CZ5298A3 - Inhibitory buněčné adheze - Google Patents
Inhibitory buněčné adheze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ5298A3 CZ5298A3 CZ9852A CZ5298A CZ5298A3 CZ 5298 A3 CZ5298 A3 CZ 5298A3 CZ 9852 A CZ9852 A CZ 9852A CZ 5298 A CZ5298 A CZ 5298A CZ 5298 A3 CZ5298 A3 CZ 5298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- group
- amino
- substituted
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 24
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 261
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 aralkoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 331
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004911 3,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)(C)C 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005142 aryl oxy sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 12
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 11
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims 11
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 4
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 claims 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims 1
- ONYNSHNHBCRLRU-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)C(=O)N.N1(CCCCC1)C(=O)N Chemical compound N1(CCCCC1)C(=O)N.N1(CCCCC1)C(=O)N ONYNSHNHBCRLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 13
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100036763 Extended synaptotagmin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 8
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 8
- 101000851525 Homo sapiens Extended synaptotagmin-1 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=N1 AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 7
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical class 0.000 description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- APWLNHOMEJHFGM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 APWLNHOMEJHFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DDKMATGXLMCTOX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 DDKMATGXLMCTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical class [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- RUSLWOBOKXLMRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 RUSLWOBOKXLMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTXRJRZOFUKPEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-fluorophenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1F GTXRJRZOFUKPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCKVATVAFXBJKY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1O SCKVATVAFXBJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 3
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 3
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 3
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N Z-phenylurea Natural products NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N benomyl Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NCCCC)C(NC(=O)OC)=NC2=C1 RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWBJMAIDBRFLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(pyridin-2-ylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=N1 CWWBJMAIDBRFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000910494 Heth Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 2
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical class [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical class [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108010046775 glutamyl-isoleucyl-leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)O)=CC2=C1 KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- SZFNJMJAEPWZBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(pyridin-2-ylcarbamoylamino)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=N1 SZFNJMJAEPWZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical class [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HHKXDAKAQJSFAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1[N+]([O-])=O HHKXDAKAQJSFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJWJNSAXMCXANB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-methoxy-4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 XJWJNSAXMCXANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) quinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNMCNFAJCMMHI-YGHIGYJTSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-carboxy-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(1s,2r)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan- Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FLNMCNFAJCMMHI-YGHIGYJTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQUGXNBGZREQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1N NLQUGXNBGZREQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVQNWVRYYMFKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(O)=O OSVQNWVRYYMFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYMCLGPBIPPBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3-methylpyridin-2-yl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(O)=O CMYMCLGPBIPPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZTUOIWEPZNBI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-(phenylcarbamoyl)amino]-3-methoxyphenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)N(C(=O)NC2=CC=CC=C2)N3C(=O)CCC3=O VMZTUOIWEPZNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERUSXAPBOEEBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)CCC1=CC=CC=C1 CERUSXAPBOEEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OYNANFOWNSGDJL-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004731 Acer pseudoplatanus Species 0.000 description 1
- 235000002754 Acer pseudoplatanus Nutrition 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100188554 Arabidopsis thaliana OCT5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032001 CS1 peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108700042658 GAP-43 Proteins 0.000 description 1
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108060004056 Integrin alpha Chain Proteins 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101710184243 Intestinal-type alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006485 Platanus occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001265 acyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N aluminum;silicic acid;hydrate Chemical compound O.[Al].[Al].O[Si](O)(O)O INJRKJPEYSAMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012679 convergent method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N cs1 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000017777 integrin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003125 jurkat cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KUHRIIPUCPOQMQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(ethyliminomethylideneamino)propan-1-amine Chemical group CCN=C=NCCCN(CC)CC KUHRIIPUCPOQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které jsou užitečné pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorob zprostředkovaných buněčnou adhezí. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich použití pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorob zprostředkovaných buněčnou adhezí. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity jako léčebná a profylaktická . činidla. Zejména jsou vhodné pro léčbu mnoha zánětlivých a autoimunních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Buněčná adheze je proces, pomocí kterého se buňky shlukují dohromady, stěhují se směrem ke specifickému cíli, nebo se lokalizují uvnitř mimobuněčné matrice. Buněčná adheze jako· taková tvoří jeden ze základních mechanismů mnoha biologických jevů. Buněčná adheze je například zodpovědná za adhezí hematopoietických buněk k buňkám endotelu a následující migraci těchto hemopoietických buněk z krevních cév a na místo zranění. Buněčná adheze jako taková hraje roli v onemocněních jako jsou zánět a imunitní reakce savců.
Výzkumem molekulárního základu pro buněčnou adhezi se zjistilo, že různé makromolekuly na povrchu buněk - společně známé jako molekuly nebo receptory. buněčné adheze - zprostředkují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Například, proteiny ze skupiny nazývané „integriny jsou klíčovými prostředníky v adhezní interakci mezi hematopoietickými buňkami a jejich mikrookolím (Μ. E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes., Ann, Rev,. Immunol., 6, p. 365 (1990)). Integriny jsou nekovalentní heterodimerní komplexy skládající se ze dvou podjednotek nazývaných a a β. Existuje nejméně 12 různých ·· ···· • · ·· ν f · 9 9 9 • * ♦ · ·· ·η» *· «« » φ · « ► * ·♦ ·« ···· · 4 ·· ·« podjednotek α (αΐ-αβ, α-L, α-Μ, α-Χ, α-ΙΙΒ, α-V, a α-Ε a nejméně 9 různých β podjednotek (βΐ—β9). Na základě typu složek podjednotky α a β je každá molekula integrinu přiřazena do podskupiny.
Integrin α4-β1, známý také jako velmi pozdní antigen 4 („VLA-4) nebo CD49d/CD29, je receptorem na povrchu buňky leukocytu, který se podílí na mnoha různých adhezních interakcích, jak buňka-buňka, tak buňka-matrice (M.E. Hemler, Arn, Rev. Immunol., 6, str. 365 (1990)). Slouží jako receptor pro povrchový protein cytokinem indukovaných endoteliálních buněk, adhezní molekulu 1 cévních buněk („VCAM-1), stejně jako pro extracelulární matricový protein fibronektin („FN) (Ruegg
a kol. | , J. | Cell. Biol. | 177, str. 179 | (1991); Wayner a kol., J. |
Cell. | Biol. | , 105, str | . 1873 (1987); | Kramer a kol., J. Biol. |
Chem., | 264, | str. 4684 | (1989); Gehisen | a kol. Science, 24, str.. |
1228 | (1988 | ) ) · Bylo | prokázáno, že | Anti-VLA4 monoklonální |
protilátky („mAb) inhibují adhezní interakce závislé na VLA4 jak in vitrof tak in vivo (Ferguson a kol. Proč. Nati. Acad. Scí., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Výsledky in vivo experimentů naznačují, že tato inhibice VLA-4 závislé buněčné adheze může předejít nebo inhibovat některé zánětlivé a autoimunní choroby (R. L. Lobb a kol·., „The Pathophysiologic Role of a 4 Integrins In Vivo, J. Clin, Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
Za účelem identifikace minimální aminokyselinové sekvence s aktivitou potřebnou pro vazbu VLA-4, Komoriya a kol. („The Minimal-Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CSI) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol., Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991))syntetizovali sadu překrývajících se peptidů založených na aminokyselinové sekvenci CS-1 úseku (VLA-4 vazebná doména) různých druhů fibronektinu. Identifikovali osmiaminokyselinový peptid, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (sekvence id. čísla 1) ,
94
4 9 4
4 4 4
494 9 4
9 4 · 4«
9« 9499 • 4 4 * 9 9 9 9 i : :
99»
9 9 4
4 4
4 4
4 4
9999 stejně jako dva menši překrývající se peptidy, Glu-Ile-Leu-AspVal (sekvence id. čísla 2), a Leu-Asp-Val-Pro-Ser (sekvence id. čísla 3), které mají inhibiční aktivitu proti FN závislé buněčné adhezi. Tyto výsledky naznačují, že tripeptid Leu-AspVal je minimální sekvence pro aktivitu na buněčnou adhezi. Později bylo prokázáno, že Leu-Asp-Val váže pouze lymfocyty, které vykazují aktivovanou formu VLA-4, a tak se objevila otázka využitelnosti těchto peptidů in vívo (E. A. Wayner a kol., „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin, J. Cell, Biol., 116(2), str. 489-497(1992)). Určité větší peptidy obsahující LDV postupně vykázaly aktivitu in vívo (T. A. Ferguson a kol., „Two Integrin Binding Peptides Abrogate Tcell-Mediated Immune Responses In Vívo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 8072-76 (1991); a S. M. Wahl a kol., Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment, J. Clín. Invest., 94, str.
655-62 (1994)].
Bylo popsáno, že cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (kde TPro znamená 4-thioprolin), může inhibovat jak VLA-4, tak VLA-5 adhezi k FN (D.M. Nowlin a kol. A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 a α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion, J. Biol. Chem., 268(27), str. 20352-59 (1993); a PCT publikace PCT/US91/04862). Tento peptid byl založen na trípeptidové sekvenci Arg-Gly-Asp z FN, která byla známa jako běžný motiv v místě rozpoznání pro několik mimobuněčných matricových proteinů.
Přes tento pokrok jsou potřebné malé, specifické inhibitory VLA-4 závislé buněčné adheze. V ideálním případě by tyto inhibitory měly být semipeptidické nebo nepeptidické, aby mohly být podávány orálně. Takové sloučeniny by poskytovaly užitečná činidla pro léčbu, prevenci nebo potlačení různých chorob způsobených buněčnou adhezi a vázáním VLA-4. U. S. patentová přihláška 08/376 372 popisuje β-aminokyselinu obsahující lineární peptidové sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu ·· 0«·· ** *» 00 »0 • a 0 * »0 « « 0 0 0*0
000 000 * f • 0 · · I ·· ··· 00 0000 *· 00 buněčné adheze. Mezinárodní patentové přihlášky WO 94/15958 a WO 92/00995 popisují cyklický peptid a peptidomimetické sloučeniny s modulovanou aktivitou buněčné adheze. Mezinárodní patentová přihláška . WO 93/08823 a WO 92/08464 popisují modulované sloučeniny pro buněčnou adhezi, které obsahují guanidylový zbytek, zbytek močoviny a zbytek thiomočoviny. U. S. patentová přihláška 5 260 277 popisuje guanidyiové modulované sloučeniny pro buněčnou adhezi.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší tento problém pomocí přípravy nových' semipeptidických sloučenin, které inhibují vázání ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a chorob spojených s touto adhezi, jako jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samotné nebo ve spojení s jinými terapeutickými . nebo profylaktickými Činidly pro inhibici, prevenci nebo potlačení buněčné adheze. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze způsobené VLA-4 a způsob využití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
V souladu s jedním provedením předkládaného vynálezu tyto nové sloučeniny, prostředky a způsoby jsou výhodně využity pro léčbu zánětlivých a imunních onemocnění. Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu a meziproduktů využitelných v těchto způsobech.
Podrobný popis vynálezu
V popisu jsou použity následující zkratky:
Označeni Činidlo nebo fragment
Ac acetylová skupina
Bn benzylová skupina
Boc terč.bUtoxykarbonylová skupina ·· ΦΦΦ· *· ·· ·· • · · · Φ ♦ • ··· 9 9 β
I * * Ϊ ? · • * 4 » · *· ·· * Φ · φφφφ
Η ΦΦ
Φ · φ φ
Φ Φ φφ
ΦΦ Φ Φ * Φ · «Φ Φ«
Cbz cy
CyM
DIPEA
EDC li*
HOBT i-amyl » i-Pn
1- Pr
Me
2- MPUBA
2.-MPUPA
NMP
NMM
Ph
PUPA
Su
TBTU
TEA
TFA
THAM butylová skupina karbobenzyloxy skupina cyklohexylová skupina cyklohexylmethylová skupina diisopropylethylamino skupina
1-(3-diethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidová skupina
1- hydroxybenzotriazol hydrát isoamylová skupina isopentylová skupina isopropylová skupina methylová skupina
4-(Ν' -(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylamino skupina
4-(Ν' -(2-methylfenyl)močovina)fenylacetylová skupina
N-methylpyrrolidinon
N-methylmorfoiin fenylová skupina
4-(Ν'-fenylmočovina)fenylacetylová skupina sukcinimidylová skupina
2- (lH-benzotriazol-l-yl-l,’I, 3, 3tetraměthyluronium tetrafluorobórát triethylamin kyselina trifluoroctová tris(hydroxy)methylaminomethan
Definice
Při použiti v předkládaném vynálezu, termín alkylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10, s výhodou 1 až 6 a výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu,. isopropylovou skupinu, n-butylovou »9 99·«
9 9 9« 99 ♦ · · · · · 9 9 « 9 « ♦ · ··* · 9 9 9·· h Τ* »·9« ······« Ό *.* · · · · · 9 « ίβ *99 «9 999« «9 «« skupinu, isobutylovou skupinu, sec.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu,' iso-amylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „alkenylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkenylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují ethenylovou skupinu, Ea Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Zbutenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E- a Zpentenylovou skupinu, decenylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na- tyto příklady.
Termín „alkinylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkinylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují ethinylovou skupinu (acetylenylovou skupinu), propínylovou skupinu, propargylovou skupinu, butynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, decynylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „cykloalkylová skupina, samotný nebo ve spojení,.,’ znamená cyklický alkylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10, s výhodou 3 až 8 a výhodněji 3 až 6 atomů uhlíku a může být případně spojený s arylovým zbytkem. Příklady těchto zbytků zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovu skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyclohexvlovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „cykloalkenylová skupina, samotný nebo ve spojéní, znamená cyklický uhlovodík obsahující 4 až 8, s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady těchto zbytků zahrnuji cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cyklopentadienylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
skupinu, benzo[blfuranylovou skupinu, dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[blthibfenylovou ΙΗ-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou fafa ·*·· fa· fafa fa· fafa fafafa fafafafa fafa·· fa · fa fa fa fa · fa fa fafafa • fa fafa· fa fa fa fafafafa fa • · · fa fa fa fafafa fafa fc·· fafa ··· fafa fafa
Termín, „arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo a heterocyklíckou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou 'skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazoiylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolyiovou skupinu, isoíndolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovo.u 2,3skupinu, skupinu, , ' 4Hskupinu, skupinu, skupinu, skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l, 5-c]triazinylovou skupinu a podobně.
„Arylová skupina, „cykloalkylová skupina a „cykloalkenylová skupina, jak jsou definovány v předkládaném vynálezu, mohou nezávisle obsahovat až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z atomu halogenu, hydroxylová skupiny, amino skupiny, nitro skupiny, trifluormethylové skupiny, trifiuormethoxylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, kyano skupiny, karboxylové skupiny, karboaikoxylové skupiny, Ar'-substituované benzthiazolylovou chinolizinylovou isochinolinylovou ftalazinylovou chinoxalinylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, purinylovou skupinu chinolinylovou cinnolinylovou chinazolínylovou 1,8-naftyridinylovou
Α· AAAA
A ·
A A
A ·
A A
A. A*· «» Η» • A · ·
Á A » • ♦ A • A A
A A A·* · alkylové skupiny, Ar'-substituované alkenvlové skupiny nebo alkinylové skupiny, 1,2-dioxymethylenové skupiny, 1,2dioxyethvlenové skupiny, alkoxylové skupiny, alkenoxylové skupiny nebo alkinoxylové skupiny, Ar’-substituované alkoxylové skupiny, Ar'-substituované alkenoxvlové skupiny nebo alkinoxylové skupiny, alkylamino skupiny, alkenylamino skupiny nebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituované alkylamino skupiny, Ar’-substituované alkenylamino skupiny nebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituované karbonyloxy skupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alifatické nebo aromatické acylové skupiny, Ar'-substituované acylové skupiny, Ar1-substituované alkylkarbonyloxy skupiny, Ar'-substituované karbonylamino skupiny, Ar'-substituované amino skupiny, Ar'-substítuované oxy skupiny, Ar'-substituované karbonvlové ' skupiny, alkylkarbonylamino skupiny, Ar'-substituované alkylkarbonylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'substituované alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-oxykarbonylamino skupiny, alkylsulfonylamino skupiny, mono- nebo bis-(Ar'~ sulfonyl)amino skupiny, Ar'-substituované alkylsulfonylamino skupiny, morfolinokarbonylamino skupiny, thiomorfolinokarbonylamino skupiny, N-alkyl guanidino skupiny, N-Ar'-guanidino skupiny, N-N-(Ar', alkyl) guanidino skupiny, N,N(ArAr')guanidino skupiny, N,N-dialkylguanidino skupiny, N,N,N-trialkylguanidino skupiny, N-alkylmočoviny, Ν,Ν-dialkyl močoviny, N-Ar'-močoviny, N,N-(Aralkyl)močoviny, N,N-(Ar’)2 močoviny, aralkyloxykarbonylovou skupinou .substituované alkylové skupiny, aralkylaminokarbonylové skupiny, thioaryloxy skupiny a podobně; kde „Ar' je definováno podobně jako arylová skupina, ale obsahuje až tři substituenty vybrané ze skupiny obsahující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethylenovou skupinu, 1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, alkylamino
0« «0 0*
0
0 0» *0 00 00 • 0 β 0 0 0
0 0 0 0 * »0 0 · 0 • 0 0 0 ·Ι·» 00 00 skupinu, alkenylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, N-alkyl nebo N,N-dialkyl močovinu.
Termín „aralkylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená arylovou skupinu substituovanou, alkylovým zbytkem, kde termíny alkylová skupina a arylová skupina jsou definovány výše. Příklady vhodných aralkylových zbytků zahrnují fenylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, fenylhexylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, pyridylmethyiovou skupinu, tetrazolylmethylovou skupinu, furylmethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, indolylmethylovou skupinu, thienylpropylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkoxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkyietherový zbytek, kde termín „alkylová skupina je definován výše. Příklady vhodných aikyletherových zbytků zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, npropoxylovou skupinu, iso-propoxylovou skupinu, n-butoxylovou skupinu, iso-butoxylovou skupinu, sec.butoxylovou skupinu, terč.butoxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenoxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-Ο-, kde termín „alkenylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není enolether. Příklady vhodných alkenoxylových zbytků zahrnují allyioxy skupinu, E- a Z-3-methyl-2-propenoxy skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkinyloxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-O-, kde termín „alkinylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není inolether. Příklady vhodných alkinoxylových zbytků zahrnují »4 ·*Μ • · 4 4 4 4 4 *
4 · 4 44 4 4 ·, · * 4 > 4 .4 « 4 « · * 4·«4 ·« ··· 4 4 ηη * · ···« t * ϊ (J ·· ··· · ···· «· ·· propargyloxylovou skupinu, 2-butynyloxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „thioalkoxy skupina znamená thioetherový zbytek obecného vzorce alkyl-S-, kde alkylový zbytek je definován výše. ..................v—........
Termín „alkylamino skupina, samotný nebo ve spojení, ,znamená monoalkylsubstituovaný nebo dialkylsutstituovaný amino zbytek (t.j., zbytek obecného vzorce alkyl-NH- nebo (alkyl)2-N-, kde termín alkyl je definován výše. Příklady vhodných alkylamino zbytků zahrnují methylamino skupinu, ethylamino skupinu, propylamino skupinu, isopropylamino skupinu, terč.butylamino skupinu, N,N-diethylamino skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenylamino skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl) 2N-, kde termín„alkenylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není enamin. Příkladem takových zbytků je allylamino skupina.
Termín „alkinylamino skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-NH- nebo (alkinyl) 2N-, kde termín „alkinylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není ynamin. Příkladem těchto alkinylamino zbytků je. propargylamino skupina.
Termín aryloxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-Ο-, kde aryl je definován výše. Příklady vhodných aryloxylových zbytků zahrnují fenoxylovou skupinu, naftoxylovou skupinu, pyridyloxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylamino skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-ΝΗ-, kde aryl je definován výše. Příklady arylamino zbytků zahrnují fenylamino skupinu (anilido « · * · · ···« · * · · • * * ·· · · · ···« • · · 9 « « * « ···· · * * 9 · » ·· '«
2_ *· ·’· * ·»»· ** skupinu), naftylamino skupinu, 2-, 3- a 4-pyridylamino skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „biarylová skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce aryl-aryl-, kde termín „arylová skupina je definován výše. ......— — -'™’“
Termín „thioarylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-S-, kde termín „arylová skupina je definován výše. Příkladem thioarylového zbytku je thiofenylová skupina.
Termín „arylová skupina spojená s cykloalkylovou skupinou, samotný nebo ve spojení znamená cykloalkylový zbytek, který sdílí dva sousední atomy s arylovou skupinou, kde termíny „cykloalkylová skupina a „arylová skupina jsou definovány výše. Příkladem arylové skupiny spojené s cykloalkylovou skupinou je benzen spojený s cyklobutylovou skupinou.
Termín „alifatická acylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená skupinu obecného vzorce alkyl-CQ-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO- odvozenou od alkankarboxylových kyselin, alkenkarboxylových kyselin nebo alkinkarboxylových kyselin, kde termíny „alkylová skupina, „alkenylová skupina a „alkinylová skupina jsou definovány výše. Příklady těchto alifatických acylových zbytků zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, 4methylvalerylovou skupinu, akryloylovou skupinu, krotylovou skupinu, propiolylovou skupinu, methylpropiolylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.'
Termíny „aromatická acylová skupina nebo „aroylová skupina, samotné nebo ve spojení, znamenají zbytek obecného vzorce arylC0-, kde termín arylová skupina je definován výše. Příklady vhodných aromatických acylových zbytků zahrnují benzoylovou skupinu, 4-halogenbenzoylovou skupinu, 4-karboxybenzoylovou
• · 0 • 0 0 0» *
skupinu, naftoylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
IL-J
Termín „heterocykloylová skupina, samotný nebo ve spojeni, znamená zbytek obecného vzorce heterocyklus-CO-, termín he-terocyklus„ ,.L,j e d.e.f.i.no_v.án. ..riJ, ní.ž.e.._..Pří k 1 adv^ „vhodných heterocykloylových zbytků zahrnují tetrahydrofuranylkarbonylovou skupinu, piperidinylkarbonylovou skupinu, tetrahydrothiofenkarbonylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „morfolinokarbonylový „thiomorfolinokarbonylový zbytek, samotné znamenají N-karbonylovanou morfolinovou karbonylovanou thiomorfolinovou skupinu.
zbytek a nebo ve spojení, skupinu a NTermín „alkylkarbonylamino skupina, znamená zbytek obecného vzorce „alkyíová skupina je definován výše.
samotný nebo ve spojeni alkyl-CONH, kde termín
Termín „alkoxykarbonylamino skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-OCONH-, kde termín alkyíová skupina je definován výše.
Termín „alkylsulfonylamino skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-SO2NH-, kde termín „alkyíová skupina je definován výše.
Termín „arylsuifonylamino skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce aryl-SO2NH~, kde termín „arylová skupina je definován výše.
Termín „N-alkylmočovina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkyl-NH-CONH-, kde termín „alkyíová skupina je definován výše.
• · *1
I · · I
I · ·« *· · 9 «
4 Λ ·· ·· « *·· » * ·
I · · ·♦ ► » · ř · 4 « · Φ« · ř ♦ «
IV »···
Termín „N-arylmočovina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-NH-CO-NH-, kde termín „arylová skupina je definován výše.
Termín „halogen znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termíny „heterocyklus a )Hě'ťéřócýkri'č'J<ýkřuřr ’V sam'o'tn'é~nebo ve spojení znamenají nearomatické tří až desetičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry uvnitř kruhu. Heterocyklus může být popřípadě spojen s arylovou skupinou. Heterocykly mohou být také popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která obsahuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino skupinu, nitro trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu,, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, skupinu, skupinu,
Ar substituovanou alkylovou alkenylovou skupinu nebo dioxymethylenovou skupinu, skupinu, Ar'-substituovanou alkinylovou skupinu·, 1,21,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu nebo alkinoxylovoú skupinu, Ar'-substituovanou substituovanou alkenoxylovou skupinu, alkylamino skupinu, alkoxylovou skupinu, Ar'skupinu nebo alkinoxylovoú alkenylamino skupinu nebo alkinylamino· skupinu, Ar'-substituovanou alkylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkenylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, Ar'-substituovanou karbonyloxy skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, Ar'-substituovanou acylovou skupinu, Ar'substituovanou alkylkarbonyloxy skupinu, Ar'-substituovanou karbonylamino skupinu, Ar’-substituovanou amino skupinu, Ar'substituovanou oxy skupinu, Ar’-substituovanou karbonylovou skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'14
000·
0*0 0 0 0 0 0 0 0 · 00000 00 0 0 0 «·
0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 • 0 0000 000 00 000 «0 0000 00 00 substituovanou alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'oxykarbonylamíno skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, mononebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupinu, Ar'-substituovanou alkylsulfonylamino skupinu, morfolinokarbonylamino skupinu, thiomorfolinokarbonylamino skupinu, N-alkylguanidino skupinu, N-Ar'guanidino skupinu, N-N-(Aralkyl)guanidino skupinu, N,N— Ί·—™' 'Ί ' ', . .. . -/ , - · ___ __ (ArAr') guanidino skupinu, ' N,N-dialkylguanidino skupinu, Ν,Ν,Ν-trialkylguanidino skupinu, N-alkylmočovinu, N,Ndiáikylmočovinu, N-Ar'močbvinu, Ν,N- (Ar', alkyl) močovinu, N,N(Ar' ) 2močovinu, aralkoxykarbonylem substituovanou, alkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, oxo skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aralkylaminokarbonylovou skupinu.
Termín „odstupující skupina obecně znamená skupinu, která je snadno nahraditelná nukleofilní skupinou, jako je amino nukleofil, alkoholový nukleofil nebo thiolový nukleofil. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé zahrnují karboxyláty, N-hydroxysukcinimidy, N-hydroxybenzotríazol, halogenové skupiny (halidy), trifláty, tosyláty, mesyláty, alkoxylové skupiny, thioalkoxylové skupiny a podobně.
.-*□·
Termín „hydrofobní skupina znamená skupinu, která je odolná proti spojení nebo absorpci vody. Příklady takových hydrofobních skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, N-benzylimidazolylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „kyselá funkční skupina znamená skupinu, která obsahuje kyselé vodíkové atomy. Příklady takových skupin zahrnují karboxylové kyseliny, tetrazol, imidazol, hydroxylovou skupinu, merkapto skupinu, hydroxylaminokarbonylovou skupinu, sulfonové kyseliny, sulfinové kyseliny, kyselinu fosforečnou a fosfonovou kyselinu.
♦ 0 0000 *· · ·»
00« 0000 0000 η r 0 0 000 0 0 0 0 0 00
Ο 0· »000 0000000
0000 000 ·0» 00 0000 «0 0·
Termíny „aktivovaný derivát vhodně chráněné α-aminokyseliny a „aktivovaný substituovaný derivát kyseliny fenyloctové znamenají deriváty karboxylových kyselin, kde jsou hydroxylové skupiny nahrazeny lepší odstupující- skupinou. Příklady aktivovaných derivátů kyselí zahrnují odpovídající acylhalogenidy (například acylfluorid, acylchlorid, a acyiořomid),...........Ódp^í civící ’aktivovaňe^'''ěšřeřy.....(napřiki'ád nitrofenyi ester, ester 1-hydroxybenzotriazolu, BOBT nebo ester hydroxvsukcinimidu, HOSu) a běžné deriváty používané odborníky v této oblasti, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „chráněný nebo „chránící skupina” znamenají vhodnou chemickou skupinu, která může být připojena k funkční skupině molekuly, poté v pozdějším stupni odstraněna za odhalení nepoškozené funkční skupiny a molekuly. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny jsou popsány v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydáni, John Wiley a synové (1991)·; L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); L. Paquette, vyd. Encyclopedia of Reagents fcr Organic Synthesis, John Wiley a synové (1995).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a tak se vyskytují jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereoizomerní směsi a jednotlivé diastereoizomery. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin jsou úmyslně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogénní uhlíkový atom může mít konfiguraci R nebo konfiguraci S. Ačkoli sloučeniny uvedené v předkládaném vynálezu jako příklady mohou být zobrazeny v jednotlivých stereochemických konfiguracích, sloučeniny, které mají buď opačnou stereochemii na daném chirálním centru, a nebo jejich směsi jsou pokládány za součást předkládaného vynálezu. Ačkoli· amdno-kyseliny a vedlejší řetězce aminokyselin mohou být zobrazeny v jednotlivých konfiguracích, jsou jak »· ·«· 4« II 44 I» • · 4 444· ···· • · 4·4 4 · » · 4 44
4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4444 444
444 44 «III 44 4· přírodní, tak nepřírodní formy pokládány za součást předkládaného vynálezu.
Vzhledem k výše uvedeným definicím, další chemické termíny použité v této patentové aplikaci mohou být pro odborníky v této oblasti snadno pochopitelné. Termíny mohou být použity samostatně nebo' jako kombinace. Výhodné a výhodnější délky řetězců zbytků se týkají všech těchto kombinací.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou schopny inhibovat buněčnou adhezi způsobenou VLA-4 pomocí inhibice vázání ligandů k receptorům. Tyto sloučeniny representuje obecný vzorec I:
ζ-ίΥϋ-σϋ-σ'ίπ-χ <n a její farmaceuticky přijatelné deriváty;
kde:
Z je vybráno ze skupiny, která obsahuje alkylovou skupinu; alifatickou acylovou skupinu popřípadě substituovanou Nalkylamido skupinou nebo N-arylamido skupinou; aroylovou skupinu; heterocykloylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu; aralkylkarbonylovou skupinu popřípadě substituovanouarylovou skupinou;
heterocykloalkylkarbonylovou skupinu; alkoxykarbonylovou skupinu; aralkyloxykarbonylovou skupinu; cykloalkylkarbonylovou skupinu popřípadě spojenou s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu; aryiaminokarbonylovou skupinu a araikylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou bis(alkylsulfdnyl)amino skupinou, alkoxýkarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu; aralkylsulfonylovou skupinu; arylsulfonylovou skupinu; cykloalkylsulfonylovou skupinu popřípadě spojenou s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylovou skupinu;
heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; aralkoxykarbonylovou skupinu; aryloxykarbonyiovou skupinu; cykloalkyloxykarbonylovou ·· ·«·« ·* ·· ·« 99 ► · · · · · * « 9 9 I
I ·*·· 99 9 ··· • 9 · · 9 9 ·Ι 99 9 9 4 »· 9 9 9 9 9 9 4
99« «9 9999 «9 99 skupinu; heterocyklyloxykarbonylovou skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovou skupinu; monoalkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonvlovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinu; monodiaralkylaminokarbonylovou nebo diaralkylaminokarbonylovou skupinu; monoarylaminokarbonylovou nebo diarylaminokarbonylovou skupinu; (aryl)(alkyl)aminokarbonylovou skupinu; monocykloalkylaminokarbonylovou nebo dicykloalkylamino-, karbonylovou skupinu; heterocyklylaminokarbonylovou skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (aralkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; alkenoylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinoylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylovou · skupinu; cykloalkenylsulfonylovou skupinu; cykloalkylalkanoylovou skupinu; cykloalkylalkylsulfonylovou skupinu; arylaroylovou skupinu,' biarylsulfonylovou skupinu; alkoxysulfonylovou skupinu; aralkoxysulfonylovou skupinu; alkylaminosulfonylovou skupinu; aryloxysulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; Narylmočovinou substituovanou alkanoylovou skupinu; Narylmočovinou substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; cykloalkenyiovou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu; cykloalkenylovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu; alkenoxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenoxysulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinoxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinoxysulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylovou skupinu nebo alkinylamínokarbonylovou ·♦ «··« • · « * · · ·♦ • · · • · · ·· «i* • · «
skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylovou skupinu nebo alkinylaminosulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; acylamino skupinu substituovanou alkanoylovou skupinu; acylamino skupinou substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; aminokarbonylovou skupinou substituovanou alkanoylovou skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanou alkanoylovou skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; heterocyklylalkanoylovou skupinu; heterocyklylaminosulfonylovou skupinu; karboxyalkylovou skupinou substituovou' aralkoylovou skupinu; karboxyalkylovou skupinou substitovanou aralkylsulfonylovou skupinu; oxokarbocyklylovou skupinu spojenou s aroylovou skupinou; oxokarbocyklylovou skupinu spojenou s arylsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovou skupinu; Ν',Ν'-alkyl, arylhydrazinokarbonylovou skupinu; arvloxy skupinou ' substituovanou alkanoylovou skupinu a heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu..
Y1. je -N (R1) -C (R2) (A1) -C (0)
Y2 je -N (R1)-C (R2) (A2)-C (0) každé Y3 představuje obecný vzorec -N (R1)-C (R2)'(A3)-C (0) každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny .a aralkylová skupiny; alkenylová skupiny; alkinylové skupiny; cykloalkylové skupiny; cykloalkenylové skupiny; cykloalkylalkylová skupiny; arylové skupiny; aminoalkylové skupiny; mono- nebo dialkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; monoaralkylovou nebo diaralkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; hydroxyalkylové skupiny; alkoxyalkylové skupiny; merkaptoalkylové skupiny; thioalkoxyalkylové skupiny.
A1 je vybráno ze skupiny skládající se z vedlejších řetězců aminokylselin a odpovídajících chráněných derivátů; cycloalkylové . skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupiny, amino skupinou
Μ »··· • · 9 • 4 · 94
4 9 • 9 9 · 99
99
9 9 4
9 99
994 9 9 · 9
9 94
9 9 · 9 4
9 4
4· 4444 substituované acylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, arylové skupiny, cykloalkylová skupiny, karboxylové skupiny, alkoxylové skupiny, aralkyloxy skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aralkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny, dialkylaminokarbonylové skupiny, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylové skupiny, aralkylaminokarbonylové skupiny, diaralkylaminokarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxyalkylaminokarbonylové skupiny, hydroxylaminokarbonylové skupiny, merkapto skupiny, thioalkoxy skupiny nebo heterocyklické skupiny;
A2 je vybráno ze skupiny skládající se z kyselých funkčních skupin a alkylové skupiny popřípadě substituované kyselou funkční skupinou, chráněné kyselé funkční skupiny nebo arylové skupiny;
Každé A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; arylové skupiny; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou., alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
nebo R1 a každé A společně s atomy, ke kterým jsou připojeny tvoří tří až šestičlenný heterocyklický kruh;
každé R2 je nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina;
• · • · n je je celé číslo 0 až 8; a
X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; aikylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, Nalkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkyialkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny; a (mono- nebo bis-karboxylovou kyselinou) substituované aikylamino skupiny; heterocyklyiamino skupiny; heterocyklickou skupinou substituované aikylamino skupiny, a sloučenina obecného vzorce I úmyslně není N'karboxymethyl-N-(fenylácetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanylL-prolyl)piperazin (t.j., kdy Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y’-F/?, n=2, a X=4-karboxymethylpiperazinyl) a úmyslně není fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-prolin amid (t.j., kdy Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2, a X=NH2] .
„Farmaceuticky přijatelný derivát znamená farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl takového esteru, amid nebo sůl takového amidu podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález, také zahrnuje jakékoli další sloučeninu, která je, po podáni pacientovi, schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu (například proléčivo). Předkládaný vynález také zahrnuje metabolity nebo zbytky sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou charakterizované schopností inhibovat, působit preventivně nebo poiačovat buněčnou adhezi a choroby způsobené buněčnou adhezí.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je A1 vybráno ze skupiny skládající se z cykloalkylové skupiny; heterocyklického kruhu (kdy A1 a R1 jsou uvažovány společně); a alkylové skupiny • 0 000· »» ·· • 0 0 »»00 00000 00 0
0 0 * · 0 0 • 0 0 0 0 0
4· 000 00 0000
00
0 4 ·
0 00
0 0 0
4 ·
0 0 popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbony1, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou.
Výhodněji je A1 vybráno ze . skupiny skládající se z aminokarbonylethylové skupiny, benzylové skupiny, n-butylové . skupiny, isobutylové skupiny, karboxyethylové skupiny, cyklohexylové hydroxymethylové methylpropylové propylové skupiny, nskupiny,
6skupiny, 1-hydroxyethylové skupiny, skupiny, merkaptomethylové skupiny, 1skupiny, methylthioethylové skupiny, isopropylové methoxykarbonylaminobutylové skupiny, aminohexanoylaminobutvlové skupiny a (když jsou A1 a R1 uvažovány dohromady) azetidinové skupiny, aziridinové skupiny, . pyrrolidinové skupiny, a piperídinové skupiny.
Dále je A1 výhodněji vybráno ze skupiny obsahující benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1methylpropylovou skupinu, n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu. Alternativně je výhodnou A1 skupinou .(pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) pyrrolidinová skupina.
V alternativním výhodném provedení je A2 vybráno ze skupiny obsahující alkylovou skupinu popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxyovou skupinou, heterocyklickou skupinou obsahující NH skupinu, hydroxylovou ·« 4*·· • ι • ·0 heterocyklický kruh (pokud A2
Výhodněji je A2 skupina karboxymethylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, »4 • · · «· · • · » e »« • · · * · · «·»···· • · · k · · 4 · »· fll> ·» MM U «· skupinou, nebo merkapto skupinou; aralkylovou skupinu popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, heterocykiickou skupinou obsahující NHskupinu, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; a a R1 jsou uvažovány dohromady).
vybrána ze skupiny obsahující
2-karboxyethylovou skupinu, 1hydroxylaminokarbonyImethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, N-Bn-imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, karbobenzyloxymethylovou skupinu, a (pokud A2 a R1 jsou uvažovány dohromady)' azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolídinovou skupinu, a piperidinovou skupinu.
Dále je s výhodou A2 skupina vybrána ze skupiny obsahující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1karboxyethylovou skupinu, hydroxylaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu a imidazolylmethylovou skupinu.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu je .A3 skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminokyselinové vedlejší řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou skupinu; a alkylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou. skupinou, hydroxylamínokarbonylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou, heterocykiickou skupinou obsahující atom dusíku, karboxyalkylamínokarbonylovou skupinou nebo acylamino skupinou substituovanou amino skupinou.
Výhodněji je A3 skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminokyselinové vedlejší řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cyklohexylovou skupinu; popřípadě' substituovanou fenylovou skupinou, karboxylovou skupinou, a alkylovou skupinou skupinou, cyklohexylovou hydroxylamínokarbonylovou
99 ·· ·· ··
9 9 9*·« 9999 * 9 999 9 · · 9 9 99
9 999 9 9 9 9999 9
9999 999
99V 99 9999 99 99 skupinou, methoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou nebo 6-amínohexanoylamino skupinou.
V souladu s dalším provedením podle předkládaného vynálezu, každá Y3 skupina je nezávisle vybraná ze skupiny skládající se z aminokyselin a odpovídajících chráněných derivátů.
V souladu s jiným provedením podle předkládaného vynálezu je Y‘ leucinylová skupina (R1=H, R2=H, A^i-Bu) ; Y2 je aspartylová skupina (R1=H, R2=H, A2=karboxymethylová skupina); n=2; a Y3 je valinylprolinylová skupina (R1=H, R2=H, A3=i-Pr) / (R2=H, R1 s A3=prolinová skupina).
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je X vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkvloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; mono- a dialkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny;· (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny obsahující atom dusíku; alkylamino skupiny substituované biskarboxylovou kyselinou a heterocyklické skupiny obsahující (mono- nebo biskarboxy)methylaminokarbonylovou skupinu.
Výhodněji je X vybráno ze skupiny skládající se z amino skupiny, methylamino skupiny, isopropylamino skupiny, isobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, isoamylamino skupiny, isopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmethylamino skupiny, methylfenylamino skupiny, fenylmethylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4methoxyfenylmethylamino skupiny, dimethylamino skupiny,
00
0 0
0 » 0 0 » a 0
000*
0 0
0 000 ► «0 ► « 0 00 fr I » 0 diisopropylamino skupiny, diisobutylamino skupiny, hydroxylové skupiny, methoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, kyseliny 2-piperidinkarboxylové, Ν'-(α,α'biskarboxymethyl)-2-piperidinkarboxamidové skupiny, N'karboxymethyl-2-piperidinkarboxamidové skupiny, 1hydroxymethyl-2-methylpropylamino skupiny, 1-N'-methylamido-1methylethylamino skupiny, 3,3-dimethylbutylamino skupiny, 1-N'methylamidobutylamino ' skupiny, l-amido-2-methylbutylamino skupiny, ' l-karbomethoxy-2-methylbutylamino skupiny, 1-N'methylamido-2-methylbutylamino skupiny, 1-karboxy-lfenylmethylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylové skupiny, N-fenylpiperazinylové skupiny, pipekolinylové skupiny, a piperazinylovoé skupiny.
V souladu s jiným provedeni podle předkládaného vynálezu je Z vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny alkoxykarbonylové skupiny, a heterocykloalkylkarbonylové skupiny. Výhodněji je Z (N-Ar'-močovinou)-para-substituovanou aralkylkarbonylovou skupinou a déle výhodněji je Z (N-Ar'močovinou).-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinou nebo (N-Ar'-močovinou)-para-substituovanou pyridylmethylkarbonylovou skupinou. Dále je výhodněji Z (Northosubstituovanou-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinou nebo (N-meta-substituovanouAr’-močovinou)-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinou.
Příklady některých specifických výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1
Z-(Yl)-(Y2)-(Y3)n-X (1) kde
Γ, ϊ'1 je -Ν (R1) C íR2) (Á)-C(O)-;
Y2 je -NtR^CfR2) (A2) -C (0) každé Y3 je representováno obecným vzorcem
AA A··· ·* AA • A A · A A A
A AAAA A A A
A A AAAA A
A A A A A A
AA A A A AA AAAA ·«· * • A
NtR^CťR2) (A3)-C(0>Pro A1, A2 a A3 znamená kód obsahující jedno písmeno vedlejší řetězec aminokyseliny odpovídající označení tímto písmenem.' Velké písmeno (například A} označuje L-aminokyselinu, zatímco malé písmeno (například a} označuje D-aminokyselinu. Velké a malé písmeno (například L (1)) označují směs.
Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny v tabulce mají Rl a R2 vodík.
Sl. č. | Z | A2 | k2 | (k3)a | X |
1 | 3-methoxy-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl | L | D | V/? | OH |
2 | 3-methoxy-4- (N'-fenyl- močovína)fenylacetyl | M | u | V/P | ΛΤΤ un |
3 | Ě-methoxy-5- (Ν'- (2-methyl- fenyl)močovina)-2-pyridylacetyl | L | D | v | nh2 |
4 | 6-methoxy-S- (Ν'- (2-methyl- fenvl)močovina)-2-pyridylacetyl | L | D | v | OH |
5 | 3-isochinolinkarbonyl | L | E | v | OH |
6 | 3-isochinolinkarbonyl | L | hydroxy- aminokarbonyl -methyl | v | OH. |
7 | 3-Í5ochinolinkarbonyl | L | S | v | OH |
8 | 3-isochinolinkarbonyl | L | (N-Bn)-H | v | OH' |
9 | 3-isochinolinkarbonyl | L | C | v | 0Ή |
10 | 3-isochinolinkarbonyl | L | tetrazol-5- yl-methyl | v | OH |
11 | 3-isochinolinkarbonyl | L | D | NH-CyM | |
12 | 3-isochinolinkarbonyl | L | D | — | OH |
13 | 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl | L (R2=Me) | D | v | OMe |
14 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | — | NH-CyM |
15 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | d | — | ΝΗί,-Bu |
16 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | 1 | d | — | NHi-Bu |
• · · • · · ·
Sl. č. | Z | A1 | A2 | X | |
17 | 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl | 1 | D | -- | NHj-Bu |
18 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | (N-Me)-L | D | v | OMe |
19 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | v | OMe |
20 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | (N-Me)- -V | OMe |
21 | 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl | L | l-karbozyethyl | V | OMe |
22 | 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl | L | (N-Me) -D | V | OMe |
23 | terahydro-3-isochinolinkarbonyl | L | D | -- | OH |
24 | 3-fenylpropionyl | L | D | -- | NH-CyM |
25 | 4-fenvlbutyryl | L | D | -- | NH-CyM |
26 | 5-fenylpentanoyl | L | D | NH-CyM | |
27 | tetrahydro-3-isochinolinkarbonyl | L | (N-Bn)-H | V | OH |
28 | acetyl | (N-Bn)-L | D | v | OMe |
29 | acetyl | [N-fen ethyl)-L | D | v | OMe |
30 | 3-fenylpropionyl | (N-fen ethyl)-L | D | v | OMe |
31 | tatrahydro-3-Í5ochinolinkarbonyl | L | E | v | OH |
32 | 3-isochinolinkarbonyl | L | D | V/P | OH |
33 | tetrahydro-3-isoehinolinkarbonyl | L | D | V/P | OH |
34 | fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
4444 4« 44 44 44 • •4 4 V · 4 4 4 ·
4 444 4 · 4 4 4 44 • 4 *44 4 4 4 4 4 4 • 4 «444 44
4« 444 44 4444 44 4·
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
35 | fenylacetyl | L | D | V/P | OMe |
O £ | 7-^0^ tri V- -i | L | D | V/P | OH |
37 | 3-fenylpropionyl | L | D | V/P | OMe |
38 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | V/P | OH |
39 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | V/P | OMe |
40 | BOC | L | D | v/p | OMe |
41 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V/P | OMe |
42 | fenylacetyl | L | D | V/pipe kolinyl | OH |
43 | fenylacetyl | L | D | V/n- Butyl | OH |
44 . | 2-chinolinkarbonyl | L | D - | V/n- Butvl | OH |
45 | 4-methoxyfenylacetyl | (N-Me)-L | D | V | NHMe |
46 | 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
47 | benzylaminokarbony1 | L | D | v | NHMe |
48 | p-tolylaminokarbonyl | L | D | v | NHMe |
49 | fenylacetyl | n-propyl | D | v | NHMe |
50 | fenylacetyl | L | D | v | NHNap |
51 | fenylacetyl | L | D | n- propyl | NHMe |
52 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | n- pcopyl | NHMe |
• * · φ · · · φφφφ φ φφφ* φ φ · φ φφφ • φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφ «φφφ φ · φ φφ Φφφ φφ φφφ* φφ Φ·
S1. Č. | Ζ | A1 | A2 | (A3)n | X |
53 | fenylacetyl | L | D | 2-butyt | nk2 |
54 | fenylacetyl | T 4-1 | r\ | 2-butyi | OMe |
55 | fenylacetyl | L | D | 2-butyl· | NHMe |
56 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | 2-butyl | OMe |
57 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | 2-butyl | NHMe |
58 | 1,2,3,4-tetrahydro-2- chínolínkarbonyl | L | D | 2-butyl | NHMe |
59 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | (OMe)-T | NHMe |
60 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | T | NHt-Bu |
61 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | τ | morfo- lino |
62 | Boc | L | D | T | NHt-Bu |
63 | 2-N-Boc-amino-l,2,3,4-tetrahydro- 2-naftoyl | L | D | V | OH |
64 | 3-fenylpropionyl | L | D ' | V | OH |
65 | 3- (4-hydroxyfenyl)-2-bis- (methylaulfonyl)aminopropionyl | L | D | V | OH |
66 | 3-(4-hydroxyfenyl)-2-N-Boc- aminopropionyl | L | D | v | OH |
67 | 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2- naftoyl TFA sůl | L | D | v | OH |
68 | Boc | D | V | -- | OH |
69 | 3-isochinolinkarbonyl | L | D | v | OH |
4 ·»··
44 4« ·*« 4*44 4944 * 4444 4 4 4 4 444
4 444 * 4 4 4444 4
4444 444
444 44 4444 44 44
SI. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
ΊΟ | 3-isochinolinkarbonyl | D | V | -- | OH |
71 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl | D . | V | -- | OH |
72 | naftoyl | L | D | V | OH |
73 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl | L | D | V | OH |
74 | naftoyl | D | V | -- | OH |
75 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl | D. | V | -- | OH |
76 | S-fenylpentanoyl | D | V | -- | OH |
77 | 2-pyridinkarbonyl | L | D | V | OH |
78 | 2-pyridinkarbonyl | D | V | -- | OH |
79 | 3-tetrahydrofurankarbonyl | L | D | v | OH' |
80 | 3-tetrahydrofurankarbonyl | L | D | v | OH |
81 | 3-isochinolinkarbonyl | F | D | v | OH |
82 | 3-isochinolinkarbonyl | A(EŮ=Me) | D | v | OH |
83 | 3-isochinolinkarbonyl | cyklohexyl | D | v | OH . |
84 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | cyklohexyl | D | v | OH |
85 | 3-isochinolinkarbonyl | cyklohexyl -methyl | D | v | OH |
86 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | cyklohexyl -methyl | D | v | OH |
87 | 3-isochinolinkarbonyl | D | F | -- | OH |
• « ·999
9 9 «909 O O » O ♦ · 9 99 9 9 9 9 9 99
9 ·«« · « « ·«· O • 9 9 · « V 9 «
9· «0· ·· *··· ·· O*
i Sl. č. | Z | A1 | A2 ' | (A3)» | X |
88 | 1,2,3,4~tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | D | L | -- | OH |
89 | 3-isochinolinkarbonyl | D | L | -- | OH |
90 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | L | D | L | OH |
91 | 3-ísochinolinkarbonyl | L | D | L | OH |
92 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | L | D | F | OH |
93 | 3-isochinolinkarbonyl | L | D | F | OH |
94 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V | OH |
95 | 3,3-difenylpropionyl | L | D | V | OH |
96 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | A | D | V | OH |
97 | 3-isochinolinkarbonyl | A | D | v | OH |
98 | 5-fenylpentanoyl | L | D | v | OH |
99 | indol-2-karbonyl | L | D | v | OH |
100 | 3- (4-hydroxy) fenylpropionyl | L | D | -- | NHi-Bu |
101 | benzoyl | L | D | -- | NHi-Bu |
102 | 5-fenylpentanoyl | L | D | -- | NHi- amyl |
103 | 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | -- | NHÍ- amyl |
104 | 6-fenylhexanoyl | L | D | v | OH |
«0 000« «0 ·« 00 «0 • · · 000« 000« «•««0 0 0 0 0 00« « « «0« 0 0 0 «000 0 «· ·000 000
00« 00 0000 0« 00
Sl. č. | ζ | A1 | A2 | (A2)a | X |
105 | benzoyl | L | D | V | OH |
τ η £ J. υ υ | 5-fenylpentanoyl | L | D | — | NHi-Bu |
107 | Ν-fenylsukcinamoyl | L | D | V | OH |
108 | N- 4-fluorfenylsukcinamoyl | L | D | v | OH |
109 | N-methyl-N-fenylsukcinamoyl | L | D | v | OH |
110 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | L | D | -- | NHi- amyl |
111 | íí-fenylsukcinamoyl | L | D | -- | NHi-Bu |
112 | 3-fenylpropyl | (N-Me)-L | (O-Me)-D | v | OMe. |
113 | benzoyl | (N-Me)-L | D | v | OH |
114 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- Í3oehinolinkarbonyl | L | D ' | v | NHHex |
115 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | L | D | v | 4- fenyl·- piperi- din |
116 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | -- | NHHex |
117 | 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | N(iBu)2 |
118 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | N(ÍBu)2 |
119 | 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | v | NHHex |
120 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | NMePh |
121 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | L | D | v | NMePh |
• · 0 000 • « • ··♦
00 00
0 0 0 0 « · ♦
0 0 · 00 * 000 0 · 0000 0 00 0 0 0 0 000 0· 000 0*0* 0 0 00
Sl. Č. | Ζ | A1 | A2 | (A3)d | X |
122 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl | L | D | V | NH-4- fluorfenyl |
123 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | NH-4- fluor- fenyl |
124 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinoTinkarbonyl | L | D | v | NHPh |
125 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | NHPh |
126 | 2-pyridinkarbonyl | (N-He)-L | D | v | NHMe |
127 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | 4- fenyl- pipera- zinyl |
128 | 4-tnethoxybenzoyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
129 | fenylacetyl | Y | D | v | NHMe |
130 | fenylacetyl | P | D | v | NHMe |
131 | fenylacetyl | R | D | v | NHMe |
132 | fenylacetyl | N | D | v | NHMe |
133 | 2-N-Boc-amino-l,2,3,4-tetrahydro- 2-naftoyl | D | V | — | NHMe |
134 | 2-N-fenylacetylamino-l, 2,3,4- tetrahydro-2-naftoyl | D | V | — | NHMe |
135 | Boc | D | P | G | OH |
136 | fenylacetyl | D | P | G | OH |
φφ φφφφ φ« «· φφ ·« φφφ «φφφ φφφφ φφφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ · φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφ Φφφ φφ φφφφ ·· φφ
S1. Č. | Ζ | A1 | A2 | (A3)n | X |
137 | fenylacetyl h>. | L | D | N- [bis (kar boxy)me thyl]pi- oekoliri „ -amido | |
138 | fenylacetyl | L | D | P | NH- [bis (ka r boxy)me thyl] |
139 | fenylacetyl | L | D | -- | H- [karboxy methyl] |
140 | 3-fenylpropionyl | (N-Me)-L | D | V | OMe |
141 | 4-hydroxyfenylacetyl | (N-Me)-L | D | v | OMe |
142 | 2-chinolinkarbonyl | (Ν-Me)-L | D | v | OMe |
143. | 4-fenylbutyryl | (N-Me)-L | D | v | OMe |
144 | 4-(N'-2-hydroxyfenylmočovina)- fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
145 | PUPA | L | D | V/P | OH |
146 | 4- (N'-2-hydroxyfenylmočovina)- fenylacetyl | M | D | V/P | OH |
147 | 3-methoxy-4- (N'-fenylmočovina) - fenylacetyl | L | D | V/P | NH2 |
148 | 2-MPUPA | L | D | V/P | nh2 |
• 0 0 0*0
0 · 0 0 0 « · · · 0 « «··· 0 · 0 · 000
0 000 0 · 0 «000 0 • 0 «0 0 0 000
000 00. 000« 00 00
Sl. č. | Z | A1 | A2 | X | |
149 | Soc | D | V | P | OH |
150 | 5-fenyipentanoyl | D | V | ΤΊ r | OH |
151 | 2-allyl-4-fenylbutyryl | V | P | -- | OH |
152 | acety | F | L | D/V | OH |
153· | benzoyl | F | L | D/V | OH |
154 | 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolínkarbonyl | L | D | V | OMe |
155 | 4-fenylbutyryl | L | D | V | OH |
156 | 3-ísochinolinkarbonyl | L | D | V | OMe |
157 | 3-isochinolinkarbonyl | L | D | — | NHl-Bu |
158 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V | Ot-bu |
159 | 2-chinolinkarbonyl | L | (O-Bn)-D | v | OH |
160 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | D | OH |
161 | 4-fenylbutyryl | L | D | -- | NHi-Bu |
162 | 3-fenylpropionyl | L | D | — | NHi-Bu |
163 | benzoyl | G | L | D | NHi-Su |
164 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V | NHMe |
165 | 4-methoxybenzoyl | L | D | -- | NHi-Bu |
166 | 4-fenylbutyryl | L | D | V | OMe |
» * » 0··β
Sl. č. | Z | A1 | A3 | (A3)a | X |
167 | Boc | L | D | V/M | OMe |
168 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V/M | OMe |
169 | N-n-butylaminokarbonyl | D | V | -- | OMe |
170 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | T | OMe |
171 | N-n-butylaminokarbonyl | L | D | -- | NHi-Bu |
172 | benzoyl | G | D | V | OMe |
173 | benzoyl | G | (O-Me)-D | v | OMe- |
174 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | NH) 1- hydroxy methyl- 2-. metyl- propyl | |
175 | 2 -chinoli nkarbonyl | L | D | v | morfo-· Lín |
176 | 4-methoxyfenylacetyl | L | D | T | OMe |
177 | 4-methoxyfenylsulfonyl | L | D | T | OMe |
178 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | . nh2 |
179 | 2-chinolinkarbonyl | [N-Me|-L | D | v | NHMe |
180 | fenylacetyl | (N-Mel-L | D | v | NHMe |
181 | fenylacetyl | L | D | v | NHMe |
182 | 3-fenylpropionyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
183 | fenylacetyl | M | D | v | NHMe |
** • A 0 0 A A «0 »0 00 00
A 0 0 0000 000 0 • 000« 0 0 0 0 000 A 0 A00 0 0 · 0000 * • A · 0 0 0 000
AA *Α· «Α AAA-A AA AA
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
184 | 3-fenylpropionyl | <N-Me|-L | D | V | NHMe |
185 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | ř*. r\ —ri6 > | NHMe |
186 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V/M | OH |
187 | fenylaminokarbonyl | L | D | V | NHMe' |
188 | 4-hydroxyfenylacetyl | (N-Me)-L | D | V | NHMe |
189 | fenylsulfonyl | L | D | v' | NHMe |
190 | fenylacetyl | L ' | D | 10-Me)- T | OMe |
191 | fenylacetyl | L· | D | T | OMe |
192 | fenylacetyl | L | D | (0-3nI - T | OMe |
193 | fenylacetyl | L | D | (O-Ac)- τ | OMe. |
194 | fenylacetyl | V | D | V | NHMe |
195 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | T | On-Bu |
196 | fenylacetyl | L | D | v | On-Bu |
197 | 2-chinólinkarbonyl | L | D | T | NH | 4- methoxy benzyl i. |
198 | 2-chinolinkarbonyl | L , | D | -- | NH[3,3- dime- thyl-n- butyl |
199 | PUPA | 1 | D | V/P | NH? |
·· ···· ·· ·· *· ·· * · · » « · φ «·*· • » ··♦ b « v b ··· * b · · b b · · ·«·« * • · · b · · b b ·· «·* *« ·»·« «· ·»
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)o | X |
200 | PUPA | L | d | V/P | nh2 |
201 | ru FA | L | T\ JJ | v/P | nh2 |
202 | 2-MPUPA | (N-6- aminohexan oyl)-K | D | V/P | OH |
203 | PUPA | L | D | V | OH |
204 | PUPA | L | . . D | v | NHMe |
205 | PUPA | L | D | V | NHi-Bu |
206 | 2-MPUPA | L | D | V/P | OH |
207 | 2-MPUPA | L - | D | fenyl | OH |
208 | PUPA | L | D | V/P | nh2 |
209 | PUPA | 1 | D | V/P | nh2 |
210 | PUPA | L | d | V/P | . NH2 |
211 | PUPA | L | D | v/P | nh2 |
212 | PUPA | 1 | d | v/p | nh2 |
213 | PUPA | L | D | -- | NHBn |
214 | PUPA | L | D | -- | morfo- lino . |
215 | PUPA | L | D | -- | NHi-Pt |
216 | PUPA | L | D | -- | NHCy |
217 | PUPA | L | D | -- | NHi-Bu |
······ • · · *«·· ·««· V ♦ 9 »♦ b b 9 9 9 99
9 9 9 9 · 9 9 99· 9 9
9 9 U 9 9 « b i ·· 999 99 9999 99 «9
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)b | X |
218 | PUPA | L | D | -- | piperi- dínyl |
219 | 2-MPUPA | M | D | D | nh2 |
220 | 2-MPUPA | M | D | L | nh2 |
221 | 2-MPUPA | M | D | V | nh2 |
222 | 2-MPUPA | M | D | I | nh2 |
223 | 2-MPUPA | M | D | E | nh2 |
224 | 2-MPUPA | M | D | T | nh2 |
225 | 2-MPUPA | M | D | M | nh2 |
226 | 2-MPUPA | M | D | n | nh2 |
227 | 2-MPUPA | M | D | e | nh2 |
228 | 2-MPUPA | M | D | w | nh2 |
229 | 2-MPUPA | M | D | s | nh2 |
230 | 2-MPUPA | L | D | D | nh2 |
231 | 2-MPUPA | L | D | L | nh2 |
232 | 2-MPUPA | L | D | V | nh2 |
233 | 2-MPUPA | L | D | 1 | nh2 |
234 | 2-MPUPA | L | D | E | nh2 |
235 | 2-MPUPA | L | D | T | nh2 |
·· « · · · * · 00 · « · »
000
0
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
236 | 2-MPUPA | L | D | M | nh2 |
237 | 2-MPUPA | L | D | n | nk2 |
238 | 2-MPUPA | L | D | e | nh2 |
239 | 2-MPUPA | L | D | w | nh2 |
240 | 2-MPUPA | L | D | s | nh2 |
241 | 2-MPUPA | P | D | D | NH, |
242 | 2-MPUPA | P | D | L | nh2 |
243 | 2-MPUPA | P | D | V | nh2 |
244 | 2-MPUPA | P | D | 1 | nh2 |
243 | 2-mpupa | P | D | E | nh2 |
246 | 2-MPUPA | P | D | T | nh2 |
247 | 2-MPUPA | P | D | M | nh2 |
248 | 2-MPUPA | P | D | n | nh2 |
249 | 2-MPUPA | P | D | e | . nh2 |
250 | 2-MPUPA | P' | D | W | nh2 |
251 | 2-MPUPA | P | D | s | nh2 |
252 | 2-MPUPA | T | D | D | nh2 |
253 | 2-MPUPA | T | D | L | nh2 |
254 | 2-MPUPA | T | D | V | nh2 |
• 4 ···· «I ·· · ·· ··* · 9 * *··· t 9 999 9 9 9 9 9 99 · · 9 9 9 9 9 999 9 · • · · * « « ♦ 9 9
999 99 9999 ·♦ <*
Sl. č. | Z | A1 | A2 | fA3Jn | X |
.255 | 2-MPUPA | T | D | 1 | nh2 |
256 | 2-MPu?A | T | D | r-» Ej | TsTT T •ΙΝΠ2 |
257 | 2-MPUPA | T | D | T | nh2 |
258 | 2-MPUPA | T | D | M | nh2 |
259 | 2-MPUPA | T | D | n | nh2 |
260 | 2-MPUPA | T | D | e | nh2 |
261 | 2-MPUPA | T | . D | w | nh2 |
262 | 2-MPUPA | T | D | s | nh2 |
263 | 2-MPUPA | E | D | D | nh2 |
264 | 2-MPUPA | E | D | ' L | nh2 |
265 | 2-MPUPA | E | D | V | nh2 |
266 | 2-MPUPA . | E | D | 1 | nh2 |
267 | 2-MPUPA | E | D | E | nh2 |
268 | 2-MPUPA | E | D | T | nh2 |
269 | 2-MPUPA | E | D | M | nh2 |
270 | 2-MPUPA | E | D | n | nh2 |
271 | 2-MPUPA | E | D | e | nh2 |
272 | 2-MPUPA | E | D | W | nh2 |
273 | 2-MPUPA | E | D | s | nh2 |
«» ···· ·· ·· «· * · · · · · · « · · * • »·»· · b b « · ·· b b · « b b » · ««· > 9 *9 9 b ii « 9 9 9
9· «99 99 99·· 99 ·«
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3 ) a | X |
274 | 2-MPUPA | C | D | V | nh2 |
275 | 2-MPUPA | S | D | D | nh2 |
27 6 | 2-MPUPA | s | D | L | nh2 |
277 | 2-MPUPA | s | D | V | nh2 |
278 | 2-MPUPA | s | . D | 1 | nh2 |
279 | 2-MPUPA | s | D | E | nh2 |
280 | 2-MPUPA | s | D | T | nh2 |
281 | 2-MPUPA | s | D | M | nh2 |
282 | 2-MPUPA | s | D | n | nh2 |
283 | 2-MPUPA | s | D | e | nh2 |
284 | 2-MPUPA | s | D | w | nh2 |
285 | 2-MPUPA | s | D | s | nh2 |
286 | 2-MPUPA | 1 | D | D | nh2 |
287 | 2-MPUPA | 1 | D | L | nh2 |
288 | 2-MPUPA | 1 | D | V | nh2 |
289 | 2-MPUPA | 1 | D | 1 | nh2 |
290 | 2-MPUPA | 1 | D | E | nh2 |
291 | 2-MPUPA | 1 | D | T | nh2 |
292 | 2-MPUPA | 1 | D | M | nh2- |
·· 444 ·· ·*·· 4* 44
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
293 | 2-MPUPA | 1 | D | n | nh? |
294 | 2-MPUPA | X | u | e | mu. |
295 | 2-MPUPA | 1 | D | W | nh2 |
296 | 2-MPUPA | 1 | D | s | nh? |
297 | 2-MPUPA | Q | D | D | nh2 |
298 | 2-MPUPA | Q | D | L | nh2 |
299' | 2-MPUPA | Q | D | V | nh2 |
300 | 2-MPUPA | Q | D | 1 | nh? |
301 | 2-MPUPA | Q | D | E | nh2 |
302 | 2-MPUPA | Q | D | T | nh? |
303 | 2-MPUPA | Q | D | M | nh2 |
304 | 2-MPUPA | Q | D | n | NH? |
305 | 2-MPUPA | Q | D | e | nh2 |
306 | 2-MPUPA | Q | D | W | nh2 |
307 | 2-MPUPA | Q | D | s | NH? |
308 | 2-MPUPA | M | E | D | nh2 |
309 | 2-MPUPA | M | E | V | nh2 |
310 | 2-MPUPA | L | E | D | nh2 |
311 | 2-MPUPA | L | E | V | nh2 |
·*···· 9 4 4 4 <9 4 4
4 4 9 4 9 4 «4*· ***** 4 9 4 *4 4«
4 · 9 4 * 4' 4 ·· 4 4 « » · »·«· 4*4
444 44 4444 4« «4
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
312 | 2-MPUPA | P | E | D | nh2 |
-¾ -i ·η Ji J | 2— mpvpt\ | r> r | c? Uj | V v | nh. |
314 | 2-MPUPA | T | E | D | nh2 |
315 | 2-MPUPA | M | D | V/P | OH |
316 | 4- (Ν’-2-pyridylmočovÍna)fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
317 | 3-methoxy-4- {Ν'- (2-methylfenyl) - močovina)fenylacetyl | L | D | V | NH, |
318 | PUPA | L | D | V | mo rfo- lino |
319 | PUPA | L | D | V | řlni-Pr |
320 | PUPA | L | D | v | NHCy |
321 | PUPA | L | D | v | NHBn' |
322 | PUPA | L | D | v | pipeci- dinyl |
323 | PUPA | L | D | v | NHi-Bu |
324 | PUPA | L | D | V/P | NHCy |
325 | PUPA | L | D | . V/P | piperi- dinyl |
326 | PUPA | L | D | V/P | NHBn |
327 | PUPA | L | D | V/P | NHl-Pc |
328 | PUPA | L | D | v/p | NHi-Bu |
4444 44 «4 4'4 «4 * · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 4 4 4 4 4*4 • 4 «44 4 4 4 4444 4
4 9 · 4 «44 ··« 44 4444 · 44
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3 ) n | X |
329 | 2-MPUPA | L | D | V | morfo- lino |
330 | N-3-(4-hydroxyfenyl) | pipekolyl | D | -- | NHÍ-3L1 |
331 | N-3-(4-hydroxyfenyl(propionyl | P | D | -- | NHi-Bu |
332 | 3-isochinolinkarbonyl | L | (N-3-raethyl-2- buty L-oyl) -Í4 | -- | OH |
333 | 4-methylpentanoyl | D | — | NHCyM | |
334 | Cbz | -ch2ch2- (N 2 A3) | IN-CHjCKz-IC Z a’í-D | V | OMe |
335 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | -CHíCHi- (N z A3) | (N-CH2CH,-(C z A1] -D | v | OMe |
336 | 4- (2-flucrfenylmočovina) -=· fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
337 | 2-MPUPA | L | D | V/P/S | OH |
338 | 2-MPUPA | L | D | V/P/S/T | OH |
339 | 2-MPUPA | V | L | P/D | OH |
340 | 2-MPUPA | v | 1 | p/d | OH |
341 | 2-MPUPA | L | P | V/D | OH |
342 | 2-MPUPA | P | D | -- | OH |
343 | atom vodíku | P | v | d/1 | 2- MPUPA |
344 | atom vodiku | v | d | 1 | 2- MPUPA |
345 | 2-MPUPA | L | D | V | OH |
• 9
9·99 «9 ·· » 9 9 4 » 9 99 ·9 9φ 4
9 V
Si. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
346 | 4-(N-(6-methyl-2-' pyridyl)močovina)-fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
347 | 4-(N-2-fluorfenylmočovina)- fenylacetyl | L | D | V/P | OH 4·· |
348 | 4-fenylbutyroyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
349 | fenylacetyl | s | D | v | NHMe |
350 | fenylacetyl | K | D | v | NHMe |
351 | fenylacetyl | L | D | A(Rz=Mel | NHMe |
352 | fenylacetyl | L | D | (O-3n)~ S | NHMe |
353 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | (O-3n)- 3 | NHMe |
354 | Boc | L | D | T | NHBu |
355 | Boc | L | D | V/P | OK |
356 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V/P | OH |
357 | 4- (N'-2-pyridílmočovina)fenylacetyl | L | D | V/P | NH2 |
258 | 2-MPUPA | L | D*THAM | V/P | OTKÁM |
359 | 2-MPUPA | L | D*Na | V/P | ONa |
360 | 2-MPUPA | L (1) | Het1 | — | — |
361 | 2-MPUPA | 1 | Het1 | __ | -- |
362 | 2-MPUPA | L<1) | Het2' | -- | -- |
φφ ···· φφ ·· φφ ·· • · · φ φ · ♦ φ φ « φ ♦ φ ··· « φ « φ · φφ φ φ φ * φ φ φ · Φ·Φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ* ♦·· φφ φφφφ φφ φφ
31. Č. | Ζ | A1 | A2 | (A3)n | X |
363 | 2-MPUPA | L (1) | Het3 | — | |
Ό £ /1 J U4 | 2-MPUPA | T. / Ή J_l \ _1_ / | Het4 | -- | — |
365 | 2-MPUPA | L{1) | Het5 | -- | — |
366 | fluorenylmethylkarbonyl | L | D | V | OH |
367 | 3-methoxyfenylacetyl | L | D | V | OH |
368 | 3- (3-methylindolyl)propionyl | L | D | v | OH |
369 | 2-fenyl-3-methylpyrazol-4-yl- karbonyl | L | D | v | OH |
370 | 6-methylbenzpyrimidon-2-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
371 | 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]- furan-3-yl·karbonyl | L | D | v | OH |
372 | 3-(5-fenylacetylenyl)- pyridinkarbonyl | L | D | v | OH |
373 | 3- (2-fenylthio)pyridinkarbonyl | L | D | v | OH |
374 | 4-propylbenzoyl | L | D | v | OH |
375 | 4-(2-(3-pyridinyl))thiazolkarbonyl | L | D | v | OH |
376 | 4-(2-(4-pyridinyl))thiazolkarbonyl | L | D | v | OH |
377 | 5-(2-(3-pyridinyl))thiofensulfonyl | L | D | v | OH |
378 | 5-(2-(1-pyrrolyl)pyridinkarbonyl | L | D | v | OH |
379 | N,N-(4-trífluormethylpyridin-2- yl)methylhydrazinkarbonyl | L | D | v | OH |
»·· 00 00 0* 00 0 00 0 00 0 0 00 0
0000 0 0 0 0 000
0 0 0 * 0 0 0 0000 * *0 0000 000
00* 00 0000 00 00
Sl. č. | Z | A1 | A2 | (A3)a | X |
380 | 2-chlnbxalinylaminokarbonyl | L | D | V | OH |
381 | N- (4-trifluormethylpyridin-2- yl)piperazinkarbonyl | L | n | v | OH |
382 | S-{2- (2- trifluormethyl)£enylsulfonyl)1,2,3,4-tetrahydrothiofensulfonyl | L | D | v | OH |
383 | 1- (1-chlorf enylmethyl.) pyrrolidin- 2-on-4-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
384 | 1-(2-furanylmethyl)pyrrolidin-2- on-4-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
385 | 2-(1-pyrrolyl)benzoyl | L | D | v | OH |
386 | 5-chlorochroman-3-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
387 | 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
388 | 4, 6-dimethylpyrazol[l, 5-c]triazin- 3-ylkarbonyl | L | D' | v | OH |
389 | 3, 4-benzocyklohexanoyl | L | D | v | OH |
390 | norbornylacetyl | L | D | v | OH |
391 | 1,2,3,4-tetrahydro-9- akridinylkarbonyl | L | D | v | OH |
392 | S,5,7,8-tetrahydronaftyl- aminokarbonyl | L | D | v | OH |
393 | 3-(2-(4-methylthiofenoxy) ) - pyridinkarbonyl | L | D | v | OH |
394 | 2-(6-methoxynaft-2-yl)propionyl | L | D | v | OH |
395 | (2-n.aftyloxy) acetyl | L | D | v | OH |
• fa «·* fafa fafa fafa fafa fa · fa fa··· fafa·· • * ·· fafa fa ·· fa· « fa · · fa · fa · ···· fa • · fafa*· fafa· fa· ··· fafa fafafafa fafa ··
Sl. * c. | Z | A1 | A2 | (A3)b | X |
396 | 3-chinuklidinylaminokarbonyl | L | D | V | OH |
397 | 2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin)karbonyl | L | n | v | nu uíi |
398 | adamantan-2-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
399 | (2-pyridyl)acetyl | L | D | v | OH |
400 | S-methylcyklohexen-2-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
401 | (chinolinyl)acetyl | L | D | v | OH |
402 | 4- (2-butyl) f enylairůnokarbonyl | L | D | v | OH |
403 | 1,4-dihydro-1-ethyl-7-methyl-4- oxo-1,8-naftyridin-3-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
404 | (2-thienyl)acetyl | L | D | v | OH |
405 | 4-(2-propyl)bentoyl | L | D | v | OH |
406 | 3,4-jnethylenoxybenzoyl | L | D | v | OH |
407 | 2-(5-(2-pyridyl)thiofenkarbonyl | L | D | v | OH |
408 | N-iminodibenzylkarbonyl | L | D | v | OH |
409 | 2-MPUPA | P | D | 1 | NHMe |
410 | 2-MPUPA | P | D | 1 | OMe |
411 | 2-MPUPA | P | D | 1 | OH |
412 | 2-MPUPA | -CHzCHi- fN Z RU | D | 1 | OH |
413 | 2-MPUPA | P | E | __ | NMe |
ΦΦ ·ΦΦΦ ·Φ φ« «φ « « Φ Φ «ΦΦΦ β 9 Φ · • ΦΦΦΦ Φ 9 · Φ · ΦΦ • Φ ΦΦ ΦΦ «Φφ«Φφφ • · *·*· *
Φ Φ ΦΦΦ· Φφ Φ'Φ'ΦΦ
Sl. č. | Z . | A1 | A2 | (A3)» | X |
414 | 2-MPUPA | P | E | 1 | NMe |
415 | 2-MPUPA | p | Γ J_l | T X | ητ T un |
416 | 2-MPUPA : | P | E | — | OH |
kde Het1, Het2, Het3, Het4, a Het5 v Tabulce 1 jsou definovány níže:
COjH
ςο^Η
•9 9 99 9 99 • 99 9 » 9 » 9«·9 « · ·9· 9« 9 9 · 99
9999 9 9 999 9 9 • · · · 9 9 99* . _ , ·· *·· ·· ·9·9 99 99
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1, 2, 4, 144, 145, 146, 147,
148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 a
359 jak jsou definovány v Tabulce 1. Dále jsou výhodnější sloučeniny obecného vzorce I vybrány ze skupiny obsahující sloučeniny číslo 1, 206, 316, 353 a 359 jak jsou definovány v Tabulce 1. Nejvýhodnejší sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 358 a 359 jak jsou definovány v Tabulce 1.
Dalšími sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce II:
K-(Y1) - (Y2) - (Y3) n-J (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
K je vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, sulfonylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloalkylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny, heterocykloalkoxykarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny;
J je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; a alkylamino skupiny substituované (mononebo bis-karboxylovou kyselinou ; a skupinou, biskup inou nebo skupiny; skupiny; popřípadě každé Y1, Υ2, Υ3, R1, Α1, tak, jak bylo uvedeno vzorce I výše.
A2, A3, R2, a n je v definicích pro
000 0 00 0 0 40 0« • 00 00*0 0900
0 000 0 0 0 0 0 00
0 000 0 0 0 0000 0 • · ··*♦ 90« ·· 000 09 0*00 40 40 nezávisle definováno sloučeninu obecného
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány za použití běžných technik. Výhodně se tyto sloučeniny chemicky syntetizují ze snadno dostupných výchozích látek, jako jsou α-aminokyseliny nebo jejich funkční ekvivalenty. Jsou také výhodné standardní a konvergenční způsoby pro syntézu těchto' sloučenin. U konvergenčního přístupu je například výhodnější spojování velkých fragmentů na konci syntézy, než postupné připojování malých částí k rostoucímu řetězci molekuly.
V souladu s' jedním provedením podle předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu syntetizovány následujícím způsobem. Chráněná aminokyselina nebo funkční ekvivalent se spojí s vhodnou aktivovanou esterovou skupinou. Pokud je spojený produkt vhodně funkcionalizován, může se ještě dále reagovat s jinou aktivovanou esterovou skupinou. Tento materiál se může dále reagovat za vzniku požadovaných sloučenin podle předkládaného vynálezu, v každém kroku výše uvedené sekvence se může ester hydrolyzovat na odpovídající kyselinu za vzniku jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato kyselina se může pomocí standardních postupů dále převést na odpovídající derivát kyseliny.
Alternativně mohou být nejprve výše zmíněné aktivované esterové skupiny spojeny dohromady, poté může být vzniklá sloučenina připojena k další aminokyselině nebo jejímu funkčnímu ekvivalentu. Na tomto místě může být provedena poslední reakce a/nebo, pokud je to nutné, odstranění chránící skupiny.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu může být za vhodných podmínek k jedné z aktivovaných esterových skupin připojena požadovaná funkční skupina skupina se poté (chráněná nebo spojí s derivátem nechráněná). Esterová aminokyseliny nebo se skupinou obsahující derivát aminokyseliny, dříve připojený k aktivované esterové skupině.
·♦ ·*·· ·· ·· φ« ·· • · · * » · β 9 9·» • ♦ · ·· « * · Φ · ΦΦ • · · · Φ Φ · Φ ΦΦ Φ Φ φ • ♦ Φ · Φ Φ φφφ ·· ♦· ΦΦ Φφφφ ΦΦ ΦΦ
Pokud je to nutné, ze vzniklého produktu může být poté odstraněna chránící .skupina za vzniku sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny za použití technik na pevném nosiči. Aminokyselina tvořící jádro nebo její funkční ekvivalentní skupiny se spojí za použití standardního reiteračního spojovacího postupu na pryskyřici. Když je požadované jádro kompletní, vzniklá část se může spojit s aktivovanou esterovou skupinou a/nebo může být volný konec fragmentu dále derivatizován za vzniku požadovaného produktu. V jakémkoli místě v průběhu syntetického postupu mohou být použity vhodné způsoby chránění nebo odstranění chránících skupin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále upraveny pomoci připojení vhodných funkčních skupin za získání selektivních biologických vlastností. Tyto úpravy jsou v této oblasti známé a zahrnují takové úpravy, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krev, mízní systém, centrální nervový systém), zvýší orální použitelnost, zvýší rozpustnost, a tak umožní podávání pomocí injekce, upraví metabolismus a upraví rychlost vylučování. Příklady těchto úprav zahrnují esterifikaci polyethylenglykoly, derivatizaci pomocí pivolátů nebo substituentů mastných kyselin, převedení na karbamáty, hydroxylaci aromatických kruhů a substituci heteroatomu aromatického kruhu, předkládaný vynález se ovšem neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „pacient používaný v předkládaném vynálezu znamená savce, včetně člověka. A termín „buňka znamená buňky savců včetně buněk člověka.
Po syntéze může být aktivita a VLA-4 specifita sloučenin podle předkládaného vynálezu určena pomocí in vitro a in vivo testů.
Například inhibiční aktivita buněčné adheze se může měřit pomocí určení koncentrace inhibitoru potřebného pro zablokování
4 4 44
4 4 4 9 9
4 4 4 4
4 4 4 444
4 4 V
4444 44 •4 444« « 4 · • 4 4 ··
4 ·
4 «
I » · 4 4 vazby buněk vylučujících VLA-4 k desce potažené fibronektinem nebo CS1. Při této zkoušce se mikrotitrační jamky potáhnou buď fibronektinem (obsahujícím CS-1 sekvenci) nebo CS-1. Pokud se použije CS-1, musí být konjugováno s nosičovým proteinem, jako je sérum hovězího albuminu, aby došlo k vazbě na jamku. Když je jamka obalena, přidávají se různé koncentrace testované sloučeniny společně s vhodně označenými buňkami vylučujícími VLA-4. Alternativně může- být testovaná sloučenina přidána nejdříve a může se před přidáním buněk nechat ínkubovat s potaženou jamkou. Buňky se nechají inkubovat v jamce nejméně 30 minut. Po inkubaci· se buňky izolují a promyjí. Inhibice vazby se měří pomocí určení fluorescence a radioaktivity vazby k desce pro každou různou koncentraci testované sloučeniny a pomocí kontrolního testu bez testované sloučeniny.
4
Buňky vylučující VLA-4, které mohou být použity při této zkoušce zahrnují Ramosovy buňky, Jurkatovy buňky, buňky melanomu A375 a lymfocyty lidské periferní krve (PBL). Buňky použité při této zkoušce mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značené.
Pro určení hodnoty inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také použita přímá zkouška vazby. Při této zkoušce se spojený protein VCAM-IgG obsahující první dvě imunoglobulinové domény VCAM (D1D2) připojené nad oblastí, na kterou je připojena molekula IgGl („VCAM 2D-lgG) konjuguje k označenému enzymu, jako je alkalická fosfatáza („AP) . Příprava tohoto spojení VCAM-IgG je popsána v PTC přihlášce WO 90/13300, která je zde uvedena jako odkaz. Konjugace tohoto spojení s označeným enzymem se provede pomocí spojení křížem přes řetězce, které je odborníkům v této oblasti známé.
Konjugát VCAM-IgG - enzym se poté umístí do jamek mnohojamkové filtrační desky, jako je deska z milipórového multifiitračního testovacího systému (Millipore Corp., Bedford, MA) . Poté se do jamek přidá testovaná inhibiční sloučenina v různých koncentracích a buňky vylučující VLA-4 konjugát VCAM-IgG - enzym se smísí a teplotě místnosti.
.0000*0 00 ·· • 00 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 *000000 * · · · 0 0 «00 ·· ··· 00 0000 0« 00
Buňky, sloučenina a nechají inkubovat při
Poté se jamky pomocí vakua odvodní a zůstanou buňky a všechen vázaný VCAM. Množství vázaného VCAM se určí pomocí přidání vhodného kolorimetrického substrátu pro konjugát VCAM-IgG enzym a určí se množství produktu reakce. Úbytek produktu reakce znamená zvýšení vazebné inhibiční aktivity.
Za účelem stanovení inhibiční specifity sloučenin podle předkládaného vynálezu se provedou testy pro ostatní větší skupiny integrinů, t.j. pro integriny β2 a β3, stejně jako pro βΐ, jako jsou VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto zkoušky by měly být podobné zkoušce inhibice adheze a zkoušce přímé vazby, které jsou popsány výše, při náhradě vhodné buňky vylučující integrin a odpovídajícího ligandu. Například polymorfonukleární buňky (PMN) vylučují na svém povrchu integriny β2 a váží se k ICAM.
Integriny β3 se účastní agregace krevních destiček a inhibice se může měřit pomocí standardního testu na agregaci krevních destiček. VLA-5 se specificky váží k sekvenci Arg-Gly-Asp, zatímco VLA-6 se váže k lamininu. O ·α4β7 se nedávno zjistilo, ze je homologem VLA-4, který také váže fibronektin a VCAM. Specifita vzhledem k α4β7 se určí při vazebné zkoušce, při které se využívá výše popsaný konjugát VCAM-IgG - značený enzym a buňky, které vylučují α4β7, ale nevylučují VLA-4, jako jsou buňky RPMI-8866.
Když se identifikují stecifické inhibitory pro VLA-4, mohou se dále charakterizovat pomocí in vivo testů. Jedna taková zkouška testuje inhibici přecitlivělosti při doteku u zvířat, jako zkouška popsaná v P. L. Chisholm a kol·., „Monoclonal Antibidies to the Integrin ct-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993) a v „Current Protocols in Immunology J. E. Colligan a kol., Eds., John Wiley and Sons, New York, 1, str. 4.2.1. až ·· 0000 00 0« 00 • 0 0 0000 40 ••«0· 00 0 00 •0 0000 00100 • 0 0 0 0 0 0 ·** «0 0000
4.2.5. (1991), což je zde uvedeno jako odkazy. Pří této zkoušce se kůže zvířat dráždí vystavením nějakému dráždidlu, jako je dinítrofluorbenzen, poté následuje lehké fyzické drážděni, jako je lehké poškrábání pokožky pomocí ostré hrany. Následuje uzdravovací období, po kterém jsou zvířata drážděna pomocí stejného postupu. Několik dní po podráždění se ucho zvířete vystaví chemickému dráždidlu, a druhé ucho se potře nedráždivým lokem. Krátce
PO aplikaci . na uši se zvířatůmpomocí podkožní injekce podá různá dávka inhibitoru1 VLA-4, In vivo inhibice buněčné adheze spojené se zánětem se stanoví pomocí měření otoku ucha zvířete v porovnání s druhým uchem. Otok se měří pomocí posuvného měřidla nebo jiného nástroje, který je vhodný pro měření tloušťky ucha. Tímto' způsobem mohou být identifikovány inhibitory podle předkládaného vynálezu, zánětů..
které jsou nejlepší pro inhibici
Další in vivo zkouškou, která může být využita pro testování inhibitorů podle předkládaného vynálezu je testování astmatu ovcí. Tato zkouška se provádí podle postupu, který je popsán v W. M. Abraham a kol., „α-Integrins Mediated. Antigen-Induced Latě Bronchial Responses and Prolongated Airway Kyperresponsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), což je zde uvedeno jako odkaz. Tímto testem se u astmatických ovcí stanovuje inhibice reakce dýchacích cest, která je indukovaná Askaris-antigenem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselin patří: acetát, adipát, alginát, asparagát, benzoát, benzensuifonát, kyselý síran, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalál, pamoát,· • 4 444* 4* 4« 44 * 4 4 4444 3«
4 4·4 4 4 4 4 4 •4 »444 44 4*4 • · 4*44 4 »· ·*· 44 4444 4* pektínát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Soli bází zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli organických bází, jako jsou
O 4
4
4 »4 soli ri i rvkl nhovul i nii
----j------ —
N-uiéthy 1-D-y lukdniin, tris(hydroxymethyl)methylamin a soli s aminokyselinami, jako jsou arginin, lysin, a tak dále. Také, bazické skupiny obsahující atom dusíku mohou být kvarterni2ovány pomocí činidel jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl, a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty, jako jsou dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfate, halogenidy s delším řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl· halogenidy, jako jsou benzylbromid a fenethylbromid a další. Takto se získají produkty, které rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do farmaceutických prostředků, které mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalací spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální, jak je použit zde zahrnuje podkožní podávání, nitrožilní podávání, nitrosvalové podávání, nitrokloúbní podávání, mtrasynoviální podávání, intrasternální podávání, intratekální podávání, podávání do zranění a podávání intrakraniální injekcí nebo pomocí infuzních technik.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jakékoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, společně s jakýmikoli farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „nosič, jak se používá zde, zahrnuje přijatelné adjuvanty a vehíkula. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být použity ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují měniče iontů, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérum proteinů, jako jsou sérum lidského albuminu, pufrovací • 9
9* 9999 «9 99 99 • · · 9 9 9 Ο 9 9 • 9 ··* 9 9 9 9 · • · 9999 99 999 •• 9 9 9 9 ·· 999 99 99*9 99
9 látky jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, částečná glyceridová směs nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, protamin sulfát, hydrogenfosforečnan hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, jako jsou disodný, soli zinku, koloidní nví H
4-^1 1 l i.xjl_J_ 1O1 -L.L Λ,α L polyvinylpyrrolidon, látky založené na norciku, celulose, polyethylenglykol, karboxymethylcelulosa sodná, polyakryláty, vosky, polymerní bloky p01yethyl·en-pol·yoxypropyl·en, polyethylenglykol a tuk z ovčí vlny.
V souladu s předkládaným vynálezem mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilních preparátů pro injekční podávání, například sterilní vodná nebo olejovitá suspenze pro injekční podávání. Suspenze může být připravena pomocí technik, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití vhodného disperzních nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel. Sterilní prostředky vhodné pro injekční podávání mohou být sterilní roztoky nebo suspenze vhodné pro injekční podávání v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako je roztok 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která, mohou být použita patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Také mohou být použity sterilní, stabilní oleje, které jsou běžně používané jako rozpouštědla nebo suspendující média. Pro· tento účel může být použit jakýkoli nedráždivý stabilní olej, mezi které patří monoglyceridy nebo diglyceridy. Pro přípravu prostředků vhodných pro injekční podávání, jsou vhodné přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako olivový olej nebo ricínový olej, zvláště v jejich polyoxyethylované podobě a masné jsou kyselina olejová a její glyceridové olejové roztoky nebo suspenze kyseliny, jako deriváty. Tyto obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem, jako je Ph.
mohou také Helv. nebo podobný alkohol, který je ředidlem nebo dispergující látkou.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně v jakýchkoli orálně přijatelných dávkovačích
Μ 9 9· 9 99 9 * 99 99 ··· · 9 9 9 9999
9999 9 9 9 9 999
9 9*9 9 9 9 9999 9 • 9 · 9 9 9 999 »9999 99 9999 99 99 formách zahrnujících kapsle, tablety, vodné suspenze nebo roztoky, předkládaný vynález však není omezen na tyto příklady.
V případě tablet pro orální použití, se jako nosiče běžně používají laktosa a kukuřičný škrob.
Běžně se také přidávají zvlhčující činidla jako je stearát horečnatý. Pro orální podávání ve formě kapslíje vhodným ředidlem laktosa a kukuřičný škrob. Když se pro orální použití vyžaduje vodný roztok, aktivní složka se kombinuje s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to nutné, mohou být také přidána sladící, vonná a barvící činidla.
Alternativně mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto čípky mohou být připraveny smísením činidel s vhodnou .nedráždivou látkou usnadňující podávání, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a' tak bude tát v konečníku za uvolnění léčiva. Takovými materiály jsou kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány místně, zvláště pokud jsou místem léčby místa nebo orgány, které jsou dobře přístupné pro místní aplikaci. Patří mezi ně oční onemocnění, kožní onemocnění nebo onemocnění konečníku. Pro každou z těchto oblastí nebo orgánů se vhodné farmaceutické prostředky snadno připravuj í.
Místní aplikace pro spodní intestinální trakt může být provedena pomocí rektální čípkové formy (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou být také použity místní transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu upraveny do vhodných mastí obsahujících aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu z ropy, bílou vazelínu z ropy, propylenglykol, polyoxyethylenové sloučeniny, emulgační vosky a vodu,
»· ·*·· • · · • · · 9 · • * « ·
« « 99 * · předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky připraveny ve vhodném roztoku nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceutických nosičích. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady.
Pro oční použiti mohou být farmaceutické prostředky, připraveny jako mikronizované suspenze v isotonickém roztoku, pH upravané pomocí sterilní solanky, nebo, s výhodou . jako roztoky v isotoniku, pH upravené pomocí sterilní solanky, buď s nebo bez konzervačních látek jako je benzylakoniumchlorid. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky pro oční použití připraveny ve formě oleje jako je kapalná vazelína z ropy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány pomocí nasálního aerosolu nebo inhalačně pomocí použití nebulizeru, suché práškové formy pro inhalaci nebo odměřovacího dávkovacího inhalátoru. Takové prostředky se připraví v souladu s technikami, které jsou odborníkům v oblasti farmaceutických prostředků známé, a mohou být připraveny jako roztoky v solance, za využití benzylakoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných látek podporujících rozpustnost nebo dispergujících činidel.
Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičem za vzniku jedné dávkové formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Je zřejmé, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta' bude závislý na různých faktorech zahrnujících aktivitu využité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví dietu, dobu podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiva, a00 » 0 · · 0 4 · i··
S0 4 0 0 · · 0 000« 0 I 0 · k 0 000 • 0 ··♦ 00 0000 00 40 úsudek lékaře a závažnost choroby, která je léčena. Množství aktivní složky může také záviset na léčebném nebo profylaktickém činidle, se kterým je složka podávána.
Dávkování a častost dávek sloučenin podle předkládaného vynálezu účinné při prevenci, potlačení nebo inhibici buněčné adheze bude záviset na různých faktorech, jako je povaha inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčby, povaha onemocnění, které je léčeno, konkrétní použitý farmaceutický prostředek, a úsudek lékaře. Je užitečné dávkové množství mezi 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou mezi 0, 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní složky sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
V souladu s jiným provedením, prostředky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat další činidla vybraná ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika (buněčné stabilizátory), protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita,. imunodulátor.y, antipsoriatika a antidiabetika. Specifické sloučeniny z těchto tříd mohou být vybrány ze sloučenin, uvedených pod vhodným názvem v „Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon , Press, Oxford, England, str. 970-986 (1991), což je zde uvedeno jako odkaz. Kromě této skupiny mohou prostředky obsahovat sloučeniny jako jsou theofilin, sulfasalazin a aminosalicyláty (protizánětlivé látky); cyklosporin, EK-506, a rampamycin (imunosupresivum); a interferony (imunomodulátory).
V souladu s jiným provedením, předkládaný vynález poskytuje způsob pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětů spojených s buněčnou adhezi a imunitními a autoimunitními reakcemi spojenými s buněčnou adhezi hraje klíčovou roli při autoimunitních onemocněních.
Buněčná adheze spojená s VLA-4 různých zánětech, imunitních a
Tedy, inhibice buněčné adheze pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu může být využitelná při způsobech léčení nebo prevence zánětlivých, *♦ φφφφ «φ φ* <· φφ • φ φ φφφφ φφφφ * φφφ* φ * φ ί φφφ » ί φφφ* φ φφφφφφ b Φ *' φ * * * φ φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φφφφ φφ «φ imunitních a autoimunitnich onemocnění. S výhodou jsou onemocnění, která se budou léčit pomocí způsobů podle předkládaného vynálezu vybrána ze skupiny, která obsahuje astma, artritidu, psoriázu, odmítnutí transplantované tkáně, mnohonásobnou sklerózu, cukrovku a zánětlivá střevní onemocnění.
Tyto způsoby mohou využít sloučenin podle předkládaného vynálezu při monoterapii nebo ve spojení s protizánětlivými nebo imunosupresivními činidly. Takové spojené léčení zahrnuje podávání činidla v jednotlivé dávkové formě nebo ve vícenásobných dávkových formách podávaných ve stejném čase nébo v různých časech.
Aby mohl být předkládaný vynález plně pochopen, jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou zde uvedeny pouze za účelem ilustrace a nemají být v žádném případě chápány jako omezení předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup pro tvorbu amidové vazby v roztoku
Postup ·Α: spojení s EDC/BOBt
Roztok karboxyiové kyseliny (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu pří 0 °C se reaguje s HOBT (1,8 ekvivalentu) a EDC (1,4 ekvivalentu). Směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hociíny a poté se přidá volný amin (1,0 ekvivalentu, neutralizovaný pomocí TEA nebo DIPEA). Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs naředí ethylacetátem, promyje vodou (jedenkrát), 5 % hmotn. vodným roztokem kyseliny citrónové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), a solankou (jedenkrát) , suší nad- síranem Sodným nebo síranem horečnatým a odpaří ve vakuu.
• »
Postup B: spojení s využitím aktivovaného esteru (N-hydroxysikcinát nebo chlorid)
Roztok volného aminu (1 až 1,2 ekvivalentu, neutralizováno TEA nebo DIPEA) v dichlormethanu se reaguje s aktivovaným esterem nebo acylhalogenidem (1 ekvivalent) při 0 °C nebo při teplotě místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje 5 i hmotn. vodným roztokem kyseliny citrónové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), a solankou (jedenkrát), suší nad síranem sodným nebo síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro přípravu močoviny v roztoku
Postup C: příprava močoviny s isokyanátem a aminem.
Roztok aminu (1 ekvivalent) a TEA (1 ekvivalent) v dichlormethanu se reaguje s isokyanátem (1 ekvivalent) a míchá se při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Po odpaření ve vakuu se produkt buď použije surový nebo se čistí chromatograficky.
Obecný postup pro odstranění chránící skupiny v roztoku
Postup D: odstranění skupiny BOC pomocí TEA
Roztok tBuOC(O)NH-R (kde R je alkylová skupina popřípadě substituovaná jakýmkoli počtem vhodných funkčních skupin) v dichlormethanu pri °C se reaguje s kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se nechá zahřívat na teplotu místnosti a míchá se 1 až 2 hodiny. Po odpaření ve vakuu se vzniklá sůl amin/TFA uskladní a před použitím se neutralizuje pomocí TEA nebo DIPEA.
Postup E: odstranění skupiny BOC pomocí kyseliny chlorovodíkové
Roztok tBuOC(O)NH-R (kde R je alkylová substituovaná jakýmkoli počtem, vhodných v dioxanu při 0 °C se reaguje s 4 N chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se nechá zahřívat na skupina popřípadě funkčních skupin) roztokem kyseliny teplotu místnosti a míchá se 1 až vakuu se vzniklá sůl amin/kyselina před použitím se neutralizuje pomocí «·* ·♦·» «9 ·« «« «9 • «9 9 9 * 9*99 • 9999 9 9 · 9 999 · 9 9 9 9 * « *999 « • 9 9 9 « 9 9·*
- _ . 99 *99 *9 «MJ 3· *· hodiny. Po odpařeni ve chlorovodíková uskladni a TEA nebo DIPEA.
Postup F: hydrogenace
Směs výchozí látky a 10 % hmotn. Pd/C v methanolu, vodě, ethylacetátu a/nebo dimethylformamidu se intenzivně míchá ve vodíkové atmosféře (280,32 až. 350,4 kPa) více než dvě hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se filtruje přes lůžko z křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro vznik amidové vazby na pevném nosiči
Postup G: spojení s DCC/HOBt
Směs pryskyřice (viz. níže příprava pryskyřice MCÍ31), tBuOC (O) NH-AAx-CO2H (kde AA je aminokyselina . nebo její funkční ekvivalent) nebo R-CO2H (10 ekvivalentů), HOBt(10 ekvivalentů), DCC (10 ekvivalentů) a N-methylmorfolin (3 ekvivalenty) v NMP se třepe 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje NMP (dvakrát) a dichlormethanem (třikrát).
Postup H: odstranění z pryskyřice pomocí aminu
Směs pryskyřice a aminu (xs) v dimethylformamidu se 6 hodin třepe při teplotě- místnosti. Pryskyřice se- poté promyje methanolem (třikrát) a spojené roztoky se odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro odstranění chránící skupiny na pevném nosiči
Postup I: odstranění skupiny BOC.pomocí TFA/dichlormethan
Směs pryskyřice a 50 % TFA/dichlormethanu se třepe 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje dichlormethanem (dvakrát), isopropanolem (jedenkrát) a dichlormethanem (třikrát).
« *·* • ·· · ♦ ♦ « « · > · *
*♦
Postup J: HF pomocí lapačů
Chráněný produkt se reaguje s HF 1,5 hodiny pří -10 až 0 °C za přítomnosti anisolu nebo thioanisolu jako lapače. HF se odstraní pomocí proudu dusíku při 0 °C.
Příklad 1
Syntéza společných meziproduktů
Succirtimidyl 3-isochinolirtkarboxylát (íOn-OSu) :
Roztok kyseliny 3-isochinolinkarboxylové (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu). Směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá N-hydroxysukcinimid (1,0 ekvivalentu). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: *Η NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 9,35 (s, IH) , 8,67 (s, IH) , 8,09 (m, IH) , 7,96 (m, IH) , 7,82 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Sukcinimidyl 2-chinolÍnkarboxylát (On-OSu): .
Roztok kyseliny 2-chinolinkarboxylové (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá N-hydroxysukcinimid (1,0 ekvivalentu). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti- se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: ’Ή NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,35 (d, IH) , 8,27 (d, IH) , 8,19 (d, IH) ,. 7,87 (d, IH) , 7,80 (m, IH) , 7,68 (m, IH), 2,91 (s, 4H) .
Methyl 4-isokyanátfenylacetát (KC1)
Dobře míchaný chladný roztok methyl p-amínofenylacetátu (9,8 g,
59,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) a TEA (25 mL, 18 g, 178,2 mmol) se 1 hodinu reaguje s COC12 (96 ml, 1,9 M roztok • v ···· ·· 00 <0 0« < ♦ · flflfl# « · * · o flflflfl fl b' β á 0 a a • 0 0 0 * i 0 · flflfl* · • 0 0 0 00 flflfl <· flflfl ·· ««>* 0* (·· v toluenu). Reakční směs se míchá při 0 °C další 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a přidá se směs 3:1 ether/petrolether (125 ml). Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání KC1 jako hnědé kapaliny. Surový produkt se čistí pomocí destilace (118-120 °C/1 mm) za získání čistého KC1 (8,5 g, % hmotn.) jako bezbarvé kapaliny: lH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H) ,
3, 48 (s, 2H) .
Kyselina 4-fenylureidof enyloctová:
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová se připraví za použití postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a fenylisokyanátem:
LH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,72-8,64 (m, 2H) , 7,44· (d,
2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 6,96 (t, 1H) ,
3,52 (s, 2H); m/z 272.
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová:
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová se připraví za použití postupu C s kyselinou 4-am.inofenyloctovou a o-tolyl isokyanátem: NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,97 (s, 1H) ,
7,88 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,17-7,09 (m, 4H) ,
6,92 (t, 1H), 3,48 (s', 2H) , 2,23 (s, 3H) ; m/z 285.
Kyselina 4-(2-fluorofenyl)ureidofenyloctová:
Kyselina 4-· (2-fluorofenyl) ureidof enyloctová se připraví pomocí postupu C s 2-fluoranilinem a KC1: lH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,00 (s, 1H) ,' 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H) , 8,14 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2H) , 7,07-7,25 (m, 4H) , 6,99 (m, 1H) ,
3, 48 (s, 2H) .
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová:
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová se připraví pomocí postupu C s 2-hydroxyanilinem a KC1: lH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,90 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,12 (s,IH), 8,02 .(široký d,
9
4· 4494 • 4 4 «444 4 9 « 4 β β a 9 9 * · * * · · » 4 4 · ♦ V 9 « 4444 4 • 4 9 » 4 « 4 44
1H) , 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) , 6, 70-6, 97” (m* 3H?, *”*, 48 “(s
2H) .
N-Sukcinimidyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetát:
Připraví se ve třech následujících krocích:
Postupem C s 2-amino-3-methylpyridinem a KCl se získá methyl 4(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetát.
Roztok methyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetátu (1.0 ekvivalentu) v methanolu se reaguje s 1 N NaOH (2,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 16 hodin, poté se opatrně okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 7, poté kyselinouoctovou do pH 3. Produkt se filtruje a promyje methanolem, potom etherem za získání kyseliny 4-(2-(3methylpyridylureido)fenyloctové: rH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 11,97 (s, 1H), 8,64 (široký s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 3,62 (S, 2H) , 2,38 (s, 3H); m/z 286.
K roztoku kyseliny 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenyloctové (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcinimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v DMF se přidá TEA, a tak se pH upraví na hodnotu.
10. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: !H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 12,04 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 3H) , 7,42 (m, 2H) , 7,10 ( m, 1H) , 4,18 (s, 2H) ,. 2,98 (3, 4H), 2,38 (s, 3H); m/z 383.
N-Sukcinimidyl-4- (2-pyridylureido)fenylacetát:
Připraví se třech následujících krocích;
Postupem C s 2-aminopyridinem a KCl se získá methyl-4-(2pyridylureido) fenylacetát: ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H) , 6,896,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) ,
3,59 (s, 2H) .
« 4 i
fc * ·
4 4 4 41 r 4 · » 4 9 9 9 • 4« • 9 9 4 í
4 ' • 4 .9 4
Roztok methyl-4-(2-pyrídylureido)fenylacetátu. (5,7 g, 20,0' mmol) v methanolu (20 ml) se reaguje s 1 N NaOH (40 ml) . Reakční směs se míchá 16 hodin, poté se opatrně okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové na pH 7 a pomocí kyseliny octové na pH 3. Produkt se filtruje a promyje methanolern, poté etherem za získání kyseliny 4-(2-pyridyl)ureidofenyloctové (4,7 g, 87 % hmotnostních) jako bílý prášek: JH NMR {CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,62 (široký s, IH), 9,53 (široký s, IH), 8,39 (d, IH) , 7,82 (t, IH) , 7,63-7, 55 (m, IH) , 7,33-7,27 (d, 2H) , 7,14-7,08 (m,
IH) , 3, 62 (s, 3H) .
K roztoku kyseliny 4-(2-pyridyl)ureidofenyloctové (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcinimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu se přidá TEA, a tak se upraví pH na hodnotu 10. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: !H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s, IH) , 9,57 (s, IH) , 8,39 (m, IH) , 7,86 (m, IH) , 7,62 (m, 3H) , 7,38 (d, 2H) , 7,12 (m, IH) , 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H) ; m/z 369.
Kyselina 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctová:
Připraví se podle následujícího postupu v šesti krocích z kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové:
Směs kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové (2,01 g, 10,2 mmol) a thionylchlóridu (2,3 ml, 31,5 mmol) se míchá 1,5 hodiny při 80 až 90 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se naředí etherem. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu (1,92 g, 87 % hmotn.) jako bílé pevné látky: JH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H) , 4,06 (s, 3H) .
Chladný roztok (0 °C) TMSCHN2 (2 M v hexanu, 1,5 ml, 3,0 mmol) a triethylamon (420 μΐ, 3,0 mmol) se reaguje s roztokem 369 » 9·94 • *
9 9 9 »9 99 «9 ·*
9 9 9 9 9 <
» 9 9999
9 9 9999 «
9 9 9 4
9* ««· «9 99 methoxy-4-nitrobenzoylchloridu (0,52 g, 2,4 mmol) v acetinitrilu (8,5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při 0 °C a poté se odpaří. Zbytek se smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem (třikrát). Spojené etherové podíly se promyjí vodou, potom nasyceným, vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání m-diazo-3-methoxy4-nitroacetofenonu (0,53 g, 100 % hmotn.) jako žluté pěny: !H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz, IH) , 7,61 (s, IH) ,
7,27 (d, 10 Hz, IH), 5, 97 (s, IH), 4,02 (s, 3H) .
Refluxující roztok co-diazo-3-methoxy-4-nitroacetof enonu (7,95 g, 35,9 mmol) v t-BuOH (100 ml) se reaguje s filtrovaným roztokem benzoanu stříbrného (2,50 g, 10,9 mmol) n triethylaminu (15 ml), který byl přidán po kapkách během 1 hodiny. Po 45 minutách varu se pro odbarvení přidá aktivní uhlí a horké směs se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a zbytek se naředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje 5 % hmotn. vodným roztokem (dvakrát), vodou , 5 % hmotn.
citrónové, vodou, potom nasyceným vodným roztikem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání t-butyl-3~methoxy-4-nitrofenylacetátu (8,92 g, 93 % hmotn.) jako hnědý olej: lH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,83 (d, 8,3 Hz, IH) , 7,03 (s, IH) , 6,93 (d, 8,3 Hz, IH) , 3,97 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H) .
Směs t-butyl-3-methoxy-4-nitrofenylacetátu (0,144 g, 0,539 mmol) a 10 % hmotn. Pd na uhlí (0,155 g) v ethylacetátu (8 ml) se 2 hodiny míchá pod vodíkovou atmosférou Směs se filtruje přes křemelinu a za získání t-butyl-4-amino-3methoxyfenylacetátu (0,123 g, 96 % hmotn.)jako světle žlutého oleje: lH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H) , 4,04 (široký s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
hydrogenuhličitanu vodným, roztokem sodného kyseliny a methanolu (2 ml) (280,32 až 420,48 kPa) filtrát se odpaří • I MU «· 0* 0« «« « ‘0 0 «00« 000» «0099 0« O «0 00
0 « 00 0 0 0 000« « 00 « 0 0 0 000 «0 «00 0« 000« «0 ««
Postupem C s 4-amino-3-methoxyfenylacetátem a fenylisokyanatem se získá t-butyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetát: XH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,00 (d, 11 Hz, 1H) , 7,65-6,94 (m, 7H) ,
6,80 (d, 9,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,45 (s,
2H), 1,44 (s, 9H).
Roztok t-butyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetátu (0,108 g, 0,303 mmol) v kyselině trifluoroctové (5,0 ml) se míchá 30 minut. Reakční směs se odpaří a zbytek se znovu odpaří s dichlormethanem (dvakrát), potom s etherem za získání kyseliny 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctové (0,090 g, % hmotn.) jako bílé pěny: lH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm)
9,28 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,02 (d, 7.5 Hz, 1H) , 7,58-7,15 (m,
5H) , 6,91 (široký m, 2H) , 6,77 (d, 7,5 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,49 (s, 2H) .
N-Sukcinimidyl-3-aiethoxy-4-f enylureidof enyl acet át:
Roztok kyseliny 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctové (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu se při 0 °C reaguje s EDC (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 1 až 2 hodiny při 0 °C a potom se přidá N-hydroxysukcinimid (1,1 ekvivalentu}.. Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a N-sukcinimidyl-3-methoxy-4fenylureídofenvlacetát se filtruje.
N-Sukcínimídyl 6-(2-methoxy-3~o-tolylureido)pyridylacetát:
Připraví se v následujících šesti krocích z 2,6-dichlor-3nitropyridinu:
Kašovitá směs 2,6-dichlor-3-nitropyridinu (92 % hmotn., 9,9 g, mmol) a práškového K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) v methanolu (100 ml) se týden míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetat a 60% nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje 60% nasyceným vodným roztokem ·* 0000 «· 00 00 0« 000 0 0 0 · 0*00 « 0000 0 0 0 0 900 * 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 * * 0*00 «00 •0 000 *· 0000 00 00 hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 2-chlor-6-methoxy-5nitropyridinu a 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu (8,9 g, 100 % hmotn.) jako světle žluté pevné látky: 3H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, IH) , 8,28 (d, 8,9 Hz, IH) , 7,10 (d, 8,3 Hz, IH) , 6,82 (d, 8,9 Hz, IH) , 4,15 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) .
Směs 2-chlor-6-methoxy-5-nitropyridinu a 2-chlor-6-methoxy-3nitropyridinu (8,9 g, 47 mmol), t-butylmethylmalonátu (10 ml, mmol), a NaH (95%, 3,1 g, 120 mmol) v THF (250 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje 2 hodiny s kyselinou trifluoroctovou (200 ml).Reakční směs se odpaří a zbytek se izoluje pomocí chromatografie (silikagel, 95:5 hexan-ethylacetát) za získání methyl-6-(2-methoxy-3-nitro)pyridylacetátu (3,3 g, 62 % hmotn.) jako žlutého oleje: :H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0
Hz, IH) , 7,04 (d, 8,0 Hz, IH) , 4,09 (s, 3H) , 3,85 (s, 2H) , 3,75 (S, 3H) .
Směs methyl 6-(2-methoxy-3-nitro)pyridylacetátu (0,047 g, 0,21 mmol) a 10% Pd na uhlí (0.063 g) v ethylacetátu (2 ml) a ethanolu (1 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře (280,32 až
350,4 kPa) 6 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za získání methyl-6-(2-methoxy-3-amino)pyridylacetátu (0,041 g, 100 % hmotn.) jako světle žlutého oleje: TH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, IH) , 6,65 (d, 7,6 Hz, IH) , 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) .
Postupem C s methyl-6-(2-methoxy-3-amino)pyridylacetátem a o-tolylisokyanátem se získá methyl 6-(2-methoxy-3-otolylureido)pyridylacetát: 3H NMR {CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, IH) , 7,51 (d, 7,8 Hz, IH) , 7,41 (s, IH) , 7,17 (m,
2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
0·' 0 + 4« 00 «4 0« 99 ··♦ ·*00 00·»
I Z 0 » ··· · » »·*»»«
0 0 0 · » 0 0 «000 0 • 0 *»00 »00 0« 000 00 00«· ·· «0
Roztok methyl-6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyrídylacetátu (0, 023 g, 0,070 mmol) v methanolu (1,0 ml) se reaguje s 2 M LiOH (90 μΐ, 0,18 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá, naředí se vodou (5,0 ml) a promyje etherem (dvakrát). Vodný roztok se poté okyselí 5% vodnou kyselinou citrónovou. Produkt se filtruje a promyje vodou, potom etherem za získání kyseliny 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctové (0,014 g, % hmotn.) jako bílé pevné látky: NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H) , 7,60 (široký d, 1H) , 7,28-7,00 (m, 3H) , 4,0 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H) ; MS·, m/z 316.
Roztok kyseliny 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctové (1,61 g,· 5,10 mmol) v DMF se při 0 °C reaguje s EDC (1,00 g,
5,2 mmol) . Směs se míchá 1 až 2 hodiny při 0 °C a potom se přidá N-hydroxysukcinimid (0,60 g, 5,2 mmol). Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60% nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a odfiltruje. se N-sukcinimidyl-6(2-methoxy-3-o-tolylureído)pyridylacetát.
H-LD (OBn) V-NHCH3:
H-LD(OBn)V-NHCH3 se připraví postupným použitím postupu Bs BOC- -. Val-OSu a methylamínem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OCH3:
H-LD(OBn)V-OCH3 se připraví postupným použitím postupu B s BOCAsp (OBn)-OSu a H-Val-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBn se připraví postupným použitím postupu B s BOCAsp(OBn)-OSu a H-Val-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
4·
4 4 4
9 4 4
«444 4
4 4
H-LD (OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn B se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn) VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMe se připraví postupným použitím postupu A s BOCVal-OH ..a H-Pro-OMe, postupu. D, postupu B s BOC-Asp (OBn)-OSu,. postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OH se připraví postupný použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu F, potom postupu D.
H~MD (OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBn se připraví postupným použitím postupu B s BOCVal-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu- B s BOC-Asp (OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Met-OSu, potom postupu D.
H-LD (OBn) VP'-NH2: ” ' ' ” ' · ' » - H-LD(OBn)VP-NH2 se připraví postupným použitím postupu B s BOCVal-OSu a Η-Pro—NH2, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu Ď, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
Pryskyřice (MBCl):
Upravená pryskyřice MBCl (0,437 mmol/g) se připraví podle postupu popsaného v literatuře (viz: Richter, L.S., a kol., Tetrahedron Lett. 35, str. 5547 (1994)). MBCl se reaguje s 50 TFA/DCM a triethylsilanem 2 hodiny při teplotě místnosti, a před použitím se promyje dichlormethanu (dvakrát), isopropanolem (jedenkrát) a dichlormethanu (třikrát)'.
MBC2:
f ·♦·* 44 44 40 »4 * « »444 » 4 0 · • 4 444 4 0 0 0 4»*
0 4«4 4 4 4 04 4 * 0 *004 *00
000 0* 4000 04 ·* ' MBC2 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Asp (OBn) OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenyiureidofenyloctovou.
MBC3:
MBC3 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou ,
4-fenyiureidofenyloctovou.
MBC4:
MBC4 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Pro-OH, postupu I, postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOCAsp (OBn) -OH, postupu I, postupu G s BOC@Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou.
Příklad 2
Sloučenina 77;
Sloučenina 77 se připraví za použití postupu A s kyselinou nicotinovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 451.
Příklad 3
Sloučenina 64:
Sloučenina 64 se připraví za použití postupu A s kyselinou hydroskořicovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá, cílová sloučenina: m/z 478.
Příklad 4
Sloučenina 155:
Sloučenina 1555 se připraví za použití postupu B s chlor-4fenylbutyrátem a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina m/z 492.
• φ φ » φφ
φφφ * φ φ φ φ φφ φφ
Příklad 5
Sloučenina 157
Sloučenina 157 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, a isobutylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s iQn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 457.
Příklad 6
Sloučenina 164:
Sloučenina 164 se připraví za použití postupu B s Qn-OSu a HLD(OBn)V-NHCH3, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 514.
Příklad 7
Sloučenina 174:
Sloučenina 174 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn) OSu a valinolem, postupu D, postupu B s BOC-Leu-QSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 487.
Příklad 8
Sloučenina 177:
Sloučenina 177 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu a H-Thr-OCHa, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s 4-methoxybenzenesulfonylchloridu, potom postupu
F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 532.
Příklad 9
Sloučenina 180:
Sloučenina 180 se připraví za použití'postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu φ
a φ φ · « * * *
··« φ φ φ φ. · • φ ··
D, postupu Β s BOC-N-MeLeu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 491.
Příklad 10
Sloučenina 189:
Sloučenina 189 se připraví za použití .postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylsulfonylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílové sloučenina: m/z 499.
Příklad 11
Sloučenina 345:
Sloučenina 345 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 606.
Příklad 12
Sloučenina 206:
Sloučenina 206 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 709.
Příklad 13
Sloučenina 144:
Sloučenina 144 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyioctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 711, 24,6 minuty (gradient 8).
*0*0 00 00 00 00 400 0000 0000
00000 00 0 *000
V 0 00 0 0 · 0000 0 • 0 00*0 000 • 0 000 40 0000 ·· **
Příklad 14
Sloučenina 145:
Sloučenina 145 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4fenylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 695, 26,8 minuty (gradient 8).
Příklad 15
Sloučenina 146:
Sloučenina 146 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 729, 22,4 minuty (gradient 6).
Příklad 16
Sloučenina 1:
Sloučenina 1 se připraví za použití postupu A s kyselinou-3methoxy-4-fenylureidofenyloctové a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC' se získá cílová sloučenina: m/z 725, 28,5 minuty (gradient 8).
Příklad 17 ,
Sloučenina 2:
Sloučenina 2 se připraví za použití postupu A s kyselinou
3-methoxy-4-fenylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 743, 27,0 minuty (gradient 8).
Příklad 18
Sloučenina 315:
·944 »9 99 99 99
99 9 99 9 999 9
9 ··· 9 V 9 9 9 99 · 999 9 9 4 9999 9
9999 999
999 99 9999 99 99 * Sloučenina 315 se připraví za použití postupu A s kyselinou
4-0-tolylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F.
Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 727.
Příklad 19
Sloučenina 346:
Sloučenina 346 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá ( sloučenina 346: m/z 710.
Příklad 20
Sloučenina 316
Sloučenina- 316 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetatem a
H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 696.
Příklad 21
Sloučenina 4:
Sloučenina 4 se připraví za použití postupu B s Nhydroxysukcinimidyl-6-(2-methoxy-3-otolylureidoípyridylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 740, 30,7 minut (gradient 6).
Příklad 22
Sloučenina 147:
Sloučenina 147 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetatem a H-LD(QBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 724, 26,7 minut (gradient 8).
Φ · ♦ »
Ί9 ** ·ΦΦΦ * φ · · · · » ·
Φ ·
ΦΦ ΦβΦΦ
Příklad 23
Sloučenina 148:
Sloučenina 148 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-o-tolyl-ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 708, 26,0-minut (gradient 8}.
Příklad 24
Sloučenina 317:
Sloučenina 317 se připraví,. za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-6-(2-methoxy-3-o-tolylureidocio) pyridyiacetátem a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 739, 28,0 minut (gradient 8).
Příklad 25
Sloučenina 336:
Sloučenina 336 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4(2-fluorfenyl)ureidofenyloctovou'a H-LD(OBn)VP-OBnpotom'postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 713.
Příklad 26
Sloučenina 32:
Sloučenina 32 se připraví za použiti postupu B s iQn-OSu a HLD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se.získá cílová sloučenina: m/z 598, 24,7 minut (gradient 8).
Příklad 27
Sloučenina 34:
Sloučenina 34 se připraví za použití postupu B s fenylacetylchloridem a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po ·
získá cílová sloučenina*: m/z’ 5*51, 25,?*
1« ··»·
9 • 999 ·· 99
9 9
99
9 9 4
9 99
9 9 « 4 • 9 I čištění pomocí HPLC se minut (gradient 8) .
Přiklad 28
Sloučenina 39:
Sloučenina 39 se připraví za použití postupu A s kyselinou
3-(4-hydroxyfenyl)propionovou a H-LD(OBn)VP-OMe, potom postupu F. Po čištěni pomocí HPLC se získá sloučenina 39: m/z 591, 21.5 min (gradient 8).
Příklad 29
Sloučenina 42:
Surová sloučenina 42 se připraví postupně použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-homoPro-OBn, postupu D, postupu B s BOCAsp (OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D', postupu B s fenylacetylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 575, 26,4 minut (gradient 8).
Příklad 30
Sloučenina 52:
Sloučenina 52 se připraví postupně použitím postupu A s BOCnorVal-OH a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 518, 30,2 minuty (gradient 8).
Příklad 31
Sloučenina 46:
Sloučenina 46 se připraví postupně použitím postupu A s BOCVal-OH a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, ·· 444» 44 44 ·· 44 • · 4 4444 444 4 • »444 · 4 4 4 444 • 4 444 4 4 4 44 · 4 4
4444 444 »4« _ 44 4444, 44 ^*4 postupu D, postupu A s BOC-N-MeLeu-OH, postupu D, postupu A s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)propionovou a postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 521, 16,7 minuty (gradient 8).
Příklad 32
Sloučenina 61:
Sloučenina 61 se připraví postupně použitím postupu B s BOCThr-OSu a morfolinem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s QnOSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 572, 24,0 minuty (gradient 8).
Příklad 33
Sloučenina 213:
Sloučenina 213 se připraví | použitím | postupu H | s MBC2 a |
benzyaminem, potom postupu J: | m/z 588. | ||
Příklad 34 | |||
Sloučenina 214 : · | - | ..... | i .. - 'ίφΙ-Π M. . -on# |
Sloučenina 214 se připraví | použitím | postupu H | s MBC2 a |
morfolinem, potom postupu J: m/z 568.
Příklad 35 | ||
Sloučenina 215 | ||
Sloučenina 215 | se ' připraví | použitím postupu H s MBC2 á |
isopropylaminem, | potom postupu | J: m/z 540. |
Příklad 36
Sloučenina 216:
*4 ···· «· fafa fafa fafa • fafa · fa O fa fa β · fa • · ·* ·· fa fa fa ·· • fa · · · fa fafa fafafafa fa ·· ··· fafafa
Sloučenina 216 se připraví použitím | fafa fafafa postupu | • fa H | fafa·· ·· s MBC2 | • · a |
cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 580. Příklad 37 Sloučenina 217 | ||||
Sloučenina 217 se připraví použitím isobutylaminem, potom postupu J: m/z 554. Příklad 38 Sloučenina 218: | postupu | H | s MBC2 | a |
Sloučenina 216 se připraví použitím piperdinem, potom postupu J: m/z 566. Příklad 39 | postupu | . H | s MBC2 | a |
Sloučenina | 318: | |||||||
Sloučenina | 318 | se připraví | použitím | postupu | H | s | MBC3 | a |
morfolinem, | potom postupu J: m/z 667. | |||||||
Příklad 40 | ||||||||
Sloučenina | 319: | |||||||
Sloučenina | 329 | se připraví | použitím | postupu | H | s | MBC3 | a |
isopropylaminem, | potom postupu | J: m/z 640. | ||||||
Příklad 41 | ||||||||
Sloučenina | 320: | |||||||
Sloučenina | 320 | se připraví | použitím | postupu | H | s | MBC3 | a |
cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 679.
příklad 42
Sloučenina 321:
Sloučenina 321 se připraví použitím postupu H s ”T4Bc5 benzylaminem, potom postupu J: m/z 687.
Příklad 43 ·· ·»·· ·» ββ ·» ·· ··· ···» ·«·· • · ··· · · · » » • · ··· · · ·«·· · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ···» «V
OJ·
Sloučenina 322:
Sloučenina 322 se připraví použitím postupu H s MBC3 a piperidinem, potom postupu J: m/z 665.
Příklad 44
Sloučenina'323
Sloučenina 323 se připraví použitím postupu H s MBC3 a isobutylaminem, potom postupu J: m/z 653.
Příklad 45
Sloučenina 324:
Sloučenina 324 se připraví použitím postupu H s MBC4 a cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 777.
Příklad 46 · V * r
Sloučenina 325:
Sloučenina 325 se připraví použitím postupu H s MBC4 a piperdinem, potom postupu J: m/z 7 63'.
Příklad 47
Sloučenina 326:
Sloučenina 326 se připraví použitím postupu H s MBC4 a benzylaminem, potom postupu J: m/z 785.
Příklad 48
Sloučenina 327:
Γ.Ϊ.
; r.·. c · : í: r. c
r. < t <
< · C f η ς r. ζ·. ζ·. r
MBC4
Sloučenina 327 se připraví použitím postupu isopropylaminem, potom postupu J: m/z 736.
O c o <« C. C r c c ¢- <- ξ t Γ < t;
< f <
c r< λ ř
H s
Příklad 49
Sloučenina 328: ; ‘ '
Sloučenina· 328 , se připraví použitím ^postupu H. s isobutylaminem,: potom-postupu J: m/z -750.* 1. . ', , ./ t v 4,.... * n s - , <*1 jf, , 1 ί f, ίΛ příklad 50 ř ·
MBC4 a
Sloučenina 363
- ·- 5 ·' 0 . . - , '
I »
A; Směs kyseliny' o-tólylureidofenyloctové (3,53 g, 12,4 mmol), H-Leu-OtBu.HCl'(2,78 g, 12,4 'mmol), TBTU (3,98 g, 12,4 mmol), a iPržNEt (4,32 ml, 24,8 mmol)· v DMF (2 5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti'.· Produkt se srazí přidáním vody (10 ml) . Pevná látka se odfiltruje na střední fritě, promyje směsí 2:1 dimethylformamid/voda (35 ml), vodou (25 ml) a diethyletherem (2 x 25 ml), a suší na filtru. (4,18 g, % hmotn.). Všechen produkt se suspenduje v dichlormethanu (16 ml) a reaguje s TFA (16 ml) a míchá 2 hodiny při teplotě _ místnosti .'' .Reakční, ,směs„ se.„odpaří za·--vzniku- sirupu,- -který <se’ --odpaří z dichlormethanu (2 x 20 ml). Zbytek se trituruje rJ’ s diethyletherem (100 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevná
4» n 1 r h - ř látka se oddělí pomocí filtrace na střední fritě, promvje i n · : is_- '. i ·. 1 r ' »· diethyletherem ,(50 ml) a suší na filtru (3,40 g, 93 % hmotn.):
MS (FAB) 398.
J I ·Λ ·. . , · ' * -r · x »·.·> μ ř í ' , *
B. Směs DCC (0,206 g,' 1,0-rnmoi) a rHOBT (0-,135 g, 1,-0 mmol) » ... .....
s v ethylacetátu (6 ml)'· se míchá- 20 minut při teplotě místnosti dokud se nestane' homogenní. Přidá se Fmoc-Asp-QtBu (O,411g,
1,0 mmolp, 'piperónylamin (0,12 ml) 1,0 mmolf a N-mettíylmorfolin (0,22’ml,- 2,0 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs filtruje/ a tak se odstání' pevné látky a ; filtrační koláč se
J, .u · promyje studeným ethylacetátem (10 ml). · Filtrát ' se promyje vodou (dvakrát), 5% kyselinóú-citrohovou (jedenkrát), 5% vodným 'roztokem-· hydrogenuhličitanu 1 sodného (jedenkrát), solankou
9999 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 99 • · 9 9 9 V 9 9 99*9 V
9· 9999 *9«
99« 99 9999 99 99 (jedenkrát) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po chromatografii na silikagelu za eluce 100¾ chloroformem až 2% methanolem v chloroformu se získá 0,54 g (100 % hmotn.) čistého produktujako pevné látky: teplota tání = 128 130 °C;
TLC (2 % objemová methanol/chloroform) Rf = 0,10; MS (FAB) 545;
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,75-7,72 (m, 2H) , 7, 59-7, 56 (m,
2H) , 7,40-7,34 (m, 2H) , 7, 30-7, 25 (m, 2H) , 6,71-6,66 (m, 3H) , 6,13-6,10 (m, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 4,46 (m, IH) , 4,38-4,16 (m,
5H) , 2,86 (dd, IH, J=4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, IH, J=4,16, 15,6 Hz), 1,45 (s, 9H).
C. Produkt z Příkladu SOB (0,25 g, 0,46 mmol), piperidin (0,45 .... ...
-Μ» -τ™- ι ............ “ - -----.....· ' ml, 4,6 mmol), a dichlormethanu (0,45 ml) se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za vzniku pevného zbytku. Po chromatografii na silikagelu za použití gradientu směsi methanol/ethylacetát jako eluentu se získá produkt (0,138 g, 93 % hmotn.) jako bezbarvý olej: MS (FAB) 323; TLC (10 % objemových MeOH/EtOAc) Rf=0,15; JH NMR (CDC13, 300 MHz, ' ppm)- 7,63 (široký s, IH) , 6,75-6, 68 (m, 3H) , 5,90 (s, 2H) , 4,34 (dd, IH, J=5,7, 14,7 Hz), 4,28 (dd, IH, J=5,7, 14,7 Hz), 3,65 (dd, IH, J=3,4, 9,3 Hz), 2,62 (dd, IH, J=3,4, 15,7 Hz), 2,38 (dd, IH, J=9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 (s, 9H) .
D. Produkt z příkladu 50 C (2,55 g, 7,91 mmol) a Eschenmoserova sůl (1,61 g, 8,70 mmol) se zahřívá k varu v acetonitrylu (80 ml) pod inertní atmosférou 42 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se naředí _ 5¾ vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jednou), vodou (jednou) a solankou (jednou) a suší na bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se rozpustí v diethyletheru (250 ml) a přefiltruje se přes krátký sloupec silikagelu za eluce diethyletherem, potom ethylacetátem. Takto získaný slabě znečištěný produkt se dále čistí pomocí triturace ledovým diethyletherem (30 ml) a izoluje pomocí filtrace za získání bílé pevné látky (0,904 g, 34 % hmotn.): teplota tání = 12186 ·?. <ί π η n fl ο γ ·' ?· ?' <
Í1 Γ, 0 ΛΙΪ Á h t, r <? ί ά c <5 ftftc I <· í: c n o c o *? h *i · » *
123 °C; TLC (10 % objemových MéOH/CHCl3) Rf=O, 59; NMR {CDC13, 300 MHz, ppm) 6,75-6, 66 (fii, 3H)., 5,92 (s, 2H) , 4,66 (A z AB,
1H, J=14,7 Hz), 4.23. (Β z,ΑΒ, 1H, J=14,7 Hz), 4,15 (AB kvartet,
2H, J=ll/9 Hz), 3,68. (dd, ' dd, 1H, J=5,2, 10,9 Hz), 2,72 (dd,
1H, J=5, 2, . 17, 3 Hz),· 2,41 (dd, 1H, J=10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s,
9H) ; C,H,N pro C^^Os,· vypočteno C:61,07, H:6,63,. N:8,:38’, nalezeno C:60,80, H:6, 59, Ν':8', 22. .
E. Produkt , ž příkladu' -50D (0,50 t g/ 1,5 mmol·), produkt z příkladu Example 50A (0, 596 g, ' 1,5 mmol),- a, EDC (0,314' g, 1,64 mmol) > se míchá, v NMP *(3 ml)» 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do' ethylacetátu (60 ml), promyje vodou (8.x 6 ml)/-solankou (jedenkrát), a suší nad bezvodým- síranem hořečnatým.-Po kolonové chromatografií na silikagelu za eluce směsí 100% chloroform- až 30 % objemových ethylacetát/chloroform se získá produkt (0,94 g, 88 % hmotn.) jako světle žlutý olej: MS (FAB) 714; TLC (10 % objemových methanol/chloroform) Rf = 0,40; NMR (CDC13, 300MHz, ppm) odpovídá struktuře a .naznačuje, ze se jedná o diastereomery.
F. Produkt z příkladu 50E (0,94 g, 1,32 mmol) se míchá v TFA (10 ml) .při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se odpaří, do —sucha--a“'zbytek'se^^ódpáří^ž^dicňlormetEantT”(3 x 10 ml) ,
Surový produkt se trituruje při diethyletherem, oddělí pomocí -'filtrace teplotě místnosti a suší na filtru (0,733g, 84 % hmotn. ):'MS (FAB);-658 (M+H), 680 (M+Na); TLC (5‘ % objemových kyselina octová/ethylacetát)· ' Rf=O, 15; ΤΗ NMR (dsDMSO, . 300 MHz, ppm) odpovídá-struktuře á -naznačuje, že še jedná » ’ ? * » ' Λ · v o diastereomery. ‘ Příklad 51 ’ ' ' * ’
Sloučenina 1364: , ? .-+ ,v. ... . < r v !T
A. Stejným způsobem, jako je popsáno ,v příkladu 50B.se Fmoc; , » . ' .ί , . u
Asp-OtBu (8,23. g, 20,0 mmol) reaguje s H-Gly-OBn-HCl (4,03 g,
I ΐ · · * ‘ ’ j f ' '
20,0 mmol). Po chromatografií na silikagelu za použití igradientu směsi ethylacetát/hexan se získá produkt (9,8 g, • 0 ·000 0 « 0*0«
00 00 00 0 00 0 0 *0 0 0 0 0 0 * 00 0 0 000 0 0 0 0000 0 00 «000 000 % hmotn.) jako voskovitá pevná látka: MS (FAB) 559; TLc”(*10 % objemových methanol/chloroform) R==0,71; TH NMR (CDCI3/ 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,407,26 (m, 9H) , 6,44 {široký s, IH) , 6,09 (d, IH, J=8,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, IH) , 4,41-4,29 (m, 2H) , 4,21 (t, IH,
J=7,l Hz), 4,04 (d, 2H, J=5, 2 Hz), 2,95 (dd, IH, J=4,6, 15,7
Hz), 2,79 (dd, IH, J=4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. Z produktu z příkladu 51A (9,8 g, 17,54 mmol) byla odstraněna chránící skupina stejným způsobem, jako je popsáno v priTIadu 5OCT Po Filtraci přes kFátký sloupec šlTikagelu ža eluce 100% ethylacetátem, potom 5 % objemových methanol/chloroform se získá produkt (4,24 g, 72 % hmotn.) jako olej: MS (FAB) 337; TLC (3 % objemová methanol/ethylacetát) Rf=0,15; lH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 8,00 (t, IH, J=5,4 Hz), 7,30-7,21 (m, 5H) , 5,07 (s, 2H) , 3,98' (AB z ABX, 2H, J=5,4,
18,1 Hz), 3,60 (dd, IH, J=3,4, 9,2 Hz), 2,60 (dd, IH, J=3,4,
5,4 Hz), 2,38 (dd, IH, J=9,2, 15,4 Hz), 1,79 (široký s, 2H) ,
1,36 (s, 9H) .
C. Produkt příkladu 51B (4,24 g, 12,60 mmol) se cyklizuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 50D. Po kolonové chromatografii pomocí gradientu směsi ethylacetát/chloroform se
zisk | á produkt | ve formě sirupu (1,4 g, | 32 % hmotn.): | MS ( | FAB) |
34 9; | TLC (1:1 | ethylacetát/chloroform) | Rf=0,53; 3H NMR (CDC13, | ||
300 | MHz, ppm) | 7,35-7,25 (m, 5H), 5,11 | (s, 2H) , 4,22 | (A z | AB, |
IH, | J=17,5 Hz) | , 3,95 (B z AB, IH, J= | 17,5 Hz), 3,71 | (dd, | IH, |
J=5, | 1, 11,2 Hz | ), 2,68 (dd, IH, J=5,l, | 17,2 Hz), 2,36 | (dd, | IH, |
J=ll | ,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H). |
D. Produkt z příkladu 51C (1.40 g, 4.02 mmol) se spojí s produktem příkladu 50A za použití postupu popsaného v příkladu 50E. Po kolonové chromatografii pomocí gradientu směsi chloroform/ethylacetát se získá produkt ve formě křehké světle žluté pěny (2,21 g, 76 % hmotn.): MS (FAB) 728; TLC (1:1 chloroform/ethylacetát) RE=0,28; JH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje,, že se jedná o diastereomery.
• φ • φ φφ φ* ·· φφ ·· φ * · · φ φ φ > φ φ φ · φ φφ φ * φφφ · φ · φ · φ φ · * · φφφφ φφφ φφ Φφφ φφ Φφφφ φφ φφ
Ε. Z produktu příkladu 51D (0,15 g, 0,21 mmol) se odstraní chránící skupina a produkt se čistí podle popisu v příkladu 50F. Produkt se získá jako bílá pevná látka (0,127 90 % hmotn.): MS (FAB) 672 (M+H), 695 (M+Na) ; TLC (9:1:0,1 chloroform/methanol/kyselina octová) Rf=0,54; JH NMR (d6-DMSO,
300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
Příklad 52
Sloučenina 365
A. Produkt z příkladu 51E (0,100 g, 0,15 mmol),
4-methoxybenzylamín (20 ml, 0115 mmol), a TBT(J (0, 0482 g,·
0,15 mmol), NMP (0,3 ml) se reaguje s iPrNEt (78 μΐ, 0,45 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs naředí ethylacetátem (10 ml), promyje vodou (5 x 2 ml),
5% kyselinou citrónovou (2x2 ml) , 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 2 ml) a solankou (1x2 ml) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci přes krátký sloupec silikagelu za eluce směsí 2 % objemová methanol/chioroform až 4 % objemová methanol/chloroform se získá se získá produkt ve formě pěny (0, 087'g, 73 % hmotnJ : MS (FAB) 792; TLC (9:1 chloroform/methanol) Rf = 0,41; lH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
B. Suspenze produktu příkladu 52A (0.087 g, 0.11 mmol) a
Degussa typu E101 NE/W 10 % hmotn. Pd/C (0,017 g) v methanolu (10 ml) se hydrogenuje ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku
175,2 kPa 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes , křemelinu, vypláchne methanolem. Filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje diethyletherem a vzniklá béžová pevná látka se oddělí pomocí filtrace (36.,1 mg, 47 % hmotn.): MS (FAB) 701 (M+H), 723 (M+Na) ; NMR (ds-DMSO, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
• *
0 · ««· 0 · · · · ·· · · · « *·« • · · · 0 · Φ « »·· · ·· · · · f «·« ·· 0·· ·· ·«·! »« »·
Příklad 53
Inhibice adheze na BSA-CS1 závislé na VLA-4
Tento test byl proveden ke stanovení aktivity sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem, které inhibují VLA-4.
1. Konjugace CS1 k BSA '
BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Katalog # 77115) se . * ·,, rozpustí ve vodě při koncentraci 10 mg/ml. [sekvence číslo:4] Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-AsnLeu-His-GIy-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr („Cys-Tyr-CSl peptid), který se připraví pomocí běžného chemického postupu na pevné fázi a čistí pomocí HPLC, se rozpustí v 10 mM HEPES'pH 5, 50' mM NaCl a 0,1 mM EDTA také o koncentraci 10 mg/mj. Poté se smísí 500 μΐ ΒΞΑ-SMČC, 250 μΐ Cys-Tyr-CSl peptidu a 75 μ;1 1 mM HEPES pH 7,5 a konjugační reakce se nechá probíhat 30 minut. Reakce se zastaví pomocí přidání 1 μΐ betamerkaptomethanolu. Vzorky se analyzují na zesítění pomocí ŠDS-PAGE. Touto reakcí se získají vícenásobné molekuly Cys-TyrCSl peptidu konjugovaného ke každé molekule BSA.
2. Příprava desek pro zkoušku adheze
Na mikrotitrační polystyrénovou desku Linbro (96 jamek s plochým dnem - Flow Laboratories, Maclean, VA; katalog #7 6231-05) jsme nanesli po 100'μΐ výše popsaného roztoku BSA-CS1 zředěného na 1 gg/ml v 0,05 M hydrogenuhličitanu sodném (15 mM NaHC03, 35 mM Na2CO3) pH 9,2. Do některých jamek nebyl CS1 nanesen za účelem stanovení nespecifické vazby buněk. (NSB) .
Deska se nechá inkubovat přes noc při 4 °C, í
Po této inkubaci se obsah jamek odstraní pomocí obrácení a vysátí desky. Všechny jamky se blokují pomocí 100 μ1 1¾ BSA v-PBS, 0,02% NaN3, minimálně po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.
·· 0··0 00 00 00 0*
0 0 * 0 0 0 0000
0 000 0 0 · 0 0 00
0 000 0 · 0 0000 0 * 0 0000 000 *0« 00 0000 00 003. Příprava fluorescenčně značených Ramosových buněk
Ramosovy buňky se kultivují v RPMI 1640 nosiči kultury obsahujícím 1% BSA. Právě před začátkem zkoušky se přidá 2',7'bis-(2-karboxyethyl)-5 (a -6) karboxyfluorescein acetoxymethyl ester („BCECE-AM; Molcular Probes lne., Eugene, Oregon; katalog #B-1150) do konečné koncentrace 2 μΜ na kulturu Ramosových buněk (4 x 106 buněk/ml) . Buňky se inkubují 20 minut při 37 °C.
Po označení se buňky dvakrát promyjí v testovém pufru (24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, pH 7,4, obsahujícím 0,1% BSA a 2 mM glukosy) , a tak se odstraní všechny kationty pocházející z kultivačního prostředí. Buňky se poté znovu suspendují v testovacím pufru za zředění na koncentraci 4 x 106 buněk/ml a za účelem vyloučení VLA-4 na povrchu buněk se přidají 2 mM chloridu manganatého.
4. Průběh testu
Těsně před proběhnutím testu se odstraní BSA blokující roztok z desek o 96 jamkách a jamky se promyjí 100 μΐ testového pufru.
Potom se do každé jamky přidá 25 μΐ testované sloučeniny, která inhibuje buněčnou adhezi při dvou konečných koncentracích a 25 μΐ označených Ramosových buněk. Konečné koncentrace byly zvoleny v rozsahu očekávané ICS0 (obvykle mezi 0,01 nM až 10 μΜ) . Každá koncentrace sloučeniny byla testována trojnásobně. Sloučenina byla s buňkami inkubována 30 minut při teplotě místnosti.
Obsah mikrotitrační desky pak byl vyprázdněn a deska byla čtyřikrát vymyta testovacím pufrem. Za použití mikroskopu byly studovány NSB jamky. Pokud bylo v jamce navázáno několik buněk, byla mikrotitrační deska ještě několikrát , promyta, aby se odstranily přebytečné nespecificky vázané buňky.
4« · ·«·« «
«· ··
Vazba Ramosových buněk v jamkách s CS1 peptidem byla stanovena přidáním 100 μΐ testovacího pufru do každé jamky a změřením fluorescence (Millipore Cytofluor 2 300 System) při 485 nm excitační a 530 nm emisní vlnové délce. Vazba byla vyjádřena jako ICS0, což je koncentrace inhibitoru, při které dojde k 50¾ omezení vazby. Procento vazby se vypočítá podle vzorce:
[(Ftb - FNS) - (Fr - Fns)]/(Fts - Fwg) x 100 = % vazby, kde FTB je celková fluorescence jamek s CS1 bez přidání inhibitoru, FMS je fluorescence jamek bez CS1, Ft je fluorescence jamek obsahujících inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem.
Stejně byly testovány i ostatní sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem. Rozsah IC5q pro každou z nich je uveden v následující tabulce.
· ·944 · 4 4444 4444 • 4494 4 · 4 4 944 • * * 4 4 4 4 9 9444 4
4944 4·9
444 44 4449 44 4·
Slouč. | IC50 | Slouč. | IC50 | Slouč. | IC50 | Slouč. | ic50 |
1 | Α | 30 | C | 59 | Β | 88 | C |
2 | Α | 31 | C | 60 | C | 89 | c |
3 | Α | 32 | C | 61 | Β | 90 | c |
4 | Α | 33 | C | 62 | C | 91 | c |
5 | C | 34 | Β | 63 | C | 92 | c |
6 | C | 35 | Β | 64 | C | 93 | c |
7 | C | 36 | C | 65 | C | 94 | c |
8 | C | 37 | C | 66 | C | 95 | c |
9 | C | 38 | C | 67 | C | 96 | c . |
10 | C | 39 | C | 68 | C | 97 | c |
11 | C | 40 | C | 69 | C | 98 | c |
12 | C | 41 | Β | 70 | C | 99 | c |
13 | Β | 42 | Β | 71 | C | 100 | c |
14 | C | 43 | Β | 72 | C | 101 | c |
15 | C | 44 | Β | 73 | C | 102 | c |
16 | C | 45 | C | 74 | C | 103 | c |
17 | C | 46 | C | 75 | . C | 104 · | c |
18 | Β | 47 | C | 7 6 | C | 105 | c |
19 | C | 48 | C | 77 | C | 106 | c |
20 | C | 49 | C | 78 | C | 107 | c |
21 | C | 50 | C | 79 | C | 108 | c |
22 | C | 51 | C | 80 | C | 109 | c |
23 | C | 52' | C | 81 | C | 110 | c |
24 | C | 53 | C | 82 | C | 111 | c |
25 | C | 54 | C | 83 | C | 112 | c |
26 | C | 55 | C | 84 | C | 113 | c |
27 | C | 56 | Β | 85 | C | 114 | c |
28 | C | 57 | Β | 86 | C | 115 | c |
29 | C | 58 | Β | 87 | C | 116 | c |
O C ί» i? o < ? č·: o < í r ft . π o *> o,c *:
«», <» * t ť:-« i1!
i; í: ’ *'* í;· « <
ϊ +r « ť;- i f; »· tr »1 »'. t < * «: » *' ·' ř· »'·
C ««* i- k » í ·' i'· i', i: «: k.
Slouč. | IC5O | Slouč. | ' IC50 | Slouč. | ICsc | Slouč. | IC=o |
117 · | C'· | “146 | A' ' | 175 * | B | ' 204 | B |
118 : | C | 147 | .A | 176 ’ | C | 205 | * B ' |
119 . | ’C - | 148 ’ | A * | 177 | C | 206 | A ' |
12 0 | C’ | 149* | • c - ; | 178' | c | 207' | ' B |
121 | Z ‘ | 150 - | . c - . | 179 | .... -c | 208 ' | .....A ' |
122 | ,, c | 151- | 0» .. | ” 18 0* ” | - B“.....' | 2 09 ” | ·'” B’”' |
123 | . , c......, | 152- | c | 181 - | C | '210 1 | ' S· '· |
124 | ” ' C J | 153 ' | ... ,..c .. | ’ 182' | C | 21T | B · , |
125 - | «·“-*- q ·*·*“γ - | · -154*·' | -“.c | **183 | ’C r | 212 * | |
12 6 | c | - 155 - | * 'C“'· | *?Ί84 - | z........ | 213 “ | B..... |
127 - | ' c | ' 156 | B * | 185' | '.C | ' 214 | . B, |
128- | c , .. | 157 | '3 : | •136 | .... c .. ._ | ~~2i‘5-~ | - ‘ Β*’· ” |
129* | C”“. | • 0 ·· *!*-· | ' 187' | ‘ c' '· | 216” | .........B | |
130 1 | * C | 159’ ' | ' 1.88 | c | 217 ' | B | |
131” | -· C | 160’ | c *- | 189 ' | C ' | ' 218 ' | B ' |
~ Ί 3 2 | . - c ~ . | ' Ί6Γ..... | .. c ... | 190 | C ' | .......219 | A |
13 3 | C- - ' | *162 | c | 191 | c | 220' | A |
134 | C' | 163' | C ’ | 192 | B | 221 | A |
135 | c | * 1.64 | B- ' | .. 193“' | C' | ' '222 * | A ' |
136*· | C - | ' 165 | . c... | 194 ' | nd | . 22 3 | A |
' 137*. | ' c | 166 | c - | 195'· | C ' | 224 | A |
138' | c | 167 | C | 196 | C | 225 | A |
139 | c | 168 | B | 197 | B | 226 | A |
·* 14 0 | c | 169 | C | 198 | C | 227 | A' |
. 1.41 ' | C. | • 170 | C | 199 | B | 228 | A |
142 | C | 171 | C | 200 - | B | 229 | A |
' 143 | C | 172 | č | 201’ . | ' B | 230 | A |
144 - | y. | ” 202· | ~ B ' ' | 231 | A | ||
145 ' | A * | ' “ 17 4 | B | 203' ' | A | 2 32 - | A |
«V 9999 99 99 99 99 *** 9 · · 9 9999
99*9 9 * 9 9 · · 9
9 999 » 9 9 9999 9
9« 9 9 · 9 999
999 99 9999 99 99
Slouč. | ICso | Slouč. | IC5o | Slouč. | IC50 | Slouč. | IC50 |
233 | A | 262 | A | 291 | A | 320 | B |
234 | A | 263 | A | 292 | A | 321 | B |
235 | A | 264 | A | 293 | A | 322 | A |
236 | A | 265 | A | 294 | A | 323 | B |
237 | A | 266 | A | 295 | A | 324 | B |
238 | A | 267 | A | 296 | A | 325 | B |
239 | A | 268 | A | 297 | A | 326 | A |
240 | A | 269 | A | 298 | A | 327 | A |
241 | A | 270 | A | 299 | A | 328 | A |
242 | A | 271 | A | 300 | A | 329 | A |
z n | p | ||||||
243 | A | 272 | A | jUl | A | •J-J-U- | |
244 | A | 273 | A | 302 | A | 331 | c |
245 | A | 274 | A ,. | 303 | . A | 332 | c |
246 | A | 275 | A | 304 | A | 333 | c |
247 | A | 276 | A | 305 | A | 334 | c |
248 | A' | 277 | A | 306 | A | 335 | c |
249 | A | 278 | A | 307 | A | 336 | A |
250 | A | 279 | A | 308 | A | 337 | A |
251 | A | 280 | A | 309 | A | 338 | A |
252 | A | 281 | A | 310 | A | 339 | C |
253 | A | 282 | A | 311 | A | 340 | c |
254 | A | 283 | A | 312 | A | 341 | c |
255 | A | 284 | A | 313 | A | 342 | c |
256 | A | 285 | A | 314 | A | 343 | c |
257 | A | 286 | A | 315 | A | 344 | c |
258 | A | 287 | A | 316 | A | 345 | A |
259 | A | 288 | A | 317 | A | 346 | A |
260 | A | 289 | A | 313 | A | 347 | A |
261 | A | 290 | A | 319 | B | 348 | C |
« 9 * » ·« ·« ·· «4 ·· ♦ · · · ·»·· • · · · · ·· • · · · ··· · · ♦ · · · · *
4· 4444 44 44
Slouč. | IC50 | Slouč. | IC50 | Slouč. | ICso | Slouč. | ICso |
349 | C | 366 | C | 383 | nd | 401 | nd |
350 | C | 367 | c | 384 | nd | 402 | nd |
351 | C | 368 | c | 385 | nd | 403 | C |
352 | C | 369 | c | 386 | C | 404 | C |
353 | C | 370 | c | 387 | C | 405 | C |
354 | C | 371 | B | 388 | nd | 406 | C |
355 | nd | 372 | C | 389 | nd | 407 | C |
356 | nd | 373 | C | 390 | C | 408 | C |
357 | nd | 374 | C | 391 | C | 409 | B |
358 | A | 375 | B | 392 | nd | 410 | B |
359 | A | 376 | C | 393 | C | 411 | A |
360 | C | 377 | nd | 394 | C | 412 | B |
361 | c | 378· | nd | 395 | C | 413 | B |
362 | c | 379 | nd | 396 | nd | 414 | B |
363 | c | 380 | C | 398 | C | 415 | B |
364 | B | 381 | nd | 399 | nd | 416 | B |
365 | B | 382 | nd | 400 | nd |
Zkratky uvedené v tabulce: A-<50 nm; B-50 nm-ΙΟμιη; C-> ΙΟμιη; nd- neurčeno. Všechny sloučeniny testované v této tabulce vykazují IC50< 1 mM.
Příklad 54
Přímá vazba buněk s VLA-4 na VCAM-IgG
Dále jsme testovali schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu ínhihovat vazbu VCAM/VLA4 za použití konjugátu VCAM-IgG-alkalická fosfatáza. Při provedení tohoto testu jsme při důkladném promytí buněk použili milipórový multifiltrační testovací systém (Millipore Corp., Bedford, ΜΆ).
1. Příprava konjugátu VCAM-IgG-AP
Příprava VCAM 2D-IgG expresního vektoru, přenos buněk CHO pomocí těchto stavebních bloků a čištění vzniklého produktu je popsáno v PCT publikaci WO 90/13300, která je zde uvedena jako odkaz.
1,2 ml čistého VCAM 2D-IgG (5 mg/ml v 10 mM HEPES, pH 7,5) se reaguje s 44 μΐ Trautova činidla (2-iminothiolan, 20 mg/ml ve vodě; Pierce Chemical, Rockford, IL) při teplotě místnosti po *· 9»
I 9 ♦ «
99
9 fl
99
999 9 1
9 4
9 • · 9 99 9 o » 9 • 9 99* • · 9 9 9 9 9
I · 9 · 9 «
99« 99 9991 dobu 30 minut. Vzorek se odsolí na 15 ml Sephadex G-25**kól*óně ekvilibrované pomocí 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Odebírají se 1 ml frakce a určuje se absorbance při 280 nm. Frakce, které vykazovaly dva píky se spojí.
ml intestinální alkalické fosfatázy telat (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) se reaguje s 100 μΐ suifo-SMCC (30 mg/ml ve vodě) a 100 μΐ 1 M HEPES, pH 7,5 po dobu 35 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odsolí na 12 ml Sephadex G-25 koloně ekvilibrované pomocí 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6,0. Odebírají se 1 ml frakce a určuje se absorbance při 280 nm. Frakce, které vykazovaly dva píky se spojí a skladují na ledu.
Alkalická fosfatáza -SMCC a VCAM 2D-IgG iminothilanový adukt se příčně spojí v molárním poměru 2:1 v Tris-HCl, pH 7,5 pomocí inkubace při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Stupeň zesítění se určí pomocí SDS-PAGE. Zesítěné produkty se stabilizují přidáním 2 mM MgCl2 a 0,25 mM ZnCl2 a skladují při 4 ’C.
2. Vazebná zkouška
Nejprve se zablokuje filtrační deska s 96 jamkami pomocí přidání 275 μΐ PBS obsahujícího 0,1% Tween 20 a 2% BSA („blokovací pufr”) do každé jamky a inkubuje se jednu hodinu při teplotě místnosti. Deska se potom umístí do vakuového zařízení s rozvodem a blokovací pufr se odvede přes dno do odpadní sběrné misky. Potom se jamky třikrát promyji 200-250 μΐ Tris pufrové solanky obsahující 0,1% BSA, 2 mM glukózy a 1 mM HEPRS, pH 7,5 („testovací pufr”), a tak se vymyje veškerý zbylý blokovací pufr. Potom se deska odvodní a vysuší na papírovém ručníku, a tak se odstraní pufr z rubové strany desky.
Potom se připraví zásobní roztok VCAM-IgG-AP (4 μς/ml v testovém pufru) a filtruje .se přes 0,2 μ jehlový filtr, který váže nižší proteiny (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI # 4454).
4· 44 » · 1 ♦ 4 4444 * β 4 * * 4 4 4 4 4 4 Β 4 4 4 4 » · 4444 »44
4· »44 44 4444 44 44
Tento roztok se poté zředí 1:10 v testovém pufru a přídě 25 μΐ do každé jamky promyté desky.
se
Inhibitor buněčné adheze, který se testuje, se zředí na dvojnásobek konečné koncentrace v testovém pufru a přidá se μΐ každého zředění do tří jamek na desce. Konečné použité koncentrace se pohybují v rozmezí 0,01 nM až 10 μΜ. Kontrolní jamky pro úplnou vazbu a nespecifickou vazbu obsahují 25 μΐ testového pufru místo inhibitoru. Jamky pro úplnou vazbu obsahují buňky a VCAM-IgG-AP v testovém pufru. Jamky pro nespecifickou vazbu obsahují pouze VCAM-IgG-AP v testovém
4.
pufru.
Jurkatovy buňky se promyjí jednou v testovém pufrum a tak se odstraní růstové medium a znovu se suspendují v 8 x 106/ml v testovém pufru obsahujícím 2 mM MnCl?. Do každé jamky, která obsahuje 50 μΐ testového pufru (pro dodržení konečného objemu 100 μΐ na jamku), kromě jamek pro nespecifickou vazbu, se přidá 50 μΐ Jurkatových buněk.. Obsah jamek se opatrně smísí pomocí vybočení okrajů desky. Deska se poté nechá v klidu inkubovat 60 minut při teplotě místnosti.
»·
Po skončení šedesátimínutové inkubace se deska umístí do vakuového zařízení s rozvodem a jamky se odvodní. Do každé jamky se opatrně přidá 100 μΐ testového pufru obsahujícího 1 mM MnCl2 (promývací pufr) tak, aby se neporušily buňky na dně. Promývací pufr se odstraní pomocí vakua a deska se znovu promyje 150 μΐ promývacího pufru. Po odvedení promývacího pufru se rubová strana desky osuší papírovým ručníkem.
Dále se připraví roztok 10 mg/ml 4-nitrofenylfosfátu v 0,1 M glycinu, 1 mM ZnCl2, pH 10,5 (substrátový pufr) a 100 μΐ se okamžitě přidá do každé jamky. Aby došlo ke kolorimetrické reakci, deska se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví pomocí přidání 100 μΐ 3 N NaOH do každé j amky.
0A AAAA A 0 • A Α·
AA 4« 0A A* • ·· A « A 4 «
0 * · · «« • 0 0 0 · · « 0444 A •A A A 0 0 «0«
0A 00« AA MM 0* «0
Pomocí přístroje s vakuovým rozvodem se obsah 96 jamkové filtrační desky převede přímo do 96 jamkové desky s rovným dnem. Množství VCAM konjugátu vázaného k buňkám se určí pomocí pozorování desky při vlnové délce 405 nm. Procento vazby se určí pomocí vzorce:
[(Atb - Ans) - (Ar - AnsJI/ÍAtb - A^s) x 100 = % vazby, kde ATE je absorbance při 405 nm jamek obsahujících CS1 bez přidání inhibitoru; An3 je absorbance při 405 nm jamek, které neobsahují CS1; a At je absorbance při 405 nm jamek, které obsahují inhibitor podle předkládaného vynálezu.
Pomocí stejné zkoušky se testovaly další sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Hodnoty IC50 jsou srovnatelné s hodnotami odvozenými ze zkoušky vazby CS1 popsané v předchozím příkladu, ačkoli určité sloučeniny vykazují při této zkoušce až desetkrát vyšší vaznost než při předchozí.
Příklad 55
Sníženi přecitlivělosti při doteku u myší
Samice Balb/c myší Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME) o hmotnosti 20 g se zanestetizují pomocí pentobarbitalu sodného.
(90 mg/kg, i.p.). Na 3 cm2 kůže na břiše se důkladně oholí' srst. Kůže se poté očistí 70 % ethanolem a aplikuje se 25 μΐ 0,5% DNFB ve směsi 4:1 objem/objem aceton:olivový olej na obnaženou, kůži na břiše. Poté se lehce poškrábe kůže pomocí konce aplikační pipety a vyprovokuje se lehký zánět. Dvacetčtyři hodin po úvodním dráždění se myši znovu na stejném místě břišní pokožky dráždí 25 μΐ DNFB, znovu následuje lehké poškrábání pokožky koncem pipety. Při druhém dráždění se myši, které nejsou v narkóze musí držet.
V pátém dni (120 hodin po prvním dráždění) se myši anestetizují pomocí směsi 90:10 mg/kg ketamin:xylazin, i.p. a aplikuje se dráždidlo .v dávce 10 μΐ 0,2% DNFB na hřbetní povrch levého ucha. Na pravé ucho se podobně aplikuje směs aceton: olivový olej.
M «**· ·· ·+ »«
9 9 ···· * * · * • · · ·· · * · · ·* • · · » · · * ··· · · • · · · Φ · · · « ·· **b ·· ·««· *1 ··
4:1 objem/objem
Čtyři hodiny po vyvolání imunitní odpovědi se myším podávají různé koncentrace inhibitorů podle předkládaného vynálezu ve 100 μΐ 0,5% pufru fosfátu sodného, pH 8,8, a 3% objem/objem DMSO pomocí podkožní injekce. Méně rozpustné inhibitory někdy vyžadovaly přidání až 30 % DMSO při nejvyšších testovaných koncentracích. Při každém testu byla použita skupina 8 myší. Pro srovnání bylo provedeno testování pozitivní (PS2 „protimyší VLA-4 protilátka, 8 mg/kg, i.v.) a negativní (solný fyziologický roztok pufrovanýfosfátem, PBS, 100 μΐ, i.v.; DMSO v PBS, 100 μΐ s.c.) skupiny, které bylo součástí zkoušky testovaných sloučenin.
Dvacetčtyři hodin po dráždění byly myši znovu anestetizovány pomocí směsi ketamin: xylazin a u obou uší byla pomocí technického mikrometru změřena tloušťka ucha s přesností na 10' 4 palce. Otok ucha u každé myši byl jiný u kontrolního a DNFB drážděného ucha. Typický neinhibovaný otok ucha byl 6575 x 10'4. Inhibice otoku ucha byla posouzena pomocí porovnání léčené skupiny s negativné kontrolovanou skupinou. Procento.
* inhibice se vypočítá podle vzorce:
střední otok ucha negativní kontrolní skupiny-střední otok ucha testované skupiny střední otok ucha negativní kontrolnískupiny
X 100
Statistické hodnoty v testovaných skupinách byly zpracovány pomocí výpočtu Turkey-Kramer (BMP, SAS Institut), za použití p<0,05.
Inhibitory podle předkládaného vynálezu způsobují statisticky významné snížení otoku ucha jako odpovědi na dráždění ucha myši pomocí DNFB ve srovnání s neinhibivanými kontrolními zvířaty.
100 »0 0000 «« «< »·
0« «000 «00 0 0 000« 0 0 · · · * · * 0 «0« * 0 « «00· « *0 0000 0 0 « 00 «« «0 «000 «· ·
Příklad 56
Inhibice citlivosti alergických ovcí na ňskaris antigen
Pro studii byly použity ovce, které dříve vykazovaly jak včasnou, tak pozdní bronchiální reakci na antigen Askaris suum.
Postup, použití při tomto pokusu je popsán v W. M. Abraham a kol., J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), kromě toho, že inhibitory podle předkládaného vynálezu, které byly podávány - 1 živočichům se rozpustily v 3 až 4 ml 50%' vodného ethanolu a podávaly se ve formě aerosolového spreje.
Výsledky ukazují, že všechny inhibitory VLA-4 podle předkládaného vynálezu vykazují odezvu spojenou s podáváním antigenu Ascaris suum.
Ačkoli jsme dříve uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že naše základní sloučeniny mohou být pozměněny za vzniku jiných sloučenin a způsobů, které využívají sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Proto tedy bude oceněno, že rozsah tohoto vynálezu je definován v nárocích, které jsou připojeny níže, spíše než specifická provedení, která byla prezentována výše pomocí příkladů.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje nové semipeptidické sloučeniny, které inhibují vázání ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a chorob spojených s touto adhezí, jako· jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samotné nebo ve spojení s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly pro inhibici, prevenci nebo potlačení buněčné adheze. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze způsobené VLA-4 a způsob využití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
• 4
101
4 4 4 I
4 4 • 4 44 «4 ·Μ«
Β * * k 4 4 4 4 «« 44 k 4 4 4
4 4
Přehled (1) Obecné informace:
(i) Uchazeč:
(A) Jméno: Biogen, lne. (kromě US) (B) Ulice: 14 Cambridge center (C) Město: Cambridge (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02142 (G) Telefon: 617-679-2200 (H) TELEFAX: 617-679-2838 (A) Jméno: Κσ-Chung Lín (pouze US) (B) Ulice: 253 Lincoln Street (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02173 (A) Jméno: Steven P. Adams (pouze US) (B) Ulice: 12 Berkley Lané (C) Město: Andover (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01810 (A) Jméno: Alfredo C. Castro (pouze US (B) Ulice: 31 Glenwood Avenue;
(C) Město: Woburn (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01801 (A) Jméno: Craig N. Zimmerman (pouze US) (B) Ulice: 134 Highland Avenue #6 (C) Město: Somerville (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy.americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02143 (A) Jméno: Julio Hernan Cuervo (pouze US] (B) Ulice: 16 Elmer Street #303 (C) Město: Cambridge (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02138 (A) Jméno: Wen-Cherng Lee (pouze US) (B) Ulice: 192 Spring Street * ·
102 (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02173 ·· ·»·· • a · 1 • * <
·* it (A) Jméno: Charles E. Hammond (pouze US) (B) Ulice: 4 Chester Avenue (C) Město: Burlington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01803 (A) Jméno: Mary Beth Carter (pouze US) (B) Ulice: 106 Sycamore Street (C) Město: Belmont (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02178 (A) Jméno: Ronald G. Almquist (pouze US) (B) Ulice: 50 Solomon Pierce Road (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02178 (A) Jméno: Carol Lee Ensinger (pouze US) (B) Ulice: 732 Princeton Blvd. Apt #20 (C) Město: Lowell (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01851 (ii) Název vynálezu: Inhibitory buněčné adheze (iii)Počet sekvencí: 4 (iv) Počítačová verze:
(A) Typ nosiče: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patent In Release #1.0, Verze #1.30 (EPO) (vi) Údaje z předchozích aplikací (A) Číslo aplikace: US 08/498 237 (B) Datum: 1.1. 7. 1995 (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 1:
103 ·» 9 9 9 9
9 9 * · 9
9 *
9 ·
9 9
9999 · «9
9 9 9
V 9 ··
9 9 9 9
9 9
99 (i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 8 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (iii) Hypotetický: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 1:
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr , . * (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 2:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 5 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina(C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne
(IV) | Anti význam: Ne' |
(Xi) | Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: |
Glu | Ile Leu Asp Val |
1 . | 5 |
(2) | Informace pro sekvenci identifikační číslo 3: |
(i) | Charakteristiky sekvence: (A) Délka: ,5 aminokyselin (Bj Typ: aminokyselina (C) Počet‘pramenů: jeden (D) Topologie: lineární |
(ii) | Typ molekuly: peptid |
(iii) Hypotetický: Ne (iv) Anti význam: Ne (xij Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 3:
Leu Asp Val Pro Ser
104 · φ ΦΦ Β ΦΦ Φ· «· ·· • φφ ΦΦ*· φφ·· φ · ΦΦΦ Φ Φ φ Φ Φ ΦΦ φ φ φφΙφ φ φ φ φφφφ · φφ φφφφ φφ* φφ φφφ ·· φφφφ ·φ φΦ (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 4:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 27 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 4:
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu 1 5 10 15 ť
His Gly Přo Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I, z-<Yl)-(Y2)-(Y3)»-x « · • · která inhibuje buněčnou adhezi a její farmaceuticky přijatelné deriváty;kde:Z je vybráno ze skupiny, která se skládá z alkylové skupiny; alifatické acylové skupiny popřípadě substituované N-alkylovou skupinou nebo N-arylamidovou skupinou; aroylové skupiny; heterocykloylové skupiny; alkylsulfonylové skupiny nebo arylsulfonylové skupiny; aralkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylové skupiny; alkoxykarbonylové' skupiny; aralkyloxykarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulřonyl) aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou alkylsulfonylové skupiny; arylsulfonylové skupiny popřípadě spojené skupiny; s arylovou skupiny aralkoxykarbonylové nebo alkenylovou skupinou;aralkylsulfonylové skupiny;cykloalkylsulfonylové skupinou; heterocyklylsulfonylové heterocyklylalkylsulfonylové skupiny; skupiny; aryloxykarbonylové skupiny; cykloalkyloxykarbonylové skupiny; heterocyklyloxykarbonylové skupiny;heterocyklylalkoxykarbonylové skupiny;monoalkylaminokarbonylové skupiny nebo dialkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylové monoaralkylaminokarbonylové . diaralkylaminokarbonylové skupiny;skupiny nebo diarylaminokarbonylové skupiny; (aryl) (alkyl)aminokarbonylové skupiny; monocykloalkylamínokarbonylové skupiny;skupiny nebo monoarylaminokarbonylové106 skupiny nebo dicykloalkylaminokarbonylové heterocyklylamínokarbonylové heterocyklylalkylaminokarbonylové (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylové • 9 9 99 9 • ·9 9 99 skupiny;skupiny;skupiny;skupiny;skupiny;(aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; (aralkyl) (heterocyklylalkyl)aminokarbonylové skupiny; alkenoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylové skupiny; cykloalkenylsulfonylovoé skupiny; cykloalkylalkanoylové skupiny; cykloalkylalkylsulfonylové skupiny; arylaroylové skupiny, biarylsulfonylové skupiny; alkoxysulfonylové' skupiny; aralkoxysulfonylové skupiny; alkylaminosulfonylové skupiny; aryloxysulfonylové skupiny; arylaminosulfonylové skupiny; Narylmočovinou substituované alkanoylové skupiny; Narylmočovinou substituované alkylsulfonylové skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituované karbonylové skupiny; cycloalkenylovou skupinou substituované sulfonylové skupiny; alkenoxykarbonylové skupiny popřípadě' substituované arylovou skupinou; alkenoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoxykarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkínoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylové skupiny nebo alkinylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylové skupiny nebo alkinylaminosulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; acylamino skupinyou substituované alkanoylové skupiny; acylamino skupinou substituované alkylsulfonylové skupiny; aminokarbonylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkylsulfonylové skupiny; heterocyklylalkanoylové skupiny; heterocyklylaminosulfonylové1079 9 9 0 90 «0 ·0 «· «000« 9000 009« « 9 0 0 9 9 0 0 0009 9 « « 9 0 0909000 ·« ·0«0 0 « 009 999 99 9009 99 99 skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované aralkoylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované araikylsulfonylové skupiny; oxokarbocyklylové skupiny spojené s aroylovou skupinou; oxokarbocyklylové skupiny spojené s arylsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylové skupiny;Ν', N'-alkylarylhydrazinkarbonylOvé skupiny; aryloxy skupinou substituované aikanoylové skupiny a heterocyklylalkylsulfonylové skupiny.Y1 je -N (R1)-C (R2) (A1)-C (O)-; .Y2 je -N(R:)-C(R2) (A2) -C (O) -;každé YJ představuje obecný vzorec -NÍR^-CÍR2) (A3)-C(0)-;každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, a aralkylové skupiny; alkenylové · skupiny; alkinylové skupiny; cykloalkylové skupiny; cykloalkenylové skupiny; cykloalkylalkylová skupiny; arylové skupiny; aminoalkylové skupiny; monoaikyiovou skupinou nebo dialkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; monoaralkylovou skupinou nebo diaralkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; hydroxyalkylové skupiny; alkoxyalkylové skupiny; merkaptoalkylové skupiny;4' thioalkoxyalkylové skupiny i A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, arylovou skupinou,. cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, díalkyiaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou; aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylamínokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou9 9 I9 99 ► 9 9 «9 9 ί9 *1089 9 9 9 9« «· 99 9 karboxyalkylaminokarbonylovou hydroxyaminokarbonylovou skupinou, merkapto thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;skupinou, skupinou,A2 je vybráno ze skupiny skládající se z kyselých funkčních skupin a alkylové skupiny popřípadě substituované kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;acylamino arylovou skupinou, skládající se odpovídáj ících skupinou, alkoxy skupinou, skupinou, každé A3 je nezávisle vybráno ze skupiny z aminokyselinových vedlejších řetězců a chráněných derivátů; arylové. skupiny; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, skupinou,· aminosubst.ituovanou acylamino skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou (alkyl) (aralkyl)aminokarbonylovou aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou. skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;nebo RL a jakékoli A společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří tří až šestičlenný heterocyklický kruh;každé R2 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se' z atomu vodíku a alkylové skupiny;n je celé číslo 0 až 6; aX je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny;109 «« 44*4 • 4 «4 4· 44 * 4* 4 4 44 44 4 4 4 4 4*4 4 4 « 4*44 44 4 4 4 4 44 4 4444 44 44 cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamíno skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny;heterocyklické skupiny; a (monokarboxylovou kyselinou nebo biskarboxylovou kyselinou substituované alkylamino skupiny;heterocyklylamino skupiny; heterocyklickou ' skupinou substituované alkylamino skupiny; a kde sloučenina obecného vzorce I úmyslně není N'-karboxymethyl-N-(fenylacetyl-L-leucylL-aspartyl-L-fenylalanyl-L-prolyl)piperazin (t.j. kdyžZ=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/P, n=2, aX=4-karboxymethylpiperazinylová skupina) a úmyslně není feny1acetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-prolinamid (t.j. když když Z=fenylácetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2, a X=NH2.
- 2. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde:Z je vybráno ze skupiny skládající se z alkylové skupiny; alifatické acylové skupiny popřípadě substituované N-alkylamido skupinou nebo ,N-arylamido skupinou; aroylové skupiny; heterocykloylové skupiny; alkylsulfonylové skupiny a arylsulfonylové skupiny; aralkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylové skupiny; alkoxykarbonylové skupiny; aralkyloxykarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě spojené s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)amino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinou;každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající'se z atomu vodíku, alkylové skupiny, a aralkylové skupiny; aX je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino » I1104444 • ··4 9 4 49 9 4 · • 4 · « 4 4 44 4 494 9444 ·4·4 4 444 4 skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; hetěrocyklické skupiny; a (monokarboxyiovou kyselinou nebo biskarboxylovou kyselinou) substituované alkylamino skupiny.
- 3. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezí podle nároku 1, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z cykloalkylová skupiny; heterocyklického kruhu (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady); a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocykllickou skupinou.
- 4. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezí podle nároku 3, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokarbonylethylové skupiny, benzylové skupiny, nbutylové skupiny, isobutylové skupiny, karboxyethylové skupiny, cyklohexylové skupiny, 1-hydroxyethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny, 1methylpropylové skupiny, methylthioethylové skupiny, npropylové skupiny, isopropylové skupiny, methoxykarbonylaminobutylové skupiny, 61114« <···4 44 · ·· •« «· 04 444 4 4 4 »4··4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4 44 444 4 444 44*4 444 ·· 4*4 44 4444 4· 44 aminohexanoylaminobutylové skupiny a (pokud A1 a R' jsou uvažovány dohromady) azetidinové skupiny, azirídinové skupiny, pyrrolidinové skupiny, a piperidinové skupiny.
- 5, Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 4, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z benzylové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny, methylthioethylové skupiny, cyklohexylové skupiny, 1methylpropylové skupiny, n-propylové skupiny a isopropylová skupiny. .
- 6. Sloučenina, které inhibuje buněčnou adhezi- podle nároku 4, kde A1 je (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) pyrrolidinové skupina.
- 7. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde A3 je vybráno ze skupiny skládající se z alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou,· aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou . skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxyovou skupinou, NH-obsahující heterocyklíckou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; aralkylovou skupinu popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NHobsahuj ící heterocyklíckou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; a heterocyklického kruhu (když A2 a R1 jsou uvažovány dohromady).
- 8. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 7, kde A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny,1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny, imidazolylmethylové skupiny, N-Bnimidazolylmethylové skupiny, fenylové skupiny, karbomethoxymethylové skupiny, karbobenzyloxymethylové skupiny, a (když A2 a R1 jsou uvalovány ďohromydy)11299 9 9«
- 9 9 * • 9 · · * 9 *9 »99999 99I 9 9 flI 9 99999 9 fl9 9 fl99 99 azetidinové skupiny, aziridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny a piperidinové skupiny.9. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 8, kde A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny,1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny a imidazolylmethylové skupiny.·
- 10. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, aikoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou· nebo amino skupinou substituovanou acylamino skupinou.
- 11. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku10, kde AJ je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cyklohexylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované fenylovou skupinou, cykiohexylovou skupinou, karboxyovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou, methoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou nebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
- 12. Sloučenina·, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde každé Y3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů.14.14.113 •AAAAASloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde: n je 2;Y1 je leucinyl;Y2 je aspartyl; aY3 je valinylprolinyl.Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylová skupiny; amino skupiny; monoalkylamino skupiny a dialkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, Nalkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dícykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino , skupiny; arylamino skupiny; Nobsahující, heterocyklické skupiny; bis-karboxylovou kyselinou substituované alkylaminoskupiny a (mono- nebo biskarbóxy)methylamínokarbonylovou skupinou substituované N-obsahující heterocyklické skupiny.Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 14, kde X je vybráno ze skupiny skládající se z amino skupiny, methylamino skupiny, isopropylamino skupiny, isobutylamino skupiny, n-butylamíno skupiny, t-butylamino skupiny, ísoamylové skupiny, isopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmethylamino skupiny, methylfenylamino skupiny, fenylmethylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4methoxyfenylmethylamino skupiny, dimethylamino skupiny, diisopropylamino skupiny, diisobutylamino skupiny, hydroxylové skupiny, methoxy skupiny, n-butoxy skupiny, tbutoxy skupiny, benzyloxy skupiny, 2-piperidinkarboxylové kyseliny, Ν'- (α,a1 -biskarboxymethyl) -2114 • Φ ΦΦΦΦ φφ «I > * φ φφφφ ► · Φφφ φ « φ » « φφφφ φ φ φ φφφ φφ ··· φφ φφφφ φφ φφ » φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ · φ φ φ piperidinkarboxamidové piperidinkarboxamidové2-methylpropylaminoΝ'-karboxymethyl-21-hydroxymethyl1 -N'-methy lamido-1skupiny, skupiny, skupiny, methylethylamino skupiny, 3,3-dimethylbutylamino skupiny, l-N'-methylamidobutylamino skupiny, l-amido-2methylbutylamino skupiny, l-karbomethoxy-2-methylbutylamino .skupiny, 1-N'-methylamido-2-methylbutylamino skupiny, 1karboxy-l-fenylmethylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylové skupiny, N-fenylpiperazinylové skupiny, pipekolinylové skupiny, a piperazinylové skupiny.
- 16. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde Z je vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylo.vé skupiny, heterocykloylové skupiny, skupiny, aralkyloxykarbonylové alkoxykarbonylové skupiny a heterocykloalkylkarbonylové skupiny.
- 17. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku16, kde Z. je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná aralkylkarbonylová skupina.•'W · ’ ’
- 18. Sloučenina, která inhibuje . buněčnou adhezi podle nároku17, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná fenylmethylkarbonylová skupina.
- 19. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 2, vybraná ze skupiny· skládající se ze sloučenin číslo 1 (L-prolin, 1- [Ν- (Ν- [N- ([4- [ [fenylamino]karbonyl]amino] (3methoxyfenyl)]acetyl)-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 2 (L-prolin,1-[N-[N[N-[[4-[[fenylaminolkarbonyl]amino] - (3methoxyfenyl) ]acetyl]-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-va.lyl]-),4 (L-Valin, 1-[Ν-[N-[ (4-[[ (2-methylfenyl) aminojkarbonyl] amino] (6-methoxy-2-pyridyl) ]acetyl]-L-leucyl]-L-aaspartyl]), 144 (L-Prolin, 1-[Ν-[Ν-[N- [ [4-[ [ (2JJ'U.SUBSTITUTE SHEET φφφ φ φ φ φφφφ114a «φ φφφφ φ · φ φφφΦφ hydroxy) fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-La-aspartyl]-L-valyl]-), 145 (L-Prolin,1-[N[N-[N-[[4[ [ fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl] -L-leucyl) -L-aaspartyl]-L-valyl]-), 146 (L-Prolin, 1-[N- [N- [N-[[4-[[ (2hydroxy) fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-methionyl]L-a-aspartyl]-L-valyl·]-), 147 (L-Prolinamid, 1- [N- [N- [N- [ [4[ [f enylamino]karbonyl]amino] (3-methoxyfenyl) ]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 148 (L-Prolinamid,1-[N-[N[N- [ [4- ([ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyi]-), 206 (L-Prolin, [ [4— [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 315 (L-Prolin, 1-[N-[N-[N[ [4- [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lmethionyl]-L-a-aspartylJ-LTvalyl]-), 316 (L-Prolin, 1-(N-[N[N- ([4- [[ (fenylamino]karbonyl] amino] (2-pyridyl) ]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]~L-valyl·]-) , 317 (L-Prolinamid, 1-[N- [N[N- [ [4- [[f enylamíno]karbonyl]amino) (3-methoxyfenyl) ]acetyl]L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 337 (L-Serin, 1-[N-[N[N-[N-[[4-[[(2methylfenyl) amino] karbonyljamino] fenyl]acetyl]-L-leucyl]-La-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-) , 338 (L-threonin, 1-(N-[N[N-[N-[N-[[4-[[(2methylfenyl) aminojkarboňyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-aaspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-L-seryl]-) 345 (L-Valin, 1-EN[N- [ [4- [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-), 346 (L-Prolin, 1-[N-[N-[N-(4[ [fenylamino]karbonyl]amino] (6-methoxy-2-pyridyl)]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 347 (L-Prolin, 1-{N-[N-[N[ [4- [ ( (2-fluorfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 357 (L-Prolinam.id, 1-[NSHEET114b ·· ··*· ·· 90 44 44 • · · 4 4 4 * <44·4 4444 4 9 9 Β >94 ♦ · 4··· 0 φ ««φ β φ ·· 4444 44444 444 49 4944 44 44 [Ν- (Ν- [ [4- [[ (2-pyridyl) amino]karbonyl]amino] fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]~) , 358 {L-Prolin, 1-[N-[N-[N[ [4- [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl] -Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]~, sloučenina s dvěma ekvivalenty 2-amino-2- (hydroxymethyl)-1, 3-propanediolu) a 359 (L-Prolin, 1-[N-[N-[N-[[4-[[ (2methylfenyl) amino] karbonyl] amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl] -La-aspartyl]-L-valyl]disodná sůl).
- 20. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku19, vybraná ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1,206, 316, 358 a 359.
- 21. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku20, vybraná ze skupiny skládájící se ze sloučenin číslo 358 a 359.SUBSTITUTE SHEET «· ««<·0 00 ··· ·· ·· • « 0 • · • 0 » · 01150« ««βΜ· ·0 000 I
- 22. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 21 v množství, které je účinné pro prevenci, inhibici nebo potlačení buněčné adheze a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo vybrané ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunodulátořy, antipsoríatika a antidiabetika'.
- 24. Způsob prevence, inhibice nebo 'potlačení buněčné adheze u savců, vyznačující se tím, že obsahuje krok podávání farmaceutického prostředku podle nároku 22 nebo 23 jmenovaným savcům.
- 25..· Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se používá pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětu.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, ' že jmenovaný zánět je zánět spojený s buněčnou adhezí.
- 27. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se používá pro prevenci, inhibici nebo potlačení imunitní nebo autoimunitní reakce.
- 28. Způsob podle nároku 27,.vyznačující se tím, že jmenovaná imunitní nebo autoimunitní reakce je imunitní nebo autoimunitní reakce spojená s buněčnou adhezí.
- 29. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se používá pro prevenci onemocnění vybraných ze skupiny obsahující astma, arthritidu, psoriázu, odmítnutí transplantované tkáně, mnohonásobnou sklerózu, cukrovku a zánětlivá střevní onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/498,237 US6248713B1 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Cell adhesion inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ5298A3 true CZ5298A3 (cs) | 1998-04-15 |
CZ299054B6 CZ299054B6 (cs) | 2008-04-09 |
Family
ID=23980177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0005298A CZ299054B6 (cs) | 1995-07-11 | 1996-07-11 | Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6248713B1 (cs) |
EP (1) | EP0842196B1 (cs) |
JP (2) | JPH11511124A (cs) |
KR (1) | KR100531586B1 (cs) |
CN (1) | CN1195778C (cs) |
AU (1) | AU716276B2 (cs) |
BG (1) | BG63876B1 (cs) |
BR (1) | BR9609782A (cs) |
CA (1) | CA2226868A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299054B6 (cs) |
DE (1) | DE69637328T2 (cs) |
EA (2) | EA001594B1 (cs) |
EE (2) | EE200200384A (cs) |
FI (1) | FI980033A (cs) |
HK (1) | HK1010888A1 (cs) |
HU (1) | HUP9802202A3 (cs) |
IL (1) | IL122783A (cs) |
IS (1) | IS4648A (cs) |
MX (1) | MX9800348A (cs) |
NO (1) | NO980097L (cs) |
NZ (1) | NZ312950A (cs) |
PL (1) | PL188446B1 (cs) |
RO (1) | RO121032B1 (cs) |
SK (1) | SK3798A3 (cs) |
TR (1) | TR199800028T1 (cs) |
TW (1) | TW570927B (cs) |
UA (1) | UA71888C2 (cs) |
WO (1) | WO1997003094A1 (cs) |
Families Citing this family (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248713B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
ES2285735T3 (es) | 1996-07-25 | 2007-11-16 | Biogen Idec Inc | Modelo molecular para inhibidores de vla-4. |
US6686350B1 (en) | 1996-07-25 | 2004-02-03 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6221888B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
US6291511B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
ATE318841T1 (de) * | 1997-05-29 | 2006-03-15 | Merck & Co Inc | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
DE69820614T2 (de) * | 1997-05-30 | 2004-09-30 | Celltech Therapeutics Ltd., Slough | Entzündungshemmende tyrosin-derivate |
US6362341B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-03-26 | Athena Neurosciences, Inc. | Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6423688B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-07-23 | Athena Neurosciences, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6559127B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US7030114B1 (en) | 1997-07-31 | 2006-04-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6291453B1 (en) | 1997-07-31 | 2001-09-18 | Athena Neurosciences, Inc. | 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
AR016133A1 (es) * | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
US6489300B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-03 | Eugene D. Thorsett | Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6939855B2 (en) * | 1997-07-31 | 2005-09-06 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory compositions and method |
US6583139B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-06-24 | Eugene D. Thorsett | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6492421B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-10 | Athena Neurosciences, Inc. | Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6069163A (en) * | 1997-10-21 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors |
DK1027328T3 (da) * | 1997-10-31 | 2006-11-13 | Aventis Pharma Ltd | Substituerede anilider |
GB9723789D0 (en) | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU1415099A (en) * | 1997-11-18 | 1999-06-07 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
US6020347A (en) * | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
US6191171B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
US6090841A (en) * | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
AU751950B2 (en) * | 1997-11-24 | 2002-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6407065B1 (en) | 1998-01-23 | 2002-06-18 | Novartis Ag | VLA-4 antagonists |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
AU3716499A (en) * | 1998-04-21 | 1999-11-08 | Aventis Pharma Limited | Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors |
DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
DK1082302T3 (da) | 1998-05-28 | 2004-04-26 | Biogen Inc | En VLA-4-inhibitor: oMePUPA-V |
GB9811969D0 (en) | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2000002903A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
GB9916374D0 (en) | 1998-07-23 | 1999-09-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9828074D0 (en) | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
AU1881900A (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Aventis Pharma Limited | Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines |
US6407066B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE19922462A1 (de) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
US6756378B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-06-29 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | VLA-4 inhibitor compounds |
CN1391473A (zh) * | 1999-06-30 | 2003-01-15 | 第一制药株式会社 | Vla-4抑制剂化合物 |
ES2270868T3 (es) | 1999-08-13 | 2007-04-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Inhibidores de la adhesion celular. |
US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
DK1242118T3 (da) | 1999-12-16 | 2010-01-11 | Biogen Idec Inc | Fremgangsmåder til behandling af iskæmisk eller hæmorrhagisk beskadigelse af centralnervesystemet under anvendelse af anti-alfa4-integrin-antagonister |
US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
PL357109A1 (en) | 1999-12-28 | 2004-07-12 | Pfizer Products Inc. | Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
AU2001248553A1 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Celltech R And D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
AU2001267753A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Celltech R And D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
WO2002010136A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Celltech R & D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
AU2002248910A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrmidines |
US6875743B1 (en) | 2000-11-28 | 2005-04-05 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
RU2290403C2 (ru) | 2000-12-28 | 2006-12-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ингибиторы vla-4 |
DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB2377933A (en) | 2001-07-06 | 2003-01-29 | Bayer Ag | Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists |
DE10137595A1 (de) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
DE60232250D1 (de) * | 2001-08-20 | 2009-06-18 | Honeywell Int Inc | Bogenförmige federelemente für mikro-elektromechanischen beschleunigungssensor |
AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
US7247725B2 (en) | 2002-10-30 | 2007-07-24 | Merck & Co., Inc. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
CN1826336B (zh) | 2003-07-24 | 2010-06-02 | 第一制药株式会社 | 环己烷羧酸类 |
CN1301426C (zh) * | 2003-08-19 | 2007-02-21 | 友达光电股份有限公司 | 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法 |
JPWO2005066124A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2007-12-20 | 第一三共株式会社 | ピロリジン誘導体の製造法 |
WO2005122379A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-22 | The Regents Of The University Of California | Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy |
US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
US7196112B2 (en) | 2004-07-16 | 2007-03-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US7140250B2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-11-28 | Honeywell International Inc. | MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty |
JP5107724B2 (ja) | 2005-12-13 | 2012-12-26 | 第一三共株式会社 | Vla−4阻害薬 |
WO2008103378A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
CA2707785C (en) | 2007-12-14 | 2015-11-03 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Indoles and their therapeutic use |
PL2288715T3 (pl) | 2008-04-11 | 2015-03-31 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty |
CA2737483A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
EP2393814A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
CN102395586A (zh) | 2009-02-17 | 2012-03-28 | 奇斯药制品公司 | 作为p38map激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物 |
GB0902648D0 (en) | 2009-02-17 | 2009-04-01 | Argenta Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds and compositions |
NZ594767A (en) | 2009-02-24 | 2013-05-31 | Merck Canada Inc | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
CN102822175A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-12-12 | 埃迪尼克斯医药公司 | 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂 |
GB201009731D0 (en) | 2010-06-10 | 2010-07-21 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Kinase inhibitors |
WO2012031228A2 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | The Regents Of The University Of California | Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment |
US8927559B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists |
WO2012087861A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoxalines and aza-quinoxalines as crth2 receptor modulators |
RU2612217C2 (ru) | 2011-05-04 | 2017-03-03 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk) |
US20140128367A1 (en) | 2011-06-17 | 2014-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators |
EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
EP2788345B1 (en) | 2011-12-09 | 2020-06-10 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract |
RU2623734C9 (ru) | 2011-12-09 | 2017-09-18 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Ингибиторы киназы |
ES2612259T3 (es) | 2011-12-09 | 2017-05-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhibidores de cinasa |
US9181242B2 (en) | 2013-06-06 | 2015-11-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
CN104817625A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd03及其制备方法和应用 |
CN104817615A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd05及其制备方法和应用 |
CN104817613A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd06及其制备方法和应用 |
CN104817622A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd04及其制备方法和应用 |
CN105294830A (zh) * | 2014-06-18 | 2016-02-03 | 陈光健 | 一种二肽分子及其制备方法和应用 |
AU2016338410B2 (en) | 2015-10-14 | 2021-07-15 | X-Therma, Inc. | Compositions and methods for reducing ice crystal formation |
TW201720828A (zh) | 2015-11-23 | 2017-06-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組合物以及其使用方法 |
WO2017108736A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors |
AR107164A1 (es) | 2015-12-23 | 2018-03-28 | Chiesi Farm Spa | INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
EP3394059B1 (en) | 2015-12-23 | 2020-11-25 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors |
WO2017191098A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof |
EP3510030B1 (en) | 2016-09-06 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof |
EP3538542B1 (en) | 2016-11-11 | 2021-08-04 | Zealand Pharma A/S | Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin |
KR20190100337A (ko) | 2016-12-29 | 2019-08-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법 |
WO2018140510A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Biogen Ma Inc. | Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders |
EP3596072B1 (en) | 2017-03-14 | 2022-06-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof |
US11286281B2 (en) | 2017-05-10 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Homodetic cyclic peptides targeting alpha-4-beta-7 integrin |
BR112019024322A2 (pt) | 2017-05-22 | 2020-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compostos e composições terapêuticos e métodos de uso dos mesmos |
CN110678467B (zh) | 2017-05-22 | 2023-06-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗化合物和组合物及其使用方法 |
US10364245B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-07-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
JP7339263B2 (ja) | 2018-01-15 | 2023-09-05 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Jak阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
CA3114240C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
AU2019373240B2 (en) | 2018-10-30 | 2023-04-20 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
US11224600B2 (en) | 2018-10-30 | 2022-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
CA3115830C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin |
JP2022517610A (ja) | 2019-01-10 | 2022-03-09 | シーエスピーシー ゾンチー ファーマシューティカル テクノロジー(シージアチュアン)カンパニー,リミテッド | 複素環化合物塩およびその使用 |
TW202115069A (zh) | 2019-06-18 | 2021-04-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | Jak激酶之經四唑取代之吡唑并嘧啶抑制劑及其用途 |
WO2020257145A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof |
CN114008050A (zh) | 2019-06-18 | 2022-02-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Jak激酶的吡唑并嘧啶芳基醚抑制剂及其用途 |
WO2021030438A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1149971B (it) | 1979-06-11 | 1986-12-10 | Syntex Inc | Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante |
US4725583A (en) | 1985-01-23 | 1988-02-16 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidylaminoalcohols |
US4826815A (en) | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
DK163689A (da) | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
EP0506748B1 (en) | 1989-12-22 | 1995-12-13 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats |
CA2043741C (en) | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
US5192746A (en) | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
US5260277A (en) | 1990-09-10 | 1993-11-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
WO1992008464A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds |
EP0519748B1 (en) | 1991-06-21 | 1998-09-02 | Merck & Co. Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
DE69222433D1 (de) | 1991-11-22 | 1997-10-30 | Yeda Res & Dev | Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen |
AU3420693A (en) | 1991-12-24 | 1993-07-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv |
DE4212304A1 (de) | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
IL102646A (en) | 1992-07-26 | 1996-05-14 | Yeda Res & Dev | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
SG52262A1 (en) | 1993-01-08 | 1998-09-28 | Tanabe Seiyaku Co | Peptide inhibitors of cell adhesion |
US5314902A (en) * | 1993-01-27 | 1994-05-24 | Monsanto Company | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
DE4309867A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Cassella Ag | Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
ES2160626T3 (es) | 1993-04-09 | 2001-11-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Inmunomodulador, inhibidor de la adherencia celular, y agente que permite tratar y prevenir enfermedades autoinmunes. |
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
WO1995015973A1 (en) | 1993-12-06 | 1995-06-15 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5434188A (en) | 1994-03-07 | 1995-07-18 | Warner-Lambert Company | 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV |
US6248713B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6239108B1 (en) * | 1996-07-11 | 2001-05-29 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
-
1995
- 1995-07-11 US US08/498,237 patent/US6248713B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-11 EE EEP200200384A patent/EE200200384A/xx unknown
- 1996-07-11 CZ CZ0005298A patent/CZ299054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL12278396A patent/IL122783A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 TR TR1998/00028T patent/TR199800028T1/xx unknown
- 1996-07-11 HU HU9802202A patent/HUP9802202A3/hu unknown
- 1996-07-11 AU AU64894/96A patent/AU716276B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 PL PL96324491A patent/PL188446B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 CN CNB961963808A patent/CN1195778C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 CA CA002226868A patent/CA2226868A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-11 EA EA199800119A patent/EA001594B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 KR KR1019980700228A patent/KR100531586B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 NZ NZ312950A patent/NZ312950A/xx unknown
- 1996-07-11 SK SK37-98A patent/SK3798A3/sk unknown
- 1996-07-11 EA EA200100103A patent/EA003737B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 EP EP96924444A patent/EP0842196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 RO RO98-00033A patent/RO121032B1/ro unknown
- 1996-07-11 JP JP9505989A patent/JPH11511124A/ja not_active Ceased
- 1996-07-11 WO PCT/US1996/011570 patent/WO1997003094A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-11 DE DE69637328T patent/DE69637328T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 BR BR9609782A patent/BR9609782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-11 EE EE9700362A patent/EE03694B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 TW TW085108493A patent/TW570927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-07 UA UA98020687A patent/UA71888C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-08 IS IS4648A patent/IS4648A/is unknown
- 1998-01-09 NO NO980097A patent/NO980097L/no unknown
- 1998-01-09 FI FI980033A patent/FI980033A/fi unknown
- 1998-01-12 MX MX9800348A patent/MX9800348A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 BG BG102241A patent/BG63876B1/bg unknown
- 1998-11-20 HK HK98112181A patent/HK1010888A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-13 US US09/482,296 patent/US6596687B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-13 JP JP2007238556A patent/JP2008088171A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ5298A3 (cs) | Inhibitory buněčné adheze | |
EP0917462B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US6630503B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US20060030553A1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US20070066533A1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US6239108B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US6875743B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
AU758886B2 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
AU737372C (en) | Cell adhesion inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090711 |