CZ5298A3 - Inhibitory buněčné adheze - Google Patents

Inhibitory buněčné adheze Download PDF

Info

Publication number
CZ5298A3
CZ5298A3 CZ9852A CZ5298A CZ5298A3 CZ 5298 A3 CZ5298 A3 CZ 5298A3 CZ 9852 A CZ9852 A CZ 9852A CZ 5298 A CZ5298 A CZ 5298A CZ 5298 A3 CZ5298 A3 CZ 5298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
group
amino
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ9852A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299054B6 (cs
Inventor
Ko-Chung Lin
Steven P. Adams
Alfredo C. Castro
Craig N. Zimmerman
Julio Hernan Cuervo
Wen-Cherng Lee
Charles E. Hammond
Mary Beth Carter
Ronald G. Almquist
Carol Lee Ensinger
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of CZ5298A3 publication Critical patent/CZ5298A3/cs
Publication of CZ299054B6 publication Critical patent/CZ299054B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které jsou užitečné pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorob zprostředkovaných buněčnou adhezí. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich použití pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorob zprostředkovaných buněčnou adhezí. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity jako léčebná a profylaktická . činidla. Zejména jsou vhodné pro léčbu mnoha zánětlivých a autoimunních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Buněčná adheze je proces, pomocí kterého se buňky shlukují dohromady, stěhují se směrem ke specifickému cíli, nebo se lokalizují uvnitř mimobuněčné matrice. Buněčná adheze jako· taková tvoří jeden ze základních mechanismů mnoha biologických jevů. Buněčná adheze je například zodpovědná za adhezí hematopoietických buněk k buňkám endotelu a následující migraci těchto hemopoietických buněk z krevních cév a na místo zranění. Buněčná adheze jako taková hraje roli v onemocněních jako jsou zánět a imunitní reakce savců.
Výzkumem molekulárního základu pro buněčnou adhezi se zjistilo, že různé makromolekuly na povrchu buněk - společně známé jako molekuly nebo receptory. buněčné adheze - zprostředkují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Například, proteiny ze skupiny nazývané „integriny jsou klíčovými prostředníky v adhezní interakci mezi hematopoietickými buňkami a jejich mikrookolím (Μ. E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes., Ann, Rev,. Immunol., 6, p. 365 (1990)). Integriny jsou nekovalentní heterodimerní komplexy skládající se ze dvou podjednotek nazývaných a a β. Existuje nejméně 12 různých ·· ···· • · ·· ν f · 9 9 9 • * ♦ · ·· ·η» *· «« » φ · « ► * ·♦ ·« ···· · 4 ·· ·« podjednotek α (αΐ-αβ, α-L, α-Μ, α-Χ, α-ΙΙΒ, α-V, a α-Ε a nejméně 9 různých β podjednotek (βΐ—β9). Na základě typu složek podjednotky α a β je každá molekula integrinu přiřazena do podskupiny.
Integrin α4-β1, známý také jako velmi pozdní antigen 4 („VLA-4) nebo CD49d/CD29, je receptorem na povrchu buňky leukocytu, který se podílí na mnoha různých adhezních interakcích, jak buňka-buňka, tak buňka-matrice (M.E. Hemler, Arn, Rev. Immunol., 6, str. 365 (1990)). Slouží jako receptor pro povrchový protein cytokinem indukovaných endoteliálních buněk, adhezní molekulu 1 cévních buněk („VCAM-1), stejně jako pro extracelulární matricový protein fibronektin („FN) (Ruegg
a kol. , J. Cell. Biol. 177, str. 179 (1991); Wayner a kol., J.
Cell. Biol. , 105, str . 1873 (1987); Kramer a kol., J. Biol.
Chem., 264, str. 4684 (1989); Gehisen a kol. Science, 24, str..
1228 (1988 ) ) · Bylo prokázáno, že Anti-VLA4 monoklonální
protilátky („mAb) inhibují adhezní interakce závislé na VLA4 jak in vitrof tak in vivo (Ferguson a kol. Proč. Nati. Acad. Scí., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Výsledky in vivo experimentů naznačují, že tato inhibice VLA-4 závislé buněčné adheze může předejít nebo inhibovat některé zánětlivé a autoimunní choroby (R. L. Lobb a kol·., „The Pathophysiologic Role of a 4 Integrins In Vivo, J. Clin, Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
Za účelem identifikace minimální aminokyselinové sekvence s aktivitou potřebnou pro vazbu VLA-4, Komoriya a kol. („The Minimal-Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CSI) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol., Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991))syntetizovali sadu překrývajících se peptidů založených na aminokyselinové sekvenci CS-1 úseku (VLA-4 vazebná doména) různých druhů fibronektinu. Identifikovali osmiaminokyselinový peptid, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (sekvence id. čísla 1) ,
94
4 9 4
4 4 4
494 9 4
9 4 · 4«
9« 9499 • 4 4 * 9 9 9 9 i : :
99»
9 9 4
4 4
4 4
4 4
9999 stejně jako dva menši překrývající se peptidy, Glu-Ile-Leu-AspVal (sekvence id. čísla 2), a Leu-Asp-Val-Pro-Ser (sekvence id. čísla 3), které mají inhibiční aktivitu proti FN závislé buněčné adhezi. Tyto výsledky naznačují, že tripeptid Leu-AspVal je minimální sekvence pro aktivitu na buněčnou adhezi. Později bylo prokázáno, že Leu-Asp-Val váže pouze lymfocyty, které vykazují aktivovanou formu VLA-4, a tak se objevila otázka využitelnosti těchto peptidů in vívo (E. A. Wayner a kol., „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin, J. Cell, Biol., 116(2), str. 489-497(1992)). Určité větší peptidy obsahující LDV postupně vykázaly aktivitu in vívo (T. A. Ferguson a kol., „Two Integrin Binding Peptides Abrogate Tcell-Mediated Immune Responses In Vívo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 8072-76 (1991); a S. M. Wahl a kol., Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment, J. Clín. Invest., 94, str.
655-62 (1994)].
Bylo popsáno, že cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (kde TPro znamená 4-thioprolin), může inhibovat jak VLA-4, tak VLA-5 adhezi k FN (D.M. Nowlin a kol. A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 a α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion, J. Biol. Chem., 268(27), str. 20352-59 (1993); a PCT publikace PCT/US91/04862). Tento peptid byl založen na trípeptidové sekvenci Arg-Gly-Asp z FN, která byla známa jako běžný motiv v místě rozpoznání pro několik mimobuněčných matricových proteinů.
Přes tento pokrok jsou potřebné malé, specifické inhibitory VLA-4 závislé buněčné adheze. V ideálním případě by tyto inhibitory měly být semipeptidické nebo nepeptidické, aby mohly být podávány orálně. Takové sloučeniny by poskytovaly užitečná činidla pro léčbu, prevenci nebo potlačení různých chorob způsobených buněčnou adhezi a vázáním VLA-4. U. S. patentová přihláška 08/376 372 popisuje β-aminokyselinu obsahující lineární peptidové sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu ·· 0«·· ** *» 00 »0 • a 0 * »0 « « 0 0 0*0
000 000 * f • 0 · · I ·· ··· 00 0000 *· 00 buněčné adheze. Mezinárodní patentové přihlášky WO 94/15958 a WO 92/00995 popisují cyklický peptid a peptidomimetické sloučeniny s modulovanou aktivitou buněčné adheze. Mezinárodní patentová přihláška . WO 93/08823 a WO 92/08464 popisují modulované sloučeniny pro buněčnou adhezi, které obsahují guanidylový zbytek, zbytek močoviny a zbytek thiomočoviny. U. S. patentová přihláška 5 260 277 popisuje guanidyiové modulované sloučeniny pro buněčnou adhezi.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší tento problém pomocí přípravy nových' semipeptidických sloučenin, které inhibují vázání ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a chorob spojených s touto adhezi, jako jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samotné nebo ve spojení s jinými terapeutickými . nebo profylaktickými Činidly pro inhibici, prevenci nebo potlačení buněčné adheze. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze způsobené VLA-4 a způsob využití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
V souladu s jedním provedením předkládaného vynálezu tyto nové sloučeniny, prostředky a způsoby jsou výhodně využity pro léčbu zánětlivých a imunních onemocnění. Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu a meziproduktů využitelných v těchto způsobech.
Podrobný popis vynálezu
V popisu jsou použity následující zkratky:
Označeni Činidlo nebo fragment
Ac acetylová skupina
Bn benzylová skupina
Boc terč.bUtoxykarbonylová skupina ·· ΦΦΦ· *· ·· ·· • · · · Φ ♦ • ··· 9 9 β
I * * Ϊ ? · • * 4 » · *· ·· * Φ · φφφφ
Η ΦΦ
Φ · φ φ
Φ Φ φφ
ΦΦ Φ Φ * Φ · «Φ Φ«
Cbz cy
CyM
DIPEA
EDC li*
HOBT i-amyl » i-Pn
1- Pr
Me
2- MPUBA
2.-MPUPA
NMP
NMM
Ph
PUPA
Su
TBTU
TEA
TFA
THAM butylová skupina karbobenzyloxy skupina cyklohexylová skupina cyklohexylmethylová skupina diisopropylethylamino skupina
1-(3-diethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidová skupina
1- hydroxybenzotriazol hydrát isoamylová skupina isopentylová skupina isopropylová skupina methylová skupina
4-(Ν' -(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylamino skupina
4-(Ν' -(2-methylfenyl)močovina)fenylacetylová skupina
N-methylpyrrolidinon
N-methylmorfoiin fenylová skupina
4-(Ν'-fenylmočovina)fenylacetylová skupina sukcinimidylová skupina
2- (lH-benzotriazol-l-yl-l,’I, 3, 3tetraměthyluronium tetrafluorobórát triethylamin kyselina trifluoroctová tris(hydroxy)methylaminomethan
Definice
Při použiti v předkládaném vynálezu, termín alkylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10, s výhodou 1 až 6 a výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu,. isopropylovou skupinu, n-butylovou »9 99·«
9 9 9« 99 ♦ · · · · · 9 9 « 9 « ♦ · ··* · 9 9 9·· h Τ* »·9« ······« Ό *.* · · · · · 9 « ίβ *99 «9 999« «9 «« skupinu, isobutylovou skupinu, sec.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu,' iso-amylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „alkenylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkenylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují ethenylovou skupinu, Ea Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Zbutenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E- a Zpentenylovou skupinu, decenylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na- tyto příklady.
Termín „alkinylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkinylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují ethinylovou skupinu (acetylenylovou skupinu), propínylovou skupinu, propargylovou skupinu, butynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, decynylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „cykloalkylová skupina, samotný nebo ve spojení,.,’ znamená cyklický alkylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10, s výhodou 3 až 8 a výhodněji 3 až 6 atomů uhlíku a může být případně spojený s arylovým zbytkem. Příklady těchto zbytků zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovu skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyclohexvlovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „cykloalkenylová skupina, samotný nebo ve spojéní, znamená cyklický uhlovodík obsahující 4 až 8, s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady těchto zbytků zahrnuji cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cyklopentadienylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
skupinu, benzo[blfuranylovou skupinu, dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[blthibfenylovou ΙΗ-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou fafa ·*·· fa· fafa fa· fafa fafafa fafafafa fafa·· fa · fa fa fa fa · fa fa fafafa • fa fafa· fa fa fa fafafafa fa • · · fa fa fa fafafa fafa fc·· fafa ··· fafa fafa
Termín, „arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo a heterocyklíckou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou 'skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazoiylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolyiovou skupinu, isoíndolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovo.u 2,3skupinu, skupinu, , ' 4Hskupinu, skupinu, skupinu, skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l, 5-c]triazinylovou skupinu a podobně.
„Arylová skupina, „cykloalkylová skupina a „cykloalkenylová skupina, jak jsou definovány v předkládaném vynálezu, mohou nezávisle obsahovat až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z atomu halogenu, hydroxylová skupiny, amino skupiny, nitro skupiny, trifluormethylové skupiny, trifiuormethoxylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, kyano skupiny, karboxylové skupiny, karboaikoxylové skupiny, Ar'-substituované benzthiazolylovou chinolizinylovou isochinolinylovou ftalazinylovou chinoxalinylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, purinylovou skupinu chinolinylovou cinnolinylovou chinazolínylovou 1,8-naftyridinylovou
Α· AAAA
A ·
A A
A ·
A A
A. A*· «» Η» • A · ·
Á A » • ♦ A • A A
A A A·* · alkylové skupiny, Ar'-substituované alkenvlové skupiny nebo alkinylové skupiny, 1,2-dioxymethylenové skupiny, 1,2dioxyethvlenové skupiny, alkoxylové skupiny, alkenoxylové skupiny nebo alkinoxylové skupiny, Ar’-substituované alkoxylové skupiny, Ar'-substituované alkenoxvlové skupiny nebo alkinoxylové skupiny, alkylamino skupiny, alkenylamino skupiny nebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituované alkylamino skupiny, Ar’-substituované alkenylamino skupiny nebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituované karbonyloxy skupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alifatické nebo aromatické acylové skupiny, Ar'-substituované acylové skupiny, Ar1-substituované alkylkarbonyloxy skupiny, Ar'-substituované karbonylamino skupiny, Ar'-substituované amino skupiny, Ar'-substítuované oxy skupiny, Ar'-substituované karbonvlové ' skupiny, alkylkarbonylamino skupiny, Ar'-substituované alkylkarbonylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'substituované alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-oxykarbonylamino skupiny, alkylsulfonylamino skupiny, mono- nebo bis-(Ar'~ sulfonyl)amino skupiny, Ar'-substituované alkylsulfonylamino skupiny, morfolinokarbonylamino skupiny, thiomorfolinokarbonylamino skupiny, N-alkyl guanidino skupiny, N-Ar'-guanidino skupiny, N-N-(Ar', alkyl) guanidino skupiny, N,N(ArAr')guanidino skupiny, N,N-dialkylguanidino skupiny, N,N,N-trialkylguanidino skupiny, N-alkylmočoviny, Ν,Ν-dialkyl močoviny, N-Ar'-močoviny, N,N-(Aralkyl)močoviny, N,N-(Ar’)2 močoviny, aralkyloxykarbonylovou skupinou .substituované alkylové skupiny, aralkylaminokarbonylové skupiny, thioaryloxy skupiny a podobně; kde „Ar' je definováno podobně jako arylová skupina, ale obsahuje až tři substituenty vybrané ze skupiny obsahující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, trifluormethylóvou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethylenovou skupinu, 1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu, alkinoxylovou skupinu, alkylamino
0« «0 0*
0
0 0» *0 00 00 • 0 β 0 0 0
0 0 0 0 * »0 0 · 0 • 0 0 0 ·Ι·» 00 00 skupinu, alkenylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, N-alkyl nebo N,N-dialkyl močovinu.
Termín „aralkylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená arylovou skupinu substituovanou, alkylovým zbytkem, kde termíny alkylová skupina a arylová skupina jsou definovány výše. Příklady vhodných aralkylových zbytků zahrnují fenylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, fenylhexylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, pyridylmethyiovou skupinu, tetrazolylmethylovou skupinu, furylmethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, indolylmethylovou skupinu, thienylpropylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkoxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená alkyietherový zbytek, kde termín „alkylová skupina je definován výše. Příklady vhodných aikyletherových zbytků zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, npropoxylovou skupinu, iso-propoxylovou skupinu, n-butoxylovou skupinu, iso-butoxylovou skupinu, sec.butoxylovou skupinu, terč.butoxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenoxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-Ο-, kde termín „alkenylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není enolether. Příklady vhodných alkenoxylových zbytků zahrnují allyioxy skupinu, E- a Z-3-methyl-2-propenoxy skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkinyloxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-O-, kde termín „alkinylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není inolether. Příklady vhodných alkinoxylových zbytků zahrnují »4 ·*Μ • · 4 4 4 4 4 *
4 · 4 44 4 4 ·, · * 4 > 4 .4 « 4 « · * 4·«4 ·« ··· 4 4 ηη * · ···« t * ϊ (J ·· ··· · ···· «· ·· propargyloxylovou skupinu, 2-butynyloxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „thioalkoxy skupina znamená thioetherový zbytek obecného vzorce alkyl-S-, kde alkylový zbytek je definován výše. ..................v—........
Termín „alkylamino skupina, samotný nebo ve spojení, ,znamená monoalkylsubstituovaný nebo dialkylsutstituovaný amino zbytek (t.j., zbytek obecného vzorce alkyl-NH- nebo (alkyl)2-N-, kde termín alkyl je definován výše. Příklady vhodných alkylamino zbytků zahrnují methylamino skupinu, ethylamino skupinu, propylamino skupinu, isopropylamino skupinu, terč.butylamino skupinu, N,N-diethylamino skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenylamino skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl) 2N-, kde termín„alkenylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není enamin. Příkladem takových zbytků je allylamino skupina.
Termín „alkinylamino skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-NH- nebo (alkinyl) 2N-, kde termín „alkinylová skupina je definován výše, kromě toho, že zbytkem není ynamin. Příkladem těchto alkinylamino zbytků je. propargylamino skupina.
Termín aryloxy skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-Ο-, kde aryl je definován výše. Příklady vhodných aryloxylových zbytků zahrnují fenoxylovou skupinu, naftoxylovou skupinu, pyridyloxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylamino skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-ΝΗ-, kde aryl je definován výše. Příklady arylamino zbytků zahrnují fenylamino skupinu (anilido « · * · · ···« · * · · • * * ·· · · · ···« • · · 9 « « * « ···· · * * 9 · » ·· '«
2_ *· ·’· * ·»»· ** skupinu), naftylamino skupinu, 2-, 3- a 4-pyridylamino skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „biarylová skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce aryl-aryl-, kde termín „arylová skupina je definován výše. ......— — -'™’“
Termín „thioarylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-S-, kde termín „arylová skupina je definován výše. Příkladem thioarylového zbytku je thiofenylová skupina.
Termín „arylová skupina spojená s cykloalkylovou skupinou, samotný nebo ve spojení znamená cykloalkylový zbytek, který sdílí dva sousední atomy s arylovou skupinou, kde termíny „cykloalkylová skupina a „arylová skupina jsou definovány výše. Příkladem arylové skupiny spojené s cykloalkylovou skupinou je benzen spojený s cyklobutylovou skupinou.
Termín „alifatická acylová skupina, samotný nebo ve spojení, znamená skupinu obecného vzorce alkyl-CQ-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO- odvozenou od alkankarboxylových kyselin, alkenkarboxylových kyselin nebo alkinkarboxylových kyselin, kde termíny „alkylová skupina, „alkenylová skupina a „alkinylová skupina jsou definovány výše. Příklady těchto alifatických acylových zbytků zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, 4methylvalerylovou skupinu, akryloylovou skupinu, krotylovou skupinu, propiolylovou skupinu, methylpropiolylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.'
Termíny „aromatická acylová skupina nebo „aroylová skupina, samotné nebo ve spojení, znamenají zbytek obecného vzorce arylC0-, kde termín arylová skupina je definován výše. Příklady vhodných aromatických acylových zbytků zahrnují benzoylovou skupinu, 4-halogenbenzoylovou skupinu, 4-karboxybenzoylovou
• · 0 • 0 0 0» *
skupinu, naftoylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
IL-J
Termín „heterocykloylová skupina, samotný nebo ve spojeni, znamená zbytek obecného vzorce heterocyklus-CO-, termín he-terocyklus„ ,.L,j e d.e.f.i.no_v.án. ..riJ, ní.ž.e.._..Pří k 1 adv^ „vhodných heterocykloylových zbytků zahrnují tetrahydrofuranylkarbonylovou skupinu, piperidinylkarbonylovou skupinu, tetrahydrothiofenkarbonylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „morfolinokarbonylový „thiomorfolinokarbonylový zbytek, samotné znamenají N-karbonylovanou morfolinovou karbonylovanou thiomorfolinovou skupinu.
zbytek a nebo ve spojení, skupinu a NTermín „alkylkarbonylamino skupina, znamená zbytek obecného vzorce „alkyíová skupina je definován výše.
samotný nebo ve spojeni alkyl-CONH, kde termín
Termín „alkoxykarbonylamino skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-OCONH-, kde termín alkyíová skupina je definován výše.
Termín „alkylsulfonylamino skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-SO2NH-, kde termín „alkyíová skupina je definován výše.
Termín „arylsuifonylamino skupina, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce aryl-SO2NH~, kde termín „arylová skupina je definován výše.
Termín „N-alkylmočovina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkyl-NH-CONH-, kde termín „alkyíová skupina je definován výše.
• · *1
I · · I
I · ·« *· · 9 «
4 Λ ·· ·· « *·· » * ·
I · · ·♦ ► » · ř · 4 « · Φ« · ř ♦ «
IV »···
Termín „N-arylmočovina, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-NH-CO-NH-, kde termín „arylová skupina je definován výše.
Termín „halogen znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termíny „heterocyklus a )Hě'ťéřócýkri'č'J<ýkřuřr ’V sam'o'tn'é~nebo ve spojení znamenají nearomatické tří až desetičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry uvnitř kruhu. Heterocyklus může být popřípadě spojen s arylovou skupinou. Heterocykly mohou být také popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která obsahuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino skupinu, nitro trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu,, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, skupinu, skupinu,
Ar substituovanou alkylovou alkenylovou skupinu nebo dioxymethylenovou skupinu, skupinu, Ar'-substituovanou alkinylovou skupinu·, 1,21,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu nebo alkinoxylovoú skupinu, Ar'-substituovanou substituovanou alkenoxylovou skupinu, alkylamino skupinu, alkoxylovou skupinu, Ar'skupinu nebo alkinoxylovoú alkenylamino skupinu nebo alkinylamino· skupinu, Ar'-substituovanou alkylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkenylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, Ar'-substituovanou karbonyloxy skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, Ar'-substituovanou acylovou skupinu, Ar'substituovanou alkylkarbonyloxy skupinu, Ar'-substituovanou karbonylamino skupinu, Ar’-substituovanou amino skupinu, Ar'substituovanou oxy skupinu, Ar’-substituovanou karbonylovou skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'14
000·
0*0 0 0 0 0 0 0 0 · 00000 00 0 0 0 «·
0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 • 0 0000 000 00 000 «0 0000 00 00 substituovanou alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'oxykarbonylamíno skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, mononebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupinu, Ar'-substituovanou alkylsulfonylamino skupinu, morfolinokarbonylamino skupinu, thiomorfolinokarbonylamino skupinu, N-alkylguanidino skupinu, N-Ar'guanidino skupinu, N-N-(Aralkyl)guanidino skupinu, N,N— Ί·—™' 'Ί ' ', . .. . -/ , - · ___ __ (ArAr') guanidino skupinu, ' N,N-dialkylguanidino skupinu, Ν,Ν,Ν-trialkylguanidino skupinu, N-alkylmočovinu, N,Ndiáikylmočovinu, N-Ar'močbvinu, Ν,N- (Ar', alkyl) močovinu, N,N(Ar' ) 2močovinu, aralkoxykarbonylem substituovanou, alkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, oxo skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aralkylaminokarbonylovou skupinu.
Termín „odstupující skupina obecně znamená skupinu, která je snadno nahraditelná nukleofilní skupinou, jako je amino nukleofil, alkoholový nukleofil nebo thiolový nukleofil. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé zahrnují karboxyláty, N-hydroxysukcinimidy, N-hydroxybenzotríazol, halogenové skupiny (halidy), trifláty, tosyláty, mesyláty, alkoxylové skupiny, thioalkoxylové skupiny a podobně.
.-*□·
Termín „hydrofobní skupina znamená skupinu, která je odolná proti spojení nebo absorpci vody. Příklady takových hydrofobních skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, N-benzylimidazolylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „kyselá funkční skupina znamená skupinu, která obsahuje kyselé vodíkové atomy. Příklady takových skupin zahrnují karboxylové kyseliny, tetrazol, imidazol, hydroxylovou skupinu, merkapto skupinu, hydroxylaminokarbonylovou skupinu, sulfonové kyseliny, sulfinové kyseliny, kyselinu fosforečnou a fosfonovou kyselinu.
♦ 0 0000 *· · ·»
00« 0000 0000 η r 0 0 000 0 0 0 0 0 00
Ο 0· »000 0000000
0000 000 ·0» 00 0000 «0 0·
Termíny „aktivovaný derivát vhodně chráněné α-aminokyseliny a „aktivovaný substituovaný derivát kyseliny fenyloctové znamenají deriváty karboxylových kyselin, kde jsou hydroxylové skupiny nahrazeny lepší odstupující- skupinou. Příklady aktivovaných derivátů kyselí zahrnují odpovídající acylhalogenidy (například acylfluorid, acylchlorid, a acyiořomid),...........Ódp^í civící ’aktivovaňe^'''ěšřeřy.....(napřiki'ád nitrofenyi ester, ester 1-hydroxybenzotriazolu, BOBT nebo ester hydroxvsukcinimidu, HOSu) a běžné deriváty používané odborníky v této oblasti, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „chráněný nebo „chránící skupina” znamenají vhodnou chemickou skupinu, která může být připojena k funkční skupině molekuly, poté v pozdějším stupni odstraněna za odhalení nepoškozené funkční skupiny a molekuly. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny jsou popsány v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydáni, John Wiley a synové (1991)·; L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); L. Paquette, vyd. Encyclopedia of Reagents fcr Organic Synthesis, John Wiley a synové (1995).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a tak se vyskytují jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereoizomerní směsi a jednotlivé diastereoizomery. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin jsou úmyslně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogénní uhlíkový atom může mít konfiguraci R nebo konfiguraci S. Ačkoli sloučeniny uvedené v předkládaném vynálezu jako příklady mohou být zobrazeny v jednotlivých stereochemických konfiguracích, sloučeniny, které mají buď opačnou stereochemii na daném chirálním centru, a nebo jejich směsi jsou pokládány za součást předkládaného vynálezu. Ačkoli· amdno-kyseliny a vedlejší řetězce aminokyselin mohou být zobrazeny v jednotlivých konfiguracích, jsou jak »· ·«· 4« II 44 I» • · 4 444· ···· • · 4·4 4 · » · 4 44
4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4444 444
444 44 «III 44 4· přírodní, tak nepřírodní formy pokládány za součást předkládaného vynálezu.
Vzhledem k výše uvedeným definicím, další chemické termíny použité v této patentové aplikaci mohou být pro odborníky v této oblasti snadno pochopitelné. Termíny mohou být použity samostatně nebo' jako kombinace. Výhodné a výhodnější délky řetězců zbytků se týkají všech těchto kombinací.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou schopny inhibovat buněčnou adhezi způsobenou VLA-4 pomocí inhibice vázání ligandů k receptorům. Tyto sloučeniny representuje obecný vzorec I:
ζ-ίΥϋ-σϋ-σ'ίπ-χ <n a její farmaceuticky přijatelné deriváty;
kde:
Z je vybráno ze skupiny, která obsahuje alkylovou skupinu; alifatickou acylovou skupinu popřípadě substituovanou Nalkylamido skupinou nebo N-arylamido skupinou; aroylovou skupinu; heterocykloylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu; aralkylkarbonylovou skupinu popřípadě substituovanouarylovou skupinou;
heterocykloalkylkarbonylovou skupinu; alkoxykarbonylovou skupinu; aralkyloxykarbonylovou skupinu; cykloalkylkarbonylovou skupinu popřípadě spojenou s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu; aryiaminokarbonylovou skupinu a araikylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou bis(alkylsulfdnyl)amino skupinou, alkoxýkarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu; aralkylsulfonylovou skupinu; arylsulfonylovou skupinu; cykloalkylsulfonylovou skupinu popřípadě spojenou s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylovou skupinu;
heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; aralkoxykarbonylovou skupinu; aryloxykarbonyiovou skupinu; cykloalkyloxykarbonylovou ·· ·«·« ·* ·· ·« 99 ► · · · · · * « 9 9 I
I ·*·· 99 9 ··· • 9 · · 9 9 ·Ι 99 9 9 4 »· 9 9 9 9 9 9 4
99« «9 9999 «9 99 skupinu; heterocyklyloxykarbonylovou skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovou skupinu; monoalkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonvlovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinu; monodiaralkylaminokarbonylovou nebo diaralkylaminokarbonylovou skupinu; monoarylaminokarbonylovou nebo diarylaminokarbonylovou skupinu; (aryl)(alkyl)aminokarbonylovou skupinu; monocykloalkylaminokarbonylovou nebo dicykloalkylamino-, karbonylovou skupinu; heterocyklylaminokarbonylovou skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (aralkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; alkenoylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinoylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylovou · skupinu; cykloalkenylsulfonylovou skupinu; cykloalkylalkanoylovou skupinu; cykloalkylalkylsulfonylovou skupinu; arylaroylovou skupinu,' biarylsulfonylovou skupinu; alkoxysulfonylovou skupinu; aralkoxysulfonylovou skupinu; alkylaminosulfonylovou skupinu; aryloxysulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; Narylmočovinou substituovanou alkanoylovou skupinu; Narylmočovinou substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; cykloalkenyiovou skupinou substituovanou karbonylovou skupinu; cykloalkenylovou skupinou substituovanou sulfonylovou skupinu; alkenoxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenoxysulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinoxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkinoxysulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylovou skupinu nebo alkinylamínokarbonylovou ·♦ «··« • · « * · · ·♦ • · · • · · ·· «i* • · «
skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylovou skupinu nebo alkinylaminosulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; acylamino skupinu substituovanou alkanoylovou skupinu; acylamino skupinou substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; aminokarbonylovou skupinou substituovanou alkanoylovou skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanou alkanoylovou skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; heterocyklylalkanoylovou skupinu; heterocyklylaminosulfonylovou skupinu; karboxyalkylovou skupinou substituovou' aralkoylovou skupinu; karboxyalkylovou skupinou substitovanou aralkylsulfonylovou skupinu; oxokarbocyklylovou skupinu spojenou s aroylovou skupinou; oxokarbocyklylovou skupinu spojenou s arylsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovou skupinu; Ν',Ν'-alkyl, arylhydrazinokarbonylovou skupinu; arvloxy skupinou ' substituovanou alkanoylovou skupinu a heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu..
Y1. je -N (R1) -C (R2) (A1) -C (0)
Y2 je -N (R1)-C (R2) (A2)-C (0) každé Y3 představuje obecný vzorec -N (R1)-C (R2)'(A3)-C (0) každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny .a aralkylová skupiny; alkenylová skupiny; alkinylové skupiny; cykloalkylové skupiny; cykloalkenylové skupiny; cykloalkylalkylová skupiny; arylové skupiny; aminoalkylové skupiny; mono- nebo dialkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; monoaralkylovou nebo diaralkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; hydroxyalkylové skupiny; alkoxyalkylové skupiny; merkaptoalkylové skupiny; thioalkoxyalkylové skupiny.
A1 je vybráno ze skupiny skládající se z vedlejších řetězců aminokylselin a odpovídajících chráněných derivátů; cycloalkylové . skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupiny, amino skupinou
Μ »··· • · 9 • 4 · 94
4 9 • 9 9 · 99
99
9 9 4
9 99
994 9 9 · 9
9 94
9 9 · 9 4
9 4
4· 4444 substituované acylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, arylové skupiny, cykloalkylová skupiny, karboxylové skupiny, alkoxylové skupiny, aralkyloxy skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aralkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny, dialkylaminokarbonylové skupiny, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylové skupiny, aralkylaminokarbonylové skupiny, diaralkylaminokarbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxyalkylaminokarbonylové skupiny, hydroxylaminokarbonylové skupiny, merkapto skupiny, thioalkoxy skupiny nebo heterocyklické skupiny;
A2 je vybráno ze skupiny skládající se z kyselých funkčních skupin a alkylové skupiny popřípadě substituované kyselou funkční skupinou, chráněné kyselé funkční skupiny nebo arylové skupiny;
Každé A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; arylové skupiny; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou., alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
nebo R1 a každé A společně s atomy, ke kterým jsou připojeny tvoří tří až šestičlenný heterocyklický kruh;
každé R2 je nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina;
• · • · n je je celé číslo 0 až 8; a
X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; aikylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, Nalkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkyialkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny; a (mono- nebo bis-karboxylovou kyselinou) substituované aikylamino skupiny; heterocyklyiamino skupiny; heterocyklickou skupinou substituované aikylamino skupiny, a sloučenina obecného vzorce I úmyslně není N'karboxymethyl-N-(fenylácetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanylL-prolyl)piperazin (t.j., kdy Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y’-F/?, n=2, a X=4-karboxymethylpiperazinyl) a úmyslně není fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-prolin amid (t.j., kdy Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2, a X=NH2] .
„Farmaceuticky přijatelný derivát znamená farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl takového esteru, amid nebo sůl takového amidu podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález, také zahrnuje jakékoli další sloučeninu, která je, po podáni pacientovi, schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu (například proléčivo). Předkládaný vynález také zahrnuje metabolity nebo zbytky sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou charakterizované schopností inhibovat, působit preventivně nebo poiačovat buněčnou adhezi a choroby způsobené buněčnou adhezí.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je A1 vybráno ze skupiny skládající se z cykloalkylové skupiny; heterocyklického kruhu (kdy A1 a R1 jsou uvažovány společně); a alkylové skupiny • 0 000· »» ·· • 0 0 »»00 00000 00 0
0 0 * · 0 0 • 0 0 0 0 0
4· 000 00 0000
00
0 4 ·
0 00
0 0 0
4 ·
0 0 popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbony1, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou.
Výhodněji je A1 vybráno ze . skupiny skládající se z aminokarbonylethylové skupiny, benzylové skupiny, n-butylové . skupiny, isobutylové skupiny, karboxyethylové skupiny, cyklohexylové hydroxymethylové methylpropylové propylové skupiny, nskupiny,
6skupiny, 1-hydroxyethylové skupiny, skupiny, merkaptomethylové skupiny, 1skupiny, methylthioethylové skupiny, isopropylové methoxykarbonylaminobutylové skupiny, aminohexanoylaminobutvlové skupiny a (když jsou A1 a R1 uvažovány dohromady) azetidinové skupiny, aziridinové skupiny, . pyrrolidinové skupiny, a piperídinové skupiny.
Dále je A1 výhodněji vybráno ze skupiny obsahující benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1methylpropylovou skupinu, n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu. Alternativně je výhodnou A1 skupinou .(pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) pyrrolidinová skupina.
V alternativním výhodném provedení je A2 vybráno ze skupiny obsahující alkylovou skupinu popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxyovou skupinou, heterocyklickou skupinou obsahující NH skupinu, hydroxylovou ·« 4*·· • ι • ·0 heterocyklický kruh (pokud A2
Výhodněji je A2 skupina karboxymethylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, »4 • · · «· · • · » e »« • · · * · · «·»···· • · · k · · 4 · »· fll> ·» MM U «· skupinou, nebo merkapto skupinou; aralkylovou skupinu popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, heterocykiickou skupinou obsahující NHskupinu, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; a a R1 jsou uvažovány dohromady).
vybrána ze skupiny obsahující
2-karboxyethylovou skupinu, 1hydroxylaminokarbonyImethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, N-Bn-imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, karbobenzyloxymethylovou skupinu, a (pokud A2 a R1 jsou uvažovány dohromady)' azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolídinovou skupinu, a piperidinovou skupinu.
Dále je s výhodou A2 skupina vybrána ze skupiny obsahující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1karboxyethylovou skupinu, hydroxylaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu a imidazolylmethylovou skupinu.
V souladu s dalším provedením předkládaného vynálezu je .A3 skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminokyselinové vedlejší řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou skupinu; a alkylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou. skupinou, hydroxylamínokarbonylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou, heterocykiickou skupinou obsahující atom dusíku, karboxyalkylamínokarbonylovou skupinou nebo acylamino skupinou substituovanou amino skupinou.
Výhodněji je A3 skupina nezávisle vybraná ze skupiny obsahující aminokyselinové vedlejší řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cyklohexylovou skupinu; popřípadě' substituovanou fenylovou skupinou, karboxylovou skupinou, a alkylovou skupinou skupinou, cyklohexylovou hydroxylamínokarbonylovou
99 ·· ·· ··
9 9 9*·« 9999 * 9 999 9 · · 9 9 99
9 999 9 9 9 9999 9
9999 999
99V 99 9999 99 99 skupinou, methoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou nebo 6-amínohexanoylamino skupinou.
V souladu s dalším provedením podle předkládaného vynálezu, každá Y3 skupina je nezávisle vybraná ze skupiny skládající se z aminokyselin a odpovídajících chráněných derivátů.
V souladu s jiným provedením podle předkládaného vynálezu je Y‘ leucinylová skupina (R1=H, R2=H, A^i-Bu) ; Y2 je aspartylová skupina (R1=H, R2=H, A2=karboxymethylová skupina); n=2; a Y3 je valinylprolinylová skupina (R1=H, R2=H, A3=i-Pr) / (R2=H, R1 s A3=prolinová skupina).
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je X vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkvloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; mono- a dialkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny;· (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny obsahující atom dusíku; alkylamino skupiny substituované biskarboxylovou kyselinou a heterocyklické skupiny obsahující (mono- nebo biskarboxy)methylaminokarbonylovou skupinu.
Výhodněji je X vybráno ze skupiny skládající se z amino skupiny, methylamino skupiny, isopropylamino skupiny, isobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, isoamylamino skupiny, isopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmethylamino skupiny, methylfenylamino skupiny, fenylmethylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4methoxyfenylmethylamino skupiny, dimethylamino skupiny,
00
0 0
0 » 0 0 » a 0
000*
0 0
0 000 ► «0 ► « 0 00 fr I » 0 diisopropylamino skupiny, diisobutylamino skupiny, hydroxylové skupiny, methoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, kyseliny 2-piperidinkarboxylové, Ν'-(α,α'biskarboxymethyl)-2-piperidinkarboxamidové skupiny, N'karboxymethyl-2-piperidinkarboxamidové skupiny, 1hydroxymethyl-2-methylpropylamino skupiny, 1-N'-methylamido-1methylethylamino skupiny, 3,3-dimethylbutylamino skupiny, 1-N'methylamidobutylamino ' skupiny, l-amido-2-methylbutylamino skupiny, ' l-karbomethoxy-2-methylbutylamino skupiny, 1-N'methylamido-2-methylbutylamino skupiny, 1-karboxy-lfenylmethylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylové skupiny, N-fenylpiperazinylové skupiny, pipekolinylové skupiny, a piperazinylovoé skupiny.
V souladu s jiným provedeni podle předkládaného vynálezu je Z vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny alkoxykarbonylové skupiny, a heterocykloalkylkarbonylové skupiny. Výhodněji je Z (N-Ar'-močovinou)-para-substituovanou aralkylkarbonylovou skupinou a déle výhodněji je Z (N-Ar'močovinou).-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinou nebo (N-Ar'-močovinou)-para-substituovanou pyridylmethylkarbonylovou skupinou. Dále je výhodněji Z (Northosubstituovanou-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinou nebo (N-meta-substituovanouAr’-močovinou)-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinou.
Příklady některých specifických výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1
Z-(Yl)-(Y2)-(Y3)n-X (1) kde
Γ, ϊ'1 je -Ν (R1) C íR2) (Á)-C(O)-;
Y2 je -NtR^CfR2) (A2) -C (0) každé Y3 je representováno obecným vzorcem
AA A··· ·* AA • A A · A A A
A AAAA A A A
A A AAAA A
A A A A A A
AA A A A AA AAAA ·«· * • A
NtR^CťR2) (A3)-C(0>Pro A1, A2 a A3 znamená kód obsahující jedno písmeno vedlejší řetězec aminokyseliny odpovídající označení tímto písmenem.' Velké písmeno (například A} označuje L-aminokyselinu, zatímco malé písmeno (například a} označuje D-aminokyselinu. Velké a malé písmeno (například L (1)) označují směs.
Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny v tabulce mají Rl a R2 vodík.
Sl. č. Z A2 k2 (k3)a X
1 3-methoxy-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl L D V/? OH
2 3-methoxy-4- (N'-fenyl- močovína)fenylacetyl M u V/P ΛΤΤ un
3 Ě-methoxy-5- (Ν'- (2-methyl- fenyl)močovina)-2-pyridylacetyl L D v nh2
4 6-methoxy-S- (Ν'- (2-methyl- fenvl)močovina)-2-pyridylacetyl L D v OH
5 3-isochinolinkarbonyl L E v OH
6 3-isochinolinkarbonyl L hydroxy- aminokarbonyl -methyl v OH.
7 3-Í5ochinolinkarbonyl L S v OH
8 3-isochinolinkarbonyl L (N-Bn)-H v OH'
9 3-isochinolinkarbonyl L C v 0Ή
10 3-isochinolinkarbonyl L tetrazol-5- yl-methyl v OH
11 3-isochinolinkarbonyl L D NH-CyM
12 3-isochinolinkarbonyl L D — OH
13 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl L (R2=Me) D v OMe
14 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D — NH-CyM
15 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L d — ΝΗί,-Bu
16 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl 1 d — NHi-Bu
• · · • · · ·
Sl. č. Z A1 A2 X
17 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl 1 D -- NHj-Bu
18 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl (N-Me)-L D v OMe
19 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D v OMe
20 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D (N-Me)- -V OMe
21 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl L l-karbozyethyl V OMe
22 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl L (N-Me) -D V OMe
23 terahydro-3-isochinolinkarbonyl L D -- OH
24 3-fenylpropionyl L D -- NH-CyM
25 4-fenvlbutyryl L D -- NH-CyM
26 5-fenylpentanoyl L D NH-CyM
27 tetrahydro-3-isochinolinkarbonyl L (N-Bn)-H V OH
28 acetyl (N-Bn)-L D v OMe
29 acetyl [N-fen ethyl)-L D v OMe
30 3-fenylpropionyl (N-fen ethyl)-L D v OMe
31 tatrahydro-3-Í5ochinolinkarbonyl L E v OH
32 3-isochinolinkarbonyl L D V/P OH
33 tetrahydro-3-isoehinolinkarbonyl L D V/P OH
34 fenylacetyl L D V/P OH
4444 4« 44 44 44 • •4 4 V · 4 4 4 ·
4 444 4 · 4 4 4 44 • 4 *44 4 4 4 4 4 4 • 4 «444 44
4« 444 44 4444 44 4·
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
35 fenylacetyl L D V/P OMe
O £ 7-^0^ tri V- -i L D V/P OH
37 3-fenylpropionyl L D V/P OMe
38 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D V/P OH
39 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D V/P OMe
40 BOC L D v/p OMe
41 2-chinolinkarbonyl L D V/P OMe
42 fenylacetyl L D V/pipe kolinyl OH
43 fenylacetyl L D V/n- Butyl OH
44 . 2-chinolinkarbonyl L D - V/n- Butvl OH
45 4-methoxyfenylacetyl (N-Me)-L D V NHMe
46 3- (4-hydroxyfenyl)propionyl (N-Me)-L D v NHMe
47 benzylaminokarbony1 L D v NHMe
48 p-tolylaminokarbonyl L D v NHMe
49 fenylacetyl n-propyl D v NHMe
50 fenylacetyl L D v NHNap
51 fenylacetyl L D n- propyl NHMe
52 2-chinolinkarbonyl L D n- pcopyl NHMe
• * · φ · · · φφφφ φ φφφ* φ φ · φ φφφ • φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφ «φφφ φ · φ φφ Φφφ φφ φφφ* φφ Φ·
S1. Č. Ζ A1 A2 (A3)n X
53 fenylacetyl L D 2-butyt nk2
54 fenylacetyl T 4-1 r\ 2-butyi OMe
55 fenylacetyl L D 2-butyl· NHMe
56 2-chinolinkarbonyl L D 2-butyl OMe
57 2-chinolinkarbonyl L D 2-butyl NHMe
58 1,2,3,4-tetrahydro-2- chínolínkarbonyl L D 2-butyl NHMe
59 2-chinolinkarbonyl L D (OMe)-T NHMe
60 2-chinolinkarbonyl L D T NHt-Bu
61 2-chinolinkarbonyl L D τ morfo- lino
62 Boc L D T NHt-Bu
63 2-N-Boc-amino-l,2,3,4-tetrahydro- 2-naftoyl L D V OH
64 3-fenylpropionyl L D ' V OH
65 3- (4-hydroxyfenyl)-2-bis- (methylaulfonyl)aminopropionyl L D V OH
66 3-(4-hydroxyfenyl)-2-N-Boc- aminopropionyl L D v OH
67 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2- naftoyl TFA sůl L D v OH
68 Boc D V -- OH
69 3-isochinolinkarbonyl L D v OH
4 ·»··
44 4« ·*« 4*44 4944 * 4444 4 4 4 4 444
4 444 * 4 4 4444 4
4444 444
444 44 4444 44 44
SI. č. Z A1 A2 (A3)a X
ΊΟ 3-isochinolinkarbonyl D V -- OH
71 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl D . V -- OH
72 naftoyl L D V OH
73 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl L D V OH
74 naftoyl D V -- OH
75 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl D. V -- OH
76 S-fenylpentanoyl D V -- OH
77 2-pyridinkarbonyl L D V OH
78 2-pyridinkarbonyl D V -- OH
79 3-tetrahydrofurankarbonyl L D v OH'
80 3-tetrahydrofurankarbonyl L D v OH
81 3-isochinolinkarbonyl F D v OH
82 3-isochinolinkarbonyl A(EŮ=Me) D v OH
83 3-isochinolinkarbonyl cyklohexyl D v OH .
84 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl cyklohexyl D v OH
85 3-isochinolinkarbonyl cyklohexyl -methyl D v OH
86 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl cyklohexyl -methyl D v OH
87 3-isochinolinkarbonyl D F -- OH
• « ·999
9 9 «909 O O » O ♦ · 9 99 9 9 9 9 9 99
9 ·«« · « « ·«· O • 9 9 · « V 9 «
9· «0· ·· *··· ·· O*
i Sl. č. Z A1 A2 ' (A3)» X
88 1,2,3,4~tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl D L -- OH
89 3-isochinolinkarbonyl D L -- OH
90 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D L OH
91 3-ísochinolinkarbonyl L D L OH
92 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D F OH
93 3-isochinolinkarbonyl L D F OH
94 2-chinolinkarbonyl L D V OH
95 3,3-difenylpropionyl L D V OH
96 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl A D V OH
97 3-isochinolinkarbonyl A D v OH
98 5-fenylpentanoyl L D v OH
99 indol-2-karbonyl L D v OH
100 3- (4-hydroxy) fenylpropionyl L D -- NHi-Bu
101 benzoyl L D -- NHi-Bu
102 5-fenylpentanoyl L D -- NHi- amyl
103 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl L D -- NHÍ- amyl
104 6-fenylhexanoyl L D v OH
«0 000« «0 ·« 00 «0 • · · 000« 000« «•««0 0 0 0 0 00« « « «0« 0 0 0 «000 0 «· ·000 000
00« 00 0000 0« 00
Sl. č. ζ A1 A2 (A2)a X
105 benzoyl L D V OH
τ η £ J. υ υ 5-fenylpentanoyl L D — NHi-Bu
107 Ν-fenylsukcinamoyl L D V OH
108 N- 4-fluorfenylsukcinamoyl L D v OH
109 N-methyl-N-fenylsukcinamoyl L D v OH
110 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D -- NHi- amyl
111 íí-fenylsukcinamoyl L D -- NHi-Bu
112 3-fenylpropyl (N-Me)-L (O-Me)-D v OMe.
113 benzoyl (N-Me)-L D v OH
114 1,2,3,4-tetrahydro-3- Í3oehinolinkarbonyl L D ' v NHHex
115 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v 4- fenyl·- piperi- din
116 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D -- NHHex
117 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl L D — N(iBu)2
118 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — N(ÍBu)2
119 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl L D v NHHex
120 2-chinolinkarbonyl L D v NMePh
121 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v NMePh
• · 0 000 • « • ··♦
00 00
0 0 0 0 « · ♦
0 0 · 00 * 000 0 · 0000 0 00 0 0 0 0 000 0· 000 0*0* 0 0 00
Sl. Č. Ζ A1 A2 (A3)d X
122 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D V NH-4- fluorfenyl
123 2-chinolinkarbonyl L D v NH-4- fluor- fenyl
124 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinoTinkarbonyl L D v NHPh
125 2-chinolinkarbonyl L D v NHPh
126 2-pyridinkarbonyl (N-He)-L D v NHMe
127 2-chinolinkarbonyl L D v 4- fenyl- pipera- zinyl
128 4-tnethoxybenzoyl (N-Me)-L D v NHMe
129 fenylacetyl Y D v NHMe
130 fenylacetyl P D v NHMe
131 fenylacetyl R D v NHMe
132 fenylacetyl N D v NHMe
133 2-N-Boc-amino-l,2,3,4-tetrahydro- 2-naftoyl D V — NHMe
134 2-N-fenylacetylamino-l, 2,3,4- tetrahydro-2-naftoyl D V — NHMe
135 Boc D P G OH
136 fenylacetyl D P G OH
φφ φφφφ φ« «· φφ ·« φφφ «φφφ φφφφ φφφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ · φφφφ φ φφ φφφφ φφφ φφ Φφφ φφ φφφφ ·· φφ
S1. Č. Ζ A1 A2 (A3)n X
137 fenylacetyl h>. L D N- [bis (kar boxy)me thyl]pi- oekoliri „ -amido
138 fenylacetyl L D P NH- [bis (ka r boxy)me thyl]
139 fenylacetyl L D -- H- [karboxy methyl]
140 3-fenylpropionyl (N-Me)-L D V OMe
141 4-hydroxyfenylacetyl (N-Me)-L D v OMe
142 2-chinolinkarbonyl (Ν-Me)-L D v OMe
143. 4-fenylbutyryl (N-Me)-L D v OMe
144 4-(N'-2-hydroxyfenylmočovina)- fenylacetyl L D V/P OH
145 PUPA L D V/P OH
146 4- (N'-2-hydroxyfenylmočovina)- fenylacetyl M D V/P OH
147 3-methoxy-4- (N'-fenylmočovina) - fenylacetyl L D V/P NH2
148 2-MPUPA L D V/P nh2
• 0 0 0*0
0 · 0 0 0 « · · · 0 « «··· 0 · 0 · 000
0 000 0 · 0 «000 0 • 0 «0 0 0 000
000 00. 000« 00 00
Sl. č. Z A1 A2 X
149 Soc D V P OH
150 5-fenyipentanoyl D V ΤΊ r OH
151 2-allyl-4-fenylbutyryl V P -- OH
152 acety F L D/V OH
153· benzoyl F L D/V OH
154 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolínkarbonyl L D V OMe
155 4-fenylbutyryl L D V OH
156 3-ísochinolinkarbonyl L D V OMe
157 3-isochinolinkarbonyl L D — NHl-Bu
158 2-chinolinkarbonyl L D V Ot-bu
159 2-chinolinkarbonyl L (O-Bn)-D v OH
160 2-chinolinkarbonyl L D D OH
161 4-fenylbutyryl L D -- NHi-Bu
162 3-fenylpropionyl L D — NHi-Bu
163 benzoyl G L D NHi-Su
164 2-chinolinkarbonyl L D V NHMe
165 4-methoxybenzoyl L D -- NHi-Bu
166 4-fenylbutyryl L D V OMe
» * » 0··β
Sl. č. Z A1 A3 (A3)a X
167 Boc L D V/M OMe
168 2-chinolinkarbonyl L D V/M OMe
169 N-n-butylaminokarbonyl D V -- OMe
170 2-chinolinkarbonyl L D T OMe
171 N-n-butylaminokarbonyl L D -- NHi-Bu
172 benzoyl G D V OMe
173 benzoyl G (O-Me)-D v OMe-
174 2-chinolinkarbonyl L D NH) 1- hydroxy methyl- 2-. metyl- propyl
175 2 -chinoli nkarbonyl L D v morfo-· Lín
176 4-methoxyfenylacetyl L D T OMe
177 4-methoxyfenylsulfonyl L D T OMe
178 2-chinolinkarbonyl L D v . nh2
179 2-chinolinkarbonyl [N-Me|-L D v NHMe
180 fenylacetyl (N-Mel-L D v NHMe
181 fenylacetyl L D v NHMe
182 3-fenylpropionyl (N-Me)-L D v NHMe
183 fenylacetyl M D v NHMe
** • A 0 0 A A «0 »0 00 00
A 0 0 0000 000 0 • 000« 0 0 0 0 000 A 0 A00 0 0 · 0000 * • A · 0 0 0 000
AA *Α· «Α AAA-A AA AA
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
184 3-fenylpropionyl <N-Me|-L D V NHMe
185 2-chinolinkarbonyl L D ř*. r\ —ri6 > NHMe
186 2-chinolinkarbonyl L D V/M OH
187 fenylaminokarbonyl L D V NHMe'
188 4-hydroxyfenylacetyl (N-Me)-L D V NHMe
189 fenylsulfonyl L D v' NHMe
190 fenylacetyl L ' D 10-Me)- T OMe
191 fenylacetyl L· D T OMe
192 fenylacetyl L D (0-3nI - T OMe
193 fenylacetyl L D (O-Ac)- τ OMe.
194 fenylacetyl V D V NHMe
195 2-chinolinkarbonyl L D T On-Bu
196 fenylacetyl L D v On-Bu
197 2-chinólinkarbonyl L D T NH | 4- methoxy benzyl i.
198 2-chinolinkarbonyl L , D -- NH[3,3- dime- thyl-n- butyl
199 PUPA 1 D V/P NH?
·· ···· ·· ·· *· ·· * · · » « · φ «·*· • » ··♦ b « v b ··· * b · · b b · · ·«·« * • · · b · · b b ·· «·* *« ·»·« «· ·»
Sl. č. Z A1 A2 (A3)o X
200 PUPA L d V/P nh2
201 ru FA L T\ JJ v/P nh2
202 2-MPUPA (N-6- aminohexan oyl)-K D V/P OH
203 PUPA L D V OH
204 PUPA L . . D v NHMe
205 PUPA L D V NHi-Bu
206 2-MPUPA L D V/P OH
207 2-MPUPA L - D fenyl OH
208 PUPA L D V/P nh2
209 PUPA 1 D V/P nh2
210 PUPA L d V/P . NH2
211 PUPA L D v/P nh2
212 PUPA 1 d v/p nh2
213 PUPA L D -- NHBn
214 PUPA L D -- morfo- lino .
215 PUPA L D -- NHi-Pt
216 PUPA L D -- NHCy
217 PUPA L D -- NHi-Bu
······ • · · *«·· ·««· V ♦ 9 »♦ b b 9 9 9 99
9 9 9 9 · 9 9 99· 9 9
9 9 U 9 9 « b i ·· 999 99 9999 99 «9
Sl. č. Z A1 A2 (A3)b X
218 PUPA L D -- piperi- dínyl
219 2-MPUPA M D D nh2
220 2-MPUPA M D L nh2
221 2-MPUPA M D V nh2
222 2-MPUPA M D I nh2
223 2-MPUPA M D E nh2
224 2-MPUPA M D T nh2
225 2-MPUPA M D M nh2
226 2-MPUPA M D n nh2
227 2-MPUPA M D e nh2
228 2-MPUPA M D w nh2
229 2-MPUPA M D s nh2
230 2-MPUPA L D D nh2
231 2-MPUPA L D L nh2
232 2-MPUPA L D V nh2
233 2-MPUPA L D 1 nh2
234 2-MPUPA L D E nh2
235 2-MPUPA L D T nh2
·· « · · · * · 00 · « · »
000
0
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
236 2-MPUPA L D M nh2
237 2-MPUPA L D n nk2
238 2-MPUPA L D e nh2
239 2-MPUPA L D w nh2
240 2-MPUPA L D s nh2
241 2-MPUPA P D D NH,
242 2-MPUPA P D L nh2
243 2-MPUPA P D V nh2
244 2-MPUPA P D 1 nh2
243 2-mpupa P D E nh2
246 2-MPUPA P D T nh2
247 2-MPUPA P D M nh2
248 2-MPUPA P D n nh2
249 2-MPUPA P D e . nh2
250 2-MPUPA P' D W nh2
251 2-MPUPA P D s nh2
252 2-MPUPA T D D nh2
253 2-MPUPA T D L nh2
254 2-MPUPA T D V nh2
• 4 ···· «I ·· · ·· ··* · 9 * *··· t 9 999 9 9 9 9 9 99 · · 9 9 9 9 9 999 9 · • · · * « « ♦ 9 9
999 99 9999 ·♦ <*
Sl. č. Z A1 A2 fA3Jn X
.255 2-MPUPA T D 1 nh2
256 2-MPu?A T D r-» Ej TsTT T •ΙΝΠ2
257 2-MPUPA T D T nh2
258 2-MPUPA T D M nh2
259 2-MPUPA T D n nh2
260 2-MPUPA T D e nh2
261 2-MPUPA T . D w nh2
262 2-MPUPA T D s nh2
263 2-MPUPA E D D nh2
264 2-MPUPA E D ' L nh2
265 2-MPUPA E D V nh2
266 2-MPUPA . E D 1 nh2
267 2-MPUPA E D E nh2
268 2-MPUPA E D T nh2
269 2-MPUPA E D M nh2
270 2-MPUPA E D n nh2
271 2-MPUPA E D e nh2
272 2-MPUPA E D W nh2
273 2-MPUPA E D s nh2
«» ···· ·· ·· «· * · · · · · · « · · * • »·»· · b b « · ·· b b · « b b » · ««· > 9 *9 9 b ii « 9 9 9
9· «99 99 99·· 99 ·«
Sl. č. Z A1 A2 (A3 ) a X
274 2-MPUPA C D V nh2
275 2-MPUPA S D D nh2
27 6 2-MPUPA s D L nh2
277 2-MPUPA s D V nh2
278 2-MPUPA s . D 1 nh2
279 2-MPUPA s D E nh2
280 2-MPUPA s D T nh2
281 2-MPUPA s D M nh2
282 2-MPUPA s D n nh2
283 2-MPUPA s D e nh2
284 2-MPUPA s D w nh2
285 2-MPUPA s D s nh2
286 2-MPUPA 1 D D nh2
287 2-MPUPA 1 D L nh2
288 2-MPUPA 1 D V nh2
289 2-MPUPA 1 D 1 nh2
290 2-MPUPA 1 D E nh2
291 2-MPUPA 1 D T nh2
292 2-MPUPA 1 D M nh2-
·· 444 ·· ·*·· 4* 44
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
293 2-MPUPA 1 D n nh?
294 2-MPUPA X u e mu.
295 2-MPUPA 1 D W nh2
296 2-MPUPA 1 D s nh?
297 2-MPUPA Q D D nh2
298 2-MPUPA Q D L nh2
299' 2-MPUPA Q D V nh2
300 2-MPUPA Q D 1 nh?
301 2-MPUPA Q D E nh2
302 2-MPUPA Q D T nh?
303 2-MPUPA Q D M nh2
304 2-MPUPA Q D n NH?
305 2-MPUPA Q D e nh2
306 2-MPUPA Q D W nh2
307 2-MPUPA Q D s NH?
308 2-MPUPA M E D nh2
309 2-MPUPA M E V nh2
310 2-MPUPA L E D nh2
311 2-MPUPA L E V nh2
·*···· 9 4 4 4 <9 4 4
4 4 9 4 9 4 «4*· ***** 4 9 4 *4 4«
4 · 9 4 * 4' 4 ·· 4 4 « » · »·«· 4*4
444 44 4444 4« «4
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
312 2-MPUPA P E D nh2
-¾ -i ·η Ji J 2— mpvpt\ r> r c? Uj V v nh.
314 2-MPUPA T E D nh2
315 2-MPUPA M D V/P OH
316 4- (Ν’-2-pyridylmočovÍna)fenylacetyl L D V/P OH
317 3-methoxy-4- {Ν'- (2-methylfenyl) - močovina)fenylacetyl L D V NH,
318 PUPA L D V mo rfo- lino
319 PUPA L D V řlni-Pr
320 PUPA L D v NHCy
321 PUPA L D v NHBn'
322 PUPA L D v pipeci- dinyl
323 PUPA L D v NHi-Bu
324 PUPA L D V/P NHCy
325 PUPA L D . V/P piperi- dinyl
326 PUPA L D V/P NHBn
327 PUPA L D V/P NHl-Pc
328 PUPA L D v/p NHi-Bu
4444 44 «4 4'4 «4 * · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 4 4 4 4 4*4 • 4 «44 4 4 4 4444 4
4 9 · 4 «44 ··« 44 4444 · 44
Sl. č. Z A1 A2 (A3 ) n X
329 2-MPUPA L D V morfo- lino
330 N-3-(4-hydroxyfenyl) pipekolyl D -- NHÍ-3L1
331 N-3-(4-hydroxyfenyl(propionyl P D -- NHi-Bu
332 3-isochinolinkarbonyl L (N-3-raethyl-2- buty L-oyl) -Í4 -- OH
333 4-methylpentanoyl D — NHCyM
334 Cbz -ch2ch2- (N 2 A3) IN-CHjCKz-IC Z a’í-D V OMe
335 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl -CHíCHi- (N z A3) (N-CH2CH,-(C z A1] -D v OMe
336 4- (2-flucrfenylmočovina) -=· fenylacetyl L D V/P OH
337 2-MPUPA L D V/P/S OH
338 2-MPUPA L D V/P/S/T OH
339 2-MPUPA V L P/D OH
340 2-MPUPA v 1 p/d OH
341 2-MPUPA L P V/D OH
342 2-MPUPA P D -- OH
343 atom vodíku P v d/1 2- MPUPA
344 atom vodiku v d 1 2- MPUPA
345 2-MPUPA L D V OH
• 9
9·99 «9 ·· » 9 9 4 » 9 99 ·9 9φ 4
9 V
Si. č. Z A1 A2 (A3)a X
346 4-(N-(6-methyl-2-' pyridyl)močovina)-fenylacetyl L D V/P OH
347 4-(N-2-fluorfenylmočovina)- fenylacetyl L D V/P OH 4··
348 4-fenylbutyroyl (N-Me)-L D v NHMe
349 fenylacetyl s D v NHMe
350 fenylacetyl K D v NHMe
351 fenylacetyl L D A(Rz=Mel NHMe
352 fenylacetyl L D (O-3n)~ S NHMe
353 2-chinolinkarbonyl L D (O-3n)- 3 NHMe
354 Boc L D T NHBu
355 Boc L D V/P OK
356 2-chinolinkarbonyl L D V/P OH
357 4- (N'-2-pyridílmočovina)fenylacetyl L D V/P NH2
258 2-MPUPA L D*THAM V/P OTKÁM
359 2-MPUPA L D*Na V/P ONa
360 2-MPUPA L (1) Het1 — —
361 2-MPUPA 1 Het1 __ --
362 2-MPUPA L<1) Het2' -- --
φφ ···· φφ ·· φφ ·· • · · φ φ · ♦ φ φ « φ ♦ φ ··· « φ « φ · φφ φ φ φ * φ φ φ · Φ·Φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ* ♦·· φφ φφφφ φφ φφ
31. Č. Ζ A1 A2 (A3)n X
363 2-MPUPA L (1) Het3 —
Ό £ /1 J U4 2-MPUPA T. / Ή J_l \ _1_ / Het4 -- —
365 2-MPUPA L{1) Het5 -- —
366 fluorenylmethylkarbonyl L D V OH
367 3-methoxyfenylacetyl L D V OH
368 3- (3-methylindolyl)propionyl L D v OH
369 2-fenyl-3-methylpyrazol-4-yl- karbonyl L D v OH
370 6-methylbenzpyrimidon-2-ylkarbonyl L D v OH
371 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]- furan-3-yl·karbonyl L D v OH
372 3-(5-fenylacetylenyl)- pyridinkarbonyl L D v OH
373 3- (2-fenylthio)pyridinkarbonyl L D v OH
374 4-propylbenzoyl L D v OH
375 4-(2-(3-pyridinyl))thiazolkarbonyl L D v OH
376 4-(2-(4-pyridinyl))thiazolkarbonyl L D v OH
377 5-(2-(3-pyridinyl))thiofensulfonyl L D v OH
378 5-(2-(1-pyrrolyl)pyridinkarbonyl L D v OH
379 N,N-(4-trífluormethylpyridin-2- yl)methylhydrazinkarbonyl L D v OH
»·· 00 00 0* 00 0 00 0 00 0 0 00 0
0000 0 0 0 0 000
0 0 0 * 0 0 0 0000 * *0 0000 000
00* 00 0000 00 00
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
380 2-chlnbxalinylaminokarbonyl L D V OH
381 N- (4-trifluormethylpyridin-2- yl)piperazinkarbonyl L n v OH
382 S-{2- (2- trifluormethyl)£enylsulfonyl)1,2,3,4-tetrahydrothiofensulfonyl L D v OH
383 1- (1-chlorf enylmethyl.) pyrrolidin- 2-on-4-ylkarbonyl L D v OH
384 1-(2-furanylmethyl)pyrrolidin-2- on-4-ylkarbonyl L D v OH
385 2-(1-pyrrolyl)benzoyl L D v OH
386 5-chlorochroman-3-ylkarbonyl L D v OH
387 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylkarbonyl L D v OH
388 4, 6-dimethylpyrazol[l, 5-c]triazin- 3-ylkarbonyl L D' v OH
389 3, 4-benzocyklohexanoyl L D v OH
390 norbornylacetyl L D v OH
391 1,2,3,4-tetrahydro-9- akridinylkarbonyl L D v OH
392 S,5,7,8-tetrahydronaftyl- aminokarbonyl L D v OH
393 3-(2-(4-methylthiofenoxy) ) - pyridinkarbonyl L D v OH
394 2-(6-methoxynaft-2-yl)propionyl L D v OH
395 (2-n.aftyloxy) acetyl L D v OH
• fa «·* fafa fafa fafa fafa fa · fa fa··· fafa·· • * ·· fafa fa ·· fa· « fa · · fa · fa · ···· fa • · fafa*· fafa· fa· ··· fafa fafafafa fafa ··
Sl. * c. Z A1 A2 (A3)b X
396 3-chinuklidinylaminokarbonyl L D V OH
397 2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin)karbonyl L n v nu uíi
398 adamantan-2-ylkarbonyl L D v OH
399 (2-pyridyl)acetyl L D v OH
400 S-methylcyklohexen-2-ylkarbonyl L D v OH
401 (chinolinyl)acetyl L D v OH
402 4- (2-butyl) f enylairůnokarbonyl L D v OH
403 1,4-dihydro-1-ethyl-7-methyl-4- oxo-1,8-naftyridin-3-ylkarbonyl L D v OH
404 (2-thienyl)acetyl L D v OH
405 4-(2-propyl)bentoyl L D v OH
406 3,4-jnethylenoxybenzoyl L D v OH
407 2-(5-(2-pyridyl)thiofenkarbonyl L D v OH
408 N-iminodibenzylkarbonyl L D v OH
409 2-MPUPA P D 1 NHMe
410 2-MPUPA P D 1 OMe
411 2-MPUPA P D 1 OH
412 2-MPUPA -CHzCHi- fN Z RU D 1 OH
413 2-MPUPA P E __ NMe
ΦΦ ·ΦΦΦ ·Φ φ« «φ « « Φ Φ «ΦΦΦ β 9 Φ · • ΦΦΦΦ Φ 9 · Φ · ΦΦ • Φ ΦΦ ΦΦ «Φφ«Φφφ • · *·*· *
Φ Φ ΦΦΦ· Φφ Φ'Φ'ΦΦ
Sl. č. Z . A1 A2 (A3)» X
414 2-MPUPA P E 1 NMe
415 2-MPUPA p Γ J_l T X ητ T un
416 2-MPUPA : P E — OH
kde Het1, Het2, Het3, Het4, a Het5 v Tabulce 1 jsou definovány níže:
COjH
ςο^Η
•9 9 99 9 99 • 99 9 » 9 » 9«·9 « · ·9· 9« 9 9 · 99
9999 9 9 999 9 9 • · · · 9 9 99* . _ , ·· *·· ·· ·9·9 99 99
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1, 2, 4, 144, 145, 146, 147,
148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 a
359 jak jsou definovány v Tabulce 1. Dále jsou výhodnější sloučeniny obecného vzorce I vybrány ze skupiny obsahující sloučeniny číslo 1, 206, 316, 353 a 359 jak jsou definovány v Tabulce 1. Nejvýhodnejší sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 358 a 359 jak jsou definovány v Tabulce 1.
Dalšími sloučeninami v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce II:
K-(Y1) - (Y2) - (Y3) n-J (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
K je vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, sulfonylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloalkylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aralkyloxykarbonylové skupiny, heterocykloalkoxykarbonylové skupiny, alkylaminokarbonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny;
J je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; a alkylamino skupiny substituované (mononebo bis-karboxylovou kyselinou ; a skupinou, biskup inou nebo skupiny; skupiny; popřípadě každé Y1, Υ2, Υ3, R1, Α1, tak, jak bylo uvedeno vzorce I výše.
A2, A3, R2, a n je v definicích pro
000 0 00 0 0 40 0« • 00 00*0 0900
0 000 0 0 0 0 0 00
0 000 0 0 0 0000 0 • · ··*♦ 90« ·· 000 09 0*00 40 40 nezávisle definováno sloučeninu obecného
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány za použití běžných technik. Výhodně se tyto sloučeniny chemicky syntetizují ze snadno dostupných výchozích látek, jako jsou α-aminokyseliny nebo jejich funkční ekvivalenty. Jsou také výhodné standardní a konvergenční způsoby pro syntézu těchto' sloučenin. U konvergenčního přístupu je například výhodnější spojování velkých fragmentů na konci syntézy, než postupné připojování malých částí k rostoucímu řetězci molekuly.
V souladu s' jedním provedením podle předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu syntetizovány následujícím způsobem. Chráněná aminokyselina nebo funkční ekvivalent se spojí s vhodnou aktivovanou esterovou skupinou. Pokud je spojený produkt vhodně funkcionalizován, může se ještě dále reagovat s jinou aktivovanou esterovou skupinou. Tento materiál se může dále reagovat za vzniku požadovaných sloučenin podle předkládaného vynálezu, v každém kroku výše uvedené sekvence se může ester hydrolyzovat na odpovídající kyselinu za vzniku jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato kyselina se může pomocí standardních postupů dále převést na odpovídající derivát kyseliny.
Alternativně mohou být nejprve výše zmíněné aktivované esterové skupiny spojeny dohromady, poté může být vzniklá sloučenina připojena k další aminokyselině nebo jejímu funkčnímu ekvivalentu. Na tomto místě může být provedena poslední reakce a/nebo, pokud je to nutné, odstranění chránící skupiny.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu může být za vhodných podmínek k jedné z aktivovaných esterových skupin připojena požadovaná funkční skupina skupina se poté (chráněná nebo spojí s derivátem nechráněná). Esterová aminokyseliny nebo se skupinou obsahující derivát aminokyseliny, dříve připojený k aktivované esterové skupině.
·♦ ·*·· ·· ·· φ« ·· • · · * » · β 9 9·» • ♦ · ·· « * · Φ · ΦΦ • · · · Φ Φ · Φ ΦΦ Φ Φ φ • ♦ Φ · Φ Φ φφφ ·· ♦· ΦΦ Φφφφ ΦΦ ΦΦ
Pokud je to nutné, ze vzniklého produktu může být poté odstraněna chránící .skupina za vzniku sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny za použití technik na pevném nosiči. Aminokyselina tvořící jádro nebo její funkční ekvivalentní skupiny se spojí za použití standardního reiteračního spojovacího postupu na pryskyřici. Když je požadované jádro kompletní, vzniklá část se může spojit s aktivovanou esterovou skupinou a/nebo může být volný konec fragmentu dále derivatizován za vzniku požadovaného produktu. V jakémkoli místě v průběhu syntetického postupu mohou být použity vhodné způsoby chránění nebo odstranění chránících skupin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále upraveny pomoci připojení vhodných funkčních skupin za získání selektivních biologických vlastností. Tyto úpravy jsou v této oblasti známé a zahrnují takové úpravy, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krev, mízní systém, centrální nervový systém), zvýší orální použitelnost, zvýší rozpustnost, a tak umožní podávání pomocí injekce, upraví metabolismus a upraví rychlost vylučování. Příklady těchto úprav zahrnují esterifikaci polyethylenglykoly, derivatizaci pomocí pivolátů nebo substituentů mastných kyselin, převedení na karbamáty, hydroxylaci aromatických kruhů a substituci heteroatomu aromatického kruhu, předkládaný vynález se ovšem neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „pacient používaný v předkládaném vynálezu znamená savce, včetně člověka. A termín „buňka znamená buňky savců včetně buněk člověka.
Po syntéze může být aktivita a VLA-4 specifita sloučenin podle předkládaného vynálezu určena pomocí in vitro a in vivo testů.
Například inhibiční aktivita buněčné adheze se může měřit pomocí určení koncentrace inhibitoru potřebného pro zablokování
4 4 44
4 4 4 9 9
4 4 4 4
4 4 4 444
4 4 V
4444 44 •4 444« « 4 · • 4 4 ··
4 ·
4 «
I » · 4 4 vazby buněk vylučujících VLA-4 k desce potažené fibronektinem nebo CS1. Při této zkoušce se mikrotitrační jamky potáhnou buď fibronektinem (obsahujícím CS-1 sekvenci) nebo CS-1. Pokud se použije CS-1, musí být konjugováno s nosičovým proteinem, jako je sérum hovězího albuminu, aby došlo k vazbě na jamku. Když je jamka obalena, přidávají se různé koncentrace testované sloučeniny společně s vhodně označenými buňkami vylučujícími VLA-4. Alternativně může- být testovaná sloučenina přidána nejdříve a může se před přidáním buněk nechat ínkubovat s potaženou jamkou. Buňky se nechají inkubovat v jamce nejméně 30 minut. Po inkubaci· se buňky izolují a promyjí. Inhibice vazby se měří pomocí určení fluorescence a radioaktivity vazby k desce pro každou různou koncentraci testované sloučeniny a pomocí kontrolního testu bez testované sloučeniny.
4
Buňky vylučující VLA-4, které mohou být použity při této zkoušce zahrnují Ramosovy buňky, Jurkatovy buňky, buňky melanomu A375 a lymfocyty lidské periferní krve (PBL). Buňky použité při této zkoušce mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značené.
Pro určení hodnoty inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také použita přímá zkouška vazby. Při této zkoušce se spojený protein VCAM-IgG obsahující první dvě imunoglobulinové domény VCAM (D1D2) připojené nad oblastí, na kterou je připojena molekula IgGl („VCAM 2D-lgG) konjuguje k označenému enzymu, jako je alkalická fosfatáza („AP) . Příprava tohoto spojení VCAM-IgG je popsána v PTC přihlášce WO 90/13300, která je zde uvedena jako odkaz. Konjugace tohoto spojení s označeným enzymem se provede pomocí spojení křížem přes řetězce, které je odborníkům v této oblasti známé.
Konjugát VCAM-IgG - enzym se poté umístí do jamek mnohojamkové filtrační desky, jako je deska z milipórového multifiitračního testovacího systému (Millipore Corp., Bedford, MA) . Poté se do jamek přidá testovaná inhibiční sloučenina v různých koncentracích a buňky vylučující VLA-4 konjugát VCAM-IgG - enzym se smísí a teplotě místnosti.
.0000*0 00 ·· • 00 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 *000000 * · · · 0 0 «00 ·· ··· 00 0000 0« 00
Buňky, sloučenina a nechají inkubovat při
Poté se jamky pomocí vakua odvodní a zůstanou buňky a všechen vázaný VCAM. Množství vázaného VCAM se určí pomocí přidání vhodného kolorimetrického substrátu pro konjugát VCAM-IgG enzym a určí se množství produktu reakce. Úbytek produktu reakce znamená zvýšení vazebné inhibiční aktivity.
Za účelem stanovení inhibiční specifity sloučenin podle předkládaného vynálezu se provedou testy pro ostatní větší skupiny integrinů, t.j. pro integriny β2 a β3, stejně jako pro βΐ, jako jsou VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto zkoušky by měly být podobné zkoušce inhibice adheze a zkoušce přímé vazby, které jsou popsány výše, při náhradě vhodné buňky vylučující integrin a odpovídajícího ligandu. Například polymorfonukleární buňky (PMN) vylučují na svém povrchu integriny β2 a váží se k ICAM.
Integriny β3 se účastní agregace krevních destiček a inhibice se může měřit pomocí standardního testu na agregaci krevních destiček. VLA-5 se specificky váží k sekvenci Arg-Gly-Asp, zatímco VLA-6 se váže k lamininu. O ·α4β7 se nedávno zjistilo, ze je homologem VLA-4, který také váže fibronektin a VCAM. Specifita vzhledem k α4β7 se určí při vazebné zkoušce, při které se využívá výše popsaný konjugát VCAM-IgG - značený enzym a buňky, které vylučují α4β7, ale nevylučují VLA-4, jako jsou buňky RPMI-8866.
Když se identifikují stecifické inhibitory pro VLA-4, mohou se dále charakterizovat pomocí in vivo testů. Jedna taková zkouška testuje inhibici přecitlivělosti při doteku u zvířat, jako zkouška popsaná v P. L. Chisholm a kol·., „Monoclonal Antibidies to the Integrin ct-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993) a v „Current Protocols in Immunology J. E. Colligan a kol., Eds., John Wiley and Sons, New York, 1, str. 4.2.1. až ·· 0000 00 0« 00 • 0 0 0000 40 ••«0· 00 0 00 •0 0000 00100 • 0 0 0 0 0 0 ·** «0 0000
4.2.5. (1991), což je zde uvedeno jako odkazy. Pří této zkoušce se kůže zvířat dráždí vystavením nějakému dráždidlu, jako je dinítrofluorbenzen, poté následuje lehké fyzické drážděni, jako je lehké poškrábání pokožky pomocí ostré hrany. Následuje uzdravovací období, po kterém jsou zvířata drážděna pomocí stejného postupu. Několik dní po podráždění se ucho zvířete vystaví chemickému dráždidlu, a druhé ucho se potře nedráždivým lokem. Krátce
PO aplikaci . na uši se zvířatůmpomocí podkožní injekce podá různá dávka inhibitoru1 VLA-4, In vivo inhibice buněčné adheze spojené se zánětem se stanoví pomocí měření otoku ucha zvířete v porovnání s druhým uchem. Otok se měří pomocí posuvného měřidla nebo jiného nástroje, který je vhodný pro měření tloušťky ucha. Tímto' způsobem mohou být identifikovány inhibitory podle předkládaného vynálezu, zánětů..
které jsou nejlepší pro inhibici
Další in vivo zkouškou, která může být využita pro testování inhibitorů podle předkládaného vynálezu je testování astmatu ovcí. Tato zkouška se provádí podle postupu, který je popsán v W. M. Abraham a kol., „α-Integrins Mediated. Antigen-Induced Latě Bronchial Responses and Prolongated Airway Kyperresponsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), což je zde uvedeno jako odkaz. Tímto testem se u astmatických ovcí stanovuje inhibice reakce dýchacích cest, která je indukovaná Askaris-antigenem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselin patří: acetát, adipát, alginát, asparagát, benzoát, benzensuifonát, kyselý síran, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalál, pamoát,· • 4 444* 4* 4« 44 * 4 4 4444 3«
4 4·4 4 4 4 4 4 •4 »444 44 4*4 • · 4*44 4 »· ·*· 44 4444 4* pektínát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Soli bází zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli organických bází, jako jsou
O 4
4
4 »4 soli ri i rvkl nhovul i nii
----j------ —
N-uiéthy 1-D-y lukdniin, tris(hydroxymethyl)methylamin a soli s aminokyselinami, jako jsou arginin, lysin, a tak dále. Také, bazické skupiny obsahující atom dusíku mohou být kvarterni2ovány pomocí činidel jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl, a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty, jako jsou dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfate, halogenidy s delším řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl· halogenidy, jako jsou benzylbromid a fenethylbromid a další. Takto se získají produkty, které rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do farmaceutických prostředků, které mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalací spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální, jak je použit zde zahrnuje podkožní podávání, nitrožilní podávání, nitrosvalové podávání, nitrokloúbní podávání, mtrasynoviální podávání, intrasternální podávání, intratekální podávání, podávání do zranění a podávání intrakraniální injekcí nebo pomocí infuzních technik.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jakékoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, společně s jakýmikoli farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „nosič, jak se používá zde, zahrnuje přijatelné adjuvanty a vehíkula. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být použity ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují měniče iontů, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérum proteinů, jako jsou sérum lidského albuminu, pufrovací • 9
9* 9999 «9 99 99 • · · 9 9 9 Ο 9 9 • 9 ··* 9 9 9 9 · • · 9999 99 999 •• 9 9 9 9 ·· 999 99 99*9 99
9 látky jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, částečná glyceridová směs nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, protamin sulfát, hydrogenfosforečnan hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, jako jsou disodný, soli zinku, koloidní nví H
4-^1 1 l i.xjl_J_ 1O1 -L.L Λ,α L polyvinylpyrrolidon, látky založené na norciku, celulose, polyethylenglykol, karboxymethylcelulosa sodná, polyakryláty, vosky, polymerní bloky p01yethyl·en-pol·yoxypropyl·en, polyethylenglykol a tuk z ovčí vlny.
V souladu s předkládaným vynálezem mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilních preparátů pro injekční podávání, například sterilní vodná nebo olejovitá suspenze pro injekční podávání. Suspenze může být připravena pomocí technik, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití vhodného disperzních nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel. Sterilní prostředky vhodné pro injekční podávání mohou být sterilní roztoky nebo suspenze vhodné pro injekční podávání v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako je roztok 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která, mohou být použita patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Také mohou být použity sterilní, stabilní oleje, které jsou běžně používané jako rozpouštědla nebo suspendující média. Pro· tento účel může být použit jakýkoli nedráždivý stabilní olej, mezi které patří monoglyceridy nebo diglyceridy. Pro přípravu prostředků vhodných pro injekční podávání, jsou vhodné přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako olivový olej nebo ricínový olej, zvláště v jejich polyoxyethylované podobě a masné jsou kyselina olejová a její glyceridové olejové roztoky nebo suspenze kyseliny, jako deriváty. Tyto obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem, jako je Ph.
mohou také Helv. nebo podobný alkohol, který je ředidlem nebo dispergující látkou.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně v jakýchkoli orálně přijatelných dávkovačích
Μ 9 9· 9 99 9 * 99 99 ··· · 9 9 9 9999
9999 9 9 9 9 999
9 9*9 9 9 9 9999 9 • 9 · 9 9 9 999 »9999 99 9999 99 99 formách zahrnujících kapsle, tablety, vodné suspenze nebo roztoky, předkládaný vynález však není omezen na tyto příklady.
V případě tablet pro orální použití, se jako nosiče běžně používají laktosa a kukuřičný škrob.
Běžně se také přidávají zvlhčující činidla jako je stearát horečnatý. Pro orální podávání ve formě kapslíje vhodným ředidlem laktosa a kukuřičný škrob. Když se pro orální použití vyžaduje vodný roztok, aktivní složka se kombinuje s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to nutné, mohou být také přidána sladící, vonná a barvící činidla.
Alternativně mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto čípky mohou být připraveny smísením činidel s vhodnou .nedráždivou látkou usnadňující podávání, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a' tak bude tát v konečníku za uvolnění léčiva. Takovými materiály jsou kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány místně, zvláště pokud jsou místem léčby místa nebo orgány, které jsou dobře přístupné pro místní aplikaci. Patří mezi ně oční onemocnění, kožní onemocnění nebo onemocnění konečníku. Pro každou z těchto oblastí nebo orgánů se vhodné farmaceutické prostředky snadno připravuj í.
Místní aplikace pro spodní intestinální trakt může být provedena pomocí rektální čípkové formy (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou být také použity místní transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu upraveny do vhodných mastí obsahujících aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu z ropy, bílou vazelínu z ropy, propylenglykol, polyoxyethylenové sloučeniny, emulgační vosky a vodu,
»· ·*·· • · · • · · 9 · • * « ·
« « 99 * · předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky připraveny ve vhodném roztoku nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceutických nosičích. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady.
Pro oční použiti mohou být farmaceutické prostředky, připraveny jako mikronizované suspenze v isotonickém roztoku, pH upravané pomocí sterilní solanky, nebo, s výhodou . jako roztoky v isotoniku, pH upravené pomocí sterilní solanky, buď s nebo bez konzervačních látek jako je benzylakoniumchlorid. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky pro oční použití připraveny ve formě oleje jako je kapalná vazelína z ropy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány pomocí nasálního aerosolu nebo inhalačně pomocí použití nebulizeru, suché práškové formy pro inhalaci nebo odměřovacího dávkovacího inhalátoru. Takové prostředky se připraví v souladu s technikami, které jsou odborníkům v oblasti farmaceutických prostředků známé, a mohou být připraveny jako roztoky v solance, za využití benzylakoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných látek podporujících rozpustnost nebo dispergujících činidel.
Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičem za vzniku jedné dávkové formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Je zřejmé, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta' bude závislý na různých faktorech zahrnujících aktivitu využité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví dietu, dobu podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiva, a00 » 0 · · 0 4 · i··
S0 4 0 0 · · 0 000« 0 I 0 · k 0 000 • 0 ··♦ 00 0000 00 40 úsudek lékaře a závažnost choroby, která je léčena. Množství aktivní složky může také záviset na léčebném nebo profylaktickém činidle, se kterým je složka podávána.
Dávkování a častost dávek sloučenin podle předkládaného vynálezu účinné při prevenci, potlačení nebo inhibici buněčné adheze bude záviset na různých faktorech, jako je povaha inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčby, povaha onemocnění, které je léčeno, konkrétní použitý farmaceutický prostředek, a úsudek lékaře. Je užitečné dávkové množství mezi 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou mezi 0, 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní složky sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
V souladu s jiným provedením, prostředky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat další činidla vybraná ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika (buněčné stabilizátory), protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita,. imunodulátor.y, antipsoriatika a antidiabetika. Specifické sloučeniny z těchto tříd mohou být vybrány ze sloučenin, uvedených pod vhodným názvem v „Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon , Press, Oxford, England, str. 970-986 (1991), což je zde uvedeno jako odkaz. Kromě této skupiny mohou prostředky obsahovat sloučeniny jako jsou theofilin, sulfasalazin a aminosalicyláty (protizánětlivé látky); cyklosporin, EK-506, a rampamycin (imunosupresivum); a interferony (imunomodulátory).
V souladu s jiným provedením, předkládaný vynález poskytuje způsob pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětů spojených s buněčnou adhezi a imunitními a autoimunitními reakcemi spojenými s buněčnou adhezi hraje klíčovou roli při autoimunitních onemocněních.
Buněčná adheze spojená s VLA-4 různých zánětech, imunitních a
Tedy, inhibice buněčné adheze pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu může být využitelná při způsobech léčení nebo prevence zánětlivých, *♦ φφφφ «φ φ* <· φφ • φ φ φφφφ φφφφ * φφφ* φ * φ ί φφφ » ί φφφ* φ φφφφφφ b Φ *' φ * * * φ φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φφφφ φφ «φ imunitních a autoimunitnich onemocnění. S výhodou jsou onemocnění, která se budou léčit pomocí způsobů podle předkládaného vynálezu vybrána ze skupiny, která obsahuje astma, artritidu, psoriázu, odmítnutí transplantované tkáně, mnohonásobnou sklerózu, cukrovku a zánětlivá střevní onemocnění.
Tyto způsoby mohou využít sloučenin podle předkládaného vynálezu při monoterapii nebo ve spojení s protizánětlivými nebo imunosupresivními činidly. Takové spojené léčení zahrnuje podávání činidla v jednotlivé dávkové formě nebo ve vícenásobných dávkových formách podávaných ve stejném čase nébo v různých časech.
Aby mohl být předkládaný vynález plně pochopen, jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou zde uvedeny pouze za účelem ilustrace a nemají být v žádném případě chápány jako omezení předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup pro tvorbu amidové vazby v roztoku
Postup ·Α: spojení s EDC/BOBt
Roztok karboxyiové kyseliny (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu pří 0 °C se reaguje s HOBT (1,8 ekvivalentu) a EDC (1,4 ekvivalentu). Směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hociíny a poté se přidá volný amin (1,0 ekvivalentu, neutralizovaný pomocí TEA nebo DIPEA). Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs naředí ethylacetátem, promyje vodou (jedenkrát), 5 % hmotn. vodným roztokem kyseliny citrónové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), a solankou (jedenkrát) , suší nad- síranem Sodným nebo síranem horečnatým a odpaří ve vakuu.
• »
Postup B: spojení s využitím aktivovaného esteru (N-hydroxysikcinát nebo chlorid)
Roztok volného aminu (1 až 1,2 ekvivalentu, neutralizováno TEA nebo DIPEA) v dichlormethanu se reaguje s aktivovaným esterem nebo acylhalogenidem (1 ekvivalent) při 0 °C nebo při teplotě místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje 5 i hmotn. vodným roztokem kyseliny citrónové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), a solankou (jedenkrát), suší nad síranem sodným nebo síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro přípravu močoviny v roztoku
Postup C: příprava močoviny s isokyanátem a aminem.
Roztok aminu (1 ekvivalent) a TEA (1 ekvivalent) v dichlormethanu se reaguje s isokyanátem (1 ekvivalent) a míchá se při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Po odpaření ve vakuu se produkt buď použije surový nebo se čistí chromatograficky.
Obecný postup pro odstranění chránící skupiny v roztoku
Postup D: odstranění skupiny BOC pomocí TEA
Roztok tBuOC(O)NH-R (kde R je alkylová skupina popřípadě substituovaná jakýmkoli počtem vhodných funkčních skupin) v dichlormethanu pri °C se reaguje s kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se nechá zahřívat na teplotu místnosti a míchá se 1 až 2 hodiny. Po odpaření ve vakuu se vzniklá sůl amin/TFA uskladní a před použitím se neutralizuje pomocí TEA nebo DIPEA.
Postup E: odstranění skupiny BOC pomocí kyseliny chlorovodíkové
Roztok tBuOC(O)NH-R (kde R je alkylová substituovaná jakýmkoli počtem, vhodných v dioxanu při 0 °C se reaguje s 4 N chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se nechá zahřívat na skupina popřípadě funkčních skupin) roztokem kyseliny teplotu místnosti a míchá se 1 až vakuu se vzniklá sůl amin/kyselina před použitím se neutralizuje pomocí «·* ·♦·» «9 ·« «« «9 • «9 9 9 * 9*99 • 9999 9 9 · 9 999 · 9 9 9 9 * « *999 « • 9 9 9 « 9 9·*
- _ . 99 *99 *9 «MJ 3· *· hodiny. Po odpařeni ve chlorovodíková uskladni a TEA nebo DIPEA.
Postup F: hydrogenace
Směs výchozí látky a 10 % hmotn. Pd/C v methanolu, vodě, ethylacetátu a/nebo dimethylformamidu se intenzivně míchá ve vodíkové atmosféře (280,32 až. 350,4 kPa) více než dvě hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se filtruje přes lůžko z křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro vznik amidové vazby na pevném nosiči
Postup G: spojení s DCC/HOBt
Směs pryskyřice (viz. níže příprava pryskyřice MCÍ31), tBuOC (O) NH-AAx-CO2H (kde AA je aminokyselina . nebo její funkční ekvivalent) nebo R-CO2H (10 ekvivalentů), HOBt(10 ekvivalentů), DCC (10 ekvivalentů) a N-methylmorfolin (3 ekvivalenty) v NMP se třepe 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje NMP (dvakrát) a dichlormethanem (třikrát).
Postup H: odstranění z pryskyřice pomocí aminu
Směs pryskyřice a aminu (xs) v dimethylformamidu se 6 hodin třepe při teplotě- místnosti. Pryskyřice se- poté promyje methanolem (třikrát) a spojené roztoky se odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro odstranění chránící skupiny na pevném nosiči
Postup I: odstranění skupiny BOC.pomocí TFA/dichlormethan
Směs pryskyřice a 50 % TFA/dichlormethanu se třepe 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje dichlormethanem (dvakrát), isopropanolem (jedenkrát) a dichlormethanem (třikrát).
« *·* • ·· · ♦ ♦ « « · > · *
*♦
Postup J: HF pomocí lapačů
Chráněný produkt se reaguje s HF 1,5 hodiny pří -10 až 0 °C za přítomnosti anisolu nebo thioanisolu jako lapače. HF se odstraní pomocí proudu dusíku při 0 °C.
Příklad 1
Syntéza společných meziproduktů
Succirtimidyl 3-isochinolirtkarboxylát (íOn-OSu) :
Roztok kyseliny 3-isochinolinkarboxylové (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu). Směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá N-hydroxysukcinimid (1,0 ekvivalentu). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: *Η NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 9,35 (s, IH) , 8,67 (s, IH) , 8,09 (m, IH) , 7,96 (m, IH) , 7,82 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Sukcinimidyl 2-chinolÍnkarboxylát (On-OSu): .
Roztok kyseliny 2-chinolinkarboxylové (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá N-hydroxysukcinimid (1,0 ekvivalentu). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti- se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: ’Ή NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,35 (d, IH) , 8,27 (d, IH) , 8,19 (d, IH) ,. 7,87 (d, IH) , 7,80 (m, IH) , 7,68 (m, IH), 2,91 (s, 4H) .
Methyl 4-isokyanátfenylacetát (KC1)
Dobře míchaný chladný roztok methyl p-amínofenylacetátu (9,8 g,
59,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) a TEA (25 mL, 18 g, 178,2 mmol) se 1 hodinu reaguje s COC12 (96 ml, 1,9 M roztok • v ···· ·· 00 <0 0« < ♦ · flflfl# « · * · o flflflfl fl b' β á 0 a a • 0 0 0 * i 0 · flflfl* · • 0 0 0 00 flflfl <· flflfl ·· ««>* 0* (·· v toluenu). Reakční směs se míchá při 0 °C další 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a přidá se směs 3:1 ether/petrolether (125 ml). Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání KC1 jako hnědé kapaliny. Surový produkt se čistí pomocí destilace (118-120 °C/1 mm) za získání čistého KC1 (8,5 g, % hmotn.) jako bezbarvé kapaliny: lH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H) ,
3, 48 (s, 2H) .
Kyselina 4-fenylureidof enyloctová:
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová se připraví za použití postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a fenylisokyanátem:
LH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,72-8,64 (m, 2H) , 7,44· (d,
2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 6,96 (t, 1H) ,
3,52 (s, 2H); m/z 272.
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová:
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová se připraví za použití postupu C s kyselinou 4-am.inofenyloctovou a o-tolyl isokyanátem: NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,97 (s, 1H) ,
7,88 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,17-7,09 (m, 4H) ,
6,92 (t, 1H), 3,48 (s', 2H) , 2,23 (s, 3H) ; m/z 285.
Kyselina 4-(2-fluorofenyl)ureidofenyloctová:
Kyselina 4-· (2-fluorofenyl) ureidof enyloctová se připraví pomocí postupu C s 2-fluoranilinem a KC1: lH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,00 (s, 1H) ,' 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H) , 8,14 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2H) , 7,07-7,25 (m, 4H) , 6,99 (m, 1H) ,
3, 48 (s, 2H) .
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová:
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová se připraví pomocí postupu C s 2-hydroxyanilinem a KC1: lH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,90 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,12 (s,IH), 8,02 .(široký d,
9
4· 4494 • 4 4 «444 4 9 « 4 β β a 9 9 * · * * · · » 4 4 · ♦ V 9 « 4444 4 • 4 9 » 4 « 4 44
1H) , 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) , 6, 70-6, 97” (m* 3H?, *”*, 48 “(s
2H) .
N-Sukcinimidyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetát:
Připraví se ve třech následujících krocích:
Postupem C s 2-amino-3-methylpyridinem a KCl se získá methyl 4(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetát.
Roztok methyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetátu (1.0 ekvivalentu) v methanolu se reaguje s 1 N NaOH (2,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 16 hodin, poté se opatrně okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 7, poté kyselinouoctovou do pH 3. Produkt se filtruje a promyje methanolem, potom etherem za získání kyseliny 4-(2-(3methylpyridylureido)fenyloctové: rH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 11,97 (s, 1H), 8,64 (široký s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 3,62 (S, 2H) , 2,38 (s, 3H); m/z 286.
K roztoku kyseliny 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenyloctové (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcinimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v DMF se přidá TEA, a tak se pH upraví na hodnotu.
10. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: !H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 12,04 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 3H) , 7,42 (m, 2H) , 7,10 ( m, 1H) , 4,18 (s, 2H) ,. 2,98 (3, 4H), 2,38 (s, 3H); m/z 383.
N-Sukcinimidyl-4- (2-pyridylureido)fenylacetát:
Připraví se třech následujících krocích;
Postupem C s 2-aminopyridinem a KCl se získá methyl-4-(2pyridylureido) fenylacetát: ΤΗ NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H) , 6,896,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) ,
3,59 (s, 2H) .
« 4 i
fc * ·
4 4 4 41 r 4 · » 4 9 9 9 • 4« • 9 9 4 í
4 ' • 4 .9 4
Roztok methyl-4-(2-pyrídylureido)fenylacetátu. (5,7 g, 20,0' mmol) v methanolu (20 ml) se reaguje s 1 N NaOH (40 ml) . Reakční směs se míchá 16 hodin, poté se opatrně okyselí pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové na pH 7 a pomocí kyseliny octové na pH 3. Produkt se filtruje a promyje methanolern, poté etherem za získání kyseliny 4-(2-pyridyl)ureidofenyloctové (4,7 g, 87 % hmotnostních) jako bílý prášek: JH NMR {CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,62 (široký s, IH), 9,53 (široký s, IH), 8,39 (d, IH) , 7,82 (t, IH) , 7,63-7, 55 (m, IH) , 7,33-7,27 (d, 2H) , 7,14-7,08 (m,
IH) , 3, 62 (s, 3H) .
K roztoku kyseliny 4-(2-pyridyl)ureidofenyloctové (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcinimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu se přidá TEA, a tak se upraví pH na hodnotu 10. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: !H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s, IH) , 9,57 (s, IH) , 8,39 (m, IH) , 7,86 (m, IH) , 7,62 (m, 3H) , 7,38 (d, 2H) , 7,12 (m, IH) , 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H) ; m/z 369.
Kyselina 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctová:
Připraví se podle následujícího postupu v šesti krocích z kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové:
Směs kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové (2,01 g, 10,2 mmol) a thionylchlóridu (2,3 ml, 31,5 mmol) se míchá 1,5 hodiny při 80 až 90 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se naředí etherem. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu (1,92 g, 87 % hmotn.) jako bílé pevné látky: JH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H) , 4,06 (s, 3H) .
Chladný roztok (0 °C) TMSCHN2 (2 M v hexanu, 1,5 ml, 3,0 mmol) a triethylamon (420 μΐ, 3,0 mmol) se reaguje s roztokem 369 » 9·94 • *
9 9 9 »9 99 «9 ·*
9 9 9 9 9 <
» 9 9999
9 9 9999 «
9 9 9 4
9* ««· «9 99 methoxy-4-nitrobenzoylchloridu (0,52 g, 2,4 mmol) v acetinitrilu (8,5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při 0 °C a poté se odpaří. Zbytek se smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem (třikrát). Spojené etherové podíly se promyjí vodou, potom nasyceným, vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání m-diazo-3-methoxy4-nitroacetofenonu (0,53 g, 100 % hmotn.) jako žluté pěny: !H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz, IH) , 7,61 (s, IH) ,
7,27 (d, 10 Hz, IH), 5, 97 (s, IH), 4,02 (s, 3H) .
Refluxující roztok co-diazo-3-methoxy-4-nitroacetof enonu (7,95 g, 35,9 mmol) v t-BuOH (100 ml) se reaguje s filtrovaným roztokem benzoanu stříbrného (2,50 g, 10,9 mmol) n triethylaminu (15 ml), který byl přidán po kapkách během 1 hodiny. Po 45 minutách varu se pro odbarvení přidá aktivní uhlí a horké směs se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří a zbytek se naředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje 5 % hmotn. vodným roztokem (dvakrát), vodou , 5 % hmotn.
citrónové, vodou, potom nasyceným vodným roztikem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání t-butyl-3~methoxy-4-nitrofenylacetátu (8,92 g, 93 % hmotn.) jako hnědý olej: lH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,83 (d, 8,3 Hz, IH) , 7,03 (s, IH) , 6,93 (d, 8,3 Hz, IH) , 3,97 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H) .
Směs t-butyl-3-methoxy-4-nitrofenylacetátu (0,144 g, 0,539 mmol) a 10 % hmotn. Pd na uhlí (0,155 g) v ethylacetátu (8 ml) se 2 hodiny míchá pod vodíkovou atmosférou Směs se filtruje přes křemelinu a za získání t-butyl-4-amino-3methoxyfenylacetátu (0,123 g, 96 % hmotn.)jako světle žlutého oleje: lH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H) , 4,04 (široký s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
hydrogenuhličitanu vodným, roztokem sodného kyseliny a methanolu (2 ml) (280,32 až 420,48 kPa) filtrát se odpaří • I MU «· 0* 0« «« « ‘0 0 «00« 000» «0099 0« O «0 00
0 « 00 0 0 0 000« « 00 « 0 0 0 000 «0 «00 0« 000« «0 ««
Postupem C s 4-amino-3-methoxyfenylacetátem a fenylisokyanatem se získá t-butyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetát: XH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,00 (d, 11 Hz, 1H) , 7,65-6,94 (m, 7H) ,
6,80 (d, 9,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,45 (s,
2H), 1,44 (s, 9H).
Roztok t-butyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetátu (0,108 g, 0,303 mmol) v kyselině trifluoroctové (5,0 ml) se míchá 30 minut. Reakční směs se odpaří a zbytek se znovu odpaří s dichlormethanem (dvakrát), potom s etherem za získání kyseliny 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctové (0,090 g, % hmotn.) jako bílé pěny: lH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm)
9,28 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,02 (d, 7.5 Hz, 1H) , 7,58-7,15 (m,
5H) , 6,91 (široký m, 2H) , 6,77 (d, 7,5 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,49 (s, 2H) .
N-Sukcinimidyl-3-aiethoxy-4-f enylureidof enyl acet át:
Roztok kyseliny 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctové (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu se při 0 °C reaguje s EDC (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 1 až 2 hodiny při 0 °C a potom se přidá N-hydroxysukcinimid (1,1 ekvivalentu}.. Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a N-sukcinimidyl-3-methoxy-4fenylureídofenvlacetát se filtruje.
N-Sukcínimídyl 6-(2-methoxy-3~o-tolylureido)pyridylacetát:
Připraví se v následujících šesti krocích z 2,6-dichlor-3nitropyridinu:
Kašovitá směs 2,6-dichlor-3-nitropyridinu (92 % hmotn., 9,9 g, mmol) a práškového K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) v methanolu (100 ml) se týden míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetat a 60% nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje 60% nasyceným vodným roztokem ·* 0000 «· 00 00 0« 000 0 0 0 · 0*00 « 0000 0 0 0 0 900 * 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 * * 0*00 «00 •0 000 *· 0000 00 00 hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 2-chlor-6-methoxy-5nitropyridinu a 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu (8,9 g, 100 % hmotn.) jako světle žluté pevné látky: 3H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, IH) , 8,28 (d, 8,9 Hz, IH) , 7,10 (d, 8,3 Hz, IH) , 6,82 (d, 8,9 Hz, IH) , 4,15 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) .
Směs 2-chlor-6-methoxy-5-nitropyridinu a 2-chlor-6-methoxy-3nitropyridinu (8,9 g, 47 mmol), t-butylmethylmalonátu (10 ml, mmol), a NaH (95%, 3,1 g, 120 mmol) v THF (250 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje 2 hodiny s kyselinou trifluoroctovou (200 ml).Reakční směs se odpaří a zbytek se izoluje pomocí chromatografie (silikagel, 95:5 hexan-ethylacetát) za získání methyl-6-(2-methoxy-3-nitro)pyridylacetátu (3,3 g, 62 % hmotn.) jako žlutého oleje: :H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0
Hz, IH) , 7,04 (d, 8,0 Hz, IH) , 4,09 (s, 3H) , 3,85 (s, 2H) , 3,75 (S, 3H) .
Směs methyl 6-(2-methoxy-3-nitro)pyridylacetátu (0,047 g, 0,21 mmol) a 10% Pd na uhlí (0.063 g) v ethylacetátu (2 ml) a ethanolu (1 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře (280,32 až
350,4 kPa) 6 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za získání methyl-6-(2-methoxy-3-amino)pyridylacetátu (0,041 g, 100 % hmotn.) jako světle žlutého oleje: TH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, IH) , 6,65 (d, 7,6 Hz, IH) , 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) .
Postupem C s methyl-6-(2-methoxy-3-amino)pyridylacetátem a o-tolylisokyanátem se získá methyl 6-(2-methoxy-3-otolylureido)pyridylacetát: 3H NMR {CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, IH) , 7,51 (d, 7,8 Hz, IH) , 7,41 (s, IH) , 7,17 (m,
2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
0·' 0 + 4« 00 «4 0« 99 ··♦ ·*00 00·»
I Z 0 » ··· · » »·*»»«
0 0 0 · » 0 0 «000 0 • 0 *»00 »00 0« 000 00 00«· ·· «0
Roztok methyl-6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyrídylacetátu (0, 023 g, 0,070 mmol) v methanolu (1,0 ml) se reaguje s 2 M LiOH (90 μΐ, 0,18 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá, naředí se vodou (5,0 ml) a promyje etherem (dvakrát). Vodný roztok se poté okyselí 5% vodnou kyselinou citrónovou. Produkt se filtruje a promyje vodou, potom etherem za získání kyseliny 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctové (0,014 g, % hmotn.) jako bílé pevné látky: NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H) , 7,60 (široký d, 1H) , 7,28-7,00 (m, 3H) , 4,0 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H) ; MS·, m/z 316.
Roztok kyseliny 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctové (1,61 g,· 5,10 mmol) v DMF se při 0 °C reaguje s EDC (1,00 g,
5,2 mmol) . Směs se míchá 1 až 2 hodiny při 0 °C a potom se přidá N-hydroxysukcinimid (0,60 g, 5,2 mmol). Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60% nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a odfiltruje. se N-sukcinimidyl-6(2-methoxy-3-o-tolylureído)pyridylacetát.
H-LD (OBn) V-NHCH3:
H-LD(OBn)V-NHCH3 se připraví postupným použitím postupu Bs BOC- -. Val-OSu a methylamínem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OCH3:
H-LD(OBn)V-OCH3 se připraví postupným použitím postupu B s BOCAsp (OBn)-OSu a H-Val-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBn se připraví postupným použitím postupu B s BOCAsp(OBn)-OSu a H-Val-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
4·
4 4 4
9 4 4
«444 4
4 4
H-LD (OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn B se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn) VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMe se připraví postupným použitím postupu A s BOCVal-OH ..a H-Pro-OMe, postupu. D, postupu B s BOC-Asp (OBn)-OSu,. postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OH se připraví postupný použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu F, potom postupu D.
H~MD (OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBn se připraví postupným použitím postupu B s BOCVal-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu- B s BOC-Asp (OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Met-OSu, potom postupu D.
H-LD (OBn) VP'-NH2: ” ' ' ” ' · ' » - H-LD(OBn)VP-NH2 se připraví postupným použitím postupu B s BOCVal-OSu a Η-Pro—NH2, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu Ď, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
Pryskyřice (MBCl):
Upravená pryskyřice MBCl (0,437 mmol/g) se připraví podle postupu popsaného v literatuře (viz: Richter, L.S., a kol., Tetrahedron Lett. 35, str. 5547 (1994)). MBCl se reaguje s 50 TFA/DCM a triethylsilanem 2 hodiny při teplotě místnosti, a před použitím se promyje dichlormethanu (dvakrát), isopropanolem (jedenkrát) a dichlormethanu (třikrát)'.
MBC2:
f ·♦·* 44 44 40 »4 * « »444 » 4 0 · • 4 444 4 0 0 0 4»*
0 4«4 4 4 4 04 4 * 0 *004 *00
000 0* 4000 04 ·* ' MBC2 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Asp (OBn) OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenyiureidofenyloctovou.
MBC3:
MBC3 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou ,
4-fenyiureidofenyloctovou.
MBC4:
MBC4 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Pro-OH, postupu I, postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOCAsp (OBn) -OH, postupu I, postupu G s BOC@Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou.
Příklad 2
Sloučenina 77;
Sloučenina 77 se připraví za použití postupu A s kyselinou nicotinovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 451.
Příklad 3
Sloučenina 64:
Sloučenina 64 se připraví za použití postupu A s kyselinou hydroskořicovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá, cílová sloučenina: m/z 478.
Příklad 4
Sloučenina 155:
Sloučenina 1555 se připraví za použití postupu B s chlor-4fenylbutyrátem a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina m/z 492.
• φ φ » φφ
φφφ * φ φ φ φ φφ φφ
Příklad 5
Sloučenina 157
Sloučenina 157 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, a isobutylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s iQn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 457.
Příklad 6
Sloučenina 164:
Sloučenina 164 se připraví za použití postupu B s Qn-OSu a HLD(OBn)V-NHCH3, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 514.
Příklad 7
Sloučenina 174:
Sloučenina 174 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn) OSu a valinolem, postupu D, postupu B s BOC-Leu-QSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 487.
Příklad 8
Sloučenina 177:
Sloučenina 177 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu a H-Thr-OCHa, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s 4-methoxybenzenesulfonylchloridu, potom postupu
F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 532.
Příklad 9
Sloučenina 180:
Sloučenina 180 se připraví za použití'postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu φ
a φ φ · « * * *
··« φ φ φ φ. · • φ ··
D, postupu Β s BOC-N-MeLeu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 491.
Příklad 10
Sloučenina 189:
Sloučenina 189 se připraví za použití .postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylsulfonylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílové sloučenina: m/z 499.
Příklad 11
Sloučenina 345:
Sloučenina 345 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 606.
Příklad 12
Sloučenina 206:
Sloučenina 206 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 709.
Příklad 13
Sloučenina 144:
Sloučenina 144 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyioctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 711, 24,6 minuty (gradient 8).
*0*0 00 00 00 00 400 0000 0000
00000 00 0 *000
V 0 00 0 0 · 0000 0 • 0 00*0 000 • 0 000 40 0000 ·· **
Příklad 14
Sloučenina 145:
Sloučenina 145 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4fenylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 695, 26,8 minuty (gradient 8).
Příklad 15
Sloučenina 146:
Sloučenina 146 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 729, 22,4 minuty (gradient 6).
Příklad 16
Sloučenina 1:
Sloučenina 1 se připraví za použití postupu A s kyselinou-3methoxy-4-fenylureidofenyloctové a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC' se získá cílová sloučenina: m/z 725, 28,5 minuty (gradient 8).
Příklad 17 ,
Sloučenina 2:
Sloučenina 2 se připraví za použití postupu A s kyselinou
3-methoxy-4-fenylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 743, 27,0 minuty (gradient 8).
Příklad 18
Sloučenina 315:
·944 »9 99 99 99
99 9 99 9 999 9
9 ··· 9 V 9 9 9 99 · 999 9 9 4 9999 9
9999 999
999 99 9999 99 99 * Sloučenina 315 se připraví za použití postupu A s kyselinou
4-0-tolylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F.
Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 727.
Příklad 19
Sloučenina 346:
Sloučenina 346 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá ( sloučenina 346: m/z 710.
Příklad 20
Sloučenina 316
Sloučenina- 316 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetatem a
H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 696.
Příklad 21
Sloučenina 4:
Sloučenina 4 se připraví za použití postupu B s Nhydroxysukcinimidyl-6-(2-methoxy-3-otolylureidoípyridylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 740, 30,7 minut (gradient 6).
Příklad 22
Sloučenina 147:
Sloučenina 147 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetatem a H-LD(QBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 724, 26,7 minut (gradient 8).
Φ · ♦ »
Ί9 ** ·ΦΦΦ * φ · · · · » ·
Φ ·
ΦΦ ΦβΦΦ
Příklad 23
Sloučenina 148:
Sloučenina 148 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-o-tolyl-ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 708, 26,0-minut (gradient 8}.
Příklad 24
Sloučenina 317:
Sloučenina 317 se připraví,. za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-6-(2-methoxy-3-o-tolylureidocio) pyridyiacetátem a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 739, 28,0 minut (gradient 8).
Příklad 25
Sloučenina 336:
Sloučenina 336 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4(2-fluorfenyl)ureidofenyloctovou'a H-LD(OBn)VP-OBnpotom'postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 713.
Příklad 26
Sloučenina 32:
Sloučenina 32 se připraví za použiti postupu B s iQn-OSu a HLD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se.získá cílová sloučenina: m/z 598, 24,7 minut (gradient 8).
Příklad 27
Sloučenina 34:
Sloučenina 34 se připraví za použití postupu B s fenylacetylchloridem a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po ·
získá cílová sloučenina*: m/z’ 5*51, 25,?*
1« ··»·
9 • 999 ·· 99
9 9
99
9 9 4
9 99
9 9 « 4 • 9 I čištění pomocí HPLC se minut (gradient 8) .
Přiklad 28
Sloučenina 39:
Sloučenina 39 se připraví za použití postupu A s kyselinou
3-(4-hydroxyfenyl)propionovou a H-LD(OBn)VP-OMe, potom postupu F. Po čištěni pomocí HPLC se získá sloučenina 39: m/z 591, 21.5 min (gradient 8).
Příklad 29
Sloučenina 42:
Surová sloučenina 42 se připraví postupně použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-homoPro-OBn, postupu D, postupu B s BOCAsp (OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D', postupu B s fenylacetylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 575, 26,4 minut (gradient 8).
Příklad 30
Sloučenina 52:
Sloučenina 52 se připraví postupně použitím postupu A s BOCnorVal-OH a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 518, 30,2 minuty (gradient 8).
Příklad 31
Sloučenina 46:
Sloučenina 46 se připraví postupně použitím postupu A s BOCVal-OH a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, ·· 444» 44 44 ·· 44 • · 4 4444 444 4 • »444 · 4 4 4 444 • 4 444 4 4 4 44 · 4 4
4444 444 »4« _ 44 4444, 44 ^*4 postupu D, postupu A s BOC-N-MeLeu-OH, postupu D, postupu A s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)propionovou a postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 521, 16,7 minuty (gradient 8).
Příklad 32
Sloučenina 61:
Sloučenina 61 se připraví postupně použitím postupu B s BOCThr-OSu a morfolinem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s QnOSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 572, 24,0 minuty (gradient 8).
Příklad 33
Sloučenina 213:
Sloučenina 213 se připraví použitím postupu H s MBC2 a
benzyaminem, potom postupu J: m/z 588.
Příklad 34
Sloučenina 214 : · - ..... i .. - 'ίφΙ-Π M. . -on#
Sloučenina 214 se připraví použitím postupu H s MBC2 a
morfolinem, potom postupu J: m/z 568.
Příklad 35
Sloučenina 215
Sloučenina 215 se ' připraví použitím postupu H s MBC2 á
isopropylaminem, potom postupu J: m/z 540.
Příklad 36
Sloučenina 216:
*4 ···· «· fafa fafa fafa • fafa · fa O fa fa β · fa • · ·* ·· fa fa fa ·· • fa · · · fa fafa fafafafa fa ·· ··· fafafa
Sloučenina 216 se připraví použitím fafa fafafa postupu • fa H fafa·· ·· s MBC2 • · a
cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 580. Příklad 37 Sloučenina 217
Sloučenina 217 se připraví použitím isobutylaminem, potom postupu J: m/z 554. Příklad 38 Sloučenina 218: postupu H s MBC2 a
Sloučenina 216 se připraví použitím piperdinem, potom postupu J: m/z 566. Příklad 39 postupu . H s MBC2 a
Sloučenina 318:
Sloučenina 318 se připraví použitím postupu H s MBC3 a
morfolinem, potom postupu J: m/z 667.
Příklad 40
Sloučenina 319:
Sloučenina 329 se připraví použitím postupu H s MBC3 a
isopropylaminem, potom postupu J: m/z 640.
Příklad 41
Sloučenina 320:
Sloučenina 320 se připraví použitím postupu H s MBC3 a
cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 679.
příklad 42
Sloučenina 321:
Sloučenina 321 se připraví použitím postupu H s ”T4Bc5 benzylaminem, potom postupu J: m/z 687.
Příklad 43 ·· ·»·· ·» ββ ·» ·· ··· ···» ·«·· • · ··· · · · » » • · ··· · · ·«·· · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ···» «V
OJ·
Sloučenina 322:
Sloučenina 322 se připraví použitím postupu H s MBC3 a piperidinem, potom postupu J: m/z 665.
Příklad 44
Sloučenina'323
Sloučenina 323 se připraví použitím postupu H s MBC3 a isobutylaminem, potom postupu J: m/z 653.
Příklad 45
Sloučenina 324:
Sloučenina 324 se připraví použitím postupu H s MBC4 a cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 777.
Příklad 46 · V * r
Sloučenina 325:
Sloučenina 325 se připraví použitím postupu H s MBC4 a piperdinem, potom postupu J: m/z 7 63'.
Příklad 47
Sloučenina 326:
Sloučenina 326 se připraví použitím postupu H s MBC4 a benzylaminem, potom postupu J: m/z 785.
Příklad 48
Sloučenina 327:
Γ.Ϊ.
; r.·. c · : í: r. c
r. < t <
< · C f η ς r. ζ·. ζ·. r
MBC4
Sloučenina 327 se připraví použitím postupu isopropylaminem, potom postupu J: m/z 736.
O c o <« C. C r c c ¢- <- ξ t Γ < t;
< f <
c r< λ ř
H s
Příklad 49
Sloučenina 328: ; ‘ '
Sloučenina· 328 , se připraví použitím ^postupu H. s isobutylaminem,: potom-postupu J: m/z -750.* 1. . ', , ./ t v 4,.... * n s - , <*1 jf, , 1 ί f, ίΛ příklad 50 ř ·
MBC4 a
Sloučenina 363
- ·- 5 ·' 0 . . - , '
I »
A; Směs kyseliny' o-tólylureidofenyloctové (3,53 g, 12,4 mmol), H-Leu-OtBu.HCl'(2,78 g, 12,4 'mmol), TBTU (3,98 g, 12,4 mmol), a iPržNEt (4,32 ml, 24,8 mmol)· v DMF (2 5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti'.· Produkt se srazí přidáním vody (10 ml) . Pevná látka se odfiltruje na střední fritě, promyje směsí 2:1 dimethylformamid/voda (35 ml), vodou (25 ml) a diethyletherem (2 x 25 ml), a suší na filtru. (4,18 g, % hmotn.). Všechen produkt se suspenduje v dichlormethanu (16 ml) a reaguje s TFA (16 ml) a míchá 2 hodiny při teplotě _ místnosti .'' .Reakční, ,směs„ se.„odpaří za·--vzniku- sirupu,- -který <se’ --odpaří z dichlormethanu (2 x 20 ml). Zbytek se trituruje rJ’ s diethyletherem (100 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevná
4» n 1 r h - ř látka se oddělí pomocí filtrace na střední fritě, promvje i n · : is_- '. i ·. 1 r ' »· diethyletherem ,(50 ml) a suší na filtru (3,40 g, 93 % hmotn.):
MS (FAB) 398.
J I ·Λ ·. . , · ' * -r · x »·.·> μ ř í ' , *
B. Směs DCC (0,206 g,' 1,0-rnmoi) a rHOBT (0-,135 g, 1,-0 mmol) » ... .....
s v ethylacetátu (6 ml)'· se míchá- 20 minut při teplotě místnosti dokud se nestane' homogenní. Přidá se Fmoc-Asp-QtBu (O,411g,
1,0 mmolp, 'piperónylamin (0,12 ml) 1,0 mmolf a N-mettíylmorfolin (0,22’ml,- 2,0 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs filtruje/ a tak se odstání' pevné látky a ; filtrační koláč se
J, .u · promyje studeným ethylacetátem (10 ml). · Filtrát ' se promyje vodou (dvakrát), 5% kyselinóú-citrohovou (jedenkrát), 5% vodným 'roztokem-· hydrogenuhličitanu 1 sodného (jedenkrát), solankou
9999 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 99 • · 9 9 9 V 9 9 99*9 V
9· 9999 *9«
99« 99 9999 99 99 (jedenkrát) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po chromatografii na silikagelu za eluce 100¾ chloroformem až 2% methanolem v chloroformu se získá 0,54 g (100 % hmotn.) čistého produktujako pevné látky: teplota tání = 128 130 °C;
TLC (2 % objemová methanol/chloroform) Rf = 0,10; MS (FAB) 545;
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,75-7,72 (m, 2H) , 7, 59-7, 56 (m,
2H) , 7,40-7,34 (m, 2H) , 7, 30-7, 25 (m, 2H) , 6,71-6,66 (m, 3H) , 6,13-6,10 (m, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 4,46 (m, IH) , 4,38-4,16 (m,
5H) , 2,86 (dd, IH, J=4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, IH, J=4,16, 15,6 Hz), 1,45 (s, 9H).
C. Produkt z Příkladu SOB (0,25 g, 0,46 mmol), piperidin (0,45 .... ...
-Μ» -τ™- ι ............ “ - -----.....· ' ml, 4,6 mmol), a dichlormethanu (0,45 ml) se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za vzniku pevného zbytku. Po chromatografii na silikagelu za použití gradientu směsi methanol/ethylacetát jako eluentu se získá produkt (0,138 g, 93 % hmotn.) jako bezbarvý olej: MS (FAB) 323; TLC (10 % objemových MeOH/EtOAc) Rf=0,15; JH NMR (CDC13, 300 MHz, ' ppm)- 7,63 (široký s, IH) , 6,75-6, 68 (m, 3H) , 5,90 (s, 2H) , 4,34 (dd, IH, J=5,7, 14,7 Hz), 4,28 (dd, IH, J=5,7, 14,7 Hz), 3,65 (dd, IH, J=3,4, 9,3 Hz), 2,62 (dd, IH, J=3,4, 15,7 Hz), 2,38 (dd, IH, J=9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 (s, 9H) .
D. Produkt z příkladu 50 C (2,55 g, 7,91 mmol) a Eschenmoserova sůl (1,61 g, 8,70 mmol) se zahřívá k varu v acetonitrylu (80 ml) pod inertní atmosférou 42 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se naředí _ 5¾ vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jednou), vodou (jednou) a solankou (jednou) a suší na bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se rozpustí v diethyletheru (250 ml) a přefiltruje se přes krátký sloupec silikagelu za eluce diethyletherem, potom ethylacetátem. Takto získaný slabě znečištěný produkt se dále čistí pomocí triturace ledovým diethyletherem (30 ml) a izoluje pomocí filtrace za získání bílé pevné látky (0,904 g, 34 % hmotn.): teplota tání = 12186 ·?. <ί π η n fl ο γ ·' ?· ?' <
Í1 Γ, 0 ΛΙΪ Á h t, r <? ί ά c <5 ftftc I <· í: c n o c o *? h *i · » *
123 °C; TLC (10 % objemových MéOH/CHCl3) Rf=O, 59; NMR {CDC13, 300 MHz, ppm) 6,75-6, 66 (fii, 3H)., 5,92 (s, 2H) , 4,66 (A z AB,
1H, J=14,7 Hz), 4.23. (Β z,ΑΒ, 1H, J=14,7 Hz), 4,15 (AB kvartet,
2H, J=ll/9 Hz), 3,68. (dd, ' dd, 1H, J=5,2, 10,9 Hz), 2,72 (dd,
1H, J=5, 2, . 17, 3 Hz),· 2,41 (dd, 1H, J=10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s,
9H) ; C,H,N pro C^^Os,· vypočteno C:61,07, H:6,63,. N:8,:38’, nalezeno C:60,80, H:6, 59, Ν':8', 22. .
E. Produkt , ž příkladu' -50D (0,50 t g/ 1,5 mmol·), produkt z příkladu Example 50A (0, 596 g, ' 1,5 mmol),- a, EDC (0,314' g, 1,64 mmol) > se míchá, v NMP *(3 ml)» 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do' ethylacetátu (60 ml), promyje vodou (8.x 6 ml)/-solankou (jedenkrát), a suší nad bezvodým- síranem hořečnatým.-Po kolonové chromatografií na silikagelu za eluce směsí 100% chloroform- až 30 % objemových ethylacetát/chloroform se získá produkt (0,94 g, 88 % hmotn.) jako světle žlutý olej: MS (FAB) 714; TLC (10 % objemových methanol/chloroform) Rf = 0,40; NMR (CDC13, 300MHz, ppm) odpovídá struktuře a .naznačuje, ze se jedná o diastereomery.
F. Produkt z příkladu 50E (0,94 g, 1,32 mmol) se míchá v TFA (10 ml) .při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se odpaří, do —sucha--a“'zbytek'se^^ódpáří^ž^dicňlormetEantT”(3 x 10 ml) ,
Surový produkt se trituruje při diethyletherem, oddělí pomocí -'filtrace teplotě místnosti a suší na filtru (0,733g, 84 % hmotn. ):'MS (FAB);-658 (M+H), 680 (M+Na); TLC (5‘ % objemových kyselina octová/ethylacetát)· ' Rf=O, 15; ΤΗ NMR (dsDMSO, . 300 MHz, ppm) odpovídá-struktuře á -naznačuje, že še jedná » ’ ? * » ' Λ · v o diastereomery. ‘ Příklad 51 ’ ' ' * ’
Sloučenina 1364: , ? .-+ ,v. ... . < r v !T
A. Stejným způsobem, jako je popsáno ,v příkladu 50B.se Fmoc; , » . ' .ί , . u
Asp-OtBu (8,23. g, 20,0 mmol) reaguje s H-Gly-OBn-HCl (4,03 g,
I ΐ · · * ‘ ’ j f ' '
20,0 mmol). Po chromatografií na silikagelu za použití igradientu směsi ethylacetát/hexan se získá produkt (9,8 g, • 0 ·000 0 « 0*0«
00 00 00 0 00 0 0 *0 0 0 0 0 0 * 00 0 0 000 0 0 0 0000 0 00 «000 000 % hmotn.) jako voskovitá pevná látka: MS (FAB) 559; TLc”(*10 % objemových methanol/chloroform) R==0,71; TH NMR (CDCI3/ 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,407,26 (m, 9H) , 6,44 {široký s, IH) , 6,09 (d, IH, J=8,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, IH) , 4,41-4,29 (m, 2H) , 4,21 (t, IH,
J=7,l Hz), 4,04 (d, 2H, J=5, 2 Hz), 2,95 (dd, IH, J=4,6, 15,7
Hz), 2,79 (dd, IH, J=4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. Z produktu z příkladu 51A (9,8 g, 17,54 mmol) byla odstraněna chránící skupina stejným způsobem, jako je popsáno v priTIadu 5OCT Po Filtraci přes kFátký sloupec šlTikagelu ža eluce 100% ethylacetátem, potom 5 % objemových methanol/chloroform se získá produkt (4,24 g, 72 % hmotn.) jako olej: MS (FAB) 337; TLC (3 % objemová methanol/ethylacetát) Rf=0,15; lH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 8,00 (t, IH, J=5,4 Hz), 7,30-7,21 (m, 5H) , 5,07 (s, 2H) , 3,98' (AB z ABX, 2H, J=5,4,
18,1 Hz), 3,60 (dd, IH, J=3,4, 9,2 Hz), 2,60 (dd, IH, J=3,4,
5,4 Hz), 2,38 (dd, IH, J=9,2, 15,4 Hz), 1,79 (široký s, 2H) ,
1,36 (s, 9H) .
C. Produkt příkladu 51B (4,24 g, 12,60 mmol) se cyklizuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 50D. Po kolonové chromatografii pomocí gradientu směsi ethylacetát/chloroform se
zisk á produkt ve formě sirupu (1,4 g, 32 % hmotn.): MS ( FAB)
34 9; TLC (1:1 ethylacetát/chloroform) Rf=0,53; 3H NMR (CDC13,
300 MHz, ppm) 7,35-7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H) , 4,22 (A z AB,
IH, J=17,5 Hz) , 3,95 (B z AB, IH, J= 17,5 Hz), 3,71 (dd, IH,
J=5, 1, 11,2 Hz ), 2,68 (dd, IH, J=5,l, 17,2 Hz), 2,36 (dd, IH,
J=ll ,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H).
D. Produkt z příkladu 51C (1.40 g, 4.02 mmol) se spojí s produktem příkladu 50A za použití postupu popsaného v příkladu 50E. Po kolonové chromatografii pomocí gradientu směsi chloroform/ethylacetát se získá produkt ve formě křehké světle žluté pěny (2,21 g, 76 % hmotn.): MS (FAB) 728; TLC (1:1 chloroform/ethylacetát) RE=0,28; JH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje,, že se jedná o diastereomery.
• φ • φ φφ φ* ·· φφ ·· φ * · · φ φ φ > φ φ φ · φ φφ φ * φφφ · φ · φ · φ φ · * · φφφφ φφφ φφ Φφφ φφ Φφφφ φφ φφ
Ε. Z produktu příkladu 51D (0,15 g, 0,21 mmol) se odstraní chránící skupina a produkt se čistí podle popisu v příkladu 50F. Produkt se získá jako bílá pevná látka (0,127 90 % hmotn.): MS (FAB) 672 (M+H), 695 (M+Na) ; TLC (9:1:0,1 chloroform/methanol/kyselina octová) Rf=0,54; JH NMR (d6-DMSO,
300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
Příklad 52
Sloučenina 365
A. Produkt z příkladu 51E (0,100 g, 0,15 mmol),
4-methoxybenzylamín (20 ml, 0115 mmol), a TBT(J (0, 0482 g,·
0,15 mmol), NMP (0,3 ml) se reaguje s iPrNEt (78 μΐ, 0,45 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs naředí ethylacetátem (10 ml), promyje vodou (5 x 2 ml),
5% kyselinou citrónovou (2x2 ml) , 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 2 ml) a solankou (1x2 ml) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci přes krátký sloupec silikagelu za eluce směsí 2 % objemová methanol/chioroform až 4 % objemová methanol/chloroform se získá se získá produkt ve formě pěny (0, 087'g, 73 % hmotnJ : MS (FAB) 792; TLC (9:1 chloroform/methanol) Rf = 0,41; lH NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
B. Suspenze produktu příkladu 52A (0.087 g, 0.11 mmol) a
Degussa typu E101 NE/W 10 % hmotn. Pd/C (0,017 g) v methanolu (10 ml) se hydrogenuje ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku
175,2 kPa 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes , křemelinu, vypláchne methanolem. Filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje diethyletherem a vzniklá béžová pevná látka se oddělí pomocí filtrace (36.,1 mg, 47 % hmotn.): MS (FAB) 701 (M+H), 723 (M+Na) ; NMR (ds-DMSO, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
• *
0 · ««· 0 · · · · ·· · · · « *·« • · · · 0 · Φ « »·· · ·· · · · f «·« ·· 0·· ·· ·«·! »« »·
Příklad 53
Inhibice adheze na BSA-CS1 závislé na VLA-4
Tento test byl proveden ke stanovení aktivity sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem, které inhibují VLA-4.
1. Konjugace CS1 k BSA '
BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Katalog # 77115) se . * ·,, rozpustí ve vodě při koncentraci 10 mg/ml. [sekvence číslo:4] Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-AsnLeu-His-GIy-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr („Cys-Tyr-CSl peptid), který se připraví pomocí běžného chemického postupu na pevné fázi a čistí pomocí HPLC, se rozpustí v 10 mM HEPES'pH 5, 50' mM NaCl a 0,1 mM EDTA také o koncentraci 10 mg/mj. Poté se smísí 500 μΐ ΒΞΑ-SMČC, 250 μΐ Cys-Tyr-CSl peptidu a 75 μ;1 1 mM HEPES pH 7,5 a konjugační reakce se nechá probíhat 30 minut. Reakce se zastaví pomocí přidání 1 μΐ betamerkaptomethanolu. Vzorky se analyzují na zesítění pomocí ŠDS-PAGE. Touto reakcí se získají vícenásobné molekuly Cys-TyrCSl peptidu konjugovaného ke každé molekule BSA.
2. Příprava desek pro zkoušku adheze
Na mikrotitrační polystyrénovou desku Linbro (96 jamek s plochým dnem - Flow Laboratories, Maclean, VA; katalog #7 6231-05) jsme nanesli po 100'μΐ výše popsaného roztoku BSA-CS1 zředěného na 1 gg/ml v 0,05 M hydrogenuhličitanu sodném (15 mM NaHC03, 35 mM Na2CO3) pH 9,2. Do některých jamek nebyl CS1 nanesen za účelem stanovení nespecifické vazby buněk. (NSB) .
Deska se nechá inkubovat přes noc při 4 °C, í
Po této inkubaci se obsah jamek odstraní pomocí obrácení a vysátí desky. Všechny jamky se blokují pomocí 100 μ1 1¾ BSA v-PBS, 0,02% NaN3, minimálně po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.
·· 0··0 00 00 00 0*
0 0 * 0 0 0 0000
0 000 0 0 · 0 0 00
0 000 0 · 0 0000 0 * 0 0000 000 *0« 00 0000 00 003. Příprava fluorescenčně značených Ramosových buněk
Ramosovy buňky se kultivují v RPMI 1640 nosiči kultury obsahujícím 1% BSA. Právě před začátkem zkoušky se přidá 2',7'bis-(2-karboxyethyl)-5 (a -6) karboxyfluorescein acetoxymethyl ester („BCECE-AM; Molcular Probes lne., Eugene, Oregon; katalog #B-1150) do konečné koncentrace 2 μΜ na kulturu Ramosových buněk (4 x 106 buněk/ml) . Buňky se inkubují 20 minut při 37 °C.
Po označení se buňky dvakrát promyjí v testovém pufru (24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, pH 7,4, obsahujícím 0,1% BSA a 2 mM glukosy) , a tak se odstraní všechny kationty pocházející z kultivačního prostředí. Buňky se poté znovu suspendují v testovacím pufru za zředění na koncentraci 4 x 106 buněk/ml a za účelem vyloučení VLA-4 na povrchu buněk se přidají 2 mM chloridu manganatého.
4. Průběh testu
Těsně před proběhnutím testu se odstraní BSA blokující roztok z desek o 96 jamkách a jamky se promyjí 100 μΐ testového pufru.
Potom se do každé jamky přidá 25 μΐ testované sloučeniny, která inhibuje buněčnou adhezi při dvou konečných koncentracích a 25 μΐ označených Ramosových buněk. Konečné koncentrace byly zvoleny v rozsahu očekávané ICS0 (obvykle mezi 0,01 nM až 10 μΜ) . Každá koncentrace sloučeniny byla testována trojnásobně. Sloučenina byla s buňkami inkubována 30 minut při teplotě místnosti.
Obsah mikrotitrační desky pak byl vyprázdněn a deska byla čtyřikrát vymyta testovacím pufrem. Za použití mikroskopu byly studovány NSB jamky. Pokud bylo v jamce navázáno několik buněk, byla mikrotitrační deska ještě několikrát , promyta, aby se odstranily přebytečné nespecificky vázané buňky.
4« · ·«·« «
«· ··
Vazba Ramosových buněk v jamkách s CS1 peptidem byla stanovena přidáním 100 μΐ testovacího pufru do každé jamky a změřením fluorescence (Millipore Cytofluor 2 300 System) při 485 nm excitační a 530 nm emisní vlnové délce. Vazba byla vyjádřena jako ICS0, což je koncentrace inhibitoru, při které dojde k 50¾ omezení vazby. Procento vazby se vypočítá podle vzorce:
[(Ftb - FNS) - (Fr - Fns)]/(Fts - Fwg) x 100 = % vazby, kde FTB je celková fluorescence jamek s CS1 bez přidání inhibitoru, FMS je fluorescence jamek bez CS1, Ft je fluorescence jamek obsahujících inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem.
Stejně byly testovány i ostatní sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem. Rozsah IC5q pro každou z nich je uveden v následující tabulce.
· ·944 · 4 4444 4444 • 4494 4 · 4 4 944 • * * 4 4 4 4 9 9444 4
4944 4·9
444 44 4449 44 4·
Slouč. IC50 Slouč. IC50 Slouč. IC50 Slouč. ic50
1 Α 30 C 59 Β 88 C
2 Α 31 C 60 C 89 c
3 Α 32 C 61 Β 90 c
4 Α 33 C 62 C 91 c
5 C 34 Β 63 C 92 c
6 C 35 Β 64 C 93 c
7 C 36 C 65 C 94 c
8 C 37 C 66 C 95 c
9 C 38 C 67 C 96 c .
10 C 39 C 68 C 97 c
11 C 40 C 69 C 98 c
12 C 41 Β 70 C 99 c
13 Β 42 Β 71 C 100 c
14 C 43 Β 72 C 101 c
15 C 44 Β 73 C 102 c
16 C 45 C 74 C 103 c
17 C 46 C 75 . C 104 · c
18 Β 47 C 7 6 C 105 c
19 C 48 C 77 C 106 c
20 C 49 C 78 C 107 c
21 C 50 C 79 C 108 c
22 C 51 C 80 C 109 c
23 C 52' C 81 C 110 c
24 C 53 C 82 C 111 c
25 C 54 C 83 C 112 c
26 C 55 C 84 C 113 c
27 C 56 Β 85 C 114 c
28 C 57 Β 86 C 115 c
29 C 58 Β 87 C 116 c
O C ί» i? o < ? č·: o < í r ft . π o *> o,c *:
«», <» * t ť:-« i1!
i; í: ’ *'* í;· « <
ϊ +r « ť;- i f; »· tr »1 »'. t < * «: » *' ·' ř· »'·
C ««* i- k » í ·' i'· i', i: «: k.
Slouč. IC5O Slouč. ' IC50 Slouč. ICsc Slouč. IC=o
117 · C'· “146 A' ' 175 * B ' 204 B
118 : C 147 .A 176 ’ C 205 * B '
119 . ’C - 148 ’ A * 177 C 206 A '
12 0 C’ 149* • c - ; 178' c 207' ' B
121 Z ‘ 150 - . c - . 179 .... -c 208 ' .....A '
122 ,, c 151- 0» .. ” 18 0* ” - B“.....' 2 09 ” ·'” B’”'
123 . , c......, 152- c 181 - C '210 1 ' S· '·
124 ” ' C J 153 ' ... ,..c .. ’ 182' C 21T B · ,
125 - «·“-*- q ·*·*“γ - · -154*·' -“.c **183 ’C r 212 *
12 6 c - 155 - * 'C“'· *?Ί84 - z........ 213 “ B.....
127 - ' c ' 156 B * 185' '.C ' 214 . B,
128- c , .. 157 '3 : •136 .... c .. ._ ~~2i‘5-~ - ‘ Β*’· ”
129* C”“. • 0 ·· *!*-· ' 187' ‘ c' '· 216” .........B
130 1 * C 159’ ' ' 1.88 c 217 ' B
131” -· C 160’ c *- 189 ' C ' ' 218 ' B '
~ Ί 3 2 . - c ~ . ' Ί6Γ..... .. c ... 190 C ' .......219 A
13 3 C- - ' *162 c 191 c 220' A
134 C' 163' C ’ 192 B 221 A
135 c * 1.64 B- ' .. 193“' C' ' '222 * A '
136*· C - ' 165 . c... 194 ' nd . 22 3 A
' 137*. ' c 166 c - 195'· C ' 224 A
138' c 167 C 196 C 225 A
139 c 168 B 197 B 226 A
·* 14 0 c 169 C 198 C 227 A'
. 1.41 ' C. • 170 C 199 B 228 A
142 C 171 C 200 - B 229 A
' 143 C 172 č 201’ . ' B 230 A
144 - y. ” 202· ~ B ' ' 231 A
145 ' A * ' “ 17 4 B 203' ' A 2 32 - A
«V 9999 99 99 99 99 *** 9 · · 9 9999
99*9 9 * 9 9 · · 9
9 999 » 9 9 9999 9
9« 9 9 · 9 999
999 99 9999 99 99
Slouč. ICso Slouč. IC5o Slouč. IC50 Slouč. IC50
233 A 262 A 291 A 320 B
234 A 263 A 292 A 321 B
235 A 264 A 293 A 322 A
236 A 265 A 294 A 323 B
237 A 266 A 295 A 324 B
238 A 267 A 296 A 325 B
239 A 268 A 297 A 326 A
240 A 269 A 298 A 327 A
241 A 270 A 299 A 328 A
242 A 271 A 300 A 329 A
z n p
243 A 272 A jUl A •J-J-U-
244 A 273 A 302 A 331 c
245 A 274 A ,. 303 . A 332 c
246 A 275 A 304 A 333 c
247 A 276 A 305 A 334 c
248 A' 277 A 306 A 335 c
249 A 278 A 307 A 336 A
250 A 279 A 308 A 337 A
251 A 280 A 309 A 338 A
252 A 281 A 310 A 339 C
253 A 282 A 311 A 340 c
254 A 283 A 312 A 341 c
255 A 284 A 313 A 342 c
256 A 285 A 314 A 343 c
257 A 286 A 315 A 344 c
258 A 287 A 316 A 345 A
259 A 288 A 317 A 346 A
260 A 289 A 313 A 347 A
261 A 290 A 319 B 348 C
« 9 * » ·« ·« ·· «4 ·· ♦ · · · ·»·· • · · · · ·· • · · · ··· · · ♦ · · · · *
4· 4444 44 44
Slouč. IC50 Slouč. IC50 Slouč. ICso Slouč. ICso
349 C 366 C 383 nd 401 nd
350 C 367 c 384 nd 402 nd
351 C 368 c 385 nd 403 C
352 C 369 c 386 C 404 C
353 C 370 c 387 C 405 C
354 C 371 B 388 nd 406 C
355 nd 372 C 389 nd 407 C
356 nd 373 C 390 C 408 C
357 nd 374 C 391 C 409 B
358 A 375 B 392 nd 410 B
359 A 376 C 393 C 411 A
360 C 377 nd 394 C 412 B
361 c 378· nd 395 C 413 B
362 c 379 nd 396 nd 414 B
363 c 380 C 398 C 415 B
364 B 381 nd 399 nd 416 B
365 B 382 nd 400 nd
Zkratky uvedené v tabulce: A-<50 nm; B-50 nm-ΙΟμιη; C-> ΙΟμιη; nd- neurčeno. Všechny sloučeniny testované v této tabulce vykazují IC50< 1 mM.
Příklad 54
Přímá vazba buněk s VLA-4 na VCAM-IgG
Dále jsme testovali schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu ínhihovat vazbu VCAM/VLA4 za použití konjugátu VCAM-IgG-alkalická fosfatáza. Při provedení tohoto testu jsme při důkladném promytí buněk použili milipórový multifiltrační testovací systém (Millipore Corp., Bedford, ΜΆ).
1. Příprava konjugátu VCAM-IgG-AP
Příprava VCAM 2D-IgG expresního vektoru, přenos buněk CHO pomocí těchto stavebních bloků a čištění vzniklého produktu je popsáno v PCT publikaci WO 90/13300, která je zde uvedena jako odkaz.
1,2 ml čistého VCAM 2D-IgG (5 mg/ml v 10 mM HEPES, pH 7,5) se reaguje s 44 μΐ Trautova činidla (2-iminothiolan, 20 mg/ml ve vodě; Pierce Chemical, Rockford, IL) při teplotě místnosti po *· 9»
I 9 ♦ «
99
9 fl
99
999 9 1
9 4
9 • · 9 99 9 o » 9 • 9 99* • · 9 9 9 9 9
I · 9 · 9 «
99« 99 9991 dobu 30 minut. Vzorek se odsolí na 15 ml Sephadex G-25**kól*óně ekvilibrované pomocí 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Odebírají se 1 ml frakce a určuje se absorbance při 280 nm. Frakce, které vykazovaly dva píky se spojí.
ml intestinální alkalické fosfatázy telat (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) se reaguje s 100 μΐ suifo-SMCC (30 mg/ml ve vodě) a 100 μΐ 1 M HEPES, pH 7,5 po dobu 35 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odsolí na 12 ml Sephadex G-25 koloně ekvilibrované pomocí 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6,0. Odebírají se 1 ml frakce a určuje se absorbance při 280 nm. Frakce, které vykazovaly dva píky se spojí a skladují na ledu.
Alkalická fosfatáza -SMCC a VCAM 2D-IgG iminothilanový adukt se příčně spojí v molárním poměru 2:1 v Tris-HCl, pH 7,5 pomocí inkubace při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Stupeň zesítění se určí pomocí SDS-PAGE. Zesítěné produkty se stabilizují přidáním 2 mM MgCl2 a 0,25 mM ZnCl2 a skladují při 4 ’C.
2. Vazebná zkouška
Nejprve se zablokuje filtrační deska s 96 jamkami pomocí přidání 275 μΐ PBS obsahujícího 0,1% Tween 20 a 2% BSA („blokovací pufr”) do každé jamky a inkubuje se jednu hodinu při teplotě místnosti. Deska se potom umístí do vakuového zařízení s rozvodem a blokovací pufr se odvede přes dno do odpadní sběrné misky. Potom se jamky třikrát promyji 200-250 μΐ Tris pufrové solanky obsahující 0,1% BSA, 2 mM glukózy a 1 mM HEPRS, pH 7,5 („testovací pufr”), a tak se vymyje veškerý zbylý blokovací pufr. Potom se deska odvodní a vysuší na papírovém ručníku, a tak se odstraní pufr z rubové strany desky.
Potom se připraví zásobní roztok VCAM-IgG-AP (4 μς/ml v testovém pufru) a filtruje .se přes 0,2 μ jehlový filtr, který váže nižší proteiny (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI # 4454).
4· 44 » · 1 ♦ 4 4444 * β 4 * * 4 4 4 4 4 4 Β 4 4 4 4 » · 4444 »44
4· »44 44 4444 44 44
Tento roztok se poté zředí 1:10 v testovém pufru a přídě 25 μΐ do každé jamky promyté desky.
se
Inhibitor buněčné adheze, který se testuje, se zředí na dvojnásobek konečné koncentrace v testovém pufru a přidá se μΐ každého zředění do tří jamek na desce. Konečné použité koncentrace se pohybují v rozmezí 0,01 nM až 10 μΜ. Kontrolní jamky pro úplnou vazbu a nespecifickou vazbu obsahují 25 μΐ testového pufru místo inhibitoru. Jamky pro úplnou vazbu obsahují buňky a VCAM-IgG-AP v testovém pufru. Jamky pro nespecifickou vazbu obsahují pouze VCAM-IgG-AP v testovém
4.
pufru.
Jurkatovy buňky se promyjí jednou v testovém pufrum a tak se odstraní růstové medium a znovu se suspendují v 8 x 106/ml v testovém pufru obsahujícím 2 mM MnCl?. Do každé jamky, která obsahuje 50 μΐ testového pufru (pro dodržení konečného objemu 100 μΐ na jamku), kromě jamek pro nespecifickou vazbu, se přidá 50 μΐ Jurkatových buněk.. Obsah jamek se opatrně smísí pomocí vybočení okrajů desky. Deska se poté nechá v klidu inkubovat 60 minut při teplotě místnosti.
»·
Po skončení šedesátimínutové inkubace se deska umístí do vakuového zařízení s rozvodem a jamky se odvodní. Do každé jamky se opatrně přidá 100 μΐ testového pufru obsahujícího 1 mM MnCl2 (promývací pufr) tak, aby se neporušily buňky na dně. Promývací pufr se odstraní pomocí vakua a deska se znovu promyje 150 μΐ promývacího pufru. Po odvedení promývacího pufru se rubová strana desky osuší papírovým ručníkem.
Dále se připraví roztok 10 mg/ml 4-nitrofenylfosfátu v 0,1 M glycinu, 1 mM ZnCl2, pH 10,5 (substrátový pufr) a 100 μΐ se okamžitě přidá do každé jamky. Aby došlo ke kolorimetrické reakci, deska se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví pomocí přidání 100 μΐ 3 N NaOH do každé j amky.
0A AAAA A 0 • A Α·
AA 4« 0A A* • ·· A « A 4 «
0 * · · «« • 0 0 0 · · « 0444 A •A A A 0 0 «0«
0A 00« AA MM 0* «0
Pomocí přístroje s vakuovým rozvodem se obsah 96 jamkové filtrační desky převede přímo do 96 jamkové desky s rovným dnem. Množství VCAM konjugátu vázaného k buňkám se určí pomocí pozorování desky při vlnové délce 405 nm. Procento vazby se určí pomocí vzorce:
[(Atb - Ans) - (Ar - AnsJI/ÍAtb - A^s) x 100 = % vazby, kde ATE je absorbance při 405 nm jamek obsahujících CS1 bez přidání inhibitoru; An3 je absorbance při 405 nm jamek, které neobsahují CS1; a At je absorbance při 405 nm jamek, které obsahují inhibitor podle předkládaného vynálezu.
Pomocí stejné zkoušky se testovaly další sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Hodnoty IC50 jsou srovnatelné s hodnotami odvozenými ze zkoušky vazby CS1 popsané v předchozím příkladu, ačkoli určité sloučeniny vykazují při této zkoušce až desetkrát vyšší vaznost než při předchozí.
Příklad 55
Sníženi přecitlivělosti při doteku u myší
Samice Balb/c myší Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME) o hmotnosti 20 g se zanestetizují pomocí pentobarbitalu sodného.
(90 mg/kg, i.p.). Na 3 cm2 kůže na břiše se důkladně oholí' srst. Kůže se poté očistí 70 % ethanolem a aplikuje se 25 μΐ 0,5% DNFB ve směsi 4:1 objem/objem aceton:olivový olej na obnaženou, kůži na břiše. Poté se lehce poškrábe kůže pomocí konce aplikační pipety a vyprovokuje se lehký zánět. Dvacetčtyři hodin po úvodním dráždění se myši znovu na stejném místě břišní pokožky dráždí 25 μΐ DNFB, znovu následuje lehké poškrábání pokožky koncem pipety. Při druhém dráždění se myši, které nejsou v narkóze musí držet.
V pátém dni (120 hodin po prvním dráždění) se myši anestetizují pomocí směsi 90:10 mg/kg ketamin:xylazin, i.p. a aplikuje se dráždidlo .v dávce 10 μΐ 0,2% DNFB na hřbetní povrch levého ucha. Na pravé ucho se podobně aplikuje směs aceton: olivový olej.
M «**· ·· ·+ »«
9 9 ···· * * · * • · · ·· · * · · ·* • · · » · · * ··· · · • · · · Φ · · · « ·· **b ·· ·««· *1 ··
4:1 objem/objem
Čtyři hodiny po vyvolání imunitní odpovědi se myším podávají různé koncentrace inhibitorů podle předkládaného vynálezu ve 100 μΐ 0,5% pufru fosfátu sodného, pH 8,8, a 3% objem/objem DMSO pomocí podkožní injekce. Méně rozpustné inhibitory někdy vyžadovaly přidání až 30 % DMSO při nejvyšších testovaných koncentracích. Při každém testu byla použita skupina 8 myší. Pro srovnání bylo provedeno testování pozitivní (PS2 „protimyší VLA-4 protilátka, 8 mg/kg, i.v.) a negativní (solný fyziologický roztok pufrovanýfosfátem, PBS, 100 μΐ, i.v.; DMSO v PBS, 100 μΐ s.c.) skupiny, které bylo součástí zkoušky testovaných sloučenin.
Dvacetčtyři hodin po dráždění byly myši znovu anestetizovány pomocí směsi ketamin: xylazin a u obou uší byla pomocí technického mikrometru změřena tloušťka ucha s přesností na 10' 4 palce. Otok ucha u každé myši byl jiný u kontrolního a DNFB drážděného ucha. Typický neinhibovaný otok ucha byl 6575 x 10'4. Inhibice otoku ucha byla posouzena pomocí porovnání léčené skupiny s negativné kontrolovanou skupinou. Procento.
* inhibice se vypočítá podle vzorce:
střední otok ucha negativní kontrolní skupiny-střední otok ucha testované skupiny střední otok ucha negativní kontrolnískupiny
X 100
Statistické hodnoty v testovaných skupinách byly zpracovány pomocí výpočtu Turkey-Kramer (BMP, SAS Institut), za použití p<0,05.
Inhibitory podle předkládaného vynálezu způsobují statisticky významné snížení otoku ucha jako odpovědi na dráždění ucha myši pomocí DNFB ve srovnání s neinhibivanými kontrolními zvířaty.
100 »0 0000 «« «< »·
0« «000 «00 0 0 000« 0 0 · · · * · * 0 «0« * 0 « «00· « *0 0000 0 0 « 00 «« «0 «000 «· ·
Příklad 56
Inhibice citlivosti alergických ovcí na ňskaris antigen
Pro studii byly použity ovce, které dříve vykazovaly jak včasnou, tak pozdní bronchiální reakci na antigen Askaris suum.
Postup, použití při tomto pokusu je popsán v W. M. Abraham a kol., J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), kromě toho, že inhibitory podle předkládaného vynálezu, které byly podávány - 1 živočichům se rozpustily v 3 až 4 ml 50%' vodného ethanolu a podávaly se ve formě aerosolového spreje.
Výsledky ukazují, že všechny inhibitory VLA-4 podle předkládaného vynálezu vykazují odezvu spojenou s podáváním antigenu Ascaris suum.
Ačkoli jsme dříve uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že naše základní sloučeniny mohou být pozměněny za vzniku jiných sloučenin a způsobů, které využívají sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Proto tedy bude oceněno, že rozsah tohoto vynálezu je definován v nárocích, které jsou připojeny níže, spíše než specifická provedení, která byla prezentována výše pomocí příkladů.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje nové semipeptidické sloučeniny, které inhibují vázání ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a chorob spojených s touto adhezí, jako· jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samotné nebo ve spojení s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly pro inhibici, prevenci nebo potlačení buněčné adheze. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze způsobené VLA-4 a způsob využití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
• 4
101
4 4 4 I
4 4 • 4 44 «4 ·Μ«
Β * * k 4 4 4 4 «« 44 k 4 4 4
4 4
Přehled (1) Obecné informace:
(i) Uchazeč:
(A) Jméno: Biogen, lne. (kromě US) (B) Ulice: 14 Cambridge center (C) Město: Cambridge (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02142 (G) Telefon: 617-679-2200 (H) TELEFAX: 617-679-2838 (A) Jméno: Κσ-Chung Lín (pouze US) (B) Ulice: 253 Lincoln Street (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02173 (A) Jméno: Steven P. Adams (pouze US) (B) Ulice: 12 Berkley Lané (C) Město: Andover (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01810 (A) Jméno: Alfredo C. Castro (pouze US (B) Ulice: 31 Glenwood Avenue;
(C) Město: Woburn (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01801 (A) Jméno: Craig N. Zimmerman (pouze US) (B) Ulice: 134 Highland Avenue #6 (C) Město: Somerville (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy.americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02143 (A) Jméno: Julio Hernan Cuervo (pouze US] (B) Ulice: 16 Elmer Street #303 (C) Město: Cambridge (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02138 (A) Jméno: Wen-Cherng Lee (pouze US) (B) Ulice: 192 Spring Street * ·
102 (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02173 ·· ·»·· • a · 1 • * <
·* it (A) Jméno: Charles E. Hammond (pouze US) (B) Ulice: 4 Chester Avenue (C) Město: Burlington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01803 (A) Jméno: Mary Beth Carter (pouze US) (B) Ulice: 106 Sycamore Street (C) Město: Belmont (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02178 (A) Jméno: Ronald G. Almquist (pouze US) (B) Ulice: 50 Solomon Pierce Road (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02178 (A) Jméno: Carol Lee Ensinger (pouze US) (B) Ulice: 732 Princeton Blvd. Apt #20 (C) Město: Lowell (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01851 (ii) Název vynálezu: Inhibitory buněčné adheze (iii)Počet sekvencí: 4 (iv) Počítačová verze:
(A) Typ nosiče: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patent In Release #1.0, Verze #1.30 (EPO) (vi) Údaje z předchozích aplikací (A) Číslo aplikace: US 08/498 237 (B) Datum: 1.1. 7. 1995 (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 1:
103 ·» 9 9 9 9
9 9 * · 9
9 *
9 ·
9 9
9999 · «9
9 9 9
V 9 ··
9 9 9 9
9 9
99 (i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 8 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (iii) Hypotetický: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 1:
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr , . * (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 2:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 5 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina(C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne
(IV) Anti význam: Ne'
(Xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence:
Glu Ile Leu Asp Val
1 . 5
(2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 3:
(i) Charakteristiky sekvence: (A) Délka: ,5 aminokyselin (Bj Typ: aminokyselina (C) Počet‘pramenů: jeden (D) Topologie: lineární
(ii) Typ molekuly: peptid
(iii) Hypotetický: Ne (iv) Anti význam: Ne (xij Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 3:
Leu Asp Val Pro Ser
104 · φ ΦΦ Β ΦΦ Φ· «· ·· • φφ ΦΦ*· φφ·· φ · ΦΦΦ Φ Φ φ Φ Φ ΦΦ φ φ φφΙφ φ φ φ φφφφ · φφ φφφφ φφ* φφ φφφ ·· φφφφ ·φ φΦ (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 4:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 27 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 4:
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu 1 5 10 15 ť
His Gly Přo Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I, z-<Yl)-(Y2)-(Y3)»-x « · • · která inhibuje buněčnou adhezi a její farmaceuticky přijatelné deriváty;
    kde:
    Z je vybráno ze skupiny, která se skládá z alkylové skupiny; alifatické acylové skupiny popřípadě substituované N-alkylovou skupinou nebo N-arylamidovou skupinou; aroylové skupiny; heterocykloylové skupiny; alkylsulfonylové skupiny nebo arylsulfonylové skupiny; aralkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylové skupiny; alkoxykarbonylové' skupiny; aralkyloxykarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulřonyl) aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou alkylsulfonylové skupiny; arylsulfonylové skupiny popřípadě spojené skupiny; s arylovou skupiny aralkoxykarbonylové nebo alkenylovou skupinou;
    aralkylsulfonylové skupiny;
    cykloalkylsulfonylové skupinou; heterocyklylsulfonylové heterocyklylalkylsulfonylové skupiny; skupiny; aryloxykarbonylové skupiny; cykloalkyloxykarbonylové skupiny; heterocyklyloxykarbonylové skupiny;
    heterocyklylalkoxykarbonylové skupiny;
    monoalkylaminokarbonylové skupiny nebo dialkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylové monoaralkylaminokarbonylové . diaralkylaminokarbonylové skupiny;
    skupiny nebo diarylaminokarbonylové skupiny; (aryl) (alkyl)aminokarbonylové skupiny; monocykloalkylamínokarbonylové skupiny;
    skupiny nebo monoarylaminokarbonylové
    106 skupiny nebo dicykloalkylaminokarbonylové heterocyklylamínokarbonylové heterocyklylalkylaminokarbonylové (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylové • 9 9 99 9 • ·
    9 9 99 skupiny;
    skupiny;
    skupiny;
    skupiny;
    skupiny;
    (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; (aralkyl) (heterocyklylalkyl)aminokarbonylové skupiny; alkenoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylové skupiny; cykloalkenylsulfonylovoé skupiny; cykloalkylalkanoylové skupiny; cykloalkylalkylsulfonylové skupiny; arylaroylové skupiny, biarylsulfonylové skupiny; alkoxysulfonylové' skupiny; aralkoxysulfonylové skupiny; alkylaminosulfonylové skupiny; aryloxysulfonylové skupiny; arylaminosulfonylové skupiny; Narylmočovinou substituované alkanoylové skupiny; Narylmočovinou substituované alkylsulfonylové skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituované karbonylové skupiny; cycloalkenylovou skupinou substituované sulfonylové skupiny; alkenoxykarbonylové skupiny popřípadě' substituované arylovou skupinou; alkenoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoxykarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkínoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylové skupiny nebo alkinylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylové skupiny nebo alkinylaminosulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; acylamino skupinyou substituované alkanoylové skupiny; acylamino skupinou substituované alkylsulfonylové skupiny; aminokarbonylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkylsulfonylové skupiny; heterocyklylalkanoylové skupiny; heterocyklylaminosulfonylové
    107
    9 9 9 0 90 «0 ·0 «· «0
    00« 9000 009« « 9 0 0 9 9 0 0 000
    9 9 « « 9 0 0909000 ·« ·0«0 0 « 0
    09 999 99 9009 99 99 skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované aralkoylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované araikylsulfonylové skupiny; oxokarbocyklylové skupiny spojené s aroylovou skupinou; oxokarbocyklylové skupiny spojené s arylsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylové skupiny;
    Ν', N'-alkylarylhydrazinkarbonylOvé skupiny; aryloxy skupinou substituované aikanoylové skupiny a heterocyklylalkylsulfonylové skupiny.
    Y1 je -N (R1)-C (R2) (A1)-C (O)-; .
    Y2 je -N(R:)-C(R2) (A2) -C (O) -;
    každé YJ představuje obecný vzorec -NÍR^-CÍR2) (A3)-C(0)-;
    každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, a aralkylové skupiny; alkenylové · skupiny; alkinylové skupiny; cykloalkylové skupiny; cykloalkenylové skupiny; cykloalkylalkylová skupiny; arylové skupiny; aminoalkylové skupiny; monoaikyiovou skupinou nebo dialkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; monoaralkylovou skupinou nebo diaralkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; hydroxyalkylové skupiny; alkoxyalkylové skupiny; merkaptoalkylové skupiny;
    4' thioalkoxyalkylové skupiny i A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, arylovou skupinou,. cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, díalkyiaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou; aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylamínokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou
    9 9 I
    9 99 ► 9 9 «
    9 9 ί
    9 *
    108
    9 9 9 9 9« «· 99 9 karboxyalkylaminokarbonylovou hydroxyaminokarbonylovou skupinou, merkapto thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
    skupinou, skupinou,
    A2 je vybráno ze skupiny skládající se z kyselých funkčních skupin a alkylové skupiny popřípadě substituované kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
    acylamino arylovou skupinou, skládající se odpovídáj ících skupinou, alkoxy skupinou, skupinou, každé A3 je nezávisle vybráno ze skupiny z aminokyselinových vedlejších řetězců a chráněných derivátů; arylové. skupiny; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, skupinou,· aminosubst.ituovanou acylamino skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou (alkyl) (aralkyl)aminokarbonylovou aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou. skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
    nebo RL a jakékoli A společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří tří až šestičlenný heterocyklický kruh;
    každé R2 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se' z atomu vodíku a alkylové skupiny;
    n je celé číslo 0 až 6; a
    X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,
    N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny;
    109 «« 44*4 • 4 «4 4· 44 * 4* 4 4 44 4
    4 4 4 4 4 4*
    4 4 4 « 4*44 4
    4 4 4 4 4 4
    4 4 4444 44 44 cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamíno skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny;
    heterocyklické skupiny; a (monokarboxylovou kyselinou nebo biskarboxylovou kyselinou substituované alkylamino skupiny;
    heterocyklylamino skupiny; heterocyklickou ' skupinou substituované alkylamino skupiny; a kde sloučenina obecného vzorce I úmyslně není N'-karboxymethyl-N-(fenylacetyl-L-leucylL-aspartyl-L-fenylalanyl-L-prolyl)piperazin (t.j. když
    Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/P, n=2, a
    X=4-karboxymethylpiperazinylová skupina) a úmyslně není feny1acetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-prolinamid (t.j. když když Z=fenylácetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2, a X=NH2.
  2. 2. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde:
    Z je vybráno ze skupiny skládající se z alkylové skupiny; alifatické acylové skupiny popřípadě substituované N-alkylamido skupinou nebo ,N-arylamido skupinou; aroylové skupiny; heterocykloylové skupiny; alkylsulfonylové skupiny a arylsulfonylové skupiny; aralkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylové skupiny; alkoxykarbonylové skupiny; aralkyloxykarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě spojené s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)amino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinou;
    každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající'se z atomu vodíku, alkylové skupiny, a aralkylové skupiny; a
    X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino » I
    110
    4444 • ··
    4 9 4 4
    9 9 4 · • 4 · « 4 4 4
    4 4 4
    94 9444 ·4·4 4 4
    44 4 skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; hetěrocyklické skupiny; a (monokarboxyiovou kyselinou nebo biskarboxylovou kyselinou) substituované alkylamino skupiny.
  3. 3. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezí podle nároku 1, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z cykloalkylová skupiny; heterocyklického kruhu (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady); a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocykllickou skupinou.
  4. 4. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezí podle nároku 3, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokarbonylethylové skupiny, benzylové skupiny, nbutylové skupiny, isobutylové skupiny, karboxyethylové skupiny, cyklohexylové skupiny, 1-hydroxyethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny, 1methylpropylové skupiny, methylthioethylové skupiny, npropylové skupiny, isopropylové skupiny, methoxykarbonylaminobutylové skupiny, 6111
    4« <···
    4 4
    4 · ·· •« «· 04 44
    4 4 4 4 »4··
    4 4 4 4 4 44
    44 4 4 4 4 44 444 4 4
    44 44*4 444 ·· 4*4 44 4444 4· 44 aminohexanoylaminobutylové skupiny a (pokud A1 a R' jsou uvažovány dohromady) azetidinové skupiny, azirídinové skupiny, pyrrolidinové skupiny, a piperidinové skupiny.
  5. 5, Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 4, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z benzylové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny, methylthioethylové skupiny, cyklohexylové skupiny, 1methylpropylové skupiny, n-propylové skupiny a isopropylová skupiny. .
  6. 6. Sloučenina, které inhibuje buněčnou adhezi- podle nároku 4, kde A1 je (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) pyrrolidinové skupina.
  7. 7. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde A3 je vybráno ze skupiny skládající se z alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou,· aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou . skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxyovou skupinou, NH-obsahující heterocyklíckou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; aralkylovou skupinu popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NHobsahuj ící heterocyklíckou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; a heterocyklického kruhu (když A2 a R1 jsou uvažovány dohromady).
  8. 8. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 7, kde A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny,
    1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny, imidazolylmethylové skupiny, N-Bnimidazolylmethylové skupiny, fenylové skupiny, karbomethoxymethylové skupiny, karbobenzyloxymethylové skupiny, a (když A2 a R1 jsou uvalovány ďohromydy)
    112
    99 9 9«
  9. 9 9 * • 9 · · * 9 *9 »999
    99 99
    I 9 9 fl
    I 9 99
    999 9 fl
    9 9 fl
    99 99 azetidinové skupiny, aziridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny a piperidinové skupiny.
    9. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 8, kde A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny,
    1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny a imidazolylmethylové skupiny.·
  10. 10. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, aikoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou· nebo amino skupinou substituovanou acylamino skupinou.
  11. 11. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku
    10, kde AJ je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cyklohexylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované fenylovou skupinou, cykiohexylovou skupinou, karboxyovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou, methoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou nebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
  12. 12. Sloučenina·, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde každé Y3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů.
    14.
    14.
    113 •
    A
    A
    A
    AA
    Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde: n je 2;
    Y1 je leucinyl;
    Y2 je aspartyl; a
    Y3 je valinylprolinyl.
    Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylová skupiny; amino skupiny; monoalkylamino skupiny a dialkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, Nalkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dícykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino , skupiny; arylamino skupiny; Nobsahující, heterocyklické skupiny; bis-karboxylovou kyselinou substituované alkylaminoskupiny a (mono- nebo biskarbóxy)methylamínokarbonylovou skupinou substituované N-obsahující heterocyklické skupiny.
    Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 14, kde X je vybráno ze skupiny skládající se z amino skupiny, methylamino skupiny, isopropylamino skupiny, isobutylamino skupiny, n-butylamíno skupiny, t-butylamino skupiny, ísoamylové skupiny, isopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmethylamino skupiny, methylfenylamino skupiny, fenylmethylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4methoxyfenylmethylamino skupiny, dimethylamino skupiny, diisopropylamino skupiny, diisobutylamino skupiny, hydroxylové skupiny, methoxy skupiny, n-butoxy skupiny, tbutoxy skupiny, benzyloxy skupiny, 2-piperidinkarboxylové kyseliny, Ν'- (α,a1 -biskarboxymethyl) -2114 • Φ ΦΦΦΦ φφ «I > * φ φφφφ ► · Φφφ φ « φ » « φφφφ φ φ φ φφφ φφ ··· φφ φφφφ φφ φφ » φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ · φ φ φ piperidinkarboxamidové piperidinkarboxamidové
    2-methylpropylamino
    Ν'-karboxymethyl-21-hydroxymethyl1 -N'-methy lamido-1skupiny, skupiny, skupiny, methylethylamino skupiny, 3,3-dimethylbutylamino skupiny, l-N'-methylamidobutylamino skupiny, l-amido-2methylbutylamino skupiny, l-karbomethoxy-2-methylbutylamino .skupiny, 1-N'-methylamido-2-methylbutylamino skupiny, 1karboxy-l-fenylmethylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylové skupiny, N-fenylpiperazinylové skupiny, pipekolinylové skupiny, a piperazinylové skupiny.
  13. 16. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 1, kde Z je vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylo.vé skupiny, heterocykloylové skupiny, skupiny, aralkyloxykarbonylové alkoxykarbonylové skupiny a heterocykloalkylkarbonylové skupiny.
  14. 17. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku
    16, kde Z. je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná aralkylkarbonylová skupina.
    •'W · ’ ’
  15. 18. Sloučenina, která inhibuje . buněčnou adhezi podle nároku
    17, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná fenylmethylkarbonylová skupina.
  16. 19. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku 2, vybraná ze skupiny· skládající se ze sloučenin číslo 1 (L-prolin, 1- [Ν- (Ν- [N- ([4- [ [fenylamino]karbonyl]amino] (3methoxyfenyl)]acetyl)-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 2 (L-prolin,1-[N-[N[N-[[4-[[fenylaminolkarbonyl]amino] - (3methoxyfenyl) ]acetyl]-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-va.lyl]-),
    4 (L-Valin, 1-[Ν-[N-[ (4-[[ (2-methylfenyl) aminojkarbonyl] amino] (6-methoxy-2-pyridyl) ]acetyl]-L-leucyl]-L-aaspartyl]), 144 (L-Prolin, 1-[Ν-[Ν-[N- [ [4-[ [ (2JJ'U.
    SUBSTITUTE SHEET φφφ φ φ φ φφφφ
    114a «φ φφφφ φ · φ φφφ
    Φφ hydroxy) fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-La-aspartyl]-L-valyl]-), 145 (L-Prolin,1-[N[N-[N-[[4[ [ fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl] -L-leucyl) -L-aaspartyl]-L-valyl]-), 146 (L-Prolin, 1-[N- [N- [N-[[4-[[ (2hydroxy) fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-methionyl]L-a-aspartyl]-L-valyl·]-), 147 (L-Prolinamid, 1- [N- [N- [N- [ [4[ [f enylamino]karbonyl]amino] (3-methoxyfenyl) ]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 148 (L-Prolinamid,1-[N-[N[N- [ [4- ([ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyi]-), 206 (L-Prolin, [ [4— [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 315 (L-Prolin, 1-[N-[N-[N[ [4- [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lmethionyl]-L-a-aspartylJ-LTvalyl]-), 316 (L-Prolin, 1-(N-[N[N- ([4- [[ (fenylamino]karbonyl] amino] (2-pyridyl) ]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]~L-valyl·]-) , 317 (L-Prolinamid, 1-[N- [N[N- [ [4- [[f enylamíno]karbonyl]amino) (3-methoxyfenyl) ]acetyl]L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 337 (L-Serin, 1-[N-[N[N-[N-[[4-[[(2methylfenyl) amino] karbonyljamino] fenyl]acetyl]-L-leucyl]-La-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-) , 338 (L-threonin, 1-(N-[N[N-[N-[N-[[4-[[(2methylfenyl) aminojkarboňyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-aaspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-L-seryl]-) 345 (L-Valin, 1-EN[N- [ [4- [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-), 346 (L-Prolin, 1-[N-[N-[N-(4[ [fenylamino]karbonyl]amino] (6-methoxy-2-pyridyl)]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 347 (L-Prolin, 1-{N-[N-[N[ [4- [ ( (2-fluorfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 357 (L-Prolinam.id, 1-[NSHEET
    114b ·· ··*· ·· 90 44 44 • · · 4 4 4 * <44·
    4 4444 4 9 9 Β >94 ♦ · 4··· 0 φ ««φ β φ ·· 4444 444
    44 444 49 4944 44 44 [Ν- (Ν- [ [4- [[ (2-pyridyl) amino]karbonyl]amino] fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]~) , 358 {L-Prolin, 1-[N-[N-[N[ [4- [ [ (2-methylfenyl) amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl] -Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]~, sloučenina s dvěma ekvivalenty 2-amino-2- (hydroxymethyl)-1, 3-propanediolu) a 359 (L-Prolin, 1-[N-[N-[N-[[4-[[ (2methylfenyl) amino] karbonyl] amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl] -La-aspartyl]-L-valyl]disodná sůl).
  17. 20. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku
    19, vybraná ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1,
    206, 316, 358 a 359.
  18. 21. Sloučenina, která inhibuje buněčnou adhezi podle nároku
    20, vybraná ze skupiny skládájící se ze sloučenin číslo 358 a 359.
    SUBSTITUTE SHEET «· ««<·
    0 0
    0 ··· ·· ·· • « 0 • · • 0 » · 0
    115
    0« ««β
    Μ· ·
    0 0
    00 I
  19. 22. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 21 v množství, které je účinné pro prevenci, inhibici nebo potlačení buněčné adheze a farmaceuticky přijatelný nosič.
  20. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo vybrané ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunodulátořy, antipsoríatika a antidiabetika'.
  21. 24. Způsob prevence, inhibice nebo 'potlačení buněčné adheze u savců, vyznačující se tím, že obsahuje krok podávání farmaceutického prostředku podle nároku 22 nebo 23 jmenovaným savcům.
  22. 25..· Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se používá pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětu.
  23. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, ' že jmenovaný zánět je zánět spojený s buněčnou adhezí.
  24. 27. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se používá pro prevenci, inhibici nebo potlačení imunitní nebo autoimunitní reakce.
  25. 28. Způsob podle nároku 27,.vyznačující se tím, že jmenovaná imunitní nebo autoimunitní reakce je imunitní nebo autoimunitní reakce spojená s buněčnou adhezí.
  26. 29. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že jmenovaný způsob se používá pro prevenci onemocnění vybraných ze skupiny obsahující astma, arthritidu, psoriázu, odmítnutí transplantované tkáně, mnohonásobnou sklerózu, cukrovku a zánětlivá střevní onemocnění.
CZ0005298A 1995-07-11 1996-07-11 Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva CZ299054B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ5298A3 true CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
CZ299054B6 CZ299054B6 (cs) 2008-04-09

Family

ID=23980177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0005298A CZ299054B6 (cs) 1995-07-11 1996-07-11 Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6248713B1 (cs)
EP (1) EP0842196B1 (cs)
JP (2) JPH11511124A (cs)
KR (1) KR100531586B1 (cs)
CN (1) CN1195778C (cs)
AU (1) AU716276B2 (cs)
BG (1) BG63876B1 (cs)
BR (1) BR9609782A (cs)
CA (1) CA2226868A1 (cs)
CZ (1) CZ299054B6 (cs)
DE (1) DE69637328T2 (cs)
EA (2) EA001594B1 (cs)
EE (2) EE03694B1 (cs)
FI (1) FI980033L (cs)
HU (1) HUP9802202A3 (cs)
IL (1) IL122783A (cs)
IS (1) IS4648A (cs)
MX (1) MX9800348A (cs)
NO (1) NO980097L (cs)
NZ (1) NZ312950A (cs)
PL (1) PL188446B1 (cs)
RO (1) RO121032B1 (cs)
SK (1) SK3798A3 (cs)
TR (1) TR199800028T1 (cs)
TW (1) TW570927B (cs)
UA (1) UA71888C2 (cs)
WO (1) WO1997003094A1 (cs)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
ES2285735T3 (es) 1996-07-25 2007-11-16 Biogen Idec Inc Modelo molecular para inhibidores de vla-4.
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
EP1017382B1 (en) * 1997-05-29 2006-03-01 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
EP0984981B1 (en) * 1997-05-30 2003-12-17 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
CN1327443A (zh) * 1997-10-31 2001-12-19 艾文蒂斯药品有限公司 取代的酰苯胺化合物
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
ATE267168T1 (de) * 1997-11-24 2004-06-15 Merck & Co Inc Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions- inhibitoren
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
WO1999054321A1 (en) * 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
UA65623C2 (en) 1998-05-28 2004-04-15 Biogen Inc Vla-4: omepupa-v inhibitors
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AU1881900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
RU2264386C2 (ru) * 1999-06-30 2005-11-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения ингибиторы vla-4
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
CN1391473A (zh) * 1999-06-30 2003-01-15 第一制药株式会社 Vla－4抑制剂化合物
CN1377268A (zh) * 1999-08-13 2002-10-30 比奥根公司 细胞粘合抑制剂
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CA2394431C (en) 1999-12-16 2015-06-30 Jane Relton Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP2003519697A (ja) 1999-12-28 2003-06-24 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患、自己免疫疾患および呼吸器疾患の処置に有用な非ペプチド系のｖｌａ−４依存性細胞結合阻害薬
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2002248910A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrmidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP1346982B1 (en) 2000-12-28 2011-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1419396B1 (en) * 2001-08-20 2009-05-06 Honeywell International Inc. Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
WO2004041279A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
CA2770493A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexanecarboxylic acid compound
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
WO2005066124A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体の製造法
US7576175B2 (en) * 2004-05-27 2009-08-18 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
US8129366B2 (en) 2005-12-13 2012-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited VLA-4 inhibitory drug
EP2124996A4 (en) 2007-02-20 2010-03-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING AN ALPHA FETOPROTEIN COMBINED WITH AN INTEGRINANT AGONIST
ATE502920T1 (de) 2007-12-14 2011-04-15 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indole und ihre therapeutische verwendung
ES2525065T3 (es) 2008-04-11 2014-12-17 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Ligadores de seroalbúmina humana y sus conjugados
JP2012502927A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
US8557797B2 (en) 2009-02-17 2013-10-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Triazolopyridine derivatives and their therapeutic use
KR101275980B1 (ko) 2009-02-24 2013-06-17 머크 캐나다 인크. Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체
EP2513113B1 (en) 2009-12-18 2018-08-01 Idenix Pharmaceuticals LLC 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
WO2012051036A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
MX2013007295A (es) 2010-12-23 2013-08-26 Merck Sharp & Dohme Quinoxalinas y aza-quinoxalinas como moduladores del receptor de crth2.
US8796310B2 (en) 2011-05-04 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
CA2838731C (en) 2011-06-17 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
RU2586333C1 (ru) 2011-12-09 2016-06-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевины и их применение в лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного тракта
JP6128449B2 (ja) 2011-12-09 2017-05-17 チエシ ファルマスーティシ エス．ピー．エー． キナーゼ阻害剤
MX351958B (es) 2011-12-09 2017-11-06 Chiesi Farm Spa Inhibidores de cinasa.
WO2014195402A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
MX391259B (es) 2015-10-14 2025-03-21 X Therma Inc Composiciones y métodos para reducir la formación de cristales de hielo.
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
AR107163A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
EP3394060A1 (en) 2015-12-23 2018-10-31 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
EP3394059B1 (en) 2015-12-23 2020-11-25 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
JP7050761B2 (ja) 2016-09-06 2022-04-08 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ８－（アゼチジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル化合物、組成物及びその使用方法
CN110088121A (zh) 2016-11-11 2019-08-02 循环治疗学公司 靶向α4β7整联蛋白的环肽多聚体
RU2019123319A (ru) 2016-12-29 2021-02-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразолопиримидины и способы их применения
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
US11286281B2 (en) 2017-05-10 2022-03-29 Zealand Pharma A/S Homodetic cyclic peptides targeting alpha-4-beta-7 integrin
EP3630767A1 (en) 2017-05-22 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
CR20190520A (es) 2017-05-22 2020-01-21 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
JP7339263B2 (ja) 2018-01-15 2023-09-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物
FI3873884T3 (fi) 2018-10-30 2025-02-24 Gilead Sciences Inc 3-(kinolin-8-yyli)-1,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisia alfa-4-beta-7-integriinin estäjinä tulehdussairauksien hoidossa
CN112969700B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
EP3873897B1 (en) 2018-10-30 2024-08-14 Gilead Sciences, Inc. N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases
WO2020143793A1 (zh) 2019-01-10 2020-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
JP7716993B2 (ja) 2019-06-18 2025-08-01 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼのピラゾロピリミジンアリールエーテル阻害剤及びその使用
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
KR20220024405A (ko) 2019-06-18 2022-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 Jak 키나제의 피라졸로피리미딘 설폰 억제제 및 그 사용
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
EP0617705B1 (en) 1991-11-22 1997-09-24 Yeda Research And Development Company, Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
SG52262A1 (en) 1993-01-08 1998-09-28 Tanabe Seiyaku Co Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
NZ263620A (en) 1993-04-09 1999-06-29 Toyama Chemical Co Ltd The use of 4h-1-benzopyran-4-one derivatives as immunomodulators, cell adhesion inhibitors and agents for treating or preventing autoimmune diseases
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EE03694B1 (et) 2002-04-15
IL122783A (en) 2005-08-31
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
NZ312950A (en) 2000-01-28
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
BG102241A (bg) 1998-12-30
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
US6248713B1 (en) 2001-06-19
TW570927B (en) 2004-01-11
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
MX9800348A (es) 1998-07-31
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
SK3798A3 (en) 1998-07-08
UA71888C2 (en) 2005-01-17
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
FI980033A7 (fi) 1998-03-05
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
CN1193325A (zh) 1998-09-16
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
US6596687B1 (en) 2003-07-22
PL324491A1 (en) 1998-05-25
EE9700362A (et) 1998-06-15
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
AU716276B2 (en) 2000-02-24
IL122783A0 (en) 1998-08-16
AU6489496A (en) 1997-02-10
BR9609782A (pt) 1999-03-09
CN1195778C (zh) 2005-04-06
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
FI980033L (fi) 1998-03-05
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
NO980097D0 (no) 1998-01-09
IS4648A (is) 1998-01-08
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
NO980097L (no) 1998-03-11
EE200200384A (et) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ5298A3 (cs) Inhibitory buněčné adheze
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6630503B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20070066533A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors
HK1010888B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1099708A (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090711