JP7274425B2 - α4β7インテグリンを標的とするホモデチック環状ペプチド - Google Patents
α4β7インテグリンを標的とするホモデチック環状ペプチド Download PDFInfo
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Description
この出願は、2017年5月10日に出願された米国仮特許出願第62/504309号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
R1は、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、または複素環であり、これらの全てが、任意に1つ以上の置換可能な位置で、1つ以上の好適な置換基で置換されており、
R2およびR3はそれぞれ独立して、タンパク質構成または非タンパク質構成α-アミノ酸のアミノ酸鎖であり、
ただし、R2およびR3は互いに共有結合して環を形成してもよく、またはR1と共有結合して環状第二級アミンを形成してもよいことを条件とし、
R4は、H、低級アルキル、ベンジル、アルケニル、低級アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、-C(O)R****(R****は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシから選択される)、-CH2C(O)R、または-C(O)Rcであり、これらの全てが、任意に1つ以上の置換可能な位置で、1つ以上の好適な置換基で置換されているか、
またはR5もしくはR6とともに、N-R4であるそのN末端を有するタンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸の環状側鎖であり、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸は、好適な置換基で置換されてもよく、
R5およびR6は独立して、N-R4であるそのN末端を有するタンパク質構成または非タンパク質構成α-アミノ酸の前記アミノ酸側鎖から選択されるか、またはR4と環状側鎖を形成してもよく、
立体中心1*および2*はそれぞれ独立して、RおよびSから選択され、
Zは、アミノ酸のアミノ末端であり、-C=O-に隣接するLが、アミノ酸のカルボキシ末端であり、LがZおよび-C=O-とともに、以下の式を有するペプチドであり、
Xy-Xz-X1-X2-X3
式中、Xyは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸であり、
Xzは、存在しないか、またはタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸であり、
X1は、ロイシンまたはtert-ブチル-Alaであり、
X2は、Aspであり、
X3は、Thr、Ile、MeThr、alloThr、Abu、Thr(OBn)、Val、またはalloIleである。
R1は、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、または複素環であり、これらの全てが、任意に1つ以上の置換可能な位置で、1つ以上の好適な置換基で置換されており、
R2およびR3はそれぞれ独立して、タンパク質構成または非タンパク質構成α-アミノ酸のアミノ酸鎖であり、
ただし、R2およびR3は互いに共有結合して環を形成してもよく、またはR1と共有結合して環状第二級アミンを形成してもよいことを条件とし、
R4は、H、低級アルキル、ベンジル、アルケニル、低級アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、-C(O)R****(R****は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシから独立して選択される)、-CH2C(O)R、または-C(O)Rcであり、これらの全てが、任意に1つ以上の置換可能な位置で、1つ以上の好適な置換基で置換されているか、
またはR5もしくはR6とともに、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸の環状側鎖は、N-R4であるそのN末端を有し、前記タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸は、好適な置換基で置換されてもよく、
R5およびR6は、N-R4であるそのN末端を有するタンパク質構成または非タンパク質構成α-アミノ酸の前記アミノ酸側鎖から独立して選択されるか、またはR4と環状側鎖を形成してもよく、
立体中心1*および2*はそれぞれ独立して、RおよびSから選択され、
Zは、アミノ酸のアミノ末端であり、-C=O-隣接するLが、アミノ酸のカルボキシ末端であり、LがZおよび-C=O-とともに、以下の式を有するペプチドであり、
Xy-Xz-X1-X2-X3
式中、Xyは、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸であり、
Xzは、存在しないか、またはタンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸であり、
X1は、ロイシンまたはtert-ブチル-Alaであり、
X2は、Aspであり、
X3は、Thr、Ile、MeThr、alloThr、Abu、Thr(OBn)、Val、またはalloIleである。
2-クロロトリチル樹脂(0.1mmol、充填=1.0mmol/g、0.1g)およびFmoc-Ala-OH(3当量)を含む混合物に、DCM(10mL)、続いてDIEA(4.0当量)を滴下の様式で添加した。樹脂を1.5時間穏やかに撹拌した。MeOH(0.1mL)を添加して、残りの反応性2-クロロトリチル基をエンドキャップし、樹脂を30分間穏やかに撹拌し、次いで、排出させた。Fmoc保護ペプチド樹脂を、DMF中の20%ピペリジンで30分間処理した。Fmoc保護基を除去した後、樹脂を排出し、DMF(5X5mL)で洗浄した。DMF(1mL)中のFmocアミノ酸(3当量)、HATU(2.85当量)、およびDIPEA(3当量)を1時間使用して、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、およびFmoc-Leu-OHを導入するために、標準のFmoc固相ペプチド化学を用いた。ニンヒドリン発色反応によりカップリング反応を監視した。樹脂を、DMF(300mL)中のFmoc-3-アミノメチル-4-ブロモ安息香酸(1.5当量;PCT第PCT/CA2016/000274号に従って調製)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(3当量)で1時間処理した。Fmoc保護ペプチド樹脂を、DMF中の20%ピペリジンで30分間処理した。Fmoc保護基を除去した後、樹脂を排出し、DMF(5X5mL)で洗浄した。DMF(1mL)中のFmocアミノ酸(3当量)、HATU(2.85当量)、およびDIPEA(3当量)を1時間使用して、標準のFmoc固相ペプチド化学を用いてFmoc-Pro-OHを導入した。カップリング後、樹脂をDMF(5X100mL)で洗浄した。Fmoc保護ペプチド樹脂を、DMF中の20%ピペリジンで30分間処理した。Fmoc保護基を除去した後、樹脂を排出し、DMF(5X5mL)で洗浄した。最後のステップの後、樹脂をMeOH(3X100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
ペプチド樹脂(10g)を、穏やかに撹拌しながら0.5時間、切断カクテル(20%HFIP/80%DCM、1L)で処理した。切断カクテルを3Lエルレンマイヤーフラスコ中に収集した。樹脂を穏やかに撹拌しながら0.5時間、切断カクテル(20%HFIP/80%DCM、1L)で再び処理した。切断カクテルを同じ3L三角フラスコ中に収集した。合わせた切断カクテル溶液を減圧下で濃縮して、粗直鎖ペプチドA(4.5g)を送達した。
粗直鎖ペプチドA(4.5g)をDCM(5L)に溶解し、DIEA(4当量)およびHATU(2当量)で処理した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。直鎖ペプチドの変換をLCMSによって監視した。揮発性物質を減圧下で濃縮して、粗環状ペプチド、化合物A(5g)を送達した。
5つの反応を並行して実施した。粗化合物A(1g 1.2mmol)の混合物、および4-(4-Boc-ピペラジノ)フェニルボロン酸ピナコールエステル(931mg、2.4mmol)をマイクロ波反応容器で合わせ、室温で1,2-ジメトキシエタン(5.4mL)およびエタノール(1.2mL)に溶解した。水(1.2mL)を溶液に添加し、続いてNa2CO3(254mg、2.4mmol)を添加した。反応フラスコを窒素ガスで5~10分間流し、Pd(P(Ph)3)4(277mg 0.24mmol)を充填した。チューブを密封し、マイクロ波下で、120℃で10分間加熱した。LC-MSは、環状ペプチドの完全な消費および所望のm/zを有する1つの主要ピークを示した。反応混合物をセライトパッドで濾過して、Pd(P(Ph)3)4を除去した。セライトパッドをTHFで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、淡黄色の粗固体、化合物Bを得た。
粗製の、完全に側鎖が保護された化合物Bを、500mLの切断緩衝剤(TFA:DCM=1:1)で処理し、1時間撹拌した。揮発物質を減圧下で濃縮し、完全に脱保護された化合物8(7g)を送達した。
粗化合物8を分取逆相HPLC(A:H2O中0.075%TFA;B:ACN)にかけ、精製された環状ペプチドのTFA塩を生成した。2回目の分取逆相HPLC処理(A:H2O中1mmol/L NH4HCO3;B:ACN)は、凍結乾燥後、残留TFAの全ての痕跡を除去し、白色固体として化合物8を「無塩」形態(800mg)として送達した。
96ウェルMicrolonプレート(Greiner、655001)を、炭酸緩衝剤(50mM、pH9.6)中1μg/mlの組換えインテグリンα4β7(R&D Systems、5397-A3-050)の溶液を1ウェルあたり100μlでコーティングした。プレートを4℃で一晩インキュベートした。溶液を除去し、250μlのブロッキング緩衝剤(50mMのトリス、150mMのNaCl、1mMのMnCl2、1%のBSA、0.05%のTween)をウェルに添加した。次に、プレートを室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝剤(50mMのトリス、100mMのNaCl、1mMのMnCl2、0.05%のTween)で3回洗浄した。各ウェルに、アッセイ緩衝剤で希釈した50μlの化合物を、化合物連続希釈プレートから移すことにより添加した。アッセイ緩衝剤(50mMのトリス、150mMのNaCl、1mMのMnCl2、0.1%のBSA、0.05%Tween)中0.1μg/mlの濃度で50μl組換えMAdCAM-FC(R&Dシステム、6056-MC-050)を各ウェルに添加した。プレートを室温で振盪(300rpm)しながら2時間インキュベートして、結合平衡に達した。次に、プレートを洗浄緩衝剤で3回洗浄し、アッセイ緩衝剤中で1:2000に希釈した100μl抗ヒトIgG Fc特異的HRP(Abcam、Ab97225)を各ウェルに添加した。プレートを撹拌しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、プレートを3回洗浄し、次いで100μlの1,3’,5,5’-テトラメチルベンキシジエ(TMB、KPL 5120-0083)を各ウェルに添加した。50μlの1M H2SO4を添加することにより、2分間のインキュベーション後に反応を停止し、吸光度を450nMで読み取った。
96ウェルMicrolonプレート(Greiner、655001)を、炭酸緩衝剤(50mM、pH9.6)中0.5μg/ml組換えインテグリンα4β1(R&D Systems、5397-A3-050)の溶液の1ウェルあたり100μlでコーティングした。プレートを4℃で一晩インキュベートした。溶液を除去し、250μlのブロッキング緩衝剤(50mMのトリス、150mMのNaCl、1mMのMnCl2、1%のBSA、0.05%のTween)をウェルに添加した。次に、プレートを室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝剤(50mMのトリス、100mMのNaCl、1mMのMnCl2、0.05%のTween)で3回洗浄した。各ウェルに、アッセイ緩衝剤で希釈した50μlの化合物を、化合物連続希釈プレートから移すことにより添加した。アッセイ緩衝剤(50mMのトリス、150mMのNaCl、1mMのMnCl2、0.1%のBSA、0.05%Tween)中0.1μg/mlの濃度で50μl組換えVCAM-Fc(R&Dシステム、862-VC-100)を各ウェルに添加した。プレートを室温で振盪(300rpm)しながら2時間インキュベートして、結合平衡に達した。次に、プレートを洗浄緩衝剤で3回洗浄し、アッセイ緩衝剤中で1:2000に希釈した100μl抗ヒトIgG Fc特異的HRP(Abcam、Ab97225)を各ウェルに添加した。プレートを撹拌しながら室温で1時間インキュベートした。次いで、プレートを3回洗浄し、次いで100μlの1,3’,5,5’-テトラメチルベンキシジエ(TMB、KPL 5120-0083)を各ウェルに添加した。50μlの1M H2SO4を添加することにより、2分間のインキュベーション後に反応を停止し、吸光度を450nMで読み取った。
RPMI8866ヒト細胞(Sigma#95041316)は、10%のFBS(Seradigm)および1の%ペニシリン-ストレプトマイシンを添加したRPMI 1640培地(HyClone SH30027.1)で培養した。96ウェルプレート(Costar、3603)を、コーティング緩衝剤(50mMの炭酸ナトリウム、pH9.6)中の0.25μg/mlのヒト組換えMAdCAM-1 Fcキメラ(R&D Systems、6056-MC-050)溶液を100μl/ウェルでコーティングした。プレートを4℃で一晩インキュベートし、1ウェルあたり150μlの洗浄緩衝剤(PBS中0.05%のTween 20)で2回洗浄し、1ウェルあたり250μlのブロッキング緩衝剤(PBS中1%の脱脂粉乳)でブロックし、室温で2時間インキュベートした。RPMI8866細胞を、5mMのカルセインを含むPBSに1000万個の細胞/mlで再懸濁し、50mlチューブ内で、37℃で30分間インキュベートした。PBSを添加してチューブを充填し、細胞を遠沈し、RPMI 1640培地に再懸濁して200万個/mlにした。化合物を、結合緩衝剤(1.5mMのCaCl2、0.5mMのMnCl2、50mMのトリス-HCl、pH7.5)中で連続希釈することにより希釈し、2倍の濃度で1ウェルあたり50μlの最終体積にした。プレートを300μlのPBSで1回洗浄し、50μlの化合物および50μlの細胞(100,000個の細胞)を各ウェルに移し、プレートを、37℃、5%のCO2の暗所で45分間インキュベートし、細胞接着を可能にした。プレートを反転させ、ペーパータオルで吸い取ることにより空にし、PBSで、2回手動で洗浄した。次いで、100μlのPBSを各ウェルに添加した。プレートリーダー(Tecan Infinite 1000)を使用して、蛍光を読み取った(Ex495/Em515)。用量応答を計算するために、細胞を含まない対照ウェルの蛍光値を各試験のウェルから差し引いた。
RAMOSヒト細胞(ATCC CRL-1596)は、10%のFBS(Seradigm)および1%のペニシリン-ストレプトマイシンを添加したRPMI 1640培地(HyClone SH30027.1)で培養した。96ウェルプレート(Costar、3603)を、コーティング緩衝剤(50mMの炭酸ナトリウム、pH9.6)中の0.25μg/mlの組換えヒトVCAM-1 Fcキメラ(R&D systems、862-VC-100)溶液を100μl/ウェルでコーティングした。プレートを4℃で一晩インキュベートし、1ウェルあたり150μlの洗浄緩衝剤(PBS中0.05%のTween 20)で2回洗浄し、室温で1時間1ウェルあたり250μlのブロッキング緩衝剤(PBS中1%の脱脂粉乳)でブロックした。ブロッキングステップ中、RAMOS細胞を、5mMのカルセインを含むPBSに1000万個の細胞/mlで再懸濁し、50mlチューブ内で、37℃で30分間インキュベートした。PBSを添加してチューブを充填し、細胞を遠沈し、RPMI 1640培地に再懸濁して200万個/mlにした。化合物を、結合緩衝剤(1.5mMのCaCl2、0.5mMのMnCl2、50mMのトリス-HCl、pH7.5)中で連続希釈することにより希釈し、2倍の濃度で1ウェルあたり50μlの最終体積にした。プレートを300μlのPBSで1回洗浄し、50μlの化合物および50μlの細胞(100,000個の細胞)を各ウェルに移し、プレートを、37℃、5%のCO2の暗所で45分間インキュベートし、細胞接着を可能にした。プレートを反転させ、ペーパータオルで吸い取ることにより空にし、PBSで、2回手動で洗浄した。最後の洗浄の後、100μLのPBSをウェルに添加し、プレートリーダー(Tecan Infinite 1000)を使用して、蛍光を読み取った(Ex495/Em515)。用量応答を計算するために、細胞を含まない対照ウェルの蛍光値を各試験のウェルから差し引いた。
TK-1マウスT細胞リンパ腫細胞株(ATCC CRL2396)を、10%のFBS(Seradigm)および1%のペニシリン-ストレプトマイシンを添加したRPMI 1640培地(HyClone SH30027.1)で培養した。96ウェルプレート(Costar、3603)を、コーティング緩衝剤(50mMの炭酸ナトリウム、pH9.6)中の0.25μg/mlの組換えマウスMAdCAM-1 Fcキメラ(R&D Systems、993-MC-050)溶液を100μl/ウェルでコーティングした。プレートを4℃で一晩インキュベートし、1ウェルあたり150μlの洗浄緩衝剤(PBS中0.05%のTween 20)で2回洗浄し、1ウェルあたり250μlのブロッキング緩衝剤(PBS中1%の脱脂粉乳)でブロックし、室温で2時間インキュベートした。TK-1細胞を、5mMのカルセインを含むPBSに1000万個の細胞/mlで再懸濁し、50mlチューブ内で、37℃で30分間インキュベートした。PBSを添加してチューブを充填し、細胞を遠沈し、RPMI 1640培地に再懸濁して200万個/mlにした。化合物を、結合緩衝剤(1.5mMのCaCl2、0.5mMのMnCl2、50mMのトリス-HCl、pH7.5)中で連続希釈することにより希釈し、2倍の濃度で1ウェルあたり50μlの最終体積にした。プレートを300μlのPBSで1回洗浄し、50μlの化合物および50μlの細胞(100,000個の細胞)を各ウェルに移し、プレートを、37℃、5%のCO2の暗所で45分間インキュベートし、細胞接着を可能にした。プレートを反転させ、ペーパータオルで吸い取ることにより空にし、PBSで、2回手動で洗浄した。次いで、100μlのPBSを各ウェルに添加した。プレートリーダー(Tecan Infinite 1000)を使用して、蛍光を読み取った(Ex495/Em515)。用量応答を計算するために、細胞を含まない対照ウェルの蛍光値を各試験のウェルから差し引いた。
初代細胞の受容体占有率(RO)は、フローサイトメトリーを使用して、選択された細胞集団に結合したビオチン化ヒト組換えMAdCAM-1-FCまたはヒト組換えVCAM-1-Fcの量を測定することにより決定した。ヒト組換えMAdCAM-1-FCまたはヒト組換えVCAM-1-FC(R&D systems)を、市販の試薬およびプロトコル(Pierce)を使用してビオチン化した。
図1~5に表される化合物を上記の方法に従って合成した。化合物の選択は、HPLC、質量分析、およびNMRを使用して特徴付けた(データには示さず)。いくつかの場合によっては、第1世代の合成および精製から単離された化合物(バッチ1)は、HPLCクロマトグラムにおいて複数のピークを生成する。それらの例のいくつかでは、第2および/または第3世代の合成ならびに精製を行い、HPLCクロマトグラムにおいて本質的に単一ピークを呈したバッチ2および/またはバッチ3の物質をもたらした。バッチ1、バッチ2、およびバッチ3の指定は、HPLC、質量分析、およびNMRデータに示される(表示なし)。
2つのリガンド競合アッセイ(MAdCAM-1/α4β7およびVCAM-1/α4β1)における化合物の結果を表1に示す。
RPMI8866、RAMOS、およびTK-1細胞接着競合アッセイにおける化合物の結果を表1および2に示す。
全血リガンド置換アッセイにおける化合物の結果を表1および3に示す。
一連の生化学、細胞ベース、およびエクスビボのアッセイを使用して、α4β7-インテグリンに対する単量体および二量体化合物の結合効力を測定した。多量体化合物は、概して、生化学および細胞アッセイにおいて、それらの構成単量体よりも強力であった。
Claims (12)
- 互いに直接又はリンカーを介して共有結合した複数の式(I)の化合物を含む多量体であって、各式(I)の化合物が、以下の構造:
R1が、H、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、または複素環であり、これらの全てが、任意に1つ以上の置換可能な位置で、ヒドロキシル;シアノ;アルキル、アルコキシ;アリールオキシ、ビニル;アルケニル;アルキニル;ホルミル;ハロアルキル;ハロゲン基;アリール;ヘテロアリール;アシル;エステル;エーテル;チオエーテル;チオアルコキシ;ホスフィノ;ならびに-NRaRb(RaおよびRbは、C1-6アルキル、アリール、またはベンジルから独立して選択される)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R2およびR3は、それぞれHおよびCH3、またはその反対であり、
R4が、R5もしくはR6の1つとともに、そのN-末端としてN-R4を有するプロリン残基をもたらす環を形成し、ここでR5もしくはR6の他方はHであり、
立体中心1*および2*がそれぞれ独立して、RおよびSから選択され、
Zが、アミノ酸のアミノ末端であり、Lに隣接する-C=O-が、アミノ酸のカルボキシ末端であり、LがZおよび-C=O-とともに、以下の式を有するペプチドであり、以下の式:
Xy-Xz-X1-X2-X3
[式中、Xyが、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸であり、
Xzが、存在しないか、またはタンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸であり、
X1が、ロイシンまたはtert-ブチル-Alaであり、
X2が、Aspであり、
X3が、Thr、Ile、MeThr、alloThr、Abu、Thr(OBn)、Val、またはalloIleである]
を有する]
を有する、多量体。 - R1がHである、請求項1に記載の多量体。
- ZがLおよび-C=Oとともに、化合物1~19のうちのいずれか1つに示されるとおりである、請求項1~2のいずれか一項に記載の多量体。
- X1がLeuである、請求項1~3のいずれか一項に記載の多量体。
- X2がAspである、請求項1~4のいずれか一項に記載の多量体。
- X3がThr、ValまたはIleである、請求項1~5のいずれか一項に記載の多量体。
- Xyが、(1,2-シス-ACHC)、(2,4-ジクロロ-MePhe)、(2,4-ジクロロ-Phe)、(2-アミノメチル-dPhe)、(2-アミノメチル-Phe)、(2-アザ-Phe)、(2-ブロモ-Phe)、(2-CF3-Phe)、(2-クロロ-Phe)、(2-フルオロ-MePhe)、(2-フルオロ-Phe)、(2-ヨード-dPhe)、(2-ヨード-Phe)、(2-フェニル-dPhe)、(2-フェニル-Phe)、(3,3-ジフェニル-Ala)、(3,4,5-トリフルオロ-Phe)、(3,4-ジメトキシ-Phe)、(3,5-ジブロモ-Tyr)、(3-アミノメチル-4-ブロモ-安息香酸)、(3-アミノメチル-4-モルホリニル-安息香酸)、(3-アミノメチル-4-ピペリジニル-安息香酸)、(3-アミノメチル-5-ブロモ-安息香酸)、(3-アミノメチル-6-ブロモ-安息香酸)、(3-アミノメチル-安息香酸)、(3-アミノメチル-dPhe)、(3-アミノメチル-Phe)、(3-アザ-dPhe)、(3-アザ-Phe)、(3-ベンゾチエニル-Ala)、(3-ベンゾチエニル-dAla)、(3-ヨード-Phe)、(3-フェニル-dPhe)、(3-フェニル-Phe)、(4-アミノ-dPhe)、(4-アミノメチル-dPhe)、(4-アミノメチル-Phe)、(4-アミノ-Phe)、(4-アザ-dPhe)、(4-アザ-Phe)、(4-グアニジノ-Phe)、(4-ヨード-Phe)、(N-ベンジル-3-アミノメチル-安息香酸)、(N-ベンジル-Gly)、(N-メチル-3-アミノメチル-安息香酸)、(ピペリジン-4-アミノ-4-カルボン酸)、(ビニル-Br-Leu)、[(2-ピペラジニル-2-フェニル)-dPhe]、[(2-ピペラジニル-2-フェニル)-Phe]、[1-(S)-イソインドリン-カルボン酸]、[2-(2,5-ジメチル-イソオキサゾール)-dPhe]、[2-(2,5-ジメチル-イソオキサゾール)-Phe]、[2-(2,6-ジメチルフェニル)-Phe]、[2-(2-ブロモ-3-ピリジル)-Phe]、[2-(2-クロロ-6-メトキシフェニル)-Phe]、[2-(2-メトキシ-フェニル)-Phe]、[2-(2-ピリジル)-4-チアゾリル-Ala]、[2-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-dPhe]、[2-(3-ブロモ-2-ピリジル)-Phe]、[2-(3-メトキシ-フェニル)-Phe]、[2-(3-ピリジル)-4-チアゾリル-Ala]、[2-(3-ピリジル)-Phe]、[2-(3-キノリニル)-Phe]、[2-(4-メトキシ-フェニル)-Phe]、[2-(4-ピリジル)-4-チアゾリル-Ala]、[2-(4-ピリジル)-Phe]、[2-(4-キノリニル)-Phe]、[2-(5-キノリニル)-dPhe]、[2-(5-キノリニル)-MePhe]、[2-(5-キノリニル)-Phe]、[2-(アミノ-ベンジル)-4-チアゾリル-Ala]、[2-(ベンゾチアゾール-5-イル)-Phe]、[2-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-Phe]、[2-[3-(1-ピペラジニル)フェニル]-Phe]-betaHomoLys、[2-[4-(1-ピペラジニル)フェニル]-Phe]、[2-ヨード-Phe]、[3-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-dPhe]、[3-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-Phe]、[3-(2,6-ジメチル-フェニル)-Phe]、[3-(2-アミノベンジル-4-チアゾリル)-Ala]、[3-(2-クロロ-6-メトキシ-フェニル)-Phe]、[3-(2-メトキシ-フェニル)-dPhe]、[3-(2-メトキシ-フェニル)-Phe]、[3-(2-チエニル)-dAla、[3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-dPhe]、[3-(2-トリフルオロメトキシ]-フェニル)-Phe]、[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-Phe]、[3-(3’-ピリジル)-Ala]、[3-(4-キノリニル)-dPhe]、[3-(4-チアゾリル)-Ala]、[3-(4-チアゾリル)-dAla]、[3-(5-キノリニル)-dPhe]、[3-(ベンゾチアゾール-5-イル)-Phe]、[3-(キノリン-4-イル)-Phe]、[3-アミノメチル-(4-メチルピラゾール-3-イル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(2,5-ジメチル-イソオキサゾール)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(2-アミノメチルフェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(2-フルオロ-ピリジル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-アミノメチルフェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-アザ-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-CF3-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-N,N-ジメチルアニリン)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-N,N-ジメチル-ジアリールエーテル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-キノリニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(3-チオフェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-アミノメチルフェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-アザ-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-カルボキシ)-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-N,N-ジメチル-カルボキサミド-フェニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-ピリジル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(4-キノリニル)]-安息香酸、[3-アミノメチル-4-(5-ピリミジニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(5-キノリニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(N,N-ジメチル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-(ピペロニル)-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[(2,3,4-トリ-メトキシ)-フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[2-(1-ピペラジニル)フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[2-(3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[3-(1-ピペラジニル)フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[4-(1-ピペラジニル)フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[4-(1-ピペラジニル)-フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[4-(1-ピペラジニル-4-AlexaFluor647)フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[4-(1-ピペラジニル-4-FITC)フェニル]-安息香酸]、[3-アミノメチル-4-[5-(2,4-ジメチル)チアゾール]-安息香酸]、[3-アミノメチル-5-(4-アザ-フェニル)-安息香酸]、[4-(2,6-ジメチル-フェニル)-Phe]、[4-(2-クロロ-6-メトキシ-フェニル)-Phe]、[4-(2-メトキシ-フェニル)-Phe]、[4-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-Phe]、[N-メチル-3-アミノメチル-4-(4-キノリニル)-安息香酸]、1Nal、2Igl、2Nal、Aic、alphaMePhe、Atc、betaHomoLys、betahomoMet、betaHomoPhe、Bip、Cha、Chg、cycloLeu、d2Igl、Dap(Cbz)、dArg、dhomoPhe、dLys、dMet、dNle、dOrn、dOrn(ジメチル)、dPip、dPro、dSer(OBn)、dTic、dTiq、dTrp、dTyr、dTyr(OAllyl)、dTyr(OBn)、F、H、His(Bn)、HomoPhe、Hyp、Hyp(OBn)、Igl、Lys、Met、MeMet、MePhe、metaY(Opr)、MeTyr、Nva、Orn(アセトアミド)、Orn(ベンズアミド)、Orn(エチルカルバメート)、Orn(メタンスルホンアミド)、Orn(ペンチルアミド)、Pro、Pip、Arg、Tic、Tyr(2-メトキシジアリールエーテル)、Tyr(2-トリルジアリールエーテル)、Tyr(3,4-ジフルオロジアリールエーテル)、Tyr(3,4-ジメチルジアリールエーテル)、Tyr(3-CO2Meジアリールエーテル)、Tyr(3-フルオロジアリールエーテル)、Tyr(3-メトキシジアリールエーテル)、Tyr(3-メチルジアリールエーテル)、Tyr(4-CF3ジアリールエーテル)、Tyr(4-CO2Hジアリールエーテル)、Tyr(4-CO2Meジアリールエーテル)、Tyr(4-フルオロジアリールエーテル)、Tyr(4-メトキシジアリールエーテル)、Tyr(OAllyl)、Tyr(OPh)、Trp、またはTyrである、請求項1~8のいずれか一項に記載の多量体。
- 二量体、三量体、四量体または五量体である、請求項1~8のいずれか一項に記載の多量体。
- 前記化合物が、リンカーによって結合されている、請求項1~9のいずれか一項に記載の多量体。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の多量体を薬学的に許容される担体とともに含む薬学的組成物。
- 炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病からなる群から選択される状態の治療に用いられる、請求項1~10のいずれか一項に記載の多量体。
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