CN110891964A - 靶向α4β7整合素的均环肽 - Google Patents
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Abstract
本文描述了α4β7整合素的拮抗剂，且更具体地描述了环肽拮抗剂，诸如式(I)的化合物：
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月10日提交的美国临时专利申请No.62/504309的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及α4β7整合素的拮抗剂，且更具体地涉及环肽拮抗剂。
背景技术
整合素是跨膜受体，其是细胞-细胞和细胞-细胞外基质(ECM)相互作用的桥梁。当被触发时，整合素触发向内化学通路(信号转导)，诸如ECM的化学成分和力学状态。
整合素是专性异二聚体，具有两条不同的链：α(阿尔法)和β(贝塔)亚基。
α4β7整合素在淋巴细胞上表达，并通过其与存在于粘膜淋巴器官的高内皮小静脉中的粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)结合而负责T细胞归巢至肠道相关淋巴组织。
已经显示特定整合素-配体相互作用的抑制剂作为抗炎剂可有效治疗各种自身免疫性疾病。例如，对α4β7显示出高结合亲和力的单克隆抗体已经对胃肠道自身炎性/自身免疫性疾病(诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)显示出治疗益处。
需要开发改进的α4β7拮抗剂以预防或治疗炎性病症和/或自身免疫性疾病。
在申请人的PCT公开No.WO 2010/105363中描述了制备环肽(nacellin)的某些方法。在申请人的PCT专利申请No.PCT/CA2016/000274中描述了α4β7整合素的Nacellin拮抗剂。在申请人的美国临时专利申请No.62/421,117中描述了α4β7整合素的多聚体Nacellin拮抗剂。
发明内容
在一方面，提供了式(I)的化合物：
其中
R1为H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代；
R2和R3各自独立地是蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸链，
前提是R2和R3可以彼此共价连接形成环或可以与R1共价连接形成环状仲胺，
R4为H、低级烷基、苄基、烯基、低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基；-CH2C(O)R；或-C(O)Rc；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代，
或与R5或R6一起成为蛋白原或非蛋白原氨基酸的环状侧链，其N末端为N-R4，其中所述蛋白原或非蛋白原氨基酸可以被合适的取代基取代；
R5和R6独立地选自其N末端为N-R4的蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸侧链，或者可以与R4形成环状侧链；
立体中心1*和2*各自独立地选自R和S；以及
其中，Z是氨基酸的氨基末端；-C＝O-相邻的L是氨基酸的羧基末端；且L与Z和–C＝O-一起是具有下式的肽：
Xy–Xz–X1–X2–X3
其中Xy是蛋白原或非蛋白原氨基酸；
Xz不存在或是蛋白原或非蛋白原氨基酸；
X1是亮氨酸或叔丁基-Ala；
X2是Asp；以及
X3是Thr、Ile、MeThr、alloThr、Abu、Thr(OBn)、Val或alloIle。
在一方面，提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或多聚体以及药学上可接受的载体。
在一方面，提供了治疗患者中炎症或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体。
在一方面，提供了用于治疗患者中与α4β7整合素的生物学功能相关的病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体。
在一方面，提供了用于治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体，其中所述疾病或病症是病毒或逆转录酶病毒的局部或全身感染。
在一方面，提供了用于治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体，其中所述疾病或病症是甲、乙或丙型肝炎、肝性脑病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、静脉曲张破裂出血、血色沉着病、威尔逊病、酪氨酸血症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝细胞癌、肝癌、原发性胆汁性胆管炎、原发性胆管硬化症、胆道疾病或自身免疫性肝炎。
在其他方面，提供了本文所述的化合物或多聚体在治疗或预防上述疾病和病症中的用途。
在其他方面，提供了本文所述的化合物或多聚体在制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
在其他方面，提供了本文所述的化合物或多聚体，用于治疗或预防上述疾病和病症。
附图说明
在下面的详细描述中，本发明的优选实施方式的这些和其他特征将变得更加明显，在这些详细描述中参考了附图和表格，其中：
图1示出了本申请的代表性化合物1-6。
图2示出了本申请的代表性化合物7-12。
图3示出了本申请的代表性化合物13-15。
图4示出了本申请的代表性多聚体化合物16-17。
图5示出了本申请的代表性多聚体化合物18-19。
图6示出了化合物抑制表达整合素α4β7的人细胞系粘附在包被有MAdCAM-1的平板上的能力。抑制表达整合素α4β7的RPMI8866细胞粘附至MAdCAM-1包被的平板的剂量响应曲线。误差条表示标准偏差。
图7示出了化合物抑制表达整合素α4β1的人细胞系粘附在包被有VCAM-1的平板上的能力。抑制表达整合素α4β1的RAMOS细胞粘附至VCAM-1包被的平板的剂量响应曲线。误差条表示标准偏差。
图8示出了使用全血配体置换试验测量的化合物受体占用率(RO)。在代表性实验中，抑制MAdCAM与α4β7Th记忆细胞结合的剂量响应曲线。误差条表示化合物编号16的重复数据点的标准偏差。
图9示出了使用全血配体置换试验测量的化合物受体占用率(RO)。在代表性实验中，抑制MAdCAM与α4β7-阴性Th记忆细胞结合的剂量响应曲线。
具体实施方式
在以下描述中，阐述了许多具体细节以提供对本发明的深入理解。然而，应理解的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。
在一方面，提供了式(I)的化合物：
其中
R1为H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代；
R2和R3各自独立地是蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸链，
前提是R2和R3可以彼此共价连接形成环或可以与R1共价连接形成环状仲胺，
R4为H、低级烷基、苄基、烯基、低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基；-CH2C(O)R；或-C(O)Rc；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代，
或与R5或R6一起成为蛋白原或非蛋白原氨基酸的环状侧链，其N末端为N-R4，其中所述蛋白原或非蛋白原氨基酸可以被合适的取代基取代；
R5和R6独立地选自其N末端为N-R4的蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸侧链，或者可以与R4形成环状侧链；
立体中心1*和2*各自独立地选自R和S；以及
其中，Z是氨基酸的氨基末端；-C＝O-相邻的L是氨基酸的羧基末端；并且L与Z和–C＝O-一起是具有下式的肽：
Xy–Xz–X1–X2–X3
其中Xy是蛋白原或非蛋白原氨基酸；
Xz不存在或是蛋白原或非蛋白原氨基酸；
X1是亮氨酸或叔丁基-Ala；
X2是Asp；以及
X3是Thr、Ile、MeThr、alloThr、Abu、Thr(OBn)、Val或alloIle。
如本文所用，术语“氨基酸”是指含有胺基团、羧酸基团和侧链的分子，侧链可变。氨基酸意为不仅包括蛋白质中常见的二十种氨基酸，还包括本领域技术人员已知的非标准氨基酸和非天然氨基酸衍生物，并因此包括但不限于α、β和γ氨基酸。肽是至少两个氨基酸的聚合物，并且可以包括标准、非标准和非天然氨基酸。肽是两个或多个氨基酸的聚合物。在本文中使用以下缩写：
在本发明的上下文中使用的术语“合适的取代基”意为独立地包括H；羟基；氰基；烷基，诸如低级烷基，诸如甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、己基等；烷氧基，诸如低级烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基等；芳氧基，诸如苯氧基等；乙烯基；烯基，诸如己烯基等；炔基；甲酰基；卤代烷基，诸如包括CF3、CCl3等的低级卤代烷基；卤离子；芳基，诸如苯基和萘基；杂芳基，诸如噻吩基和呋喃基等；酰胺，诸如C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自低级烷基、芳基或苄基等；酰基，诸如C(O)-C6H5等；酯，诸如-C(O)OCH3等；醚和硫醚，诸如O-Bn等；硫代烷氧基；膦基；和-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自低级烷基、芳基或苄基等。应理解，在本发明的上下文中使用的合适的取代基意为表示不干扰通过本发明的方法形成所需产物的取代基。
如在本发明的上下文中所使用的，本文中单独或与另一取代基组合使用的术语“低级烷基”是指含有一至六个碳的非环直链或支链烷基取代基，并且包括例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。对于关于碳原子数的“低级烷氧基”、“低级硫代烷基”、“低级烯基”等，应按所述术语的类似用法来理解。例如，本文所用的“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基。
术语“烷基”涵盖低级烷基，并且还包括具有多于六个碳原子的烷基基团，诸如例如具有七至十个碳原子的非环直链或支链烷基取代基。
本文中单独或与另一取代基组合使用的术语“芳基”是指芳族单环体系或芳族多环体系。例如，术语“芳基”包括苯基或萘基环，并且还可以包括较大的芳族多环系统，诸如荧光(例如蒽)或放射性标记及其衍生物。
本文中单独或与另一取代基组合使用的术语“杂芳基”是指含有选自氮、氧和硫的一至4个杂原子并形成芳族体系的5、6或7元不饱和杂环。术语“杂芳基”还包括包含5、6或7元不饱和杂环的多环芳族体系，所述5、6或7元不饱和杂环含有选自氮、氧和硫的一至4个杂原子。
本文中单独或与另一取代基组合使用的术语“环烷基”是指环烷基取代基，其包括例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“环烷基-烷基-”是指与环烷基直接连接的烷基；且包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基、1-环己基乙基和2-环己基乙基。对于本文中使用的芳基-烷基-、芳基-低级烷基-(例如苄基)、-低级烷基-烯基(例如烯丙基)、杂芳基-烷基-等，应按“烷基”或“低级烷基”术语的类似用法来理解。例如，术语“芳基-烷基-”是指与芳基键合的烷基。芳基-烷基-的实例包括但不限于苄基(苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基。
本文中单独或与另一基团组合使用的术语“杂环”是指通过从包含选自氮、氧和硫的一至四个杂原子的三元至七元饱和或不饱和(包括芳族)环状化合物中除去氢而衍生的一价基团。这样的杂环的实例包括但不限于氮丙啶、环氧化物、氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩，乙内酰脲、二氮杂卓、咪唑、异噁唑、噻唑、四唑、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、1,4-二噁烷、4-吗啉、4-硫代吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物或嘧啶等。
本文中单独或与另一基团组合使用的术语“烯基”旨在表示含有两个或更多个碳原子的不饱和非环直链基团，其中至少两个碳原子通过双键彼此键合。这样的基团的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。
本文中使用的术语“炔基”旨在表示含有两个或更多个碳原子的不饱和非环直链基团，其中至少两个碳原子通过三键彼此键合。这样的基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。
本文中单独或与另一基团组合使用的术语“烷氧基”是指基团-O-(C1-n)烷基，其中烷基如上定义含有1个或多个碳原子，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1,1-二甲基乙氧基。如上所述，当n为1至6时，适用术语“低级烷氧基”，而术语“烷氧基”涵盖“低级烷氧基”以及其中n大于6(例如，n＝7至10)的烷氧基基团。本文中单独或与另一基团组合使用的术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上文所定义。
保护基团或保护基是引入分子中以在随后的化学反应中获得化学选择性的取代基。许多保护基在本领域中是已知的，并且技术人员将理解会并入的和可以与本文描述的方法结合使用的保护基的种类。在“基于保护基的肽合成中”，通常是固相肽合成，所需的肽是通过将氨基酸部分逐步添加至构建肽链中而制备的。在固相合成中，两种最广泛使用的方案采用叔丁氧羰基(Boc)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)作为氨基保护基。氨基保护基通常在合成过程中保护氨基免于不期望的反应，并随后可以将其去除以呈现胺。在Greene,T.W.etal.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley&Sons(1999)中公开了常用的氨基保护基。氨基保护基包括酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基-或芳氧基-羰基基团(其与受保护的胺形成氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α-,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。胺保护基还包括环氨基保护基，诸如邻苯二甲酰基和二硫代琥珀酰亚胺基，其将氨基氮并入杂环中。通常，氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc和Cbz。选择和使用合适的氨基保护基用于手头的合成任务完全在普通技术人员的技术范围内。
在一些实施方式中，R1是H。在其他实施方式中，R2或R3与R1共价连接以形成具有NR1作为N-末端的脯氨酸。
在一些实施方式中，R2和R3不同时为H。
在一些实施方式中，R2和R3各自独立地选自由蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸链组成的组。
在一些实施方式中，R2和R3分别是H和CH3或相反。
在一些实施方式中，R2或R3是-CH2-S-Rs，其中Rs选自低级烷基；低级氨基烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代；优选地，Rs是苯基或被低级烷基、卤素或低级氨基烷基取代的苯基。
在一些实施方式中，R4是H。在其他实施方式中，R4与R5或R6形成环，使得脯氨酸残基具有N-R4作为其N-末端。
在一些实施方式中，n是1。
在一些实施方式中，Z与L和–C＝O一起如化合物1-19中任一种所示。
在一些实施方式中，其中，X1是Leu。
在一些实施方式中，X2是Asp。
在一些实施方式中，X3是Thr。
在一些实施方式中，X3是Val。
在一些实施方式中，X3是Ile。
在一些实施方式中，Xy和Xz各自独立地是蛋白原或非蛋白原的α-氨基酸。
在一些实施方式中，Xz是蛋白原或非蛋白原的β-氨基酸。
在一些实施方式中，Xy和Xz各自是一级氨基酸。
在一些实施方式中，Xy是(1,2-cis-ACHC)、(2,4-二氯-MePhe)、(2,4-二氯-Phe)、(2-氨基甲基-dPhe)、(2-氨基甲基-Phe)、(2-氮杂-Phe)、(2-溴-Phe)、(2-CF3-Phe)、(2-氯-Phe)、(2-氟-MePhe)、(2-氟-Phe)、(2-碘-dPhe)、(2-碘-Phe)、(2-苯基-dPhe)、(2-苯基-Phe)、(3,3-二苯基-Ala)、(3,4,5-三氟-Phe)、(3,4-二甲氧基-Phe)、(3,5-二溴-Tyr)、(3-氨基甲基-4-溴-苯甲酸)、(3-氨基甲基-4-吗啉基-苯甲酸)、(3-氨基甲基-4-哌啶基-苯甲酸)、(3-氨基甲基-5-溴-苯甲酸)、(3-氨基甲基-6-溴-苯甲酸)、(3-氨基甲基-苯甲酸)、(3-氨基甲基-dPhe)、(3-氨基甲基-Phe)、(3-氮杂-dPhe)、(3-氮杂-Phe)、(3-苯并噻吩基-Ala)、(3-苯并噻吩基-dAla)、(3-碘-Phe)、(3-苯基-dPhe)、(3-苯基-Phe)、(4-氨基-dPhe)、(4-氨基甲基-dPhe)、(4-氨基甲基-Phe)、(4-氨基甲基-Phe)-还原型、(4-氨基-Phe)、(4-氮杂-dPhe)、(4-氮杂-Phe)、(4-胍基-Phe)、(4-碘-Phe)、(N-苄基-3-氨基甲基-苯甲酸)、(N-苄基-Gly)、(N-甲基-3-氨基甲基-苯甲酸)、(哌啶-4-氨基-4-羧酸)、(乙烯基-Br-Leu)、[(2-哌嗪基-2-苯基)-dPhe]、[(2-哌嗪基-2-苯基)-Phe]、[1-(S)-异吲哚啉-羧酸]、[2-(2,5-二甲基-异噁唑)-dPhe]、[2-(2,5-二甲基-异噁唑)-Phe]、[2-(2,6-二甲基苯基)-Phe]、[2-(2-溴-3-吡啶基)-Phe]、[2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-Phe]、[2-(2-甲氧基-苯基)-Phe]、[2-(2-吡啶基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-dPhe]、[2-(3-溴-2-吡啶基)-Phe]、[2-(3-甲氧基-苯基)-Phe]、[2-(3-吡啶基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(3-吡啶基)-Phe]、[2-(3-喹啉基)-Phe]、[2-(4-甲氧基-苯基)-Phe]、[2-(4-吡啶基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(4-吡啶基)-Phe]、[2-(4-喹啉基)-Phe]、[2-(5-喹啉基)-dPhe]、[2-(5-喹啉基)-MePhe]、[2-(5-喹啉基)-Phe]、[2-(5-喹啉基)-Phe]-还原型、[2-(氨基-苄基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(苯并噻唑-5-基)-Phe]、[2-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-Phe]、[2-[3-(1-哌嗪基)苯基]-Phe]-BetaHomoLys、[2-[4-(1-哌嗪基)苯基]-Phe]、[2-碘-Phe]、[3-(2,6-二甲氧基-苯基)-dPhe]、[3-(2,6-二甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(2,6-二甲基-苯基)-Phe]、[3-(2-氨基苄基-4-噻唑基)-Ala]、[3-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(2-甲氧基-苯基)-dPhe]、[3-(2-甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(2-噻吩基)-dAla、[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-dPhe]、[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(3,4-二氟-苯基)-Phe]、[3-(3'-吡啶基)-Ala]、[3-(4-喹啉基)-dPhe]、[3-(4-噻唑基)-Ala]、[3-(4-噻唑基)-Ala]-还原型、[3-(4-噻唑基)-dAla]、[3-(5-喹啉基)-dPhe]、[3-(苯并噻唑-5-基)-Phe]、[3-(喹啉-4-基)-Phe]、[3-氨基甲基-(4-甲基吡唑-3-基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2,5-二甲氧基-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2,5-二甲基-异噁唑)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2-氨基甲基苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2-氟-吡啶基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-氨基甲基苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-CF3-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-N,N-二甲基苯胺)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-N,N-二甲基-二芳基醚)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-喹啉基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-硫苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-氨基甲基苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-羧基)-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-羟基-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-N,N-二甲基-甲酰胺-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-喹啉基)]-苯甲酸、[3-氨基甲基-4-(5-嘧啶基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(5-喹啉基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(N,N-二甲基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(胡椒基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[(2,3,4-三-甲氧基)-苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[2-(1-哌嗪基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[2-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[3-(1-哌嗪基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基-4-AlexaFluor 647)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基-4-FITC)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[5-(2,4-二甲基)噻唑]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-5-(4-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[4-(2,6-二甲基-苯基)-Phe]、[4-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-Phe]、[4-(2-甲氧基-苯基)-Phe]、[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-Phe]、[N-甲基-3-氨基甲基-4-(4-喹啉基)-苯甲酸]、1Nal、2Igl、2Nal、Aic、alphaMePhe、Atc、betaHomoLys、betahomoMet、BetaHomoPhe、Bip、Cha、Chg、cycloLeu、d2Igl、Dap(Cbz)、dArg、dhomoPhe、dLys、dMet、dNle、dOrn、dOrn(二甲基)、dPip、dPro、dSer(OBn)、dTic、dTiq、dTrp、dTyr、dTyr(OAllyl)、dTyr(OBn)、F、H、His(Bn)、HomoPhe、Hyp、Hyp(OBn)、Igl、K、M、MeMet、MePhe、metaY(Opr)、MeTyr、Nva、Orn(乙酰胺)、Orn(苯甲酰胺)、Orn(氨基甲酸乙酯)、Orn(甲烷磺酰胺)、Orn(戊酰胺)、P、Phe-还原型、Pip、R、Tic、Tyr(2-甲氧基二芳基醚)、Tyr(2-甲苯基二芳基醚)、Tyr(3,4-二氟二芳基醚)、Tyr(3,4-二甲基二芳基醚)、Tyr(3-CO2Me二芳基醚)、Tyr(3-氟二芳基醚)、Tyr(3-甲氧基二芳基醚)、Tyr(3-甲基二芳基醚)、Tyr(4-CF3二芳基醚)、Tyr(4-CO2H二芳基醚)、Tyr(4-CO2Me二芳基醚)、Tyr(4-氟二芳基醚)、Tyr(4-甲氧基二芳基醚)、Tyr(OAllyl)、Tyr(OPh)、W或Y。
在一些实施方式中，Xz是dThr、P、dPro、Sar、cycloLeu、dLys、dArg、dSer、Pip、dTic、dPip、Hyp、dHyp、(cis-dHyp)、dMeLys、dNle、dMeArg、G、A、dAla、dVal、dPro、Aze、betaHomoPro、2Abz、betaHomoIle、dbetaHomoPro、betaHomoNle、MebetaHomoLys(Me)2、(3-氨基甲基-4-溴-苯甲酸)、[3-氨基甲基-4-(4-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2,5-二甲基-异噁唑)-苯甲酸]或[3-氨基甲基-4-(3-氨基甲基-苯基)-苯甲酸]。
在一些实施方式中，Xz不是betaHomoLys。
在一些实施方式中，Xz不是β氨基酸。
在一些实施方式中，所述化合物包含21元环。
在一些实施方式中，所述化合物是化合物1-19中的任何一种。
在一方面，提供了多聚体，其包含共价连接在一起的多种本文所述的化合物。
在多聚体的一些实施方式中，多种化合物都是相同的。
在一些实施方式中，多聚体是二聚体。
在一些实施方式中，多聚体是三聚体。
在一些实施方式中，多聚体是四聚体。
在一些实施方式中，多聚体是五聚体。
在多聚体的一些实施方式中，化合物通过接头连接。
在多聚体的一些实施方式中，化合物在与R4、R5/R6或Xy相关的碳处连接在一起。
在一方面，提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或多聚体以及药学上可接受的载体。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性的或可分散的，其适合于治疗疾病而没有过度的毒性、刺激性和过敏反应；其与合理的收益/风险比相称，并且对于其预期用途是有效的。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者分别通过用合适的酸处理氨基基团来制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，本发明的化合物中的氨基基团可被甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物季铵化。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在某些实施方式中，本文所述的任何肽化合物是盐形式，例如乙酸盐。
如本文使用的，“药学上可接受的载体”是指生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种，以及它们的组合。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。药学上可接受的载体还可包含少量辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其可改善药剂的保存期限或有效性。
在一些实施方式中，药物组合物被配制成用于口服递送、局部递送或肠胃外递送。
在一方面，提供了治疗患者中炎症或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体。
在一些实施方式中，所述炎症或自身免疫性疾病是胃肠道的。
在一方面，提供了用于治疗患者中与α4β7整合素的生物学功能相关的病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体。
在一些实施方式中，所述病症或疾病是炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性肠胃炎、与放疗或化疗相关的结肠炎、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术之后导致的贮袋炎、胃肠道癌、胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳腺炎、胆囊炎，胆管炎、胆管周围炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、原发性硬化性胆管炎、GI道中人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、嗜酸性哮喘、嗜酸性食管炎、胃炎、结肠炎、显微镜下结肠炎、移植物抗宿主病、与放疗或化学疗法相关的结肠炎、与先天性免疫失调(如白细胞粘附缺乏症-1)相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、糖原贮积病1b型、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Wiskott-Aldrich综合征、各种形式的胃肠道癌、骨质疏松症、关节炎、多发性硬化症、慢性疼痛、体重增加或抑郁。
优选地，所述病症是炎性肠病，更优选溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
在一方面，提供了用于治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体，其中所述疾病或病症是病毒或逆转录酶病毒的局部或全身感染。
在一些实施方式中，所述病毒或逆转录病毒是艾柯病毒1和8、艾柯病毒9/Barty株、人类乳头状瘤病毒、汉坦病毒、轮状病毒、腺病毒、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒A9、人副肠孤病毒1或人类免疫缺陷病毒1型。
在一方面，提供了用于治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或多聚体，其中所述疾病或病症是甲、乙或丙型肝炎、肝性脑病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、静脉曲张破裂出血、血色沉着病、威尔逊病、酪氨酸血症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝细胞癌、肝癌、原发性胆汁性胆管炎、原发性胆管硬化症、胆道疾病或自身免疫性肝炎。
在一些实施方式中，所述化合物抑制α4β7整合素与MAdCAM的结合。
在一些实施方式中，所述化合物选择性抑制α4β7整合素与MAdCAM的结合。
在一些实施方式中，患者是人类。
在其他方面，提供了本文所述的化合物或多聚体在治疗或预防上述疾病和病症中的用途。
在其他方面，提供了本文所述的化合物或多聚体在制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。
在其他方面，提供了本文所述的化合物或多聚体，用于治疗或预防上述疾病和病症。
如本文所用，术语“疾病”、“失调”和“病症”可以互换使用。
如本文所用，“抑制”、“治疗”、“治疗”和“改善”可以互换使用，并且是指受试者(例如哺乳动物)中的例如症状的停滞、生存期的延长、症状的部分或全部改善，以及病症、疾病或疾患的部分或全部根除。
如本文所用，“预防”或“预防”包括(i)预防或抑制疾病、损伤或病症在受试者(例如哺乳动物)中发生，特别是当所述受试者易患所述病症但尚未被诊断为患有所述病症时；或(ii)降低所述疾病、损伤或病症将在受试者中发生的可能性。
如本文所用，“治疗有效量”是指在剂量上并在必须的特定时间段内可有效实现期望的治疗结果的量。药剂的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在个体中引起期望反应的能力的因素而变化。治疗有效量也是其中治疗有益作用超过药剂的任何毒性或有害作用的量。
在一些实施方式中，化合物通过选自由口服、静脉内、腹膜内、皮内、皮下、肌内、鞘内、吸入、汽化、雾化、舌下、口腔、肠胃外、直肠、阴道和局部组成的组的给药形式给予。
在一些实施方式中，化合物以初始剂量与随后的一个或多个后续剂量给予，并且任意两个剂量之间的最小间隔为少于1天的时间，并且其中每个剂量均包含有效量的化合物。
在一些实施方式中，化合物的有效量是足以实现选自由以下组成的组的至少一个的量：a)α4β7整合素分子上MAdCAM结合位点的约50％或更高的饱和度；b)对细胞表面上α4β7整合素表达的约50％或更高的抑制；和c)α4β7分子上MAdCAM结合位点的约50％或更高的饱和度以及对细胞表面上α4β7整合素表达的约50％或更高的抑制，其中i)饱和度维持的时间与不多于每天两次的给药频率一致；ii)抑制维持的时间与不多于每天两次的给药频率一致；或iii)饱和度和抑制各自维持的时间均与不多于每天两次的给药频率一致。
在一些实施方式中，以选自由以下组成的组的间隔给予化合物：全天不断、每小时、每四小时、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、隔日一次、每周一次、每两周一次以及每月一次。
可以预期，实施方式的上述公开还包括各种实施方式的任何和所有组合。通过以下实施例进一步说明本发明的优点。本文阐述的实施例及其具体细节仅用于说明而示出，且不应解释为对本发明权利要求的限制。
实施例
方法和材料
合成一般描述
以下实施例方案用于合成本文所述的每种化合物。方案1描述了化合物8的一般合成路线。
方案1.
树脂结合的线性肽A的合成
向含有2-氯三苯甲基树脂(0.1mmol，负载量＝1.0mmol/g，0.1g)和Fmoc-Ala-OH(3当量)的混合物中加入DCM(10mL)，然后逐滴加入DIEA(4.0当量)。将树脂温和搅拌1.5小时。加入MeOH(0.1mL)以封端任何剩余的反应性2-氯三苯甲基基团，并温和搅拌树脂30分钟，并然后排干。将Fmoc保护的肽树脂用DMF中的20％哌啶处理30分钟。在去除Fmoc保护基之后，将树脂排干并用DMF(5×5mL)洗涤。使用在DMF(1mL)中的Fmoc氨基酸(3当量)、HATU(2.85当量)和DIPEA(3当量)1小时，采用标准Fmoc固相肽化学法来安装Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH和Fmoc-Leu-OH。通过茚三酮显色反应监测偶联反应。将树脂用在DMF(300mL)中的Fmoc-3-氨基甲基-4-溴苯甲酸(1.5当量；根据PCT No.PCT/CA2016/000274制备)、HATU(1.5当量)和DIPEA(3当量)处理1小时。将Fmoc保护的肽树脂用DMF中的20％哌啶处理30分钟。在去除Fmoc保护基之后，将树脂排干并用DMF(5×5mL)洗涤。使用在DMF(1mL)中的Fmoc氨基酸(3当量)、HATU(2.85当量)和DIPEA(3当量)1小时，采用标准Fmoc固相肽化学法来安装Fmoc-Pro-OH。偶联之后，用DMF(5×100mL)洗涤树脂。将Fmoc保护的肽树脂用DMF中的20％哌啶处理30分钟。在去除Fmoc保护基之后，将树脂排干并用DMF(5×5mL)洗涤。在最后一个步骤之后，用MeOH(3×100mL)洗涤树脂并在真空下干燥。
从树脂上切割线性肽A
在温和搅拌下，用切割混合物(20％HFIP/80％DCM，1L)处理肽树脂(10g)0.5小时。将切割混合物收集在3L锥形瓶中。再次在温和搅拌下用切割混合物(20％HFIP/80％DCM，1L)处理树脂0.5小时。将切割混合物收集在相同的3L锥形瓶中。将合并的切割混合物溶液在减压下浓缩以递送粗线性肽A(4.5g)。
环化
将粗线性肽A(4.5g)溶解于DCM(5L)中，并用DIEA(4当量)和HATU(2当量)处理。将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过LCMS监测线性肽的转化。在减压下浓缩挥发物以得到粗的环肽化合物A(5g)。
铃木交叉偶联
并行进行五个反应。将粗化合物A(1g 1.2mmol)和4-(4-Boc-哌嗪基)苯基硼酸频哪醇酯(931mg，2.4mmol)的混合物在微波反应器容器中合并并在室温下溶解于1,2-二甲氧基乙烷(5.4mL)和乙醇(1.2mL)中。向溶液中加入水(1.2mL)，随后加入Na2CO3(254mg，2.4mmol)。将反应烧瓶用氮气吹扫5至10min，并加入Pd(P(Ph)3)4(277mg 0.24mmol)。将管密封并在微波下于120℃下加热10min。LC-MS示出了环肽的完全消耗和一个具有期望m/z的主峰。将反应混合物在硅藻土垫上过滤以去除Pd(P(Ph)3)4。用THF洗涤硅藻土垫，并在真空下去除溶剂以得到浅黄色粗固体化合物B
总体去保护
将粗制的、完全侧链保护的化合物B用500mL切割缓冲液(TFA:DCM＝1:1)处理并搅拌1小时，在减压下浓缩挥发物，以提供完全去保护的化合物8(7g)。
纯化
将粗化合物8进行制备型反相HPLC(A：H2O中的0.075％TFA；B：ACN)，产生纯化的环肽的TFA盐。第二次制备型反相HPLC处理(A：在H2O中的1mmol/L NH4HCO3；B：ACN)去除所有微量的残留TFA，并提供了“无盐”形式的化合物8(800mg)，在冻干后为白色固体。
化合物8的二聚化：化合物16的合成
将联苯甲酸(12.1mg，0.05mmol，1.0当量)在无水THF(1mL)中的溶液用草酰氯(10μl)处理，随后用DMF(5μl)处理。将得到的悬浮液在25℃下搅拌，并在1小时的过程中变为黄色溶液。通过用氩气吹扫烧瓶来去除挥发物。将所得黄色固体溶解于无水DCM(3ml)中，并用化合物8(95mg，0.12mmol，2.4当量；无盐形式)处理。将DIPEA(1.6mL，1.25mmol，25.0当量)逐滴加入到混合物中。通过LC-MS监测反应。30分钟后，在真空下去除挥发物，并将粗物质通过制备型反相HPLC(A：在H2O中的0.075％TFA，B：ACN)纯化。分离化合物16，为白色固体(9.4mg)。
化合物8的二聚化：化合物18的合成
将化合物8(120mg，0.13mmol，2.7当量；无盐形式)、1,3-双(溴甲基)苯(12.8mg，0.05mmol，1当量)和DIPEA(0.1mL)在ACN(1mL)中的悬浮液在25℃下搅拌1小时。在真空下去除挥发物，并将粗物质通过制备型反相HPLC(A：在H2O中的0.075％TFA，B：ACN)纯化。分离化合物18，为白色固体(4.2mg)。
整合素α4β7-MAdCAM-1 ELISA竞争试验
将96孔Microlon平板(Greiner，655001)每孔包被100μl在碳酸盐缓冲液(50mM，pH9.6)中的1μg/ml重组整合素α4β7(R&D Systems，5397-A3-050)。将平板在4℃下温育过夜。去除溶液，并每孔加入250μl封闭缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，1mM MnCl2，1％BSA，0.05％吐温)。然后将平板在室温下温育1小时。用洗涤缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，1mMMnCl2，0.05％吐温)洗涤平板三次。通过从化合物系列稀释平板转移向每孔中加入50μl的在试验缓冲液中稀释的化合物。向每孔中加入50μl在试验缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，1mM MnCl2，0.1％BSA，0.05％吐温)中的0.1μg/ml浓度的重组MAdCAM-Fc(R&D systems，6056-MC-050)。将平板在室温下伴随摇动(300rpm)温育2小时以达到结合平衡。然后，将平板在洗涤缓冲液中洗涤三次并向每孔中加入100μl以1:2000稀释在试验缓冲液中的抗人IgG Fc特异性-HRP(Abcam，Ab97225)。将平板在室温下在搅拌下温育1小时。然后，洗涤平板三次，并向每孔中加入100μl的1,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB，KPL 5120-0083)。在2分钟温育之后，通过加入50μl的1M H2SO4停止反应，并在450nM处读取吸光度。
整合素α4β1-VCAM-1竞争ELISA
将96孔Microlon平板(Greiner，655001)每孔包被100μl在碳酸盐缓冲液(50mM，pH9.6)中的0.5μg/ml重组整合素α4β1(R&D Systems，5397-A3-050)。将平板在4℃下温育过夜。去除溶液，并每孔加入250μl封闭缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，1mM MnCl2，1％BSA，0.05％吐温)。然后将平板在室温下温育1小时。用洗涤缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，1mMMnCl2，0.05％吐温)洗涤平板三次。通过从化合物系列稀释平板转移向每孔中加入50μl的在试验缓冲液中稀释的化合物。向每孔中加入50μl在试验缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，1mM MnCl2，0.1％BSA，0.05％吐温)中的0.1μg/ml浓度的重组VCAM-Fc(R&D systems，862-VC-100)。将平板在室温下伴随摇动(300rpm)温育2小时以达到结合平衡。然后，将平板在洗涤缓冲液中洗涤三次并向每孔中加入100μl以1:2000稀释在试验缓冲液中的抗人IgG Fc特异性-HRP(Abcam，Ab97225)。将平板在室温下在搅拌下温育1小时。然后，洗涤平板三次，并向每孔中加入100μl的1,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB，(TMB，KPL 5120-0083)。在2分钟温育之后，通过加入50μl的1M H2SO4停止反应，并在450nM处读取吸光度。
整合素α4β7-MAdCAM人细胞粘附试验
在补充有10％FBS(Seradigm)和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基(HyCloneSH30027.1)中培养RPMI8866人细胞(Sigma#95041316)。将96孔平板(Costar，3603)用100μl/孔的以0.25μg/ml在包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH 9.6)中的人类重组人MAdCAM-1FcChimera(R&D Systems，6056-MC-050)溶液包被。将平板在4℃下温育过夜，并用150μl每孔洗涤缓冲液(在PBS中的0.05％吐温20)洗涤两次，用250μl每孔封闭缓冲液(在PBS中的1％脱脂乳粉)封闭，并在室温下温育2小时。将RPMI8866细胞以1千万细胞/ml重悬于含有5mM钙黄绿素的PBS中，并在37℃下在50ml试管中温育30min。加入PBS以填充试管，将细胞短暂离心并重悬于RPMI 1640培养基中至2百万/ml。将化合物通过系列稀释稀释于结合缓冲液(1.5mM CaCl2，0.5mM MnCl2，50mM Tris-HCl，pH7.5)中至以2x浓度的50μl每孔的最终体积。用300μl的PBS洗涤平板一次，将50μl化合物和50μl细胞(100,000个细胞)转移至每孔，并将平板在黑暗中在37℃、5％CO2下温育45min以允许细胞粘附。将平板通过倒置和在纸巾上吸干来清空，并用PBS手动洗涤两次。然后向每孔中加入100μl PBS。使用平板读取器(TecanInfinite 1000)读取荧光(Ex495/Em515)。为了计算剂量反应，从每个测试孔的荧光值减去不含细胞的对照孔的荧光值。
整合素α4β1-VCAM人细胞粘附试验
在补充有10％FBS(Seradigm)和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基(HyCloneSH30027.1)中培养RAMOS人细胞(ATCC CRL-1596)。将96孔平板(Costar，3603)用100μl/孔的以0.25μg/ml在包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH 9.6)中的重组人VCAM-1Fc Chimera(R&Dsystems，862-VC-100)溶液包被。将平板在4℃下温育过夜，并用150μl每孔洗涤缓冲液(在PBS中的0.05％吐温20)洗涤两次，用250μl每孔封闭缓冲液(在PBS中的1％脱脂乳粉)封闭，并在室温下1小时。在封闭步骤中，将RAMOS细胞以1千万细胞/ml重悬于含有5mM钙黄绿素的PBS中，并在37℃下在50ml试管中温育30min。加入PBS以填充试管，将细胞短暂离心并重悬于RPMI 1640培养基中至2百万/ml。将化合物通过系列稀释稀释于结合缓冲液(1.5mMCaCl2，0.5mM MnCl2，50mM Tris-HCl，pH7.5)中至以2x浓度的50μl每孔的最终体积。用300μl的PBS洗涤平板一次，将50μl化合物和50μl细胞(100,000个细胞)转移至每孔，并将平板在黑暗中在37℃、5％CO2下温育45min以允许细胞粘附。将平板通过倒置和在纸巾上吸干来清空，并用PBS手动洗涤两次。在最后一次洗涤之后，将100μL的PBS加入孔中，并使用平板读取器(Tecan Infinite 1000)读取荧光(Ex495/Em515)。为了计算剂量反应，从每个测试孔的荧光值减去不含细胞的对照孔的荧光值。
整合素α4β7-MAdCAM小鼠细胞粘附试验
在补充有10％FBS(Seradigm)和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基(HyCloneSH30027.1)中培养TK-1小鼠T-细胞淋巴瘤细胞系(ATCC CRL2396)。将96孔平板(Costar，3603)用100μl/孔的以0.25μg/ml在包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH 9.6)中的重组小鼠MAdCAM-1Fc Chimera(R&D systems，993-MC-050)溶液包被。将平板在4℃下温育过夜，并用150μl每孔洗涤缓冲液(在PBS中的0.05％吐温20)洗涤两次，用250μl每孔封闭缓冲液(在PBS中的1％脱脂乳粉)封闭，并在室温下温育2小时。将TK-1细胞以1千万细胞/ml重悬于含有5mM钙黄绿素的PBS中，并在37℃下在50ml试管中温育30min。加入PBS以填充试管，将细胞短暂离心并重悬于RPMI 1640培养基中至2百万/ml。将化合物通过系列稀释稀释于结合缓冲液(1.5mM CaCl2，0.5mM MnCl2，50mM Tris-HCl，pH7.5)中至以2x浓度的50μl每孔的最终体积。用300μl的PBS洗涤平板一次，将50μl化合物和50μl细胞(100,000个细胞)转移至每孔，并将平板在黑暗中在37℃、5％CO2下温育45min以允许细胞粘附。将平板通过倒置和在纸巾上吸干来清空，并用PBS手动洗涤两次。然后向每孔中加入100μl PBS。使用平板读取器(Tecan Infinite 1000)读取荧光(Ex495/Em515)。为了计算剂量反应，从每个测试孔的荧光值减去不含细胞的对照孔的荧光值。
在人CD4+整合素α4+β7-阴性记忆性原代T细胞中的分析物竞争试验
通过使用流式细胞仪测量结合到所选细胞群的生物素化的人重组MAdCAM-1-FC或人重组VCAM-1-Fc的量来确定原代细胞中的受体占用率(RO)。使用可商购的试剂和方案(Pierce)对人重组MAdCAM-1-FC或人重组VCAM-1-FC(R&D systems)进行生物素化。
在肝素钠试管中采集来自人类供体的全血。将100μL体积的血液与化合物和4mMMnCl2在室温下温育1小时。将细胞用1mL的无钙镁(CMF)1X DPBS(ThermoFisherScientific)洗涤两次，并重悬于100μL的DPBS CMF中。
以饱和浓度加入生物素化的人重组MAdCAM-1-Fc或VCAM-1-Fc，并在室温下孵育1小时。然后加入2mL体积的1X BD FACS Lyse(BD Biosciences)，并将混合物在室温下于黑暗中温育8-12分钟以溶解红细胞。用1mL染色缓冲液-FBS(BD Biosciences)洗涤细胞，并重悬于100μl含有4mM MnCl2的染色缓冲液-FBS(BD Biosciences)中。以1200ng/mL的饱和浓度施加生物素化的rhMAdCAM-1，以与测试品结合竞争，并在室温下温育1小时。然后用1mL染色缓冲液-FBS洗涤细胞，并重悬于100μl染色缓冲液-FBS中。将细胞与1μl链霉亲和素-APC(Biolegend 0.2mg/ml)和一组用于检测记忆性T辅助a4b7-阳性细胞子集的抗体在黑暗中于室温下温育30分钟。并使用5.0μl每种以下抗体的量；CD45 FITC(BioLegend 200μg/ml)，CD29 APC Cy7(BioLegend 100μg/ml)，整合素beta7 PE，(BioLegend浓度50μg/mL)，CD49dV421(BioLegend50μg/mL)，CD3 V510(BioLegend 30μg/mL)，CD4 PECy7(BioLegend 100μg/mL)，CD45RO PerCP，BioLegend 200μg/mL)。然后用染色缓冲液-FBS洗涤细胞，并重悬于150μL染色缓冲液-FBS中，用于在流式细胞仪(BD FACSCantoTM流式细胞仪和BDFACSDivaTM软件)上采集。通过基于正向与侧向散射的电子门控获取FACS数据，将流式细胞仪设置为收集每个试管20,000个事件。使用下列标记物，CD45+、CD3+、CD4+、CD45RO+、CD49d+、整合素β7、生物素化的配体来测定细胞群。
合成词RO被定义为分别结合生物素化的rhMAdCAM-1或rhVCAM-1的整合素β7+或整合素β7-lo细胞在数量上的减少。
通过以下等式计算受体占用率：100-((％配体阳性细胞与化合物/％配体阳性细胞DMSO)*100)。配体和化合物不会竞争抗整合素抗体并干扰α4β7阳性记忆性T细胞的检测。
结果和结论
根据上述方法合成图1-5所示的化合物。使用HPLC、质谱和NMR(数据未示出)表征选择的化合物。在一些情况下，从第一代合成和纯化(批次1)中分离的化合物在HPLC色谱图中产生多个峰。在那些情况的一些中，进行了第二代和/或第三代合成和纯化，得到批次2和/或批次3材料，其在HPLC色谱图中表现为基本上单峰。在HPLC、质谱和NMR数据(未示出)中记录了批次1、批次2和批次3名称。
竞争试验
表1示出了两种配体竞争试验(MAdCAM-1/α4β7和VCAM-1/α4β1)中化合物的结果。
细胞粘附竞争试验
表1和表2示出了RPMI8866、RAMOS和TK-1细胞粘附竞争试验中化合物的结果。
受体占用率
表1和表3示出了全血配体置换试验中化合物的结果
化合物对整合素α4β7和α4β1的结合亲和力和选择性
我们使用一系列生物化学的、基于细胞的和离体的试验，测量了单体和二聚化合物与α4β7-整合素的结合效力。与它们的组成单体相比，多聚化合物通常在生物化学和细胞试验中更有效。
我们测量了测试品防止表达人整合素α4β7的RPMI8866细胞粘附到包被有MAdCAM-1的平板的能力。与它们的组成单体相比，多聚化合物通常在其抑制细胞粘附的能力上更强。例如，在可比较的RPMI8866细胞粘附试验中，化合物编号16和化合物编号8具有的IC50值分别为～6nM和～202nM(图6；表1和2)。多聚化合物在其抑制粘附的能力方面，通常比它们的组成单体更具相对于表达人类整合素α4β1的细胞(RAMOS；图7；表1和表2)而针对于表达整合素α4β7的细胞(RPMI8866)的选择性。例如，多聚化合物编号16抑制RPMI8866细胞粘附的IC50值为～6nM，且抑制RAMOS细胞中粘附的IC50值为～21nM(试验之间有3.5倍差异，有利于整合素α4β7)，而单体化合物编号8抑制RPMI8866细胞中粘附的IC50值为～202nM，且抑制RAMOS细胞中粘附的IC50值为～451nM(试验之间有2.2倍差异，有利于整合素α4β7)。综上所述，单体的多聚化引起对细胞粘附的抑制作用增加，以及相对于整合素α4β1有利于整合素α4β7的在抑制细胞粘附方面的选择性增加。
有趣的是，单体和多聚化合物之间的结合亲和力的差异在ELISAα4β7结合试验中没有那么明显。例如，单体化合物编号8表现出ELISA α4β7IC50值为～24nM，而二聚化合物编号16表现出ELISA α4β7IC50值为～8nM(表1)。亲和力可能会增强多聚化合物在细胞中的结合效力。
在与人全血中的整合素α4β7结合的配体竞争试验中获得了相似的结果(表1和表3)。通过使用流式细胞术测量能够结合生物素化的rhMAdCAM-1的α4β7+记忆性T辅助细胞的比例来确定化合物的受体占用率。与单体化合物相比，多聚化合物能够以更高的效力与MAdCAM-1在α4β7阳性原代细胞上竞争。含有多种接头的多聚体显示出比其组成单体更有效的竞争。例如，二聚化合物编号16、18和19表现出IC50值为～6、～25和～260nM，而相应的母体单体化合物编号8则获得了相对弱的浓度-响应曲线(图8；表3)。这可能是单体化合物与细胞非特异性结合的结果。
受体占用率，如通过在人CD4+整合素α4+β7-lo记忆性原代T细胞中的分析物竞争试验所测量的，鉴定出多聚化合物在全血中具有相对于α4β1有利于α4β7的相当大的效力和选择性。单体化合物编号8在α4β7上表现出相对弱的RO(IC50>4μM)(图8；表1和3)，并且对于α4β1没有选择性。对于单体化合物编号11和14记录了相似曲线。与此形成对比，多聚体化合物编号16，特别地，显示出强α4β7RO(IC50～6nM)和相对于α4β1的强选择性(测试之间IC50上的差异为～11倍)(图9；表1和表3)。多聚体化合物编号18和19也显示出亚微摩尔的α4β7ROIC50值，以及相对于α4β1的选择性。
为了评估小鼠细胞粘附，用于与人类细胞比较，我们采用了小鼠TK-1细胞系，所述细胞系表达小鼠整合素α4β7(表1)。单体化合物编号8在小鼠含α4β7的细胞粘附(较弱的粘附)和人类含α4β7的细胞粘附(较强的粘附)之间表现出～10倍的IC50差异。相比于单体化合物编号8，多聚化合物在小鼠和人类细胞粘附之间通常表现出较小的差异。例如，多聚化合物编号16、17和18在小鼠含α4β7的细胞粘附中显示出～28、～97和～68nM IC50值，而在人类含α4β7的细胞粘附中显示出～6、～19和～8nM IC50值。一个例外是多聚体化合物编号19，其在小鼠含α4β7的细胞粘附中显示出1.883μM的IC50值，但在人类含α4β7的细胞粘附中显示出～25nM的IC50值。
尽管本文已经描述了本发明的优选实施方式，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神或所附权利要求的范围的情况下，可以对其进行变化。本文公开的所有文献，包括以下参考文献列表中的那些，均通过引用并入本文。
表1
表1示出了显示α4β7整合素亲和力、选择性和/或活性的均(homodetic)化合物。
a除非另有说明，否则所有α4β7 ELISA IC50值均在第一次运行中确定
b除非另有说明，否则所有α4β1 ELISA IC50值均在第一次运行中确定
c除非另有说明，否则所有人α4β7细胞粘附RPMI8866 IC50值均在第一次运行中确定dα4β7ELISA IC50值在第二次运行中确定
eα4β1 ELISA IC50值在第二次运行中确定
f人α4β7细胞粘附RPMI8866 IC50值在第二次运行中确定
表2：抑制表达整合素α4β7的人细胞系(RPMI8866细胞)粘附在包被有MAdCAM-1的平板上和表达整合素α4β1的人细胞系(RAMOS细胞)粘附在包被有VCAM-1的平板上的均化合物。
| 化合物编号 | 16 | 18 | 8 | 14 |
| RPMI8866IC<sub>50</sub>(nM) | 5.5 | 8.4 | 202 | 172 |
| RAMOS IC<sub>50</sub>(nM) | 21 | 184 | 451 | 217 |
表3：均化合物受体占用率(RO)，表示为对MAdCAM与a4b7 Th记忆细胞结合的抑制(MAdCAM-1竞争IC50)或与a4b7阴性Th记忆细胞结合的抑制(VCAM竞争IC50)。
| 化合物编号 | 16 | 18 | 19 | 8 |
| MAdCAM-1竞争IC<sub>50</sub>(nM) | 5.807 | 24.73 | 259.7 | >4000 |
| VCAM竞争IC<sub>50</sub>(nM) | 63.76 | 123.2 | >4000 | >4000 |
Claims (50)
1.一种式(I)的化合物：
其中
R1为H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代；
R2和R3各自独立地是蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸链，
前提是R2和R3能够彼此共价连接形成环或能够与R1共价连接形成环状仲胺，
R4为H、低级烷基、苄基、烯基、低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基；-CH2C(O)R；或-C(O)Rc；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代，
或与R5或R6一起成为蛋白原或非蛋白原氨基酸的环状侧链，其N末端为N-R4，其中所述蛋白原或非蛋白原氨基酸能够被合适的取代基取代；
R5和R6独立地选自其N末端为N-R4的蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸侧链，或者能够与R4形成环状侧链；
立体中心1*和2*各自独立地选自R和S；以及
其中，Z是氨基酸的氨基末端；-C＝O-相邻的L是氨基酸的羧基末端；且L与Z和–C＝O-一起是具有下式的肽：
Xy–Xz–X1–X2–X3
其中Xy是蛋白原或非蛋白原氨基酸；
Xz不存在或是蛋白原或非蛋白原氨基酸；
X1是亮氨酸或叔丁基-Ala；
X2是Asp；以及
X3是Thr、Ile、MeThr、alloThr、Abu、Thr(OBn)、Val或alloIle。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2或R3与R1共价连接以形成具有NR1作为N-末端的脯氨酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3不同时为H。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2和R3各自独立地选自由蛋白原或非蛋白原α-氨基酸的氨基酸链组成的组。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2和R3分别是H和CH3或相反。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2或R3是-CH2-S-Rs，其中Rs选自低级烷基；低级氨基烷基；芳基；杂芳基；烯基；或杂环；所有这些任选地在一个或多个可取代位置被一个或多个合适的取代基取代；优选地，Rs是苯基或被低级烷基、卤素或低级氨基烷基取代的苯基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，R4是H。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，R4与R5或R6形成环，使得脯氨酸残基具有N-R4作为其N-末端。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，n是1。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，Z与L和-C＝O一起如化合物1-19中任一种所示。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，X1是Leu。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，X2是Asp。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，X3是Thr。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，X3是Val。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，X3是Ile。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，Xy和Xz各自独立地是蛋白原或非蛋白原的α-氨基酸。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，Xz是蛋白原或非蛋白原的β-氨基酸。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，Xy和Xz各自是一级氨基酸。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，Xy是(1,2-cis-ACHC)、(2,4-二氯-MePhe)、(2,4-二氯-Phe)、(2-氨基甲基-dPhe)、(2-氨基甲基-Phe)、(2-氮杂-Phe)、(2-溴-Phe)、(2-CF3-Phe)、(2-氯-Phe)、(2-氟-MePhe)、(2-氟-Phe)、(2-碘-dPhe)、(2-碘-Phe)、(2-苯基-dPhe)、(2-苯基-Phe)、(3,3-二苯基-Ala)、(3,4,5-三氟-Phe)、(3,4-二甲氧基-Phe)、(3,5-二溴-Tyr)、(3-氨基甲基-4-溴-苯甲酸)、(3-氨基甲基-4-吗啉基-苯甲酸)、(3-氨基甲基-4-哌啶基-苯甲酸)、(3-氨基甲基-5-溴-苯甲酸)、(3-氨基甲基-6-溴-苯甲酸)、(3-氨基甲基-苯甲酸)、(3-氨基甲基-dPhe)、(3-氨基甲基-Phe)、(3-氮杂-dPhe)、(3-氮杂-Phe)、(3-苯并噻吩基-Ala)、(3-苯并噻吩基-dAla)、(3-碘-Phe)、(3-苯基-dPhe)、(3-苯基-Phe)、(4-氨基-dPhe)、(4-氨基甲基-dPhe)、(4-氨基甲基-Phe)、(4-氨基甲基-Phe)-还原型、(4-氨基-Phe)、(4-氮杂-dPhe)、(4-氮杂-Phe)、(4-胍基-Phe)、(4-碘-Phe)、(N-苄基-3-氨基甲基-苯甲酸)、(N-苄基-Gly)、(N-甲基-3-氨基甲基-苯甲酸)、(哌啶-4-氨基-4-羧酸)、(乙烯基-Br-Leu)、[(2-哌嗪基-2-苯基)-dPhe]、[(2-哌嗪基-2-苯基)-Phe]、[1-(S)-异吲哚啉-羧酸]、[2-(2,5-二甲基-异噁唑)-dPhe]、[2-(2,5-二甲基-异噁唑)-Phe]、[2-(2,6-二甲基苯基)-Phe]、[2-(2-溴-3-吡啶基)-Phe]、[2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-Phe]、[2-(2-甲氧基-苯基)-Phe]、[2-(2-吡啶基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-dPhe]、[2-(3-溴-2-吡啶基)-Phe]、[2-(3-甲氧基-苯基)-Phe]、[2-(3-吡啶基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(3-吡啶基)-Phe]、[2-(3-喹啉基)-Phe]、[2-(4-甲氧基-苯基)-Phe]、[2-(4-吡啶基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(4-吡啶基)-Phe]、[2-(4-喹啉基)-Phe]、[2-(5-喹啉基)-dPhe]、[2-(5-喹啉基)-MePhe]、[2-(5-喹啉基)-Phe]、[2-(5-喹啉基)-Phe]-还原型、[2-(氨基-苄基)-4-噻唑基-Ala]、[2-(苯并噻唑-5-基)-Phe]、[2-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-Phe]、[2-[3-(1-哌嗪基)苯基]-Phe]-BetaHomoLys、[2-[4-(1-哌嗪基)苯基]-Phe]、[2-碘-Phe]、[3-(2,6-二甲氧基-苯基)-dPhe]、[3-(2,6-二甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(2,6-二甲基-苯基)-Phe]、[3-(2-氨基苄基-4-噻唑基)-Ala]、[3-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(2-甲氧基-苯基)-dPhe]、[3-(2-甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(2-噻吩基)-dAla、[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-dPhe]、[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-Phe]、[3-(3,4-二氟-苯基)-Phe]、[3-(3'-吡啶基)-Ala]、[3-(4-喹啉基)-dPhe]、[3-(4-噻唑基)-Ala]、[3-(4-噻唑基)-Ala]-还原型、[3-(4-噻唑基)-dAla]、[3-(5-喹啉基)-dPhe]、[3-(苯并噻唑-5-基)-Phe]、[3-(喹啉-4-基)-Phe]、[3-氨基甲基-(4-甲基吡唑-3-基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2,5-二甲氧基-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2,5-二甲基-异噁唑)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2-氨基甲基苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2-氟-吡啶基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-氨基甲基苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-CF3-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-N,N-二甲基苯胺)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-N,N-二甲基-二芳基醚)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-喹啉基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(3-硫苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-氨基甲基苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-羧基)-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-羟基-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-N,N-二甲基-甲酰胺-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-吡啶基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(4-喹啉基)]-苯甲酸、[3-氨基甲基-4-(5-嘧啶基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(5-喹啉基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(N,N-二甲基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(胡椒基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[(2,3,4-三-甲氧基)-苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[2-(1-哌嗪基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[2-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[3-(1-哌嗪基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基-4-AlexaFluor 647)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[4-(1-哌嗪基-4-FITC)苯基]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-[5-(2,4-二甲基)噻唑]-苯甲酸]、[3-氨基甲基-5-(4-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[4-(2,6-二甲基-苯基)-Phe]、[4-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-Phe]、[4-(2-甲氧基-苯基)-Phe]、[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-Phe]、[N-甲基-3-氨基甲基-4-(4-喹啉基)-苯甲酸]、1Nal、2Igl、2Nal、Aic、alphaMePhe、Atc、betaHomoLys、betahomoMet、BetaHomoPhe、Bip、Cha、Chg、cycloLeu、d2Igl、Dap(Cbz)、dArg、dhomoPhe、dLys、dMet、dNle、dOrn、dOrn(二甲基)、dPip、dPro、dSer(OBn)、dTic、dTiq、dTrp、dTyr、dTyr(OAllyl)、dTyr(OBn)、F、H、His(Bn)、HomoPhe、Hyp、Hyp(OBn)、Igl、K、M、MeMet、MePhe、metaY(Opr)、MeTyr、Nva、Orn(乙酰胺)、Orn(苯甲酰胺)、Orn(氨基甲酸乙酯)、Orn(甲烷磺酰胺)、Orn(戊酰胺)、P、Phe-还原型、Pip、R、Tic、Tyr(2-甲氧基二芳基醚)、Tyr(2-甲苯基二芳基醚)、Tyr(3,4-二氟二芳基醚)、Tyr(3,4-二甲基二芳基醚)、Tyr(3-CO2Me二芳基醚)、Tyr(3-氟二芳基醚)、Tyr(3-甲氧基二芳基醚)、Tyr(3-甲基二芳基醚)、Tyr(4-CF3二芳基醚)、Tyr(4-CO2H二芳基醚)、Tyr(4-CO2Me二芳基醚)、Tyr(4-氟二芳基醚)、Tyr(4-甲氧基二芳基醚)、Tyr(OAllyl)、Tyr(OPh)、W或Y。
21.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，Xz是dThr、P、dPro、Sar、cycloLeu、dLys、dArg、dSer、Pip、dTic、dPip、Hyp、dHyp、(cis-dHyp)、dMeLys、dNle、dMeArg、G、A、dAla、dVal、dPro、Aze、betaHomoPro、2Abz、betaHomoIle、dbetaHomoPro、betaHomoNle、MebetaHomoLys(Me)2、(3-氨基甲基-4-溴-苯甲酸)、[3-氨基甲基-4-(4-氮杂-苯基)-苯甲酸]、[3-氨基甲基-4-(2,5-二甲基-异噁唑)-苯甲酸]或[3-氨基甲基-4-(3-氨基甲基-苯基)-苯甲酸]。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中，Xz不是betaHomoLys。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中，Xz不是β氨基酸。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，所述化合物包括21元环。
25.根据权利要求1所述的化合物，是化合物1-19中的任何一种。
26.一种多聚体，包括共价连接在一起的多个根据权利要求1-25中任一项所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的多聚体，其中，所述多个化合物都是相同的。
28.根据权利要求26或27中任一项所述的多聚体，为二聚体。
29.根据权利要求26或27中任一项所述的多聚体，为三聚体。
30.根据权利要求26或27中任一项所述的多聚体，为四聚体。
31.根据权利要求26或27中任一项所述的多聚体，为五聚体。
32.根据权利要求26-31中任一项所述的多聚体，其中，所述化合物通过接头连接。
33.根据权利要求26-32中任一项所述的多聚体，其中，所述化合物在与R4、R5/R6或Xy相关的碳处连接在一起。
34.一种药物组合物，包含根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或多聚体以及药学上可接受的载体。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，配制为用于口服递送。
36.根据权利要求34所述的药物组合物，配制为用于局部递送。
37.根据权利要求34所述的药物组合物，配制为用于肠胃外递送。
38.一种治疗患者中炎症或自身免疫性疾病的方法，包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述炎症或自身免疫性疾病是胃肠道的。
40.一种用于治疗患者中与α4β7整合素的生物学功能相关的病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物。
41.根据权利要求38和40中任一项所述的方法，其中，所述病症或疾病是炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带性口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜下结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性肠胃炎、与放疗或化疗相关的结肠炎、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术之后导致的贮袋炎、胃肠道癌、胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳腺炎、胆囊炎，胆管炎、胆管周围炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、原发性硬化性胆管炎、GI道中人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、嗜酸性哮喘、嗜酸性食管炎、胃炎、结肠炎、显微镜下结肠炎、移植物抗宿主病、与放疗或化学疗法相关的结肠炎、与先天性免疫失调(如白细胞粘附缺乏症-1)相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、糖原贮积病1b型、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、和Wiskott-Aldrich综合征、各种形式的胃肠道癌、骨质疏松症、关节炎、多发性硬化症、慢性疼痛、体重增加或抑郁。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述病症是炎性肠病。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，所述炎性肠病是克罗恩氏病。
45.一种用于治疗患者中的疾病或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中所述疾病或病症是病毒或逆转录酶病毒的局部或全身感染。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述病毒或逆转录病毒是艾柯病毒1和8、艾柯病毒9/Barty株、人类乳头状瘤病毒、汉坦病毒、轮状病毒、腺病毒、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒A9、人副肠孤病毒1或人类免疫缺陷病毒1型。
47.一种用于治疗患者中的疾病或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中所述疾病或病症是甲、乙或丙型肝炎、肝性脑病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、静脉曲张破裂出血、血色沉着病、威尔逊病、酪氨酸血症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、肝细胞癌、肝癌、原发性胆汁性胆管炎、原发性胆管硬化症、胆道疾病或自身免疫性肝炎。
48.根据权利要求38-47中任一项所述的方法，其中，所述化合物抑制α4β7整合素与MAdCAM的结合。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述化合物选择性抑制α4β7整合素与MAdCAM的结合。
50.根据权利要求38-49中任一项所述的方法，其中，所述患者是人类。
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