CN104395297B - 磺酰胺衍生物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在端部具有含有以杂原子为构成元素的杂环基或苯基作为取代基的磺酰胺基的特定化学结构的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。这些化合物是具有优异的α4整联蛋白抑制作用的新化合物。

Description

磺酰胺衍生物及其药物用途
技术领域
本发明涉及磺酰胺(sulfonamide)衍生物或其药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为有效成分的药物组合物。特别涉及作为α4整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗药或预防药有用的化合物。
背景技术
作为α4整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗药或预防药有用、具有α4整联蛋白抑制作用、且能够口服给药的化合物已经为人所知。例如，专利文献1中公开了通式(1)所示的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其代表性的化合物具有以下的化学结构。
继而，专利文献1中示出了VCAM抑制活性(VCAM-1/α4β1结合试验)和(VCAM-1/α4β7结合试验)的结果。
进而，专利文献2中也公开了末端具有R12(R13)N-X1-基的下述通式(1)所示的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐。
该化合物与专利文献1的实施例1的化合物相比，显示出更高的血清存在下的VCAM-1/α4β1整联蛋白抑制活性。另外，专利文献3中也公开了具有α4整联蛋白抑制作用的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO02/16329A1号公报
专利文献2：WO05/061466A1号公报
专利文献3：WO03/070709A1号公报
发明内容
本发明的目的在于提供具有迄今为止未知的化学结构式、具有优异的α4整联蛋白抑制作用的新化合物。
本发明的目的特别在于提供具有对α4β1的效果低、对α4β7的效果高的选择性高的α4整联蛋白抑制作用的新化合物。
另外，本发明的目的还在于提供能够口服给药的具有优异的α4整联蛋白抑制作用的化合物。
另外，本发明的目的还在于提供含有上述新化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
另外，本发明的目的还在于提供含有上述新化合物的药物。
另外，本发明还是α4β7整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗剂或预防剂。
另外，本发明的目的还在于提供α4整联蛋白抑制剂。
本发明是基于下述见解而完成的发明：端部具有含有以杂原子为构成元素的杂环基或苯基作为取代基的磺酰胺基的特定化学结构的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的α4整联蛋白抑制活性，若使用这些化合物则可解决上述课题。
即，本发明包含以下[1]～[17]的方式。
[1]下述通式(1)所示的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
式中，
A表示下述通式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示的基团，
式中，
Arm是含有0、1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的环状烷基或芳香环，
R1、R11、R21各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基中的任一者，
R12、R13、R14各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基中的任一者，
R2、R3、R22、R23、R24、R25各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基氨基低级烷基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基中的任一者；
B表示可被芳基、羟基、低级烷基、低级烷基氨基或杂环基取代的低级烷氧基、羟基、羟基氨基中的任一者；
R41表示氢原子、低级烷基；
a、b、c、d各自独立地表示C-R31、C-R32、C-R33或C-R34，但a、b、c、d中的1个或2个也可以表示氮原子；
R31、R32、R33、R34各自独立地表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基中的任一者，但R31、R32、R33、R34中的任一者是卤素原子或低级烷基；
e、f、g、h各自独立地表示C-R35、C-R36、C-R37或C-R38，但e、f、g、h中的1个或2个也可以表示氮原子；
R35、R36、R37、R38各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基中的任一者；
D表示可具有选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和铵基中的取代基的苯基或杂环基；
E表示可具有选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、4～6元的环状氨基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和铵基中的取代基的5元或6元的杂环基、可具有选自羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烯基、氨基、低级烷基氨基、芳基、杂环基、杂环低级烷基、低级烷基磺酰基和氨磺酰基中的取代基的氨基羰基、氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、二羟基硼基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基、或低级烷基氨基亚烷基，但低级烷基羰基和低级烷基氧基羰基也可以与D的苯基键合而形成稠环。
[2][1]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，E表示可具有选自卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和铵基中的取代基的5元或6元的杂环基、可具有选自羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烯基、氨基、低级烷基氨基、芳基、杂环基、低级烷基磺酰基和氨磺酰基中的取代基的氨基羰基、氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基硫基、羟基低级烷基、羟基低级烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷基硫基、卤代低级烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、二羟基硼基、低级烷基氧基羰基、氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、铵基、或低级烷基氨基亚烷基。
[3][1]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，D是可具有选自低级烷基、卤素原子、羟基和低级烷氧基中的取代基的苯基。
[4][1]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，D是可具有选自低级烷基、卤素原子、和低级烷氧基中的取代基，且具有氮原子作为成环原子的6元的芳香族杂环基。
[5][4]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，D的杂环基是可具有选自低级烷基、卤素原子、和低级烷氧基中的取代基的吡啶基或吡咯基。
[6][1]～[5]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，E是可具有选自低级烷基、低级烷氧基和卤素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的芳香族杂环基。
[7]权利要求[6]的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，其中，芳香族杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基和四唑基。
[8][1]～[4]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，E是可被低级烷基、杂环基或杂环低级烷基取代的氨基羰基或低级烷基氨基亚烷基。
[9][1]～[6]和[8]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，低级烷基是直链、支链或环状烷基。
[10][1]～[9]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R11、R21是低级烷基。
[11][1]～[10]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Arm选自苯基、吡啶基、和咪唑基。
[12][1]～[11]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R31、R32、R33、R34中，1个为卤素原子且剩余为氢原子，或者2个为卤素原子且剩余为氢原子。
[13][1]的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A为通式(2-1)或(2-2)所示的基团，Arm为吡啶基或咪唑基，R1和R11为低级烷基，
R31、R32、R33、R34中，2个为卤素原子且剩余为氢原子，
g为碳或氮原子，
e为碳或氮原子，
D为可具有卤素原子、低级烷基或低级烷氧基的苯基、呋喃基、或可具有卤素原子、低级烷基或低级烷氧基的吡啶基，
E为可具有低级烷基或4～6元的环状氨基的吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡咯基，或者为可被低级烷基或杂环低级烷基取代的氨基羰基。
[14]药物组合物，其含有[1]～[13]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
[15]α4β7整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗剂或预防剂，其以[1]～[13]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[16]α4β7整联蛋白抑制剂，其以[1]～[13]中任一项的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[17]下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，
具体实施方式
本说明书中的低级烷基等的“低级”的用语意指碳原子数为1～6的基团，优选碳原子数为1～4。作为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、烷酰基、烷基氨基等的成分的烷基、烯基、炔基可以是直链或支链状。另外，还可以是环状。作为烷基的实例，可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基等，优选碳原子数为1～6、更优选碳原子数为1～4。作为烯基，可举出：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，优选碳原子数为2～6、更优选碳原子数为2～4。作为炔基，可举出：乙炔基、丙炔基、丁炔基等，优选碳原子数为2～6、更优选碳原子数为2～4。
作为烷氧基，可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选碳原子数为1～6、更优选碳原子数为1～4。作为杂原子，可举出：氮、氧、硫等。作为卤素原子，例示有氟、氯、溴、碘。作为卤代烷基，可举出：氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。作为卤代烷氧基，可举出：三氯甲氧基、三氟甲氧基等。作为羟基烷基，可举出：羟基甲基、羟基乙基等。
本说明书中，芳基意指取代或未取代的芳基，可举出：苯基、1-萘基、2-萘基等，优选为苯基和取代苯基，作为取代基，特别优选卤素原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。杂环基意指由碳和氮、氧、硫等构成的、取代或未取代的4～7元的1～3个环所形成的杂环基，具体可举出例如：吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁基环(oxetanylring)、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等，优选为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基等，作为取代基特别优选卤素原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基。
本发明的通式(1)中，优选(i)D为可具有选自低级烷基、卤素原子、羟基和低级烷氧基中的取代基的苯基，或(ii)D为可具有选自低级烷基、卤素原子和低级烷氧基中的取代基，且具有氮原子作为成环原子的6元的芳香族杂环基。这里，D的杂环基特别优选为吡啶基或吡咯基。
进而，在本发明的通式(1)中，或与上述(i)或(ii)组合，优选E为可具有选自低级烷基、低级烷氧基和卤素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的芳香族杂环基。这里，优选芳香族杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基和四唑基。
另外，在本发明的通式(1)中，或与上述(i)或(ii)组合，优选E为可被低级烷基、杂环或杂环低级烷基取代的氨基羰基或低级烷基氨基亚烷基。另外，还优选E为可具有低级烷基或4～6元的环状氨基的吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡咯基，或可被低级烷基或杂环低级烷基取代的氨基羰基。这里，作为4～6元的环状氨基，可举出氮杂环丁基等，作为杂环低级烷基，可举出四吡喃低级烷基等。
另外，在E表示低级烷基羰基或低级烷基氧基羰基时，作为这些基团与D的苯基键合形成的稠环，可举出：1-氧代茚满基、3-氧代-1H-异苯并呋喃基等。
进而，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选R1、R11、R21为低级烷基。
进而，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选Arm选自苯基、吡啶基、咪唑基。
进而，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选R31、R32、R33、R34中的1个为卤素原子且剩余为氢原子，或者2个为卤素原子且剩余为氢原子。
另外，在本发明的通式(1)中，或在上述任一优选方式中，优选g为碳或氮原子，e为碳或氮原子。
本发明中，特别优选下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。另外，还优选这些化合物的前药或其药学上可接受的盐。
进而，还优选实施例140、237、229、232、234、246、247、248、249和257的化合物、或它们的盐、前药。
本发明的通式(1)所示的化合物可以形成盐的形态时，该盐只要是药学上可接受的盐即可，例如，相对于式中的羧基等酸性基团，可举出：铵盐、与钠、钾等碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己基胺等有机胺的盐、与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。相对于式中存在碱性基团时的碱性基团，可举出：与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸等有机羧酸的盐、与甲磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。作为形成盐的方法，可以通过将通式(1)的化合物与必要的酸或碱以适当的量比在溶剂、分散剂中混合来得到，或者通过利用其它盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换来得到。
本发明化合物还可以含有通式(1)所示的化合物的溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。
本发明化合物包含通式(1)所示的化合物的前药形式。本发明化合物的前药是指在机体内的生理条件下通过酶或胃酸等所致的反应而转化为通式(1)所示的化合物的化合物，即，发生酶学氧化、还原、水解等而转化为通式(1)所示的化合物的化合物、由胃酸等引起水解等而转化为通式(1)所示的化合物的化合物。作为通式(1)所示的化合物的前药，例示有实施例的化合物，但并不限定于此，例如，在通式(1)所示的化合物具有氨基时，可使用该氨基经酰化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，通式(1)所示的化合物的氨基经二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物等)；在通式(1)所示的化合物具有羟基时，可使用该羟基经酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，通式(1)所示的化合物的羟基经乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；在通式(1)所示的化合物具有羧基时，可使用该羧基经酯化、酰胺化的化合物(例如，通式(1)所示的化合物的羧基经乙酯化、苯酯化、异丙酯化、异丁酯化、环戊酯化、环己酯化、环庚酯化、环己基甲酯化、正己酯化、仲丁酯化、叔丁酯化、(4-四氢吡喃基)甲酯化、(4-四氢吡喃基)酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化、甲基酰胺化的化合物等)等。这些化合物可以通过本身公知的方法由通式(1)所示的化合物制造。
另外，化合物(1)的前药可以是在如广川书店1990年刊“医药品的开发(医药品の開発)”第7卷分子设计163页至198页所述的生理条件下转化为化合物(1)的物质。
本发明包含式(1)所示的化合物的所有同位素。本发明化合物的同位素是至少1个原子被原子序数(质子数)相同，且质量数(质子数和中子数之和)不同的原子所取代的那些。本发明化合物所含的同位素的实例有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分别包括：2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F，36Cl等。特别地，3H、14C之类发出放射能并释放出中子的不稳定的放射性同位素在进行药品或化合物的体内组织分布试验等时有用。稳定同位素由于不发生衰变、存在量基本不变、也没有放射能，因而可以安全地使用。本发明的化合物的同位素可以通过将合成中所用的试剂替换为含有相应同位素的试剂而依照常法进行转换。
本发明的通式(1)所示的化合物，例如，可以将通式(M-I)所示的末端具有氨基的中间体与通式(M-II)所示的末端具有羧基的中间体进行脱水反应来制造。
其中，通式(M-II)所示的末端具有羧基的中间体例如可通过下述方法制造。
作为本发明化合物的通式(M-II)所示的末端具有羧基的中间体中的代表性化合物的制造方法如下所示。应予说明，在以下说明中，在没有特别记载时，式中的符号与前述式(I)中的定义相同。
(1)通式(M-II)中，D为可具有选自低级烷基和卤素原子中的取代基的苯基或吡啶基、E为可具有选自低级烷基和卤素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子中的杂原子的芳香族杂环基的末端具有羧基的中间体(S6)可以通过例如采用以下记载的方法(制造方法A、B、C和D)来合成。
<制造方法A>
式中，D’表示上述D所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为D的取代基，式中，E’表示上述E所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为E的取代基。此外，R51表示例如低级烷基等通常的酯的取代基。
通过使磺酰氯衍生物(S1)(式中的X表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)与胺衍生物(S2)，在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶等碱的存在下进行反应，可以合成磺酰胺衍生物(S3)。所得的磺酰胺衍生物(S3)通过与硼酸衍生物(S4)进行铃木偶联反应可以衍生为对应的磺酰胺衍生物(S5)。接着，通过将所得的磺酰胺衍生物(S5)在例如四氢呋喃、甲醇或乙醇等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，进行使用例如氢氧化钠等碱的碱水解、或使用例如盐酸、三氟乙酸的酸水解等脱保护，可以制造末端具有羧基的目标中间体(S6)。
铃木偶联反应是公知的，通过使硼酸衍生物或硼酸酯衍生物与卤素衍生物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，在例如1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如水等共溶剂的存在下或不存在下，使用例如四(三苯基膦)钯(0)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等过渡金属催化剂、或例如乙酸钯(II)等过渡金属催化剂和例如三苯基膦等配体，在例如碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、甲醇钠、氢氧化钠等碱的存在下进行反应来进行。
<制造方法B>
式中，D’表示上述D所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为D的取代基，式中，E’表示上述E所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为E的取代基。此外，R51表示例如低级烷基等通常的酯的取代基。
将<制造方法A>记载的中间体即磺酰胺衍生物(S3)与例如双(频哪醇合)二硼烷等硼烷衍生物，在例如N，N-二甲基甲酰胺等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如乙酸钾等碱的存在下，使用例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)等金属催化剂进行偶联反应，由此衍生为对应的硼酸酯衍生物，接着对于所得的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，通过添加例如过碘酸钠、乙酸铵和水进行处理而将硼酸酯除去，可以合成对应的硼酸衍生物(S7)。所得的硼酸衍生物(S7)可以通过与卤素衍生物(S8)(式中的X表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)的铃木偶联反应(上述)而衍生为对应的磺酰胺衍生物(S5)。将磺酰胺衍生物(S5)使用<制造方法A>所述的方法通过水解等进行脱保护，由此可以制造末端具有羧基的目标中间体(S6)。
<制造方法C>
式中，D’表示上述D所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为D的取代基，式中，E’表示上述E所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为E的取代基。此外，R51表示例如低级烷基等通常的酯的取代基。
将<制造方法A>记载的中间体即磺酰胺衍生物(S3)(式中的X表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)与芳香族杂环(S9)，在例如N-甲基吡咯烷酮等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺等有机合成中通常所用的配体、和例如磷酸钾等碱的存在下，使用例如碘化铜(I)等金属催化剂进行偶联反应，由此可以衍生为对应的磺酰胺衍生物(S5)。接着，对所得的磺酰胺衍生物(S5)，使用<制造方法A>所述的方法，通过水解等进行脱保护，由此可以制造末端具有羧基的目标中间体(S6)。
<制造方法D>
式中，D’表示上述D所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地转化为D的取代基，式中，E’表示上述E所示的取代基或可通过例如脱保护等操作容易地衍生为E的取代基。此外，R51表示例如低级烷基等通常的酯的取代基。
将磺酰胺衍生物(S10)(式中的X表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团)与卤素衍生物(S11)，在例如1，4-二噁烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等金属催化剂，例如XantPHOS等有机合成中通常所用的配体、和例如碳酸铯等碱的存在下进行偶联反应，由此可以衍生为对应的磺酰胺衍生物(S5)。接着，将所得的磺酰胺衍生物(S5)通过例如<制造方法A>所述的方法进行水解等脱保护，由此可以制造末端具有羧基的目标中间体(S6)。
通式(M-II)中，末端具有羧基的中间体可以通过使用以下记载的方法(制造方法E)来合成，所示中间体中，D为可具有选自低级烷基和卤素原子中的取代基的苯基或吡啶基、E为可被低级烷基、杂环、或被杂环取代的低级烷基所取代的氨基羰基。
<制造方法E>
式中，D’表示上述D所示的取代基或可通过例如脱保护等操作而容易地转化为D的取代基。此外，R51表示例如低级烷基等通常的酯的取代基。此外，R61、R71表示例如低级烷基、杂环基或被杂环取代的低级烷基等通常的胺上的取代基。
通过使具有羧酸或能够容易地转化为羧酸的取代基的磺酰氯衍生物(S12)与胺衍生物(S2)，在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶等碱的存在下进行反应，可以合成对应的羧酸衍生物(S13)。通过将所得的羧酸衍生物(S13)与胺衍生物(S14)进行酰胺化，可以合成对应的酰胺衍生物(S15)。接着，对所得的酰胺衍生物(S15)，使用<制造方法A>所述的方法进行水解等脱保护，由此可以制造末端具有羧基的中间体(S16)。
酰胺化反应是公知的，可举出例如(1)使用缩合剂的方法、(2)使用酰卤化物的方法等。
(1)使用缩合剂的方法如下进行：将例如羧酸与胺或其盐在例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺或N-乙基二异丙基胺等碱的存在下或不存在下，在例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等缩合助剂的存在下或不存在下，使用例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等缩合剂进行反应。
(2)使用酰卤化物的方法如下进行：将羧酸在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中或在无溶剂下，在例如N，N-二甲基甲酰胺等催化剂的存在下或不存在下，与例如亚硫酰氯、草酰氯或亚硫酰溴等进行反应，并将所得的酰卤化物在例如二氯甲烷或四氢呋喃等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如吡啶、三乙胺或N-乙基二异丙基胺之类的碱的存在下与胺或其盐进行反应。
在各步骤中，可以通过使用通常能够替换的反应条件来进行合成，应当根据原料化合物的种类等进行适时选择。应予说明，通过上述方法得到的本发明的化合物可以采用有机合成中通常所用的提取、蒸馏、结晶、柱层析等手法来进行纯化。
作为本发明化合物的通式(M-I)所示的在末端具有氨基的中间体可以通过采用例如专利文献1所述的方法、或以下所示的制造方法(制造方法F)等来进行合成。应予说明，在以下说明中，在没有特别记载时，式中的符号与前述式(I)中的定义相同。
<制造方法F>
式中，R81表示例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等可通过例如脱保护等操作而除去的通常的胺的取代基，式中的X’、X”和Y各自独立地表示例如氯、溴、碘之类的卤素原子或例如三氟甲磺酰氧基之类的离去基团。
将氨基酸衍生物(S17)与卤素衍生物(S18)，在例如N，N-二甲基甲酰胺等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如锌等金属的存在下，使用例如四(三苯基膦)钯等金属催化剂进行偶联反应，由此衍生为对应的氨基酸衍生物(S19)，接着对于所得的氨基酸衍生物(S19)，在例如1，4-二噁烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如乙酸钾等碱的存在下，使用例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)等金属催化剂，与双(2，2，3，3-四甲基-2，3-丁二酮基)二硼等硼酸衍生物进行偶联反应，由此可以合成对应的硼酸衍生物(S20)。所得的硼酸衍生物(S20)通过与化合物(S21)在例如二氯甲烷等不会对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如三乙胺等碱的存在下，使用乙酸铜(II)等金属催化剂进行偶联反应，可以制造氨基酸衍生物(S22)。将所得的氨基酸衍生物(S22)通过使用例如盐酸或三氟乙酸的酸水解、或通过在氢存在下使用钯碳等催化剂的氢化反应等进行脱保护，由此可以制造末端具有氨基的目标中间体(S23)。
通式(1)所示的化合物或其盐可以直接或以各种药物组合物的形式给药。作为这种药物组合物的剂型，可以制为例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、贮库制剂、或糖浆剂，可以使用普通的制剂助剂依照常法制造。
例如，片剂可通过将作为本发明有效成分的苯丙氨酸衍生物与已知的辅助物质，例如，乳糖、碳酸钙或磷酸钙等惰性稀释剂，阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘合剂，海藻酸、玉米淀粉或预胶化淀粉等膨胀剂、蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂，薄荷、白珠树油(Gaultheriaadenothrixoil)或樱桃等调味剂，硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑湿润剂，脂肪、蜡、半固体和液体的多元醇、天然油或氢化油等软明胶胶囊和栓剂用的赋形剂，水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等溶液用赋形剂进行混合来得到。
以通式(1)所示的化合物或其盐为有效成分的抑制剂可用于α4整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、舍格伦综合征、哮喘、牛皮癣、变态反应、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥中的任一者的治疗剂或预防剂。
用于上述目的的给药量根据目标治疗效果、给药方法、治疗期间、年龄、体重等来确定，通过口服或胃肠外的途径，通常成人每天的给药量在口服给药时可以使用1μg～5g、在胃肠外给药时可以使用0.01μg～1g。
实施例
通过以下实施例详细说明本发明。它们是本发明的优选实施方式，但本发明并不受这些实施例限定。
应予说明，实施例1～5、97～103、186～188示出通式(M-I)所示的末端具有氨基的中间体的合成例，实施例6～38、104～136、189～210、240～245示出通式(M-II)所示的末端具有羧基的中间体的合成例。实施例39～96、137～185、211～239、246～257是本发明的化合物的合成例。其中，实施例39～78中的B-1～5、B-7、B-9、B-10、B-12～15、B-17～20、B-22～24、B-26～32、B-36～40、和实施例79～96、实施例137～185中的B-41～B-54、B-56～B-57、B-59～B-88、实施例211～239中的B-90～B-113、B-115～B-118、实施例246～257中的B-119～B-130是前药的合成例。
实施例1：M-1的合成
(步骤1)N-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯
将3-氨基异烟酸甲酯(10.0g，65.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，加入二异丙基乙胺(17.0g，130mmol)和三光气(6.40g，22.0mmol)，在0℃进行3小时搅拌。在该溶液中加入4-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯(19.0g，65.0mmol)，从0℃缓缓升温至室温的同时进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化。将所得化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，加入碳酸钾(1.20g，8.70mmol)的水溶液，在室温进行3小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(12.0g，2步骤43％)。
1HNMR(CD3Cl3，400MHz)：δ10.07(1H，s)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.12-6.10(m，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.71(s，3H)，3.22-3.21(m2H)，1.44(s，9H).
(步骤2)N-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d] 嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯
将N-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(8.00g，18.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，加入碳酸钾(5.10g，37.0mmol)和碘甲烷(1.9ml，37mmol)，在室温进行3小时搅拌。过滤悬浊液，将其滤液减压浓缩后，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.5g，43％)。
1HNMR(CD3Cl3，400MHz)：δ8.81(1H，s)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05-5.03(m，1H)，4.65-4.63(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.18-3.16(m2H)，1.44(s，9H).；MS(ESI)m/z355(M+H-Boc)+
(步骤3)4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L- 苯丙氨酸甲酯(M-1)
将N-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(3.5g，7.7mmol)溶解于4N盐酸/乙酸乙酯溶液(40ml)，在室温进行1小时搅拌。将该反应液过滤后，将所得的固体进行减压干燥，得到标题化合物(3.0g，94％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.28(s，1H)，8.76(d，J＝0.8Hz，1H)，8.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48-4.44(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.49-3.44(m1H)，3.30-3.24(m，1H).；MS(ESI)m/z355(M+H)+
实施例2：M-2的合成
(步骤1)N-(叔丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯
将N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(60.0g，203mmol)溶解于四氢呋喃，加入N-苯基双(三氟甲磺酰胺)(79.8g，224mmol)和二异丙基乙胺(90.0g，714mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到标题化合物(74g，85％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25-7.19(m，4H)，5.08-5.06(m，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.71(3H，s)，3.19-3.15(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，1.41(s，9H).；MS(ESI)m/z328(M+H-Boc)+
(步骤2)N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-L-苯丙氨酸甲酯
将N-(叔丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯(74.0g，173mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(66.0g，260mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1L)。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(13.6g，18.6mmol)和乙酸钾(60.0g，612mmol)，在95℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，对反应溶液进行硅藻土(Celite)过滤，将其滤液减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到标题化合物(45.0g，65％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，4.59-4.57(m，1H)，3.70(3H，s)，3.11-3.06(m，2H)，1.41(s，9H)，1.13(s，12H).；MS(ESI)m/z306(M+H-Boc)+
(步骤3)N-(叔丁氧基羰基)-4-(二羟基硼基)-L-苯丙氨酸甲酯
将N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-L-苯丙氨酸甲酯(67.0g，165mmol)溶解于丙酮(700ml)，在该溶液中加入过碘酸钠(71.0g，330mmol)，乙酸铵(25.0g，330mmol)和水(300ml)，在室温进行55小时搅拌。将反应溶液过滤后，将滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，将析出的固体用石油醚/乙酸乙酯(1∶10)的混合溶剂洗涤后，进行干燥，得到标题化合物(29g，55％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ：7.71-7.56(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，4.39-4.37(m，1H)，3.71(s，3H)，3.14-3.10(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，1.40(s，9H).；MS(ESI)m/z224(M+H-Boc)+
(步骤4)N-(叔丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)- 基)-L-苯丙氨酸甲酯
将嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(30.0g，268mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(550ml)和三甲基氯硅烷(55ml)在130℃进行5小时搅拌。将反应溶液冷却至60℃后，加入碘甲烷(200ml)，在60℃进行30小时搅拌。将反应溶液冷却至0℃，缓缓加入乙酸(500ml)后，将溶剂减压除去。在残渣中加入2-丙醇(1600ml)，剧烈搅拌后，过滤所得的固体，用水(500ml)洗涤，由此得到白色固体(22g，67％)。将N-(叔丁氧基羰基)-4-(二羟基硼基)-L-苯丙氨酸甲酯(49.0g，152mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)后，加入所得的白色固体(22.0g，175mmol)、乙酸铜(II)(18.0g，98.9mmol)和三乙胺(40ml)，在室温进行60小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，以白色结晶形式得到标题化合物(6.0g，10％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22-4.19(m，1H)，3.60(s，3H)，3.32(s，3H)，3.03-3.02(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，1.36(s，9H).；MS(ESI)m/z421(M+H+NH3)+
(步骤5)4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯 ((M-2)
将N-(叔丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(6.00g，15.0mmol)溶解于3N盐酸/乙酸乙酯溶液(100ml)，在室温进行1小时搅拌。将溶剂减压除去后，加入乙酸乙酯(50ml)，在室温进一步进行0.5小时搅拌。过滤悬浊液，对所得的固体进行干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(4.0g，80％)。
1HNMR(CD3OD，500MHz)：δ7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，5.85(d，J＝8Hz，1H)，4.44-4.41(m，1H)，3.91(s，3H)，3.49-3.45(m，4H)，3.23-3.17(m，1H).；MS(ESI)m/z304(M+H)+
实施例3：M-3的合成
(步骤1)2-氯-5-硝基异烟酸
将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(20.5g，119mmol)溶解于浓硫酸(200ml)，加入三氧化铬(40.0g，400mmol)，在0℃进行1小时搅拌后，从0℃缓缓升温至室温，进行12小时搅拌。将反应溶液注入冰水(2000ml)中，从0℃升温至室温，对析出的固体进行过滤和减压干燥，由此得到标题化合物(18g，75％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ10.8(1H，br，s)，9.13(1H，s)，7.70(1H，s).
(步骤2)5-氨基-2-甲氧基异烟酸甲酯
将氢氧化钾(90g)溶解于二乙醚(300ml)和水(30ml)，缓缓加入N-甲基-N-亚硝基脲(30.9g，300mmol)，在0℃进行20分钟搅拌后，分离有机层(醚溶液)。将2-氯-5-硝基异烟酸(20.2g，100mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)，冷却至0℃后，加入上述醚溶液，进行1小时搅拌。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化。将所得的化合物(10.8g，50.0mmol)溶解于甲醇(100ml)，加入甲醇钠(8.10g，150mmol)，在65℃进行4小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1至4∶1)进行纯化。将所得的化合物(8.0g，37mmol)溶解于甲醇(100ml)，加入铁(10.6g，175mmol)和饱和氯化铵水溶液(50ml)，在65℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调整为7以上，加入乙酸乙酯(100ml×3)，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(5.8g，3步骤58％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.80(s，1H)，7.15(s，1H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).
(步骤3)N-(叔丁氧基羰基)-4-[({[6-甲氧基-4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氨 基}羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯
将5-氨基-2-甲氧基异烟酸甲酯(5.0g，27mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，加入三光气(2.6g，9.0mmol)的二氯甲烷溶液和二异丙基乙胺(10.0g，82.0mmol)，在0℃进行3小时搅拌后，加入4-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯(7.9g，27mmol)，在室温进行12小时搅拌。将溶剂减压除去后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z503(M+H)+
(步骤4)4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-3)
将N-(叔丁氧基羰基)-4-[({[6-甲氧基-4-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入碳酸钾水溶液(0.75g，5.3mmol)，在室温进行3小时搅拌。在该反应溶液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(5.5g，30mmol)和碳酸钾(7.5g，54mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化。
将所得的化合物(6.0g，12mmol)溶解于3N盐酸/乙酸乙酯溶液(30ml)，在室温进行1小时搅拌。对析出的固体进行过滤、减压干燥，由此得到标题化合物(4.6g，3步骤45％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.50(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(s，1H)7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.69-4.35(m，1H)，4.01(s，3H)，3.91(s，3H)，3.67(s，3H)，3.49-3.44(m1H)，3.26-3.22(m，1H).；MS(ESI)m/z385(M+H)+
实施例4：M-4的合成
(步骤1)2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(10.0g，65.3mmol)溶解于甲醇(200ml)，在该溶液中缓缓滴加浓硫酸(10ml)，在65℃进行48小时搅拌。冷却至室温，将反应溶液用碳酸氢钠中和，进行减压浓缩。在所得的残渣中加入水(150ml)后，加入碳酸氢钠，将pH调整为7以上。过滤析出的固体，用水洗涤后，进行减压干燥。
将所得固体的一部分(6.0g，36mmol)溶解于二氯甲烷(300ml)，加入二碳酸二叔丁酯(18.8g，86.0mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(1.1g，8.7mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至4∶1)进行纯化，得到标题化合物(8.1g，2步骤54％)。
MS(ESI)m/z368(M+H)+
(步骤2)2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基苯甲酸甲酯(3.67g，10.0mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)，加入60％氢化钠(667mg，27.8mmol)和碘甲烷(2.9ml，46mmol)，在室温进行1小时搅拌后，升温至65℃，进行3小时搅拌。将反应溶液冷却至室温，用氯化铵水溶液稀释后，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化。将所得的化合物(9.0g，23mmol)冷却至0℃后，加入3N盐酸/乙酸乙酯溶液(100ml)后，在室温进行1小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，将所得的残渣用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂除去，得到标题化合物(3.8g，2步骤70％)。
MS(ESI)m/z182(M+H)+
(步骤3)4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯 丙氨酸甲酯(M-4)
将羰基二咪唑(5.1g，32mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5.4g，30mmol)和4-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯(8.8g，30mmol)，在50℃进行2小时搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。将所得的化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入碳酸钾(1.0g，7.2mmol)的水溶液，在室温进行3小时搅拌。在该反应溶液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(7.7g，42mmol)和碳酸钾(7.5g，54mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化。进而，将所得的化合物(9.6g，20mmol)溶解于乙酸乙酯，加入3N盐酸/乙酸乙酯溶液(50ml)，在室温进行1小时搅拌。将析出的固体过滤后，进行减压干燥，得到标题化合物(7.0g，4步骤46％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.65(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，4H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.47-4.43(m，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，3.51-3.47(m，1H)，3.24-3.21(m，1H).；MS(ESI)m/z384(M+H)+
实施例5：M-5的合成
(步骤1)1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸
将5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-咪唑(3.21g，20.0mmol)悬浊于乙醇(50ml)后，加入氰化钾(3.91g，60.0mmol)、碘化钾(10.0g，60.0mmol)，在70℃进行16小时搅拌。冷却至室温后，在反应溶液中加入二乙醚，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压浓缩后，在所得的残渣中加入水(20ml)、浓硫酸(20ml)、亚硝酸钠(1.38g，20.0mmol)，在80℃进行16小时搅拌。冷却至室温后，加入水，过滤析出的固体，得到标题化合物(1.36g，45％)。
MS(ESI)m/z172(M+H)+
(步骤2)N-(叔丁氧基羰基)-4-{[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)羰基]氨 基}-L-苯丙氨酸异丙酯
使1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸(1.71g，10.0mmol)悬浊于亚硫酰氯(20ml)，在60℃进行6小时搅拌。减压浓缩后，在所得的残渣中加入二氯甲烷(20ml)，3-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸异丙酯(3.22g，10.0mmol)、三乙胺(2.8ml，20mmol)，在室温进行2小时搅拌。将溶剂减压除去，在反应溶液中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压蒸馏除去，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(2.46g，52％)。
MS(ESI)m/z476(M+H)+
(步骤3)4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨 酸异丙酯(M-5)
将N-(叔丁氧基羰基)-4-{[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)羰基]氨基}-L-苯丙氨酸异丙酯(2.38g，5.00mmol)溶解于乙醇(100mL)，用氢化反应装置H-Cube进行硝基的还原反应(10％Pd/C催化剂、40℃、氢2.0atm、流速1.0ml/min)。将溶液减压浓缩后，加入乙腈(20mL)、羰基二咪唑(1.62g，10.0mmol)，在60℃进行6小时搅拌。将溶剂减压除去，在反应溶液中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压浓缩后，在所得的残渣中加入二甲基甲酰胺(20mL)、碘甲烷(1.42g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，在室温进行2小时搅拌。将溶剂减压除去，在反应溶液中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压浓缩后，在所得的残渣中加入TFA(5.0mL)，在室温进行1小时搅拌。将TFA减压除去后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(1.20g，48％)。
MS(ESI)m/z386(M+H)+
实施例6：M-6的合成
(步骤1)吡啶-4-磺酰胺
将4-吡啶硫醇(16.7g，15.0mmol)溶解于浓盐酸(110ml)和水(30ml)，冷却至0℃后，将通过在室温向二氧化锰(300g)中加入浓盐酸(200ml)而产生的氯气向反应液中鼓泡1小时。将反应液注入冰水(75g)后，加入氨(600mg)，在室温进行12小时搅拌。将反应液在0℃保存12小时，过滤所得的固体，进行减压干燥，由此以黄色固体的形式得到标题化合物(10.6g，45％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz，)δ8.85-8.38(m，2H)，7.78-7.77(m，4H).；MS(ESI)m/z159(M+H)+
(步骤2)2-氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酸(M-6)
将吡啶-4-磺酰胺(14.0g，90.0mmol)和4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(14.0g，60.0mmol)悬浊于1，4-二噁烷(300ml)，在该溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.84g，3.00mmol)、XantPHOS(3.42g，3.00mmol)和碳酸铯(38.0g，120mmol)，在氮气存在下、在100℃进行16小时搅拌。冷却至室温后，对反应溶液进行硅藻土(Celite)过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化。将重复上述过程所得的化合物(9.30g，30.0mmol)溶解于甲醇(30ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(30ml)，在室温进行1小时搅拌。加入2N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(8.1g，2步骤36％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.82-8.80(m，2H)，7.88-7.82(m，3H)，7.05-7.00(m，2H).；MS(ESI)m/z297(M+H)+
实施例7：M-7的合成
(步骤1)4-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯
将苄硫醇(Phenylmethanethiol)(80.0g，645mmol)溶解于脱水四氢呋喃(600ml)，加入60％氢化钠(45.0g，1.13mol)，在室温进行30分钟搅拌。在该反应溶液中加入5-溴-2-氯吡啶(123g，640mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应溶液用水稀释，用二乙醚提取。合并提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。重复上述过程，将所得的化合物(250g，0.90mol)悬浊于乙酸(2250ml)和水(750ml)的混合溶剂，加入N-氯琥珀酰亚胺(340g，2.60mol)，在室温进行2小时搅拌。将反应溶液用水稀释，用二氯甲烷提取。合并提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)进行纯化。将所得的化合物(47.0g，185mmol)和4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(26.0g，139mmol)悬浊于二氯甲烷(1000ml)，加入吡啶(30ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化，得到标题化合物(50g，3步骤15％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝10Hz，2H)，3.81(s，3H).；MS(ESI)m/z407(M+H)+
(步骤2)[6-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)吡啶-3-基]硼 酸
将4-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(25g，61.7mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(18.7g，73.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.30g，1.80mmol)和乙酸钾(18.0g，184mmol)，在氮气存在下、在90℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(11.0g，50％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.91(s，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(d，J＝10Hz，2H)，3.87(s，3H).；MS(ESI)m/z373(M+H)+
(步骤3)2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-7)
将[6-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)吡啶-3-基]硼酸(11.0g，26.9mmol)和2-溴嘧啶(9.40g，59.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)和水(20ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(650mg，0.89mmol)和碳酸钠(9.40g，88.8mmol)，在氮气存在下，在90℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2至1∶10)进行纯化。
将所得的化合物(6.60g，16.2mmol)溶解于甲醇(300ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(300ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(5.8g，2步骤50％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.65(d，J＝1.6Hz，1H)，9.01(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.94(d，J＝5.2Hz，2H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝4.8Hz，1H)，6.97(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z393(M+H)+
实施例8：M-8的合成
(步骤1)4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2，6-二氟苯甲酸(5.30g，23.7mmol)溶解于甲醇(35ml)，冷却至0℃后，滴加亚硫酰氯(10ml)。将反应溶液升温，在95℃进行12小时搅拌。将溶剂减压除去后，将所得的残渣溶解于甲苯(135ml)，在该溶液中加入二苯甲酮亚胺(5.1ml，31mmol)、乙酸钯(II)(135mg，0.60mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(500mg，0.80mmol)和碳酸铯(13.0g，40.0mmol)，用氮气置换后，在110℃进行14小时搅拌。将反应溶液冷却至室温后，进行硅藻土(Celite)过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣溶解于四氢呋喃(80ml)和水(30ml)的混合溶剂，加入浓盐酸(30ml)，在室温进行2小时搅拌。用碳酸氢钠水溶液中和反应溶液后，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.6g，3步骤81％)。
(步骤2)2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(3.60g，19.2mmol)悬浊于二氯甲烷(1.5L)，加入4-碘苯磺酰氯(7.50g，25.0mmol)和吡啶(6.0ml)，在80℃进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，加入4N盐酸水，进行10分钟搅拌后，对所得的悬浊液进行过滤。将所得的固体在石油醚/乙酸乙酯(8∶1)的混合溶剂中进行1小时搅拌后，进行过滤和减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(7.4g，85％)。
(步骤3)[4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯基]硼酸
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(6.00g，13.2mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(4.00g，16.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(289mg，0.390mmol)和乙酸钾(3.84g，39.1mmol)，在氮气存在下、在90℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)进行纯化。
将所得的化合物溶解于丙酮(30ml)，加入过碘酸钠(2.84g，13.2mmol)、乙酸铵(1.00g，13.2mmol)和水(10ml)，在室温进行55小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，用水稀释，用乙酸乙酯(500ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(1/10)洗涤，进行减压干燥，由此得到标题化合物(2.5g，2步骤36％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ8.37(s，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝10.4Hz，2H)，3.79(s，3H).；MS(ESI)m/z372(M+H)+
(步骤4)2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-8)
将[4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯基]硼酸(3.0g，8.1mmol)和2-溴嘧啶(4.5g，28mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)和水(10ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(592mg，0.81mmol)和碳酸钠(2.5g，24mmol)，在氮气存在下、在90℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶4)进行纯化。将所得的化合物(400mg，0.98mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(20ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(313mg，2步骤10％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.88(d，J＝4.8Hz，2H)，8.59(d，J＝8.4Hz，2H)，8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(t，J＝4.8Hz，1H)，6.84(d，J＝9.6Hz，2H).；MS(ESI)m/z392(M+H)+
实施例9：M-9的合成
(步骤1)4-{[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯
将6-氯吡啶-3-磺酰氯(10.0g，47.0mmol)溶解于二氯甲烷(300ml)，加入4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(7.5g，40mmol)和吡啶(9.0ml，102mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液用水和2N盐酸水洗涤后，用二氯甲烷提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣用石油醚/乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂进行重结晶，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(12.0g，83％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.82(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz1H)，7.86-7.82(t，1H)，7.04(d，J＝10Hz，2H)，3.86(s，3H)
(步骤2)4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-9)
将4-{[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(688mg，2.00mmol)和4-吡啶基硼酸(492mg，4.00mmol)溶解于1，4-二噁烷(20ml)和水(2.0ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(162mg，0.20mmol)和碳酸钠(212mg，2.00mmol)，在微波照射下、在130℃进行30分钟搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用甲醇稀释，进行硅藻土(Celite)过滤。将其滤液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。重复上述过程，将所得的化合物(810mg，2.00mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(620mg，2步骤47％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.77-8.75(m，2H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10-8.08(m，2H)，6.93(d，J＝10Hz，2H).；MS(ESI)m/z392(M+H)+
实施例10：M-10的合成
2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-10)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(7.40g，16.3mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(30ml)，加入碘化铜(I)(1.9g，9.8mmol)、磷酸钾(8.6g，41mmol)、吡咯(2.2g，33mmol)和反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.2g，8.2mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用二氯甲烷(50ml×2)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化后，进行减压干燥，得到白色固体。将所得的化合物(1.3g，3.3mmol)溶解于甲醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)的混合溶剂，加入6N氢氧化钠水溶液(60ml)，在室温进行4小时搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(1.1g，2步骤18％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(s，2H)，6.85(d，J＝9.6Hz，2H)，6.34(s，2H).；MS(ESI)m/z379(M+H)+
实施例11：M-11的合成
(步骤1)4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸
将4-(氯磺酰基)苯甲酸(25.0g，113mmol)和4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(19.0g，101mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)，加入吡啶(25.0ml，285mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，将所得的残渣用水稀释后，加入6N盐酸水，调整为pH＝1.0，过滤析出的固体，用水洗涤。将所得的固体再次悬浊于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用乙酸乙酯(100ml×2)提取。对所得水层添加6N盐酸水，调整为pH＝6.0，用乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去，得到标题化合物(15.0g，36％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.50(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝10.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，；MS(ESI)m/z372(M+H)+
(步骤2)4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸 (M-11)
将4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(1.5g，4.0mmol)溶解于亚硫酰氯(40ml)，在75℃进行4小时搅拌。将反应溶液冷却至室温后，进行减压浓缩。将所得的残渣溶解于二氯甲烷(30ml)，加入乙基胺盐酸盐(648mg，8.00mmol)和三乙胺(808mg，8.00mmol)，在室温进行30分钟搅拌。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。将所得的化合物(800mg，2.00mmol)溶解于甲醇(30ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(10ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入6N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(691mg，2步骤50％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.98-7.92(m，4H)，6.80(d，J＝14.8Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，1.23-1.14(m，3H).；MS(ESI)m/z385(M+H)+
实施例12：M-12的合成
4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-12)
将4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(1.5g，4.0mmol)溶解于亚硫酰氯(40ml)，在75℃进行4小时搅拌。将反应溶液冷却至室温后，进行减压浓缩。将所得的残渣溶解于二氯甲烷(30ml)，加入环丙基胺(680mg，12.0mmol)，在室温进行30分钟搅拌。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。将所得的化合物的一部分(740mg，1.8mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入3N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入6N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(670mg，2步骤51％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ7.79-7.72(m，4H)，6.62(d，J＝10.0Hz，2H)，2.67-2.65(m，1H)，0.63-0.59(m，2H)，0.45-0.43(m，2H)，；MS(ESI)m/z397(M+H)+
实施例13：M-13的合成
2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-13)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(1.50g，3.30mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(15ml)，加入碘化铜(I)(400mg，2.10mmol)、磷酸钾(2.0g，9.4mmol)、1，2，4-三唑(500mg，7.2mmol)和反式-N，N'-二甲基环己烷-1，2-二胺(500mg，3.50mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用二氯甲烷(50ml×2)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)纯化后，进行减压干燥，得到白色固体。将所得的化合物(230mg，0.580mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(10ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入3N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(165mg，2步骤14％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(s，4H)，6.73(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例14：M-14的合成
2，6-二氟-4-({[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-14)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(3.0g，6.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入碘化铜(I)(2.50g，13.2mmol)、乙酸钯(148mg，0.66mmol)和咪唑(450mg，26.4mmol)，在氮气存在下、在148℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并提取液，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)纯化后，进行减压干燥，得到黄色固体。将所得的化合物(450mg，1.15mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(20ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(220mg，2步骤9％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.01-7.95(m，4H)，7.53(s，2H)，6.73(d，J＝9.6Hz，2H).；MS(ESI)m/z380(M+H)+
实施例15～18：M-15～M-18的合成
2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-15)
2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-16)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(4.5g，9.9mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(90ml)，加入1，2，3-三唑(1.50g，21.7mmol)、碘化铜(I)(1.20g，6.30mmol)、磷酸钾(6.0g，28mmol)和反式-N，N'-二甲基环己烷-1，2-二胺(1.50g，10.5mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯(150ml×5)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化，得到2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-17)(650mg，17％)和2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-18)(800mg，20％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)forM-17：8.63(s，1H)，8.12-8.07(m，4H)，7.91(s，1H)，6.85(d，J＝10.0Hz，2H)，3.84(s，3H).；MS(ESI)m/z395(M+H)+
1HNMR(400MHz，CD3OD)forM-18：8.26(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(s，2H)，6.83(d，J＝10.0Hz，2H)，3.87(s，3H).；MS(ESI)m/z395(M+H)+
将所得的2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-17)(650mg，1.60mmol)溶解于甲醇(30ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(30ml)，在室温进行12小时搅拌。加入6N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(M-15，470mg，75％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)forM-15：δ8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.13-8.12(m，4H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，6.87(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z381(M+H)+
对于所得的2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸酯(M-18)，通过同样的方法，得到标题化合物(M-16，740mg，96％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)forM-16：δ8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(s，2H)，6.86(d，J＝9.6Hz，2H).；MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例19：M-19的合成
(步骤1)4-({[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸
将4-(氯磺酰基)苯甲酸(17.0g，76.9mmol)和4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(10.0g，59.2mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)，加入吡啶(15.0ml，171mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，将所得的残渣用水稀释后，加入6N盐酸水，调整为pH＝1.0，过滤析出的固体，用水洗涤。将所得的固体再次悬浊于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用乙酸乙酯(50ml×2)提取。对所得水层添加6N盐酸水，调整为pH＝6.0，用乙酸乙酯(80ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去，得到标题化合物(5.0g，24％)。
HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.11(d，J＝11.2Hz，2H)，7.96(d，J＝11.6Hz，2H)，7.79-7.76(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，3.78(s，3H).
(步骤2)2-氟-4-({[4-(羟基甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
将4-({[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸在0℃溶解于1N硼烷/四氢呋喃溶液(25ml)，在室温进行15分钟搅拌。在反应溶液中缓缓滴加水(20ml)，过滤析出的固体后，用水洗涤，进行减压干燥，由此得到标题化合物(4.3g，90％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.11(s，1H)，7.84-7.76(m，3H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-6.96(m，2H)，5.40(m，1H)，4.55(d，J＝5.2Hz，2H)，3.79(s，3H).；MS(ESI)m/z340(M+H)+
(步骤3)2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将2-氟-4-({[4-(羟基甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(2.80g，8.30mmol)和二氧化锰(2.90g，33.0mmol)悬浊于氯仿(35ml)，在60℃进行4小时搅拌。冷却至室温后，进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣溶解于四氢呋喃(50ml)，加入2N甲基胺/四氢呋喃溶液(7.0ml)，在室温进行5分钟搅拌。在反应液中加入氰基硼氢化钠(2.0g，32mmol)，在室温进行20小时搅拌。过滤反应溶液，将滤液减压浓缩。将所得的残渣溶解于乙酸乙酯(60ml)，用饱和氯化铵水溶液(50ml×2)洗涤，将有机层减压浓缩，由此得到标题化合物(1.7g，2步骤60％)。
MS(ESI)m/z353(M+H)+
(步骤4)4-{[(4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]氨基}-2- 氟苯甲酸(M-19)
将2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(1.7g，4.8mmol)和N，N’-二甲基-4-氨基吡啶(0.20g，1.6mmol)溶解于四氢呋喃(45ml)，在室温进行15分钟搅拌。将反应液冷却至5℃后，加入三乙胺(1.0ml)和二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.3mmol)，进一步进行20分钟搅拌。将反应液减压浓缩后，将所得的残渣用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂除去，通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)进行纯化。将所得的化合物溶解于6N氢氧化锂水溶液(21ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入柠檬酸，调整为pH＝3.0，过滤析出的固体，用水洗涤，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(610mg，2步骤38％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，6.86-6.83(m，2H)，4.36(s，2H)，2.80-2.68(m，3H)1.38-1.17(m，9H).；MS(ESI)m/z339(M+H-Boc)+
实施例20：M-20的合成
2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-20)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(3.00g，6.60mmol)和3-噻吩基硼酸(1.70g，13.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(130ml)和水(20ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.76g，0.66mmol)和碳酸钠(2.1g，20mmol)，在氮气存在下、在110℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至1∶4)进行纯化。将所得的化合物(1.20g，2.90mmol)溶解于6N氢氧化锂水溶液(20ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入6N盐酸水，调整为pH＝3.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(1.0g，2步骤86％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.93-7.82(m，5H)，7.53(t，J＝1.2Hz，2H)，6.85(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z394(M-H)+
实施例21：M-21的合成
2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-21)
将4-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(3.30g，8.10mmol)和嘧啶-5-基-硼酸(2.00g，16.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)和水(20ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.60g，0.81mmol)和碳酸钠(2.6g，24mmol)，在氮气存在下、在120℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(70ml×10)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化。将所得的化合物(1.20g，3.00mmol)溶解于甲醇(40ml)和四氢呋喃(40ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(60ml)，在室温进行4小时搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(1.05g，2步骤33％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.26(s，1H)，9.20(s，2H)，9.08(d，J＝1.6Hz，1H)，8.45(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z393(M+H)+
实施例22：M-22的合成
2，6-二氟-4-({[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-22)
将4-{[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.90g，5.00mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(30ml)，加入1，2，4-三唑(0.76g，11mmol)、碘化铜(I)(0.76g，4.0mmol)、磷酸钾(3.0g，14mmol)和反式-N，N'-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.15g，1.0mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。将所得的化合物的一部分(800mg，2.00mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，在室温进行1小时搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(668mg，2步骤36％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ13.69(s，1H)，11.49(s，1H)，9.44(d，J＝6.4Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.38(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝9.6Hz，2H).；MS(ESI)m/z382(M+H)+
实施例23：M-23的合成
(步骤1)5-碘吡啶-2-磺酰氯
将苄硫醇(9.3g，75mmol)溶解于二甲基甲醛(120ml)，冷却至0℃后，加入60％氢化钠(3.8g，95mmol)，在室温进行30分钟搅拌。在该反应溶液中加入2-氯-5-碘吡啶(15g，63mmol)，在室温进行1小时搅拌。将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯(200ml×2)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的化合物的一部分(11.3g，35.0mmol)悬浊于乙酸(75ml)和水(25ml)的混合溶剂，加入N-氯琥珀酰亚胺(18.4g，138mmol)，在室温进行1小时搅拌。将反应溶液用水稀释，用二氯甲烷(100ml×2)提取。合并提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(2.6g，2步骤23％)。
(步骤2)2，6-二氟-4-{[(5-碘吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
将5-碘吡啶-2-磺酰氯(5.1g，17mmol)和4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(2.5g，13mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)，加入吡啶(5.0ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，在所得的残渣中加入6N盐酸水(100ml)，过滤析出的固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(3.0g，69％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.58(br，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54-8.51(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝10.4Hz，2H)，3.81(s，3H).；MS(ESI)m/z455(M+H)+
(步骤3)2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯 甲酸(M-23)
将2，6-二氟-4-{[(5-碘吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(3.0g，6.6mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(20ml)，加入1，2，4-三唑(0.68g，9.9mmol)、碘化铜(I)(0.63g，3.3mmol)、磷酸钾(2.8g，13mmol)和反式-N，N'-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.94g，6.6mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×4)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的黑色的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化。将所得的化合物的一部分(800mg，2.00mmol)溶解于甲醇(50ml)，加入4N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，在室温进行12小时搅拌。加入6N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(0.49g，2步骤19％)。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ13.70(br，1H)，11.58(br，1H)，9.50(s，1H)，9.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57-8.54(m，1H)，8.38-8.33(m，2H)，6.95(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z382(M+H)+
实施例24：M-24的合成
2，6-二氟-4-({[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-24)
将[6-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)吡啶-3-基]硼酸(5.00g，13.4mmol)和2-溴-1，3-噻唑(7.6g，47mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)和水(40ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(980mg，1.34mmol)和碳酸钠(4.30g，40.6mmol)，在氮气存在下、在120℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(80ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)进行纯化。将所得的化合物(1.20g，2.92mmol)溶解于甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(70ml)，在室温进行5小时搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(1.08g，2步骤20％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ13.6(br，1H)，11.60(br，1H)，9.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.64(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(t，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z398(M+H)+
实施例25：M-25的合成
2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-25)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(3.0g，6.6mmol)和嘧啶-5-基-硼酸(0.89g，7.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)和水(10ml)的混合溶剂。在该溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.76g，0.66mmol)和碳酸钠(2.00g，18.8mmol)，在氮气存在下、在100℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2至1∶4)进行纯化。将所得的化合物(640mg，1.58mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(550mg，2步骤21％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.18(s，1H)，9.11(s，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝9.6Hz，2H).；MS(ESI)m/z392(M+H)+
实施例26：M-26的合成
2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-26)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(3.0g，6.4mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(30ml)，加入1H-吡唑(900mg，13.2mmol)、碘化铜(I)(0.84g，4.4mmol)、磷酸钾(3.50g，16.5mmol)和反式-N，N'-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.28g，2.0mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化。将所得的化合物(1.1g，2.8mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(5.0ml)，在室温进行1小时搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(960mg，2步骤40％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.23(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88(s，4H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝10.0Hz，2H)，6.46-6.45(m，1H).；MS(ESI)m/z380(M+H)+
实施例27：M-27的合成
(步骤1)2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
将2，6-二甲基吡啶(10g，93mmol)、4，4’-双(1，1’-叔丁基)-2’-联吡啶(1.56g，5.80mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(25.4g，100mmol)和(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(1.96g，3.00mmol)溶解于四氢呋喃(500ml)，在氮气存在下、在65℃进行16小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)进行纯化，得到标题化合物(15.0g，66％)。
1HNMR(CDCl3300MHz)：δ7.38(s，2H)，2.53(s，6H)，1.37(s，12H).；MS(ESI)m/z234(M+H)+
(步骤2)4-({[4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲 酸(M-27)
将2，6-二氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(29.1g，64.3mmol)和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(18.0g，76.9mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(750ml)和水(75ml)的混合溶剂。在该溶液中加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.7g，2.3mmol)和碳酸钠(24.4g，155mmol)，在氮气存在下、在90℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2至1∶10)进行纯化。将所得的化合物(13.0g，30.0mmol)溶解于甲醇(90ml)，加入6N氢氧化钠水溶液(30ml)，在室温进行30分钟搅拌。加入4N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(10.5g，2步骤39％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ8.02(s，4H)，7.57(s，2H)，6.88(d，J＝10.0Hz，2H)，2.53(s，6H).；MS(ESI)m/z419(M+H)+
实施例28～31：M-28～M-31的合成
2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-28)
2，6-二氟-4-({[5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-29)
将4-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(8.0g，20mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(120ml)，加入1，2，3-三唑(2.0g，30mmol)、碘化铜(I)(1.9g，10mmol)、磷酸钾(8.4g，40mmol)和N，N-二甲基环己基胺(2.8g，20mmol)，在氮气存在下、在145℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(150ml×5)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化，得到2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-30：M-28的甲酯体)(1.5g，19％)和2，6-二氟-4-({[5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-31：M-29的甲酯体)(2.0g，25％)。
将所得的2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-30)(800mg，2.00mmol)溶解于甲醇(50ml)，加入4N氢氧化钠水溶液(50ml)，在室温进行12小时搅拌。加入6N盐酸水，调整为pH＝4.0，过滤析出的固体后，进行减压干燥，得到标题化合物(M-28，920mg，63％)。1HNMR(CD3OD，400MHz)forM-28：δ9.30(d，J＝3.2Hz，1H)，8.76(d，J＝1.6Hz，1H)，8.62(dd，J＝11.6，3.2Hz，1H)，8.33(d，J＝11.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝13.2Hz，2H).；MS(ESI)m/z382(M+H)+
对于所得的2，6-二氟-4-({[5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(M-31)，通过同样的方法得到标题化合物(M-29，910mg，46％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)forM-29：δ13.58(br，1H)，11.72(br，1H)，9.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.30-8.27(m，3H)，6.95(d，J＝10.0Hz，2H).；MS(ESI)m/z382(M+H)+
实施例32：M-32的合成
2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-32)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(200mg，0.440mmol)溶解于1，4-二噁烷(9.0ml)，加入2-甲基吡啶-4-硼酸(132mg，0.970mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32.0mg，44.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(3.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在80℃进行3小时搅拌。搅拌后将溶剂蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(4.0ml)、水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在60℃进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(85.0mg，0.210mmol，48％)。
MS(ESI)m/z405(M+H)+
实施例33：M-33的合成
2，6-二氟-4-({[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-33)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(150mg，0.371mmol)溶解于1，4-二噁烷(9.0ml)，加入2-甲基吡啶-5-硼酸(120mg，0.777mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30.0mg，40.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(3.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在80℃进行3小时搅拌。搅拌后将溶剂蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(4.0ml)、水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在60℃进行3小时搅拌。将反应液浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(112mg，0.277mmol，75％)。
MS(ESI)m/z405(M+H)+
实施例34：M-34的合成
2，6-二氟-4-({[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-34)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(40.0mg，0.100mmol)溶解于1，4-二噁烷(4.0ml)，加入3-甲基吡啶-4-硼酸(30.0mg，0.219mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.30mg，10.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(1.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在80℃进行3小时搅拌。搅拌后，将溶剂从该反应液中蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(2.0ml)、水(0.5ml)、2N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，在50℃进行3小时搅拌。将反应液浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(22.0mg，54.5μmol，55％)。
MS(ESI)m/z405(M+H)+
实施例35：M-35的合成
2，6-二氟-4-({[4-(3-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-35)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(150mg，0.372mmol)溶解于1，4-二噁烷(15ml)，加入2-(呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(158mg，0.814mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27.0mg，40.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(5.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在85℃进行3小时搅拌。搅拌后将溶剂蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(4.0ml)、水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在60℃进行3小时搅拌。将反应液浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(100mg，0.264mmol，71％)。
MS(ESI)m/z380(M+H)+
实施例36：M-36的合成
(步骤1)4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(5.00g，26.7mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，加入对溴苯磺酰氯(7.50g，29.4mmol)、吡啶(6.5ml，80mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩，通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)进行纯化，得到标题化合物(8.50g，21.0mmol，79％)。
MS(ESI)m/z406(M+H)+
(步骤2)2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-36)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(300mg，0.743mmol)溶解于1，4-二噁烷(15ml)，加入吡啶-4-硼酸(200mg，1.63mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30.0mg，40.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(5.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在85℃进行3小时搅拌。搅拌后将溶剂蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(4.0ml)、水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在60℃进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(182mg，0.467mmol，63％)。
MS(ESI)m/z391(M+H)+
实施例37：M-37的合成
2，6-二氟-4-({[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-37)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(150mg，0.371mmol)溶解于1，4-二噁烷(9.0ml)，加入2-氟吡啶-4-硼酸(110mg，0.777mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30.0mg，40.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(3.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在80℃进行3小时搅拌。搅拌后将溶剂蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(4.0ml)、水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在50℃进行3小时搅拌。将反应液浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(114mg，0.279mmol，75％)。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例38：M-38的合成
4-[({4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}磺酰基)氨 基]-2，6-二氟苯甲酸(M-38)
将4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(150mg，0.371mmol)溶解于1，4-二噁烷(9.0ml)，加入2-氟吡啶-4-硼酸(110mg，0.777mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30.0mg，40.0μmol)、1M碳酸钠水溶液(3.0ml)。将该溶液减压脱气，用氩气置换后，在80℃进行3小时搅拌。搅拌后将溶剂蒸馏除去，将所得的残渣悬浊于甲醇(3.0ml)。过滤悬浊液，从所得的残渣中将溶剂蒸馏除去。在该残渣中加入四氢呋喃(4.0ml)、水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在50℃进行3小时搅拌。将反应液浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(102mg，0.206mmol，56％)。
MS(ESI)m/z495(M+H)+
实施例39：A-1和B-1的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二 氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-1)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2-氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酸(M-6)(69.0mg，0.234mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(131mg，0.351mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(120mg，61％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，8.97(s，1H)，8.86(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，8.63(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝4.8，0.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.69-4.63(m，1H)，3.65(s，3H)，3.60(s，3H)，3.22-3.06(m，2H).；MS(ESI)m/z633(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二 氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-1)
向N-{2-氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-1)的TFA盐(60.0mg，70.0μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(45mg，76％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.1(s，1H)，8.90(s，1H)，8.79(d，J＝6.0Hz，2H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94-6.88(m，2H)，4.57-4.52(m，1H)，3.53(s，3H)，3.17-3.00(m，2H).；MS(ESI)m/z619(M+H)+
实施例40：A-2和B-2的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-2)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(80mg，0.24mmol)、2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-7)(103mg，0.240mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(137mg，0.360mmol)和二异丙基乙胺(0.167ml，0.96mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(80mg，37％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.58(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，9.01(d，J＝4.8Hz，2H)，8.95(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝7.6Hz，1H)，4.62-4.57(m，1H)，3.62(s，3H)，3.30(s，3H)，3.14-2.97(m，2H).；MS(ESI)m/z678(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-2)
向N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-2)的TFA盐(60.0mg，66.0μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(42.3mg，72％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.46(s，1H)，9.64(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，9.09(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(d，J＝4.9Hz，2H)，9.01(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，5.80(d，J＝7.9Hz，1H)，4.68-4.55(m，1H)，3.36(s，3H)，3.19(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，3.02(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H).；MS(ESI)m/z664(M+H)+
实施例41：A-3和B-3的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-3)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-8)(90.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.351mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(100mg，45％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，2H)，8.95(s，1H)，8.59-8.02(m，3H)，8.03(dd，J＝6.8，1.6Hz，2H)，7.88(d，J＝4.4Hz，1H)，7.54(t，J＝4.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.65-4.59(m，1H)，3.63(s，3H)，3.59(s，3H)，3.17-2.98(m，2H).；MS(ESI)m/z728(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-3)
向N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-3)的TFA盐(80mg，84μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(52.7mg，67％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.18(s，1H)，9.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.96(d，J＝4.9Hz，3H)，8.61-8.53(m，3H)，8.06-7.99(m，2H)，7.88(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，7.54(t，J＝4.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，4.70-4.28(m，1H)，3.59(s，3H)，3.16(dd，J＝14.0，4.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z714(M+H)+
实施例42：A-4和B-4的合成
(步骤1)N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-4)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-9)(90.0mg，0.230mmol)溶解于二氯甲烷(1.0ml)，加入HATU(133mg，0.351mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(105mg，43％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.5(s，1H)，9.27-9.24(m，2H)，9.03(s，1H)，8.90(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.30(dd，J＝4.8，1.2Hz，2H)，7.94(dd，J＝4.8，0.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72-4.67(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，3.23-3.01(m，2H).；MS(ESI)m/z728(M+H)+
(步骤2)N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)
向N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-4)的TFA盐(85mg，79μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(51.5mg，62％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.34(s，1H)，9.16-9.06(m，1H)，9.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.81-8.70(m，2H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.42-8.29(m，2H)，8.25-8.09(m，2H)，7.81(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H)，4.58-4.43(m，1H)，3.53(s，3H)，3.10(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z714(M+H)+
实施例43：A-5和B-5的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-5)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-10)(87.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.351mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行20小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(100mg，46％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.1(s，1H)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92-7.88(m，3H)，7.83(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.50(t，J＝2.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，6.32(t，J＝2.0Hz，2H)，4.65-4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，3.16-2.99(m，2H).；MS(ESI)m/z715(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-5)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-5)的TFA盐(80mg，85μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(41.0mg，52％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.07(s，1H)，9.04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59-7.44(m，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，6.40-6.23(m，2H)，4.66-4.46(m，1H)，3.60(s，3H)，3.17(dd，J＝14.1，4.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z701(M+H)+
实施例44：A-6的合成
(步骤2)N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-6)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(100mg，0.290mmol)、4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-11)(111mg，0.290mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(165mg，0.440mmol)和二异丙基乙胺(0.202ml，1.16mmol)，在室温进行16小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，向所得的白色固体中加入4N盐酸/二噁烷溶液(3.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(80.0mg，42％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ12.85(s，1H)，11.14(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.67(d，J＝5.4Hz，1H)，8.01-7.91(m，4H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60-4.49(m，1H)，3.34-3.22(m，5H)，3.14(dd，J＝14.3，4.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.3，9.7Hz，1H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z656(M+H)+
实施例45：A-7和B-7的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-7)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(77.0mg，0.230mmol)、4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-12)(75.0mg，0.190mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(108mg，0.290mmol)和二异丙基乙胺(0.132ml，0.760mmol)，在室温进行20小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(80.0mg，62％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96-7.91(m，4H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.57(m，1H)，3.63(s，3H)，3.31(s，3H)，3.14-2.97(m，2H)，2.86-2.80(m，1H)，0.71-0.69(m，2H)，0.57-0.53(m，2H).；MS(ESI)m/z682(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)
向N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-7)的TFA盐(60mg，88μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(32.4mg，55％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.14(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.64(d，J＝4.3Hz，1H)，8.03-7.86(m，4H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.61-4.47(m，1H)，3.31(s，3H)，3.14(dd，J＝14.2，4.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H)，2.88-2.78(m，1H)，0.74-0.63(m，2H)，0.60-0.50(m，2H).；MS(ESI)m/z668(M+H)+
实施例46：A-8的合成
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L- 苯丙氨酸(A-8)
将4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-3)(100mg，0.220mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-8)(65.0mg，0.170mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(125mg，0.330mmol)和二异丙基乙胺(0.153ml，0.880mmol)，在室温进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，向所得的化合物加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(18.0mg，2步骤11％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.18(s，1H)，9.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.96(d，J＝4.9Hz，2H)，8.58(d，J＝8.6Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(t，J＝4.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.82(d，J＝9.1Hz，2H)，4.64-4.45(m，1H)，3.93(s，3H)，3.54(s，3H)，3.16(dd，J＝14.2，4.3Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z744(M+H)+
实施例47：A-9和B-9的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-[6-(二甲基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯 丙氨酸甲酯(B-9)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(80.0mg，0.170mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-13)(65.0mg，0.170mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(97.0mg，0.260mmol)和二异丙基乙胺(0.118ml，0.680mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(100mg，67％)。1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.41(s，1H)，9.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.11(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，8.05(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，4.65-4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.49(s，3H)，3.16-2.99(m，2H)，2.95(s，6H).；MS(ESI)m/z759(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-[6-(二甲基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯 丙氨酸(A-9)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-[6-(二甲基氨基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯丙氨酸甲酯(B-9)的TFA盐(80mg，92μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(58.2mg，74％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.18(s，1H)，9.40(s，1H)，9.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.16-8.08(m，2H)，8.08-8.00(m，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.69-4.44(m，1H)，3.50(s，3H)，3.16(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，3.05-2.93(m，7H).；MS(ESI)m/z745(M+H)+
实施例48：A-10和B-10的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-10)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-14)(87.0mg，0.234mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.351mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行17小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(120mg，55％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，4.66-4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，3.17-2.99(m，2H).；MS(ESI)m/z716(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-10)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(A-10)的TFA盐(100mg，0.110mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行14、时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(54.9mg，54％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.24(s，1H)，9.07(d，J＝7.8Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，2H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，4.62-4.51(m，1H)，3.60(s，3H)，3.14(dd，J＝15.2，4.4Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.2，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z702(M+H)+
实施例49：A-11的合成
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-11)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-32)(93.0mg，0.234mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.351mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行17小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，向所得的化合物加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行14、时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(40.0mg，18％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.22(s，1H)，9.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06-7.98(m，3H)，7.95-7.81(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.61-4.53(m，1H)，3.60(s，3H)，3.17(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，2.64(s，3H).；MS(ESI)m/z727(M+H)+
实施例50：A-12的合成和B-12的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-12)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(75.0mg，0.180mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-33)(73.0mg，0.180mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(91.0mg，0.240mmol)和二异丙基乙胺(0.111ml，0.640mmol)，在室温进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(70.0mg，40％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.90-8.88(m，2H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.91(m，4H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝9.2Hz，2H)，4.59-4.53(m，1H)，3.57(s，3H)，3.53(s，3H)，3.10-2.92(m，2H)，2.54(s，3H).；MS(ESI)m/z741(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-12)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-12)的TFA盐(50.0mg，52.0μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(30.8mg，62％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.12(s，1H)，9.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.87(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98-7.89(m，4H)，7.82(d，J＝4.9Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝9.1Hz，2H)，4.56-4.43(m，1H)，3.53(s，3H)，3.10(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.2，9.9Hz，1H)，2.53(s，3H).；MS(ESI)m/z727(M+H)+
实施例51：A-13和B-13的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 异丙酯(B-13)
将4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(M-4)(82.0mg，0.200mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-15)(76.0mg，0.200mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(111mg，0.290mmol)和二异丙基乙胺(0.136ml，0.780mmol)，在室温进行18小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(80.0mg，52％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.94(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，8.09(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.91-4.85(m，1H)，4.56-4.51(m，1H)，3.83(s，3H)，3.51(s，3H)，3.12-2.99(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H).；MS(ESI)m/z774(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-13)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-13)的TFA盐(20.0mg，26.0μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(11.9mg，63％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.21(s，1H)，9.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.2Hz，1H)，8.22-8.14(m，2H)，8.12-8.05(m，2H)，8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51-7.41(m，3H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.62-4.53(m，1H)，3.83(s，3H)，3.51(s，3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.98(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z732(M+H)+
实施例52：A-14和B-14的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[({4-[甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-14)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、4-{[(4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸(M-19)(101mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(131mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行19小时搅拌。将反应液减压浓缩后，加入三氟乙酸(2.0ml)，在室温进行30分钟搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(120mg，58％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.0(s，1H)，8.98(s，1H)，8.79(br，1H)，8.60(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.35(m，3H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-6.94(m，2H)，4.67-4.63(m，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.60(s，3H)，3.22-3.06(m，2H)，2.57(t，J＝5.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z675(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[({4-[甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-14)
向N-{2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-14)的TFA盐(100mg，0.110mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在70℃进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(89.5mg，92％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.87(s，2H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，7.96-7.83(m，3H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04-6.92(m，2H)，4.66-4.55(m，1H)，4.17(s，2H)，3.60(s，3H)，3.22(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，9.9Hz，1H)，2.57(s，3H).；MS(ESI)m/z661(M+H)+
实施例53：A-15和B-15的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-15)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-20)(91.0mg，0.234mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(150mg，77％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.23(d，J＝7.6Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.26(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-7.93(m，3H)，7.76(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，4.71-4.65(m，1H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，3.17-3.04(m，2H).；MS(ESI)m/z732(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-15)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-15)的TFA盐(130mg，0.l50mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(95.6mg，73％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.02(s，1H)，8.97(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.8，1.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85-7.76(m，3H)，7.62(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝9.1Hz，2H)，4.57-4.43(m，1H)，3.53(s，3H)，3.10(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z718(M+H)+
实施例54：A-16的合成
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-16)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-21)(99.0mg，0.234mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行3天搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化。向所得的化合物加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(150mg，62％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.41(s，1H)，9.28(d，J＝1.3Hz，3H)，9.20(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，9.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.61-8.50(m，2H)，8.26(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝5.0，0.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝9.2Hz，2H)，4.62-4.49(m，1H)，3.60(s，3H)，3.17(dd，J＝14.2，4.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z715(M+H)+
实施例55：A-17和B-17的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯 丙氨酸甲酯(B-17)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-22)(88.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(1.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(150mg，69％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.51(s，1H)，9.26(d，J＝7.6Hz，1H)，9.03(s，2H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.14(dd，J＝8.8，0.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝5.2，0.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，2H)，4.73-4.67(m，1H)，3.70(s，3H)，3.66(s，3H)，3.21(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.4，10.0Hz，1H).；MS(ESI)m/z718(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯 丙氨酸(A-17)
向N-[2，6-二氟-4-({[6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-17)的TFA盐(130mg，0.140mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(106mg，81％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.28(s，1H)，9.38(s，1H)，9.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.95-8.84(m，2H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.01(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.0，0.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，4.59-4.45(m，1H)，3.53(s，3H)，3.10(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z704(M+H)+
实施例56：A-18和B-18的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯 (B-18)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(80.0mg，0.240mmol)、2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-23)(91.0mg，0.240mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(137mg，0.360mmol)和二异丙基乙胺(0.167ml，0.960mmol)，在室温进行20小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(38.0mg，26％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.3(s，1H)，9.41(s，1H)，9.22(d，J＝2.4Hz，1H)，9.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，5.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.56(s，3H)，3.24(s，3H)，3.08-2.91(m，2H).；MS(ESI)m/z667(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-18)
向N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-18)的TFA盐(38mg，49μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(22.9mg，61％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.46(s，1H)，9.54(s，1H)，9.35(d，J＝1.9Hz，1H)，9.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63-8.58(m，1H)，8.45-8.35(m，3H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，5.80(d，J＝7.9Hz，1H)，4.66-4.55(m，1H)，3.36(s，3H)，3.20(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z653(M+H)+
实施例57：A-19和B-19的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯 丙氨酸甲酯(B-19)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-23)(89.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(45.0mg，21％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.49(s，1H)，9.30(d，J＝2.0Hz，1H)，9.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56-8.54(m，2H)，8.37(s，1H)，8.33(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝4.8，0.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67-4.61(m，1H)，3.69(s，3H)，3.60(s，3H)，3.17-3.00(m，2H).；MS(ESI)m/z718(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯 丙氨酸(A-19)
向N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-19)的TFA盐(25.0mg，26.0μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(13.1mg，54％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.40(s，1H)，9.48(s，1H)，9.30(d，J＝2.2Hz，1H)，9.05(d，J＝7.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.61-8.50(m，2H)，8.37(s，1H)，8.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，4.63-4.53(m，1H)，3.60(s，3H)，3.17(dd，J＝14.2，4.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z704(M+H)+
实施例58：A-20和B-20的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-20)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(80.0mg，0.240mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-15)(91.0mg，0.240mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(137mg，0.360mmol)和二异丙基乙胺(0.167ml，0.960mmol)，在室温进行20小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(70.0mg，44％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.93(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，8.08(dd，J＝6.8，1.6Hz，2H)，8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.57(m，1H)，3.62(s，3H)，3.30(s，3H)，3.14-2.97(m，2H)4.67-4.61(m，1H)，3.69(s，3H)，3.60(s，3H)，3.17-3.00(m，2H).；MS(ESI)m/z666(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-20)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-20)的TFA盐(50mg，75μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(34.7mg，71％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.14(s，1H)，8.97(d，J＝7.8Hz，1H)，8.85(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16-8.05(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.54-4.42(m，1H)，3.23(s，3H)，3.07(dd，J＝14.2，4.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H).；MS(ESI)m/z652(M+H)+
实施例59：A-21的合成
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1.3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸(A-21)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(98.0mg，0.230mmol)、2，6-二氟-4-({[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-24)(91.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行4天搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，向所得的化合物加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(18.6mg，2步骤8％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ12.85(s，1H)，11.39(s，1H)，9.29(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，9.04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.61(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，8.08(d，J＝3.2Hz，1H)，8.02(d，J＝3.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，4.62-4.52(m，1H)，3.60(s，3H)，3.17(dd，J＝14.2，4.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z720(M+H)+
实施例60：A-22和B-22的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-22)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(80.0mg，0.240mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-25)(94.0mg，0.240mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(137mg，0.360mmol)和二异丙基乙胺(0.167ml，0.960mmol)，在室温进行16小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(80.0mg，42％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.24(s，1H)，9.20-9.15(m，3H)，8.06(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，8.01(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.57(m，1H)，3.62(s，3H)，3.30(s，3H)，3.17-2.97(m，2H).；MS(ESI)m/z677(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-22)
向N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-22)的TFA盐(60mg，76μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(34.8mg，59％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.22(s，1H)，9.22(d，J＝18.0Hz，3H)，9.05(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.61-4.49(m，1H)，3.30(s，3H)，3.14(dd，J＝14.2，4.3Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z663(M+H)+
实施例61：A-23和B-23的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸甲酯(B-23)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-16)(87.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行17小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(10mg，63％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.3(s，1H)，9.23(d，J＝7.6Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32-8.28(m，4H)，8.12(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，4.71-4.66(m，1H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，3.26-3.05(m，2H).；MS(ESI)m/z717(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸(A-23)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-23)的TFA盐(100mg，0.120mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(79.4mg，81％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.11(s，1H)，8.97(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.9Hz，2H)，8.15(s，2H)，8.02-7.95(m，2H)，7.82(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，4.57-4.44(m，1H)，3.53(s，3H)，3.10(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z703(M+H)+
实施例62：A-24和B-24的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-24)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-26)(87.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行17小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(120mg，55％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.1(s，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.61(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(t，J＝2.0Hz1H)，4.65-4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，3.14(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝14.0，9.6Hz，1H).；MS(ESI)m/z716(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-24)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-24)的TFA盐(100mg，0.110mmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(77.6mg，76％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.03(s，1H)，8.96(d，J＝7.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，2H)，7.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82(d，J＝5.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝9.1Hz，2H)，6.54(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，4.57-4.43(m，1H)，3.53(s，3H)，3.10(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z702(M+H)+
实施例63：A-25的合成
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-25)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(100mg，0.290mmol)、2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-21)(124mg，0.290mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(165mg，0.440mmol)和二异丙基乙胺(0.202ml，1.16mmol)，在室温进行3天搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化。向所得的化合物加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(120mg，46％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ12.86(s，1H)，11.41(s，1H)，9.28(s，3H)，9.20(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，9.05(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60-4.46(m，1H)，3.30(s，3H)，3.14(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H).；MS(ESI)m/z664(M+H)+
实施例64：A-26和B-26的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-26)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(73.0mg，0.220mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-10)(69.0mg，0.180mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(103mg，0.270mmol)和二异丙基乙胺(0.125ml，0.720mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(70.0mg，59％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.1(s，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.82(dd，J＝7.2，2.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝2.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.32(t，J＝2.0Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62-4.57(m，1H)，3.62(s，3H)，3.30(s，3H)，3.14-2.96(m，2H).；MS(ESI)m/z664(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-26)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-26)的TFA盐(50mg，75μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(2.0ml)，在80℃进行1小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(15.0mg，31％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ12.78(s，1H)，10.99(s，1H)，8.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.73(d，J＝9.1Hz，2H)，6.32-6.18(m，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.55-4.41(m，1H)，3.23(s，3H)，3.06(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H).；MS(ESI)m/z650(M+H)+
实施例65：A-27和B-27的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-27)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(43.0mg，0.100mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-34)(40.0mg，77.2μmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(53.0mg，0.140mmol)和二异丙基乙胺(52μl，0.30mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(32.0mg，42％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz，)δ11.2(s，1H)，9.22(d，J＝7.6Hz1H)，8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz1H)，8.55(d，J＝5.2Hz1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，4.67-4.61(m，1H)，3.64(s，3H)，3.60(s，3H)，3.18-3.01(m，2H)，2.27(s，3H).；MS(ESI)m/z741(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-27)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-27)的TFA盐(15.0mg，15.5μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(10.0mg，65％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.2(s，1H)，9.08(d，J＝8.0Hz1H)，8.97(s，1H)，8.59(s，1H)，8.56-8.52(m，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz2H)，7.88(d，J＝4.8Hz1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.35(m，3H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.60-4.56(m，1H)，3.60(s，3H)，3.21-2.97(m，2H)，2.24(s，3H).；MS(ESI)m/z727(M+H)+
实施例66：A-28和B-28的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-28)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(122mg，0.286mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(3-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-35)(100mg，0.264mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(138mg，0.364mmol)和二异丙基乙胺(0.140ml，0.780mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(64.0mg，34％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.1(s，1H)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.79(m，5H)，7.33(d，J＝8.42H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝1.6，1H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，4.65-4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，3.19-2.99(m，2H).；MS(ESI)m/z716(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-28)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-28)的TFA盐(20.0mg，24.0μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在室温进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(12.0mg，61％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.0(s，1H)，9.04(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝4.8Hz，2H)，8.33(s，1H)，7.88(d，J＝4.8Hz1H)，7.79-7.85(m，5H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，4.53-4.59(m，1H)，3.60(s，3H)，2.95-3.23-2.88(m，2H)，；MS(ESI)m/z702(M+H)+
实施例67：A-29和B-29的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-29)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(235mg，0.550mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-36)(195mg，0.500mmol)悬浊于二甲基甲酰胺(4.0ml)，加入HATU(266mg，0.700mmol)和二异丙基乙胺(0.350ml，2.00mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(73.0mg，15％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.2(s，1H)，9.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.67(dd，J＝4.8，1.6Hz1H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.027.97(m，4H)，7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.42H)，7.21(d，J＝8.4，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，4.66-4.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.59(s，3H)，3.17-2.99(m，2H).；MS(ESI)m/z727(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-29)
向N-(2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-29)的TFA盐(50.0mg，52.4μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(27.0mg，55％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.2(s，1H)，9.00(d，J＝7.6Hz，2H)，8.90(s，1H)，8.73(d，J＝6.4Hz2H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.93(d，J＝6.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝9.2Hz，2H)，4.53-4.48(m，1H)，3.12-2.88(m，2H).；MS(ESI)m/z713(M+H)+
实施例68：A-30和B-30的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-30)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.234mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-37)(94.0mg，0.230mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(133mg，0.350mmol)和二异丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，在室温进行16小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(30.0mg，13％)。
MS(ESI)m/z745(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-30)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-30)的TFA盐(20.0mg，20.6μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(11.0mg，56％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.2(s，1H)，9.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，4.60-4.54(m，1H)，3.60(s，3H)，3.26-2.95(m，2H)；MS(ESI)m/z731(M+H)+
实施例69：A-31和B-31的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}磺酰 基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧 啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-31)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(141mg，0.330mmol)、4-[({4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-38)(130mg，0.300mmol)悬浊于二氯甲烷(5.0ml)，加入HATU(160mg，0.420mmol)和二异丙基乙胺(0.210ml，1.50mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(22.0mg，8％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.1(s，1H)，9.18(d，J＝6.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝4.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.34(br，1H)，4.66-4.58(m，1H)，4.01(br，2H)，3.64(s，3H)，3.60(s，3H)，3.17-3.00(m，2H)，1.41(s，9H)HH；MS(ESI)m/z731(M+H-Boc)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯 甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸(A-31)
向N-{4-[({4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-31)的TFA盐(10.0mg，10.6μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(6.0mg，59％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.1(s，1H)，9.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.77(br，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(d，J＝4.4Hz，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.37(br，1H)，4.59-4.55(m，1H)，3.78(br，2H)，3.78(s，3H)，3.23-2.96(m，2H)；MS(ESI)m/z717(M+H)+
实施例70：A-32和B-32的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯 甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸甲酯(B-32)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(64.0mg，75.0μmol)、4-({[4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸(M-27)(63.0mg，0.118mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(80.0mg，0.165mmol)和二异丙基乙胺(80μL，0.18mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(40.0mg，34％)。
MS(ESI)m/z755(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯 甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸(A-32)
向N-[4-({[4-(2，6-二甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(B-32)的TFA盐(20.0mg，20.6μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(11.0mg，56％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.2(s，1H)，9.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(br，2H)，7.88(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.60-4.54(m，1H)，3.60(s，3H)，3.19-2.98(m，2H)，2.65(s，6H).；MS(ESI)m/z741(M+H)+
实施例71：A-33的合成
N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-33)
将4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-1)(100mg，0.230mmol)、2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-28)(106mg，0.253mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(122mg，0.322mmol)和二异丙基乙胺(0.120ml，0.690mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(63.0mg，29％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.4(s，1H)，9.35(d，J＝2.0Hz，1H)，9.06(d，J＝8.0Hz，1H)，9.02(d，J＝1.2Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.66(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝4.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.61-4.56(m，1H)，3.60(s，3H)，3.22-2.99(m，2H).；MS(ESI)m/z704(M+H)+
实施例72：A-34的合成
N-[2，6-二氟-4-({[5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-34)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(100mg，0.290mmol)、2，6-二氟-4-({[5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-29)(133mg，0.319mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(154mg，0.406mmol)和二异丙基乙胺(0.150ml，0.870mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(78.0mg，35％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.4(s，1H)，9.38(d，J＝2.4Hz，1H)，9.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.32-8.30(m，3H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.31(s，3H)，3.17-2.94(m，2H).；MS(ESI)m/z653(M+H)+
实施例73：A-35的合成
N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-35)
将4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(M-2)(100mg，0.290mmol)、2，6-二氟-4-({[5-(1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-28)(133mg，0.319mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(154mg，0.406mmol)和二异丙基乙胺(0.150ml，0.870mmol)，在室温进行3小时搅拌。将反应液减压浓缩后，加入4N盐酸/二噁烷溶液(4.0ml)、水(1.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物的TFA盐(62.0mg，28％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)δ11.4(s，1H)，9.34(d，J＝2.4Hz，1H)，9.05-9.02(m，2H)，8.66(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.31(s，3H)，3.17-2.95(m，2H).；MS(ESI)m/z653(M+H)+
实施例74：A-36和B-36的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-36)
将4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(M-5)(99.9mg，0.200mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-32)(80.9mg，0.200mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(114mg，0.300mmol)、HOAt(40.8mg，0.300mmol)和三乙胺(70μL，0.50mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(19.8mg，11％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.24(s，1H)，9.17(d，J＝7.3Hz，1H)，8.70(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12-8.01(m，5H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，4.91-4.85(m，1H)，4.57-4.47(dd，J＝14.2，8.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.12-2.97(m，2H)，2.63(s，3H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z773(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸(A-36)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-36)的TFA盐(19.8mg，22.3μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(4.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(4.7mg，25％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.20(s，1H)，9.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08-7.97(m，5H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，4.58-4.52(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.15(dd，J＝13.3，3.2Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.1，9.6Hz，1H)，2.60(s，3H).；MS(ESI)m/z731(M+H)+
实施例75：A-37和B-37的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-37)
将4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(M-5)(49.9mg，0.100mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-36)(39.0mg，0.100mmol)悬浊于二氯甲烷(2.0ml)，加入HATU(57.0mg，0.150mmol)、HOAt(20.4mg，0.150mmol)和三乙胺(28μL，0.20mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(7.4mg，8％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.23(s，1H)，9.16(d，J＝7.4Hz，1H)，8.73(d，J＝5.4Hz，2H)，8.10-8.04(m，3H)，8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝5.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，4.91-4.84(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.85(s，3H)，3.42(s，3H)，3.14-2.97(m，2H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z758(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸(A-37)
向N-(2，6-二氟-4-{[(4-吡啶-4-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-37)的TFA盐(7.4mg，8.5μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(1.0ml)、水(2.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(2.8mg，53％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.20(s，1H)，9.05(d，J＝7.8Hz，1H)，8.73(d，J＝4.3Hz，2H)，8.08-8.05(m，3H)，8.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85(d，J＝4.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.83(d，J＝9.1Hz，2H)，4.62-4.48(m，1H)，3.85(s，3H)，3.42(s，3H)，3.15(dd，J＝13.8，3.7Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.5，8.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z716(M+H)+
实施例76：A-38和B-38的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-38)
将4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(M-5)(99.9mg，0.200mmol)、2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸(M-10)(75.7mg，0.200mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(114mg，0.300mmol)、HOAt(40.8mg，0.300mmol)和三乙胺(70μL，0.50mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(27.8mg，16％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.08(s，1H)，9.14(d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33-6.29(m，2H)，4.92-4.84(m，1H)，4.56-4.48(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.10-2.97(m，2H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z704(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸(A-38)
向N-[2，6-二氟-4-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰基]-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-38)(27.8mg，32.3μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(4.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(7.6mg，29％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.06(s，1H)，9.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝0.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，6.34-6.27(m，2H)，4.59-4.51(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.17-3.06(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z746(M+H)+
实施例77：A-39和B-39的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-39)
将4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(M-5)(99.9mg，0.200mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-8)(78.3mg，0.200mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(114mg，0.300mmol)、HOAt(40.8mg，0.300mmol)和三乙胺(70μL，0.50mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(28.4mg，16％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.19(s，1H)，9.14(d，J＝7.4Hz，1H)，8.96(d，J＝4.9Hz，2H)，8.64-8.53(m，2H)，8.10-7.97(m，3H)，7.54(t，J＝4.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝9.1Hz，2H)，4.95-4.78(m，1H)，4.59-4.44(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.12-2.96(m，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z759(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸(A-39)
向N-(2，6-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-39)的TFA盐(28.4mg，32.5μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(4.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(9.7mg，36％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.17(s，1H)，9.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.96(d，J＝4.9Hz，2H)，8.58(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(t，J＝4.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，4.57-4.51(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.14(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.9，9.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z717(M+H)+
实施例78：A-40和B-40的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 异丙酯(B-40)
将4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(M-4)(105mg，0.200mmol)、4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-12)(79.3mg，0.200mmol)悬浊于二氯甲烷(4.0ml)，加入HATU(114mg，0.300mmol)、HOAt(40.8mg，0.300mmol)和三乙胺(56μL，0.40mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(24.2mg，15％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.18(s，1H)，9.17(d，J＝7.4Hz，1H)，8.65(d，J＝4.3Hz，1H)，7.99-7.89(m，4H)，7.51-7.43(m，3H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.97-4.81(m，1H)，4.59-4.47(m，1H)，3.84(s，3H)，3.52(s，3H)，3.16-2.98(m，2H)，2.91-2.78(m，1H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H)，0.73-0.65(m，2H)，0.60-0.50(m，2H)；MS(ESI)m/z790(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-40)
向N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-40)(24.2mg，30.6μmol)中加入4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)、水(4.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(10.3mg，45％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.15(s，1H)，9.06(d，J＝7.7Hz，1H)，8.64(d，J＝4.1Hz，1H)，7.98-7.89(m，4H)，7.51-7.45(m，3H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，4.61-4.54(m，1H)，3.84(s，3H)，3.52(s，3H)，3.16-3.06(m，1H)，2.99(dd，J＝14.4，9.5Hz，1H)，2.87-2.79(m，1H)，0.75-0.63(m，2H)，0.59-0.51(m，2H).；MS(ESI)m/z748(M+H)+
实施例79：C-1的合成
N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(C-1)
将N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)(30.0mg，28.4μmol)溶解于4N盐酸/二噁烷溶液(2.0ml)，加入异丙醇(1.0ml)，在70℃进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物的TFA盐(22.3mg，72％)。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.19-9.17(m，2H)，8.98(s，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.2Hz，2H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.44-8.43(m，2H)，8.22(d，J＝6.0Hz，2H)，7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.92-4.86(m，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.60(s，3H)，3.13-3.00(m，2H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H).；MS(ESI)m/z756(M+H)+
实施例80：C-2的合成
N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸2-羟基乙酯 (C-2)
对于N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.13-9.11(m，2H)，8.90(s，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，2H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.40-8.35(m，2H)，8.21(br，2H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.62-4.56(m，1H)，4.01(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(s，3H)，3.14-2.93(m，2H).；MS(ESI)m/z758(M+H)+
实施例81：C-3的合成
N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸2-(二乙基氨基) 乙酯(C-3)
对于N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.29(d，J＝7.2Hz，1H)，9.17(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(s，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.45-8.38(m，2H)，8.13(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，7.88(d，J＝5.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝9.2Hz，2H)，4.73-4.67(m，1H)，4.40-4.27(m，2H)，4.26(s，3H)，3.32(br，2H)，3.17-3.08(m，6H)，1.20-1.15(m，6H).；MS(ESI)m/z813(M+H)+
实施例82：C-4的合成
N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丁酯(C-4)
对于N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.20-9.17(m，2H)，8.97(s，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.45-8.39(m，2H)，8.19(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，7.88(dd，J＝5.2，0.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.67-4.62(m，1H)，3.85(d，J＝5.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.18-3.00(m，2H)，1.88-1.81(m，1H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H).；MS(ESI)m/z770(M+H)+
实施例83：C-5的合成
N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己基甲酯 (C-5)
对于N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.12-9.10(m，2H)，8.90(s，1H)，8.76(d，J＝5.2Hz，2H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.16(br，2H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，4.58-4.54(m，1H)，3.80(dd，J＝6.4，2.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，3.12-2.92(m，2H)，1.60-1.47(m，6H)，1.16-1.01(m，3H)，0.89-0.76(m，2H).；MS(ESI)m/z810(M+H)+
实施例84：C-6的合成
N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸四氢-2H-吡喃 -4-基-甲酯(C-6)
对于N-{4-[(2，4′-联吡啶-5-基-磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-4)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.19-9.18(m，2H)，8.97(s，1H)，8.84(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47-8.41(m，2H)，8.25(dd，J＝4.8，1.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝5.2，0.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，4.65-4.62(m，1H)，3.91(d，J＝6.4Hz，2H)，3.83-3.80(m，2H)，3.59(s，3H)，3.28-3.22(m，2H)，3.16-3.01(m，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.53-1.50(m，2H)，1.24-1.14(m，2H).；MS(ESI)m/z812(M+H)+
实施例85：C-7的合成
N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(C-7)
对于N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-2)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.59(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，9.14(d，J＝7.2Hz，1H)，9.01(d，J＝4.8Hz，2H)，8.96(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝4.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.31(s，3H)，3.10-2.98(m，2H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H).；MS(ESI)m/z706(M+H)+
实施例86：C-8的合成
N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸2-羟基乙酯(C-8)
对于N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-2)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
MS(ESI)m/z708(M+H)+
实施例87：C-9的合成
N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丁酯(C-9)
对于N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-2)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.59(d，J＝1.6Hz，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，9.01(d，J＝5.2Hz，2H)，8.96(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64-4.58(m，1H)，3.83(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.15-2.98(m，2H)，1.89-1.79(m，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H).；MS(ESI)m/z720(M+H)+
实施例88：C-10的合成
N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己基甲酯(C-10)
对于N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-2)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.51(d，J＝2.0Hz，1H)，9.07(d，J＝7.6Hz，1H)，8.94(d，J＝4.8Hz，2H)，8.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝5.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，5.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.54-4.52(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.23(s，3H)，3.08-2.90(m，2H)，1.59-1.47(m，6H)，1.11-1.03(m，3H)，0.88-0.83(m，2H).；MS(ESI)m/z760(M+H)+
实施例89：C-11的合成
N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸四氢-2H-吡喃-4-基-甲 酯(C-11)
对于N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-2)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.4(s，1H)，9.59-9.59(m，1H)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H)，9.01(dd，J＝5.2，0.8Hz，2H)，8.96(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.74(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，4.63-4.57(m，1H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.31(s，3H)，3.27-3.21(m，2H)，3.14-2.98(m，2H)，1.83-1.76(m，1H)，1.52-1.49(m，2H)，1.23-1.13(m，2H).；MS(ESI)m/z762(M+H)+
实施例90：C-12的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸乙酯(C-12)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.17(br，1H)，8.64(s，1H)，7.95(br，4H)，7.76(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，7.30(d，J＝3.6Hz，2H)，7.10(d，J＝4.0Hz，2H)，6.82-6.78(m，2H)，5.75(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，4.57(br，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.32(s，3H)，3.18-2.98(m，2H)，2.87-2.81(m，1H)，1.16-1.11(m，3H)，0.70(br，2H)，0.56(br，2H).；MS(ESI)m/z696(M+H)+
实施例91：C-13的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(C-13)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.15(d，J＝7.2Hz，1H)，8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝12.8，8.8Hz，4H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，5.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.91-4.85(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.31(s，3H)，3.11-2.98(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，0.71-0.67(m，2H)，0.58-0.54(m，2H).；MS(ESI)m/z710(M+H)+
实施例92：C-14的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸2-羟基乙酯 (C-14)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.8，8.8Hz，4H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝9.2，2.0Hz，2H)，5.75(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.17-2.98(m，2H)，2.85-2.80(m，1H)，0.71-0.67(m，2H)，0.57-0.53(m，2H).；MS(ESI)m/z712(M+H)+
实施例93：C-15的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸2-(二乙基氨 基)乙酯(C-15)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.26(d，J＝6.8Hz，1H)，8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝14.4，8.8Hz，4H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(dd，J＝9.2，1.6Hz，2H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.69-4.63(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.29-4.23(m，1H)，3.35-3.27(m，5H)，3.14-3.07(m，6H)，2.87-2.80(m，1H)，1.18-1.14(m，6H)，0.71-0.68(m，2H)，0.57-0.54(m，2H).；MS(ESI)m/z767(M+H)+
实施例94：C-16的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丁酯(C-16)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.0，8.8Hz，4H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，5.75(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.84(dd，J＝6.8，1.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.16-2.98(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，0.86(d，J＝6.4Hz，6H)，0.72-0.67(m，2H)，0.57-0.53(m，2H).；MS(ESI)m/z724(M+H)+
实施例95：C-17的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己基甲酯 (C-17)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.8，8.8Hz，4H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.63-4.58(m，1H)，3.86(d，J＝4.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.15-2.97(m，2H)，2.85-2.81(m，1H)，1.66-1.57(m，6H)，1.23-1.09(m，3H)，0.96-0.88(m，2H)，0.71-0.69(m，2H)，0.57-0.53(m，2H).；MS(ESI)m/z764(M+H)+
实施例96：C-18的合成
N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸四氢-2H-吡喃 -4-基-甲酯(C-18)
对于N-{4-[({4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-7)，使用与上述相同的方法，由此得到标题化合物。
1HNMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.2(s，1H)，9.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝12.8，9.2Hz，4H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，5.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64-4.58(m，1H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.82-3.81(m，2H)，3.31(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.87-2.80(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.53-1.50(m，2H)，1.24-1.14(m，2H)，0.72-0.69(m，2H)，0.57-0.54(m，2H).；MS(ESI)m/z766(M+H)+
实施例97：M-39的合成
(步骤1)N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯
将三苯基膦(66.0g，0.250mol)和咪唑(17.1g，0.250mol)溶解于二氯甲烷(900ml)，冷却至0℃后，加入碘(64.0g，0.250mol)，在氮气存在下，从0℃缓缓升温至室温，进行10分钟搅拌。冷却至0℃后，经1小时缓缓滴加N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(45.0g，0.200mol)的二氯甲烷溶液(100ml)，在室温进行2小时搅拌。将反应溶液过滤后，将滤液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(43.8g，65％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.36-5.34(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61-3.53(m，2H)，1.46(s，9H).
(步骤2)3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯
将锌(24.0g，0.360mol)在200℃进行30分钟加热，冷却至室温，该操作重复3次后，加入二溴乙烷(3.40g，18.2mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(50ml)。将所得的反应混合物加热至90℃后，冷却至室温，重复该操作2次后，加入氯三甲基硅烷(0.400g，3.64mmol)，在室温进行30分钟搅拌。滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(20.0g，60.7mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(70ml)，在35℃进行2.5小时搅拌后，向反应溶液进一步加入2，5-二溴吡啶(19.0g，80.7mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(2.30g，3.30mmol)，在70℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯(200ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(11.7g，54％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.61(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，4.45-4.39(m，1H)，3.60(s，3H)，3.12-2.97(m，2H)，1.32(s，9H).
(步骤3)N-(叔丁氧基羰基)-3-{5-[(二苯基亚甲基)氨基]吡啶-2-基}-L-丙 氨酸甲酯
将3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯(15.0g，40.0mmol)和BINAP(1.58g，2.40mmol)溶解于甲苯(150ml)。在该溶液中加入乙酸钯(II)(537mg，2.40mmol)、碳酸铯(27.0g，84.0mmol)和二苯甲酮亚胺(11.0g，60.0mmol)，在110℃进行10小时搅拌。冷却至室温后，进行硅藻土(Celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤。将所得的滤液减压浓缩，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(14.6g，76％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.87(s，1H)，7.67-7.35(m，2H)，7.56-7.45(m，3H)，7.34-7.33(m，3H)，7.19-7.15(m，3H)，7.06(s，1H)，4.34-4.32(m，1H)，3.51(s，3H)，2.95-2.90(m，2H)，1.33(s，9H).；MS(ESI)m/z460(M+H)+
(步骤4)3-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酸甲酯
将N-(叔丁氧基羰基)-3-{5-[(二苯基亚甲基)氨基]吡啶-2-基}-L-丙氨酸甲酯(14.6g，32.0mmol)和氢氧化钯碳(5.0g，7.0mmol)悬浊于甲醇(100ml)，加入甲酸铵(2.0g，32mmol)，在60℃进行3小时搅拌。将反应溶液过滤后，将溶剂减压除去。将所得的化合物(14.6g，31.0mmol)和氢氧化钯碳(5.0g，7.0mmol)悬浊于甲醇(100ml)，加入甲酸铵(2.0g，32mmol)，在60℃进行6小时搅拌。将反应溶液过滤后，将滤液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(7.9g，84％)。
MS(ESI)m/z296(M+H)+
(步骤5)N-(叔丁氧基羰基)-3-[5-(2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶 -3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯
将3-氨基异烟酸甲酯(4.80g，32.0mmol)和二异丙基乙胺(8.20g，64.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，加入三光气(3.10g，10.6mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，在0℃进行3小时搅拌。向该溶液加入3-(5-氨基吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酸甲酯(7.90g，26.7mmol)，在室温进一步进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(7.6g)。
MS(ESI)m/z442(M+H)+
(步骤6)N-(叔丁氧基羰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯
将N-(叔丁氧基羰基)-3-[5-(2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯(7.6g)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(60ml)，加入碳酸钾(0.60g，4.3mmol)的水溶液(4.0ml)，在室温进行3小时搅拌。向该反应溶液加入对甲苯磺酸甲酯(4.4g，24mmol)和碳酸钾(2.00g，14.4mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(6.0g，84％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.99(s，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.49(m，1H)，3.19-3.15(m，2H)，3.71(s，3H)，3.52(s，3H)，1.35(s，9H).；MS(ESI)m/z456(M+H)+
(步骤7)3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-d二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基) 吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯(M-39)
向N-(叔丁氧基羰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯(6.00g，13.2mmol)中加入4N盐酸/乙酸乙酯(50ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(M-39)(4.8g，93％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.25(s，1H)，8.71(d，J＝5.6Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78-7.58(m，1H)，4.65-4.62(m，1H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，3.62-3.61(m2H).；MS(ESI)m/z356(M+H)+
实施例98：M-40的合成
(步骤1)3-({[(5-溴吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)异烟酸甲酯
将3-氨基异烟酸甲酯(4.80g，32.0mmol)和二异丙基乙胺(8.20g，64.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，加入三光气(3.10g，10.4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，在0℃进行3小时搅拌。向该溶液加入5-溴吡啶-2-胺(4.60g，26.6mmol)，在室温进一步进行12小时搅拌。将反应溶液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(6.2g，67％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s，1H)，10.3(s，1H)，9.4(s，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，2H)，8.0(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H).
(步骤2)3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将3-({[(5-溴吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)异烟酸甲酯(6.20g，17.7mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(60ml)，加入碳酸钾(600mg，4.34mmol)的水溶液(4.0ml)，在室温进行3小时搅拌。向该反应溶液加入对甲苯磺酸甲酯(4.40g，23.6mmol)和碳酸钾(3.00g，21.7mmol)，在室温进行12小时搅拌。将反应溶液用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(5.2g，88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32-8.30(m，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，3H).
(步骤3)N-(叔丁氧基羰基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并 [3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯
将锌(2.40g，36.7mmol)在200℃进行30分钟加热，冷却至室温，该操作重复3次后，加入二溴乙烷(0.340g，1.82mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)。将所得的反应混合物加热至90℃后，冷却至室温，重复该操作2次后，加入氯三甲基硅烷(40.0mg，0.364mmol)，在室温进行30分钟搅拌。滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(2.00g，6.08mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)，在35℃进行2.5小时搅拌后，向反应溶液进一步加入3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.60g，7.80mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(230mg，0.328mmol)，在70℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(300mg，11％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.62(d，J＝3.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，J＝3.2Hz，1H)，7.75(d，J＝4.4Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，5.16-5.12(m，1H)，4.69-4.67(m，1H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，1.45(s，9H).
(步骤4)3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯(M-40)
向N-(叔丁氧基羰基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯(300mg，0.659mmol)中加入4N盐酸/乙酸乙酯(5.0ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(M-40)(253mg，98％)的盐酸盐。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.29(s，1H)，8.77(d，J＝6.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝15.6，8.0Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.46-3.41(m，1H).；MS(ESI)m/z356(M+H)+
实施例100：M-42的合成
(步骤1)1，6-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮(8.0g，95mmol)和N-甲基脲(5.0g，68mmol)溶解于乙酸(50ml)，在120℃进行12小时搅拌。将溶剂减压除去，向所得的残渣加入乙酸乙酯(50ml)，进行30分钟搅拌。过滤析出的固体后，通过反相HPLC(含有0.1％FTA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(1.3g，14％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ5.59(s，1H)，3.39(s，3H)，2.32(s，3H).
(步骤2)N-(叔丁氧基羰基)-4-(3，4-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯
将1，6-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.3g，9.3mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-(二羟基硼基)-L-苯丙氨酸甲酯(2.0g，6.2mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)，加入乙酸铜(II)(3.0g，15mmol)和三乙胺(6.0ml)，在室温进行2.5天搅拌。将反应液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(250mg，9.7％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，5.78(s，1H)，4.45-4.41(m，1H)，3.74(s，3H)，3.45(s，3H)，3.20-3.02(m，2H)，2.39(s，3H)，1.41(s，9H).
(步骤3)4-(3，4-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲 酯(M-42)
向N-(叔丁氧基羰基)-4-(3，4-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(250mg，0.599mmol)中加入3N盐酸/乙酸乙酯(5.0ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(M-42)(150mg，71％)的盐酸盐。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.75(s，1H)，4.35(dd，J＝8.4，5.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.40(s，3H)，3.42-3.37(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.34(s，3H).；MS(ESI)m/z318(M+H)+
实施例101：M-43的合成
(步骤1)6-异丙基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(5.0g，35mmol)和N-甲基脲(1.9g，26mmol)溶解于乙酸(50ml)，在120℃进行12小时搅拌。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(1.5g，34％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.96(s，1H)，3.34(s，3H)，2.66-2.60(m，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H).
(步骤2)N-(叔丁氧基羰基)-4-(4-异丙基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯
将6-异丙基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.5g，8.9mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-(二羟基硼基)-L-苯丙氨酸甲酯(1.5g，4.6mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，加入乙酸铜(II)(3.0g，15mmol)和三乙胺(3.0ml)，在室温进行2.5天搅拌。将反应液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(352mg，17％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，5.60(s，1H)，4.43-4.40(m，1H)，3.79(s，3H)，3.38(s，3H)，3.19-3.01(m，2H)，2.67-2.62(m，1H)，1.42(s，9H).1.26(s，3H)，1.25(s，3H).
(步骤3)4-(4-异丙基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙 氨酸甲酯(M-43)
向N-(叔丁氧基羰基)-4-(4-异丙基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(352mg，0.790mmol)中加入3N盐酸/乙酸乙酯(10.0ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(M-43)(250mg，83％)的盐酸盐。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，5.72(s，1H)，4.32-4.31(m，1H)，3.81(s，3H)，3.38(s，3H)，3.42-3.34(m，1H)，3.11-3.03(m，2H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H).；MS(ESI)m/z346(M+H)+
实施例102：M-44的合成
(步骤1)3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯
将锌(130g，2.00mol)在200℃进行30分钟加热，冷却至室温，该操作重复3次后，加入二溴乙烷(10.0ml，0.11mol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(350ml)。将所得的反应混合物加热至90℃后，冷却至室温，重复该操作2次后，加入氯三甲基硅烷(3.00ml，23.5mmol)，在室温进行30分钟搅拌。滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(110g，0.330mol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(250ml)，在35℃进行2.5小时搅拌后，向反应溶液进一步加入2，5-二溴吡啶(100g，0.420mol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(12.0g，17.0mmol)，在70℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯(200ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(65g，54％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.61(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，4.45-4.39(m，1H)，3.60(s，3H)，3.12-2.97(m，2H)，1.32(s，9H).
(步骤2)(6-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧代丙基}吡啶-3- 基)硼酸
将3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯(55.0g，153mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(58.5g，230mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(1.0L)，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.60g，7.68mmol)和乙酸钾(45.1g，461mol)，在氮气存在下、在95℃进行12小时搅拌。将反应液冷却至室温，进行硅藻土(Celite)过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)进行纯化。
将所得的化合物溶解于丙酮(700ml)，加入过碘酸钠(71.0g，330mmol)、乙酸铵(25.0g，330mmol)、水(300ml)，在室温进行55小时搅拌。将反应液过滤后，将溶剂减压除去，将所得的残渣用水稀释。用乙酸乙酯(500ml×3)提取后，合并提取液，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，将残渣用石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行洗涤，过滤所得的固体，由此得到标题化合物(42.0g，85％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90-8.84(m，1H)，8.39-8.28(m，1H)，7.27-7.15(m，2H)，5.95(s，1H)，4.66-4.59(m，1H)，3.68(s，3H)，3.22-3.15(m，2H)，1.45(s，9H).
(步骤3)N-(叔丁氧基羰基)-3-[5-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)- 基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯
将1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(15.5g，123mmol)和(6-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲氧基-3-氧代丙基}吡啶-3-基)硼酸(40.0g，123mmol)溶解于二氯甲烷(800ml)，加入乙酸铜(II)(27.0g，148mmol)、4AMS(30g)和三乙胺(50ml)，在室温进行3天搅拌。将反应液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(9.94g，20％)。
MS(ESI)m/z405(M+H)+
(步骤4)3-[5-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙 氨酸甲酯(M-44)
向N-(叔丁氧基羰基)-3-[5-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯(4.20g，10.4mmol)中加入4N盐酸/乙酸乙酯(30ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(M-44)(3.40g，95％)的盐酸盐。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53～7.49(m，2H)，5.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.46～4.43(m，1H)，3.65(s，3H)，3.45～3.38(m，2H)，3.24(s，3H).；MS(ESI)m/z305(M+H)+
实施例103：M-45的合成
(步骤1)L-酪氨酸异丙酯
将L-酪氨酸(100g，552mmol)溶解于2-丙醇(1.00L)后，滴加浓硫酸(60ml)，在80℃进行2天搅拌。将反应液减压浓缩后，向残渣加入饱和碳酸氢水溶液并进行搅拌，过滤所得的固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(129g，85％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.90(m，1H)，3.62(t，J＝6.8Hz，1H)，2.91-2.80(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H).；MS(ESI)m/z224(M+H)+
(步骤2)N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸异丙酯
将L-酪氨酸异丙酯(120g，538mmol)溶解于四氢呋喃(1.3L)，加入二碳酸二叔丁酯(123g，565mmol)和三乙胺(80ml)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩，得到标题化合物(174g，91％)。
MS(ESI)m/z324(M+H)+
(步骤3)N-(叔丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸异丙酯
将N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸异丙酯(170g，526mmol)溶解于二氯甲烷(1.2L)，冷却至0℃后，滴加加入三氟甲磺酸酐(148g，526mmol)和吡啶(200ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应液用水(800ml)稀释后，用0.5N氢氧化钠水溶液(800ml)、水(800ml)、1N盐酸(800ml)和饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(214g，89％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28-7.19(m，4H)，5.08-4.97(m，2H)，4.55-4.51(m，1H)，3.16-3.03(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(q，J＝8.4Hz，6H).；MS(ESI)m/z456(M+H)+
(步骤4)N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-L-苯丙氨酸异丙酯
将N-(叔丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸异丙酯(230g，505mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(192g，758mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(1.0L)，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18.5g，25.3mmol)和乙酸钾(149g，1.52mol)，在氮气存在下、在95℃进行12小时搅拌。将反应液冷却至室温，进行硅藻土(Celite)过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)进行纯化，以黄色油的形式得到标题化合物(180g，82％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，2H)，5.03-4.99(m，1H)，4.97(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，1.42(s，9H)，1.34(s，12H)，1.24(t，J＝6.0Hz，6H).；MS(ESI)m/z434(M+H)+
(步骤5)N-(叔丁氧基羰基)-4-(二羟基硼基)-L-苯丙氨酸异丙酯
将N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(71.4g，165mmol)溶解于丙酮(700ml)，加入过碘酸钠(71.0g，330mmol)、乙酸铵(25.0g，330mmol)、水(300ml)，在室温进行72小时搅拌。将反应液过滤后，将溶剂减压除去，将所得的残渣用水稀释。用乙酸乙酯(500ml×3)提取后，合并提取液，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，将残渣用石油醚/乙酸乙酯＝10∶1进行洗涤，过滤所得的固体，由此得到标题化合物(45.8g，79％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ：7.98(s，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，4.89-4.83(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，2.97-2.82(m，2H)，1.33(s，9H)，1.20-1.05(m，6H).；MS(ESI)m/z252(M+H-boc)+
(步骤6)1，5-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(33.8g，268mmol)、双(三甲基甲硅烷基)胺(550ml)、氯三甲基硅烷(55.0ml)在130℃进行5小时搅拌后，冷却至60℃，加入碘甲烷(200ml，3.2mol)，在60℃进一步进行30小时搅拌。冷却至0℃，加入乙酸(500ml)进行搅拌。将反应液减压浓缩，加入2-丙醇(1.6L)，剧烈搅拌。将过滤所得的固体由水(500ml)进行重结晶纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物(25.1g，67％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.24(br，1H)，7.51(s，1H)，3.19(s，3H)，1.74(s，3H).；MS(ESI)m/z141(M+H)+
(步骤7)N-(叔丁氧基羰基)-4-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶 -1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯
将1，5-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(15.0g，107mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-(二羟基硼基)-L-苯丙氨酸甲酯(37.6g，107mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)，加入乙酸铜(II)(19.5g，107mmol)和三乙胺(40ml)，在室温进行3天搅拌。将反应液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物(3.4g，7％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，7.19(d，J＝5.6Hz，2H)，7.08(s，1H)，5.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03-4.98(m，1H)，4.56(d，J＝4.0Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.13-3.06(m，2H)，1.94(s，3H)，1.42(s，9H)，1.22(t，J＝6.8Hz，6H).；MS(ESI)m/z363(M+H+17(NH3)-boc)+
(步骤8)4-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异 丙酯(M-45)
向N-(叔丁氧基羰基)-4-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(6.0g，15mmol)中加入3N盐酸/乙酸乙酯(100ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(M-45)(2.66g，91％)的盐酸盐。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.59(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，5.21-5.16(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，3.46-3.43(m，1H)，3.42(s，3H)，3.22-3.16(m，1H)，1.97(s，3H)，1.36(t，J＝4.8Hz，6H).；MS(ESI)m/z346(M+H)+
实施例104：M-46的合成
(步骤1)4-溴-2，5-二氟苯甲酸
将1，4-二溴-2，5-二氟苯(51.2g，188mmol)溶解于1，2-二乙氧基乙烷(400ml)，在氮气存在下，在-78℃缓慢滴加2.5M正丁基锂/己烷溶液(76.0ml，190mmol)。将反应溶液在-78℃进行30分钟搅拌后，加入干冰，进一步进行30分钟搅拌。缓缓升温至室温后，向反应液加入水(200ml)。将反应液用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钠水溶液(200ml×2)洗涤后，合并所得的水层，用1N盐酸调整为酸性，过滤析出的黄色固体，进行干燥，由此得到标题化合物(30.0g，67％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90-7.87(m，1H)，7.79-7.75(m，1H).；MS(ESI)m/z191(M+H-44)+
(步骤2)4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2，5-二氟苯甲酸(30.0g，127mmol)溶解于乙酸乙酯(500ml)，冷却至0℃后，加入重氮甲烷的醚溶液。将反应液在0℃进行1小时搅拌，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(25.0g，78％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.93-7.89(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，3.86(s，3H).
(步骤3)4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯(25.0g，99.6mmol)和BINAP(1.86g，3.00mmol)溶解于甲苯(500ml)。在该溶液中加入乙酸钯(II)(672mg，3.00mmol)、碳酸铯(52.0g，160mmol)和二苯甲酮亚胺(25.3g，140mmol)，在110℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，进行硅藻土(Celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤。将所得的滤液减压浓缩。
将所得的化合物溶解于水(30ml)和四氢呋喃(80ml)，加入浓盐酸(30ml)，在室温进行2小时搅拌。过滤析出的固体，得到白色固体。还减压浓缩滤液直至析出白色固体，过滤所得的固体，合并白色固体，进行干燥，由此得到标题化合物(9.8g，2步骤53％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.53-7.49(m，1H)，6.60-6.56(m，1H)，3.85(s，3H).；MS(ESI)m/z188(M+H)+
(步骤4)2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(20.0g，107mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)，加入苯磺酰氯(37.8g，214mmol)和吡啶(67.0ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应液减压浓缩后，向所得的残渣加入6N盐酸，调整为pH＝1.0。过滤所得的固体，用水和二氯甲烷洗涤，进行干燥，由此得到标题化合物(21.0g，60％)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.1(s，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.67-7.58(m，4H)，7.29-7.23(m，1H)，3.80(s，3H).；MS(ESI)m/z326(M-1)
(步骤5)2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-46)
将2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(21.0g，64.2mmol)溶解于饱和氢氧化锂水溶液，在室温进行30分钟搅拌。向反应液加入8N盐酸，调整为pH＜6.0，过滤所得的白色固体，进行干燥，由此得到标题化合物(19.2g，95％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.92-7.90(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.40(dd，J＝11.6，6.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z312(M-1)
实施例105：M-47的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯(500mg，1.99mmol)<参照实施例104(步骤3)>、吡啶-2-磺酰胺(262mg，1.66mmol)、碳酸钾(683mg，4.94mmmol)、二异丙基乙胺(72.0mg，0.82mmol)、碘化铜(I)(26.0mg，0.140mmol)溶解于乙腈，在微波照射下、在140℃进行2小时搅拌。将反应液冷却至室温后，进行过滤。将所得的滤液减压浓缩，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)进行纯化，得到标题化合物(160mg，29％)。
MS(ESI)m/z327(M-1)
(步骤2)2，5-二氟-4-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-47)
将2，5-二氟-4-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(2.30g，7.00mmmol)溶解于甲醇(30ml)，加入6N氢氧化锂水溶液(20ml)，在室温进行30分钟搅拌。向反应液加入4N盐酸，调整为pH＝4.0-5.0，过滤析出的黄色固体，进行干燥，由此得到标题化合物(2.05g，93％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝6.4，1.6Hz，2H)，7.54-7.41(m，3H).；MS(ESI)m/z315(M+H)+
实施例106：M-48的合成
(步骤1)呋喃-2-磺酰氯
将呋喃(3.67g，53.9mmol)溶解于二乙醚(50ml)，冷却至0℃后，缓缓滴加叔丁基锂/己烷溶液(1.3mol/l，50ml)，进行15分钟搅拌。向反应液加入二氧化硫，进一步进行15分钟搅拌。接着，加入N-氯琥珀酰亚胺(8.65g，64.8mmol)，在室温进行30分钟搅拌。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯(100ml×2)提取后，合并提取液，用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去后，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.2g，36％)。
(步骤2)2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
对呋喃-2-磺酰氯和4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，8.00(d，J＝0.8Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.40-7.39(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.69-6.68(m，1H)，3.80(s，3H).
(步骤3)2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-48)
对于2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-48)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.78(t，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15-7.14(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.51(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H).
实施例107：M-49的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(1.40g，7.48mmol)<参照实施例104(步骤3)>和呋喃-2-磺酰氯(3.00g，18.0mmol)<参照实施例106(步骤1)>使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以灰色固体的形式得到标题化合物(800mg，34％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.71-6.66(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，3.82(s，3H).；MS(ESI)m/z318(M+H)+
(步骤2)2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-49)
对于2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(800mg，2.52mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-49)(600mg，79％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.74(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝15.6，8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z304(M+H)+
实施例108：M-50的合成
(步骤1)4-{[(4-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯甲酸(M-50)
向4-乙酰基苯磺酰氯(700mg，3.21mmol)、4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(600mg，3.21mmol)中加入二氯甲烷(10ml)、吡啶(5.2ml)，在室温进行一夜搅拌。向反应溶液加入水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。减压浓缩后，悬浊于1，4-二噁烷(5.0ml)，滴加2N氢氧化锂水溶液(3.20ml，6.40mmol)，在室温进行一夜搅拌。用2N盐酸进行中和，减压浓缩后，将所得的残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物(390mg，2步骤34％)。
实施例109：M-51的合成
(步骤1)2-氟-4-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将4-吡啶硫醇(16.7g，15.0mmol)溶解于浓盐酸(110ml)和水(30ml)，冷却至0℃后，注入氯气1小时。将反应液注于冰(80.0g)上，然后加入碳酸氢钠缓慢进行中和。将溶液在冷却至5-10℃的状态下用二氯甲烷(150ml×3)提取，合并提取液，用无水硫酸钠干燥后，在冷却至5-10℃的状态，将溶剂减压除去。
将所得的化合物溶解于二氯甲烷，冷却至-10℃后，加入4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(16.9g，100mmol)和吡啶(10ml)的二氯甲烷溶液(200ml)，在室温进行2小时搅拌。将反应溶液用0.1N盐酸(200ml×2)洗涤后，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(12.4g，40％)。
MS(ESI)m/z311(M+H)+
(步骤2)2-氟-4-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-51)
对于2-氟-4-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(12.0g，38.7mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-51)(10.5g，92％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.79(t，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.10-7.02(m，2H).；MS(ESI)m/z297(M+H)+
实施例110：M-52的合成
(步骤1)2，6-二氟-4-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-52)
向5-溴-2-甲氧基-苯磺酰氯(500mg，1.76mmol)、4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(395mg，2.11mmol)中加入二氯甲烷(12ml)、吡啶(427μl，5.28mmol)，在室温进行一夜搅拌。将反应溶液减压浓缩，用二氯甲烷稀释，用2N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得的产物溶解于乙醇(5.0ml)、DMF(5.0ml)，加入10％Pd/C(50mg)，在氢气氛下、在3个大气压下进行一夜搅拌。进行硅藻土(Celite)过滤后，进行减压浓缩，加入四氢呋喃(5.0ml)、水(1.0ml)，滴加2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在室温进行4小时搅拌。用2N盐酸中和，减压浓缩后，将所得的残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ESI)m/z344(M+H)+
实施例111：M-53的合成
(步骤1)2-氟-4-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基]氨基}苯甲酸 (M-53)
向3-氧代-茚满-5-磺酰氯(500mg，2.17mmol)、4-氨基-2-氟苯甲酸(336mg，2.17mmol)中加入二氯甲烷(10ml)、吡啶(5.2ml)，在室温进行12小时搅拌。减压浓缩后，将所得的残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物(412mg，54％)。
实施例112：M-54的合成
(步骤1)2-乙氧基苯磺酰氯
将四甲基乙二胺(15.2ml，101mmol)溶解于二乙醚(200ml)，冷却至0℃后，加入正丁基锂(2.5mol/l，40.0ml，100mmol)，进行5分钟搅拌。向反应液加入乙氧基苯(11.0ml，87.1mmol)，进一步进行1小时搅拌。将反应液冷却至-78℃，用注射器30分钟加入二氧化硫，然后，一边搅拌一边经1小时升温至室温。向反应液加入亚硫酰氯(8.80ml，110mmol)，在室温进行6小时搅拌。用二乙醚稀释反应液，用水和饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(8.1g，42％)。
(步骤2)4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.00g，5.34mmol)和2-乙氧基苯磺酰氯(3.00g，13.6mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(1.4g，71％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.97(s，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.81-6.78(m，2H)，4.21-4.16(m，2H)，3.79(s，3H)，1.27-1.24(m，3H).
(步骤3)4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸(M-54)
对于4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.40g，3.77mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(M-54)(1.05g，78％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.86(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.66(d，J＝10.4Hz，2H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H).；MS(ESI)m/z356(M-H)
实施例113：M-55的合成
(步骤1)2，6-二氟-4-[[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于2，6-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照实施例8(步骤2)>(1.50g，3.31mmol)和2-呋喃基硼酸(556mg，4.97mmol)，使用与实施例20相同的方法，以褐色固体的形式得到标题化合物(1.00g，77％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.3(s，1H)，7.90(s，4H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(d，J＝3.2Hz，1H)，6.85(d，J＝10.0Hz，2H)，6.68-6.65(m，1H)，3.55(s，3H).
(步骤2)2，6-二氟-4-[[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-55)
对于2，6-二氟-4-[[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(1.00g，2.50mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(839mg，88％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.84-7.78(m，4H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)，6.76(d，J＝9.6Hz，2H)，6.51-6.49(m，1H).；MS(ESI)m/z378(M-1)
实施例114：M-56的合成
(步骤1)2，6-二氟-4-{[(6′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)磺酰基]氨基}苯甲酸 (M-56)
依次加入2，6-二氟-4-{[(5-碘吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(52mg，0.11mmol)<参照实施例120(步骤3)>、2-甲基-吡啶-5-硼酸(34mg，0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(8mg，0.011mmol)、1，4-二噁烷(4.0ml)、1N碳酸氢钠水溶液(1.0ml)，对反应溶液进行脱气，在80度进行一夜搅拌。减压浓缩，加入四氢呋喃(2.0ml)、水(0.50ml)，滴加2N氢氧化钠水溶液(0.50ml)，在50度进行搅拌。用2N盐酸进行中和，减压浓缩后，将所得的残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物的TFA盐(52mg，2步骤91％)。
实施例115：M-57的合成
(步骤1)4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲酯
向4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸(1.5g，4.0mmol)<参照实施例11(步骤1)>加入亚硫酰氯(40ml)，在75℃进行4小时搅拌。将反应液减压浓缩后，溶解于二氯甲烷(30ml)，加入乙基胺盐酸盐(648mg，8.00mmol)和三乙胺(8.00ml)，在室温进行30分钟搅拌。将溶剂减压除去，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(0.85g，53％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.97-7.92(m，4H)，6.82(d，J＝9.6Hz，2H)，3.85(s，1H)，3.42-3.36(m，2H)，1.23-1.18(m，3H).；MS(ESI)m/z399(M+H)+
(步骤2)4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸 (M-57)
对于4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.30g，3.30mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-57)(1.12g，90％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.98-7.92(m，4H)，6.80(d，J＝14.8Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，1.23-1.14(m，3H).；MS(ESI)m/z385(M+H)+
实施例116：M-58的合成
(步骤1)5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯
对于5-溴-3-氟吡啶-2-苯甲酸(50.0g，227mmol)，使用与实施例104(步骤1)、(步骤2)、(步骤3)相同的方法，得到标题化合物(19.0g，49％3步骤)。
(步骤2)5-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯
将5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(5.30g，31.2mmol)和5-溴吡啶-2-磺酰氯(12.0g，46.8mmol)<参照实施例7(步骤1)>溶解于二氯甲烷(350ml)，加入吡啶(20ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应液减压浓缩，加入4N盐酸，调整为pH＝4.0，进行10分钟搅拌。进而加入二氯甲烷(100ml)，在室温进行1小时搅拌。过滤所得的固体，进行干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(6.0g，49％)。
MS(ESI)m/z390and392(M+H)+
(步骤3)[6-({[5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氨基}磺酰基)吡啶-3-基]硼 酸
将5-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(6.00g，15.4mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(4.70g，18.5mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(150ml)，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(338mg，0.460mmol)和乙酸钾(4.50g，46.3mmol)，在氮气存在下、在85℃进行12小时搅拌。将反应液冷却至室温，用水稀释后，用二氯甲烷提取4次。合并有机层，进行减压浓缩后，用水稀释，过滤所得的固体，进行干燥，由此得到标题化合物(4.8g，88％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.83(s，1H)，8.28-8.26(m，2H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝12.0Hz，1H)，3.91(s，3H).；MS(ESI)m/z356(M+H)+
(步骤4)3-氟-5-{[(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}吡啶-2-甲酸 (M-58)
将[6-({[5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氨基}磺酰基)吡啶-3-基]硼酸(4.80g，13.5mmol)和2-溴嘧啶(4.30g，27.0mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(150ml)和水(60ml)，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(989mg，1.35mmol)和碳酸钠(4.30g，40.6mmol)，在氮气存在下、在95℃进行12小时搅拌。将反应液冷却至室温，用水稀释后，加入6N盐酸，调整为pH＝5.0，过滤析出的白色固体，进行干燥，由此得到标题化合物的盐酸盐(M-58)(720mg，13％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.59(s，1H)，8.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.89(d，J＝4.8Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝12.0Hz，1H)，7.45(t，J＝4.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z376(M+H)+
实施例117：M-59的合成
(步骤1)4-{[(4-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯 甲酸
将4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照实施例11(步骤1)>(68mg，0.20mmol)、环丙基甲基胺(7.1mg，0.10mmol)悬浊于二氯甲烷(3.0ml)，加入HATU(57.0mg，0.150mmol)、HOAt(20.0mg，0.150mmol)和三乙胺(28μl，0.20mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液(2.0ml)、水(4.0ml)，在70℃进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，得到标题化合物(27.6mg，2步骤67％)。
实施例118：M-60的合成
(步骤1)4-(氯磺酰基)-3-甲基苯甲酸
将4-氨基-3-甲基苯甲酸(15.0g，0.933mol)溶解于浓盐酸(60ml)和冰醋酸(20ml)，冷却至-10℃后，滴加亚硝酸钠(10.0g，0.149mol)水溶液(20ml)，然后在-10℃进行45分钟搅拌，由此得到重氮盐。将另外的反应容器用冰醋酸(480ml)填满，鼓泡二氧化硫(气体)30分钟。向反应液加入氯化铜(II)(8.0g)，进一步鼓泡二氧化硫(气体)30分钟。将该反应溶液冷却至-30℃，缓缓滴加上述重氮盐的溶液，在室温进行1小时搅拌。反应后用水稀释，过滤析出的固体后，进行干燥，由此得到标题化合物(5.1g，22％)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.23-8.13(m，3H)，2.89(s，3H).
(步骤2)4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸
对于4-(氯磺酰基)-3-甲基苯甲酸(4.17g，17.8mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(610mg，14％)。
MS(ESI)m/z386(M+H)+
(步骤3)4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟 苯甲酸甲酯
将4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸(610mg，1.58mmol)溶解于亚硫酰氯(80ml)，在100℃进行3.5小时搅拌。将反应将溶剂减压除去，将所得的残渣悬浊于二氯甲烷(无水)(40ml)，加入叔丁基胺(10ml)，在室温进行12小时搅拌。过滤所得的白色固体，进一步将该固体在6N盐酸(50ml)中进行30分钟搅拌，过滤、干燥，由此得到标题化合物(615mg，73％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.57(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.75-7.74(m，2H)，6.79(d，J＝10.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.62(s，3H)，1.35(s，9H).；MS(ESI)m/z441(M+H)+
(步骤4)4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟 苯甲酸(M-60)
对于4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲酯(615mg，1.17mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-60)(483mg，96％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69-7.67(m，2H)，6.74(d，J＝7.2Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.43(s，9H).；MS(ESI)m/z425(M-1)
实施例119：M-61的合成
(步骤1)2-氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-61)
对于2-氟-4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(10.3g，23.1mmol)，使用与实施例15～实施例18相同的方法，得到标题化合物(M-61)(1.2g，13％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.64(d，J＝0.8Hz，2H)，8.10(m，4H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(t，J＝8.4Hz，1H)，7.06-7.00(m，2H).；MS(ESI)m/z363.0(M+H)+
实施例120：M-62的合成
(步骤1)2-(苄基硫基)-5-碘吡啶
将2-氯-5-碘吡啶(9.30g，75.0mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(120ml)，冷却至0℃后，加入60％氢化钠(3.8g，95mmol)，在0℃进行30分钟搅拌。向该反应液加入苄硫醇(15g，63mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(30ml)，在室温进行1小时搅拌。反应后用水稀释，然后用乙酸乙酯(200ml×2)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(18.4g，90％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33-7.23(m，3H)，6.98-6.95(m，1H)，4.39(s，2H).；MS(ESI)m/z328(M+H)+
(步骤2)5-碘吡啶-2-磺酰氯
将2-(苄基硫基)-5-碘吡啶(11.3g，35.0mmol)悬浊于水(25ml)和乙酸(75ml)的混合溶剂，加入N-氯琥珀酰亚胺(18.4g，138mmol)，在室温进行1小时搅拌。将反应液用水稀释，用二氯甲烷(100ml×2)提取，合并有机层后，用3N氢氧化钠水溶液(80ml)、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)进行纯化，以白色固体的形式得到标题化合物(2.6g，25％)。
(步骤3)2，6-二氟-4-{[(5-碘吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
对于5-碘吡啶-2-磺酰氯(5.1g，17mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(3.0g，69％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.58(br，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝10.4Hz，2H)，3.81(s，3H).；MS(ESI)m/z455(M+H)+
(步骤4)2，6-二氟-4-({[5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸 甲酯
对于2，6-二氟-4-{[(5-碘吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(3.0g，6.6mmol)，使用与实施例10相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(0.80g，31％)。
MS(ESI)m/z394(M+H)+
(步骤5)2，6-二氟-4-({[5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-62)
对于2，6-二氟-4-({[5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(400mg，1.01mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-62)(306mg，79％)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.92(s，1H)，8.14(d，J＝1.2Hz，2H)，7.39(t，J＝1.8Hz，2H)，6.93(d，J＝9.9Hz，2H)，6.39(d，J＝1.8Hz，2H).；MS(ESI)m/z378(M-1)
实施例121：M-63的合成
(步骤1)2-(苄基硫基)-5-溴吡啶
对于2-氯-5-溴吡啶(123g，640mmol)，使用与实施例120(步骤1)相同的方法，得到标题化合物(143g，80％)。
(步骤2)5-溴吡啶-2-磺酰氯
对于2-(苄基硫基)-5-溴吡啶(25.0g，90.0mmol)，使用与实施例120(步骤2)相同的方法，得到标题化合物(4.70g，21％)。
(步骤3)4-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯
对5-溴吡啶-2-磺酰氯(4.70g，18.0mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(3.97g，85％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.80(m，1H)，7.12(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.89(s，3H).；MS(ESI)m/z389(M+H)+
(步骤4)2-氟-4-{[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
将4-{[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]氨基}-2-氟苯甲酸甲酯(4.20g，10.8mmol)和嘧啶-5-基硼酸(2.70g，17.8mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(50ml)和水(10ml)，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(366mg，0.500mmol)和碳酸钠(2.50g，23.6mmol)，在氮气存在下、在90℃进行12小时搅拌。将反应液冷却至室温，用水稀释后，加入乙酸乙酯进行提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2至1∶10)进行纯化，得到标题化合物(2.3g，55％)。
MS(ESI)m/z389(M+H)+
(步骤5)2-氟-4-{[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-63)
对于2-氟-4-{[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(1.6g，4.1mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-63)(1.38g，90％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.47(s，1H)，9.27(s，3H)，9.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，8.25(d，J＝11.2Hz，1H)，7.77(t，J＝11.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.08(s，1H).；MS(ESI)m/z375(M+H)+
实施例122：M-64的合成
(步骤1)4-氨基-2，6-二氟苯甲酸苄酯
将4-氨基-2，6-二氟苯甲酸(101g，0.583mol)溶解于乙腈(400ml)，加入碳酸钾(81.0g，0.586mol)和苄基溴(100g，0.585mol)，在80℃进行2小时搅拌。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯(150ml)提取后，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(115g，75％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46-7.27(m，5H)，6.18-6.13(m，2H)，5.35(s，2H)，4.23(s，2H).
(步骤2)4-{[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2，6-苯甲酸苄酯
对于4-氨基-2，6-二氟苯甲酸苄酯(48.0g，0.182mol)和6-氯吡啶-3-磺酰氯(57.0g，0.269mol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(51.0g，64％)。
MS(ESI)m/z439(M+H)+
(步骤3)5-[({4-[(苄氧基)羰基]-3，5-二氟苯基}氨基)磺酰基]吡啶-2-甲酸 甲酯
将4-{[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]氨基}-2，6-苯甲酸苄酯(43.8g，99.8mmol)溶解于甲醇(200ml)，加入反式-双(苯甲腈)钯(II)二氯化物(4.80g，13.0mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(10.0g，25.0mmol)和三乙胺(20.2g，0.200mol)，在一氧化碳(80psi)的存在下、在120℃进行18小时搅拌。将反应液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(27.0g，59％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.6(s，1H)，9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.32(m，5H)，6.88(d，J＝10.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，3.92(s，3H).；MS(ESI)m/z463(M+H)+
(步骤4)4-[({6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酸苄酯
将5-[({4-[(苄氧基)羰基]-3，5-二氟苯基}氨基)磺酰基]吡啶-2-甲酸甲酯(8.50g，18.4mmol)溶解于四氢呋喃(40ml)，加入2N乙基胺四氢呋喃溶液(27.6ml)，在室温进行72小时搅拌。将溶剂减压除去，向残渣加入正己烷(50ml)，进行10分钟搅拌，过滤所得的固体，进行干燥，由此得到标题化合物(6.8g，78％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.03-9.02(m，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.42-7.29(m，5H)，6.58(d，J＝12.0Hz，2H)，5.29(s，2H)，3.48-3.42(m，2H)，1.30(t，J＝8.4Hz，3H).
(步骤5)4-[({6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酸(M-64)
将4-[({6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸苄酯(6.80g，14.3mmol)溶解于甲醇(150ml)，加入10％钯碳(2.0g)，在氢气存在下、在室温进行4天搅拌。过滤反应液，将滤液减压浓缩后，向所得的残渣加入正己烷(30ml)，进行搅拌。对析出的固体进行过滤，由此得到标题化合物(M-64)(3.4g，62％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.87(s，1H)，3.46(q，J＝6.8Hz，2H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H).；MS(ESI)m/z386(M+H)+
实施例123：M-65的合成
(步骤1)4-[({4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲 酯
对于4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照实施例11(步骤1)>(2.5g，4.0mmol)，使用与实施例11(步骤2)相同的方法，得到标题化合物(1.4g，47％)。
MS(ESI)m/z439(M+H)+
(步骤2)4-[({4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸 (M-65)
对于4-[({4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.4g，3.2mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-65)(990mg，74％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.98-7.92(m，4H)，6.83(d，J＝10.0Hz，2H)，4.33-4.27(m，1H)，2.06-2.00(m，2H)，1.79-1.54(m，6H).；MS(ESI)m/z425(M+H)+
实施例124：M-66的合成
(步骤1)4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸 (M-66)
对于4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照实施例11(步骤1)>(17.0g，45.8mmol)，使用与实施例11(步骤2)和实施例104(步骤5)相同的2步骤的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-66)(14.0g，74％2步骤)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝9.6Hz，2H)，1.44(s，9H).；MS(ESI)m/z413(M+H)+
实施例125：M-67的合成
(步骤1)4-[({4-[(环己基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸 (M-67)
对于4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照实施例11(步骤1)>(1.5g，4.0mmol)，使用与实施例11(步骤2)和实施例104(步骤5)相同的2步骤的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-67)(600mg，34％2步骤)。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.97-7.90(m，4H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，3.33-3.10(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.82-1.78(m，3H)，1.42-1.30(m，5H).；MS(ESI)m/z439(M+H)+
实施例126：M-68的合成
(步骤1)4-{[(4-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯 甲酸(M-68)
对于4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照实施例11(步骤1)>(1.5g，4.0mmol)，使用与实施例11(步骤2)和实施例104(步骤5)相同的2步骤的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-68)(570mg，31％2步骤)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.95-7.90(m，4H)，6.78(d，J＝9.2Hz，2H)，3.83-3.79(m，1H)，1.64-1.47(m，4H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H).；MS(ESI)m/z427(M+H)+
实施例127：M-69的合成
(步骤1)2，6-二氟-4-[(吡啶-4-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将吡啶-4-硫醇(16.7g，150mmol)溶解于浓盐酸(110ml)和水(30ml)，冷却至0℃后，鼓泡氯气1小时。将反应溶液用冰水(75g)稀释后，缓缓加入碳酸氢钠进行中和。用冷却至5-10℃的二氯甲烷(150ml×3)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去，由此得到对应的磺酰氯。在另外的反应容器中，将4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(16.9g，90.3mmol)和吡啶(10ml)溶解于二氯甲烷(200ml)，冷却至-10℃后，加入上述磺酰氯的二氯甲烷溶液，在室温进行6小时搅拌。将有机层用0.1N盐酸(200ml×2)洗涤，将溶剂减压除去。将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(11.2g，38％2步骤)。
MS(ESI)m/z329(M+H)+
(步骤2)2，6-二氟-4-[(吡啶-4-基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-69)
对于2，6-二氟-4-[(吡啶-4-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(920mg，2.80mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-69)(790mg，90％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.99(dd，J＝5.2，1.6Hz，2H)，8.27(dd，J＝5.2，1.6Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H).；MS(ESI)m/z315(M+H)+
实施例128：M-70的合成
(步骤1)2，6-二氟-4-{[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)氨基]羰基}苯基)磺 酰基]氨基}苯甲酸(M-70)
向4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)苯甲酸<参照实施例11(步骤1)>(85mg，0.23mmol)中加入二氯甲烷(5.0ml)，依次加入HATU(114mg，0.30mmol)、C-(四氢-吡喃-4-基)-甲基胺(32.0μl，0.280mmol)、DIPEA(120μl，0.690mmol)，在室温进行一夜搅拌。向反应溶液加入水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，加入四氢呋喃(2.0ml)、水(0.50ml)，滴加2N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，在室温进行搅拌。用2N盐酸中和，进行减压浓缩后，将所得的残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物(58mg，2步骤57％)。
实施例129：M-71的合成
(步骤1)5-[({4-[(苄氧基)羰基]-3，5-二氟苯基}氨基)磺酰基]吡啶-2-苯甲 酸
对5-[({4-[(苄氧基)羰基]-3，5-二氟苯基}氨基)磺酰基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.0g，4.3mmol)<参照实施例122(步骤3)>使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(1.1g，57％)。
MS(ESI)m/z449(M+H)+
(步骤2)4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯 甲酸苄酯
对5-[({4-[(苄氧基)羰基]-3，5-二氟苯基}氨基)磺酰基]吡啶-2-苯甲酸(1.10g，2.45mmol)，使用与实施例11(步骤2)相同的方法，得到标题化合物(749mg，61％)。
MS(ESI)m/z504(M+H)+
(步骤3)4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯 甲酸(M-71)
将4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸苄酯(750mg，1.49mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入10％钯碳(75.0mg)，在氢气(30psi)存在下、在室温进行3天搅拌。过滤反应溶液，将溶剂减压除去，将残渣通过反相HPLC(H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(M-71)(110mg，18％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.91(s，1H)，8.29(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，1.35(s，9H).；MS(ESI)m/z414(M+H)+
实施例130：M-72的合成
(步骤1)N-[4-(4-氯丁酰基)苯基]乙酰胺
将N-苯基乙酰胺(10.0g，74.1mmol)和4-氯丁酰氯(18.8g，133mmol)溶解于二硫化碳(80ml)，缓缓加入三氯铝(26.9g，222mmol)，在60℃进行5小时搅拌。冷却至室温后，将反应液用水稀释，过滤析出的固体，用95％乙醇重结晶进行纯化，以粉红色固体的形式得到标题化合物(5.0g，28％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.28(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08-2.02(m，5H).；MS(ESI)m/z240(M+H)+
(步骤2)(4-氨基苯基)(环丙基)甲酮
将N-[4-(4-氯丁酰基)苯基]乙酰胺(5.00g，20.8mmol)悬浊于乙醇(100ml)，加入8N氢氧化钠水溶液(48ml)，在95℃进行1.5小时搅拌。冷却至室温后，将乙醇减压除去，过滤所得的固体，进行干燥，以灰色固体的形式得到标题化合物(3.0g，90％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.02(s，2H)，2.72-2.69(m，1H)，0.90-0.87(m，4H).
(步骤3)4-(环丙基羰基)苯磺酰氯
对(4-氨基苯基)(环丙基)甲酮(3.00g，18.6mmol)，使用与实施例118(步骤1)相同的方法，得到标题化合物(2.60g，56％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，2.90-2.87(m，1H)，1.05-1.03(m，4H).；MS(ESI)m/z225(M+H)+
(步骤4)4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸甲酯
对于4-(环丙基羰基)苯磺酰氯(2.60g，10.4mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.54(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝10.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.91-2.87(m，1H)，1.10-1.05(m，4H).
(步骤5)4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸(M-72)
对于4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酸甲酯使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-72)(958mg，32％2步骤)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.20(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝9.6Hz，2H)，2.87-2.81(m，1H)，1.21-1.20(m，4H).；MS(ESI)m/z380(M+H)+
实施例131：M-73的合成
(步骤1)4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲酸 (M-73)
使用与实施例129(步骤1)、(步骤2)、(步骤3)相同的方法，得到标题化合物(M-73)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.01(s，1H)，8.39(d，J＝10.8Hz，1H)，8.20(d，J＝10.8Hz，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，1.45(s，9H).；MS(ESI)m/z396(M+H)+
实施例132：M-74的合成
(步骤1)4-({[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸
将4-(氯磺酰基)-3-甲基苯甲酸(2.71g，11.6mmol)溶解于二氯甲烷(300ml)，加入4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(4.17g，24.6mmol)和吡啶(40ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应液减压浓缩，将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯(70ml×2)提取。将所得的水层用6N盐酸调整为pH＜5.0，过滤析出的固体，进行干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(610mg，14％)。
MS(ESI)m/z368(M+H)+
(步骤2)2-氟-4-({[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯
将4-({[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺酰基)-3-甲基苯甲酸(13.0g，35.4mmol)在0℃溶解于1N硼烷/四氢呋喃溶液(71ml)，在室温进行15分钟搅拌。向反应溶液缓缓滴加水(40ml)，然后将溶剂减压除去。过滤析出的固体，用水洗涤，进行干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(11.0g，88％)。
MS(ESI)m/z354(M+H)+
(步骤3)2-氟-4-{[(4-甲酰基-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯
将2-氟-4-({[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(2.80g，7.92mmol)溶解于氯仿(35ml)，加入二氧化锰(2.90g，33.4mmol)，在80℃进行4小时搅拌。冷却至室温后，进行过滤，将滤液减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.77g，64％)。
MS(ESI)m/z352(M+H)+
(步骤4)4-[({4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲 酸甲酯
将2-氟-4-{[(4-甲酰基-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯(1.00g，2.85mmol)溶解于四氢呋喃(20ml)，加入叔丁基胺(416mg，5.69mmol)，在室温进行5分钟搅拌。在反应液中加入氰基硼氢化钠(718mg，11.4mmol)，在室温进行12小时搅拌。过滤反应液，将滤液减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和氯化铵水溶液(50ml×2)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去。将残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到标题化合物(550mg，47％)。MS(ESI)m/z409(M+H)+
(步骤5)4-[({4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲 酸(M-74)
对于4-[({4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲酸甲酯(550mg，1.35mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-74)(450mg，85％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(t，J＝16.8Hz，1H)，7.43(d，J＝4.0Hz，2H)，6.84-6.78(m，2H)，4.10(s，2H)，2.61(s，3H)，1.33(s，9H).；MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例133：M-75的合成
(步骤1)4-[({4-[(环戊基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲 酸(M-75)
对于2-氟-4-{[(4-甲酰基-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯<参照实施例132(步骤3)>和环戊基胺使用与实施例132(步骤4)、(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-75)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，4.00(s，2H)，3.40-3.36(m，1H)，2.49(s，3H)，1.95-1.92(m，2H)，1.60-1.59(m，2H)，1.48-1.42(m，4H).；MS(ESI)m/z407(M+H)+
实施例134：M-76的合成
(步骤1)1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯
将吡咯(3.48ml，50.0mmol)溶解于四氢呋喃(脱水)(100ml)，冷却至-70℃后，用20分钟缓缓加入2.5M正丁基锂(52.5mmol)，在-70℃状态下进行10分钟搅拌。然后，用1小时升温至室温后，再次冷却至-70度，缓缓滴加苯磺酰氯(6.41ml，50.0mmol)的四氢呋喃溶液(12ml)，在室温进行12小时搅拌。将反应液用水(200ml)稀释，用二氯甲烷(100ml×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压除去，由此以乳白色固体的形式得到标题化合物(9.8g，95％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.86-7.84(m，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.17-7.16(m，1H)，6.30-6.29(m，2H).
(步骤2)1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-磺酰氯
将二异丙基胺(12g，0.12mol)溶解于二甲基醚(500ml)，冷却至-50℃后，缓缓滴加2.5M丁基锂(0.13mol)和1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯(22.7g，0.110mol)的二甲基醚溶液(100ml)，在0℃进行30分钟搅拌。接着，向反应溶液鼓泡二氧化硫气体1小时后，升温至室温，将溶剂减压除去。将残渣用正己烷(600ml)稀释，过滤析出的固体，用正己烷洗涤，进行干燥。将所得的固体溶解于二氯甲烷(500ml)，加入N-氯琥珀酰亚胺(18.6g，0.139mol)，在室温进行12小时搅拌。将反应液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，得到标题化合物(25.0g，74％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.01(d，J＝7.6Hz，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.29-7.13(m，1H)，6.44-6.42(m，1H).
(步骤3)2-氟-4-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲 酯
对1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-磺酰氯(8.80g，29.0mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(7.40g，68％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.17(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87-7.72(m，2H)，7.63-7.60(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.00(dd，J＝1.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.2Hz，1H)，6.51-6.493(m，1H).
(步骤4)2-氟-4-[(1H-吡咯-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酸(M-76)
对于2-氟-4-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯(9.20g，21.0mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-76)(5.36g，90％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.72-7.68(m，1H)，6.90-6.83(m，3H)，6.65(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，6.08(dd，J＝3.6，2.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z285(M+H)+
实施例135：M-77的合成
(步骤1)3-氟-5-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
对5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(700mg，4.11mmol)<参照实施例116(步骤1)>和呋喃-2-磺酰氯(600mg，3.62mmol)<参照实施例106(步骤1)>使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(500mg，46％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.8(s，1H)，8.30(d，J＝0.8Hz，1H)，8.02(d，J＝0.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，6.71-6.70(m，2H)，3.84(s，3H).；MS(ESI)m/z301(M+H)+
(步骤2)3-氟-5-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酸(M-77)
对3-氟-5-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，1.67mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(M-77)(360mg，75％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66(d，J＝0.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H).；MS(ESI)m/z287(M+H)+
实施例136：M-78的合成
(步骤1)3-氟-5-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.00g，8.55mmol)<参照实施例116(步骤1)>和吡啶-4-磺酰胺(2.00g，12.6mmol)<参照实施例6(步骤1)>溶解于1，4-二噁烷(40ml)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(391mg，0.427mmol)、Xantphos(204mg，0.353mmol)和碳酸铯(8.36g，25.7mmol)，在氮气存在下、在110℃进行12小时搅拌。过滤反应液，将滤液用水稀释后，用四氢呋喃(80ml×5)提取，合并有机层，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过反相HPLC(H2O/CH3CN体系)进行纯化，得到标题化合物(263mg，9.9％)。
MS(ESI)m/z310(M+H)+
(步骤2)3-氟-5-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酸(M-78)
对3-氟-5-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(263mg，0.845mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(M-78)(204mg，72％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.84(d，J＝6.0Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65-7.61(m，1H).；MS(ESI)m/z298(M+H)+
以下的化合物组是，对于M-1～M-78的各自对应的中间体，使用与实施例39(步骤1)和(步骤2)相同的方法来合成的。应予说明，在以下实施例137～185中，若无特别说明，全部化合物均以TFA盐的形式得到。
实施例137：A-41和B-41的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-41)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.83(s，1H)，9.00(d，J＝3.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(s，2H)，7.78-7.55(m，4H)，7.50-7.31(m，2H)，7.29-7.15(m，2H)，4.88(s，1H)，3.62(s，3H).；MS(ESI)m/z637(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯 (B-41)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.84(s，1H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.4，3.1Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.91(q，J＝7.3Hz，1H)，4.75-4.60(m，1H)，3.62(s，3H)，1.84-1.11(m，10H).；MS(ESI)m/z719(M+H)+
实施例138：A-42的合成和B-42的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(吡啶-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-42)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.00(s，1H)，8.74(d，J＝4.5Hz，2H)，8.58(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(t，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，4.95-4.82(m，1H)，3.62(d，J＝1.7Hz，3H).；MS(ESI)m/z638(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(吡啶-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己 酯(B-42)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.74(ddd，J＝4.7，1.7，0.9Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.0，0.6Hz，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.32(m，2H)，4.92(dd，J＝13.7，7.5Hz，1H)，4.74-4.63(m，1H)，3.62(s，3H)，1.79-1.17(m，10H).；MS(ESI)m/z720(M+H)+
实施例139：A-43的合成和B-43的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-43)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，9.00(s，1H)，8.67-8.54(m，2H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02-7.93(m，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.53(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，7.09-6.91(m，2H)，6.66(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.62(s，3H)，3.35-3.23(m，2H).；MS(ESI)m/z609.33(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯 (B-43)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.29(s，1H)，9.00(s，1H)，8.72(dd，J＝7.5，3.7Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.91(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.53(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝3.7，0.8Hz，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.67(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.91(q，J＝7.1Hz，1H)，4.69(m，1H)，3.62(s，3H)，1.77-1.53(m，4H)，1.48-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z691.4(M+H)+
实施例140：A-44的合成和B-44的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-44)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.00(s，1H)，8.79(dd，J＝7.9，3.5Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99-7.83(m，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，7.28-7.16(m，2H)，6.68(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.99-4.82(m，1H)，3.62(s，3H)，3.42-3.25(m，2H).；MS(ESI)m/z627.57(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己 酯(B-44)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.91(dd，J＝7.6，3.2Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝10.1，6.3Hz，1H)，7.28-7.19(m，2H)，6.68(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.93(td，J＝7.7，6.0Hz，1H)，4.75-4.65(m，1H)，3.62(s，3H)，3.37-3.26(m，2H)，1.77-1.54(m，4H)，1.49-1.18(m，6H).；MS(ESI)m/z709.42(M+H)+
实施例141：A-45的合成和B-45的合成
(步骤1)N-(4-{[(4-乙酰基苯基)磺酰基]胺}-2，5-二氟苯甲酰基)-3-[5-(1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 (A-45)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，7.99-7.93(m，2H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.94-4.84(m，1H)，3.62(s，3H)，3.43-3.23(m，2H)，2.61(s，3H).；MS(ESI)m/z679.34(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(4-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯甲酰基)-3-[5-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 环己酯(B-45)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.6，3.3Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17-8.09(m，2H)，8.00-7.93(m，2H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.73-4.64(m，1H)，3.62(s，3H)，3.40-3.25(m，2H)，2.61(s，3H)，1.79-1.53(m，4H)，1.46-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z761.58(M+H)+
实施例142：A-46的合成和B-46的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[(吡啶-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-46)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.75-8.70(m，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.8，4.2Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，8.14-8.04(m，2H)，7.91(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.0，4.7，1.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，4.90-4.82(m，1H)，3.62(s，3H)，3.31-3.22(m，2H).；MS(ESI)m/z620.35(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[(吡啶-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯 (B-46)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.00(s，1H)，8.74-8.70(m，1H)，8.67(dd，J＝7.6，3.8Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.68(ddd，J＝6.7，4.7，1.8Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，4.94-4.84(m，1H)，4.71-4.65(m，2H)，3.62(s，3H)，1.76-1.51(m，4H)，1.48-1.17(m，6H).；MS(ESI)m/z702.46(M+H)+
实施例143：A-47的合成和B-47的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-47)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，9.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.63(ddd，J＝8.6，7.5，1.8Hz，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.27-7.16(m，3H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，2H)，4.63-4.49(m，1H)，3.88(s，3H)，3.60(s，3H)，3.22-2.92(m，2H).；MS(ESI)m/z666.38(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯 (B-47)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.80(s，1H)，9.14(d，J＝7.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.96-7.81(m，2H)，7.63(ddd，J＝8.8，7.4，1.7Hz，1H)，7.41-7.30(m，2H)，7.28-7.17(m，3H)，7.11(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，2H)，4.72-4.63(m，1H)，4.60-4.51(m，1H)，3.88(s，3H)，3.60(s，3H)，3.19-2.94(m，2H)，1.84-1.56(m，4H)，1.52-1.15(m，6H).；MS(ESI)m/z748.52(M+H)+
实施例144：A-48的合成和B-48的合成
(步骤1)N-(2-氟-4-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基1氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-48)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，9.00(s，1H)，8.61-8.52(m，2H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，7.04-6.91(m，2H)，4.91-4.80(m，1H)，3.62(s，3H)，3.31(ddd，J＝31.5，14.7，6.9Hz，2H)，3.19-3.10(m，2H)，2.72-2.64(m，2H).；MS(ESI)m/z673.41(M+H)+
(步骤2)N-(2-氟-4-{[(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-48)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.69(dd，J＝7.6，3.6Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝5.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.05-6.92(m，2H)，4.94-4.84(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.62(s，3H)，3.31(dd，J＝6.8，3.4Hz，2H)，3.15(t，J＝5.8Hz，2H)，2.68(dd，J＝7.9，3.9Hz，2H)，1.75-1.52(m，4H)，1.47-1.18(m，6H).；MS(ESI)m/z755.54(M+H)+
实施例145：A-49的合成和B-49的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-3-[5-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 (A-49)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，9.00(s，1H)，8.98(s，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47-8.41(m，2H)，7.95-7.84(m，2H)，7.75-7.58(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H)，7.11(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.73(d，J＝9.3Hz，2H)，4.88-4.78(m，1H)，3.88(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35-3.09(m，2H).；MS(ESI)m/z667.36(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-3-[5-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基]吡啶-2-基]-L-丙氨酸 环己酯(B-49)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.80(s，1H)，9.11(d，J＝7.6Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.76-7.59(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.07(m，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，2H)，4.91-4.80(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.88(s，3H)，3.62(s，3H)，3.32-3.12(m，2H)，1.83-1.53(m，4H)，1.53-1.13(m，6H).；MS(ESI)m/z749.47(M+H)+
实施例146：A-50的合成和B-50的合成
(步骤1)N-(4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酰基)-3-[5-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 (A-50)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.69(s，1H)，9.03-8.95(m，2H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.71(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.7，7.4，1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.76-6.66(m，2H)，4.90-4.76(m，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.35-3.09(m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).；MS(ESI)m/z681.41(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酰基)-3-[5-(1- 甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 环己酯(B-50)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，9.10(d，J＝7.6Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.71(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.8，7.4，1.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.73(d，J＝9.4Hz，2H)，4.90-4.79(m，1H)，4.73-4.62(m，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.31-3.13(m，2H)，1.79-1.55(m，4H)，1.52-1.16(m，9H).；MS(ESI)m/z763.51(M+H)+
实施例147：A-51的合成和B-51的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(6-甲氧基-1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-51)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，11.25(s，1H)，8.54(d，J＝0.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.49-7.31(m，4H)，7.27(d，J＝0.7Hz，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.06-6.92(m，2H)，6.67(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.67-4.57(m，1H)，3.92(s，3H)，3.55(s，3H)，3.26-3.03(m，2H).；MS(ESI)m/z638.33(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯 (B-51)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，8.61-8.51(m，2H)，7.97(s，1H)，7.46-7.30(m，4H)，7.27(d，J＝0.8Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，7.04-6.92(m，2H)，6.69-6.63(m，1H)，4.74-4.66(m，1H)，4.66-4.56(m，1H)，3.92(s，3H)，3.55(s，3H)，3.20-3.03(m，2H)，1.84-1.56(m，4H)，1.52-1.17(m，6H).；MS(ESI)m/z720.44(M+H)+
实施例148：A-52的合成和B-52的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-52)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.06(s，1H)，9.07-8.94(m，2H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.96-7.80(m，6H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(d，J＝3.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，3.62(s，3H)，3.35-3.09(m，2H).；MS(ESI)m/z703.36(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-52)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，9.10(d，J＝7.6Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01-7.79(m，6H)，7.70(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝3.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，4.98-4.79(m，1H)，4.72-4.61(m，1H)，3.61(s，3H)，3.31-3.13(m，2H)，1.80-1.54(m，4H)，1.51-1.16(m，6H).；MS(ESI)m/z785.54(M+H)+
实施例149：A-53的合成和B-53的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-53)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，8.97(s，1H)，8.67(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.33(dd，J＝10.1，6.3Hz，1H)，7.25-7.18(m，4H)，6.68(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.69-4.60(m，1H)，3.60(s，3H)，3.27-3.03(m，2H).；MS(ESI)m/z626.33(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯(B-53)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，8.97(s，1H)，8.83(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32(dd，J＝10.0，6.2Hz，1H)，7.27-7.17(m，4H)，6.69(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.75-4.60(m，2H)，3.60(s，3H)，3.23-3.06(m，2H)，1.83-1.54(m，4H)，1.51-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z708.40(M+H)+
实施例150：A-54的合成和B-54的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[6-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基]吡啶-3-基]-L-丙氨酸(A-54)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，8.99(s，1H)，8.75(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝10.1，6.2Hz，1H)，7.27-7.14(m，2H)，6.68(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.75-4.64(m，1H)，3.60(s，3H)，3.30-3.03(m，2H).；MS(ESI)m/z627.35(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[6-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸环己 酯(B-54)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，8.99(s，1H)，8.90(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝10.0，6.2Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.69(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，3.61(s，3H)，3.31-3.09(m，2H)，1.81-1.58(m，4H)，1.51-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z709.38(M+H)+
实施例151：A-55的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(6′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-55)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，9.14-9.10(m，1H)，9.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.95-8.92(m，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.28-8.19(m，2H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，4.62-4.53(m，1H)，3.60(s，3H)，3.25-2.94(m，2H)，2.56(s，3H).；MS(ESI)m/z728(M+H)+
实施例152：A-56的合成和B-56的合成
(步骤1)4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1- 基)-N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-L-苯 丙氨酸(A-56)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，9.05(d，J＝7.9Hz，1H)，8.66(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝0.5Hz，1H)，8.01-7.91(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，4.61-4.50(m，1H)，3.86(s，3H)，3.43(s，3H)，3.30-3.23(m，2H)，3.15(dd，J＝14.1，4.3Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.3，9.8Hz，1H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z710(M+H)+
(步骤2)4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1- 基)-N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-L-苯 丙氨酸异丙酯(B-56)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.15(d，J＝7.4Hz，1H)，8.66(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02-7.91(m，4H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，4.94-4.81(m，1H)，4.58-4.47(m，1H)，3.86(s，3H)，3.43(s，3H)，3.30-3.22(m，2H)，3.14-2.96(m，2H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12-1.08(m，6H).；MS(ESI)m/z752(M+H)+
实施例153：A-57的合成和B-57的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸(A-57)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，9.58(d，J＝1.4Hz，1H)，9.03(d，J＝7.7Hz，1H)，9.00(d，J＝4.9Hz，2H)，8.95(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，8.28(d，J＝8.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.60(t，J＝4.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，4.59-4.51(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.14(dd，J＝13.8，4.7Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H).；MS(ESI)m/z718.36(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-57)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.42(s，1H)，9.59(dd，J＝2.1，0.7Hz，1H)，9.14(d，J＝7.4Hz，1H)，9.01(d，J＝4.9Hz，2H)，8.95(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.60(t，J＝4.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，4.88(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，4.52(dd，J＝14.2，8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，3.14-2.96(m，2H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z760.33(M+H)+
实施例154：A-58的合成和B-58的合成
(步骤1)N-[(3-氟-5-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}吡啶-2-基)羰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-58)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.67(s，1H)，9.58(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，9.05-8.88(m，4H)，8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，8.36-8.25(m，2H)，7.89-7.83(m，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.37-7.26(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，4.74-4.59(m，1H)，3.58(s，3H)，3.28-3.14(m，2H).；MS(ESI)m/z698.26(M+H)+
实施例155：A-59的合成和B-59的合成
(步骤1)4-(3，4-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)- 基)-N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-L-苯 丙氨酸(A-59)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，8.97(d，J＝7.8Hz，1H)，8.60(t，J＝5.6Hz，1H)，7.97-7.82(m，4H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86-6.62(m，2H)，5.64(s，1H)，4.55-4.40(m，1H)，3.25(s，3H)，3.23-3.16(m，2H)，3.10-2.85(m，2H)，2.23(s，3H)，1.11-0.94(m，3H).；MS(ESI)m/z670.25(M+H)+
(步骤2)4-(3，4-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)- 基)-N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰基}-L-苯 丙氨酸异丙酯(B-59)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，9.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.60(t，J＝5.5Hz，1H)，7.89(q，J＝8.7Hz，4H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-6.94(m，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，5.64(d，J＝1.1Hz，1H)，4.85-4.71(m，1H)，4.50-4.35(m，1H)，3.25(s，3H)，3.23-3.16(m，2H)，2.96(ddd，J＝23.2，14.1，8.8Hz，2H)，2.26-2.18(m，3H)，1.10(d，J＝6.2Hz，3H)，1.07-0.97(m，6H).；MS(ESI)m/z712.45(M+H)+
实施例156：A-60的合成和B-60的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(4-异丙基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-60)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.67(t，J＝5.5Hz，1H)，8.03-7.85(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，5.66(s，1H)，4.61-4.46(m，1H)，3.27(dd，J＝7.4，5.7Hz，2H)，3.19-2.92(m，3H)，1.22(d，J＝6.6Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z698.30(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(乙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酰 基}-4-(4-异丙基-3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙 酯(B-60)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，9.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.60(t，J＝5.6Hz，1H)，8.04-7.77(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝7.9Hz，2H)，6.73(d，J＝9.1Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.86-4.75(m，1H)，4.52-4.34(m，1H)，3.20(dt，J＝12.6，7.2Hz，2H)，3.05-2.88(m，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H)，1.10(d，J＝6.3Hz，3H)，1.07-0.99(m，6H).；MS(ESI)m/z740.42(M+H)+
实施例157：A-61的合成和B-61的合成
(步骤1)N-(4-{[(4-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二 氟苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-61)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，9.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.77(t，J＝5.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.58-4.46(m，1H)，3.30(s，3H)，3.18-3.10(m，3H)，2.96(dd，J＝14.3，9.7Hz，1H)，1.00(dd，J＝8.2，3.5Hz，1H)，0.48-0.37(m，2H)，0.25-0.15(m，2H).；MS(ESI)m/z682.25(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(4-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二 氟苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙 酯(B-61)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.14(d，J＝7.3Hz，1H)，8.77(t，J＝5.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.93-4.82(m，1H)，4.51(dd，J＝14.0，8.4Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.20-2.93(m，4H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.10(d，J＝6.2Hz，3H)，1.05-0.94(m，1H)，0.47-0.36(m，2H)，0.25-0.16(m，2H).；MS(ESI)m/z724.41(M+H)+
实施例158：A-62的合成和B-62的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二 氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-62)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，9.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，6.73(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.58-4.49(m，1H)，3.31(s，3H)，3.18-2.90(m，2H)，2.63(s，3H)，1.35(s，9H).；MS(ESI)m/z698.46(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二 氟苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙 酯(B-62)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H)，9.12(d，J＝7.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.78-7.72(m，3H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.74(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92-4.81(m，1H)，4.55-4.44(m，1H)，3.30(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，2.63(s，3H)，1.35(s，9H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.10(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z740.54(M+H)+
实施例159：A-63的合成和B-63的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 (A-63)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.39(s，1H)，9.58(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，9.05-8.90(m，4H)，8.38-8.31(m，1H)，8.27(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.55(m，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，2H)，5.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.87-4.75(m，1H)，4.41(s，0H)，3.32(s，3H)，3.31-3.08(m，2H).；MS(ESI)m/z665.45(M+H)+
(步骤2)N-(2，6-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸异 丙酯(B-63)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.41(s，1H)，9.58(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H)，9.01(d，J＝4.9Hz，2H)，8.95(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.33(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.81(m，2H)，5.78(d，J＝7.9Hz，1H)，4.86-4.77(m，2H)，3.32(s，3H)，3.28-3.09(m，2H)，1.87-1.68(m，2H)，1.65-1.43(m，6H)，1.35(dt，J＝13.5，5.2Hz，4H).；MS(ESI)m/z761.58(M+H)+
实施例160：A-64的合成和B-64的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-64)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.86(brs，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.97-7.82(m，3H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.04-6.90(m，2H)，4.66-4.49(m，1H)，4.30-4.10(m，2H)，3.60(s，3H)，3.26-3.03(m，2H)，2.57(s，3H).；MS(ESI)m/z661.24(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-64)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.89(d，J＝5.0Hz，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)，7.03-6.93(m，2H)，4.71-4.60(m，1H)，4.22-4.12(m，2H)，3.65(s，3H)，3.60(s，3H)，3.23-3.05(m，2H)，2.60-2.54(m，3H).；MS(ESI)m/z675.37(M+H)+
实施例161：A-65的合成和B-65的合成
(步骤1)N-[2-氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-65)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，8.89(s，1H)，8.83(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.9，2.9Hz，1H)，8.11-8.05(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(d，J＝4.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.3Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，7.01-6.86(m，2H)，4.59-4.49(m，1H)，3.52(s，3H)，3.18-2.94(m，2H).；MS(ESI)m/z685.36(M+H)+
(步骤2)N-[2-氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 甲酯(B-65)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.92(d，J＝1.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝7.7，2.4Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20-8.12(m，2H)，8.09-8.02(m，2H)，8.01(d，J＝1.3Hz，1H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，3.64(s，3H)，3.59(s，3H)，3.23-3.03(m，2H).；MS(ESI)m/z699.32(M+H)+
实施例162：A-66的合成和B-66的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-66)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，9.09(d，J＝2.6Hz，1H)，9.02(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝2.2Hz，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.15-7.03(m，2H)，6.93-6.78(m，2H)，6.37(t，J＝2.2Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62-4.46(m，1H)，3.30(s，3H)，3.18-2.92(m，2H).；MS(ESI)m/z651.37(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-66)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.06(d，J＝7.4Hz，1H)，9.02(d，J＝2.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(t，J＝2.2Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.87-6.78(m，2H)，6.30(t，J＝2.2Hz，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.86-4.75(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.24(s，3H)，3.05-2.89(m，2H)，1.10(d，J＝6.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z693.38(M+H)+
实施例163：A-67的合成和B-67的合成
(步骤1)N-(2-氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-67)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.28(s，1H)，9.30-9.24(m，3H)，9.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.60-8.50(m，2H)，8.39(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，4.65-4.57(m，1H)，3.59(s，3H)，3.27-3.01(m，2H).；MS(ESI)m/z697.28(M+H)+
(步骤2)N-(2-氟-4-{[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 异丙酯(B-67)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.26-9.16(m，3H)，9.11(d，J＝2.3Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.55-8.42(m，3H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(d，J＝5.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08-6.96(m，2H)，4.88-4.76(m，1H)，4.56-4.46(m，1H)，3.53(s，3H)，3.12-2.94(m，2H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z739.54(M+H)+
实施例164：A-68的合成和B-68的合成
(步骤1)N-{4-[({6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯 甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-68)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.42(s，1H)，9.11(d，J＝7.8Hz，1H)，9.08-9.01(m，2H)，8.48(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23-7.09(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.80(d，J＝7.9Hz，1H)，4.67-4.56(m，1H)，3.37(s，3H)，3.25-2.98(m，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H).；MS(ESI)m/z657.27(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯 甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-68)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，9.17(d，J＝7.5Hz，1H)，9.06-8.95(m，2H)，8.43(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，6.86(d，J＝9.3Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.60-4.47(m，1H)，3.31(s，3H)，3.14-2.94(m，4H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，1.14-1.06(m，6H).；MS(ESI)m/z699.28(M+H)+
实施例165：A-69的合成和B-69的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(环戊基氨基)羰基)苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-69)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02-7.86(m，4H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.23(m，2H)，7.18-7.03(m，2H)，6.90-6.67(m，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62-4.47(m，1H)，4.29-4.10(m，1H)，3.31(s，3H)，3.18-2.91(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.59-1.44(m，4H).；MS(ESI)m/z696.25(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-69)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，9.08(d，J＝7.3Hz，1H)，8.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98-7.81(m，4H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.90-4.73(m，1H)，4.51-4.37(m，1H)，4.21-4.01(m，1H)，3.24(s，3H)，3.06-2.89(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)，1.53-1.37(m，4H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z738.34(M+H)+
实施例166：A-70的合成和B-70的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸(A-70)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.05(d，J＝7.9Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.59-8.53(m，1H)，8.50(dd，J＝7.0，3.8Hz，1H)，8.03-7.83(m，5H)，7.44-7.30(m，2H)，7.28-7.15(m，2H)，6.90-6.70(m，2H)，4.63-4.51(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)，3.60(s，3H)，3.21-2.94(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.67(q，J＝3.8Hz，2H)，1.58-1.43(m，4H).；MS(ESI)m/z747.27(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸异丙酯(B-70)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，9.16(d，J＝7.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.51(d，J＝7.1Hz，1H)，8.01-7.88(m，5H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.93-4.85(m，1H)，4.58-4.51(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，3.60(s，3H)，3.16-2.98(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.52(td，J＝6.8，3.4Hz，4H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.12(d，J＝6.3Hz，3H).；MS(ESI)m/z789.32(M+H)+
实施例167：A-71的合成和B-71的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-71)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.97-7.86(m，4H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.15-7.05(m，2H)，6.78(d，J＝9.3Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60-4.49(m，1H)，3.31(s，3H)，3.17-2.92(m，2H)，1.35(s，9H).；MS(ESI)m/z684.26(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-71)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，9.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.79(m，4H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.73(d，J＝8.9Hz，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.91-4.75(m，1H)，4.52-4.37(m，1H)，3.23(s，3H)，3.08-2.88(m，2H)，1.28(s，9H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z726.43(M+H)+
实施例168：A-72的合成和B-72的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸(A-72)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.05(d，J＝7.8Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.95-7.86(m，5H)，7.37-7.32(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，6.79(dd，J＝9.1，2.1Hz，2H)，4.61-4.53(m，1H)，3.60(s，3H)，3.23-2.94(m，2H)，1.35(s，9H).；MS(ESI)m/z735.36(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸异丙酯(B-72)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.17(d，J＝7.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99-7.82(m，5H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，6.81(d，J＝9.5Hz，2H)，4.97-4.84(m，1H)，4.61-4.49(m，1H)，3.60(s，3H)，3.18-2.98(m，2H)，1.36(s，9H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12(d，J＝6.3Hz，3H).；MS(ESI)m/z777.29(M+H)+
实施例169：A-73的合成和B-73的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(环己基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-73)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03-7.85(m，4H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.13-7.01(m，2H)，6.78(d，J＝8.9Hz，2H)，5.74(d，J＝7.8Hz，1H)，4.60-4.46(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.31(s，3H)，3.18-2.91(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.34-1.20(m，4H)，1.19-1.07(m，1H).；MS(ESI)m/z710.30(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(环己基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲 酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-73)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，9.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96-7.82(m，4H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.73(d，J＝8.9Hz，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，3.71-3.59(m，1H)，3.24(s，3H)，3.05-2.87(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.57-1.47(m，1H)，1.27-1.16(m，4H)，1.15-0.96(m，7H).；MS(ESI)m/z752.31(M+H)+
实施例170：A-74的合成和B-74的合成
(步骤1)N-(4-{[(4-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二 氟苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-74)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03-7.90(m，4H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.13-7.04(m，2H)，6.87-6.70(m，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.63-4.45(m，1H)，3.81-3.68(m，1H)，3.31(s，3H)，3.17-2.91(m，2H)，1.60-1.35(m，4H)，0.83(t，J＝7.4Hz，6H).；MS(ESI)m/z698.38(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(4-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二 氟苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙 酯(B-74)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，9.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98-7.80(m，4H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.19(m，2H)，7.07-6.93(m，2H)，6.80-6.61(m，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92-4.71(m，1H)，4.51-4.32(m，1H)，3.79-3.58(m，1H)，3.24(s，3H)，3.07-2.88(m，2H)，1.54-1.27(m，4H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)，1.03(d，J＝6.2Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，6H).；MS(ESI)m/z740.35(M+H)+
实施例171：A-75的合成和B-75的合成
(步骤1)N-{2，6-二氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(3-甲基 -2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-75)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.39(s，1H)，9.07(d，J＝7.8Hz，1H)，8.96-8.82(m，2H)，7.80(dd，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62-4.51(m，1H)，3.31(s，3H)，3.19-2.93(m，2H).；MS(ESI)m/z586.33(M+H)+
(步骤2)N-{2，6-二氟-4-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(3-甲基 -2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-75)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.34(s，1H)，9.11(d，J＝7.4Hz，1H)，8.82(d，J＝5.0Hz，2H)，7.74(d，J＝4.9Hz，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.03(d，J＝7.9Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90-4.72(m，1H)，4.53-4.37(m，1H)，3.24(s，3H)，3.08-2.89(m，2H)，1.10(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H).；MS(ESI)m/z628.38(M+H)+
实施例172：A-76的合成和B-76的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)氨基]羰基}苯基) 磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯 丙氨酸(A-76)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.69(t，J＝6.0Hz，1H)，8.02-7.84(m，4H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62-4.48(m，1H)，3.91-3.75(m，4H)，3.33(s，3H)，3.28-3.20(m，2H)，3.19-2.92(m，2H)，1.74(s，1H)，1.56(s，2H)，1.19(s，2H).；MS(ESI)m/z726(M+H)+
实施例173：A-77的合成和B-77的合成
(步骤1)N-{4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟 苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-77)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.38(s，1H)，9.04(d，J＝7.8Hz，1H)，9.01(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.13-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.61-4.50(m，1H)，3.30(s，3H)，3.18-2.92(m，2H)，1.38(s，9H).；MS(ESI)m/z685.46(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟 苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-77)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，9.15(d，J＝7.4Hz，1H)，9.08-8.96(m，1H)，8.43(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.23-8.17(m，1H)，8.11(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.24(m，2H)，7.13-7.05(m，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.99-4.78(m，1H)，4.62-4.40(m，1H)，3.31(s，3H)，3.12-2.95(m，2H)，1.39(s，9H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z727.54(M+H)+
实施例174：A-78的合成和B-78的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酰 基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-78)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，9.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29-8.14(m，2H)，8.06-7.94(m，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.14-7.03(m，2H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62-4.45(m，1H)，3.31(s，3H)，3.17-2.93(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，1.12-1.02(m，4H).；MS(ESI)m/z653.41(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，6-二氟苯甲酰 基]-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯(B-78)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，9.07(d，J＝7.4Hz，1H)，8.18-8.12(m，2H)，7.98-7.90(m，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，6.74(d，J＝9.2Hz，2H)，5.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.88-4.74(m，1H)，4.51-4.36(m，1H)，3.24(s，3H)，3.06-2.89(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，1.09(d，J＝6.3Hz，3H)，1.06-0.95(m，7H).；MS(ESI)m/z695.46(M+H)+
实施例175：A-79的合成和B-79的合成
(步骤1)N-{4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲 酰基}-4-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-79)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.21(s，1H)，8.96(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.45-8.35(m，2H)，8.18(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.66(q，J＝1.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.12-7.05(m，2H)，7.04-6.91(m，2H)，4.64-4.52(m，1H)，3.28(s，3H)，3.23-2.99(m，2H)，1.82(d，J＝1.2Hz，3H)，1.38(s，9H).；MS(ESI)m/z681.54(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({6-[(叔丁基氨基)羰基]吡啶-3-基}磺酰基)氨基]-2-氟苯甲 酰基}-4-(3，5-二甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸异丙酯 (B-79)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，8.97(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.66(q，J＝1.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.14-7.04(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，4.88(dt，J＝12.5，6.2Hz，1H)，4.61-4.49(m，1H)，3.28(s，3H)，3.16-3.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.2Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z723.54(M+H)+
实施例176：A-80的合成和B-80的合成
(步骤1)4-溴-2，6-二氟苯甲酸叔丁酯以游离体的形式获得
向4-溴-2，6-二氟-苯甲酸(2.37g，10.0mmol)中加入叔丁醇(20ml)、(Boc)2O(6.55g，30.0mmol)、DMAP(122mg，1.00mmol)，在40度进行16小时搅拌。将反应液减压浓缩后，加入石油醚(100ml)，然后进行过滤。将母液用水洗涤后进行浓缩，由此得到标题化合物(2.12g，72％)。
(步骤2)4-氨基-2，6-二氟苯甲酸叔丁酯
向4-溴-2，6-二氟苯甲酸叔丁酯(1.47g，5.00mmol)中加入DMA(10ml)、氯化铜(I)(990mg，10.0mmol)、三乙胺(1.74ml，12.5mmol)、TMSN3(1.32ml，10.0mmol)，在100℃进行16小时搅拌。向反应液加入水，用乙酸乙酯(10ml×3)提取。减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物的TFA盐(810mg，71％)。
MS(ESI)m/z230(M+H)+
(步骤3)2，6-二氟-4-{[(4-甲酰基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸以游离体的形式获得
向4-氨基-2，6-二氟苯甲酸叔丁酯(229mg，1.00mmol)中加入二氯甲烷(10.0ml)、4-甲酰基-苯磺酰氯(205mg，1.00mmol)、吡啶(243μl，3.00mmol)，在室温进行16小时搅拌。减压浓缩后，加入三氟乙酸(5.0ml)，在室温进行1小时搅拌，然后通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物(90.0mg，2步骤26％)。
MS(ESI)m/z342(M+H)+
(步骤4)N-(2，6-二氟-4-{[(4-甲酰基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲 基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯以游离体的形式获得
将2-氨基-3-[4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-苯基]-丙酸甲酯(68mg，0.20mmol)、2，6-二氟-4-{[(4-甲酰基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(61mg，0.20mmol)悬浊于二氯甲烷(5.0ml)，加入HATU(114mg，0.300mmol)、HOAt(41mg，0.30mmol)和三乙胺(56μl，0.40mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物(32mg，25％)。
MS(ESI)m/z627(M+H)+
(步骤5)N-{2，6-二氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯
向N-(2，6-二氟-4-{[(4-甲酰基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯(31.3mg，0.050mmol)中加入乙醇(3.0ml)、乙酸(6.0mg，0.10mmol)、甲基胺40％水溶液(7.80mg，0.100mmol)、NaCNBH4(15.7mg，0.250mmol)，在室温进行2小时搅拌。加入水(5.0ml)后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物的TFA盐(10.0mg，27％)。
MS(ESI)m/z642(M+H)+
(步骤6)N-{2，6-二氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-80)以游离体的形式获得
向N-{2，6-二氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸甲酯<参照(步骤5)>加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液(2.0ml)、水(4.0ml)，在50度进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物(5.0mg，51％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.59-4.49(m，1H)，4.18(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16-3.10(m，1H)，2.98(dd，J＝10.2，3.9Hz，1H)，2.58(s，3H).；MS(ESI)m/z628.38(M+H)+
(步骤7)N-{2，6-二氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己基甲酯 (B-80)
向N-{2，6-二氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-80)(3.2mg，0.005mmol)中加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液(2.0ml)、环己烷甲醇(4.0ml)，在70度进行6小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物的TFA盐(1.6mg，38％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，9.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.18(s，2H)，3.87(dd，J＝6.4，1.4Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.13(dd，J＝14.2，5.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.2，9.6Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.62(m，5H)，1.32-1.02(m，4H)，1.00-0.85(m，2H).；MS(ESI)m/z724.58(M+H)+
实施例177：A-81的合成和B-81的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-81)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，9.01(s，1H)，8.73(s，1H)，8.61-8.54(m，2H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94-7.88(m，3H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05-6.92(m，2H)，4.92-4.82(m，1H)，4.17(t，J＝6.1Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.56(t，J＝5.4Hz，3H).；MS(ESI)m/z662.41(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯甲酰 基}-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸异丙酯(B-81)
MS(ESI)m/z704.74(M+H)+
实施例178：A-82的合成和B-82的合成
(步骤1)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-82)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H)，9.04-8.97(m，2H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.76-7.66(m，2H)，7.62(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，4.89-4.79(m，1H)，3.61(s，3H)，3.32(dd，J＝14.5，5.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.5，9.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z719.33(M+H)+
(步骤2)N-[2，6-二氟-4-({[4-(3-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-82)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.09(s，1H)，9.11(d，J＝7.6Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.9，1.3Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.93-7.84(m，3H)，7.75-7.66(m，2H)，7.62(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，4.91-4.81(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.33-3.12(m，2H)，1.77-1.56(m，4H)，1.52-1.11(m，6H).；MS(ESI)m/z801.59(M+H)+
实施例179：A-83的合成和B-83的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2-氟-4-[(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)磺酰基氨基]苯甲酰基] 氨基]-3-[4-(1-甲基-7-氧化-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓-3-基)苯基]丙 酸(A-83)以游离体的形式获得
将2-[2-氟-4-(吡啶-4-磺酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-丙酸(30.0mg，0.0354mmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)，加入间氯过氧苯甲酸(21.0mg，0.124mmol)，在室温进行一夜搅拌。将残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物(A-83)(4.90mg，21％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.09(s，1H)，8.62(s，1H)，8.49-8.40(m，0H)，8.33(d，J＝6.5Hz，2H)，8.10(d，J＝6.7Hz，1H)，7.89(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(d，J＝6.4Hz，2H)，7.50-7.30(m，3H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06-6.88(m，2H)，4.62(s，1H)，3.46(s，3H)，3.14-2.99(m，1H).；MS(ESI)m/z651(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2-氟-4-[(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)磺酰基氨基]苯甲酰基] 氨基]-3-[4-(1-甲基-7-氧化-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓-3-基)苯基]丙 酸异丙酯(B-83)以游离体的形式获得
向(2S)-2-[[2-氟-4-[(1-氧化吡啶-1-鎓-4-基)磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-7-氧化-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓-3-基)苯基]丙酸(A-83)中加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液(3.0ml)、异丙醇(1.0ml)，在60℃进行5小时搅拌。将反应液减压浓缩后，通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物(B-83)(7.6mg，2步骤27％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，8.68-8.54(m，2H)，8.41-8.26(m，2H)，8.10(dd，J＝6.7，1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-6.91(m，2H)，4.89(dt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，4.64-4.50(m，1H)，3.46(s，3H)，3.19-3.05(m，2H)，1.16(dd，J＝22.9，6.2Hz，6H).；MS(ESI)m/z693(M+H)+
实施例180：A-84的合成和B-84的合成
(步骤1)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯 甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸(A-84)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，8.98(s，1H)，8.62(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.0，2.9Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.97(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝12.4，2.1Hz，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.60(s，3H)，3.27-3.01(m，2H)，2.63(s，3H)，1.32(s，9H).；MS(ESI)m/z717.48(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯 甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸环己酯(B-84)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，8.98(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58-8.52(m，2H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43-7.32(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.00-6.87(m，2H)，4.73-4.64(m，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.17-4.08(m，2H)，3.60(s，3H)，3.21-3.04(m，2H)，2.63(s，3H)，1.80-1.56(m，4H)，1.48-1.27(m，15H).；MS(ESI)m/z799.55(M+H)+
实施例181：A-85的合成和B-85的合成
(步骤1)N-{4-[({4-(环戊基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯 甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸(A-85)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，8.98(s，1H)，8.77(brs，2H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.9，3.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.00-6.86(m，2H)，4.66-4.55(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.60(s，3H)，3.27-3.01(m，2H)，2.62(s，3H)，1.96(dt，J＝9.8，5.0Hz，2H)，1.72-1.46(m，6H).；MS(ESI)m/z729.44(M+H)+
(步骤2)N-{4-[({4-[(环戊基氨基)甲基]-2-甲基苯基}磺酰基)氨基]-2-氟苯 甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙 氨酸环己酯(B-85)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，8.98(s，1H)，8.77(brs，2H)，8.63-8.49(m，2H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.44-7.31(m，3H)，7.25-7.16(m，2H)，7.02-6.84(m，2H)，4.74-4.55(m，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.60(s，3H)，3.21-3.03(m，2H)，2.62(s，3H)，1.96(dd，J＝11.5，5.8Hz，2H)，1.83-1.17(m，16H).；MS(ESI)m/z811.59(M+H)+
实施例182：A-86的合成和B-86的合成
(步骤1)N-{2-氟-4-[(1H-吡咯-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-86)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(s，1H)，10.67(s，1H)，9.00(s，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.7，4.5Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.50(t，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-6.94(m，3H)，6.82-6.62(m，1H)，6.20-6.13(m，1H)，4.91-4.84(m，1H)，3.62(s，3H)，3.35-3.25(m，2H).；MS(ESI)m/z608.35(M+H)+
(步骤2)N-{2-氟-4-[(1H-吡咯-2-基-磺酰基)氨基]苯甲酰基}-3-[5-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己 酯(B-86)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.14(d，J＝2.9Hz，1H)，10.69(s，1H)，9.00(s，1H)，8.66(dd，J＝7.6，4.1Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49-8.44(m，1H)，7.91(dd，J＝5.2，0.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.03-6.94(m，3H)，6.70(ddd，J＝3.8，2.4，1.5Hz，1H)，6.18-6.14(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.62(s，3H)，1.76-1.51(m，4H)，1.48-1.17(m，6H).；MS(ESI)m/z690.50(M+H)+
实施例183：A-87的合成和B-87的合成
(步骤1)N-({3-氟-5-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-87)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.71(s，1H)，8.97(s，1H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，6.70(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.74-4.64(m，1H)，3.59(s，3H)，3.30-3.16(m，2H).；MS(ESI)m/z609.41(M+H)+
(步骤2)N-({3-氟-5-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯(B-87)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(s，1H)，8.96(s，1H)，8.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，6.70(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.75-4.64(m，2H)，3.59(s，3H)，3.30-3.16(m，2H)，1.79-1.57(m，4H)，1.50-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z6691.50(M+H)+
实施例184：A-88的合成和B-88的合成
(步骤1)N-({3-氟-5-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-88)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(s，1H)，8.97(s，1H)，8.91-8.84(m，2H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.51(dd，J＝12.1，2.0Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.24-7.15(m，2H)，4.74-4.63(m，1H)，3.59(s，3H)，3.30-3.14(m，2H).；MS(ESI)m/z620.37(M+H)+
(步骤2)N-({3-氟-5-[(吡啶-4-基-磺酰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)-4-(1-甲基 -2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯(B-88)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.90-8.84(m，2H)，8.81(d，J＝7.7Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(t，J＝1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.51(dd，J＝11.9，2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，4.74-4.63(m，2H)，3.59(s，3H)，3.28-3.13(m，2H)，1.84-1.54(m，4H)，1.49-1.18(m，6H).；MS(ESI)m/z702.46(M+H)+
实施例185：A-89的合成
(步骤1)N-(2，6-二氟-4-{[(2-羟基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-3-[5-(1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸 (A-89)
向N-(2，6-二氟-4-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸<通过与实施例143(步骤1)相同的方法合成>(20.0mg，0.0220mmol)中加入二氯甲烷(2.0ml)，滴加1MBBr3/二氯甲烷溶液(224μl，0.220mmol)，在室温进行一夜搅拌。进一步加入1MBBr3/二氯甲烷溶液(448ul，0.440mmol)，在室温进行3小时搅拌，加入水进行5分钟搅拌后，进行减压浓缩。将所得的残渣通过反相HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN体系)进行纯化，冷冻干燥，由此得到标题化合物的TFA盐(7.20mg，52％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.04(d，J＝9.1Hz，1H)，10.65(s，1H)，9.00-8.84(m，2H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48-7.29(m，2H)，6.95-6.81(m，2H)，6.75-6.59(m，2H)，4.83-4.70(m，1H)，3.55(s，3H).；MS(ESI)m/z653.28(M+H)+
实施例186：M-79的合成
(步骤1)3-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
将3-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(31.8g，209mmol)溶解于二氯甲烷(1.1L)，加入三光气(20.7g，69.8mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，在0℃进行3小时搅拌。向该反应溶液加入5-溴吡啶-2-胺(30.0g，174mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，在室温进行12小时搅拌。过滤析出的固体，用二氯甲烷洗涤后，进行减压干燥，由此得到标题化合物(30g，49％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，10.36(s，1H)，9.44(s，1H)，8.39(s，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，3H).
(步骤2)3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮
将3-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲酰基氨基]吡啶-4-甲酸甲酯<参照(步骤1)>(30g，85.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(600ml)，加入碳酸钾(23.7g，171mmol)的水溶液(80ml)，在室温进行3小时搅拌。向该溶液进一步加入碳酸钾(23.7g，171mmol)和对甲苯磺酸甲酯(31.9g，171mmol)，在室温进行90分钟搅拌。将反应溶液冷却至0℃后，用水稀释，用乙酸乙酯(100ml×4)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣在石油醚中进行20分钟搅拌，过滤所得的固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(9.8g，34％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.77(m，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32-8.29(m，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61(s，3H).
(步骤3)(2S)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸环己酯
将(2S)-3-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(300g，1.02mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0L)，加入EDCL(189g，1.22mmol)、环己醇(210g，2.10mol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(12.4g，102mmol)，在氮气存在下、在室温进行90分钟搅拌。将反应溶液用水(5.0L)稀释后，用乙酸乙酯(1.0L×2)提取。合并提取液，用水(1.0L)、1N盐酸(900ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.0L)和饱和食盐水(900ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(360g，94％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.35-7.25(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，4.26-4.21(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，1.47-1.10(m，19H).
(步骤4)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸环己酯
将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸环己酯(360g，954mmol)<参照(步骤3)>溶解于乙醇(1.6L)，加入20％氢氧化钯/碳(40g)，在氢气存在下(50psi)、在70℃进行3天搅拌。过滤反应溶液，将所得的滤液浓缩后，进行减压干燥，由此得到标题化合物(250g，91％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.37(s，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，1.48-1.35(m，19H).
(步骤5)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸环己酯
将三苯基膦(275g，1.05mol)和咪唑(75.0g，1.05mol)溶解于二氯甲烷(3.0L)，冷却至0℃后，加入碘(270g，1.05mol)，在氮气存在下、在室温进行30分钟搅拌。将反应溶液冷却至0℃后，用1小时缓缓滴加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丙酸环己酯<参照(步骤4)>(250g，871mmol)的二氯甲烷溶液(500ml)，然后，将反应液在室温进行2小时搅拌。过滤反应液后，用己烷/二乙醚(1∶1)洗涤，将所得的滤液通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(200g，58％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.51-3.47(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，1.75-1.10(m，19H).
(步骤6)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯
将锌(9.50g，146mmol)在210℃进行10分钟加热，冷却至70℃后，再次加热至210℃，进行10分钟搅拌。冷却至室温后，加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和二溴乙烷(2，10g，11.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)，在90℃进行30分钟搅拌。冷却至室温后，加入三甲基氯硅烷(243mg，2.25mmol)，在室温进行10分钟搅拌。将(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸环己酯<参照(步骤5)>(8.90g，22.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)加入反应液，在35℃进行90分钟搅拌。将该锌衍生物加入使3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(2.50g，7.49mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(788mg，1.12mmol)悬浊于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中而得的溶液，然后，在氮气存在下、在80℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，过滤反应溶液，将所得的滤液用水(150ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(1.88g，48％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，4.69-4.67(m，1H)，4.26-4.21(m，1H)，3.60(s，3H)，3.13-2.96(m，2H)，1.76-1.20(m，19H).
(步骤7)3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-3-基]-L-丙氨酸环己酯(M-79)
将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸环己酯<参照(步骤6)>(7.50g，14.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)，加入4N盐酸/乙酸乙酯(25ml)，在室温进行1小时搅拌。将溶剂减压除去后，加入乙酸乙酯(30ml)，进行5分钟搅拌。过滤所得的白色固体，进行减压干燥，由此以盐酸盐的形式得到标题化合物(5.77g，87％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.29(s，1H)，8.75(d，J＝6.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.40-3.38(m，2H)，1.87-1.29(m，10H).；MS(ESI)m/z424(M+H)+
实施例187：M-80的合成
(步骤1)6-溴吡啶-3-胺
将2-溴-5-硝基-吡啶(202g，1.0mol)溶解于甲醇(2.0L)，加入饱和氯化铵水溶液(2.0L)，在50℃进行搅拌后，缓缓加入铁(224g，4.0mol)，在50℃进行6小时搅拌。将反应溶液冷却至室温后，进行过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释后，用乙酸乙酯(1.0L×6)提取。合并提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液(2.0L)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到标题化合物(126g，73％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，5.50(s，2H).
(步骤2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮
对于6-溴吡啶-3-胺<参照(步骤1)>(67.7g，394mmol)，使用与实施例186(步骤1)、(步骤2)相同的方法，得到标题化合物(32.5g，2步骤24.8％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.59(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.62(s，3H).
(步骤3)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并 [3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯
对于3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(23.0g，69.2mmol)，使用与实施例186(步骤6)相同的方法，得到标题化合物(21.7g，60％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.65(m，1H)，4.48-4.47(m，1H)，3.61(s，3H)，3.17-3.13(m，2H)，1.71-1.25(m，19H).
(步骤4)3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯(M-80)
对于(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸环己酯<参照(步骤3)>(35.0g，66.9mmol)，使用与实施例186(步骤7)相同的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物(27.9g，91％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.16(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)；4.80(m，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.46-3.59(m，2H)，1.70-1.20(m，10H).；MS(ESI)m/z424(M+H)+
实施例188：M-81的合成
(步骤1)3-氨基吡啶-2-甲酸甲酯
将3-氨基吡啶-2-甲酸(10.0g，72.5mmol)溶解于甲醇(100ml)，冷却至0℃后，滴加浓盐酸(25ml)，将反应溶液在85℃进行12小时搅拌。将溶剂减压除去后，向所得的残渣加入水和碳酸氢钠(10g)，进行搅拌，用乙酸乙酯(80ml×4)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去。将残渣在石油醚/乙酸乙酯＝8∶1中进行搅拌，过滤所得的固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(4.50g，41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85-7.83(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.66(s，2H)，3.80(s，3H).；MS(ESI)m/z153(M+H)+
(步骤2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
对于3-氨基吡啶-2-甲酸甲酯<参照(步骤1)>(4.50g，29.6mmol)，使用与实施例187(步骤2)相同的方法，得到标题化合物(1.5g，18％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60-8.59(m，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.87-7.79(m，3H)，3.53(s，3H).；MS(ESI)m/z333，335(M+H)+
(步骤3)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并 [3，2-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯
对于3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮<参照(步骤2)>(1.50g，4.50mmol)和(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯<参照实施例97(步骤1)>使用与实施例186(步骤6)相同的方法，得到标题化合物(0.9g，44％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59-8.58(m，1H)，8.45-8.44(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，3.63(s，3H)，3.53(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，1.36(s，9H).；MS(ESI)m/z456(M+H)+
(步骤4)3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯(M-81)
对于(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，2-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯<参照(步骤3)>(900mg，1.98mmol)，使用与实施例186(步骤7)相同的方法，以盐酸盐的形式得到标题化合物(614mg，79％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.63-8.60(m，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58(t，J＝6.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.56-3.54(m，2H).；MS(ESI)m/z356(M+H)+
实施例189：M-82的合成
(步骤1)4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(4.00g，21.4mmol)和4-溴苯磺酰氯(10.9g，42.8mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(8.0g，91％)。
MS(ESI)m/z406(M+H)+
(步骤2)[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸
对于4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(4.00g，9.83mmol)，使用与实施例8(步骤3)相同的2步骤，得到标题化合物(1.5g，2步骤61％)。
1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ11.05(s，1H)，8.37(s，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，3.80(s，3H).；MS(ESI)m/z372(M+H)+
(步骤3)2，5-二氟-4-[(4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照(步骤2)>(1.50g，4.40mmol)，使用与实施例8(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(465mg，29％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.15(s，1H)，8.96(d，J＝4.4Hz，2H)，8.56-8.55(m，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.68-7.62(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，3.80(s，3H).；MS(ESI)m/z406(M+H)+
(步骤4)2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-82)
对于2，5-二氟-4-[(4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(465mg，1.15mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(413mg，92％)。
1HNMR：(400MHz，CD3OD)：δ8.90(d，J＝4.8Hz，2H)，8.60(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H).；MS(ESI)m/z392(M+H)+
实施例190：M-83的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-(2-噻吩基磺酰基氨基)苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(2.0g，11mmol)和噻吩-2-磺酰氯(2.9g，16mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(1.6g，44％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.2(s，1H)，8.00(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，3.88(s，3H).
(步骤2)2，5-二氟-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酸(M-83)
对于2，5-二氟-4-(2-噻吩基磺酰基氨基)苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(1.6g，4.8mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(1.2g，80％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.83(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.2，4.0Hz，1H).
实施例191：M-84的合成
(步骤1)2-乙氧基苯磺酰氯
将TMEDA(15.2ml，101mmol)加入二乙醚(200ml)，冷却至0℃后，加入正丁基锂(2.5mol/l，40ml，100mmol)，进行5分钟搅拌。向反应溶液加入乙氧基苯(11.0ml，87.1mmol)，进行1小时搅拌后，冷却至-78℃，注入二氧化硫气体30分钟，然后用1小时缓缓升温至室温。向反应液加入亚硫酰氯(8.80ml，110ml)，在室温进行6小时搅拌。用水稀释后，用二乙醚提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(8.10g，42％)。
(步骤2)4-[(2-乙氧基苯基)磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酸甲酯
对于2-乙氧基苯磺酰氯<参照(步骤1)>(1.00g，5.34mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(1.4g，71％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.81-6.78(m，2H)，4.21-4.16(m，2H)，3.79(s，3H)，1.27-1.24(m，3H).；MS(ESI)m/z372(M+H)+
(步骤3)4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸(M-84)
对于4-[(2-乙氧基苯基)磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(1.40g，3.77mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以黄色固体的形式得到标题化合物(1.05g，78％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.65(d，J＝10.4Hz，2H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H).；MS(ESI)m/z356(M-1)
实施例192：M-85的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例189(步骤1)>(8.00g，19.8mmol)，使用与实施例25相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(5.50g，69％)。
MS(ESI)m/z406(M+H)+
(步骤2)2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-85)
对于2，5-二氟-4-[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(5.50g，13.6mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此得到标题化合物(4.8g，90％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.09(s，1H)，9.02(s，2H)，7.95(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.83(dd，J＝7.2，2.0Hz，2H)，7.48(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝12.0，6.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z392(M+H)+
实施例193：M-86的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[(5-碘-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(5.80g，31.0mmol)和5-碘吡啶-2-磺酰氯<参照实施例120(步骤2)>(20.0g，65.8mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(12.0g，86％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99-8.98(m，1H)，8.53-8.50(m，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，3.83(s，3H).；MS(ESI)m/z455(M+H)+
(步骤2)2，5-二氟-4-[[5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲 酯
对于2，5-二氟-4-[(5-碘-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(3.0g，6.6mmol)，使用与实施例23(步骤3)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(410mg，15％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，9.26-9.25(m，1H)，8.56-8.52(m，1H)，8.37(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，3.81(s，3H).；MS(ESI)m/z396(M+H)+
(步骤3)2，5-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)苯 甲酸(M-86)
对于2，5-二氟-4-[[5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(410mg，1.04mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(289mg，73％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.43-13.37(s，1H)，11.29-11.26(m，1H)，9.52-9.50(m，1H)，9.30(d，J＝2.4Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27-8.23(m，1H)，7.62(m，1H)，7.42(m，1H).；MS(ESI)m/z382(M+H)+
实施例194：M-87的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(4.00g，21.0mmol)和4-硝基苯磺酰氯(7.10g，32.0mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(5.60g，71％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.42(d，J＝8.8Hz，2H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，3.89(s，3H).；MS(ESI)m/z373(M+H)+
(步骤2)4-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将2，5-二氟-4-[(4-硝基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(5.0g，13mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入10％钯/碳(500mg)，在氢气存在下、在室温进行6小时搅拌。过滤反应溶液，将所得的滤液浓缩后，进行减压干燥，由此以黄色固体的形式得到标题化合物(3.5g，78％)。
MS(ESI)m/z343(M+H)+
(步骤3)2，5-二氟-4-[[4-(四唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将4-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(1.5g，4.4mmol)溶解于乙酸(50ml)，加入叠氮化钠(329mg，4.80mmol)和原甲酸三乙酯(2.00g，13.2mmol)，在100℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，加入浓盐酸(5.0ml)和水(250ml)，过滤析出的固体。将所得的固体减压干燥，由此得到标题化合物(1.1g，64％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.55(s，1H)，7.96-7.90(m，4H)，7.42-7.38(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，3.66(s，3H).；MS(ESI)m/z396(M+H)+
(步骤4)2，5-二氟-4-({[4-(1H-四唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-87)
对于2，5-二氟-4-[[4-(四唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤3)>(1.1g，2.8mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(910mg，86％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，8.05-7.99(m，4H)，7.48(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H).
实施例195：M-88的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
将4-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例194(步骤2)>(1.5g，4.4mmol)溶解于吡啶，滴加N，N′-二甲酰肼(1.20g，13.6mmol)、氯三甲基硅烷(7.20g，66.0mmol)和三乙胺(3.10g，31.0mmol)，在100℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液减压浓缩。向所得的残渣加入甲醇，在室温进行30分钟搅拌。过滤析出的固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(850mg，49％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.86(s，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.66-7.64(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，3.64(s，3H).；MS(ESI)m/z395(M+H)+
(步骤2)2，5-二氟-4-({[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-88)
对于2，5-二氟-4-[[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(1.00g，2.54mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(810mg，84％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.42-13.41(m，1H)，11.12(brs，1H)，9.23(s，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.6，6.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例196：M-89的合成
(步骤1)4-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(10.9g，58.3mmol)和5-溴吡啶-2-磺酰氯<参照实施例121(步骤2)>(30.0g，118mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(20.0g，84％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，3.83(s，3H).；MS(ESI)m/z407，409(M+H)+
(步骤2)2，5-二氟-4-[(5-嘧啶-5-基-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于4-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(8.00g，19.7mmol)，使用与实施例25相同的方法，以红色固体的形式得到标题化合物(2.70g，34％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.36(s，1H)，9.29(s，3H)，9.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，3.82(s，3H).
(步骤3)2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-89)
对于2，5-二氟-4-[(5-嘧啶-5-基-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(2.70g，6.70mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以红色固体的形式得到标题化合物(2.5g，96％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.40-13.33(m，1H)，11.28-11.24(m，1H)，9.32-9.29(m，3H)，9.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z393(M+H)+
实施例197：M-90的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(6.50g，34.8mmol)和4-碘苯磺酰氯(21.0g，69.5mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(14.0g，89％)。
MS(ESI)m/z452(M-1)
(步骤2)2，5-二氟-4-[[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(14.0g，31.0mmol)，使用与实施例23(步骤3)相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(6.50g，53％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.18(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(m，2H)，7.98(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，3.83(s，3H).
(步骤3)2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-90)
对于2，5-二氟-4-[[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(6.50g，16.5mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(5.00g，79％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.13(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，4H)，7.48(d，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例198：M-91的合成
(步骤1)[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-吡啶基]硼酸
对于4-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例196(步骤1)>(4.10g，10.1mmol)，使用与实施例7(步骤3)相同的方法，由此得到标题化合物。
MS(ESI)m/z371(M-1)
(步骤2)2，5-二氟-4-[(5-嘧啶-2-基-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-吡啶基]硼酸<参照(步骤1)>(3.00g)，使用与实施例7(步骤4)相同的方法，由此得到标题化合物(1.3g，2步骤32％)。
MS(ESI)m/z405(M-1)
(步骤3)2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸(M-91)
对于2，5-二氟-4-[(5-嘧啶-2-基-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(1.30g，3.30mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以褐色固体的形式得到标题化合物(800mg，62％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.39(brs，1H)，11.26(brs，1H)，9.59(d，J＝1.2Hz，1H)，9.02(d，J＝5.2Hz，2H)，8.96(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.41(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z393(M+H)+
实施例199：M-92的合成
(步骤1)4-[[4-(环丙烷羰基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(1.50g，8.02mmol)和4-(环丙烷羰基)苯磺酰氯<参照实施例130(步骤3)>(2.60g，8.02mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(600mg，19％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.22(d，2H)，8.00(d，2H)，7.67(m，1H)，7.32(m，1H)，3.80(s，3H)，2.86-2.82(m，1H)，1.10-1.06(m，4H).
(步骤2)4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸(M-92)
对于4-[[4-(环丙烷羰基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(600mg，1.52mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，得到标题化合物(231mg，40％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝11.6，6.8Hz，1H)，2.86-2.82(m，1H)，1.20-1.14(m，4H).
实施例200：M-93的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[[4-(三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<实施例197(步骤1)>(6.50g，14.0mmol)，使用与实施例15～18相同的方法，以灰色固体的形式得到标题化合物(M-93-a，530mg)。同时，还得到作为立体异构体的2，5-二氟-4-[[4-(三唑-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(M-93-b，1.71g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)forM-93-a：δ11.1(s，1H)，8.25-8.21(m，4H)，8.06-8.02(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，3.80(s，3H).
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)forM-93-b：δ11.2(s，1H)，8.95(d，J＝1.2Hz，1H)，8.19-8.16(m，2H)，8.09-8.01(m，3H)，7.68-7.64(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，3.81(s，3H).
(步骤2)2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-93)
对于2，5-二氟-4-[[4-(三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(530mg，1.35mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(454mg，89％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(d，J＝0.8Hz，1H)，8.00(s，4H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H).；MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例201：M-94的合成
(步骤1)4-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酸甲酯
对于4-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例196(步骤1)>(21.0g，51.6mmol)和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶<参照实施例27(步骤1)>(15.6g，67.1mmol)，通过与实施例27(步骤2)相同的方法，得到标题化合物(11.0g，49％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，2H)，7.67-7.62(m，2H)，3.90(s，3H)，2.81(s，6H).
(步骤2)4-{[(2′，6′-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯甲 酸(M-94)
对于4-[[5-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(11.0g，25.4mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(9.57g，90％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.65-7.59(m，2H)，2.85(s，6H).；MS(ESI)m/z420(M+H)+
实施例202：M-95的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-({[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸 (M-95)
将2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸酯<实施例197(步骤1)>(453mg、1.00mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(304mg、1.20mmol)、乙酸钾(147mg，1.50mmol)和PdCl2(dppf)(36mg，0.050mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，在90℃进行5小时搅拌。滤去不溶物后，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水、1N-盐酸和饱和食盐水洗涤。将提取液用硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压除去，通过制备HPLC进行纯化，得到[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸的粗纯化物(110mg、0.240mmol)。向所得的[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸的粗纯化物(42mg、0.11mmol)、4-溴-2-甲氧基嘧啶(32mg、0.17mmol)、PdCl2(dppf)(4.0mg，5.4μmol)、碳酸钠(36mg、0.34mmol)中加入二噁烷(1.0ml)和水(0.3ml)，在微波反应装置中在120℃进行20分钟搅拌。将溶剂减压除去后，通过硅胶柱层析进行粗纯化。将所得的粗纯化物(42mg)溶解于四氢呋喃(2.0ml)、甲醇(1.0ml)和水(1.0ml)，加入氢氧化锂1水合物(12mg、0.28mmol)。在室温进行12小时搅拌后，加入氢氧化锂(12mg，0.28mmol)，进而在室温进行12小时搅拌。向反应液加入1N-盐酸使pH为酸性后，将溶液冷冻干燥，得到标题化合物(M-95)。
实施例203：M-96的合成
(步骤1)5-溴-2-乙基-嘧啶
将5-溴-2-碘-嘧啶(50.0g，176mmol)溶解于四氢呋喃(1.0L)，加入Pd(PPh3)4(10.2g，9.00mmol)。冷却至0℃后，滴加二乙基锌(250ml，250mmol)，在氮气存在下进行30分钟搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯(500ml)稀释后，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将提取液用硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)进行纯化，得到标题化合物(24.0g，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.86(s，4H)，2.89-2.81(m，2H)，1.26-1.21(t，3H).
(步骤2)4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
对[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例189(步骤2)>(43.1g，116mmol)和5-溴-2-乙基-嘧啶<参照(步骤1)>(24.0g，128mmol)，使用与实施例8(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(24.6g，49％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，9.10(s，2H)，8.06-4.96(m，4H)，7.68-7.64(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，3.80(s，3H)，2.96-2.92(m，2H)，1.32-1.29(t，3H).
(步骤3)4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸 (M-96)
对于4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(800mg，1.84mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(712mg，92％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.05(s，2H)，8.07-8.05(m，2H)，7.93(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.60(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝12.0，6.8Hz，1H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z420(M+H)+
实施例204：M-97的合成
(步骤1)4-溴-2-乙氧基-1-硝基-苯
将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(15.0g，68.2mmol)溶解于乙醇(150ml)，加入乙醇钠(14.0g，205mmol)，在室温进行2小时搅拌。将反溶液减压浓缩后，用水稀释，过滤析出的固体，进行减压干燥，由此得到标题化合物(16.0g、95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H).
(步骤2)4-溴-2-乙氧基-苯胺
将4-溴-2-乙氧基-1-硝基-苯<参照(步骤1)>(16.0g，65.0mmol)溶解于甲醇(150ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)，加入铁(18.2g，325mmol)，在50℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，过滤反应液，用水稀释。用乙酸乙酯(50ml×6)提取后，合并提取液，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和食盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥后，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(12.0g，86％)。
MS(ESI)m/z216(M+H)+
(步骤3)4-溴-2-乙氧基-苯磺酰氯
对于4-溴-2-乙氧基-苯胺<参照(步骤2)>(6.00g，27.8mmol)，使用与实施例118(步骤1)相同的方法，由此得到标题化合物(2.4g，28％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝11.2Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，4.29(q，J＝11.2Hz，2H)，1.57(t，J＝11.2H).
(步骤4)4-[(4-溴-2-乙氧基-苯基)磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酸甲酯
对于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(1.20g，6.40mmol)和4-溴-2-乙氧基-苯磺酰氯<参照(步骤3)>(2.40g，8.00mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(0.89g，31％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.16-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.56(t，J＝7.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z450，452(M+H)+
(步骤5)[4-[(3，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-乙氧基-苯基]硼 酸
对于4-[(4-溴-2-乙氧基-苯基)磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤4)>(2.30g，5.12mmol)，使用与实施例8(步骤3)相同的2步骤，得到标题化合物(1.65g，2步骤77％)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.38(s，2H)，7.88-7.85(m，1H)，7.52(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，6.79-6.75(m，2H)，4.21-4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H).；MS(ESI)m/z414(M-1)
(步骤6)4-[(2-乙氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酸甲 酯
对[4-[(3，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-乙氧基-苯基]硼酸<参照(步骤5)>(550mg，1.33mmol)，使用与实施例8(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(165mg，28％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.82(d，J＝4.4Hz，2H)，8.17-8.15(m，2H)，8.04-8.02(m，1H)，7.33(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.73-6.71(m，2H)，4.44-4.39(m，2H)，3.85(s，3H)，1.61-1.57(m，3H).；MS(ESI)m/z448(M-1)
(步骤7)4-{[(2-乙氧基-4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酸 (M-97)
对于4-[(2-乙氧基-4-嘧啶-2-基-苯基)磺酰基氨基]-2，6-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤6)>(155mg，0.345mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(115mg，76％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77(d，J＝5.2Hz，2H)，8.07-7.97(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，6.70-6.68(m，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z436(M+H)+
实施例205：M-98的合成
(步骤1)2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶
将5-溴-2-氯-嘧啶(29.9g，150mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，加入氮杂环丁烷(11.4g，500mmol)和碳酸钾(42.5g，310mmol)，在50℃进行12小时搅拌。冷却至室温后，将反应溶液用水稀释，用二乙醚(300ml×3)提取。合并提取液，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去，由此得到标题化合物(30.0g，93％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(s，2H)，4.12(t，J＝7.4Hz，4H)，2.40-2.33(m，2H).
(步骤2)4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二 氟-苯甲酸甲酯
对于2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶<参照(步骤1)>(10.7mg，50.4mmol)和[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例189(步骤2)>，使用与实施例8(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(15g，64％)。
MS(ESI)m/z461(M+H)+
(步骤3)4-({[4-(2-氮杂环丁烷-1-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二 氟苯甲酸(M-98)
对于4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(15.0g，32.6mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(10.0g，69％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.41(s，1H)，11.10(s，1H)，8.78(s，2H)，7.98-7.88(m，4H)，7.64-7.60(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，4.12(t，J＝7.2Hz，4H)，2.52-2.32(m，2H).；MS(ESI)m/z447(M+H)+
实施例206：M-99的合成
(步骤1)6-硝基-3H-异苯并呋喃-1-酮
将3H-异苯并呋喃-1-酮(4.00g，29.8mmol)在0℃溶解于浓硫酸(5.0ml)，滴加硝酸钾(3.0g，30mmol)的浓硫酸(8.0ml)溶液。在室温进行5小时搅拌后，将反应溶液用水稀释，过滤析出的固体，由乙醇(20ml)重结晶，由此得到标题化合物(2.0g，37％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62-8.59(m，1H)，8.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.57(s，2H).
(步骤2)6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮
将6-硝基-3H-异苯并呋喃-1-酮<参照(步骤1)>(2.00g，11.1mmol)溶解于甲醇(25ml)，加入20％钯/碳(200mg)，在氢气(50psi)存在下、在室温进行12小时搅拌。过滤反应溶液，进行减压浓缩，由此得到标题化合物(1.43g，86％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，5.56(s，2H)，5.21(s，2H).
(步骤3)3-氧代-1H-异苯并呋喃-5-磺酰氯
对于6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮<参照(步骤2)>(1.40g，9.39mmol)，使用与实施例118(步骤1)相同的方法，由此得到标题化合物(0.95g，44％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.48(s，2H).
(步骤4)2，5-二氟-4-[(3-氧代-1H-异苯并呋喃-5-基)磺酰基氨基]苯甲酸甲 酯
对3-氧代-1H-异苯并呋喃-5-磺酰氯<参照(步骤3)>(0.95g，4.1mmol)和4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照实施例104(步骤3)>(0.51g，2.7mmol)，使用与实施例104(步骤4)相同的方法，以黄色固体的形式得到标题化合物(919mg，88％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，8.24-8.21(m，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，5.51(s，2H)，3.81(s，3H).
(步骤5)2，5-二氟-4-{[(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)磺酰基]氨基}苯 甲酸(M-99)
对于2，5-二氟-4-[(3-氧代-1H-异苯并呋喃-5-基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤4)>(766mg，2.00mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(671mg，91％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝11.6，6.4Hz，1H)，5.47(s，2H).；MS(ESI)m/z387(M+NH4)+
实施例207：M-100的合成
(步骤1)2，5-二氟-4-[[4-(4-甲基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯
对于2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照实施例197(步骤4)>(7.00g，15.5mmol)和4-甲基-1H-三唑(2.50g，30.1mmol)，使用与实施例15～18相同的方法，以白色固体的形式得到标题化合物(252mg，4％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，8.67(s，1H)，8.15(m，2H)，8.06(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，3.80(s，3H)，2.33(s，3H).
(步骤2)2，5-二氟-4-({[4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基) 苯甲酸(M-100)
对于2，5-二氟-4-[[4-(4-甲基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(252mg，0.60mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此得到标题化合物(219mg，90％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，8.11-8.06(m，4H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，2.42(s，3H).；MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例208：M-101的合成
(步骤1)4-{[(3′，5′-二氟联苯-4-基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯甲酸(M-101)
将2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(200mg，0.440mmol)<参照实施例197(步骤1)>溶解于1，4-二噁烷(4.0ml)，加入1M碳酸钠水溶液(1.0ml)、3，5-二氟苯基硼酸(50％在THF中，278μl，0.880mmol)和PdCl2(dppf)(20mg，0.020mmol)，在90℃进行5小时搅拌。冷却至室温后，进行硅藻土(Celite)过滤，将溶剂减压除去。向所得的残渣加入四氢呋喃(3.0ml)、水(1.0ml)和2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，在50℃进行2小时搅拌。冷却至室温后，将溶剂减压除去，进行干燥，由此得到标题化合物(M-101)。
MS(ESI)m/z426.20(M+H)+
实施例209：M-102的合成
(步骤1)4-[[5-(2-乙基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸 甲酯
对[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-吡啶基]硼酸<参照实施例198(步骤1)>(930mg，2.50mmol)和5-溴-2-乙基-嘧啶<参照实施例203(步骤1)>(467mg，2.50mmol)，使用与实施例8(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(531mg，49％)。
MS(ESI)m/z435(M+H)+
(步骤2)4-({[5-(2-乙基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)-25-二氟苯甲 酸(M-102)
对于4-[[5-(2-乙基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤1)>(434mg，1.00mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(378mg，90％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(brs，1H)，9.20-9.19(m，3H)，8.56(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，3.00(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z421(M+H)+
实施例210：M-103的合成
(步骤1)5-溴-2-环丙基-嘧啶
将5-溴-2-碘-嘧啶(5.00g，17.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.70mg，5.00mmol)溶解于四氢呋喃(80ml)，在氮气存在下缓缓滴加环丙基溴化镁(0.5mol/L在THF中，70.0ml，35.0mmol)。将反应液在70℃进行2小时搅拌后，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并提取液，用硫酸钠干燥，将溶剂减压除去。将所得的残渣通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.20g，35％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，2.17-2.11(m，1H)，1.04-1.02(m，4H).；MS(ESI)m/z199(M+H)+
(步骤2)4-[[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲 酯
对5-溴-2-环丙基-嘧啶<参照(步骤1)>(800mg，4.00mmol)和[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<参照实施例189(步骤2)>(1.83g，4.04mmol)，使用与实施例8(步骤4)相同的方法，得到标题化合物(400mg，22％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.81(s，2H)，7.92-7.90(m，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，3.80(s，3H)，2.28-2.24(m，1H)，1.15-1.12(m，4H).
(步骤3)4-({[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酸 (M-103)
对于4-[[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<参照(步骤2)>(150mg，0.340mmol)，使用与实施例104(步骤5)相同的方法，由此以白色固体的形式得到标题化合物(110mg，75％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.81(s，2H)，7.92-7.90(m，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.06-1.02(m，4H).；MS(ESI)m/z432(M+H)+
以下的化合物组是对M-1～M-103的各自对应的中间体，使用与实施例39(步骤1)和(步骤2)相同的方法来合成的。应予说明，在以下实施例211～239中，若无特别说明，全部化合物均以TFA盐的形式得到。
实施例211：A-90的合成和B-90的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-90)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，9.00(s，1H)，8.96(d，J＝4.9Hz，2H)，8.73(dd，J＝7.7，3.7Hz，1H)，8.61-8.52(m，3H)，8.50-8.43(m，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.93-7.87(m，1H)，7.78-7.70(m，1H)，7.54(t，J＝4.9Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.35(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，4.93-4.83(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42-3.25(m，2H).；MS(ESI)m/z715.40(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-90)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，9.02-8.98(m，1H)，8.96(d，J＝4.8Hz，2H)，8.85(dd，J＝7.6，3.2Hz，1H)，8.61-8.52(m，3H)，8.48-8.42(m，1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.94-7.86(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.54(t，J＝4.9Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.35(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.73-4.62(m，1H)，3.61(s，3H)，3.39-3.23(m，2H)，1.76-1.50(m，4H)，1.44-1.08(m，6H).；MS(ESI)m/z797.50(M+H)+
实施例212：A-91的合成和B-91的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二 氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-91)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.81(s，1H)，8.97(s，1H)，8.64-8.52(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.72-7.64(m，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.28(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.24-7.15(m，3H)，4.67-4.57(m，1H)，3.60(s，3H)，3.22(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.0，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z636.40(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(苯基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4-二 氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯(B-91)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.83(s，1H)，8.97(s，1H)，8.76(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.84(dt，J＝7.1，1.3Hz，2H)，7.72-7.64(m，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.40-7.33(m，2H)，7.28(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H)，7.25-7.16(m，3H)，4.74-4.66(m，1H)，4.66-4.57(m，1H)，3.60(s，3H)，3.22-3.04(m，2H)，1.81-1.55(m，4H)，1.48-1.20(m，6H).；MS(ESI)m/z718.47(M+H)+
实施例213：A-92的合成和B-92的合成
(步骤1)N-{2，5-二氟-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-92)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，8.97(s，1H)，8.65(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.89(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝3.8，1.4Hz，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.32(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，7.28-7.19(m，3H)，7.17(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，4.69-4.58(m，1H)，3.60(s，3H)，3.24(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z642.38(M+H)+
(步骤2)N-{2，5-二氟-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基}-4-(1-甲基-2，4- 二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯(B-92)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，8.97(s，1H)，8.80(d，J＝7.5Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝3.8，1.4Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.32(dd，J＝10.2，6.2Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.17(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)，4.75-4.68(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，3.60(s，3H)，3.23-3.05(m，2H)，1.82-1.57(m，4H)，1.48-1.20(m，6H).；MS(ESI)m/z724.45(M+H)+
实施例214：A-93的合成和B-93的合成
(步骤1)N-(4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酰基)-4-(1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-93)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，9.02(d，J＝7.9Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.61(ddd，J＝8.8，7.5，1.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，3H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝9.3Hz，2H)，4.61-4.50(m，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.16(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.2，9.8Hz，1H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H).；MS(ESI)m/z680.58(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(2-乙氧基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲酰基)-4-(1-甲 基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯 (B-93)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，9.13(d，J＝7.4Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.66-7.56(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.21(dd，J＝8.4，1.5Hz，3H)，7.15-7.05(m，1H)，6.74(d，J＝9.4Hz，2H)，4.72-4.61(m，1H)，4.61-4.51(m，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.16-2.97(m，2H)，1.79-1.58(m，4H)，1.51-1.15(m，9H).；MS(ESI)m/z762.70(M+H)+
实施例215：A-94的合成和B-94的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-94)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.00(s，1H)，9.24(s，1H)，9.20(s，2H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.02-7.94(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，4.94-4.83(m，1H)，3.61(s，3H)，3.38-3.22(m，2H).；MS(ESI)m/z715.58(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-94)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，9.24(s，1H)，9.20(s，2H)，8.99(s，1H)，8.86(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.02-7.95(m，2H)，7.90(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，4.97-4.86(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，3.61(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)，1.77-1.51(m，4H)，1.47-1.15(m，6H).；MS(ESI)m/z797.55(M+H)+
实施例216：A-95的合成和B-95的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸(A-95)以游离体的形式获得
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.24(s，1H)，9.20(s，2H)，8.58(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，8.10-8.01(m，2H)，8.01-7.94(m，2H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.13-7.05(m，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.60(ddd，J＝9.9，7.8，4.6Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.19(dd，J＝14.5，4.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H).；MS(ESI)m/z663.45(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(4-嘧啶-5-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-4-(3- 甲基-2，6-二氧代-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-L-苯丙氨酸环己酯(B-95)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，9.24(s，1H)，9.20(s，2H)，8.78-8.71(m，1H)，8.09-8.02(m，2H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，5.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.73-4.64(m，1H)，4.64-4.54(m，1H)，3.29(s，3H)，3.19-3.01(m，2H)，1.78-1.56(m，4H)，1.46-1.23(m，6H).；MS(ESI)m/z745.62(M+H)+
实施例217：A-96的合成和B-96的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-2-基]-L-丙氨酸(A-96)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，9.49(s，1H)，9.32-9.27(m，1H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.9，3.9Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.8，6.3Hz，2H)，4.95-4.85(m，1H)，3.61(s，3H)，3.39-3.24(m，2H).；MS(ESI)m/z705.54(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基) 苯甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯(B-96)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，9.50(s，1H)，9.30(d，J＝2.5Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，4.98-4.88(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.25(m，2H)，1.74-1.53(m，4H)，1.47-1.25(m，6H).；MS(ESI)m/z787.60(M+H)+
实施例218：A-97的合成和B-97的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-四唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-97)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，9.50(s，1H)，9.30(d，J＝2.5Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，4.98-4.88(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.25(m，2H)，1.74-1.53(m，4H)，1.47-1.25(m，6H).；MS(ESI)m/z705.46(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-四唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-97)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.04(s，1H)，10.19(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.13-8.06(m，2H)，7.90(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，1.72-1.55(m，4H)，1.46-1.24(m，6H).；MS(ESI)m/z787.59(M+H)+
实施例219：A-98的合成和B-98的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-98)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.23(s，2H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.9Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.98-7.92(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.4，6.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，4.93-4.84(m，1H)，3.61(s，3H)，3.38-3.26(m，2H).；MS(ESI)m/z704.58(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-98)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，9.22(s，2H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.99-7.93(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.67(dt，J＝11.9，3.7Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.39-3.24(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)，1.48-1.18(m，6H).；MS(ESI)m/z786.35(M+H)+
实施例220：A-99的合成和B-99的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-99)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.32-9.26(m，3H)，9.20(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.9Hz，1H)，8.60-8.52(m，2H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.50-7.36(m，3H)，4.95-4.85(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42-3.24(m，2H).；MS(ESI)m/z716.29(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-99)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，9.31-9.26(m，3H)，9.20(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.5Hz，1H)，8.60-8.52(m，2H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.50-7.36(m，3H)，4.98-4.88(m，1H)，4.73-4.64(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.25(m，2H)，1.78-1.52(m，4H)，1.47-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z798.59(M+H)+
实施例221：A-100的合成和B-100的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3- 基]-L-丙氨酸(A-100)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，9.41(s，1H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，8.04-7.96(m，2H)，7.94-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(ddd，J＝12.4，10.6，6.3Hz，2H)，4.74-4.63(m，1H)，3.59(s，3H)，3.29(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.0，10.2Hz，1H).；MS(ESI)m/z704.30(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-100)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，9.42(s，1H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.96-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，4.75-4.66(m，2H)，3.59(s，3H)，3.29-3.19(m，1H)，3.12(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，1.78-1.56(m，4H)，1.49-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z786.46(M+H)+
实施例222：A-101的合成和B-101的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-101)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.58(d，J＝2.0Hz，1H)，9.03-8.97(m，3H)，8.94(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.75(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.59(t，J＝4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.32(m，2H)，4.94-4.84(m，1H)，3.60(s，3H)，3.38-3.25(m，2H).；MS(ESI)m/z716.54(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-101)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.58(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，9.04-8.97(m，3H)，8.95(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.88(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.60(t，J＝4.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，4.92(dd，J＝14.1，6.9Hz，1H)，4.74-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.28(m，2H)，1.76-1.52(m，4H)，1.48-1.07(m，6H).；MS(ESI)m/z798.63(M+H)+
实施例223：A-102的合成和B-102的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-102)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24-8.17(m，2H)，8.00-7.93(m，2H)，7.91(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.89(td，J＝8.2，4.9Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.38-3.22(m，2H)，2.89(ddd，J＝12.3，7.6，4.9Hz，1H)，1.13-1.03(m，4H).；MS(ESI)m/z705.36(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(环丙基羰基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-102)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，8.24-8.17(m，2H)，8.01-7.94(m，2H)，7.91(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.74-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，2.95-2.84(m，1H)，1.78-1.49(m，4H)，1.48-1.18(m，6H)，1.13-1.04(m，4H).；MS(ESI)m/z787.63(M+H)+
实施例224：A-103的合成和B-103的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-103)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，9.41(s，1H)，9.00(s，1H)，8.73(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，8.04-7.95(m，2H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.94-4.83(m，1H)，3.61(s，3H)，3.33-3.22(m，2H).；MS(ESI)m/z704.46(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-103)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，9.41(s，1H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.97-4.86(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，1.75-1.54(m，4H)，1.45-1.17(m，6H).；MS(ESI)m/z786.57(M+H)+
实施例225：A-104的合成和B-104的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸(A-104)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，9.41(s，1H)，8.96(s，1H)，8.60(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，8.04-7.96(m，2H)，7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40-7.17(m，6H)，4.62(ddd，J＝9.9，7.8，4.6Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.23(dd，J＝13.9，4.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.8，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z703.48(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨 酸环己酯(B-104)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，9.42(s，1H)，8.96(s，1H)，8.76(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14-8.06(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.18(m，6H)，4.74-4.57(m，2H)，3.59(s，3H)，3.21-3.07(m，2H)，1.79-1.58(m，4H)，1.49-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z785.54(M+H)+
实施例226：A-105的合成和B-105的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-105)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.00(s，1H)，8.94(d，J＝1.1Hz，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21-8.12(m，2H)，8.07-7.99(m，3H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.94-4.84(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42-3.22(m，2H).；MS(ESI)m/z704.46(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-105)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，8.99(s，1H)，8.94(d，J＝1.3Hz，1H)，8.85(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.08-7.99(m，3H)，7.93-7.87(m，1H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，1.76-1.51(m，4H)，1.45-1.17(m，6H).；MS(ESI)m/z786.57(M+H)+
实施例227：A-106的合成和B-106的合成
(步骤1)N-(4-{[(2′，6′-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯 甲酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶 -2-基]-L-丙氨酸(A-106)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.24(d，J＝2.3Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.9，3.9Hz，1H)，8.63-8.54(m，2H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.49-7.36(m，3H)，4.95-4.85(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42-3.24(m，2H)，2.66(s，6H).；MS(ESI)m/z743.28(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(2′，6′-二甲基-3，4′-联吡啶-6-基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯 甲酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶 -2-基]-L-丙氨酸环己酯(B-106)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.24(d，J＝2.4Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.88(dd，J＝7.5，3.5Hz，1H)，8.63-8.54(m，2H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(s，2H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.50-7.36(m，3H)，4.98-4.88(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.36-3.29(m，2H)，2.66(s，6H)，1.76-1.54(m，4H)，1.49-1.13(m，6H).；MS(ESI)m/z825.36(M+H)+
实施例228：A-107的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-107)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.03-8.97(m，3H)，8.73(dd，J＝7.7，3.9Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01-7.87(m，5H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，4.93-4.83(m，1H)，3.97(s，3H)，3.61(s，3H).；MS(ESI)m/z745(M+H)+
实施例229：A-108的合成和B-108的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-108)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，9.09(d，J＝1.3Hz，2H)，8.97(s，1H)，8.75(dd，J＝7.9，3.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.46(t，J＝1.8Hz，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.99-7.93(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.27(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.94-4.84(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，2.94(q，J＝8.1Hz，2H)，1.30(，t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z743.46(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-108)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，9.10(s，2H)，8.99(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.99-7.93(m，2H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.97-4.86(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，3.61(s，3H)，3.32(dq，J＝14.5，6.7Hz，2H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，1.75-1.52(m，4H)，1.45-1.22(m，9H).；MS(ESI)m/z825.59(M+H)+
实施例230：A-109的合成和B-109的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-109)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，9.58(d，J＝2.0Hz，1H)，9.05-8.97(m，2H)，8.94(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.76(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.4，1.2Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝9.0，1.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.60(t，J＝4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，4.94-4.84(m，1H)，3.52(s，3H)，3.34-3.23(m，2H).；MS(ESI)m/z716.18(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-109)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，9.58(d，J＝2.0Hz，1H)，9.01(d，J＝4.9Hz，2H)，8.94(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.89(dd，J＝7.5，3.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.3，1.2Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，1.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，4.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.60(t，J＝4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，4.97-4.87(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.52(s，3H)，1.77-1.52(m，4H)，1.48-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z798.34(M+H)+
实施例231：A-110的合成和B-110的合成
(步骤1)N-(4-{[(2-乙氧基-4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲 酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-110)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.82(s，1H)，9.02-8.92(m，4H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46-8.41(m，1H)，8.14-8.04(m，3H)，7.90(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.54(t，J＝4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝9.3Hz，2H)，4.82(ddd，J＝9.4，7.8，5.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.30(dd，J＝14.5，5.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.5，9.4Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H).；MS(ESI)m/z759.25(M+H)+
(步骤2)N-(4-{[(2-乙氧基-4-嘧啶-2-基苯基)磺酰基]氨基}-2，6-二氟苯甲 酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-110)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.84(s，1H)，9.07(d，J＝7.6Hz，1H)，9.02-8.94(m，3H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝4.2Hz，3H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.55(t，J＝4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝9.3Hz，2H)，4.89-4.79(m，
1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.32-3.22(m，1H)，3.22-3.11(m，1H)，1.77-1.58(m，4H)，1.48-1.15(m，9H).；MS(ESI)m/z841.49(M+H)+
实施例232：A-111的合成和B-111的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(2-氮杂环丁烷-1-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5- 二氟苯甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基) 吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-111)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.89(s，1H)，9.00(s，1H)，8.77-8.68(m，3H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93-7.83(m，5H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，4.93-4.83(m，1H)，4.14-4.05(m，4H)，3.61(s，3H)，3.41-3.22(m，2H)，2.38-2.29(m，2H).；MS(ESI)m/z770.18(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(2-氮杂环丁烷-1-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5- 二氟苯甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基) 吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯(B-111)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，9.00(s，1H)，8.84(dd，J＝7.5，3.4Hz，1H)，8.74(s，2H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.87(s，4H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，4.14-4.05(m，4H)，3.61(s，3H)，3.37-3.27(m，2H)，2.40-2.28(m，2H)，1.73-1.53(m，4H)，1.46-1.18(m，6H).；MS(ESI)m/z852.34(M+H)+
实施例233：A-112的合成和B-112的合成
(步骤1)N-(2，5-二氟-4-{[(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)磺酰基]氨基} 苯甲酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-2-基]-L-丙氨酸(A-112)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.93-4.83(m，1H)，3.62(s，3H)，3.41-3.22(m，2H).；MS(ESI)m/z693.17(M+H)+
(步骤2)N-(2，5-二氟-4-{[(3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)磺酰基]氨基} 苯甲酰基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡 啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯(B-112)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.5，3.3Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25-8.15(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.97-4.86(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.62(s，3H)，3.39-3.24(m，2H)，1.76-1.53(m，4H)，1.47-1.14(m，6H).；MS(ESI)m/z775.37(M+H)+
实施例234：A-113的合成和B-113的合成
(步骤1)N-[2，5-二氟-4-({[4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨 基)苯甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基) 吡啶-2-基]-L-丙氨酸(A-113)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.00(s，1H)，8.73(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)，8.64(d，J＝1.1Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.89(td，J＝8.2，4.9Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.41-3.22(m，2H)，2.32(s，3H).；MS(ESI)m/z718.30(M+H)+
(步骤2)N-[2，5-二氟-4-({[4-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]磺酰基}氨 基)苯甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基) 吡啶-2-基]-L-丙氨酸环己酯(B-113)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.96(s，1H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.65(d，J＝1.1Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15-8.07(m，2H)，8.06-7.98(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.73-4.64(m，1H)，3.61(s，3H)，3.39-3.24(m，2H)，2.33(s，3H)，1.76-1.52(m，4H)，1.47-1.18(m，6H).；MS(ESI)m/z800.27(M+H)+
实施例235：A-114的合成
(步骤1)N-(4-{[(3′，5′-二氟联苯-4-基)磺酰基]氨基}-2，5-二氟苯甲酰 基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-114)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.00(s，1H)，8.97(s，1H)，8.75(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.94-7.87(m，3H)，7.77(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.66-7.45(m，3H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，4.94-4.84(m，1H)，3.60(s，3H)，3.43-3.23(m，2H).；MS(ESI)m/z749.42(M+H)+
实施例236：A-115的合成和B-115的合成
(步骤1)N-[4-({[5-(2-乙基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯 甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶 -2-基]-L-丙氨酸(A-115)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，9.22-9.14(m，3H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.8，4.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.49-7.35(m，3H)，4.95-4.84(m，1H)，3.61(s，3H)，3.41-3.23(m，2H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z744.38(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[5-(2-乙基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯 甲酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶 -2-基]-L-丙氨酸环己酯(B-115)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，9.22-9.14(m，3H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.8，4.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.49-7.35(m，3H)，4.95-4.84(m，1H)，3.61(s，3H)，3.41-3.23(m，2H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z826.31(M+H)+
实施例237：A-116的合成和B-116的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 (A-116)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.10(s，2H)，8.96(s，1H)，8.60(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.98-7.92(m，2H)，7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40-7.17(m，6H)，4.62(ddd，J＝9.8，7.8，4.6Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.22(dd，J＝13.9，4.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.0，9.9Hz，1H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z742.21(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯丙氨酸 环己酯(B-116)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.10(s，2H)，8.96(s，1H)，8.76(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.99-7.93(m，2H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，4.74-4.57(m，2H)，3.59(s，3H)，3.22-3.04(m，2H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，1.79-1.56(m，4H)，1.48-1.19(m，9H).；MS(ESI)m/z824.59(M+H)+
实施例238：A-117的合成和B-117的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3- 基]-L-丙氨酸(A-117)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.10(s，2H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.99-7.92(m，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，4.74-4.63(m，1H)，3.59(s，3H)，3.29(dd，J＝14.2，4.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z743.20(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲酰 基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-117)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.10(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.99-7.94(m，2H)，7.92(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，4.75-4.66(m，2H)，3.59(s，3H)，3.29-3.19(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85-1.54(m，4H)，1.48-1.21(m，9H).；MS(ESI)m/z825.32(M+H)+
实施例239：A-118的合成和B-118的合成
(步骤1)N-[4-({[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸(A-118)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.96(s，1H)，9.03-8.97(m，3H)，8.73(dd，J＝7.7，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.02-7.87(m，5H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.94-4.83(m，1H)，3.61(s，3H)，3.41-3.22(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，1.15-1.00(m，4H).；MS(ESI)m/z755.62(M+H)+
(步骤2)N-[4-({[4-(2-环丙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2，5-二氟苯甲 酰基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2- 基]-L-丙氨酸环己酯(B-118)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.03-8.97(m，3H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.03-7.87(m，5H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.73-4.62(m，1H)，3.61(s，3H)，3.38-3.23(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.75-1.51(m，4H)，1.47-1.18(m，6H)，1.15-1.00(m，4H).；MS(ESI)m/z837.55(M+H)+
实施例240：M-104的合成
(步骤1)4-溴-2-异丙基吡啶
将4-溴吡啶(8.40g，43.4mmol)溶解于THF(200ml)，冷却至-78℃。向其中一次性加入3M异丙基溴化镁的二乙醚溶液(2.2eq)。接着，快速滴加氯甲酸苯酯(5.61ml，43.4mmol)。在-78℃搅拌10分钟后，在室温搅拌，用20％氯化铵水溶液(120ml)进行猝灭。加入醚(150ml)，将有机层用水(150ml)、10％盐酸、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将溶剂蒸馏除去，加入脱水甲苯(200ml)。在室温向该溶液加入含有邻氯醌(11.8mg，47.9mmol)的冰醋酸溶液(120ml)。在室温进行24小时搅拌，用10％氢氧化钠水溶液调节为碱性。将混合物进行15分钟搅拌后，进行硅藻土(Celite)过滤。将有机层用水洗涤后，用10％盐酸进行3次提取。将收集的酸性溶液冷却，用20％氢氧化钠水溶液调节为碱性，用二氯甲烷(100ml)进行3次提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸馏除去。通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.8g，21％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，3.07-3.00(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).
(步骤2)2，5-二氟-4-[[5-(2异丙基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲 酸甲酯
将实施例198(步骤1)中所得的化合物(2.1g，5.6mmol)与上述步骤1中所得的化合物(1.34g，6.70mmol)、碳酸钠(2.40g，22.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(170mg，0.230mmol)溶解于DMF(50ml)、水(5.0ml)，用氮进行3次脱气后，在90℃过夜搅拌。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯提取数次。混合有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2至1∶10)进行纯化，得到标题化合物(1.74g，69％)。
MS(ESI)m/z448(M+H)+
(步骤3)2，5-二氟-4-[[5-(2异丙基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲 酸(M-104)
将步骤2中所得的化合物(1.7g，3.8mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入氢氧化锂(2N，10ml)。在室温进行30分钟搅拌，用TLC确认反应结束后，加入4N盐酸，将pH调整为4-5。过滤析出的白色固体，进行干燥，以白色固体的形式得到标题化合物(1.4g，85％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61-7.56(m，3H)，3.18-3.11(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H).；MS(ESI)m/z434(M+H)+
实施例241：M-105的合成
(步骤1)4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯
将L-脯氨酸(1.6g，20mol％，14mmol)、CuSO4·5H2O(1.7g，10mol％，6.8mmol)、抗坏血酸钠(2.7g，20mol％，14mmol)、叠氮化钠(6.50g，100mmol)、碳酸钾(11.4g，82.6mmol)、2-戊炔酸甲酯(6.76g，69mmol)、实施例197(步骤1)中所得的化合物(31.2g，69mmol)、DMSO(225ml)、水(25ml)依次加入1L小瓶中。在65℃缓缓过夜搅拌，加入浓氨水(500ml)、水(1.0L)、乙酸乙酯(400ml)的混合物。用乙酸乙酯(600ml×10)提取水相，将有机层用饱和食盐水(3.0L)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤、减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(14.2g，49％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.37(s，1H)，8.13-8.06(m，2H)，8.10-7.96(m，2H)，7.45-7.04(m，2H)，3.27(s，3H)，1.72-1.64(m，2H)，1.04-1.02(m，3H).
(步骤2)4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸 (M-105)
将步骤1中所得的化合物(14.1g，33.4mmol)溶解于甲醇(60ml)，加入氢氧化锂(2N，30ml)，在室温进行30分钟搅拌，然后确认反应结束后，加入4N盐酸，将pH调整为4-5。过滤析出的白色固体，干燥所得的固体，以白色固体的形式得到标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.41(brs，1H)，11.10(brs，1H)，8.70(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).；MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例242：M-106的合成
(步骤1)3-环丙基丙炔酸甲酯
在-78℃将正丁基锂的己烷溶液(2.5mol/L，30.3ml，75.7mmol)缓缓加入乙炔基环丙烷(5.00g，75.7mmol)的THF溶液(50ml)。1小时后，在-78℃加入氯甲酸甲酯(17.7g，189mmol)。将混合物缓缓升温至室温，投入氯化铵水溶液。用二氯甲烷(50ml×3)提取，用硫酸钠干燥，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)进行纯化，得到标题化合物(6.1g，65％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.74(s，3H)，1.41-1.35(m，1H)，0.98-0.90(m，4H).
(步骤2)3-环丙基丙炔酸
将步骤1中所得的化合物(6.10g，49.2mmol)溶解于甲醇(90ml)，加入氢氧化锂(2N，30ml)。在室温进行30分钟搅拌，以TLC确认反应结束后，加入4N盐酸将pH调整为4-5。过滤析出的白色固体，进行干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(4.87g，90％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.42-1.37(m，1H)，0.99-0.95(m，4H).
(步骤3)4-[[5-(4-环丙基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲 酸甲酯
将L-脯氨酸(101mg，20mol％，0.88mmol)、CuSO4·5H2O(110mg，10mol％，0.44mmol)、抗坏血酸钠(174mg，20mol％，0.88mmol)、叠氮化钠(429mg，1.5eq，6.6mmol)、碳酸钾(729mg，1.20eq，5.28mmol)、实施例193(步骤1)中所得的2，5-二氟-4-[(5-碘-2-吡啶基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(2.0g，4.4mmol)、步骤2中所得的3-环丙基丙炔酸(484mg，4.40mmol)、DMSO(25ml)、水(3.0ml)依次加入100ml小瓶中。将混合物在65℃缓缓过夜搅拌后，加入浓氨水(50ml)、水(100ml)、乙酸乙酯(50ml)的混合物。将水层用乙酸乙酯(60ml×10)提取，将有机层用饱和食盐水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤、在减压下浓缩，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(590mg，31％)。HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.46(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，3.89(s，3H)，2.10-2.08(m，1H)，1.09-1.05(m，2H)，0.93-0.90(m，2H).
(步骤4)4-[[5-(4-环丙基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基-2，5-二氟苯甲 酸(M-106)
将步骤2中所得的化合物(590mg，1.35mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入氢氧化钠水溶液(4N，3.0ml)。在室温过夜搅拌后，进行浓缩，加入2N盐酸，将pH调整为4-5。过滤析出的白色固体，由此得到标题化合物(519mg，91％)。
HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.09-1.05(m，2H)，0.92-0.90(m，2H).；MS(ESI)m/z422(M+H)+
实施例243：M-107的合成
(步骤1)4-[[4-(4-环丙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸甲 酯
将L-脯氨酸(160mg，20mol％，1.4mmol)、CuSO4·5H2O(170mg，10mol％，0.68mmol)、抗坏血酸钠(270mg，20mol％，1.4mmol)、叠氮化钠(650mg，1.5eq，10mmol)、碳酸钾(1.14g，1.20eq，8.26mmol)、实施例242(步骤2)中所得的3-环丙基丙炔酸(759mg，6.90mmol)、实施例197(步骤1)中所得的化合物2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(3.12g，6.90mmol)、DMSO(25ml)、水(3.0ml)依次加入250ml的小瓶中。在65℃缓缓过夜搅拌后，加入浓氨水(50ml)、水(100ml)、乙酸乙酯(50ml)。将水层用乙酸乙酯(60ml×10)提取后，将有机层用饱和食盐水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(2.12g，71％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.33(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝4.8Hz，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，3.82(s，3H)，2.08-2.05(m，1H)，1.07-1.02(m，2H)，0.91-0.87(m，2H).
(步骤2)4-[[4-(4-环丙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸 (M-107)
将步骤1中所得的化合物(851mg，1.96mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入氢氧化锂(2N，3.0ml)。在室温进行30分钟搅拌，以TLC确认反应结束后，加入4N盐酸，将pH调整为4-5。过滤析出的白色固体，进行干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物(750mg，91％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ8.38(s，1H)，8.10-8.05(m，4H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.91-0.87(m，2H).；MS(ESI)m/z421(M+H)+
实施例244：M-108的合成
(步骤1)5-溴-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶
将5-溴-2-碘嘧啶(5.87g，20.7mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(4.35g，20.7mmol)、碳酸钾(5.70g，41.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(805mg，1.10mmol)悬浊于DMF(50ml)、水(10ml)，在氮气氛下、在100℃进行4小时搅拌。将混合物在减压下浓缩，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.44g，29％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，2H)，7.25(s，1H)，4.42-3.38(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，2.68-2.66(m，2H).
(步骤2)4-[[4-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃4-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨 基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将步骤1中所得的化合物(1.44g，6.00mmol)、实施例189(步骤1)中所得的化合物(2.2g，6.0mmol)、碳酸钠(1.27g，12.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(220mg，0.3mmol)悬浊于二噁烷(20ml)、水(5.0ml)，在100℃搅拌8小时。将混合物在减压下浓缩，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(1.2g，41％)。
MS(ESI)m/z488(M+H)+
(步骤3)2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基]磺酰基氨基]苯 甲酸甲酯
将步骤2中所得的化合物(1.2g，2.46mmol)、Pd/C(10％，500mg)、甲醇(10ml)加入反应容器，在50psi的氢气氛下、在50℃进行24小时搅拌。冷却至室温后，进行过滤。将溶剂蒸馏除去，得到标题化合物(843mg，70％)。
MS(ESI)m/z490(M+H)+
(步骤4)2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯 甲酸(M-108)
将步骤3中所得的化合物(600mg，1.22mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入氢氧化锂水溶液(2N，3.0ml)。在室温进行2小时搅拌，以TLC确认反应结束后，加入4N盐酸，将pH调整为4-5，过滤析出的白色固体，进行干燥，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1进行洗涤，以白色固体的形式得到标题化合物(512mg，88％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.07(s，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.66-3.59(m，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.04-1.94(m，4H).；MS(ESI)m/z476(M+H)+
实施例245：M-109的合成
(步骤1)氯甲基苯甲酸酯
将仲甲醛(4.5g)和氯化锌(催化量)在0℃进行混合。用1小时向其中滴加苯甲酰氯(20g，0.14mol)。将混合物升温至室温后，在55℃进行10小时搅拌。冷却后，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)进行纯化，得到标题化合物(9.7g，40％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.09-8.07(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，5.96(s，2H).
(步骤2)碘甲基苯甲酸酯
将步骤1中所得的氯甲基苯甲酸酯(10.0g，58.8mmol)、碘化钠(17.6g，117mmol)在乙腈(70.0ml)中、在室温进行24小时搅拌。将乙腈在减压下蒸馏除去，加入二乙醚。过滤析出的固体，用二乙醚充分洗涤，减压下干燥后，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)进行纯化，由此得到标题化合物(14.5g，94％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.06-8.04(m，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，6.17(s，2H).
(步骤3)(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯
将锌(21.6g，332mmol)在210℃进行10分钟加热后，冷却至70℃，再次加热至210℃，进行10分钟搅拌，冷却至室温。加入DMF(100ml)、二溴甲烷(7.72g，41.2mmol)的DMF溶液(20ml)，在90℃进行30分钟搅拌。冷却至室温后，加入氯三甲基硅烷(900mg，8.30mmol)，在室温进行10分钟搅拌。向其中滴加步骤2中所得的化合物(14.5g，55.3mmol)的DMF溶液(60ml)，在35℃进行1.5小时搅拌。将5-溴-2-碘嘧啶(7.9g，28mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3.0g，4.1mmol)悬浊于DMF(80ml)，用注射器加入上述中所得的锌试剂。将混合物在氮气氛下、在80℃进行2小时搅拌后，冷却至室温，进行过滤。向滤液加入水(600ml)，用乙酸乙酯(200ml×3)提取。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)进行纯化，得到标题化合物(7.38g，90％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.79(s，2H)，8.15-8.13(m，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，5.63(s，2H).
(步骤4)(5-溴嘧啶-2-基)甲醇
将1N甲醇钠的甲醇溶液(50ml，0.50mmol)加入步骤3中所得的化合物(7.30g，25.0mmol)的甲醇溶液(15ml)中，在室温进行搅拌。脱保护一结束即将溶剂蒸馏除去，将残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1至15∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.58g，76％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.80(s，2H)，4.82(d，J＝4.0Hz，2H)，3.39(s，1H).
(步骤5)5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶
在0℃向步骤4中所得的化合物(3.72g，19.8mmol)的THF溶液(10ml)中加入氢化钠(60％，1.19g，29.7mmol)，接着加入碘甲烷(4.20g，29.7mmol)，在室温进行1小时搅拌。将混合物在减压下浓缩，将残渣通过硅胶柱层析进行纯化，得到标题化合物(2.4g，60％)。
(步骤6)2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲 酸甲酯
将步骤5中所得的化合物(2.30g，11.3mmol)、实施例189(步骤2)中所得的[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸(4.20g，11.3mmol)、碳酸钠(2.40g，22.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(415mg，0.57mmol)悬浊于二噁烷(50ml)和水(10ml)，在100℃进行8小时搅拌。减压下浓缩，将残渣通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)进行纯化，得到标题化合物(2.95g，58％)。
MS(ESI)m/z450(M+H)+
(步骤6)2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲 酸
将步骤5中所得的2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(700mg，1.56mmol)溶解于甲醇(10ml)，加入氢氧化锂水溶液(2N、3.0ml)。在室温进行2小时搅拌，以TLC确认反应结束后，加入4N盐酸，将pH调整为4-5。过滤析出的白色固体，进行干燥，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1进行洗涤，以白色固体的形式得到标题化合物(617mg，91％)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ9.06(s，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，4.68(s，2H)，3.47(s，3H).；MS(ESI)m/z436(M+H)+
以下的化合物组是对M-1～M-109的各自对应的中间体，使用与实施例39(步骤1)和(步骤2)相同的方法来合成的。应予说明，在以下实施例246～257中，若无特别说明，全部化合物均以TFA盐的形式得到。
实施例246：A-119和B-119的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(2-异丙基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨 基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶 基]丙酸(A-119)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.28-9.22(m，1H)，9.00(s，1H)，8.80-8.71(m，2H)，8.60(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.51-7.36(m，3H)，4.95-4.85(m，1H)，3.61(s，3H)，3.43-3.26(m，2H)，3.26-3.15(m，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H).；MS(ESI)m/z757.28(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(2-异丙基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨 基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶 基]丙酸环己酯(B-119)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，9.25(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.88(dd，J＝7.6，3.5Hz，1H)，8.76(d，J＝5.6Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.56-7.34(m，3H)，4.99-4.86(m，1H)，4.74-4.62(m，1H)，3.61(s，3H)，3.33(dd，J＝6.9，4.4Hz，2H)，3.28-3.17(m，1H)，1.79-1.52(m，4H)，1.50-1.16(m，12H).；MS(ESI)m/z839.59(M+H)+
实施例247：A-120和B-120的合成
(步骤1)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨 基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3- 基)-3-吡啶基]丙酸(A-120)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，8.99(s，1H)，8.74(s，2H)，8.68(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98-7.83(m，6H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，4.73-4.63(m，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，4H)，3.59(s，3H)，3.29(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)，2.40-2.27(m，2H).；MS(ESI)m/z770.42(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨 基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3- 基)-3-吡啶基]丙酸环己酯(B-120)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.88(s，1H)，8.99(s，1H)，8.86-8.79(m，1H)，8.74(s，2H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95-7.84(m，6H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.21(m，2H)，4.75-4.64(m，2H)，4.13-4.07(m，4H)，3.59(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，9.6Hz，1H)，2.40-2.27(m，2H)，1.78-1.58(m，4H)，1.50-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z852.3(M+H)+
实施例248：A-121和B-121的合成
(步骤1)(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙 酸(A-121)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，8.05-7.96(m，2H)，7.90(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.94-4.84(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42-3.23(m，2H)，2.77-2.65(m，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z732.22(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙 酸环己酯(B-121)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.6，3.3Hz，1H)，8.69(d，J＝0.9Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，8.06-7.97(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.61(s，3H)，3.39-3.24(m，2H)，2.78-2.67(m，2H)，1.76-1.52(m，4H)，1.46-1.18(m，9H).；MS(ESI)m/z814.39(M+H)+
实施例249：A-122和B-122的合成
(步骤1)(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙 酸(A-122)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，8.99(s，1H)，8.73-8.66(m，2H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.94-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，4.74-4.63(m，1H)，3.59(s，3H)，3.29(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z732.38(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙 酸环己酯(B-122)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.17-8.09(m，2H)，8.06-7.97(m，2H)，7.96-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，4.75-4.64(m，2H)，3.59(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.7Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，9.6Hz，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.78-1.58(m，4H)，1.48-1.19(m，9H).；MS(ESI)m/z814.39(M+H)+
实施例250：A-123和B-123的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲 酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸 (A-123)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.22(s，2H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.98-7.93(m，2H)，7.93-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，4.74-4.63(m，1H)，3.59(s，3H)，3.29(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H).；MS(ESI)m/z704.42(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲 酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸 环己酯(B-123)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.23(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.99-7.94(m，2H)，7.92(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，4.76-4.65(m，2H)，3.60(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，1.79-1.57(m，4H)，1.51-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z786.35(M+H)+
实施例251：A-124和B-124的合成
(步骤1)(2S)-2-[[4-[[5-(4-环丙基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5- 二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡 啶基]丙酸(A-124)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，9.26(d，J＝2.5Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.80-8.73(m，2H)，8.61-8.54(m，2H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.32(m，2H)，4.96-4.86(m，1H)，3.62(s，3H)，3.46-3.26(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.05-0.95(m，2H)，0.85-0.76(m，2H).；MS(ESI)m/z745.46(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[4-[[5-(4-环丙基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]-2，5- 二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡 啶基]丙酸环己酯(B-124)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.13(s，1H)，9.26(d，J＝2.5Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.61-8.53(m，2H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，4.98-4.88(m，1H)，4.75-4.64(m，1H)，3.61(s，3H)，3.40-3.25(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.78-1.53(m，4H)，1.48-1.19(m，6H)，1.05-0.93(m，2H)，0.85-0.76(m，2H).；MS(ESI)m/z827.55(M+H)+
实施例252：A-125和B-125的合成
(步骤1)(2S)-2-[[4-[[4-(4-环丙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟- 苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸 (A-125)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，8.96(s，1H)，8.65(s，1H)，8.61(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13-8.05(m，2H)，8.04-7.96(m，2H)，7.87(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.33-7.17(m，4H)，4.68-4.57(m，1H)，3.59(s，3H)，3.23(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.0，9.9Hz，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.02-0.93(m，2H)，0.83-0.75(m，2H).；MS(ESI)m/z743.5(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[4-[[4-(4-环丙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟- 苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸 环己酯(B-125)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，8.96(s，1H)，8.76(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.14-8.05(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.33-7.17(m，4H)，4.75-4.58(m，2H)，3.59(s，3H)，3.22-3.04(m，2H)，2.10-1.96(m，1H)，1.80-1.56(m，4H)，1.50-1.17(m，6H)，1.02-0.93(m，2H)，0.84-0.75(m，2H).；MS(ESI)m/z825.55(M+H)+
实施例253：A-126和B-126的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基] 丙酸(A-126)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.96(s，1H)，9.13(s，2H)，8.97(s，1H)，8.60(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.99-7.92(m，2H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，4.68-4.57(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.53-3.42(m，2H)，3.27-3.01(m，3H)，1.95-1.75(m，4H).；MS(ESI)m/z798.55(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基] 丙酸环己酯(B-126)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.14(s，2H)，8.96(s，1H)，8.76(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07-8.00(m，2H)，8.00-7.93(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，4.75-4.57(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.54-3.44(m，2H)，3.22-3.04(m，3H)，1.95-1.56(m，8H)，1.50-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z880.6(M+H)+
实施例254：A-127和B-127的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡 啶基]丙酸(A-127)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H)，9.13(s，2H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.99-7.92(m，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.33-7.22(m，2H)，4.74-4.63(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.54-3.42(m，2H)，3.29(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.19-3.03(m，2H)，1.95-1.74(m，4H).；MS(ESI)m/z799.51(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氧吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡 啶基]丙酸环己酯(B-127)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，8.01-7.93(m，2H)，7.92(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝10.6，6.2Hz，2H)，4.76-4.64(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.49-3.43(m，2H)，3.24(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.19-3.06(m，2H)，1.96-1.56(m，8H)，1.50-1.16(m，6H).；MS(ESI)m/z881.64(M+H)+
实施例255：A-128和B-128的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基] 丙酸(A-128)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.18(s，2H)，8.96(s，1H)，8.60(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，8.02-7.94(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.24(m，4H)，7.24-7.17(m，2H)，4.63(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.23(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.0，9.9Hz，1H).；MS(ESI)m/z758.54(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基] 丙酸环己酯(B-128)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.96(s，1H)，8.76(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，8.02-7.94(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，4.75-4.57(m，4H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.24-3.04(m，2H)，1.80-1.56(m，4H)，1.48-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z840.59(M+H)+
实施例256：A-129和B-129的合成
(步骤1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡 啶基]丙酸(A-129)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.96(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.01(m，2H)，8.01-7.93(m，2H)，7.93-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.23(m，2H)，4.74-4.64(m，1H)，4.62(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.29(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H).；MS(ESI)m/z759.5(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基 氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡 啶基]丙酸环己酯(B-129)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.10-8.01(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.95-7.85(m，2H)，7.40(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，4.76-4.64(m，2H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，1.78-1.58(m，4H)，1.50-1.19(m，6H).；MS(ESI)m/z841.59(M+H)+
实施例257：A-130和B-130的合成
(步骤1)(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸 (A-130)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.91(s，1H)，8.96(s，1H)，8.69(s，1H)，8.61(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，8.05-7.97(m，2H)，7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.33-7.17(m，4H)，4.68-4.57(m，1H)，3.59(s，3H)，3.23(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H).；MS(ESI)m/z731.5(M+H)+
(步骤2)(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯 甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸环 己酯(B-130)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.93(s，1H)，8.96(s，1H)，8.77(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.17-8.09(m，2H)，8.06-7.97(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.33-7.17(m，4H)，4.75-4.58(m，2H)，3.59(s，3H)，3.22-3.04(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.79-1.56(m，4H)，1.50-1.19(m，9H).；MS(ESI)m/z813.51(M+H)+
实施例258
(1)VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验
对抑制已知表达α4β1整联蛋白的人T细胞系细胞株Jurkat与VCAM-1结合的试验物质的能力进行测定。
在96孔的微量滴定板中，以50μL/孔加入用缓冲液A(碳酸缓冲液、pH9.6)稀释了的重组人VCAM-1/Fc(R&Dsystems)溶液(1μg/mL)，在4℃孵育一夜。用PBS洗涤1次后，以150μL/孔加入BlockAce(雪印乳业)，在室温孵育2小时。除去后，用PBS实施1次洗涤。
将经结合缓冲液(含有40mMHEPES、0.2％BSA和4mMMnCl2的DMEM)稀释的各种浓度的试验物质和Jurkat细胞(2x106细胞/mL)各100μL添加于包被有VCAM-1/Fc的板(5x105细胞/孔)，在30℃孵育15分钟～60分钟。使细胞与孔结合后，用PBS洗涤，由此将未结合的细胞除去。以50μL/孔向板中加入缓冲液C(含有1.5％TritonX-100的PBS)，将结合的Jurkat细胞溶解。向细胞溶解液30μL中加入30μL的底物缓冲液(SubstrateBuffer)(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay)，在室温、暗处反应30分钟。各自加入30μL的停止液(StopSolution)(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay)，使用酶标仪测定490nm的吸光度。这里所得的吸光度是对各孔的上清液中溶出的乳酸脱氢酶(LDH)活性进行检测，即，与结合于VCAM-1而残留于板上的Jurkat细胞的数目成比例。重复进行试验，求出将不含试验物质的孔的吸光度作为100％时的各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度IC50，将所得结果汇总示于表1。应予说明，作为试验化合物，使用该实施例中合成的化合物中的游离体的化合物(化合物A-1～A-39)。以下相同。
(2)MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验
对抑制已知表达α4β7整联蛋白的人B细胞系细胞株RPMI-8866与MAdCAM-1结合的试验物质的能力进行测定。
在96孔的微量滴定板中，以50μL/孔加入用缓冲液A(碳酸缓冲液、pH9.6)稀释了的重组小鼠MAdCAM-1/Fc(R&Dsystems)溶液(0.75μg/mL)，在4℃孵育一夜。用PBS洗涤1次后，以150μL/孔加入BlockAce(雪印乳业)，在室温孵育2小时。除去后，用PBS实施1次洗涤。
将经结合缓冲液(含有40mMHEPES、0.2％BSA和4mMMnCl2的DMEM)稀释的各种浓度的试验物质和RPMI-8866细胞(2x106细胞/mL)各100μL添加于包被有MAdCAM-1/Fc的板(5x105细胞/孔)，在30℃孵育15分钟～60分钟。使细胞与孔结合后，用PBS洗涤，由此将未结合的细胞除去。以50μL/孔向板中加入缓冲液C(含有1.5％TritonX-100的PBS)，将结合的RPMI-8866细胞溶解。向细胞溶解液30μL中加入30μL的底物缓冲液(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay)，在室温、暗处反应30分钟。各自加入30μL的停止液(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay)，使用酶标仪测定490nm的吸光度。这里所得的吸光度是对各孔的上清液中溶出的乳酸脱氢酶(LDH)活性进行检测，即，与结合于MAdCAM-1而残留于板上的RPMI-8866细胞的数目成比例。重复进行试验，求出将不含试验物质的孔的吸光度作为100％时的各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度IC50，将所得结果汇总示于表1。
应予说明，表中的选择率是通过将VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活 性评价试验中的IC50值除以MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验中的IC50值而求出。
(3)血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验(1)
对抑制已知表达α4β7整联蛋白的人B细胞系细胞株RPMI-8866与MAdCAM-1结合的试验物质的能力进行测定。
在96孔的微量滴定板中，以50μL/孔加入用缓冲液A(碳酸缓冲液、pH9.6)稀释了的重组小鼠MAdCAM-1/Fc(R&Dsystems)溶液(1μg/mL)，在4℃孵育一夜。用PBS洗涤1次后，以150μL/孔加入BlockAce(雪印乳业)，在室温孵育2小时。除去后，用PBS实施1次洗涤。
将经结合缓冲液(含有40mMHEPES、0.2％BSA和4mMMnCl2的DMEM)稀释的各种浓度的试验物质和RPMI-8866细胞(2x106细胞/mL)按以最终浓度计含有50％人血清的方式各100μL添加于包被有MAdCAM-1/Fc的板(5x105细胞/孔)，在30℃孵育15分钟～60分钟。使细胞与孔结合后，用PBS洗涤，由此将未结合的细胞除去。以50μL/孔向板中加入缓冲液C(含有1.5％TritonX-100的PBS)，将结合的RPMI-8866细胞溶解。向细胞溶解液30μL中加入30μL的底物缓冲液(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay)，在室温、暗处反应30分钟。各自加入30μL的停止液(Promega、CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay)，使用酶标仪测定490nm的吸光度。这里所得的吸光度是对各孔的上清液中溶出的乳酸脱氢酶(LDH)活性进行检测，即，与结合于MAdCAM-1而残留于板上的RPMI-8866细胞的数目成比例。重复进行试验，求出将不含试验物质的孔的吸光度作为100％时的各浓度下的细胞的结合率，计算造成50％结合抑制的浓度IC50，将所得结果汇总示于表1。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
(4)血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验(2)
与前述试验(3)相同地进行，测定血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性。将该结果示于表2。对于其中记载的化合物类，确认到通过将VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验中的IC50值除以MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验中的IC50值而求出的选择率均为100倍以上，具有优良的特性。VCAM-1/α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验和MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性评价试验依照前述试验(1)和(2)中记载的方法来实施。
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
由表1和表2的结果可知，本发明的化合物与专利文献1的化合物相比，选择性更高(对α4β1效果低，对α4β7效果高)，特别是血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整联蛋白结合抑制活性极高。这样，在选择性高(对α4β1效果低、对α4β7效果高)时，具有下述优点：可以减少对抑制遍布全身的淋巴细胞的浸润的α4β1的作用，大幅抑制对特异性地表达于肠道的α4β7的作用，因此可以更加有效地治疗适应症。

Claims (10)

1.下述通式(1)所示的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
式中，
A表示下述通式(2-1)或(2-2)所示的基团，
式中，
Arm选自苯基、吡啶基和咪唑基，
R1、R11各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基中的任一者，
R12、R13、R14各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基氨基中的任一者，
R2、R3各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基中的任一者；
B表示可被碳原子数1～6的烷基取代的碳原子数1～6的烷氧基、羟基中的任一者；
R41表示氢原子；
a、b、c、d各自独立地表示C-R31、C-R32、C-R33或C-R34，但a、b、c、d中的1个或2个也可以表示氮原子；
R31、R32、R33、R34各自独立地表示氢原子、卤素原子中的任一者，但R31、R32、R33、R34中的任一者是卤素原子；
e、f、g、h各自独立地表示C-H，但e、f、g、h中的1个或2个也可以表示氮原子；
D表示可具有选自羟基、碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的烷氧基中的取代基的苯基、或可具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的烷氧基中的取代基且具有氮原子作为成环原子的6元的芳香族杂环基；
E表示可具有选自卤素原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、和4～6元的环状氨基中的取代基的芳香族杂环基，该芳香族杂环基选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基和四唑基；可被碳原子数1～6的烷基或四氢吡喃基碳原子数1～6的烷基取代的氨基羰基；氢原子、羟基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基羰基、或碳原子数1～6的烷基氧基羰基，但碳原子数1～6的烷基羰基和碳原子数1～6的烷基氧基羰基也可以与D的苯基键合而形成1-氧代茚满基、3-氧代-1H-异苯并呋喃基，
其中，所述碳原子数1～6的烷基是直链、支链或环状烷基。
2.权利要求1所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，D的芳香族杂环基是可具有选自碳原子数1～6的烷基、和碳原子数1～6的烷氧基中的取代基的吡啶基。
3.权利要求1所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，E是可被碳原子数1～6的烷基、或四氢吡喃基碳原子数1～6的烷基取代的氨基羰基。
4.权利要求1所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R11是碳原子数1～6的烷基。
5.权利要求1所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R31、R32、R33、R34中，1个为卤素原子且剩余为氢原子，或者2个为卤素原子且剩余为氢原子。
6.权利要求1所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
A为通式(2-1)或(2-2)所示的基团，Arm为吡啶基或咪唑基，R1和R11为碳原子数1～6的烷基，
R31、R32、R33、R34中，2个为卤素原子且剩余为氢原子，
g为C-H或氮原子，
e为C-H或氮原子，
D为可具有碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基的苯基、或可具有碳原子数1～6的烷基或碳原子数1～6的烷氧基的吡啶基，
E为可具有碳原子数1～6的烷基或4～6元的环状氨基的吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡咯基，或者为可被碳原子数1～6的烷基或四氢吡喃基碳原子数1～6的烷基取代的氨基羰基。
7.药物组合物，其含有权利要求1～6中任一项所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
8.α4β7整联蛋白依赖性的粘附过程与病理状况相关的炎性疾病的治疗剂或预防剂，其以权利要求1～6中任一项所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
9.α4β7整联蛋白抑制剂，其以权利要求1～6中任一项所述的磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，
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