe. ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,4-7,25 (5H, Ar), 7,1 (m, 1H, NH), 6,8-6,65 (3H, Ar), 5,9 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,15 (m, NH), 5,05 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (s, 3H, OMe), 3,15 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,90-1,20 (6H), 1,4 (s, 9H).
B. gruparea protectoare BOC a 1225-1 (170mg, 0,29 mmoli) se îndepărtează așa cum este descris în procedeul D1 pentru a obține 100 mg (71%) de amină liberă 1225-2, sub forma unei spume albe.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,4-7,2 (comp, 5H), 6,806,65 (comp, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 (bs, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,32 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,90-1,70 (comp, 3H), 1,6-1,25 (comp, 5H).
C. Se efectuează procedeul de la exemplul 1A utilizând acid 2metilfenilureefenilacetic (44 mg, 0,155 mmoli), BTOH (36 mg, 0,264 mmoli), EDC (47 mg, 0,248 mmoli) și amină liberă 1225-2 (50 mg, 0,103 mmoli) pentru a obține 46 mg (80%) de BIO-1225-3, sub forma unei spume albe. ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 9,0-6,7 (21H, Ar și NH), 5,96 (s, 2H), 5,1 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,50 (s, 3H, OMe), 3,483,4 (comp, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,24 (s, 3H, Me), 1,6-1,0 (comp, 6 H); FABMS, m/z 752 (C41H45NsO9 de ΜΊ necesită 752).
D. BIO-1225-3 (25 mg. 0,033 mmoli) se tratează așa cum este descris în exemplul 24C pentru a obține 15 mg (62%) de BIO-1225, sub forma unui solid alb. FAB-MS, m/z 738 (C40H43N5O9 de ΜΊ necesită 738).
Exemplul 29. Sinteza compusului BIO-1036
A. Se aplică metoda descrisă în procedeul C utilizând 3-amino-5-indanil-1-propanoat de metil (ester M-1, preparare descrisă în procedeul B) (85 mg, 0,33 mmoli) pentru a obține 1036-1, sub forma unei spume galbene (96 mg, 0,22 mmoli, 67%), care se utilizează fără altă purificare în etapa următoare.
’H-RMN (CDCI3): δ 7,15 (3H), 6,95 (1H), 5,30 (1H), 4,95 (1H), 4,15 (1H), 3,55 (3H), 2,90-2,80 (6H), 2,05 (3H), 1,70 (2H), 1,35 (9H), 0,85 (6H).
B. compusul 1036-1 (98 mg, 0,22 mmoli) se tratează așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sarea corespunzătoare a aminei. Se efectuează metoda descrisă în exemplul 1A utilizând acid fenilacetic și sarea aminei care rezultă (în prezență de TEA) pentru a obține 1036-2, sub forma unui solid gălbui (75 mg, 0,17 mmoli, 77%), care se utilizează fără altă purificare în etapa următoare.
’H-RMN (CDCI3): δ 7,35-6,8 (9H), 6,25 (1H), 5,25 (1H), 4,45 (1H), 3,6 (1,5H), 3,5 (1,5H), 2,80-2,60 (6H), 2,00 (2H), 1,70-1,30 (5H), 0,85 (6H).
C. Utilizând procedeul general de mai sus se hidrolizează o porție mică de compus 1036-2, așa cum este descris în exemplul 1B, se purifică prin HPLC și se colectează fracțiile limpezi pentru a obține Bio-1036A (~2 mg) m/z= 437 (98% pur prin HPLC) alături de Bio1036B (~2 mg) m/z =437 (98% pur prin HPLC), sub formă de substanțe solide albe.
Bio-1036A: ’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (1H, d, J= 7,3Hz),^8,2HW, d,>J= 7,3Hz), 7,37-7,05 (8H, m), 5,20 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57-3,43 (2H, m), 2,86 (4H, m), 2,69
RO 119885 Β1 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,49 (2H, m), 0,91 (3H, d, J= 6.3Hz), 0,84 (3H, d, J= 1
6.3 Hz).
Bio-1036B: ’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (1H, d, J= 8,4 Hz), 8,22 (1H, d, J= 3
8.4 Hz), 7,40-7,00 (8H, m), 5,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,55 (2H, m), 2,85 (4H, m), 2,57 (2H,
m), 2,05 (2H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (2H, m), 0,90 (3H, d, J= 6,3Hz), 0,75 (3H, d, J= 6,3Hz).5
Exemplul 30. Sinteza compusului BIO-1137
A. Se aplică metoda descrisă în procedeul C utilizând 3-amino-3-(2-nitrofenil)-1 -pro- 7 panoat de metil (ester M-3, preparare descrisă în procedeul B) (58 mg, 0,22 mmoli) pentru a obține 1137-1 (106 mg, 0,22 mmoli, 100%), sub forma unui ulei dens galben.9 ’H-RMN (CDCI3): δ 7,95 (1H), -7,85-7,35 (5H), 5,85 (1H), 4,95 (1H), 4,15 (1H),
3,55 (1,5H), 3,50 (1,5H), 2,90 (2H), 1,70-1,60 (2H), 1,45 (9H), 0,90 (6H).11
B. Compusul 1137-1 (106 mg, 0,22 mmoli) se tratează așa cum este descris în exemplul 29B pentru a obține 1137-2 (69 mg, 0,16 mmoli, 73%), sub forma unui semisolid 13 galben.
’H-RMN (CDCI3): δ 7,90-7,15 (10H), 6,35 (0,5H), 6,20 (0,5H), 5.75 (1H), 4,45 (1H),15
3,55 (1,5H), 3,50 (1,5H), 2,85 (4H), 1,70-1,30 (3H), 0,70 (6H).
C. Se hidrolizează o porție mică de compus 1137-1, așa cum este descris în 17 exemplul 1B, se purifică prin HPLC și se izolează fracțiile limpezi pentru a obține Bio-1037A (~1 mg) m/z= 442 (97% pur prin HPLC) și BÎO-1037B (-2 mg) m/z= 442 (100% pur prin 19 HPLC).
Exemplul 31 (Comparativ). Sinteza compusului BIO-104321
A. Acid N-BOC-1-aminociclopropan carboxilic, disponibil comercial, (80 mg,
0,4 mmoli) în DMF (3 ml) se activează la temperatura camerei utilizând BOP (221 mg,23
0,5 mmoli). După 15 minute 3-amino-3-fenil-1-propanoatul de metil sub formă de sare HCI (86 mg, 0,4mmoli) (neutralizat cu exces de bază Hunig (0,15 ml, 0,8 mmoli)) se adaugă în25
DMF (1 ml). După agitare peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil (10 ml), se spală cu 60% sat. bicarbonate (2x10 ml), acid citric 5%27 (2x5 ml) și saramură (10 ml), se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține 1043-1, sub forma unei spume albe (143 mg, 0,4 mmoli, 100%). ’H-RMN (CDCI3): δ 7,629 (1H), 7,2 (5H), 5,4-5,3 (2H), 3,55 (3H), 2,85-2,70 (2H), 1,55 (2H), 1,40 (9H), 0,9 (2H).
B. O porție mică de compus 1043-1 se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 31
1B și se purifică prin HPLC. Colectarea fracțiilor pure conduce la Bio-1043 (~3 mg) m/z=349 (100% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb care se supune unui test biochimic.33 ’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55-8,05 (2H, bm), 7,5-7,15(51-1, m), 5,40 (2H, bm), 3,0-2,65 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,43-1.10 (2H, m), 0,97 (1H, bm), 0,85 (1H, bm).35
Exemplul 32. Sinteza compusului BIO-1115
A. Se aplică metoda descrisă în procedeul C utilizând 3-amino-3-(4-chlorofenil)-1- 37 propanoat de metil sub formă de sare HCI (ester M-1, preparare descrisă în procedeul B) (68 mg, 0,27 mmoli) pentru a obține 1115-1 (94 mg, 0,22 mmoli, 82%), sub forma unei39 spume albe.
’H-RMN (CDCI3): δ 7,35 (1H), 7,25-7,10 (4H), 5,35 (1H), 4,95 (1H), 4,05 (1H), 3,6041 (1,5H), 3,55 (1,5H), 2,80-2,65 (2H), 1,65 (2H), 1,40 (1 OH), 0,80 (6H).
B. Compusul 1115-1 (68 mg, 0,27 mmoli) se tratează așa cum este descris în 43 exemplul 29B pentru a obține crude 1115-2 (67 mg, 0,15 mmoli, 68%), sub forma unui solid galben deschis.45 — ’H-RMN; δ 7,50 (1H), 7,40-7,00 (9H), 6,20 (1H), 5,25 (1H), 4,45 (1H), 3,60 (1,5H),
3,55 (1,5H), 2,7-2,55 (4H), 1,65-1,40 (3H), 0,80 (6H).47
RO 119885 Β1
C. Ο porție mică de brut 1115-1 se hidrolizează, se purifică prin LC și se colectează fracțiile pure pentru a obține Bio-1115A (~1 mg) m/z=431 (100% pur prin HPLC) alături de Bio-1115B (~2mg) m/z= 431 (100% pur prin HPLC), sub formă de substanțe solide albe.
Bio-1115A: ’H-RMN (300MHz, DMSO-d6); δ 8,46 (1H, d, J= 8,2Hz), 8,27 (1H, d, J= 8,2Hz), 7,46-7,18 (9H, m), 5,20 (1H, m), 4,35 (1H,m), 3,60-3,45 (2H, m), 2,71 (2H, d, J= 7,3Hz), 1,63 (1H, m), 1,48 (2H, m), 0,91 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0,84 (3H,d, J= 6.4 Hz).
Bio-1115B:’H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (1H, d, J= 8 Hz), 8,26 (1H, d, J= 8Hz), 7,45-7,15 (9H, m),5,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,70 (2H, m), 1,50(1H, m), 1,42 (2H, m), 0,85 (3H, d, J= 6,3Hz), 0,75 (3H, d, J= 6,3Hz).
Exemplul 33. Sinteza compusului BIO-1129
A. La o soluție de acid 4-(feniluree)fenilacetic (540 mg, 2,0 mmoli; preparat în exemplul 22C) în DMF (5 ml) se adaugă EDC (460 mg, 2,4 mmoli). După depozitare la temperatura camerei timp de 15 min, se adaugă ester fenilalaninet-butilic sub formă de sare HCI (515 mg, 2,0 mmoli), a fost neutralizat cu exces de bază Hunig (0,7 ml, 4,0 mmoli) în DMF (3 ml). După agitare peste noapte amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil (20 ml) și se spală cu soluție saturată de bicarbonat 60% (2x10 ml), acid citric (2x10 ml), saramură (2x10 ml), se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține 1129-1 brut (662 mg, 1,40 mmoli, 70%), sub forma unui ulei dens galben.
’H-RMN (CDCI3): δ 7,45-6,90 (16H), 6,45 (1H), 4,70 (1H), 3,4 (2H), 3,15-2,90 (2H), 1,35 (9H).
B. La produsul brut 1129-1 (662 mg, 1,40 mmoli) se adaugă clorură de metilen (5 ml) urmată de TFA (1 ml). După agitare peste noapte amestecul de reacție se concentrează la sec și se usucă într-o pompă de vid. Se dizolvă o porție mică (21 mg, 0,05 mmoli) în DMF (1ml) și se adaugă BtOH (11 mg, 0,07 mmoli) urmată de EDC (14 mg, 0,06 mmoli). După agitare timp de 15 min la temperatura camerei, se adaugă amină β-3 (13 mg, 0,05 mmoli) în DMF (0,5 ml). După agitare peste noapte amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil (20 ml), se spală cu soluție saturată de bicarbonat (2x10 ml), acid citric (10 ml), saramură (10 ml), se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține 1129-2 brut (26 mg, 0,04 mmoli, 80%), sub formă de solid cafeniu-roșiatic deschis. ’H-RMN (CDCI3): δ 8,4 (1H), 7,4-6,5 (19H), 5,95 (2H), 5,7 (1H), 5,25 (1H), 4,70 (1H), 3,65-3,50 (5H), 3,10-2,65 (4H)fig.
C. O porție mică de alicot brut 1129-2 se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 1B și se purifică prin HPLC pentru a obține:
Bio-1129A (-1,5 mg) m/z= 609 (80:20 ds) (100% pur prin HPLC); și
Bio-1129B(~2mg)m/z=609 (9:91 ds) (100% pur prin HPLC), sub formă de substanțe solide albe.
Bio-1129A: ’H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,50 (1H, bd), 8,23 (1H, bd), 7,50 (2H, d, J= 8,1Hz), 7,40-7,10 (9H, m), 7,08-6,72 (6H, m), 6,04 (2H, s), 5,15 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,38 (2H, m), 3,05-2,70 (2H, m), 2,62 (2H, s).
Exemplul 34. Sinteza compusului BIO-1131
A. Se efectuează metoda de la exemplul 1A utilizând acid fenilureefenil acetic (preparată în exemplul 22C) și ester izoleucinmetilic sub formă de sare HCI (362 mg, 2,0 mmoli) (tratată cu TEA) pentru a obține 1131-1 brut (344 mg, 1,0 mmoli, 51 %), sub forma unui ulei limpede dens.
’H-RMN (CDCI3): δ 7,7 (1H), 7,35-6,95 (10H), 6,60 (1H), 4,55 (1H), 3,65 (3H), 3,45 (2H), 1,90 (1H), 1,45-1,20 (3H), 0,85 (5H).
B. La o soluție de 1131-1 brut (344 mg,, 0,95 mmoli) în metanol (5 ml) se adaugă LiOH 2N (2 ml). După agitare peste noapte se îndepărtează metanolul, se adaugă H2O (5ml)
RO 119885 Β1 și se ajustează pH-ul la pH=1-2. Stratul apos se extrage cu acetat de etil (5x20 ml), se usucă 1 pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține 1131-2 (365mg, 0,95 mmoli, 100%), sub forma unui solid de culoare cafenie-roșiatică. 3 ’H-RMN (CDCI3): δ 8,70 (2H), 8,30 (1H), 7,60-7,20 (8H), 7,00 (1H), 4,25 (1H), 3,55 (2H), 1,90 (1H), 1,55 (1H), 1,30 (2H), 0,85 (5H). 5
C. Din 1131-2 (27 mg, 0,07 mmoli) preparat și amină β-3 (11 mg, 0,07 mmoli) așa cum este descris în exemplul 1A se obține 1131- brut 3 (34 mg, 89%), sub forma unui solid 7 maroniu deschis. ’H-RMN (CDCI3): δ 8,3 (2H), 7,45-6,65 (16H), 5,45 (1H), 4,45-4,30 (1H),
3,55 (2H), 3,2-2,90 (2H), 2,00-0,70 (9H). 9
D. O porție mică de alicot brut 1131-3 se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 1B și se purifică prin HPLC pentru a obține Bio-1131A (-2 mg)m/z= 531 (100:0 ds) 11 (100%purprin HPLC) și Bio-1131 B(~3 mg) m/z= 531 (0:100ds) (100% pur prin HPLC), sub formă de substanțe solide albe. 13
Bio-1131 A: ’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (1H, s), 8,63 (1H, 5), 8,50 (1H, d, J= 8,1Hz), 7,50 (2H, d, J=7,8Hz), 7,44-7,22 (8H, m), 7,19 (2H, d,J= 8,4Hz), 7,00 (1H, m),15
5,27 (1H, m), 4,36 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,00 (2H, bm), 2,71 (2H, d, J= 7,3Hz), 1,70 (1H, bm), 1,44-1,26 (1H, m), 1,22-1,00 (3H, m), 0,95-0,78 (5H, m).17
Bio-1131B: ’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,60 (1H, d, J= 8 Hz), 8,15 (1H, d, J= 8 Hz), 7,50 (2H, d, J= 7,9 Hz), 7,42 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,37-7,23 (5H,19
m), 7,20 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,00 (1H, m), 5,35 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,05 (2H, bm), 2,71 (2H, m), 1,72 (1H, bm), 1,20 (3H, m), 0,72-0,60 (5H, m).21
Exemplul 35. Sinteza compusului BIO-1136
A. Se efectuează metoda descrisă în exemplul 1A utilizând N-BOC-S-benzil-cisteină23 disponibilă comercial (25 mg, 0,08 mmoli) și 3-amino-3-fenil-1-propanoat de metil (17 mg,
0,09 mmoli) pentru a obține amina protejată brută 1136-1 (42mg, 0,08 mmoli, 100%).25 ’H-RMN (CDCI3): δ 7,35 (10H), 5,40-5,20 (2H), 4,20 (1H), 3,65 (1,5H), 3,55 (1,5H),
3,54 (1,5H), 3,25-2,65 (6H), 1,45-1,30 (9H).27
B. Amina protejată 1136-1 se tratează așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sarea aminei-TFA 1136-2.29
C. Se aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând amina liberă 1136-2 (42 mg,
0,08 mmoli) (tratare cu TEA) pentru a obține 1136-3 brut, care se utilizează în etapa de 31 hidroliză fără altă purificare.
D. O porție mică de alicot brut 1136-3 se hidrolizează așa cum este descris în33 exemplul 1B și se purifică prin HPLC pentru a obține Bio-1136 (-4 mg) m/z= 611 (100% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb. ’H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (2H, bm), 8,9035 (1H, br), 8,37 (1H, br), 7,50 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J= 8,3Hz), 7,4-7,2 (9H, m), 7,00 (1H, m), 5,25 (1H, br), 4,65 (1H, br), 3,5-3,2 (4H, m), 2,70 (2H, bm).37
Exemplul 36. Sinteza compusului BIO-1176
A. La o soluție de N-BOC-aspartic ester α-benzilic al acidului disponibil comercial 39 (500 mg, 1,55 mmoli) în DMF (5 ml) se adaugă BtOH (283 mg, 2,10 mmoli) urmată de EDC (343 mg, 1,80 mmoli). După agitare timp de 15 minute la temperatura camerei se adaugă 41 tiomorfolină (500 mg, 1,54 mmoli) urmată de bază Hunig (0,7 ml, 92 mmoli), iar amestecul de reacție se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacție se 43 prelucrează prin diluare cu acetat de etil (25ml) și se spală cu soluție saturată de bicarbonat 60% (5 ml), acid citric 5% (5 ml) și saramură (5 ml). Fazele organice se separă, se usucă 45 pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține esterul 1176-1, sub forma unui ulei portocaliu dens (421 mg, 1,03 mmoli, 69%). 47
RO 119885 Β1 1H-RMN (CDCI3): δ 7,13 (5H, m), 5,69 (1H, bd, J= 9,4 Hz), 5,03 (1H, d, J= 12,6 Hz, 4,42 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,60-3,40 (4H, m), 2,96 (1H, bm), 2,58 (1H, bm), 2,35 (4H, m), 1,22 (9H, s).
B. Esterul 1176-1 (100 mg, 0,25 mmoli) se tratează așa cum este descris în exemplul 1B pentru a obține acidul 1176-2 (76 mg, 0,24 mmoli, 96%), sub forma unui ulei limpede dens.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,39-7,28 (5H, m), 7,15-6,70 (1H, br), 5,70 (1H, bs, J= 6,3Hz),
4,55 (1H, br), 4,40-3,40 (4H, m)3,15(1H, m), 2,80-2,52 (5H, m), 1,43 (9H,s).
C. Se aplică metoda de la exemplul 1A utilizând acid 1176-2 (32 mg, 0,10 mmoli), în DMF, BTOH, EDC și amină β-3 pentru a obține 1176-3 (36 mg, 0,07 mmoli, 70%), sub forma unui ulei dens galben. 1H-RMN (CDCI3): δ 7,71 (1H, br), 6,61 (3H, m), 6,00 (0,5H, br), 5,90 (1H, s), 5,77 (0,5H, br), 5,21 (1H, m), 4,51 (1H, bm), 3,90-3,40 (4H, m), 3,39 (3H,s), 3,12-3,00 (1H, m), 2,85-2,65 (3H, m), 2,63-2,45 (4H, m), 1,43 (4,5H, s), 1,43 (4,5H, s).
D. Amina protejată 1176-3 (36 mg, 0,07 mmoli) se tratează așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sarea aminei-TFA 1176-4 (51 mg, 0,07 mmoli, 100%), sub forma unui solid galben deschis.
E. Se aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând amina liberă 1176-4 (42 mg, 0,08 mmoli) (după tratare cu TEA) pentru a obține 1176-5 brut, care se utilizează în etapa de hidroliză fără altă purificare.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,95-6,9 (13H, m), 6,61 (3H, s), 5,85 (2H, s), 5,23 (1H, m), 4,88 (1H, m), 3,89-3,60 (4H, s), 3,55 (3H, s), 3,43 (2H, br), 3,11-2,96 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,46 (4H, m).
F. 1176-5 brut se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 1B și injectarea unei mici porții de alicot în HPLC conduce la Bio-1176 (~4 mg) m/z= 662 (>99% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb. 1H-RMN: (DMSO-d6) δ 8,69 (2H, d, J= 9.8Hz), 8,33 (1H, d, J= 8,0 Hz), 8,26 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,61 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,34 (2H, m), 7,21 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,10-6,95 (4H, m), 6,11 (21-1, s), 5,13 (11-1, m), 4,68 (1H, m), 3,71 (4H, br), 3,56-3,18 (2H, m), 2,73-2,46 (8H, m).
Exemplul 37. Sinteza compusului BIO-1177
A. Se efectuează procedeul descris în exemplul 36A utilizând metilpropargilamină în loc de tiomorfolină pentru a obține 1177-1 brut (374 mg, 0,99 mmoli, 66%), sub forma unei spume albe.
1H-RMN (CDCI3): δ 7,20 (5H), 5,25 (1H), 5,10 (2H), 4,45 (1H), 4,15-3,8 (2H), 3,152,65 (5H), 2,2-2,15 (1H), 1,30 (9H).
B. 1177-1 brut se tratează așa cum este descris în exemplul 1B pentru a obține acidul 1177-2 (76 mg, 0,26 mmoli, 96%), sub forma unui ulei limpede.
1H-RMN (CDCI3): δ 5,35 (1H), 4,55 (1H), 4,35-3,8 (2H), 3,30-2,65 (5H), 2,4-2,25 (1H), 1,45 (9H).
C. Se aplică metoda de la exemplul 1A utilizând acid 1177-2 (76 mg, 0,26 mmoli), în DMF, BTOH, EDC și amină β-3 pentru a obține 1177-3 brut (78 mg, 0,15 mmoli), sub forma unei spume albe. 1H-RMN (CDCI3): δ 7,70 (1H), 7,35 (3H), 6,65 (2H), 5,80 (1H), 5,305,00 (2H), 4,60 (1H), 4,45-3,80 (2H), 3,60 (3H), 3,30-2,70 (5H), 2,30 (1H), 1,45 (4,5H), 1,40 (4.5H).
D. Amina protejată 1177-3 (78 mg, 0,15 mmoli) se tratează așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sare a aminei-TFA 1177-4.
_™J=JSe.aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând amina liberă 1177-4 pentru a obține 1177-5 (52 mg, 0,08 mmoli, 77%), sub forma unui solid de culoare cafenie54
RO 119885 Β1 roșiatică 1H-RMN: (CDCI3) δ 7,5-6,9 (14H), 6,65 (3H), 5,85 (2H), 5,25-5,00 (2H), 4,85 (1H),1
4,25-3,70 (2H), 3,60 (3H), 3,55 (2H), 3,30-2,65 (5H), 2,22 (1H).
F. O porție mică de 1177-5 se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 1B 3 pentru a obține Bio-1177 (~2 mg) m/z= 628 (100% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb.
1H-RMN: (DMSO-d6) δ 8,64 (2H, bd), 8,27 (2H, bm), 7,55-7,13 (7H, m), 7,11-6,755 (3H, m), 6,15 (2H, s), 5,12 (1H, bm), 4,65 (1H, bm), 4,25 (2H, bm), 3,25 (2H, m), 3,05 (2H, br), 2,88 (1H, bm), 2,62 (2H, m).7
Exemplul 38. Sinteza compusului BIO-1214
A. Se efectuează procedeul descris în exemplul 36A cu esterul α-benzilic al acidului 9
N-BOC-aspartic (1,60 g, 4,9 mmoli) utilizând dimetilamină în loc de tiomorfolină pentru a obține ester 1214-1 (1,43 g, 4,1 mmoli, 83%), sub forma unui ulei incolor dens.11 1H-RMN (CDCI3): δ 7,32 (5H, m), 5,85 (1H, br), 5,15 (2H, m), 4,55 (1H, br), 3,12 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,88 (3H, s),2,73 (1 H,m), 1,40 (9H,s).13
B. Se dizolvă esterul 1214-1 (124 mg, 0,33 mmoli) în acetat de etil (2 ml) și se adaugă 10% Pd/C (~50 mg) și amestecul se hidrogenează la presiune (40 psi) timp de 215
h.Amestecul de reacție se filtrează prin Celite® și se concentrează pentru a obține acidul 1214-2 (95 mg, 0,33 mmoli, 100%), sub forma unui ulei incolor.17 1H-RMN: (CDCI3) δ 5,81 (1H, bm), 4,48 (1H, bs), 3,15 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,59 (1H,m), 1,39 (9H,s).19
C. Se aplică metoda de la exemplul 1A utilizând acidul 1214-2 (28 mg, 0,10 mmoli) și amina β-3 (17 mg, 0,80 mmoli) pentru a obține amina protejată 1214-3 (55 mg, 21 0,10 mmoli, 100%), sub forma unei spume albe. 1H-RMN: (CDCI3) δ 7,77 (1H, bd), 6,71 (3H, m), 6,11 (1H, bd), 5,91 (2H, s), 5,25 (1H, m), 4,51 (1H, br), 3,60 (3H, s), 3,12 (1H, m), 23
2,94 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,88-2,68 (2H, m), 2,48 (1H, m), 1,43 (9H, s).
D. Amina protejată 1214-3 (55 mg, 0,10 mmoli) se tratează așa cum este descris în 25 procedeul D pentru a obține sarea aminei-TFA 1214-4.
E. Se aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând amina liberă 1214-4 pentru 27 a obține 1214-5 (31 mg, 0,05 mmoli, 50%), sub forma unui solid de culoare cafenieroșiatică1H-RMN (CDCI3): δ 7,45-6,90 (13H, m), 6,61 (3H, m), 5,85 (2H, s), 5,24 (1H, m),29
4,82 (1H, m), 3,55 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,08-2,94 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,84 (3H, s), 2,772,50 (2H, m), 2,45 (1H, m).31
F. Se hidrolizează o porție mică de 1214-5 așa cum este descris în exemplul 1B pentru a obține BIO-1214 (~2 mg) m/z= 604 (100% puritate prin HPLC), sub forma unui solid 33 alb.
Exemplul 39. Sinteza compusului BIO-121535
A. La o soluție de amidă 1214-1 (preparată în exemplul 38A) (671 mg, 1,9 mmoli) în tetrahidrofuran anhidru (5 ml) se răcește la 0 0C, se adaugă în picătură soluție 1N BH3/THF 37 (4,1 ml, 3,8 mmoli). După agitarea amestecului de reacție timp de 2 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se stinge cu metanol (2 ml) și se concentrează la sec. Se 39 adaugă metanol (5 ml) și se îndepărtează de trei ori pentru a îndepărta tot (MeO)3B format. Uscarea în vid înaintat conduce la amina 1215-1 (623 mg, 1,7 mmoli, 90%), sub forma unui 41 ulei incolor dens.
1H-RMN (CDCI3) δ 7,38 (5H, m), 5,48 (1H, bm), 2,65-2,35 (8H, m), 1,95 (2H, m), 1,42 43 (9H, s).
B. Amina 1215-1 (124 mg, 0,34 mmoli) se supune hidrogenării catalitice utilizând 45 metanol/acetat de etil/ acetic acid casolvent și 10% Pd/C (~50 mg). După 2 h amestecul de reacție se filtrează și se concentrează pentru a obține acidul 1215-2 (90 mg, 0,33 mmoli, 47
RO 119885 Β1
97%), sub forma unui ulei incolor dens. Ή-RMN (CDCI,) δ 5,91 (1H, br), 3,95 (1H, br), 3,54 (1H, bm), 2,71-2,42 (8H, m), 2,15 (2H, br), 1,33 (9H,s).
C. Se aplică metoda de la exemplul 1A utilizând acidul 1215-2 (55 mg, 0,12 mmoli) și amina β-3 (22 mg, 0,10 mmoli) pentru a obține amina protejată 1215-3 (44 mg, 0,09 mmoli, 90%), sub forma unei spume albe. 1H-RMN (CDCI3) δ 6,75 (3H, m), 6,51 (1H, bd) 5,91 (2H, s), 5,30 (1H, m), 4,37-4,12 (2H, m), 3,61 (3H, s), 2,90-2,65 (2H, m), 2,55-2,00 (10H,m), 1,42(91-1, s).
D. Amina protejată 1215-3 (44 mg, 0,09 mmoli) se tratează așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sarea aminei-TFA 1215-4.
E. Se aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând amina liberă 1215-4 pentru a obține 1215-5 (38 mg, 0,06 mmoli, 70%), sub forma unui solid alb.
Ή-RMN (CDCI3) δ 7,41-6,90 (13H, m), 6,71 (3H, m), 5,91 (2H, s), 5,29 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,90-2,70 (2H, m), 2,40-1,95 (10H, m).
F. O porție mică de 1214-5 se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 1B pentru a obține BIO-1215 (~3 mg) m/z= 590 (100% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb.
Exemplul 40. Sinteza compusului BIO-1227
A. Se aplică metoda descrisă în exemplul 1B utilizând BOC-S-metil-cisteina disponibilă comercial (28 mg, 0,12 mmoli) și amina β-3 (21 mg, 0,10 mmoli) pentru a obține amina protejată 1227-1 (32 mg, 0,07 mmoli, 70%), sub forma unei spume albe.
Ή-RMN (CDCI3) δ 7,38 (1H, bd), 6,81-6,67 (3H, m), 5,90 (2H, s), 5,40 (1H, bd), 5,37 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,95-2,68 (4H,m), 2,10 (3H,s), 1,43 (9H,s).
B. Amina protejată 1227-1 (32 mg, 0,07 mmoli) se tratează așa cum este descris în procedeul D pentru a obține sarea aminei-TFA 1227-2.
C. Se aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând amina liberă 1227-2 și acidul 2-metilfenilureefenilacetic (28 mg, 0,10 mmoli) pentru a obține esterul 1227-3 brut (29 mg, 0,047 mmoli, 67%), sub formă de solid cafeniu-roșiatic deschis.
Ή-RMN (CDCI3) δ 7,62(1 H, bd), 7,4-6,9 (12H, m), 6,80 (3H, m), 5,90 (2H, s), 5,15 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,63-3,45 (5H, m), 3,15-2,61 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,10 (3H, s).
D. O porție mică de alicot ester 1227-3 brut se hidrolizează așa cum este descris în exemplul 1B pentru a obține BIO-1227 (~4 mg) m/z= 593 (>99% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb.
Ή-RMN (DMSO-d6): δ 9,01 (1H, s), 8,67 (1H, d, J= 7,9 Hz), 8,31 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d, J= 8 Hz), 7,44 (2H,d, J= 8,3 Hz), 7,23 (4H, m), 6,99 (2H, m), 6,85 (2H, m), 6,03 (2H, s), 5,16 (1H, m), 4,54 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,81-2,58 (4H, m),2,30 (3H, s), 2,05 (3H,s).
Exemplul 41. Sinteza compusului BIO-1149
A. La o soluție de produs obținut prin procedeul C (272mg, 0,67 mmoli) în CH2CI2 (2,5ml) se adaugă TFA (2,5ml) lent și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Solvenții se îndepărtează pentru a obține un ulei. Acest ulei se dizolvă în CH2CI2 (2,5ml). La această soluție se adaugă Et3N la pH 9 și apoi acid succinimidil-2-chinolincarboxilic (170 mg, 0,63 mmoli). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 h urmat de prelucrare obișniută (acid citric 5%, 5% NaHCO3 și NaCI sat.) pentru a obține esterul 1149-1 (200 mg, 76%), sub forma unui solid alb.
B. Acidul 1149-1 (200mg, 0,43mmoli) se dizolvă în metanol (1,5 ml) și la soluție se adaugă LiOH 1M apos (0,5 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h și se neutralizează cu acid citric 5% la pH 3 și se extrage cu AcOEt (3 x 5ml). Extractele combinate se usucă (Na2SO4) și se concentrează pentru a obține 155 mg (82,5%) de 1149
RO 119885 Β1 brut. O cantitate mică de produs brut (30 mg) se purifică prin BPLC pentru a obține BIO- 1 1149 și se separă diastereoizomerii.
HPLC: Temperatura camerei; A: 36 min; B: 38 minfig. FAB-MS = 434. ’H-RMN3 (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,72 (m, 1H), 8,30-7,98 (m, 3H), 7,82-7,64 (m, 2H), 7,60-7,51 (m,
1H), 7,30-7,09 (m, 5H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,86-4,72 (m, 1H), 2,92-2,74 (m, 2H), 1,88-1,615 (m, 3H), 0,96-0,83 (m, 6H)fig.
Exemplul 42. Sinteza compusului BIO-11527
A. La o soluție de produs obținut prin procedeul D2 (33 mg, 0,1 mmoli) în CH2CI2 (0,5 ml) se adaugă clorură acidului 2,2-dimetilbutiric (14 mg, 0,1 mmoli) și Et3N (50 pl). 9 Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Prelucrarea obișniută (5% NaHCO3, acid citric 5% și NaCI sat.) conduce la 1152-2 (37 mg, 76%), sub forma unui solid 11 alb.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,32-7,19 (m,5H), 6,08 (s, 1H), 5,36-5,27 (m, 1H),13
4,53-4,44 (m, 1H), 2,86-2,61 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 0,99-0,84 (s,
9H).15
B. Esterul 1152-2 se dizolvă în CH2CI2 (2,5 ml) și TFA (2,5 ml) și se agită la temperatura camerei timp de 3 h pentru a obține un ulei. Purificarea uleiului prin HPLC 17 conduce la BIO-1152 pur.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,29 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 -7,18 (m, 5H), 5,44-19
5,32 (m, 1H), 4,78-4,69 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,98-2,77 (dd, 2H), 1,59-1,38 (m, 3H),
0,96 (s, 9H), 0,84 (d, 3H), 0,73 (d, 3H)21
Exemplul 43. Sinteza compusului BIO-1089
A. La o soluție de amină β-6 (2,2 g, 8,76 mmoli) în CH2CI2 (25 ml) se adaugă ester 23 succinimidilic al N-BOC-metioninei (2,77 g, 8,0 mmoli) și Et3N (5 picături) și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. Amestecul se spală cu acid citric 5% (2x1 Oml), 25 NaHCO3 5% (2 x 10ml) și NaCI sat. (15ml), se usucă (Na2SO4) și se concentrează pentru a obține 1089-1 (3,2 g, 83%), sub forma unui solid alb. 27 ’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,27 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 5,31-5,20 (m, 2H), 4,384,28 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,82-2,64 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 29
B. La o soluție de 1089-1 (3,2 g, 6,64 mmoli) în AcOEt (15 ml) se adaugă o soluție
1M de HCI-AcOEt (40 ml) și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4,5 h. 31 Amestecul de reacție se stinge cu H2O (60 ml) și stratul apos se colectează. Acesta se neutralizează cu NaHCO3 solid la pH 8 și se extrage cu AcOEt (2 x 45 ml). Extractele 33 organice combinate se spală cu NaCI sat. (20 ml), se usucă (Na2SO4) și se concentrează pentru a obține 1089-2 (1,7 g, 67%), sub forma unui ulei. 35 ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,98 (d, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,81 (d, 2H,
J= 8,3 Hz), 5,32-5,18 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,53 (t,37
2H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,8-1,66 (1H), 1,31 (S, 9H).
C. Se aplică metoda de la exemplul 22D utilizând 1089-2 (1,7 g, 4,45 mmoli) pentru 39 a obține 1089-3 (2,3 g, 81,6%), sub forma unui solid. Acest material se utilizează în etapa următoare fără altă purificare.41 ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,60 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,44 (d,
2H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,3643
-4,33 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 2,61-2,58 (m, 2H), 1,89 (s,3H), 1,26 (s,9H).
D. Compusul 1089-3 (2,3 g, 3,63 mmoli) se dizolvă în HCI-dioxan 4N (8ml) și soluția 45 se agită la temperatura camerei timp de 16 h. DupăTndepărtarea dioxanului, se adaugă eter (15 ml) și amestecul se agită timp de 10 min. Precipitatul se colectează și se recristalizează 47
RO 119885 Β1 din metanol pentru a obține BIO-1089 pur, sub forma unui solid brun deschis. FAB-MS = 579 ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,76 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 5,22-5,20 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 2H).
Exemplul 44. Sinteza compusului BIO-1090
A. Se aplică metoda descrisă în procedeul C utilizând amina β-10 (28 mg, 1,0 mmoli) pentru a obține 1090-1 (38 mg, 84%), sub forma unui solid alb. ’H-RMN (CDCI3,300 MHz, ppm) 7,08 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 4H), 2,74-2,53 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 0,89 (m, 6H).
B. Compusul alb solid 1090-1 (38 mg, 0,77 mmoli) se tratează așa cum este descris în procedeul D1 pentru a obține 1090-2, sub forma unui ulei. Acest compus se utilizează în etapa următoare fără altă purificare. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,24-7,15 (m, 2H), 6,84-6,61 (m, 3H), 5,81-5,78 (m, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,19-4,08 (m, 1H), 2,88-2,62(m, 2H), 1,70-1,46 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 6H).
C. Se aplică metoda de la exemplul 22D utilizând amina 1090-2 pentru a obține 1090 brut (27 mg, 59%). Purificarea produsului brut prin HPLC conduce la BIO-1090 pur, sub forma unui solid alb. FAB-MS = 603.
Exemplul 45. Sinteza compusului BIO-1194
A. La o soluție bine agitată de p-aminofenilacetat de metil (9.8 g, 59,4 mmoli) în CH2CI2 (200 ml) și Et3N (25 ml, 18 g, 178,2 mmoli) se adaugă COCI2 (96 ml de soluție 1,9M în toluen) printr-o pâlnie suplimentară timp de 1 h. Amestecul de reacție se agită la OOC încă 1 h. Amestecul de reacție se concentrează și se adaugă eter: eter de petrol (3:1) (125ml). Solidul se filtrează și se colectează filtratul. îndepărtarea solvenților conduce la 1194-1 brut, sub forma unui lichid brun. Purificarea produsului brut prin distilare (118-1200C/10 mm) conduce la 1194-1 pur (8,5 g, 75%), sub forma unui lichid incolor.
’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H).
B. La o soluție de 1194-1 (5,73 g, 30,0 mmoli) în CH2CI2 (60ml) se adaugă în porții 2-aminopiridină (2,82 g, 30 mmoli). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 0,5 h, apoi 35°C timp de 0,5 h. Amestecul care rezultă se diluează cu eter de petrol (60 ml) și se formează un solid alb. Filtrarea solidului conduce la 1194-2 pur (8,35g, 98%), sub forma unui solid alb.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
C. Compusul 1194-2 (5,7 g, 20,0 mmoli) se dizolvă în metanol (20 ml) și la acesta se adaugă NaOH 1N (40 ml). Amestecul se încălzește până la formarea unei soluții limpezi și se agită la temperatura camerei timp de 16 h, urmat de neutralizare atentă cu HCI 1N la pH 7, apoi cu acetic acid la pH 3. Solidul alb astfel format se filtrează și se spală cu metanol (15 ml) și eter (2 x 30ml) pentru a obține 1194-3 (4,7 g, 87%), sub forma unei pulberi de culoare albă’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 10,62 (br, s, 1H), 9.53 (br, s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H).
D. Se aplică procedeul standard C pentru a prepara 1194-4 prin cuplarea aminei β-6 (2,65 g, 10,56 mmoli) cu BocLeuOSu (3,28 g, 10 mmoli) în CH2CI2 (25ml) și Et3N (5 picături), urmată apoi de deprotejare (IEA/CH2CI2) pentru a obține 1194-4 (4,5 g, 83,6%) în două etape.
RO 119885 Β1
1194-4-Boc: ’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,18 (d, 2H). 6,36 (d, 2H), 5,13-5,10 (m, 1H),1
4,12-4,01 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,79-2,60 (m, 2H), 1,62-1,40 (3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 0,85-0,80 (m, 6H).3
1194-4: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 5,43-5,27 (m, 1H), 4,21 -4,06 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,76 (m, 1H), 2,75-2,56 (m, 1H), 1,62-1,32 (m, 6H).5
E. Se aplică metoda de la exemplul 1A utilizând acidul 1194-3 (1,36 g, 5,0 mmoli) și amina 1194-4 pentru a obține BIO-1194 brut (2,1 g, 78%), sub forma unui solid alb. Produsul 7 pur (puritate >97,5%) se obține prin cristalizare din metanol.
’H-RMN (CDCI3, 300MHz, ppm) 8,03-7,97(m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,18-7,07 (m,9
4H), 6,27 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 2H), 0,86-0,75 (m, 6H).11
Exemplul 46. Sinteza compusului BIO-1180
A. Se aplică metoda descrisă în exemplul 45A utilizând p-aminofenilacetat de t-butil13 pentru a obține 1180-1, cu randament 94%. FAB-MS=234.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHZ, ppm) 7,18 (d, 2H, J = 8,2Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,2Hz),15
3,49 (s, 3H), 1,45 (s,9H).
B. La o soluție de izocianat 1180-1 (233 mg, 1,0 mmoli) în CH2CI2 (5 ml) se adaugă 17 2-aminotiazol (100 mg, 1,0 mmoli) și amestecul se încălzește până la formarea unei soluții limpezi și se agită la temperatura camerei timp de 1 h. îndepărtarea solvenților conduce la 19 1180-2 (335 mg), sub forma unui solid galben-brun. Acest solid se dizolvă în CH2CI2(2,5 ml) și la aceasta se adaugă TFA (2,5 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 21 1,5 h și se concentrează pentru a obține 1180-3 (300 mg), sub forma unui solid galben. FABMS = 278. 23
C. La o soluție de 1180-3 (28 mg, 0,1 mmoli) în DMF (0,25ml) se adaugă EDC (60 mg, 0,31 mmoli) și DMAP (55 mg). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 25 10 min. și la aceasta se adaugă sarea aminei-TFA β-3 (23 mg, 0,051 mmoli). Amestecul de reacție care rezultă se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Prelucrarea obișniută (acid 27 citric 5%, 5% NaHCO3, NaCI sat.) uscarea (Na2SO4) și concentrarea conduc la 1180-4 brut (22 mg, 72%). FAB-MS = 596.29
D. Se hidrolizează 1180-4 brut, așa cum este descris în exemplul 1B, pentru a obține
Bio-1180 brut. Purificarea produsului brut prin HPLC conduce la BIO1180 pur. HPLC:31
Temperatura camerei; 26,3 min. >99% puritate. FAB-MS = 582.
’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 9,00 (br, s, 1H), 8,52 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,2433 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,50-7,47 (m, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,20(1 H, d, J = 3,5 Hz), 6,956,81 (m, 3H), 6,08 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,4-4,2 (m, 1H),3,51 (dd, J =35
14,1 Hz and 23,8 Hz), 2,76-2,65 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 0,92 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 0,86 (d, J = 6,3 Hz).37
Exemplul 47. Sinteza compusului BIO-1199
La o soluție de BIO-1089 (15 mg) în DMSO (1,0 ml), H2O (2ml) se adaugă Oxonă® 39 (20 mg) și amestecul se agită la temperatura camerei. Urmărirea HPLC indică faptul că Bio1089 (temperatura camerei = 20 min) a dispărut și s-a format u nou pic (timp de retenție = 41
16,9 min). După agitare la temperatura camerei timp de 16 h, Bio-1089 inițial este consumat aproape în totalitate. Bio-1199 (temperatura camerei = 16,9 min) se izolează prin HPLC și 43 are puritate >99%. FAB-MS = 595.
Exemplul 48. Sinteza compusului BIO-1207 45
A. Procedeul C se efectuează utilizând amină β-5 (220 mg, 1,053 mmoli), acest produs se supune apoi condițiilor descrise în procedeul D1 pentru a obține 1207-1 (383 mg, 47 88% pentru două etape).
RO 119885 Β1
B. Se aplică metoda de la exemplul 1A utilizând acidul p-Cbz-aminofenilacetic (260 mg, 0,91 mmoli) și amina 1207-1 (375 mg, 0,86 mmoli) (tratată cu Et3N) pentru a obține 1207-2 (415 mg, 82%), sub forma unui solid brun deschis.
C. Compusul 1207-2 (390 mg, 0,66 mmoli) se deprotejează așa cum este descris în procedeul D2 pentru a obține 1207-3 (140 mg, 47%), sub forma unui solid brun deschis.
D. La o soluție de 2-izopropilanilină (135 mg, 1,0 mmoli) în CH2CI2 (2 ml) și Et3N (0,5 ml) se adaugă COCI2 (1,6 ml de soluție 1,9 M în toluen, 3,0 mmoli) soluție la 00C lent iar amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei timp de 1 h și se diluează cu eter (15 ml). Removal of Solidul astfel format și solventuls conduce la 1207-4 (165 mg) sub forma unui lichid brun.
’H-RMN: (CDCI3, 300MHz, ppm) 7,87-7,64 (m, 4H), 3,83-3,74 (m, 1H), 1,81 (d, 6H).
E. La o soluție de 1207-4 (12 mg, 0,074 mmoli) în DMF (0,12 ml) se adaugă 1 picătură de Et3N și 1207-3 (28 mg, 0,062 mmoli). Amestecul care rezultă se agită timp de 1 h (FAB-MS = 617) și se adaugă la metanol (2 ml) și LiOH 2M (0,25 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h și se supune HPLC. Fracțiile pure se colectează și se concentrează pentru a obține BIO-1207, sub forma unui solid alb. FAB-MS = 603. HPLC: Temperatura camerei = 31,2 min; puritate> 98,5%.
Exemplul 49. Sinteza compusului BIO-1210
Se aplică procedeul descris în exemplul 22D utilizând acidul 2-metilfenilureefenilacetic și amina liberă a sării aminei-TFA preparată în exemplul 44B (65 mg). Produsul care rezultă se supune HPLC. Fracțiile pure se colectează și se concentrează pentru a obține BIO-1210, sub forma unui solid alb. FAB-MS = 603. HPLC: Temperatura camerei = 28,6 min, puritate > 99%.
Exemplul 50. Sinteza compusului BIO-1224
A. Se aplică procedeul C utilizând amina β-4 (48 mg, 0,2 mmoli) pentru a obține 1224-1 (82 mg, 91%), sub forma unui solid alb.
’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,49-7,39 (1H), 6,73-6,62 (m, 3H), 5,35-5,28 (m, 1H), 5,19-5,06 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,72-2,51 (m, 2H),
2.40- 2,36 (m, 2H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,28 (s,9H), 1.19 (s,9H).
B. Se dizolvă compusul 1224-1 (60 mg, 0,13 mmoli) în CH2CI2 (1,5 ml) și TFA (1,5 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 5 h și solvenții se îndepărtează pentru a obține 1224-2, sub forma unei sări cu TFA. Acest compus se utilizează în etapa următoare fără purificare.
’H-RMN: (CDCI3,300 MHz, ppm) 7,92 (br, 1H), 6,82-6,78 (m, 3H), 5,44-5,26 (m, 1H),
4.40- 4,28 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 6H), 2,92-2,70 (m, 4H), 2,60-2,25 (m, 2H), 1,92 (s, 3H).
C. Se aplică metoda descrisă în exemplul 22D utilizând acidul 2metilfenilureefenilacetic (37 mg, 0,13 mmoli) și amina 1224-2 (60 mg, 0,13 mmoli). Produsul care rezultă se supune HPLC. Fracțiile pure se colectează și se usucă pentru a obține BIO1224 (22 mg, 22%), sub forma unui solid alb. FAB-MS = 623. HPLC: Temperatura camerei= 23,8 min, puritate >99%.
’H-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,38 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,51 (t, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,35-6,31 (m, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,39 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,19-0,99 (m, 2H), 0,46-0,37 (m, 6H).
Exemplul 51. Sinteza compusului compusul BlO-1056
A. Un amestec de acid 3-metoxi-4-nitrobenzoic (2,01 g, 10,2 mmoli) și clorură de tionil (2,3 ml, 31,5 mmoli) se agită la 80-900C timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se
RO 119885 Β1 concentrează și reziduul se diluează cu eter. Soluția organică se spală cu soluție saturată 1 apoasă de NaHCO3 (2x), H2O, apoi cu soluție saturată apoasă de NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține clorură de 3-metoxi-4-nitrobenzoil (1,92 g, 87%), sub 3 forma unui solid alb:
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H),4,06(s, 3H). 5
B. La o soluție rece (00C) de TMSCHN2 (2 M în hexan, 1,5 ml, 3,0 mmoli) și trietilamină (420 μΙ, 3,0 mmoli) se adaugă o soluție de clorură de 3-metoxi-4-nitrobenzoil 7 (0,52 g, 2,4 mmoli) în acetonitril (8,5 ml). Amestecul de reacție se agită la O’C timp de 24 h și apoi se concentrează. Reziduul se șlămiuește cu soluție saturată apoasă de NaHCO3 și 9 amestecul se extrage cu eter (3x). Soluțiile de spălare eterice combinate se spală cu apă, apoi cu soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a 11 obține a)-diazo-3-metoxi-4-nitroacetofenona (0,53 g, 100%), sub forma unei spume galbene:
1H-RMN (CDCI31 300 MHz, ppm) 7,88 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, J= 10 13
Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
C. La o soluție care refluxează de a)-diazo-3-metoxi-4-nitroacetofenonă (7,95 g, 15
35,9 mmoli) în tBuOH (100 ml) se adaugă în picătură, timp de 1 h, o soluție filtrată de benzoat de argint (2,50 g, 10,9 mmoli) în trietilamină (15 ml). Dupărefluxaretimpde45min, 17 se adaugă cărbune decolorant și amestecul fierbinte se filtrează printr-un strat de celită. Filtratul se concentrează și reziduul se diluează cu acetat de etil. Soluția organică se spală 19 cu soluție apoasă 5% de. NaHCO3(2x), H2O, soluție apoasă 5% de acid citric, H2O, apoi cu soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține 3- 21 metoxi-4-nitrofenilacetatuldet-butil (8,92 g, 93%), sub forma unui ulei brun: 1H-RMN (CDCI3,
300 MHz, ppm) 7,83 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,3Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 23 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
D. Un amestec de 3-metoxi-4-nitrofenilacetat de t-butil (0,144 g, 0,539 mmoli) și Pd 25 pe cărbune 10% (0,155 g) în acetat de etil (8 ml) și metanol (2 ml) se agită sub atmosferă de H2 (40-60 psi) timp de 2 h. Amestecul se filtrează prin celită și filtratul se concentrează 27 pentru a obține 4-amino-3-metoxifenilacetatul de t-butil (0,123 g, 96%), sub forma unui ulei galben deschis: 29 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H), 4,04 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 1,43 (S, 9H).31
E. La o soluție de 4-amino-3-metoxifenilacetat de t-butil (0,123 g, 0,52 mmoli) în clorură de metilen (2,0 ml) se adaugă fenilizocianat (60 μΙ, 0,55 mmoli). Amestecul de reacție33 se agită timp de 45 min apoi se concentrează pentru a obține 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetatul de t-butil (0,190 g, 100%), sub forma unei spume de culoare galben deschis: 1H-35
RMN (CDCI3,300 MHz, ppm) 8,00 (d,J=11Hz, 1H) 7,65-6,94 (m, 7H), 6,80 (d, J=9,0 Hz, 1H),6,74(s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).37
F. O soluție de 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetat de t-butil (0,108 g, 0,303 mmoli) în acid trifluoroacetic (5,0 ml) se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se concentrează 39 și reziduul se evaporă împreună cu clorură de metilen (2x), apoi cu eter pentru a obține acidul 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetic (0,090 g, 99%), sub forma unei spume albe: 41 1H-RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9.28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J= 7,5Hz,
1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (bm, 2H), 6,77 (d, J= 7,5Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s, 2H). 43
G. O soluție de acid 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetic (0,33 g, 0,88 mmoli), Leu-P-2, preparată utilizând procedeele C și D, (0,27 g, 0,90 mmoli), BOP 0,39 g, 0,90 mmoli) și 45 DIPEA (0,77 ml, 4,4 mmoli) în DMF (5 ml) se agită timp de 18 h. Amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și se spală cu soluție saturată apoasă 60% de NaHCO3 (3x), H2O, 47
RO 119885 Β1 soluție apoasă 5% de acid citric (3x), H2O, apoi cu soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține produsul brut (0,49 g).
Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă (silica gel, 1:4 hexan-acetat de etil) pentru a obține BIO-10561-ester butilic (0,35 g, 60%), sub forma unei spume albe:
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,00 (d, J= 8,1Hz, 1H), 7,55-7,20 (m, 8H), 7,05 (m, 1H), 6,70 (m, 5H), 5,89 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,68-1,40 (bm, 3H), 1,33 (s,9H).
H. La o soluție rece de (00C) BIO-1056 ester t-butilic (0,35 g, 0,53 mmoli) în clorură de metilen (5,0 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (5,0 ml). Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de 1 h, apoi se concentrează pentru a obține BIO-1056 brut (0,315 g). Produsul brut se purifică prin HPLC în două porții pentru a obține BIO-1056 (0,16 g, 50%), sub forma unui solid alb: 1H-RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,25 (s, 1H), 8,43 (d, J= 8,2Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,01 (d, J= 8,2Hz, 1H), 7,50-6,55 (m, 10H), 5,97 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,55-1,22 (bm, 3H), 0,80 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 35,2 min, (Gradient B), 19,4 min; MS, m/z605.
Exemplul 52. Sinteza compusului compusul BIO-1221
A. La o soluție de 4-amino-3-metoxifenilacetat de t-butil (0,024 g, 0,10 mmoli) în clorură de metilen (2,0 ml) se adaugă izocianat de o-tolil (15 pl, 0,12 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de 2 h, apoi se concentrează pentru a obține 3-metoxi-4-otolilureidofenilacetatul de t-butil (0,036 g, 97%), sub forma unei spume de culoare cafeniuroșiatic:
1H-RMN (CDCI31 300 MHz, ppm) 8,05 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,05 (m, 5H), 6,78 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,44 (s,9H).
B. O soluție de 3-metoxi-4-o-tolilureidofenilacetat de t-butil (0,016 g, 0,043 mmoli) în acid trifluoroacetic (1,0 ml) se agită timp de 1 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se evaporă împreună cu clorură de metilen (2x), apoi cu eter pentru a obține acidul 3-metoxi-4-o-tolilureidofenilacetic (0,0135 g, 100%), sub forma unui reziduu alb.
C. Se aplică procedeul descris în exemplul 51G utilizând acidul 3-metoxi-4-o-tolilureidofenilacetic (0,0135 g, 0,043 mmoli) și sarea aminei preparată din β-3 utilizând procedeele C și D (0,0185 g, 0,041 mmoli) pentru a obține BIO-1221 ester metilic (0,016 g, 60%), sub forma unei spume albe: 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,10 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,457,00 (m, 7H), 6,85-6,65 (m, 5H), 5,93 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,65-1,10 (bm, 3H), 0,86 (m, 6H).
D. Se hidrolizează BIO-1221 ester metilic (0,016 g, 0,025 mmoli) utilizând metoda descrisă în exemplul 1B pentru a obține BIO-1221 (0,0087 g, 56%), sub forma unei pulberi de culoare albă: 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,93 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,37-6,92 (m, 6H), 6,78-6,55 (m, 5H), 5,81 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,48-1,25 (bm, 3H), 0,76 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 35,2 min; MS, m/z 619.
Exemplul 53. Sinteza compusului compusul BIO-1238
A. Se aplică procedeul descris în exemplul 43A utilizând amina β-5 pentru a obține 1238-1. Randament:92%.
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,19 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,36-5,28 (m, 2H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H}, 2,1 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,48 (s, 9 H). Se îndepărtează gruparea Boc cu~ TFA/CH2CI2 pentru a obține1238-1 sare cu TFA. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,12 (d,
RO 119885 Β1
2H, J = 8,5Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,5Hz), 5,32 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s,1
3H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,55-2,38 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,91 (s, 3H).3
B. Se aplică procedeul descris în exemplul 1A utilizând acidul 2-metilfenilureefenilacetic (20 mg, 0,7 mmoli) și 1238-1 sare cu TFA (30 mg, 0,7 mmoli) pentru a obține 5 1238-2 (35 mg, 83 %), sub forma unui solid alb. ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 7,91 (d, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,35-7,30 (m, 4 H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 2H, J = 8,5Hz),7
5,79-5,68 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,35-3,38 (m, 2H), 2,49 (br, s, 2H), 2,00 (s, 3H).9
C. Se agită la temperatura camerei peste noapte o soluție de 1238-2 (20 mg,
0,033 mmoli) în MeOH (3 ml) și LiOH apos (3 ml of 2N), amestecul de reacție se răcește la11
0’C și se acidulează prin adăugare de TFA până la pH = 3-4 (hârtie de pH). Produsul dorit se izolează și se purifică prin LC (Vydac C18 coloană; gradient 8) pentru a obține 12 mg 13 (0,017 mmoli; 61%) de BIO-1238, sub forma unui solid alb: FAB-MS = 595.
Exemplul 54. Sinteza compusului compusul BIO-124515
A. Se prepară 1245-1 din N-BOC-metioninsulfonă disponibilă comercial (562mg,
2,0 mmoli) și amina β-3 (470mg,2,10mmoli) utilizând metoda descrisă în exemplul 1A pentru 17 a obține 1245-1 brut (962mg, 1,90mmoli, 95%), sub forma unei spume albe, care se utilizează fără altă purificare. 19 ’H-RMN (CDCI3): δ 7,31 (1H, d, J=8,3Hz), 6,77-6,7 (3H, m), 5,91 (2H, s), 5,04(1 H, d, J=7,6Hz), 5,27(1H, m), 4,30(1H, br), 3,61 (3H, s), 3,15(1H, m), 2,93(1H, m), 2,89 (3H, s),21
2,85(2H, m), 2,22(2H, m), 1,42(9H, s).
B. Se tratează compusul 1245-1 (962 mg, 1,90 mmoli) cu HCI4N /dioxan, ca reactant 23 concentrarea conduce la sarea sub formă de clorhidrat a 1245-2, sub forma unui solid alb (800mg, 1,89mg, 1,89mmoli, 99%), care se utilizează fără altă purificare. 1H-RMN (CDCI3):25 δ 8,75(1 H,br), 8,20 (2H, br), 6,91-6,55(3H,m), 5,90(2H, bs), 5,42(1 H, br), 4,55(1 H, br), 3,60(3H, s), 3,45-3,0(2H, bm), 2,90 (3H, s), 2,85-2,40(4H, bm).27
C. Se aplică procedeul descris în exemplul 22D utilizând compusul 1245-2 (800mg,
1,89mmoli) și acid o-metilfenilureefenil acetic (543mg, 1,89mmoli) pentru a obține brut 1245-29 (1,15g, 1,76mmoli, 93%), sub forma unui solid alb, care se utilizează fără altă purificare. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,95(1 H,s), 7,89 (1 H.d, J=7,9Hz), 7,43 (2H, d, J=7,9Hz), 7,20 (4H, m),31
7,00-6,78 (4H, m), 6,03 (2H,s), 5,18 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,39 (2H, br), 2,90-2,49 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,00 (2H, m).33
D. Se hidrolizează compusul 1245-3 (1,1 g, 1,7 mmoli) așa cum este descris în exemplul 1B pentru a obține BIO-1245 brut (490mg, 0,77mmoli, 45%), sub forma unui solid 35 alb, de puritate >90% prin HPLC. Se purifică o cantitate mică (~150mg) prin HPLC preparativă pentru a obține BIO-1245 pur (81 mg, recuperare 54%), sub forma unui solid alb. 37 m/z=639(100% pur prin HPLC).
1H-RMN (DMSO-de): δ 8,60 (0,5H, bs), 8,57 (1H, d, J=8,1Hz), 8,37 (1H, d, J=8,1Mz),39
8,18 (11-1, s), 8,05 (0,5H, s), 7,89 (1H, d, J=8,0Hz), 7,43 (2H, d, J=8,0Hz), 7,21 (4H, m), 6,97-6,81 (4H, m), 6,03 (2H, s), 5,13 (1H,m), 4,43 (1H, m), 3,80 (1H, br), 3,49 (3H, s), 2,9341 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,01 (2H, m).
Exemplul 55. Sinteza compusului BIO-124643
A. La o suspensie de L-cisteină (1,5g, 12,4mmoli) în metanol (8ml) se adaugă metoxid de sodiu în exces (2,0 g, 37,2 mmoli), apoi o cantitate catalitică de iodură de sodiu 45 (-100 mg). După agitare la temperatura camerei timp de 30 min. se adaugă 1-bromo-2propanol (1,7 g, 12,4 mmoli) și amestecul de reacție se agită peste noapte. Amestecul de 47
RO 119885 Β1 reacție se neutralizează apoi la pH~7, se diluează cu apă (20ml) și se concentrează pentru a îndepărta metanolul. Soluția se diluează apoi cu dioxan (20 ml) și se adaugă trietilamină (7,0 ml, 50 mmoli) apoi BOCON (3,1 g, 12,4 mmoli) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul de reacție se prelucrează prin diluare cu apă (20 ml) și extracție cu acetat de etil (3X25ml). Extractele organice se separă și soluția apoasă se acidulează pH=1 cu HCI 1N. Stratul apos se extrage cu acetat de etil (4x30ml), se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează pentru a obține 1246-1 (2,87g, 10,4mmoli, 83%, 2 etape), sub forma unui sirop dens galben.
’H-RMN (CDCI3) δ 5,60-5.50 (1H, br), 4,60-4,50 (1H, br), 4,44 (2H, t, J=6,3Hz), 3,02 (2H, bm), 2,65 (2H, br) 2,03 (2H, m). 1,45 (9H,s).
B. Se aplică procedeul de la exemplul 1A utilizând 1246-1 (33 mg, 0,11 mmoli) și amina β-3 (22 mg, 0,10 mmoli) pentru a obține 1246-2 (39 mg, 0,08 mmoli, 80%), sub forma unei spume de culoare galben deschis, care se utilizează fără purificare în etapa următoare ’H-RMN (CDCI3): δ 6,80-6,60 (3H, m), 5,91 (2H, s), 5.50 (1H,bm), 4,35 (1H, bm), 3,71 (2H, bt), 3,61 (3H, s), 3,15-2,65 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,46 (9H, s).
C. Se tratează compusul 1246-2 (39 mg, 0,08 mmoli) cu TFA pentru a obține sarea corespunzătoare cu TFA a aminei 1246-2, care se supune condițiilor descrise în exemplul 54C pentru a obține un solid alb, care se hidrolizează direct așa cum este descris în exemplul 1B la acidul liber. Se purifică un alicot mic prin HPLC. Se colectează fracțiile limpezi pentru a obține BIO-1246 (~3mg) M/Z=637 (100% pur prin HPLC), sub forma unui solid alb.
’H-RMN (DMSO-d6): δ 9,01 (1H, s), 8,66 (1 H,d, J=5,3 Hz), 8,30 (1 H,d, J=5,5 Hz), 7,94 (1H, s), 7,88 (1 H,d, J=5,3 Hz), 7,42 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,20-7,15 (4H, m), 7,00-6,94 (2H, m), 6,88-6,79 (2H, m), 6,02 (2H, s), 5,12 (1H, m), 4,48 (1H, m), 3,65 (2H, m), 2,90-2,45 (6H, m), 2,28 (3H, s), 1,65 (2H, m).
Exemplul 56. Sinteza compusului BIO-1248
A. Un amestec de 4-fluorobenzaldehidă (2,48 g; 20 mmoli), acid malonic (2,5 g, 24 mmoli) și acetat de amoniu (2,16 g; 28 mmoli) în etanol (100 ml) se refluxează peste noapte în atmosferă de argon. După răcire la temperatura camerei, precipitatul solid se colectează prin filtrare și se spală cu etanol (3 x 30 ml) și se usucă în vid pentru a obține 1,0 g (27 %) de solid alb, care se utilizează fără altă purificare.
La o suspensie de solid alb (1,0 g, 9,4 mmoli) în metanol se adaugă SOCI2 (6,01 mmoli; 5,2 ml de soluție 2 M în CH2CI2). Soluția care rezultă se agită peste noapte la temperatura camerei. După îndepărtarea excesului de solvent, reziduul se dizolvă în AcOEt, se alcalinizează cu NaHCO3 sat. și se usucă cu Na2SO4. Soluția organică se concentrează la presiune redusă pentru a obține 900 mg (84%) de amină 1248-1, sub forma unui ulei galben deschis:
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,28 (m, 2H, Ar), 6,96 (m, 2H, Ar), 4,46 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H, OMe), 2,58 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,69 (s, 2H, NH); TLC, MeOH 10%/CH2CI2, R( = 0,5.
B. Amina 1248-1 (300 mg, 1,52 mmoli) se cuplează cu Na-t-Boc-Ne-leu-N-hidroxisuccinimidă (300 mg, 1,52 mmoli) utilizând metoda descrisă în procedeul C. Aductul care rezultă se deprotejează cu acid trifluoroacetic și apoi se alcalinizează cu Et3N, așa cum este descris în procedeul D1, pentru a obține amina 1248-2 cu randament 84%: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,20 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H, Ar), 6,97 (m, 2H, Ar), 5,33 (m, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,38 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), ^,66(0¼ 2H), 1,30 (m, 1H), 1,22 (s, 2H), 0,91 (m, 6 H); TLC, MeOH 10%/CH2CI2, Rf = 0,47 și 0,38.
RO 119885 Β1
C. Se cuplează acidul 2-metilfenilureefenilacetic (77 mg, 0,27 mmoli) cu amina 1248-1 (70 mg, 0,23 mmoli) utilizând metoda descrisă în exemplul 22D pentru a obține 1248-3, cu randament 61%.3 ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 9,15 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H),
8,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 4 H), 7,13 (m, 6 H),5
6,92 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,52 (s, două picuri, 3H, OMe), 3,453,24 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,24 (s, 3H, Me), 1,57-1,33 (m, 3H), 0,82 (m, 6 H); HPLC7 (gradient 1 **) 21,2 min și 21,5 min (1:24); FAB-MS, m/z 577 (C33H37N4O5F de M++1 necesită
577).9
D. O soluție de 1248-3 (22 mg, 0,038 mmoli) în DMSO (1 ml) și MeOH (2 ml) se hidrolizează cu LiOH apos așa cum este descris în exemplul 1B. Produsul se purifică pe o11 coloană Vydac cu fază inversă C18 (22 mm x 25 cm) utilizând un gradient liniar de CH3CN
15% /H2O (0,1 % TFA) la CH3CN 40%/H2O (0,1 % TFA) cu cu o viteză de curgere13 de10 ml/min pentru a obține BIO-1248 cu randament de izolare de 29%.
’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 8,93 (s,1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d,15
J= 8,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,12 (m, 5H), 6,93 (m, 1H),5,15(m, 1H),4,28(m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,65 (d, J= 7,2Hz, 2H), 2,22 (s, 3H, Me), 1,5517 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,83 (m, 6 H); HPLC (gradient 1) 18,7 min și 19.3 min (1:24); FABMS, m/z 563 1) 18,7 min și 19.3 min (1:24); FAB-MS, m/z 563 (C32H35N4O5F de M++119 necesită 563).
Exemplul 57. Sinteza compusului BIO-127021
A. Amina β-3 (500 mg, 2,24 mmoli) se cuplează cu Na-Cbz-Ne-t-Boc-L-Lys-N-hidroxi- succinimidă (1,0 g, 2,1 mmoli) utilizând procedeul C pentru a obține aductul cuplat 1270-123 (1,1 g, 82%). Acest aduct se deprotejează cu acid trifluoroacetic și se alcalinizează cu Et3N, așa cum s-a descris anterior în procedeul D, pentru a obține 1270-2 cu randament 54%.25 ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 5 7,31 (m, 6 H), 6,72 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,58 (d,
J=9Hz, 1H),5,26(m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 2,77 (m, 2H), 2,6127 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 6H);TLC, MeOH 10%/CH2CI2, R( = 0,11.
B. La o soluție agitată de 1270-2 (15,5mg, 0,032mmoli) și piridină (10,1 mg,29
0,128 mmoli) în CH2CI2 la temperatura camerei se adaugă clorură de acetil (7,5 mg,
0,096 mmoli). După agitare timp de 3 ore amestecul de reacție se concentrează și se 31 supune cromatografiei cu fază inversă pentru a obține 1270-3 (16,3 mg, 95%), sub forma unei spume albe.33 ’H-RMN (CDCI3, 300MHz, ppm) 7,32 (s, 5H), 6,70 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,82 (m,
1H), 5,55 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,9-35
2.4 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,9-1,76 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H),1,52-1,42 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 2H).37
C. Se aplică procedeul D2 utilizând 1270-3 (avansarea reacției se urmărește prin H
PLC) pentru a obține compusul 1270-4 (14,1 mg, randament cantitativ), sub forma unui ulei 39 limpede, care se utilizează ca materie primă.
D. Se aplică procedeul de la exemplul 54C utilizând 1270-4 (14,1 mg, 0,036 mmoli). 41 Purificarea se efectuează prin HPLC preparativă și conduce la Bio 1270-OMe (9,1 mg, 38%) sub forma unui solid alb.43 ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,13 (d, 1H, J=10,35 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d,
1H), J=10,35 Hz), 7,83 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J=10,35 Hz), 7,28 (m, 5H), 7,10-6,81 (m, 5H),45
6,08 (s, 2H), 5,20 (dd, 1H, J=9.66,17,25 Hz), 4,33 (dd, 1H, J=8,97,15,18 Hz), 3,63 (s, 3H),
3.5 (s, 2H), 3,1-2,95-(mȚÎ44), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,72-1,49 (m,47
2H), 1,5-1,32 (m, 3H), 1,31-1,09 (m,2H).
RO 119885 Β1
E. La Bio 1270-OMe (9,1 mg, 0,016 mmoli) în 1ml de DMSO-d6 (probă RMN) se adaugă 20 pl de LiOH 2N (0,041 mmoli) și amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se acidulează (roșu la turnesol) cu 3 picături de TFA și se purifică prin HPLC preparativă. Aceasta conduce la BIO-1270 (6,2 mg, 60%), sub forma unui solid alb.
1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,5 (d, 12H, J=10,35 Hz), 8,19 (d, 1H, J=10,35 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J=1,35 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J=10,35 Hz), 7,28 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,66 (dd, 1H, J=8,28,16,56 Hz), 4,32 (dd, 1H, J=7,59, 13,8 Hz), 3,27 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,69-1,48 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3H), 1,28-1,12 (m, 2H); MS, m/z 646; HPLC (Gradient 1) 19.73 min. 100%.
Gradient 3 15%B~>65% B 50 min.
Gradient 1 20% B-> 70% B 50 min.
Exemplul 58. Sinteza compusului BIO-1282
A. O soluție de 3-piridilacetat de etil (1,65 g, 9.90 mmoli) în acid peracetic 32% (10 ml) se agită la 80... 90’C timp de 2 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se evaporă împreună cu metanol (2x), apoi cu clorură de metilen pentru a obține N-oxid 3piridilacetat de etil (1,80 g, 100%), sub forma unui solid alb:
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,38 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,20 (q, 2H),
3,62 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
B. O soluție de salicilamidă (4,14 g, 30,2 mmoli) și acid sulfuric conc. (3 picături) în acetonă (40 ml) se refluxează timp de 5 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se preia în acetat de etil. Soluția organică se spală cu NaOH 1N (2x), HC11N (2x), H2O, apoi cu soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține 2,2-dimetil-4-ceto-1,3-benzoxazină (2,50 g, 47%), sub forma unui solid alb: Ή-RMN (CDCI3, 300MHz, ppm) 7,92 (d, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 1,65 (s, 6H).
C. O soluție de 2,2-dimetil-4-ceto-1,3-benzoxazină (1,77 g, 10,0 mmoli) și PCI5 (2,09 g, 10,0 mmoli) în POCI3 (3,0 ml) se agită la temperatura camerei timp de 1 h, apoi la 50... 60°C timp de 2 h. Amestecul de reacție se concentrează și produsul se distila (90950C/2-3 mm Hg) pentru a obține 4-cloro-2,2-dimetil-3H-1,3-benzoxazină (0,496 g, 25%), sub forma unui ulei limpede; Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,58 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 1,63 (s, 6H).
D. Un amestec de 4-cloro-2,2-dimetil-3H-1,3-benzoxazină (0,145 g, 0,741 mmoli) și 3-piridilacetat de etil N-oxid (0,270 g, 1,49 mmoli) în clorură de metilen (5,0 ml) se refluxează timp de 20 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se preia în acetat de etil. Amestecul organic se spală cu soluție apoasă saturată 60% de NaHCO3 (2x), H2O, soluție apoasă saturată de NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține un reziduu uleios (0,148 g).
Reziduul uleios brut (0,148 g) se refluxează în HCI conc. (10 ml) timp de 18 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se repartizează între H2O și clorură de metilen. Soluția apoasă se spală cu clorură de metilen (2x) și apoi se concentrează pentru a obține un solid alb (0,105 g).
O soluție de solid alb (0,105 g) în metanol (5,0 ml) se tratează în picătură cu clorură de tionil (0,5 ml, 7 mmoli) timp de 30 min. Amestecul de reacție se agită timp de 2 h, apoi useLConcentrează. Reziduul se preia în soluție apoasă 5% de NH4OH și se extrage cu clorură de metilen (3x). Extractele organice se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține
RO 119885 Β1
5-(2-aminopiridil)acetatul de metil (0,012 g, 10% pe trei etape), sub forma unui solid alb: 1H- 1
RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,93 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,52 (bs, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 2H); MS, m/z 167. 3
E. La o soluție de 5-(2-aminopiridil)acetat de metil (0,012 g, 0,072 mmoli) în clorură de metilen (1,0 ml) se adaugă izocianat de o-tolil (10 μΙ, 0,081 mmoli). Amestecul de reacție 5 se agită timp de 1 h, apoi se concentrează pentru a obține un reziduu alb (0,020 g) conținând 5-(2-o-tolilureido)piridilacetat de metil. 7
F. O soluție de 5-(2-o-tolilureido)piridilacetat de metil brut (0,020 g) în metanol (1,0 ml) se tratează cu LiOH 2M (100 μΙ, 0,20 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de 9 18 h, apoi se concentrează. Produsul brut se purifică prin HPLC pentru a obține acidul 5-(2o-tolilureido) piridilacetic (0,013 g, 65%), sub forma unei pulberi de culoare albă: ’H-RMN 11 (CDCI3,300 MHz, ppm) 8,10 (s, 1H), 7,87 (bd, 1 H),7,75 (bd, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H),
3,62 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); MS, m/z 286. 13
G. Se aplică procedeul descris în exemplul 1A utilizând acidul 5-(2-o-tolilureido) piri- dilacetic (0,013 g, 0,045 mmoli) și amina preparată în exemplul 14A (0,022 g, 0,049 mmoli) 15 pentru a obține BIO-1282 ester metilic (0,020 g, 60%): 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,18-7,73 (m,4H), 7,55 (d, 1H), 7,35-6,65 (m, 10H),5,93(s, 1H),5,28(m, 1H),4,45(m, 1H), 17
3,69-3,45 (m, 5H), 2,81 (bm, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,54 (bm, 3H), 0,92 (m, 6H), (m, 6H) H. La un amestec de BIO-1282 ester metilic (0,020 g, 0,033 mmoli) în metanol (2,0 ml) se adaugă 19 LiOH 2,OM (200 μΙ, 0,40 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de 20 h, apoi se concentrează. Reziduul (conținând un amestec 4:5 de BIO-1282 și ester inițial) se dizolvă 21 în DMF (0,5 ml) și metanol (0,5 ml), apoi se agită timp de încă 28 h. Amestecul de reacție se acidulează cu acid trifluoroacetic și se concentrează. Produsul brut se purifică prin HPLC 23 pentru a obține BIO-1282 (0,0056 g, 24 %), sub forma unei pulberi de culoare albă: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,44 (d, 8,1Hz, 1H), 8,26 (d, 8,3Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, 8,0 25
Hz, 1H), 7,66 (d, 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,13 (m, 3H), 7,05- 6,94 (m, 1H), 6,85- 6,65 (m, 3H), 5,96 (s, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,57-1,20 (m, 27
3H), 0,78 (m, 6H); HPLC (Gradient A), 27,0 min; MS, m/z590.
Exemplul 59. Sinteza compusului BIO-1294 29
A. La o soluție agitată de amină preparată în exemplul 57A (102 mg, 0,21 mmoli) în
CH2CI2 (20) se adaugă CH3SO2CI (48 mg, 32 μΙ, 0,42 mmoli) și Et3N (50 μΙ). Amestecul care 31 rezultă se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție se diluează cu CH2CI2 (40 ml), se spală cu acid citric 5% (20 ml), H2O (10 ml), NaHCO3sat. (20 ml), NaCI 33 sat. (20 ml) și se usucă cu Na2SO4. Soluția organică se concentrează la presiune redusă pentru a obține 110 mg (92%) de 1294-1, sub forma unui solid alb: ’H-RMN (CDCI3, 300 35
MHz, ppm) δ 7,30 (m, 6 H), 6,74 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,70 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,07 (s, 3H),4,16(m, 1H), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,02 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,76 (m, 1H),37
1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,32 (m, 2H); TLC, 10%MeOH/CH2CI2, R, = 0,67.
B. La o soluție de compus 1294-1 (110 mg,0,195 mmoli) dizolvat în metanol (10 ml) 39 se adaugă acid acetic (0,2 ml) și Pd(OH)2 (110 mg). Amestecul care rezultă se hidrogenează (H2,50 psi) la temperatura camerei timp de 48 h. După prelucrare standard, se obține 1294-41 (35 mg, 42%), sub forma unui ulei incolor: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) δ 8,06 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,10 (m,43
2H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,87-1,30 (m, 8 H); HPLC (gradient 8) 12 min.
C. Se cuplează acidul 2-metilfenilureefenilacetic (35 mg, 0,12 mmoli) cu amina 1294-45 (35 mg, 0,08 mmoli) așa cum este descris în exemplul 1A pentru a obține compusul 1294- cu randament 88%.47
RO 119885 Β1 ’H-RMN (CDCI3> 300 MHz, ppm) δ 8,50 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (m,1H), 7,82 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,22-7,05 (m, 5H), 7,00-6,70 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,91 -2,62 (m, 7 H), 2,25 (s, 3H), 1,60-1,05 (m, 6 H); HPLC (gradient 8) 31 min; FABMS, m/z 696 (C34H41N5O9S de M*+1 necesită 696).
D. O soluție de compus 1294-3 (50 mg, 0,07 mmoli) în MeOH (3 ml) se hidrolizează cu LiOH apos așa cum s-a descris anterior. Produsul se purifică pe o coloană Vydac cu fază inversă C18 (22 mm x 25 cm) utilizând un gradient liniar de CH3CN15%/H2O (0,1 % TFA) la CH3CN40% /H2O (0,1 % TFA) cu cu o viteză de curgere de10 ml/min pentru a obține ΒΙΟΙ 294 cu randament de izolare de 41%.
’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) δ 8,95 (m, 1H), 8,42 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,15 (m, 4 H), 7,10^6,71 (m, 5H), 5,97 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,41-3,25 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 6 H), 2,23 (s, 3H), 1,70-1,04 (m, 6 H); HPLC (gradient 8) 27 min; FAB-MS, m/z 682 (C33H39N5O9S de M++1 necesită 682).
Exemplul 60. Sinteza compusului BIO-1321
A. Un amestec de 4-formilbenzoat de metil (3,48 g; 20 mmoli), acid malonic (2,5 g, 24 mmoli) și acetat de amoniu (2,16 g; 28 mmoli) în etanol (100 ml) se refluxează peste noapte sub atmosferă de argon. După răcire la temperatura camerei, precipitatul solid se colectează prin filtrare și se spală cu etanol (3 x 30 ml). Solidul alb se usucă în vid peste noapte pentru a obține 2,8 g (63%) de 1321 -1.
B. La o suspensie de compus 1321-1 (1,0 g, 4,48 mmoli) în metanol (50 ml) se adaugă SOCI2 (5,4 mmoli; 2,7 ml de soluție 2M în CH2CI2). Soluția care rezultă se agită peste noapte la temperatura camerei. După îndepărtarea excesului de solvent, reziduul se dizolvă în AcOEt, se alcalinizează cu NaHCO3 sat. și se usucă cu Na2SO4. Soluția organică se concentrează la presiune redusă pentru a obține 780 mg (53%) de amină 1321-2, sub forma unui ulei galben deschis: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,99 (m, 2H, Ar), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 4,46 (t, J=6,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,65 (s, 3H, OMe), 2,65 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,88 (s, 2H, NH).
C. Se cuplează amina 1321-2 (500 mg, 1,11 mmoli) cu Na-t-Boc-Ne-Leucin-Nhidroxisuccinimidă (380 mg, 1,0 mmoli), conform procedeului C, pentru a obține un material care se deprotejează cu acid trifluoroacetic și apoi se alcalinizează cu Et3N așa cum este descris în procedeul D1 pentru a obține amina 1321-3 cu randament 70%: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,32 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H, Ar), 5,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, OMe), 3,58 (s, 3H, OMe), 3,41 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,53 (s, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,90 (m, 6 H).
D. Se cuplează acidul 2-metilfenilureefenilacetic (54 mg, 0,19 mmoli) cu amina 132ΙΟ (70 mg, 0,23 mmoli) utilizând metoda descrisă în exemplul 22D pentru a obține 1321-4 cu randament87%:’H-RMN(DMSO-d6, 300MHz, ppm)68,62(m, 1H), 8,18(d, J=8,1 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,94-7,82 (m, 4 H), 7,48-7,34 (m, 4 H), 7,17-7,13 (m, 4 H), 6,91 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,53 (s, două picuri, 3H, OMe), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,24(s, 3H, Me), 1,60-1,36 (m, 3H), 0,83 (m, 6 H); HPLC (gradient 8) 40 min (1:1); FABMS, m/z 617 (C33H40N4O7 de M++1 necesită 617).
E. O soluție de 1321-4(70 mg, 0,11 mmoli) în DMSO (1 ml) și MeOH (2 ml) se hidrolizează cu LiOH apos așa cum este descris în exemplul 1B. Produsul se purifică pe o coloană Vydac cu fază inversă C18 (22 mm x 25 cm) utilizând un gradient liniar de CH3CN 15%/H2O (0,1 % TFA) la CH3CN 40%/H2O (0,1 % TFA) cu o viteză de curgere de10 ml/min pentru a obține BIO-1321 (22 mg, randament de izolare 34%): ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm)
RO 119885 Β1 δ 8,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,88-7,81 (m, 4 H), 7,44 -1
7,32 (m, 4H), 7,17-7,10 (m, 4H), 6,92 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,463,27 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,22 (s, 3H, Me), 1,59-1,32 (m, 3H), 0,81 (m, 6 H); HPLC3 (gradient 8) 27,8 min și 28,1 min (1:1); FAB-MS, m/z 589 (C31H36N4O7 de M++1 necesită 589).5
Exemplul 61. Sinteza compusului compusul 1336
A. Se agită timp de o săptămână la temperatura camerei un șlam de 2,6-dicloro-3- 7 nitropiridină (92%, 9,9 g, 47 mmoli) și K2CO3 pulbere (6,5 g, 47 mmoli) în metanol (100 ml). Amestecul de reacție se filtrează și se concentrează. Reziduul se repartizează între9 în acetat de etil și soluție apoasă saturată 60% de NaHCO3. Soluția organică se spală cu soluție apoasă saturată 60% de NaHCO3 (2x), H2O, apoi cu soluție apoasă saturată de 11 NaCI, se usucă (MgSO4) și se concentrează pentru a obține 2-cloro-6-metoxi-5-nitropiridină și2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridină(8,9g, 100%), sub forma unui ulei galben deschis: ’H-RMN 13 (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (s, 3H). 15
B. Un amestec de 2-cloro-6-metoxi-5-nitropiridină și 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridină (8,9 g, 47 mmoli), malonat de t-butil metil (10 ml, 60 mmoli) și NaH (95%, 3,1 g, 120 mmoli) 17 înTHF (250 ml) se agită la temperatura camerei timp de 24 h.
Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se tratează cu acid trifluoroacetic 19 (200 ml) timp de 2 h. Amestecul de reacție se concentrează și produsul se separă prin cromatografie rapidă (silica gel, 95:5 hexan-acetat de etil) pentru a obține 6-(2-metoxi-3-nitro) 21 piridilacetatul de metil, (3,3 g, 62%), sub forma unui ulei galben: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). 23
C. Un amestec de 6-(2-metoxi-3-nitro)piridilacetat de metil (0,047 g, 0,21 mmoli) și
Pd pe cărbune 10% (0,063 g) în acetat de etil (2 ml) și etanol (1 ml) se agită în atmosferă 25 de H2 (40-50 psi) timp de 6 h. Amestecul se filtrează prin celită și filtratul se concentrează pentru a obține 6-(3-amino-2-metoxi)piridilacetatul de metil (0,041 g, 100%), sub forma unui 27 ulei galben deschis: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H). 29
D. La o soluție de 6-(3-amino-2-metoxi)piridilacetat de metil (0,078 g, 0,33 mmoli) și trietilamină (50 ml, 0,36 mmoli) în clorură de metilen (1,0 ml) se adaugă izocianat de o-tolil 31 (41 pl, 0,36 mmoli). Amestecul de reacție se agită timp de 4 h, apoi se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă (silica gel, 3:2 hexan-acetat de etil) pentru 33 a obține 6-(2-metoxi-3-o-tolilureido)piridilacetatul de metil (0,060 g, 55%), sub forma unei pulberi de culoare albă: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, 35
J=7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H),
3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). 37
E. O soluție de 6-(2-metoxi-3-o-tolilureido)piridilacetat de metil (0,023 g, 0,070 mmoli) în metanol (1,0 ml) se tratează cu LiOH 2M (90 pl, 0,18 mmoli). Amestecul de reacție se 39 agită timp de 18 h, se diluează cu H2O (5,0 ml) și se spală cu eter (2x). Stratul apos se acidulează apoi cu soluție apoasă 5% de acid citric. Produsul se filtrează și se spală cu H2O 41 apoi cu eter pentru a obține acidul 6-(2-metoxi-3-o-tolilureido)piridilacetic (0,014 g, 64%), sub forma unui solid alb: ’H-RMN (CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H), 7,60 (bd, 1H), 43
7,28-7,00 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS, m/z 316.
F. Se aplică procedeul C utilizând amina β-2. Produsul care rezultă se supune 45 condițiilor descrise în procedeul D1 pentru a obține sarea aminei-TFA 1336-4.
RO 119885 Β1
G. Se aplică procedeul descris în exemplul 1A utilizând acidul 6-(2-metoxi-3-o-tolilureido)piridilacetic (0,014 g, 0,044 mmoli) și sarea cu TFA a aminei 1336-1 (0,017 g, 0,045 mmoli) pentru a obține BIO-1336 ester t-butilic (0,024 g, 79%), sub forma unei spume albe: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43-7,06 (m, 6H), 6,80-6,67 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,31 (s, 9H).
H. La o soluție de BIO-1336 ester t-butilic (0,024 g, 0,035 mmoli) în clorură de metilen (3,0 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (3,0 ml). Amestecul de reacție se agită timp de 2 h, apoi se concentrează. Produsul brut se purifică prin HPLC pentru a obține BIO-1336 (0,011 g, 50%), sub forma unei pulberi de culoare albă: 1H-RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,73 (s, 1H),8,52(s, 1H), 8,47(d, J=8,3Hz, 1H),8,31 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1H),7,81 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 7,00-6,70 (m, 5H), 5,98 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,55-1,25 (m, 3H), 0,81 (m, 6H); HPLC (Gradient B), 20,0 min; MS, m/z 620.
Exemplul 62. Sinteza compusului BIO-1382
A. La sarea clorhidrat a 6-amino-2(S)-N-BOC-aminohexanoatului de metil (200 mg, 0,60 mmoli) în CH2CI2 (5 ml) și TEA (bazic la turnesol) se adaugă clorură de metansulfonil (76,2 mg, 0,67 mmoli) în picătură timp de 2 min., la temperatura camerei. După 1 oră de agitare, amestecul de reacție se diluează cu CH2CI2 (10 ml) se partiționează de 3 ori cu acid citric 5% (3x0,5 ml), apă (1x1 ml), saramură (1x1 ml) și se usucă cu MgSO4. Faza organică se concentrează în vid pentru a obține 1382-1 (230 mg, 100%), sub forma unui ulei limpede.
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,26 (s, 5H), 5,58(d, 1H, J=8 Hz), 5,02 (s,2H), 4,27 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,78 (s, 3H) 1,85-1,20 (m, 6H). HPLC (Gradient 3) 24,26 min. 98% MS, m/z 373.
B. La 1382-1 (225 mg, 0,60 mmoli) în 10ml de MeOH se adaugă cu agitare la temperatura camerei LiOH 2N (0,91 ml, 1,8 mmoli) în picătură timp de 2 min. Agitarea se continuă peste noapte. Amestecul de reacție se acidulează cu TFA (roșu la turnesol) și se concentrează în vid. Rășina brună limpede se preia în AcOEt (20ml) și se prelucrează așa cum este descris în exemplul 62A rezultând 1382-2 (122 mg, 57%), sub forma unei rășini limpezi.
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm), 7,33 (s, 4H), 5,54 (d, 1H J=7,89 Hz), 4,39 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,92-1,28 (m, 6H). HPLC (Gradient 3) 19,23 min. (100%). MS, m/z 359.
C. Se aplică procedeul descris în exemplul 1A utilizând 1382-2 (48 mg, 0,13 mmoli) și amina β-14 (25 mg, 0,09 mmoli) pentru a obține 1382-3 (51 mg, 62%).
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm), 7,97 (d, 2H, J=7,38 Hz), 7,35 (m, 7H), 5,51 (m, 1H), 5,35 (dd, 1H, J=5,77, 13,50 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,88 (s, 3H),
3,62 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,49-1,15 (m, 13H).
D. Gruparea protectoare CBZ a compusului 1382-3 se îndepărtează în condițiile hidrogenării catalitice, așa cum este descris în procedeul D2, pentru a obține produsul 13824(13,2 mg, 35%).
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm), 8,23-8,12 (m, 2H), 8,02-7,82 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 5,50-5,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,20-2,65 (m, 4H), 1,89-1,72 (m, 1H), 1,50-1,10 (m, 14H).
E. Se aplică procedeul descris în exemplul 49 utilizând 1382-4 (15,5 mg, 0,05 mmoli) pentru a obține BIO-1382 ester t-butilic (22,6 mg, 111%), sub forma unui solid alb.
RO 119885 Β1 ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,02 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,591 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,29-7,19 (m, 5H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,92 (t, 1H, J=7,19 Hz), 5,25-5,16 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,86-2,73 (m, 5H), 2,68-2,58 (m, 2H),3
2,17 (s, 3H), 1,65-1,18 (m, 15H). MS, m 752.
F. Se agită BIO-1382 ester t-butilic (27,6 mg, 0,027 mmoli) în CH2CI2 (1ml) la 5“C.5
Se adaugă TFA (1,0 ml) într-o singură porție; se îndepărtează baia de gheață și se continuă agitarea timp de 2 ore. Amestecul de reacție se concentrează în vid și se purifică prin HPLC 7 preparativă pentru a obține BIO-1382 (14 mg, 75%), sub forma unui solid alb.
’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8,71 (d, 1H, J=7,82 Hz), 8,21 (d, 1H, J=8,01 Hz), 9 8,04-7,91 (m, 3H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,01-6,98 (m,2H), 5,30 (dd, 1H), J=7,50,14,93Hz) 4,35 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,62 (m, 2H), 3,09-3,45 (m, 2H), 2,99-2,78 11 (m, 6H), 2,32 (s, 3H) 1,75-1,15 (m, 6H). HPLC (Gradient 3) 27,8 min. (95%). MS, m/z 696.
Exemplul 63. Sinteza compusului BIO-1400 13
A. La 4-fenil-1-butenă (3,47 g, 3,94 ml, 26 mmoli) se adaugă la temperatura camerei clorosulfonilizocianat (3,54 g, 2,17 ml, 25 mmoli), sub atmosferă de argon. Amestecul care 15 rezultă se agită peste noapte. Amestecul de reacție se adaugă în picătură la o soluție agitată energic de NaHCO3 (5 g), NaHSO3 (1,5 g) și H2O/CH2CI2 (15 ml/10 ml) la 0 0C. După 1 h, 17 soluția se concentrează la presiune redusă și reziduul se extrage cu AcOEt (2 x 50 ml).
După separare, stratul organic se spală cu NaCI sat. (30 ml), se usucă cu Na2SO4 și se 19 concentrează la presiune redusă pentru a obține 600 mg (14%) beta lactamă 1400-1, sub forma unui ulei galben deschis: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) δ 7,30-7,13 (m, 5H, Ar), 21 6,45 (s, 1H, NH), 3,0 (ddd, J= 14,8,4,7,1,7 Hz, 1H), 2,64 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,52 (d, J= 14,8
Hz, 1H), 1,92 (m, 2H); TLC, Hex.50%/AcOEt, Rf = 0,27. 23
B. O soluție de beta lactamă 1400-1 (500 mg, 2,86 mmoli), MeOH (25 ml) și HCI (1 ml de conc. 33%) se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție se 25 diluează cu AcOEt (100 ml) și se alcalinizează cu Et3N până la pH = 9-10 (hârtie de pH).
Soluția care rezultă se spală cu H2O (10 ml), NaHCO3 sat. (30 ml), NaCI sat. (30 ml), se 27 usucă cu Na2SO4 și se concentrează la presiune redusă pentru a obține 270 mg (52%) de amină 1400-2, sub forma unui ulei galben: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) δ 7,28-7,15 (m, 29
5H, Ar), 3,66 (s, 3H, OMe), 2,66 (m, 2H), 2,48 (dd, J= 15,7, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (dd, J=-15,7, 8,8 Hz, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (s, 2H, NH); TLC, MeOH10%/CH2CI2, Rf = 0,35; FAB-MS, 31 m/z 207 (C12H17NO2 de M++1 necesită 207).
C. Se cuplează amina liberă 1400-2 (100 mg, 0,55 mmoli) cu Na-t-Boc-Ne-leu-N- 33 hidroxisuccinimidă (163 mg, 1,52 mmoli), conform procedeului C, pentru a obține un material care se deprotejează cu acid trifluoroacetic (0,5 ml) și apoi se alcalinizează cu Et3N, așa cum35 este descris în procedeul D1, pentru a obține amina 1400-3 cu randament 95%: ’H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) δ 9,02 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 5H, Ar), 4,26 (m, 1H), 3,6437 (s, două picuri, 3H, OMe), 3,44 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,62 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 2,54 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 0,92 (m, 6 H); TLC, MeOH10%/CH2CI2,39
R( = 0,47 și 0,18; HPLC (gradient 1) 12,2 min și 13,6 min (1:1); FAB-MS, m/z 321 (C18H28N2O3 de M++1 necesită 321).41
D. Se cuplează acidul 2-metilfenilureefenilacetic (64 mg, 0,24 mmoli) cu amina liberă
1400-3 (64 mg, 0,20 mmoli), așa cum este descris în exemplul 49, pentru a obține compusul 43 1400-4 cu randament 60%: ’H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 9,50 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 7,97 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 4 H), 7,27-7,09 45 (m, 9 H), 6,91 (t, J = 7,3Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (s, două picuri, 3H, OMe),
3,38 (m, 2H), 2.57-2.40 (m. 4 H), 2,25 (s, 3H), 1,70-1,41 (m, 5H), 0,86 (m, 6 H); FAB-MS, 47 m/z 587 (C^H^N^iOs de M++1 necesită 587).
RO 119885 Β1
E. Se hidrolizează compusul 1400-4 (70 mg, 0,119 mmoli) în DMSO(1 ml) și MeOH (2 ml) cu LiOH apos așa cum este descris în exemplul 1B. Produsul se purifică pe o coloană Vydac cu fază inversă C18 (22 mm x 25 cm) utilizând un gradient liniar de CH3CN 20%/H2O (0,1 % TFA) la CH3CN 50%/H2O (0,1 % TFA) cu o viteză de curgere de 10 ml/min pentru a obține BIO-1400 cu randament de izolare 22%: 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 8,93 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,91-7,81 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,27-7,09 (m, 9 H), 6,92 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,43 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 2,602,30 (m, 4 H), 2,22 (s, 3H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,45 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 0,86 (m, 6 H); HPLC (gradient 1) 20 min și 20,5 min (1:2,45); FAB-MS, m/z 573 (C33H40N4O5 de M++1 necesită 573). Condiții pentru HPLC analitică:
Gradient 1: un gradient liniar de CH3CN 20%/H2O (0,1 % TFA) la CH3CN 70%/H2O (0,1 % TFA).
Gradient 8: un gradient liniar de CH3CN 15%/H2O (0,1 % TFA) la CH3CN 40%/H2O (0,1 % TFA).
Exemplul 64. Sinteza compusului BIO-1051
A. Se tratează acidul 4-aminobenzoic (420 mg, 3,1 mmoli)înCH2CI2cufenilizocianat (340 pl, 3,1 mmoli) la temperatura camerei. Amestecul de reacție se agită timp de 20 minute și apoi se concentrează. Reziduul se spală cu HC11N apoi cu eter în exces pentru a obține produsul (98 mg, 12%), sub forma unei pulberi de culoare albă.
Ή-RMN: (CDCI3, 300 MHz, ppm) 9,08 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 1H). FAB:257 (M+H)+, greutate moleculară 256,26.
B. O soluție de amină obținută în exemplul 6A (15 mg, 0,045 mmoli) și produsul de la exemplul 64A (12 mg, 0,047 mmoli) în DMF se tratează cu DIPEA (40 pl, 0,22 mmoli) și BOP (20 mg, 0,045 mmoli) la temperatura camerei. După agitare peste noapte, amestecul de reacție se prelucrează ca în exemplul 1A pentru a obține BIO-1051-OtBu (18 mg, 69%), sub formă de spumă.
C. Se tratează BIO-1051-OtBu (19 mg, 0,031 mmoli) cu TFA (2 ml) la temperatura camerei timp de 30 min și apoi se concentrează. Produsul brut se purifică prin HPLC pentru a obține BIO-1051 (6,3 mg, 39%), sub forma unei pulberi de culoare albă: HPLC (gradient A) 19,2 min, FAB: 517 (M+H)+, greutate moleculară 516,3.
Exemplul 65. Sinteza compusului BIO-1110
A. Amina de la exemplul 6A (49 mg, 0,15 mmoli) în CH2CI2 se tratează cu TFA (10 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacție se agită timp de 3 ore și se concentrează. Reziduul se dizolvă în DMF și se neutralizează cu trietilamină la temperatura camerei. Se adaugă apoi 4-nitrofenilizocianat (26,5 mg, 0,16 mmoli) și se agită 1 h la temperatura camerei. Purificarea prin HPLC conduce la 62 mg de solid bej.
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 8,05 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 5,35 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), 0,84 (m, 6H). FAB: 442,9 (M+H)+, greutate moleculară 442,41. HPLC: (Gradient A) 21,05 min.
B. Produsul de la exemplul 65A (55 mg, 0,12 mmoli) se reduce cu Pd/C 10% în MeOH cu agitare în atmosferă de hidrogen gaz la 40 psi. Amestecul de reacție se filtrează prin celită 545 și se concentrează pentru a obține 49 mg de solid bej.
Ή-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,19 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,27 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 0,78 (m, 6H). FAB: 413,3 (M+H)+, greutate moleculară 412,45. HPLC: (Gradient A) 11,93 min.
C. Produsul de la exemplul 65B (5 mg, 0,012 mmoli) în DMF și trietilamină se tratează cu fenilizocianat (1,4 mg, 0,12 mmoli). După agitare peste noapte, materialul se purifică prin HPLC.
RO 119885 Β1 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm): 7,55 (d, 2H), 7,36 (m, 12H), 7,04 (m, 1H), 6,34 (d,1
1H), 5,36 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 0,91 (m, 6H). FAB: 532 (M+H)+, greutate moleculară 531,36. HPLC: (Gradient A) 20,31 min.3
Exemplul 66. Sinteza compusului BIO-1527
A. La o soluție de amină β-3 (1 echiv.) în CH2CI2 se adaugă BOC-Pro-OSu (1 echiv.)5 și apoi se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul care rezultă se diluează cu acetat de etil și apoi se spală cu acid citric 5% (2x), soluție apoasă saturată de NaHCO37 (2x) și saramură (1x), se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează pentru a obține produsul brut, sub forma unei spume albe.9
Produsul brut de mai sus se dizolvă în CH2CI2 și se adaugă TFA la 00C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră și se concentrează pentru a obține amina, sub 11 forma unei sări cu TFA.
B. La o soluție de acid 2-metilfenilureefenilacetic în DMF se adaugă BTOH (1,513 echiv.) și EDC (1,2 echiv.) urmată de amină liberă de la exemplul 66A și apoi se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul care rezultă se diluează cu acetat de etil și 15 apoi se spală cu acid citric 5% (2x), soluție apoasă saturată de NaHCO3 (2x) și saramură (1x), se usucă (Na2SO4), se filtrează și se concentrează pentru a obține esterul metilic. 17 Esterul metilic rezultat se dizolvă în metanol și apoi se tratează cu LiOH 1N (soluție apoasă). Produsul final (acidul carboxilic) se purifică prin HPLC. Fracția pură obținută prin purificare 19 HPLC se colectează și se usucă pentru a obține Bio-1527. Spectrometrul de masă: 573 (M+1), 595 (M+Na). 21
Exemplul 67. Inhibarea adeziunii dependentă de VLA-4 ia BSA-CS1
Acest test se utilizează pentru a stabili eficacitatea inhibitoare îndreptată spre VLA-4 23 a compușilor prezentei invenții.
1. Conjugarea lui CS1 cu BSA 25
Se dizolvă BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Catalog # 77115) în H2O la o concentrație de 10 mg/ml. [SEQ ID NO:4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-GIn-Leu-Val-Thr-Leu- 27
Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-lle-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (peptida Cys-Tyr-CS1 ·'), sintetizată prin reacții chimice convenționale în fază solidă și purificată prin HPLC, se 29 dizolvă în HEPES 10 mM pH 5, NaCI 50 mM și EDTA 0,1 mM de asemenea la o concentrație de 10 mg/ml. Se amestecă apoi 500 pl de BSA-SMCC, 250 pl de peptidă Cys- 31 Tyr-CS1 și 75 pl de HEPES 1 mM pH 7,5 și se lasă să aibă loc reacția de conjugaretimp de minute. Reacția se oprește prin adăugarea 1 pl de beta-mercaptoetanol. Probele se 33 analizează prin reticulare cu SDS-PAGE. Această reacție produce molecule multiple de conjugat de peptidă Cys-Tyr-CS1 la fiecare moleculă BSA. 35
2. Prepararea plăcuțelor pentru testul de adeziune
Se acoperă godeurile unei plăci de titrare cu fund plat Linbro de polistiren cu 96 de 37 godeuri (Flow Laboratories, Maclean, VA; catalog #76-231 -05) cu 100 pl de soluție de BSACS1 descrisă mai sus diluată la 1 pg/mlînNaHC030,05M(NaHC0315mM, Na2CO335mM) 39 pH 9,2. Unele godeuri nu se acoperă cu CS1 în scopul determinării legării celulare nespecifice (NSB). Plăcuța se incubează apoi peste noapte la 4’C. 41
După această incubare, se îndepărtează conținutul godeurilor prin răsturnarea și ștergerea plăcuței. Toate godeurile se blochează apoi cu 100 pl de BSA 1% în PBS, NaN3 43 0,02%, pe o perioadă de minimum o oră la temperatura camerei.
3. Prepararea celulelor Ramos marcate fluorescent 45
Celulele Ramos se cultivă, se mențin și se marchează într-un mediu de cultură RPMI
1640 conținând BSA 1%. Chiar înainte de efectuarea testului, se adaugă ester 2',7'-bis-(2- 47
RO 119885 Β1 carboxietil)-5 (și -6) carboxifluorescein acetoximetilic (BCECF-AM; Molecular Probes Inc,, Eugene, Oregon; catalog #B-1150) la o concentrație finală de 2 μΜ la o cultură de celule Ramos (4 x 106 celule/ml). Se incubează celulele timp de 20 minute la 370C.
După marcare, celulele se spală de două ori în tampon de testare (TRIS 24 mM, NaCI 137 mM, KCI 2,7 mM, pH 7,4, conținând BSA 0,1% și glucoză 2 mM) pentru a îndepărta orice cation provenit din mediul de cultură. Celulele se resuspendă apoi în tampon de testare la 4 x 106 celule/ml și se adaugă MnCI2 2 mM pentru a regla VLA-4 la suprafața celulelor.
4. Efectuarea testului
Imediat înainte de efectuarea testului, se îndepărtează soluția de blocare BSA de pe plăcuțele cu 96 de godeuri și se spală godeurile cu 100 μΙ tampon de testare. Se adaugă apoi la fiecare godeu 25 μΙ de compus de testare la 2x concentrația finală și 25 μΙ celule Ramos marcate. Concentrațiile finale se selectează de la un capăt la celălalt al unui interval anticipat de valori IC50, de obicei între 0,01 nM -10 μΜ. Fiecare concentrație de compus se testează de trei ori. Compusul și celulele se lasă la incubare timp de 30 minute la temperatura camerei.
Se golește apoi conținutul plăcuței și se spală godeurile de 4 ori cu tampon de testare. Utilizând un microscop cu lumină, se examinează godeurile NSB. Dacă se găsesc mai multe celule legate de aceste godeuri, se spală plăcuța încă o dată pentru a îndepărta excesul de celule legate nespecific.
Legarea celulelor Ramos de godeurile acoperite cu peptidă CS1 se măsoară prin adăugarea a 100 μΙ tampon de testare la fiecare godeu și măsurarea fluorescentei într-un sistem de citire a plăcuțelor Millipore Cytofluor 2300 fixat la o excitație 485 nm și emisie 530 nm. Legarea se exprimă ca o valoare IC50 - concentrația de inhibitor la care apare 50% legare de control. Legare procentuală se calculează cu formula;
[(FTjj — Fns) — (F| — Fns)]/(Ftb — f*Ns) x 1 θθ = legare % unde Ftb fluorescența totală legată de godeurile conținând CS1 fără adăugare de inhibitor; Fns este fluorescența legată de godeurile fără CS1; iar F este fluorescența legată de godeurile conținând un inhibitor al invenției.
Alți compuși conform prezentei invenții au fost testați în mod similar. Valoarea IC50 pentru fiecare din acești compuși este indicată în tabelul de mai jos:
BIO# ic50 BIO# Ιθ50 BIO# 1^50 BIO# IC50
1002 nd 1064 B 1122 c 1185 A
1003 nd 1065 B 1123 c 1186 B
1004 C 1066 nd 1124 Nd 1187 C
1005 C 1067 B 1125 nd 1188 C
1006 B 1068 B 1126 C 1189 C
1007 C 1069 A 1127 B 1190 A
1008 C 1070 B 1128 B 1191 B
1009 C 1072 A 1129 B 1192 A
1010 B 1073 B 1130 B 1193 B
1011 C 1074 B 1131 B 1194 A
1013 nd 1075 B 1132 B 1195 A
1014 C 1076 B 1133 B 1196 A
RO 119885 Β1
Tabel (continuare)
BIO# Ιθ50 BIO# Ιθ50 BIO# Ιθ50 BIO# Ιθ50
1015 B 1077 B 1134 B 1197 A
1016 C 1078 B 1135 A 1198 c
1017 C 1079 A 1136 B 1199 B
1018 C 1080 B 1137 nd 1200 B
1020 C 1081 B 1138 B 1201 B
1021 B 1082 C 1139 B 1206 A
1022 C 1083 nd 1140 nd 1207 C
1023 B 1084 nd 1141 nd 1208 B
1024 C 1085 C 1142 nd 1209 C
1025 nd 1086 B 1143 C 1210 A
1026 C 1087 C 1144 B 1212 A
1027 C 1088 A 1145 B 1214 B
1028 B 1089 A 1146 B 1215 C
1029 C 1090 A 1147 B 1216 B
1030 C 1091 B 1148 C 1217 A
1031 C 1092 C 1149 C 1218 B
1032 C 1093 C 1150 C 1219 B
BIO# IC50 BIO# IC50 BIO# IC50 BIO# IC50
1036 B 1094 C 1152 nd 1220 B
1037 B 1096 c 1153 C 1221 A
1038 C 1097 B 1154 nd 1222 A
1039 B 1098 C 1155 nd 1223 nd
1040 B 1099 C 1156 nd 1224 A
1041 nd 1101 B 1157 C 1225 nd
1042 nd 1101 C 1158 B 1227 nd
1043 nd 1102 nd 1159 C 1238 A
1044 nd 1103 C 1160 B 1245 A
1045 nd 1104 B 1162 nd 1246 A
1046 C 1105 B 1163 B 1248 A
1047 nd 1106 C 1164 B 1270 A
1048 nd 1107 C 1168 B 1282 A
1049 B nd 1108 C 1169 B 1294 A
1050 A 1109 C 1170 B 1321 A
1051 nd 1110 B 1173 B 1327 B
1052 B 1111 C 1174 B 1336 A
1053 B 1112 C 1175 B 1360 A
1054 B 1113 C 1176 B 1380 B
1055 A 1114 C 1177 B 1382 A
1056 A 1115 B 1178 B 1390 B
1057 nd 1116 nd 1179 A 1396 B
1058 nd 1117 C 1180 B 1400 A
1060 B 1119 nd 1181 B 1272 A
1063 B 1120 nd 1182 B 1311 B
1319 B 1345 A 1347 A 1358 B
1361 - A . 1388 A 1393 A 1429 B
RO 119885 Β1
Tabel (continuare)
BIO# ίθ5Ω BIO# BIO# ICșp BIO# 'θ50
1444 B 1474 B 1475 B 1490 A
1515 A 1525 B 1526 B 1536 A
1594 B 1648 B 1655 B 1721 B
1725 nd 1726 nd 1727 nd 1728 nd
1729 nd 1730 nd 1731 nd 1732 nd
Abrevieri în tabel: A - < 50 nM; B - 50 nM -10 μΜ; C - > 10 μΜ; nd - nedeterminat. Toți compușii testați din acest tabel au demonstrat o valoare ICsn < 1 mM.
Exemplul 68. Legarea directă a celulelor prezentând VLA-4 la VCAM-lgG
Se examinează capacitatea compușilor prezentei invenții de a inhiba legarea VCAM/ VLA-4, utilizând un conjugat defosfatază alcalină VCAM-lgG. Pentru efectuarea acestui test, se utilizează un sistem de testare Millipore Multiscreen (Millipore Corp., Bedford, MA) pentru spălarea eficientă a celulelor.
1. Prepararea conjugatelor VCAM-lgG-AP
Construirea vectorilor de exprimare VCAM 2D-lgG, transfectarea celulelor CHO cu acele constructe și purificarea produsului de exprimare care rezultă sunt descrise în publicația PCT WO 90/13300, a cărei descriere este încorporată aici ca referință.
1,2 ml de VCAM 2D-lgG purificat (5 mg/ml în HEPES 10 mM, pH 7,5) reacționează cu 44 pl de reactant Traut (2-iminotiolan, 20 mg/ml în apă; Pierce Chemical, Rockford, IL.), la temperatura camerei, timp de 30 minute. Proba se desalinează pe o coloană SephadexG25de 15 ml, echilibrată cu NaCI 100 mM, MES 10 mM, pH 5,0. Se colectează un ml de fracțiuni și se determină absorbanța la 280 nm. Cele două fracții de vârf se comasează.
Un ml de fosfatază alcalină de la intestin de vițel (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) reacționează cu 100 pl de sulfo-SMCC (30 mg/ml în apă) și 100 pl HEPES 1 M, pH 7,5 timp de 35 minute, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se desalinează pe o coloană SephadexG-25 de 12 ml, echilibrată cu NaC1150 mM, 10 mM HBPES, pH 6,0. Un ml de fracțiuni se colectează și se determină absorbanța la 280 nm. Cele două fracțiuni de vârf se comasează și se păstrează pe gheață.
Fosfataza alcalină-SMCC și aducții VCAM 2D-lgG-iminotiolan se reticulează la un raport molar de 2:1 în Tris-HCL, pH 7,5 prin incubare la temperatura camerei, timp de 30 minute. Extinderea reticulării se determină prin SDS-PAGE. Produșii reticulați se stabilizează prin adăugare de MgCI2 2 mM și ZnCI2 0,25 nM și se păstrează la 4°C.
Testul de legare
Se blochează mai întâi o plăcuță de filtrare cu 96 de godeuri prin adăugarea a 275 pl de PBS conținând 0,1% Tween 20 și 2% BSA (tampon de blocare) la fiecare godeu și incubare timp de o oră la temperatura camerei. Plăcuța se așează pe un distribuitor de vid și tamponul de blocare se drenează pe la partea de jos a plăcuțelor de filtrare într-o tavă de colectare. Apoi se spală godeurile de trei ori cu 200-250 μΙ de Tris-tampon salin, conținând 0,1% BSA, glucoza 2 mM și HEPES 1 mM, pH 7,5 (tampon detestare) pentru a spăla orice urmă de tampon de blocare. Se drenează apoi plăcuțele și se șterg cu prosoape de hârtie pentru a îndepărta tamponul de pe fața interioară a plăcuței.
Se prepară apoi o soluție de rezervă de VCAM-lgG-AP (4 ng/ml în tampon de testare) și se filtrează printr-un filtru seringă de 0,2 μ de legare a proteinelor mici (Gelman Sciences, Ann Arbor, Ml #4454). Această soluție se diluează apoi 1:10 în tampon de testare și se adaugă 25 μΙ în fiecare godeu al plăcuței de spălare.
RO 119885 Β1
Se diluează inhibitorul de adeziune celulalră fiind testat la 2x concentrație finală în 1 tampon de testare și se adaugă 25 pl din fiecare diluție în câte trei godeuri pe plăcuță. Concentrațiile finale utilizate se situează între 0,01 nM - 10 μΜ. Godeurile de control pentru 3 legarea totală și legarea nespecifică primesc 25 μΙ tampon de testare, în loc de inhibitor. Godeurile de legare totală conțin celule și VCAH-lgG-AP în tampon de testare. Godeurile de 5 legare nespecifică conțin numai VCAM-lgG-AP în tampon de testare.
Celulele Jurkat se spală o dată în tampon de testare pentru a îndepărta mediul de 7 cultură și se resuspendă la 8 x 106/ml în tampon de testare conținând MnCI2 2 mM. Se adaugă 50 μΙ de celule Jurkat în fiecare godeu, cu excepția godeurilor de legare nespecifică, 9 care primesc 50 μΙ tampon de testare pentru a menține un volum final de testare de 100 μΙ per godeu. Se amestecă cu grijă conținutul godeurilor prin lovirea marginilor plăcuței. 11 Plăcuța se lasă apoi la incubare neperturbată timp de 60 minute, la temperatura camerei.
La sfârșitul celor 60 minute de incubare, plăcuța se așează pe distribuitorul de vid 13 pentru drenarea godeurilor. Se adaugă cu grijă 100 μΙ tampon de testare conținând MnCI2 1 mM (tampon de spălare) la fiecare godeu astfel încât să nu se perturbe celulele de la 15 partea inferioară. Tamponul de spălare se îndepărtează cu ajutorul vidului și plăcuța se spală încă o dată cu 150 μΙ de tampon de spălare. După drenarea încă o dată a tamponului 17 de spălare, fața interioară a plăcuței se șterge cu prosoape de hârtie.
în continuare, se prepară o soluție 10 mg/ml de 4-nitrofenilfosfat în glicină 0,1 M, 19 ZnCI21 mM, pH 10,5 (tampon substrat) și se adaugă imediat 100 μΙ la fiecare godeu. Plăcuța se incubează timp de 30 minute la temperatura camerei pentru a avea loc reacția 21 colorimetrică. Reacția se oprește prin adăugarea a 100 μΙ de NaOH 3N la fiecare godeu.
Conținutul plăcuței de filtrare cu 96 de godeuri se transferă apoi direct pe o plăcuță 23 cu fundul plat cu 96 de godeuri utilizând distribuitorul cu vid. Plăcuța se citește la o lungime de undă de 405 nm pentru a determina cantitatea de conjugat VCAM legat de celule. Legare 25 procentuală se calculează cu formula:
[(ĂTB - ANS) - (A, - Ans)]/(Atb - Ans) x 100 = legare % unde Atb este absorbanța la 405 nm a godeurilor conținând CSI fără să se adauge inhibitor;
Ans este absorbanța la 405 nm în godeuri fără CS1; iar A este absorbanța la 405 nm în 31 godeuri conținând un inhibitor al prezentei invenții.
Se testează alți compuși ai prezentei invenții în același mod. Valorile IC50 sunt corn- 33 parabile cu cele obținute de la testul de legare CS1 descris în exemplul anterior, deși anumiți compuși demonstrează o legare de până la 10 ori mai mare în acest test față de testul 35 anterior.
Exemplul 69. Inhibarea hipersensibilității de contact la șoareci 37
Se anesteziază femele șoarece Balb/c 20-g (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) cu pentobarbital de sodiu (90 mg/kg, i.p.). Se expune apoi o porțiune de piele de pe 39 abdomen de 3 cm2 prin raderea blănii. Pielea se spală cu etanol 70%, urmat de aplicarea a 25 μΙ de DNFB 0,5% în 4:1 v/v acetonă:ulei de măsline pe pielea abdominală dezvelită. Se 41 zgârie apoi ușor pielea cu vârful pipetei de aplicare pentru a determina o inflamare ușoară.
La 24 de ore după sensibilizarea inițială se sensibilizează din nou șoarecele cu 25 μΙ de 43 DNFB 0,5% în același loc pe pielea abdominală, urmat din nou de zgârierea ușoară cu vârful pipetei. Cea de-a doua sensibilizare se aplică cu imobilizarea șoarecelui neanesteziat. 45 în ziua a cincea (120 ore după sensibilizarea inițială), se anesteziază șoarecii cu
90:10 mg/kg cetamină: xilazină, i.p. și se aplică o doză subiritantă de 10 μΙ de DNFB 0,2% 47
RO 119885 Β1 pe suprafața dorsală a urechii stângi. Urechea dreaptă primește o aplicare similară de vehicul 4:1 v/v acetonă:ulei de măsline.
La patru ore după provocarea răspunsului imun, se administrează șoarecilor diferite concentrații de inhibitori ai prezentei invenții în 100 pl tampon fosfat de sodiu 0,5%, pH 8,8 și DMSO 3% v/v prin injectare subcutanată (s. c.). Inhibitorii mai puțin solubili au necesitat ocazional adăugarea de până la 30% DMSO la cele mai ridicate concentrații testate.
Se utilizează grupuri de 8 șoareci pentru fiecare tratament testat. Grupuri de control pozitive (anticorp VIA-4 antișoarece PS2, 8 mg/kg, i.v.), și negative (fosfat-tamponat fiziologic salin, PBS, 100 μΙ i.v.; DMSO în PBS, 100 μΙ s.c.) se testează pentru comparație ca parte a experimentului compușilor de testare. La 24 de ore după provocare, șoarecii se anesteziază din nou cu cetamină.xilazină și se măsoară grosimea fiecărei urechi cu un micrometru tehnic cu a acuratețe de 2,54x10* cm. Răspunsul la umflarea urechii pentru fiecare șoarece este diferența dintre grosimea urechii provocate cu DNFB și cea de control. Răspunsurile tipice neinhibate la umflarea urechii sunt 165,1-190,5 x 10* cm. Inhibarea răspunsului la umflarea urechii se apreciază prin compararea grupelor tratate cu cu grupul lor de control negativ. Inhibarea procentuală se calculează astfel:
media umflării urechii la qrupul de control neqativ - media umflării urechii la qrupul de testare -----------------------**— _ ---------------------------—1------------- 100 media umflării urechii la grupul de control negativ
Semnificația statistică a diferenței între grupurile de tratament se evaluează utilizând analiza variației unidirecțională urmată de calcularea diferenței caracteristice reale TukeyKramer (JMP, SAS Institute) utilizând p<0,05.
Inhibitorii prezentei invenții provoacă o reducere semnificativă satisfăcătoare a răspunsului la umflarea urechii șoarecilor tratați cu DNFB în comparație cu animalele de control neinhibate.
Exemplul 70. Inhibarea sensibilității fazei târzii respiratorii indusă de antigenul Ascaris la oile alergice în acest studiu se utilizează oi la care s-a demonstrat anterior că manifestă răspunsuri bronhiale premature sau târzii la antigenul Ascaris suum. Protocolul utilizat pentru experiment a fost cel descris în W. M. Abraham și colab., J Clin, Invest., 93, pag. 776-87 (1994), cu excepția faptului că inhibitorii VLA-4 ai prezentei invenții se administrează animalelor sub formă dizolvată în 3-4 ml de etanol apos 50% și se eliberează prin pulverizare cu aerosoli.
Rezultatele indică faptul că toți inhibitorii VLA-4 ai prezentei invenții inhibă răspunsurile respiratorii asociate cu administrarea antigenului Ascaris suum.
Deși s-au prezentat anterior un număr de forme de realizare a prezentei invenții, se înțelege că această construcție de bază poate fi modificată pentru a obține alți compuși și metode care utilizează compușii prezentei invenții.
ENUMERAREA SECVENȚELOR
Informații pentru SEQ ID Nr.1 (i) Caracteristicile secvenței (A) Lungime: 8 aminoacizi (B) Tip: aminoacid (C) Simplu catenar--— (D) Topologie: liniară
RO 119885 Β1
(ii) Tip moleculă: peptidă 1
(iii) Ipotetic: Nu
(iv) Anti-sens: Nu 3
(xi) Descrierea secvenței: SEQ ID Nr.1:
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 5
1 5 7
Informații pentru SEQ ID Nr. 2:
(i) Caracteristicile secvenței 9
(A) Lungime: 5 aminoacizi
(B) Tip: aminoacid 11
(C) Simplu catenar
(D) Topologie: liniară 13
(ii) Tip moleculă: peptidă
(iii) Ipotetic: Nu 15
(iv) Anti-sens: Nu
(xi) Descrierea secvenței: SEQ ID Nr.2: 17
Glu Ile Leu Asp Val
1 5 19
Informații pentru SEQ ID Nr. 3: 21
(i) Caracteristicile secvenței
(A) Lungime: 5 aminoacizi 23
(B) Tip: aminoacid
(C) Simplu catenar 25
(D) Topologie: liniară
(ii) Tip moleculă: peptidă 27
(iii) Ipotetic: Nu
(iv) Anti-sens: Nu 29
(xi) Descrierea secvenței: SEQ ID Nr.3:
Leu Asp Val Pro Ser 31
1 5
33
Informații pentru SEQ ID Nr. 4:
(i) Caracteristicile secvenței 35
(A) Lungime: 27 aminoacizi
(B) Tip: aminoacid 37
(C) Simplu catenar
(D) Tip moleculă: peptidă 39
(iii) Ipotetic: Nu
(xi) Descrierea secvenței: SEQ ID Nr. 4: 41
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro
1 5 10 43
Asn Leu His Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 45
15 20 25

Claims (9)

Revendicări
1 monociclic cu 4-6 atomi, sau un heterociclu biciclic cu 8-11 atomi; heterociclul monociclic sau biciclic fiind opțional substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar', amino
1 -hidroxietil, 1-metoxietil, 4-metoxifenilmetil, benziloximetil, benziltiometil, carbonilmetil, 2- 5 metilsulfiniletil, morfolino-N-carbonilmetil, tiomorfolino-N-carbonilmetil, 2-feniletil, catena laterală de asparagină, catena laterală de prolină și 2-tiazolilmetil. 7
16. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din izobutil, 2-(metiltio)-etil, 3-(hidroxi- 9 propiltio)-metil, 2-(metilsulfonil)-etil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4-acetilaminobutil și 4(etoxicarbonilamino)butil. 11
17. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din izobutil, 2-(metiltio)-etil, 3-(hidroxi- 13 propiltio)-metil, 2-(metilsulfonil)-etil, 4-(metilsulfonilamino)-butil și 4-acetilaminobutil.
18. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat 15 prin aceea că R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxi-fenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 17
1. Compus inhibitor al adeziunii celulare, caracterizat prin aceea că este selectat dintre compușii cu formula (I):
și sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care:
X este selectat din grupul constând din -CO2 H, -PO3H-, -SO2Rs-, -SO3H-, -OPO3H și CO2R4-; în care R5 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, arii, alchil susbtituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu arii;
Y este selectat din grupul constând din -CO-, -SO2- și -PO2-;
R, este selectat dintre grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchil condensat cu arii, cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii (aralchil), alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu cicloalchil, cicloalchil substituit cu cicloalchenil, diaril, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alcoxi substituit cu arii (aralcoxi), alchenoxi sau alchinoxi substituit cu arii, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilamino substituit cu arii, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu arii, ariloxi, arilamino, alchil substituit cu N-alchiluree, alchil substituit cu N-ariluree, alchil substituit cu aminocarbonil, heterociclil, alchil substituit cu heterociclil, amino substituit cu heterociclil, aralchil substituit cu carboxialchil, arii condensat cu oxocarbociclil și heterociclilalchil; cu condiția că Rf nu poate fi t-butoxi și benziloxi;
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil sau alchinil, cicloalchil, cicloalchenil și alchil substituit cu arii; în care R2 și R3 pot fi legați de atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu;
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil substituit cu arii, alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi, alchil substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalchil, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu arilsulfonilamino, morfolino-alchil, tiomorfolino-alchil, alchil substituit cu morfolino-carbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-(alchil, alchenil sau alchinil)- sau N,N-di(alchil, alchenil sau alchinil)- sau N,N-(alchil, alchenil)-amino]-carbonil], acilaminoalchil substituit cu dialchilamino și catene laterale de aminoacizi selectați dintre arginină, asparagină, glutamină, S-metil cisteină, metionină și derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoleucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, ornitină, histidină, glutamină, valină, treonină, serină, β-cianoalanină și alotreonină; în care R2 și R3 pot fi legați de atomii de care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu;
R4 este selectat din grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, alchil substituit cu arii și alchinil, hidrogen, heterociclil, heterociclilcarbonil, amido mono- sau dialchilaminocarbonil, mono- sau diarilaminocarbonil, alchilarilaminocarbonil, diarilaminoxarboniVmono- sau diacilaminocarbonil, acil aromatic sau alifatic, alchil opțional substituit cu substituenți selectați din grupul constând din amino, carboxi, hidroxi, mercapto, mono-sau
RO 119885 Β1 dialchilamino, mono- sau diarilamino, alchilarilamino, diarilamino, mono- sau diacilamino, 1 alcoxi, alchenoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioalchenoxi, tioalchinoxi, tioariloxi și heterociclii; și n este 1 sau 2; 3 cu condiția că dacă R, este alchil substituit cu N-alchiluree, sau alchil substituit cu N-ariluree și dacă Y este CO, R3 nu este un 3-indolilmetil. 5
2-benziltiometil, t-butoxi-carbonilaminometil, sec-butil, t-butil, N,N-dimetil-aminocarbonilmetil, 1,1-etano, 4-hidroxifenilmetil, 1-hidroxietil, 1-metoxietil, 4-metoxifenilmetil, benziloximetil, benziltiometil, carbonilmetil, 2-metilsulfiniletil, morfolino-N-carbonilmetil, tiomorfolino-Ncarbonil-metil, 2-feniletil, catenă laterală de asparagină, catenă laterală de prolină și 2tiazolilmetil, 4-(feniluree)butil; 4-(metiluree)butil; morfolinocarbonilmetiltiometil; morfolinoetiltiometil; 3-piridilmetil; 4-metilsulfonilaminobutil; hidroximetiltiometil; 2-metilsulfoniletil, 4propionilaminobutil; 4-etoxicarbonilaminobutil; metoxicarbonilaminobutil; carbometoximetiltiometil; dietilamidometiltiometil; acetilaminopropil; 3-metilureepropil; 4-biotinoilaminobutil; 2-tienilmetil; 3-piridilmetil; 4-trifluoroacetilaminobutil; dimetilaminometiltiometil; dimetilaminoetiltiometil; 4-(dimetilaminoacetilamino)butil, sau în combinație cu R2 formează un inel de prolină. azetidină. sau un ciclu pipecolinic.
RO 119885 Β1
74. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin 1 aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu.
75. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 74, caracterizat prin 3 aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi, sau un heterociclu biciclic cu 8-11 atomi. 5
76. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 75, caracterizat prin aceea că heterociclul biciclic este format dintr-un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi 7 condensat cu un cicloalchil sau un arii.
77. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 74, caracterizat prin 9 aceea că heterociclul este opțional substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar', amino substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit 11 cu Ar', heterociclilamino, heterociclilcarbonilamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar',Ar1, heterociclilcarbonilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, 13 sau aril-amino substituit cu Ar'.
78. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin 15 aceea că R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4- 17 dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil, 3-piridil, 4-fenoxifenil;
2- tienil; 2-propenil; 2-propinil; metil și propil.
58. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că n este 1 sau 2.
59. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 58, caracterizat prin aceea că n este 1.
60. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că R2 este H; R3 este selectat din grupul constând din izobutil, 2-(metiltio)etil, 3-(hidroxipropiltio)metil, 2-(metilsulfonil)etil, 4-acetilaminobutil, 4-(metilsulfonilamino)butil și4-(etoxicarbonilamino)butil; și R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxi-fenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil,
2-benziltiometil, t-butoxi-carbonilaminometil, sec-butil, t-butil, N,N-dimetilaminocarbonilmetil, 1,1-etano, 4-hidroxifenilmetil, 1-hidroxietil, 1-rnetoxietil, 4-metoxifenilmetil, benziloximetil, 37 benziltiometil, carbonilmetil, 2-metilsulfiniletil, morfolino-N-carbonilmetil, tiomorfolino-Ncarbonilmetil, 2-feniletil, catenă laterală de asparagină, catenă laterală de prolină și 2- 39 tiazolilmetil, 4-(feniluree)butil; 4-(metiluree)butil; morfolinocarbonilmetiltiometil; morfolinoetiltiometil; 3-piridilmetil; 4-metilsulfonilaminobutil, hidroximetiltiometil, 2-metilsulfoniletil, 4- 41 propionilaminobutil, 4-etoxicarbonilaminobutil, metoxicarbonilaminobutil, carbometoximetiltiometil, dietilamidometiltiometil, acetilaminopropil, 3-metilureepropil, 4-biotinoil- 43 aminobutil, 2-tienilmetil, 3-piridilmetil, 4-trifluoroacetilaminobutil, dimetilaminometiltiometil, dimetilaminoetiltiometil, 4-(dimetilaminoacetilamino)butil, sau în combinație cu R2formează 45 un inel de prolină, azetidină, sau de pipecolină.
RO 119885 Β1
53. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu.
54. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 53, caracterizat prin aceea că R2 și R3, împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați, formează un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi sau un heterociclu biciclic cu 8-11 atomi.
55. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 54, caracterizat prin aceea că heterociclul biciclic este format dintr-un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi condensat cu un cicloalchil sau un arii.
56. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 53, caracterizat prin aceea că heterociclul este opțional substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar’, amino substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit cu Ar’, heterociclilamino, heterociclilcarbonilamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar’,Ar’, heterociclilcarbonilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, sau arilamino substituit cu Ar'.
57. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxi-fenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3, 4-difluorofenil,
2-propenil, 2-propinil, metil și propil.
19. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 18, caracterizat prin 25 aceea că R4 este selectat dintre grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 27
2-(4-hidroxifenil) etil, 2-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 2-(bis(fenilsulfonil)amino)-fenilmetil, 2-(N'-feniluree) fenilmetil, 2-amino-fenilmetil, 2-benzamidofenilmetil, 2-bromo-4-hidroxi- 31
2- (4-hidroxifenil) etil, 2-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 2-(bis(fenilsulfonil)amino)-fenilmetil, 2-(N'-feniluree) fenilmetil, 2-amino-fenilmetil, 2-benzamidofenilmetil, 2-bromo-4-hidroxi5-metoxifenilmetil, 2-hidroxi-fenilmetil, 2-naftilmetil, 2-feniletil, 2-piridilmetil, 2-chinolinil, 2-[4(N'-feniluree)fenil]-etil, 3-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 3-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-(N'feniluree)propil, 3-(fenilsulfonamido)-fenilmetil, 3-acetamidofenilmetil, 3-aminofenilmetil, 3benzamido-fenilmetil, 3-hidroxi-4-(N'-feniluree)- fenilmetil, 3-hidroxifenilmetil, 3-indolil, 3metoxi-4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)-uree)-fenilmetil, 3-metil-4-(N'fenil-uree)-fenilmetil, 3-nitrofenilmetil, 3-fenilpropil, 3-piridilmetil, 4-(2-aminobenzamido)fenilmetil, 4-(benzamido)fenilmetil, 4-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 4-(morfolinocarbonilamino)-fenilmetil, 4-(N'-(2-clorofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-clorofenil)uree)-3metoxifenilmetil,4-(N'-(2-etilfenil)uree)-fenilmetil,4-(N'-2-izopropilfenil)-uree)-fenilmetil,4-(N'(2-metoxifenil)-uree)-fenilmetil,4-(N'-(2-metil-3-piridil)uree)-fenilmetil,4-(N'-2-nitrofenil)uree)fenilmetil, 4-(N’-(2-piridil)uree)fenilmetil,4-(N'-2-t-butilfenil)-uree)-fenilmetil,4-(N,-(2-tiazolil) uree)-fenilmetil,4-(N'-(3-clorofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(3-metoxifenil)uree)-fenilmetil,4-(N’(3-piridil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(4-piridil)uree)-fenilmetil, 4-(N’-(3-metilfenil) uree-fenilmetil, 4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil,4-(N'-benziluree)-fenilmetil,4-(N'-ciclohexiluree)-fenilmetil, 4-(N'-etiluree)fenilmetil, 4-(N'-izopropiluree)-fenilmetil, 4-(N'-metiluree)-fenilmetil, 4-(N'-ptoluiluree)-fenilmetil, 4-(N'-feniluree)fenil, 4-(N'-fenil-uree)fenilamino, 4-(N'-feniluree)fenilmetil,4-(N'-t-butiluree)-fenilmetil, 4-(fenilaminocarbonilamino-metil)-fenil,4-(fenilsulfonamido)-fenilmetil, 4-(t-butoxicarbonil-amino)-fenilmetil, 4-acetamidofenilmetil, 4-aminofenilamino, 4-aminofenilmetil, 4-benzamidofenilmetil, 4-clorofenilmetil, 4-hidroxi-3-nitro-fenilmetil, 4-hidroxifenilmetil, 4-metoxifenilmetil, 4-nitrofenilamino, 4-nitrofenilmetil, 4-fenacetamidofenilmetil, 4-fenilfenilmetil, 4-piridilmetil, 4-trifluoro-metilfenilmetil, 4-[2-(N’-metiluree)-benzamido]fenilmetil,4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil,4-(N'-fenil-N-metilguanidino)-fenilmetil, 5-(N'-feniluree)-pentil, 5-(N'-t-butiluree)pentil, 2,2-dimetilpropil, 2,2-difenilmetil, 2,3-benzociclobutil,
2. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat dintre compușii cu formula (I): 7 în care
X este selectat din grupul constând din -CO2H-, -PO3H-, -SO2R5, -SO3H- și -OPO3H;
în care Rs este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, 15 cicloalchenil, arii, alchil susbtituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu arii;
Y este selectat din grupul constând din -CO-, -SO2- și -PO2-; 17
R, este selectat dintre grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchil condensat cu arii, cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii (aralchil), alchenil sau alchinil substituit cu 19 arii, alchil substituit cu cicloalchil, cicloalchil substituit cu cicloalchenil, diaril, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alcoxi substituit cu arii (aralcoxi), alchenoxi sau alchinoxi substituit cu arii, 21 alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilamino substituit cu arii, alchenilamino, sau alchinilamino substituit cu arii, ariloxi, arilamino, alchil substituit cu N-alchiluree, alchil 23 substituit cu N-ariluree și alchil substituit cu aminocarbonil;
cu condiția că R, nu poate fi t-butoxi și benziloxi; 25
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil și alchil substituit cu arii; 27
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi, alchil substituit cu 29 alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu alchilsulfonil, alchil 31 substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu arilsulfonilamino, 33 morfolino-alchil, tiomorfolino-alchil, alchil substituit cu morfolinocarbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-(alchil, alchenil, sau alchinil)- sau N,N-(dialchil, 35 dialchenil, sau dialchinil)-, sau (alchil, alchenil)-amino]-carbonil și catene laterale de aminoacizi selectați dintre arginină, asparagină, glutamină, S-metil-cisteină, metionină și 37 derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoleucină, aloizoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, ornitină, 39 glutamină, valină, treonină, serină, β-cianoalanină și alotreonină;
R4 este selectat din grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, alchinil 41 și alchil substituit cu arii; și n este 1 sau 2;43 cu condiția că dacă R, este alchil substituit cu N-alchiluree, sau alchil substituit cu N-ariluree și dacă Y este CO, R3 nu este un 3-indolilmetil.45
3 substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit cu Ar , heterociclilamino, heterociclilcarbonilamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar'.Ar', heterociclil5 carbonilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, sau aril-amino substituit cu Ar'.
3- piridil.35
82. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 81, caracterizat prin aceea că R1 este alchil, arii și aralchil.37
83. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că R, este o grupare fenilmetil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree).39
84. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu; 41 și R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil,
3,4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și
3- nitrofenil; hidrogen; 2-nitrofenil; 4-cianofenil; 3-metoxifenil; 4-metilsulfonilaminofenil; 3cianofenil; 4-propionilamino; 4-aminofenil; 3-aminofenil; 4-trifluorometoxifenil; 4-metilfenil; 21
3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3-piridil.
RO 119885 Β1
64. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 63 caracterizat prin aceea că R2 și R3 formează, împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați, un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi, sau un heterociclu bicicliccu 8-11 atomi; heterociclul monociclic sau biciclic fiind opțional substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar’, amino substituit cu Ar’, alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit cu Ar', heterociclilamino, heterociclilcarbonilamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar',Ar', heterociclilcarbonilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, sau aril-amino substituit cu Ar'.
65. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține un compus, conform oricăreia dintre revendicările 46...64 și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
66. Utilizarea unui compus, conform oricăreia dintre revendicărilele 46... 64 sau a unui compus conform revendicărilor 46... 64 și a unui agent selectat din grupul constituit din corticosteroizi, bronhodilatatoare, antiastmatice, antiinflamatoare, anti-reumatice, imunosupresoare, antimetabolizanți, imunomodulatoare, antipsoriazice și antidiabetice, la prepararea unei compoziții farmaceutice pentru prevenirea, inhibarea, sau suprimarea adeziunii celulare la un mamifer.
67. Compus inhibitor al adeziunii celulare, caracterizat prin aceea că este selectat dintre compușii cu formula (I):
0)
25 și derivații acestora acceptabili din punct de vedere farmaceutic, în care:
X este selectat din grupul constând din -CO2H, -PO’3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO‘3H, -CO2R4 și 27 -C(O)N(R4)2;
în care R5 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, 29 cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu -arii;
Y este -SO2-; 31
R, este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, arii condensat cu cicloalchil, cicloalchenil, arii, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu 33 cicloalchil, alchil substituit cu cicloalchenil, diaril, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, aralcoxi, alchenoxi sau alchinoxi substituit cu arii, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, 35 alchilamino substituit cu arii, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu arii, ariloxi, arilamino, alchil substituit cu N-alchiluree, alchil substituit cu N-ariluree, alchil substituit cu 37 aminocarbonil, heterociclil, alchil substituit cu heterociclil, amino substituit cu heterociclil, aralchil substituit cu carboxialchil, oxocarbociclil condensat cu arii și heterociclilalchil; cu 39 condiția că R, nu poate fi t-butoxi;
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil, sau alchinil, cicloalchil, 41 cicloalchenil și alchil substituit cu arii și în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu; 43
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, cicloalchil. cicloalchenil, aralchil, alchenil sau 45 alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi. alchil substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu 47
RO 119885 Β1 arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu arilsulfonilamino, morfolinoalchil, tiomorfolinoalchil, alchil substituit cu morfolinocarbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-alchil, alchenil, sau alchinil)-, sau N, N-[dialchil, dialchenil, dialchinil, sau (alchil, alchenil)-arnino]carbonil, alchil substituit cu carboxil, acilaminoalchil substituit cu dialchilamino și catene laterale de aminoacid selectat dintre arginină, asparagină, glutamină, Smetil cisteină, metionină și derivați corespunzători sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoleucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, omitină, histidină, glutamină, valină, treonină, serină, β-cianoalanină și alotreonină; și în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați, pentru forma un heterociclu;
R4 este selectat din grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, cicloalchenil, alchil substituit cu alchinil, arii, hidrogen, heterociclil, heterociclilcarbonil amido, mono- sau dialchilaminocarbonil, mono- sau diarilaminocarbonil, alchilaril, aminocarbonil, diarilaminocarbonil, mono- sau diacilaminocarbonil, acil aromatic, alchil opțional substituit cu substituenți selectați din grupul format din amino, carboxi, hidroxi, mercapto, mono- sau dialchilamino, mono- sau diarilamino, alchil-arilamino, diarilamino, mono- sau diacilamino, alcoxi, alchenoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioalchenoxi, tioalchinoxi, tioariloxi și heterociclil; și n este 1 sau 2.
68. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că X este -CO2H.
69. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că R, este alchil, arii și aralchil.
70. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că R, este o grupare aralchil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree).
71. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 70, caracterizat prin aceea că R, o grupare fenilmetil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree).
72. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că R2 este hidrogen, metil sau fenacil.
73. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din 2-(metilsulfonil)-etil, 3-(hidroxi-propiltio)metil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4-acetilaminobutil, aminometil, benzii, butii, hidroximetil, izobutil, metil, metiltiometil, fenilmetil, propil, 4-(benziloxicarbonilamino)-butil, N,N-(metilpropargil)amino, 2-(metiltio)-etil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 4-aminobutil, 4-benziloxifenilmetil,
3- piridil.
61. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 60, caracterizat prin aceea că R, este aralchil.
62. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 61, caracterizat prin aceea că R, este o grupare fenilmetil substituită în poziția para cu (N-Ar’-uree).
63. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin aceea că R, este o grupare aralchil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree); R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu; și R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil,
3.4- difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și
3.4- dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil, 3-piridil, 4-fenoxifenil; 4-etoxifenil; 4-nitro-fenil; 4-acetilaminofenil; 4-metilureefenil; 2-fluorofenil; naftil, 3fluorofenil; 3-nitrofenil; hidrogen; 2-nitrofenil; 4-cianofenil; 3-metoxifenil; 4-metilsulfonilaminofenil; 3-cianofenil; 4-propionilamino; 4-aminofenil; 3-aminofenil; 4-trifluorometoxifenil; 4-metilfenil; 4-amino-3-nitrofenil; 4-hidroxi-3-metoxifenil; 4-hexiloxifenil; 4-metiltiofenil; 3furanil; 4-dimetilaminofenil; 3-hidroxi-4-nitrofenil; n-pentil; carboximetil; 2-carboxietil; etinil;
3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3-piridil.
45. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 44, caracterizat prin aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi, sau un heterociclu biciclic cu 8-11 atomi; heterociclul monociclic sau biciclic fiind opțional substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar', amino substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit cu Ar', heterociclilamino, heterociclilcarbonilamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar*,Ar', hetero-ciclilcarboilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, sau aril-amino substituit cu Ar'.
46. Compus inhibitor al adeziunii celulare, selectat dintre compușii cu formula (I):
R
Rix_N și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care:
X este selectat din grupul constând din -CO2H, -ΡΟ3Ή, -SO2R5, -SO3H, -ΡΟ3Ή, și-CO2R4; în care R5 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, arii, alchil substituit cu arii și alchenil sau alchinil substituit cu -arii;
Y este -CO-;
R, este selectat din grupul constând din arii sau aralchil;
R2 este selectat din grupul constând din hidrogen, arii, alchil, alchenil sau -alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, și alchil substituit cu arii și în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomi la care aceștia sunt atașați, pentru a forma un heterociclu;
R3 este selectat din grupul constând din alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, cicloalchil, cicloalchenil, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu hidroxi, alchil substituit cu alcoxi, alchil substituit cu aralcoxi, alchil substituit cu amino, alchil substituit cu (alchiloxicarbonilamino substituit cu arii), alchil substituit cu tiol, alchil substituit cu alchilsulfonil, alchil substituit cu (alchiltio substituit cu hidroxi), alchil substituit cu tioalcoxi, alchil substituit cu acilamino, alchil substituit cu alchilsulfonilamino, alchil substituit cu arilsulfonilamino, morfolinoalchil, tiomorfolinoalchil, alchil substituit cu morfolinocarbonil, alchil substituit cu tiomorfolinocarbonil, alchil substituit cu [N-alchil, alchenil, sau alchinil)-, sau N,N-[dialchil, dialchenil, dialchinil, sau (alchil, alchenil)-amino]carbonil, alchil substituit cu carboxil; acilaminoalchil substituit cu dialchilamino și catene laterale de aminoacid selectate dintre arginină, asparagină, glutamină, S-metilcisteină, metionină și derivați sulfoxid și sulfonă ai acestora, glicină, leucină, izoleucină, alo-izoleucină, terț-leucină, norleucină, fenilalanină, tirozină, triptofan, prolină, alanină, ornitină, histidină, glutamină, valină, treonină, serină, β-cianalanină, și alotreonină; și în care R2 și R3 pot fi legați împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați pentru a forma un heterociclu; __
R4 este selectat din grupul constând din arii, alchil, cicloalchil, alchenil, ciclo-alchenil, alchinil
RO 119885 Β1 și alchil substituit cu arii, hidrogen, heterociclil, heterociclilcarbonil, amido, mono- sau dial- 1 chilaminocarbonil, mono- sau diarilaminocarbonil, alchilaril-aminocarbonil, diarilaminocarbonil, mono- sau diacilaminocarbonil, acil aromatic, alchil opțional substituit cu sub- 3 stituenți selectați din grupul format din amino, carboxi, hidroxi, mercapto, mono- sau dialchilamino, mono- sau diarilamino, alchil-arilamino, diarilamino, mono- sau diacilamino, 5 alcoxi, alchenoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioalchenoxi, tioalchinoxi, tioariloxi și heterociclil; și n este 1 sau 2; 7 în care alchil reprezintă un radical alchil alchenil reprezintă un radical alchenil C2.10; alchinil reprezintă un radical alchinil C2.10; cicloalchil reprezintă un radical alchil ciclic C3^; 9 cicloalchenil reprezintă un carbociclu C4^ conținând una sau mai multe legături duble; arii reprezintă o grupare aromatică carbociclică sau heterociclică selectată din grupul format din 11 fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil, antracenil, furii, tienil, piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 13 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-di-hidrobenzofuranil, 15 benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, carbazolil, 17 acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil și pirazol [1,5-c]triazinil; și heterociclul sau inelul heterociclic reprezintă un ciclu nearomatic cu 3- până la 10-atomi care conține cel puțin un 19 atom endociclic de N, O, sau S.
47. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin 21 aceea că X este -CO2H.
48. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin 23 aceea că R1 este arii.
49. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin 25 aceea că R, este o grupare aralchil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree).
50. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 49, caracterizat prin 27 aceea că R, este o grupare fenilmetil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree).
51. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin 29 aceea că R2 este hidrogen, metil, sau fenacil.
52. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 46, caracterizat prin 31 aceea că R3 este selectat din grupul constând din 2-(metil-sulfonil)-etil, 3-(hidroxi-propiltio)metil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4-acetil-aminobutil, aminometil, benzii, butii, hidroximetil, 33 izobutil, metil, metiltiometil, -fenilmetil, propil, 4-(benziloxicarbonilamino)-butil, N,N-(metilpropargil)amino, 2-(metiltio)-etil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 4-amino-butil, 4-benziloxifenilmetil, 35
3- (hidroxipropiltio)metil, 2-(metilsulfonil) etil, 4-acetilaminobutil, 4-(metilsulfonilamino)butil și13
3-piridil.
36. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin 11 aceea că Y este SO2; R2 este H; R3 este ales din grupul format din izobutil, 2-(metiltio)etil,
3,4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 9
3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3-piridil.
20. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 18, caracterizat prin29 aceea că R4 este selectat dintre grupul constând din 4-metoxifenil, 3,4-dimetoxifenil, 4fluorofenil, 4-carboxifenil, 4-carbometoxifenil, feniletil, fenilmetil, alil, etinil și 3,4-31 metilendioxifenil.
21. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 20, caracterizat prin 33 aceea că R4 este selectat dintre grupul constând din 4-metoxifenil, 3,4-dimetoxifenil, 4fluorofenil, 4-carboxifenil, 4-carbometoxifenil, feniletil și fenilmetil.35
22. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că Y este -CO- sau -SO2-,37
23. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 22, caracterizat prin aceea că Y este -CO-.39
24. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că n este 1.41
25. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul constând din:43 (S), N-^-hidroxifeniOacetil-L-leucil-S-țl.S-benzodioxol-S-iO-P-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino](3-mețoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)- 45 β-alanină,
RO 119885 Β1 (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil)amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-metoxifenil)-[P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-etilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzo-dioxol-5-il)-Palanină, (S), N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-l_-leucil-3-(4-metoxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-alanină, (S), Ν-[[4-[[(2-πΊ6ΐΐΙίβηίΐ3ηΊίηο)03Γ0οηίΙ]3ΠΊίηο]-(3-ηΐθίοχΐίθηίΙ)]30θ1ίΙ]-Ι_-Ιβυ(;ίΙ-3-(1,3benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-metoxifenil)-palanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metioninsulfonil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S), Ν-[[·4~[[(2-Γηθ1ΐΙίθηΐΐ3Γηΐηο)θ3Γ0οηίΙ]3ηΊΪηο]ίθηΐΙ]3θβΙί1]-1_-(1 -hidroxipropil)cisteinil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S),N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]8mino]fenil]acetil1-L-leucinil-3-(4-fluoro-fenil)-palanină, (S), N-6-acetil-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-lizil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S), Ν-[[4-[[(2-ωθίίΙίβηίΐ3Γηίηο)θ3(±)οηίΙ]3Γηίηο]-(3-ρίΓίάίΙ)]3θθ1ίΙ]-Ι--ΙβυοίηίΙ-3-(1,3^θηζ<^ίοχοΙ5-il)-P-alanină, (S), N-6-(metansulfonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-lizil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(4-carboxifenil)-palanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxi-2-piridil)acetil]-L-leucinil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-6-(metansulfonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-lizil-3-(4carbometoxifenil)-P-alanină și (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-(1-fenetil)-P-alanină.
26. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul constând din:
(S), N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-p-alanină, (S), N-6-(metoxicarbonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]-fenil]-acetil]-L-lizil-3(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-Palanină, (S), N-[[4-[[(1-dihidroindol)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-Palanină, (S), N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-[(N1N-dimetilamino-etil)(cisteinil)]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)tiocarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-Palanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil}acetil]-L-metionil-3-(4-carbometoxifenil)-palanină,
RO 119885 Β1 (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(4-carbometoxi-fenil)-P- 1 alanină, (S), N-[[4-[[1,3-benzimidazolcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-ala-3 nină, (S), N-[[4-[[2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzo-dioxol-5-il)-P-5 alanină, (S), N-[[4-[[1,3-benzoxazolcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-7 alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-9
3- fIuorofenil, 3-nitrofenil, hidrogen, 2-nitrofenil, 4-cianofenil, 3-metoxifenil, 4-metilsulfonil- amino, 3-cianofenil, 4-propionilamino, 4-aminofenil, 3-aminofenil, 4-trifluorometoxifenil, 4- 21 metilfenil, 4-amino-3-nitrofenil, 4-hidroxi-3-metoxifenil, 4-hexiloxifenil, 4-metiltiofenil, 3-furanil,
3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil, 3-piridil, 4fenoxifenil, 4-etoxifenil, 4-nitrofenil, 4-acetilaminofenil, 4-metilureefenil, 2-fluorofenil, naftil, 19
3- hidroxi-4-(2-clorofenil)uree-fenilmetil, 6-(feniluree)heptil, 4-(feniluree)butil, 2-tienilmetil, 4(2,6-dimetilfeniluree)fenilmetil, 4-(2-hidroxifeniluree)fenilmetil, 3-butoxi-4-(2-metilfenil) ureefenilmetil, 3-butoxi-4-(feniluree)fenilmetil, 4-(N-2-piraziniluree)fenilmetil, 2-feniletinil, 5feniluree-2-piridilmetil, 5-(2-metilfeniluree)-2-piridilmetil, 4-(3-metil-2-piridiluree) fenilmetil, 3nitro-4-(feniluree)fenilmetil, 3-acilamino-4-(feniluree)fenilmetil, 4-(N,N-fenilmetiluree) fenilmetil, 4-(3-hidroxifeniluree)fenilmetil,4-(2-acetilaminofeniluree)fenilmetil,4-(2-propionilaminofeniluree)fenilmetil, 4-(3-benziloxi-2-piridiluree)fenilmetil, 4-(3-metil-2-piridiluree) fenilmetil, 4-(indolilcarbonilamino)fenilmetil, 2-(4-(feniluree)fenil)oxiranil, 4-(N,N'-fenilmetiluree)fenilmettl,4-(2-dirnetilaminofeniluree)fenilmetil,4-(2-benzimidazolilamino)fenilmeîn74-” (2-benzoxazolilamino)fenilmetil, 4-(2-benztiazolilamino) fenilmetil, 4-tetrahidrochinolinil82
RO 119885 Β1 carbonilamino)fenilmetil, 1,3-dimetil-3-(feniluree)butil, hidroxietiltiometil, 4-(feniluree) 1 fenilethenil,3-amino-4-(feniluree)fenilmetil14-(4-hidroxifeniluree)fenilmetil,4-(2-aminofeniluree)fenilmetil, 4-((2-metiluree)feniluree)fenil, 4-(2-hidroxifeniluree)-3-metoxifenilmetil, 4-(2- 3 metilsulfonilmetilfeniluree)fenilmetil, 4-(2-metilfeniluree)-tetrahidro-2-pirimidonilmetil, 3metoxi-4-(feniluree)-2-piridilmetil, 4-(2-trifluorometilfeniluree)fenilmetil, 4-(3-metîJ-2-piridil-5 uree)fenilmetil, 4-(2,4-(1 H,3H)-chinazolindionil)fenilmetil, 4-tioureefenilmetil, 4-(feniltiouree) fenilmetil, 4-(pirolidinilcarbonilamino)fenilmetil,4-(2-benzoxazolinonilcarbonilamino)fenilmetil,7
3,4-dihidroxifenilmetil, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilmetil, 4-(1 -indolcarboxilamino)-fenilmetil, 6metoxi-5-(N'-(2-metilfenil)uree-2-piridilmetil, 4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-fenilmetil, 4-(1,3imidazol-2-ilamino)fenilmetil, 3-carboxi-1-fenilpropil, 3-hidroxi-4-(2-metilfenil)uree-fenilmetil,
3. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că X este -CO2H.47
RO 119885 Β1
4- metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-43 dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3-piridil.
85. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 84, caracterizat prin 45 aceea că R2 și R3 formează.împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați,un heterociclu
RO 119885 Β1
4-(etoxicarbonilamino)butil; și R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxi-fenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 33
4- amino-3-nitrofenil; 4-hidroxi-3-metoxifenil; 4-hexiloxifenil; 4-metiltiofenil; 3-furanil; 4- dimetilaminofenil; 3-hidroxi-4-nitrofenil; n-pentil; carboximetil; 2-carboxietil; etinil; 2-tienil; 2- 23 propenil; 2-propinil; metil și propil.
79. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin 25 aceea că n este 1 sau 2.
80. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 79, caracterizat prin 27 aceea că n este 1.
81. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 67, caracterizat prin 29 aceea că R2 este H; R3 este selectat din grupul constând din izobutil, 2-(metiltio)-etil, 3(hidroxipropiltio)metil, 2-(metilsulfonil)etil, 4-acetilaminobutil, 4-(metilsulfonilamino)butil, și 31
4-etoxifenil; 4-nitrofenil; 4-acetilaminofenil; 4-metilureefenil; 2-fluorofenil; naftil, 3-fluorofenil; 19
4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3piridil.17
37. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R2 este ales din grupul format din arii, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, 19 cicloalchenil și alchil substituit cu arii.
38. Compus inhibitor al adeziunii celulare conform,revendicării 1, caracterizat prin 21 aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomi la care aceștia sunt atașați un heterociclu.
39. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 38, caracterizat prin 23 aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomi la care aceștia sunt atașați un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi, sau un heterociclu biciclic cu 8-11 atomi. 25
40. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 39, caracterizat prin aceea că heterociclul biciclic conține un monoheterociclu cu 4-6 atomi atomi și un cicloalchil 27 sau un arii.
41. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 38, caracterizat prin 29 aceea că heterociclul este, opțional, substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar’, amino substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit 31 cu Ar*, heterociclilamino, heterociclilcarbonilamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar1,Ar', heterociclilcarbonilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, 33 sau aril-amino substituit cu Ar'.
42. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin 35 aceea că Y este CO, R, este o grupare aralchil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree);
R2 și R3 formează împreună cu atomi la care aceștia sunt atașați un heterociclu; și R4 este 37 ales din grupul format din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,4-dimetoxifenii, 2- 39 metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-nitrofenil și 3-piridil.
43. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 42, caracterizat prin 41 aceea că R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu monociclic cu 4-6 atomi, sau un heterociclu biciclic cu 8-11 atomi; heterociclul monociclic sau 43 biciclicfiind opțional substituit cu hidroxil, amino, alchil, carbonilamino substituit cu Ar', amino substituit cu Ar', alchilcarbonilamino, alchilcarbonilamino substituit cu Ar', heterociclilamino, 45 heterociclileafborrifamino-benzocondensat, acilamino disubstituit cu Ar',Ar', heterociclilcarbo89
RO 119885 Β1 nilamino, heterociclilalchilamino, amino substituit cu cicloalchil, sau aril-amino substituit cu Ar'.
44. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Y este SO2; R2 și R3 formează împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați un heterociclu; și R4 este ales din grupulformat din 4-carbometoxifenil, 4-carboxifenil, 4fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,4-difluorofenil,
4- (etoxicarboni!arnino)butil; și R4 este ales din grupul format din 4-carbometoxifenil, 4- carboxifenil, 4-fIuorfenil, 4-metoxi-fenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil, 3,15
4- dimetilaminofenil, 3-hidroxi-4-nitrofenil, n-pentil, carboximetil, 2-carboxietil, etinil, 2-tienil, 23
4- (benziloxiuree)fenilmetil, 4-(tiazolidinilcarbonilamino)fenilmetil, 4-benzoilureefenilmetil, hidroxiureefenilmetil, Ν',Ν'-metilhidroxiureefenilmetil, 4-(N'-aliluree)fenilmetil, 4-(3-pirolidinil-9 carbonilamino)fenilmetil, 4-(1-pirolilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(2-pirolilcarbonilamino) fenilmetil, 4-(propiluree)fenilmetil, 4-(metoxiuree)fenilmetil, 4-(dimetiluree)fenilmetil, 4-(2-11 chinazolinilamino) fenilmetil, 4-(2-furanoilamino)fenilmetil, 4-(2-hidroxi-6-metilfeniluree) fenilmetil, 4-(2-piridilcarbonilamino)fenilmetil, 4-(3-hidroxi-2-metilfeniluree)fenilmetil,4-(2-13 fluorofeniluree)fenilmetil,4-(3-fluorofeniluree)fenilmetil,4-(4-fluorofeniluree)fenilmetil,4-(2chinolinilcarbonilamino)fenilmetil,4-(izochinolinilcarbonilamino)fenilmetil,4-(2,3-dimetilfenil-15 uree)fenilmetil, 4-(2,5-dimetilfeniluree) fenilmetil, 4-(2-metil-4-fluorofeniluree)fenilmetil, 4-(2metil-3-fluorofeniluree)fenilmetil, 3-carboxi-3-fenilpropil, 4-(5-hidroxi-2-metilfeniluree)17 fenilmetil, 4-(4-hidroxi-2-metilfeniluree)fenilmetil, 4-(2,4-difluorofeniluree)fenilmetil, 3dibenzofuranilcarbonil, 4-(fenoxicarbonilamino)fenilmetil, 3-fenilureepropil, 4-(fenilamino-19 carboniloxi)fenilmetil, 4-cinamoilfenilmetil, dibenzofuranilmetil, 4-(2-metilfenilaminocarboniloxi)fenilmetil, (metilfeniluree)fenilamino, 4-(3-indolilcarbonilamino) fenilmetil, 4-21 (fenilaminocarbonil)fenilmetil,4-fenilalchinilfenilmetil,4-(3-pirolilcarbonilamino)fenilmetil, 5nitrobenzofuran-2-il, 5-(2-metilfeniluree)benzofuran-2-il, 3-carboxi-3-fenilpropil, 2-(3-piridil)-23 tiazol-4-il, 2-(4-piridil)-tiazol-4-il, 2-oxo- și 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-il, 3metoxi-4-(fenilcarbamoiloxi)fenilmetil, 5-amino-benzofuran-2-il, benzililaminofenilmetil și 4-25 [N-2-carboxietil-1-(1,3-benzodioxolil-5-il)amino-N-leucinilacetamidilfeniluree]fenilmetil.
4. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că R, este o grupare alchil C,-C4 substituită cu arii.
5-il)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(2-acetoxifenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-11 alanină, (S), N-[[4-[[2-pirolocarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină,13 (S), N-[[4-[[alilcarbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(etinil)-p-alanină,15 (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(alil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-fluorofenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-ala-17 nină, (S), N-[[4-[[(4-fluorofenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-ala-19 nină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(metil)-P-alanină,21 (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-P-alanină, (S), N-[[4-[[1 H-indol-2-il-carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-alanină,23 (S), N-[[4-[[1H-indol-3-il-carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(4-metil-morfolinil)-p-25 alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5-27 il)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-P-29 alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)-31 β-alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetil-33 oxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4-35 dimetoxifenil)-p-alanină, (S), N-[[4-[[5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L·metionil·3-(3,4-37 dimetoxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(1,3-39 benzodioxol-5-il)-P-alanină și (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)-p-41 alanină.
27. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin 43 aceea că este selectat din grupul constând din:
(S), N-[[4-[[(2-piridilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-P-alanină,45 (S), N-6-(metoxicarbonil)-N-2-[[4-[[[2-metilfenil]amino]carbonil]amino]carbonil]amino]-fenil]acetil]-L-lizil-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-p-alanină, 47'
37!
RO 119885 Β1 (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucjl-3-(3,4-dirnetoxifenil)-palanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-( 1,3-benzo-dioxol-5-il)-palanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol5-il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(2-metilfenilamino)carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil-3-(alil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(1,3-benzodioxol-5il)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4-dimetoxifenil)-Palanină, (S), N-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)β-alanină, (S), N-[[4-[[(2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetiloxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-leucil-3-(3,4dimetoxifenil)-P-alanină, (S), N-[[4-[[5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(3,4dimetoxifenil)-p-alanină, (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]-(3-metoxifenil)]acetil]-L-metionil-3-(1,3benzodioxol-5-il)-p-alanină și (S), N-[[4-[[(5-metil-2-piridinilamino)carbonil]amino]acetil]-L-metionil-3-(3,4-dimetoxifenil)-palanină.
28. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un compus, conform oricăreia dintre revendicările 1 ...27, într-o cantitate eficientă pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
29. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 20, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde și un agent selectat din grupul constând din corticosteroizi, bronhodilatatoare, antiastmatice, antiinflamatoare, antireumatice, imunosupresoare, antimetabolizante, imunomodulatoare, antipsoriazice și antidiabetice.
30. Utilizarea compoziției, confcrm revendicării 28 sau 29, la fabricarea unui medicament pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare la un mamifer.
31. Utilizare conform revendicării 30, în care medicamentul este utilizat pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare, asociată cu inflamația.
32. Utilizare conform revendicării 31, în care medicamentul este utilizat pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare, asociată cu răspunsul imun sau autoimun.
33. Utilizare conform revendicării 31, în care medicamentul este utilizat pentru tratamentul sau prevenirea unei boli selectate din grupul constând din astm, artrită, psoriazis, respingerea transplantului, scleroză multiplă, diabet și boli inflamatorii ale intestinului.
34. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că R, este selectat din grupul constând din alchenil, alchinil, cicloalchil, arii condensat cu cicloalchil, cicloalchenil, arii, aralchil, alchenil sau alchinil substituit cu arii, alchil substituit cu cicloalchenil, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilamino substituit
RO 119885 Β1 cu arii, alchenilamino sau alchinilamino substituit cu arii, alchil substituit cu N-alchiluree, 1 alchil substituit cu N-ariluree și alchil substituit cu aminocarbonil.
35. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin 3 aceea că Y este CO, R, este o grupare aralchil substituită în poziția para cu (N-Ar'-uree);
R2 este H; R3 este selectat din grupul constând din izobutil, 2-(metiltio)-etil, 3- 5 (hidroxipropiltio)-metil, 2-(metilsulfonil)-etil, 4-acetilamino-butil, 4-(metilsulfonilamino)-butil și 4-(etoxicarbonilamino)butil și R4 este selectat din grupul constând din 4-carbometoxi-fenil, 7 4-carboxifenil, 4-fluorofenil, 4-metoxifenil, benzii, metil, fenil, fenilmetil, feniletil, 4-clorofenil,
5- metoxifenilmetil, 2-hidroxi-fenilmetil, 2-naftilmetil, 2-feniletil, 2-piridilmetil, 2-chinolinil, 2-[4- (N'-feniluree)fenil]-etil, 3-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 3-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-(N'- 33 feniluree)propil, 3-(fenilsulfonamido)-fenilmetil, 3-acetamidofenilmetil, 3-aminofenilmetil, 3benzamido-fenilmetil, 3-hidroxi-4-(N'-feniluree)- fenilmetil, 3-hidroxifenilmetil, 3-indolil, 3- 35 metoxi-4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 3-metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)-uree)-fenilmetil, 3-metil-4-(N'fenil-uree)-fenilmetil, 3-nitrofenilmetil, 3-fenilpropil, 3-piridilmetil, 4-(2-aminobenzamido)- 37 fenilmetil, 4-(benzamido)fenilmetil, 4-(benziloxicarbonilamino)-fenilmetil, 4-(morfolinocarbonilamino)-fenilmetil, 4-(N'-(2-clorofenil) uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-clorofenil)uree)-3-metoxi- 39 fenilmetil, 4-(N'-(2-etilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2-izopropilfenil)-uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2metoxifenil)-piridil)uree)feniluree)-fenilmetil, 4-(N,-(2-metil-3-piridil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2- 41 nitrofenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-2-piridil)uree)fenilmetil, 4-(N'-2-t-butilfenil)-uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2-tiazolil)uree)-fenilmetil,4-(N'-(3-clorofenil)uree)-fenilmetil,4-(N’-(3-metoxifenil)uree)- 43 fenilmetil, 4-(N'-(3-piridil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(4-piridil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(3-metilfenil) uree-fenilmetil, 4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-benziluree)-fenilmetil, 4-(N'-ciclohexil- 45 uree)-ferrHmetit, 4=(N'-etiluree)fenilmetil, 4-(N,-izopropiluree)-fenilmetil, 4-(N'-metiluree)fenilmetil, 4-(N'-p-toluiluree)-fenilmetil, 4-(N'-feniluree)fenil, 4-(N'-fenil-uree) fenilamino, 4-(N'- 47
RO 119885 Β1 feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-t-butiluree)-fenilmetil, 4-(fenilaminocarbonilamino-metil)-fenil, 4(fenilsulfonamido)-fenilmetil,4-(t-butoxicarbonil-amino)-fenilmetil,4-acetamidofenilmetil, 4aminofenilamino, 4-aminofenilmetil, 4-benzamidofenilmetil, 4-clorofenilmetil, 4-hidroxi-3-nitrofenilmetil, 4-hidroxifenilmetil, 4-metoxifenilmetil, 4-nitrofenilamino, 4-nitrofenilmetil, 4-fenacetamidofenilmetil, 4-fenilfenilmetil, 4-piridilmetil, 4-trifluoro-metilfenilmetil, 4-[2-(N’-metiluree)benzamido]-fenilmetil,4-(N’-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil,4-(N'-fenil-N-metilguanidino)-fenilmetil, 5-(N'-feniluree)-pentil, 5-(N'-t-butiluree)pentil, 2,2-dimetilpropil, 2,2-difenilmetil, 2,3benzociclobutil, 3,4-dihidroxifenilmetil, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilmetil, 4-(1-indolcarboxilamino)-fenilmetil, 6-metoxi-5-(N'-(2-metilfenil)uree-2-piridilmetil,4-(1,3-benzoxazol-2-ilamino) -fenilmetil, 4-( 1,3-imidazol-2-ilamino)fenilmetil.
9. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că R, este selectat din grupul constând din 4-hidroxifenilmetil, 3-metoxi-4-(N'feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-2-(metilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N'-(2piridil)uree)-fenilmetil], 3-metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil16-metoxi-5-(N'-(2-metilfenil)uree-2-piridilmetil, 4-(N'-(3-metil-2-piridil)uree)-fenilmetil, 3-metoxi-4-(N'-3-metil-2piridiluree)fenilmetil și 3-metoxi-4-(N'-(2-piridiluree)-fenilmetil.
10. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că R1 este selectat din grupul constând din 4-hidroxifenilmetil, 3-metoxi-4-(N'feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-feniluree)-fenilmetil, 4-(N'-2-(metilfenil)uree)-fenilmetil, 4-(N*-(2piridil)uree)-fenilmetil], 3-metoxi-4-(N'-(2-metilfenil)uree)-fenilmetil, 6-metoxi-5-(N'-(2metilfenil)uree-2-piridilmetil
11. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că Y este -CO-carbonil).
12. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că R2este hidrogen, metil, sau fenacil.
13. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că R2 este hidrogen.
14. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din 2-(metilsulfonil)-etil, 3-(hidroxipropiltio)-metil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4-acetilaminobutil, aminometil, benzii, butii, hidroximetil, izobutil, metil, metiltiometil, fenilmetil, propil, 4-(benziloxicarbonilamino)-butil, N,N-(metilpropargil)-amino, 2-(metiltio)-etil, 2-morfolino-N-carbonil)etil,2-(N-morfolino)-etil, 2-(N,N-dimetilamino)-etil, 4-amino-butil, 4-benziloxifenilmetil, 2-benziltiometil, t-butoxicarbonilaminometil, sec-butil, t-butil, Ν,Ν-dimetil-aminocarbonilmetil, 1,1-etano, 4-hidroxifenilmetil, 1-hidroxietil, 1-metoxietil, 4-metoxifenilmetil, benziloximetil, benziltiometil, carbonilmetil, 2-metilsulfiniletil, morfolino-N-carbonilmetil, tiomorfolino-N-carbonilmetil, 2-feniletil, catena laterală de asparagină, catena laterală de prolină, 2-tiazolilmetil, 4-(feniluree)-butil, 4-(metiluree)-butil, morfolinocarbonilmetiltiometil, morfolinoetiltiometil, 3-piridilmetil, 4metilsulfonilaminobutil, hidroximetiltiometil, 2-metilsulfoniletil, 4-propionilaminobutil, 4(etoxicarbonilamino)butil, metoxicarbonilaminobutil, carbometoximetiltiometil, 4-t-butilureebutil, carboximetiltiometil, dimetilamidometiltiometil, acetilaminopropil, 3-metilureepropil, 4-biotinoilaminobutil, 2-tienilmetil, 3-piridilmetil, 4-trifluoroacetilaminobutil, dimetilaminometiltiometil, dimetilaminoetiltiometil și 4-(dimetilaminoacetilamino)butil, sau în combinație cu R2 formează un ciclu de prolină, azetidină sau pipecolină.
15. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că R3 este selectat din grupul constând din 2-(metilsulfonil)-etil, 3-(hidroxi-propiltio)-metil, 4-(metilsulfonilamino)-butil, 4-acetilaminobutil, aminometil, benzii, butii, hidroximetil,
RO 119885 Β1 izobutil, metil, metiltiometil, fenilmetil, propil, 4-(benziloxicarbonilamino)-butil, N,N- 1 (metilpropargil)-amino, 2-(metiltio)-etil, 2-morfolino-N-carbonil)etil, 2-(N-morfolino)-etil, 2(N,N-dimetilamino)-etil, 4-amino-butil, 4-benziloxifenilmetil, 2-benziltiometil, t-butoxi-carbonil- 3 aminometil, sec-butil, t-butil, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetil, 1,1-etano, 4-hidroxifenilmetil,
5. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că R, este o grupare arilalchil substituită în poziția para cu (N-Ar’-uree).
6. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că R, este o grupare fenilmetil substituită în poziția para cu (N-Ar’-uree).
7 86. Compoziție farmaceutică conținând un compus, conform oricăreia dintre revendicările 67... și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
7. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că R, este selectat din grupul constând din cianometil, ciclohexilmetil, Nfenilamino, fenil, fenilcarbonil, fenilmetil, t-butilamino, 1 -indanil, 1 -naftilmetil, 1-fenilciciopropil,
8. Compus inhibitor al adeziunii celulare, conform revendicării 1 sau 2, caracterizat 27 prin aceea că R1 este selectat din grupul constând din cianometil, ciclohexilmetii, Nfenilamino, fenil, fenilcarbonil, fenilmetil, t-butilamino, 1 -indanil, 1 -naftilmetil, 1 -fenilciclopropil, 29
9 87. Utilizarea unui compus, conform oricăreia dintre revendicărilele 67...85 sau a unui compus conform revendicărilor 67... 85 și un agent selectat din grupul constând din cortico11 steroizi, bronhodilatatoare, antiastmatice, antiinflamatoare, antireumatice, imunosupresoare, antimetabolizante, imunomodulatoare, antipsoriazice și antidiabetice, la prepararea unei 13 compoziții farmaceutice pentru prevenirea, inhibarea, sau suprimarea adeziunii celulare la un mamifer.
RO97-01369A 1995-01-23 1996-01-18 Inhibitori ai adeziunii celulare RO119885B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/376,372 US6306840B1 (en) 1995-01-23 1995-01-23 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/001349 WO1996022966A1 (en) 1995-01-23 1996-01-18 Cell adhesion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119885B1 true RO119885B1 (ro) 2005-05-30

Family

ID=23484763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01369A RO119885B1 (ro) 1995-01-23 1996-01-18 Inhibitori ai adeziunii celulare

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6306840B1 (ro)
EP (2) EP1142867A2 (ro)
JP (2) JP4129293B2 (ro)
KR (1) KR100413328B1 (ro)
CN (1) CN1192015C (ro)
AT (1) ATE229498T1 (ro)
AU (1) AU718926B2 (ro)
BG (1) BG63383B1 (ro)
BR (1) BR9606778A (ro)
CA (1) CA2211181A1 (ro)
CZ (1) CZ291556B6 (ro)
DE (1) DE69625332T2 (ro)
DK (1) DK0805796T3 (ro)
EA (2) EA200200844A1 (ro)
EE (1) EE04111B1 (ro)
ES (1) ES2183937T3 (ro)
FI (1) FI973087A7 (ro)
HK (1) HK1041477A1 (ro)
HU (1) HU223350B1 (ro)
IL (1) IL116846A (ro)
MX (1) MX9705569A (ro)
NO (1) NO320914B1 (ro)
NZ (1) NZ336104A (ro)
PL (1) PL187313B1 (ro)
PT (1) PT805796E (ro)
RO (1) RO119885B1 (ro)
SK (1) SK283724B9 (ro)
TW (1) TW500714B (ro)
WO (1) WO1996022966A1 (ro)

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
EP0831920A4 (en) * 1995-06-06 2003-03-19 Athena Neurosciences Inc NOVEL CATHEPSIN AND METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING CATHEPSIN
US6613508B1 (en) 1996-01-23 2003-09-02 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques
US6312893B1 (en) 1996-01-23 2001-11-06 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules
US6027890A (en) 1996-01-23 2000-02-22 Rapigene, Inc. Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ES2285735T3 (es) 1996-07-25 2007-11-16 Biogen Idec Inc Modelo molecular para inhibidores de vla-4.
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6207710B1 (en) 1996-11-22 2001-03-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6117901A (en) 1996-11-22 2000-09-12 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
CA2291708A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
ATE249421T1 (de) 1997-06-23 2003-09-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
PL338457A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Sulphonylated dipeptidic compounds capable to inhibit adhesion of leucocytes through the mediation of vla-4
WO1999006432A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
HUP0004529A3 (en) * 1997-07-31 2001-05-28 American Home Prod Sulfonilated dipeptide-compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
HUP0002682A3 (en) * 1997-07-31 2001-12-28 American Home Products Corp Ma Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2001512138A (ja) * 1997-07-31 2001-08-21 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｖｌａ−４が介在する白血球付着を阻害するベンジル化合物
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR20010022414A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제시키는4-아미노-페닐알라닌형 화합물
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1001972A1 (en) * 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
SI1005445T1 (en) * 1997-08-22 2004-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag N-alkanoylphenylalanine derivatives
CN100369888C (zh) * 1997-08-22 2008-02-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳酰基苯丙氨酸衍生物
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
DE69835688T2 (de) 1997-10-31 2007-10-04 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte anilide
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
ES2235383T3 (es) * 1997-12-23 2005-07-01 Aventis Pharma Limited Beta-alaninas sustituidas.
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
BR9907733A (pt) * 1998-01-23 2000-10-17 Novartis Ag Antagonistas vla-4
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) * 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
BR9909625A (pt) * 1998-04-16 2002-01-15 Texas Biotechnology Corp Amidas n,n-di-substituìdas que inibem a ligação de integrinas a seus receptores
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE256659T1 (de) * 1998-05-28 2004-01-15 Biogen Inc Ein vla-4-inhibitor: omepupa-v
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
CZ20004909A3 (cs) * 1998-06-30 2002-04-17 Pfizer Products Inc. Nepeptidové inhibitory VLA-4 dependentní buněčné vazby pouľitelné při léčení zánětlivých, autoimunitních a respiračních chorob
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1123283B1 (en) 1998-10-22 2004-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-derivatives
RU2233269C2 (ru) * 1998-11-02 2004-07-27 Авентис Фарма Лимитед Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2003524614A (ja) * 1998-12-22 2003-08-19 田辺製薬株式会社 α４β１媒介細胞接着のインヒビター
IL143929A0 (en) 1999-01-22 2002-04-21 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
JP2002535316A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
EP1150997A1 (en) * 1999-01-25 2001-11-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2000049005A1 (en) 1999-02-16 2000-08-24 Aventis Pharma Limited Bicyclic compounds and their use as integrin receptor ligands
DE60010049T2 (de) 1999-02-18 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylalaninolderivate
DE60014588T2 (de) 1999-02-18 2006-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Thioamidderivate
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ515248A (en) * 1999-05-07 2004-01-30 Texas Biotechnology Corp Heterocyclic substituted carboxylic acid derivatives useful for inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
RU2264386C2 (ru) * 1999-06-30 2005-11-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения ингибиторы vla-4
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
WO2001000206A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitor compounds
AU6314200A (en) * 1999-07-26 2001-02-13 Toray Industries, Inc. Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the sameas the active ingredient
EP1741428A3 (en) 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
AU783110B2 (en) 1999-12-16 2005-09-22 Biogen Ma Inc. Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2395716A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
PL357109A1 (en) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
DE10019755A1 (de) * 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
KR100840816B1 (ko) 2000-05-12 2008-06-23 젠자임 코포레이션 ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
CN1325480C (zh) * 2000-08-18 2007-07-11 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE10063173A1 (de) 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
AR035773A1 (es) 2000-12-20 2004-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compuestos diamino ciclico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de un medicamento util para modular la actividad de una quimioquina
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
TWI312779B (ro) 2000-12-28 2009-08-01 Daiichi Seiyaku Co
DE10105077A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-08 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Hybrid-Schutzgruppe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US7501157B2 (en) 2001-06-26 2009-03-10 Accelr8 Technology Corporation Hydroxyl functional surface coating
US6844028B2 (en) * 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2002356180A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-10 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
EP1297830A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-02 Flamma Fabbrica Lombarda Ammino Acidi S.p.a. Use of alpha- or beta-amino acids, of the corresponding esters or of dipeptides of these amino acids with histidine derivatives in the prevention or treatment of tissue damage caused by a atmospheric ozone
DE10154280A1 (de) * 2001-11-05 2003-05-15 Wilex Ag Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
JP2006511500A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
PT1562571E (pt) * 2002-11-21 2011-11-25 Genzyme Corp Combinação de derivados de diamina e agentes imunossupressores para a indução da tolerância imunológica
DE60335652D1 (de) * 2002-11-21 2011-02-17 Genzyme Corp Verwendung eines diamidderivats zur verhinderung der chronischen transplantatabstossung
PE20050232A1 (es) * 2003-06-25 2005-04-01 Elan Pharm Inc Metodo y composiciones para tratar la artritis reumatoide
US7626985B2 (en) * 2003-06-27 2009-12-01 Broadcom Corporation Datagram replication in internet protocol multicast switching in a network device
MXPA06000850A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Daiichi Seiyaku Co Compuesto de acido ciclohexancarboxilico.
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US9403908B2 (en) 2003-09-29 2016-08-02 The Regents Of The University Of California Method for altering hematopoietic progenitor cell adhesion, differentiation, and migration
WO2005077914A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. PYRIDAZINONE UREAS AS ANTAGONISTS OF α4 INTEGRINS
US20050192279A1 (en) * 2004-02-10 2005-09-01 Kent Barbay Pyridazinones as antagonists of alpha4 integrins
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
US20050234261A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Honeywell International Inc. Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof
WO2005114197A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
JP5181118B2 (ja) * 2005-07-11 2013-04-10 ワイス・エルエルシー グルタミン酸アグリカナーゼ阻害剤
ZA200803016B (en) 2005-09-29 2009-10-28 Elan Pharmaceuticals Inc Wyeth Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2007041270A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20080058436A (ko) * 2005-10-13 2008-06-25 와이어쓰 글루탐산 유도체의 제조 방법
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
KR20080100271A (ko) 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
WO2009076434A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
EA022201B1 (ru) 2008-04-11 2015-11-30 Мерримак Фармасьютикалз, Инк. Агент, способный связываться с опухолевой клеткой, содержащий линкер на основе hsa, и его применение
US8637671B2 (en) 2008-09-22 2014-01-28 Merck Canada Inc. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
JP5677972B2 (ja) 2008-11-18 2015-02-25 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
GEP20146064B (en) 2008-11-26 2014-03-25 Pfizer 3-minocyclopentanecarboxamides as chemokine receptor modulators
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2492267B1 (en) 2009-02-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists in combination with a second active ingredient
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
EP2467159A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
EP2499201B1 (en) * 2009-11-11 2017-05-10 3M Innovative Properties Company Polymeric compositions and method of making and articles thereof
GB0922014D0 (en) * 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
ES2635030T3 (es) 2010-12-23 2017-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor CRTH2
BR112013028430A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por tirosina quinase do baço (syk), e, uso de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto
WO2012174176A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators
US8987456B2 (en) 2011-10-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
CA2848587A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods of risk assessment of pml and related apparatus
NZ700733A (en) 2012-04-16 2016-07-29 Allergan Inc (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
US20150202287A1 (en) 2012-08-30 2015-07-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
JP2017510627A (ja) 2014-03-13 2017-04-13 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド 多発性硬化症の併用治療
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
EA202090688A1 (ru) 2017-09-13 2020-07-06 Эмджен Инк. Бис-амидные соединения, активирующие саркомер, и варианты их применения
US20190330141A1 (en) * 2018-04-30 2019-10-31 The Procter & Gamble Company Compositions With A Cooling Effect
WO2020094848A1 (en) * 2018-11-08 2020-05-14 Katholieke Universiteit Leuven Screening and sorting of single cells
WO2020143793A1 (zh) 2019-01-10 2020-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists
EP4698517A1 (en) * 2023-04-17 2026-02-25 Evotec International GmbH <sup2/>? <sub2/>?4?novel compounds as ?? <ns1:sub>7</ns1:sub>?inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
JPH07503944A (ja) 1991-11-22 1995-04-27 イエダ　リサーチ　アンド　デベロツプメント　カンパニー　リミテツド Ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ配列の非ペプチド代替物およびそれらからなる医薬組成物
AU3420693A (en) * 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
PT695547E (pt) 1993-04-09 2001-12-28 Toyama Chemical Co Ltd Imunomodulador inibidor da adesao celular e agente para tratamento e prevencao de doencas auto-imunes
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US7001921B1 (en) * 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ES2285735T3 (es) * 1996-07-25 2007-11-16 Biogen Idec Inc Modelo molecular para inhibidores de vla-4.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008013574A (ja) 2008-01-24
DE69625332T2 (de) 2003-10-16
BG101841A (bg) 1998-04-30
NZ336104A (en) 2001-01-26
US20030018016A1 (en) 2003-01-23
US6376538B1 (en) 2002-04-23
NO973384L (no) 1997-09-19
EA200200844A1 (ru) 2002-12-26
PT805796E (pt) 2003-04-30
SK283724B6 (sk) 2003-12-02
FI973087L (fi) 1997-09-22
DE69625332D1 (de) 2003-01-23
CA2211181A1 (en) 1996-08-01
CN1177343A (zh) 1998-03-25
IL116846A0 (en) 1996-07-23
FI973087A0 (fi) 1997-07-22
BG63383B1 (bg) 2001-12-29
TW500714B (en) 2002-09-01
US6306840B1 (en) 2001-10-23
EP1142867A2 (en) 2001-10-10
NO320914B1 (no) 2006-02-13
CN1192015C (zh) 2005-03-09
BR9606778A (pt) 1998-01-06
JP4129293B2 (ja) 2008-08-06
HK1005241A1 (en) 1998-12-31
EP0805796A1 (en) 1997-11-12
HUP9702461A3 (en) 1999-08-30
US6630512B2 (en) 2003-10-07
SK98797A3 (en) 1998-02-04
SK283724B9 (sk) 2004-03-02
NO973384D0 (no) 1997-07-22
KR100413328B1 (ko) 2004-06-04
WO1996022966A1 (en) 1996-08-01
ES2183937T3 (es) 2003-04-01
MX9705569A (es) 1997-11-29
DK0805796T3 (da) 2003-03-31
AU4911596A (en) 1996-08-14
EP0805796B1 (en) 2002-12-11
AU718926B2 (en) 2000-05-04
EA199700135A1 (ru) 1997-12-30
IL116846A (en) 2002-11-10
KR19980701672A (ko) 1998-06-25
PL321848A1 (en) 1997-12-22
HUP9702461A2 (hu) 1998-04-28
EE9700172A (et) 1998-02-16
CZ234097A3 (cs) 1998-03-18
ATE229498T1 (de) 2002-12-15
EA003320B1 (ru) 2003-04-24
HU223350B1 (hu) 2004-06-28
FI973087A7 (fi) 1997-09-22
US20030083267A1 (en) 2003-05-01
JPH10513160A (ja) 1998-12-15
US6624152B2 (en) 2003-09-23
EE04111B1 (et) 2003-08-15
HK1041477A1 (en) 2002-07-12
US20060166866A1 (en) 2006-07-27
CZ291556B6 (cs) 2003-04-16
PL187313B1 (pl) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119885B1 (ro) Inhibitori ai adeziunii celulare
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
BG63876B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors
HK1005241B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors