TW570927B

TW570927B - Cell adhesion inhibitors

Info

Publication number: TW570927B
Application number: TW085108493A
Authority: TW
Inventors: Ko-Chung Lin; Steven P Adams; Alfredo C Castro; Craig N Zimmerman; Julio Hernan Cuervo
Original assignee: Biogen Inc
Priority date: 1995-07-11
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 2004-01-11
Also published as: EA199800119A1; EA003737B1; FI980033A; CA2226868A1; IL122783A; CZ299054B6; EE03694B1; PL188446B1; NO980097L; US6596687B1; BG63876B1; HUP9802202A3; EE9700362A; EP0842196A1; DE69637328T2; SK3798A3; DE69637328D1; MX9800348A; IS4648A; EP0842196B1

Description

570927 A7 B7 五、發明説明（1 發明本發明係有關新穎化合物，其係有用於抑制和防止細胞粘著和細胞粘著中介之病狀。本發明亦有關包括些些化合物之醫藥調配物及使用該等以抑制和防止細胞粘著和細: 粘著中介病狀之方法。本發明之化合物和醫藥組合物可作爲醫療或預防劑。其係特別適合於治療許多炎性或自免疫疾病。曼明背景細胞粘著爲一種過程，藉此細胞彼此聯合、迂移至特定標的或在細胞外基質内定位。如此，細胞粘著構成一種基本之機制，突顯多數生物現象。例如，細胞粘著係負責造血細胞之粘著至内皮細胞及該等造血細胞其後遷移出血管和至受傷之部位。如此，細胞粘著在病狀上扮演一個角色，如在哺乳類中之炎性和免疫反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製血整研究細胞粘著之分子基礎透露多種細胞表面巨分子—集合性稱爲細胞粘著分子或受體—中介細胞-細胞和細胞-基質交互作用。例如，超族之蛋白質稱爲"整合素，，爲造血細胞和其微環境間粘著交互作用之主要中介物（M E Hemler ，”在整合素族中之VLA蛋白質：結構、功能及其在白球中之角色。”，Ann. Rev. Immunol.. 8, 365 頁（1990))。合素爲具兩種次單元稱爲❹和0之非共價異二體複合物其至少有12個不同從次單元（從從丄，從-M，^_χ，心116，心¥和“_丑)及至少9個不同卢（/?卜09)次單元。基於其α和/5次單元成份之型態，各整合素分子分類成次族 4- 本紙張尺度適用中81國豕榡準（CNS ) Α4規格（2ίοX 297公優 570927 A7 B7 五、發明説明（3 ) ID NO: 1] ’ 以及兩個更小之重 4ssj^，Glii_Ile-Leii-Asp· Val [SEQ ID NO: 2]和 Leu-Asp-Val-Pro-Ser [SEQ ID NO: 3]，其擁有對抗FN依賴之細胞粘著之抑制活性。此些結果建議三肽Leu-Asp-Val作爲細胞粘著活性之最小序列。其後顯示Leu-Asp-Val僅與淋巴細胞結合，其表現活化型式之 VLA-4，因此引發如此肽在體内利用之問題（E. A· Wayer等人，”在纖維連結素之V區域中由LDV序列之造血細胞之活化依賴識別··，J. Cell. Biol·，116(2)，489_497頁（1992))。然而，具LDV序列之某些較大肤其後經顯示在體内有活性 [T.A. Ferguson等人，兩種整合素結合肽廢除在體内T細胞中介之免疫反應·’，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 8072·76 頁（1991);及S.M. Wahl等人，n合成纖維連結素肽由中斷白血球粘著和補充壓抑在大鼠中之關節炎”，J. Clin· Invest·，94, 655-62頁（1994)]。球狀五肽，Arg-Ciys-Asp-TPro-CyiS (其中TPro表示4-硫脯胺酸），已描述可抑制VLA-4和VLA-5兩者對FN之粘著（D.M. Nowlin等人，’’新穎環狀五肽抑制和“5/51整合素中介之細胞粘著，，，J. Biol· Chem·，268 (27)，20352-59頁（1993); 及PCT公告PCT/US91/04862)。此肽係基於自FN之三肽序列 Arg-Gly-Asp，其在一些細胞外基質蛋白質之識別邵位已知爲一般之要素。即便有此些進展，其仍有著VLA-4依賴細胞粘著之小、特定抑制劑之需求。理想地，如此之抑制劑應爲半肽或非肽的，以使其可口服施藥。如此之化合物應提供有用之劑 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）請先閲讀背面之注頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 以治療、防止或壓抑由細胞粘著和VLA-4結合中介之多種病狀。共同審理之美國專利申請案第08/376,372號描述含卢-胺基酸之線性肽基化合物具細胞粘著抑制活性。國際專利申請案第WO 94/15958號和WO 92/00995號描述環狀肽和擬肽化合物具細胞粘著調節活性。國際專利申請案第 WO 93/08823號和WO 92/08464號描述含胍基、脲和硫脲之細胞粘著調節化合物。美國專利第5,260,277號描述胍基細胞枯著調節之化合物。發明簡要本發明由提供抑制配位體與VLA-4結合之新穎半肽化合物而解決此問題。此些化合物係有用於抑制、防止和壓抑 VLA-4中介之細胞粘著和與該粘著如炎性和免疫反應有關之病狀。本發明之化合物可單獨使用或、其他醫療或預防劑組合，以抑制、防或或壓抑細胞粘著。本發明亦提供含此些VLA-4中介之細胞粘著抑制劑之醫藥調配物及使用本發明之化合物和組合物以抑制細胞枯著之方法。根據本發明之具體實施例，此些新穎化合物、組合物和方法係有利地用以治療炎性和免疫疾病。本發明亦提供製備本發明化合物之方法和在該等方法中有用之中間物。發明之詳細説明以下之簡寫係用於本説明書：命名 AC Bn 藥劑或片斷乙酿基甘卞基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項頁 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（5 ) Boc Bu CbzCy CyM DIPEA EDC HOBT i-戊基 i-Pn 1- Pr Me 2- MPUBA 2-MPUPA NMP NMM Ph PUPA Su TBTU TEA TFA THAM 第三丁氧基羰基丁基羰苄氧基環己基環己基甲基二異丙基乙基胺 1- (3 -二乙基胺基丙基）-3 -乙基談二亞胺 1_經基苯幷三峻水合物異戊基異戊基異丙基甲基 4-(N’-(2-甲基苯基）脲）苯基甲基胺基 4_(lST-(2-甲基苯基）脲）苯基乙醯基 N-甲基吡洛啶酮 N-甲基嗎啉苯基 4·-(Ν_苯基脲）苯基乙醯基琥珀醯基 2- (1Η-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲四氟硼酸酯三乙胺三氟乙酸三（羥基）甲基胺基甲烷 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背之注意項 570927 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 定義— 如在此所用，”烷基”一詞，單獨或組合，指具自i至10 ，較佳地自1至6及更佳地自1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。如此基團之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、癸基及其類似物。 ”晞基”一詞，單獨或組合，指具自2至1〇，較佳地自2至6 及更佳地自2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基。如此基團之實例包括但不限於乙晞基、E-和Z-丙晞基、異丙缔基、和Z-丁烯基、E-和Z-異丁烯基、Ε·和Z-戊烯基、癸烯基及其類似物。块基"一周，單獨或組合，指具自2至10，較佳地自2至6 及更佳地自2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔基。如此基團之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基及其類似物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 π環虎基”一詞，單獨或組合，指具自3-10，較佳自3_8及更佳地自3·6個碳原子之環狀烷基及可視情況經芳基融合。如此基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似物。 π環烯基”一詞，單獨或組合，指具自4至8，較佳地5或6 個碳原子及一或多個雙鍵之環狀碳環。如此環烯基之實例包括但不限於環戊晞基、環己晞基、環戊二烯基及其類似物。 ”芳基”一詞指碳環芳族基，選自一群包括苯基、莕基、 _ -9- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） " "" 570927 A7 B7 五、發明説明（7 ) 4基、二氫茚基、奠基、苐基和蒽基；或雜環芳族基，選自一群包括吱喃基、P塞吩基、P比淀基、PT比洛基、崎峻基、嘍唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、異今唑基、異遠唑基、1，2,3_吟二唑基、ι，2,3_三唑基、i，3,4_ 嘧二唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡呼基、H5·三畊基、 1，3,5-三遠基、嘀哚畊基、啕嗓基、異啕哚基、3Ιϋ哚基、啕哚啉基、苯幷[b]呋喃基、2,3-二氫苯幷呋喃基、苯弁 [b]硫苯基、1H-啕唑基、苯幷咪唑基、苯幷嘍唑基、嘌呤基、4H-4畊基、琳基、異峻，林基、桂皮淋基、g太畊基、喹唑啉基、喹喏啉基、1，8_莕啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡畊基、啡嘧畊基、啡嘮畊基、吡唑幷[l，5_c]三畊基及其類似物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ”芳基”、”環烷基"和”環烯基"，如在本説明書中所界定地可獨立地含多至3個取代基，其係獨立地選自一群包括鹵素、羥基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烯基、块基、氰基、叛基、羰烷氧基、Ar’-取代之燒基、Ar’-取代之烯基或块基、1，2_二氧伸甲基、1，2_二氧伸乙基、燒氧基、晞氧基或块氧基、Ar’-取代之跪氧基、Αγ·-取代之烯氧基或炔氧基、烷基胺基、烯基胺基或炔基胺基、ΑΑ取代之烷基胺基、Ar’-取代之烯基胺基或块基胺基、Ar’-取代之羰氧基、烷基羰氧基、脂族或芳族醯基、 Ar1-取代之醯基、Ar’-取代之烷基羰氧基、Ar’-取代之羰基胺基、Ar1-取代之胺基、Ar·-取代之氧基、Ar'_取代之羰基、燒基羰基胺基、Ar’-取代之坑基羧基胺基、抗氧基黢基 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑴X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（8 ) 胺基、Ar1-取代之烷氧基羰基胺基、Ar1-氧羰基胺基、烷基磺醯基胺基、單或雙-(Ar’_磺醯基）胺基、Ar1-取代之烷基磺醯基胺基、嗎啉基羰基胺基、硫嗎啉基羰基胺基、N-烷基胍基、N-Ar1胍基、N-N-(Ar·，烷基）胍基、N，N_(Ar·， Ar]狐基、N，N-二坑基狐基、N，N，N-三燒基脈基、N_燒基脲、N，N_二烷基脲、Ν-Ai*·脲、N，N-(Ar*，烷基）脲、Ν，Ν· (Ar’)2脲、芳烷氧基羰基取代之烷基、芳烷基胺基羰基、硫芳氧基及其類似物；其中係與芳基同樣地界定，但含多至3個取代基，選自一群包括自素、經基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烯基、块基、1，2_二氧伸甲基、1,2-二氧伸乙基、烷氧基、烯氧基、块氧基、烷基胺基、烯基胺基或炔基胺基、烷基羰氧基、脂族或芳族醯基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、N-烷基或N，N-二烷基脲。 π芳虎基”一詞，單獨或組合，指芳基取代之坑基，其中 "烷基”和"芳基π等詞係如上所界定。合適之芳烷基之實例包括但不限於苯基甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、外1:淀基甲基、四峻基甲基、吱喃基甲基、咪峻基甲基、 β丨嗓基甲基、ρ塞吩基丙基及其類似物。 "烷氧基"一詞，單獨或組合，指烷基醚基團，其中”烷基"一詞係如上所界定。合適之燒基醚基團之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似物。氧基”一詞，單獨或組合，指式烯基-〇-之基團，其中 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請先閱 % 背之注意事項再丹經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 B7 "——-—----------- 五、發明説明（9 ) ••烯基"一詞係如上所界定，其限制條件係該基團並非烯醇醚。合適之烯氧基之實例包括但不限於烯丙氧基、E-和z_ 3 -甲基_2_丙烯氧基及其類似物。 ••炔氧基"一詞，單獨或組合，指式炔基_〇_之基團，其中 "炔基π —詞係如上所界定，其限制條件係該基團並非炔醇醚。合適之炔氧基之實例包括但不限於丙块氧基、2_ 丁炔氧基及其類似物。 ••硫烷氧基π —詞指式烷基-S _之硫醚基團，其中烷基係如上所界定。 ••烷基胺基”一詞，單獨或組合，指單或二烷基取代之胺基（即式烷基-ΝΗ_或（烷基）2·Ν_之基團），其中"烷基"一詞係如上所界定。合適之燒基胺基之實例包括但不限於甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、 Ν，Ν·二乙基胺基及其類似物。 Μ烯基胺基”一詞，單獨或組合，指烯基-ΝΗ-或（烯基）2-Ν-之基團，其中”烯基”一詞係如上所界定，其限制條件係該基團並非烯胺。如此烯基胺基之實例爲烯丙基胺基。 ••块基胺基π —到，單獨或組合，指式块基-ΝΗ-或（块基 )2Ν-之基團，其中π炔基''一詞係如上所界定，其限制條件係該基團並非块胺。如此块基胺基之實例爲丙块基胺基。 ”芳氧基”一到，單獨或組合，指式芳基-0 -之基團，其中芳基係如上所界定。芳氧基之實例包括但不限於苯氧基、莕氧基、说淀氧基及其類似物。 ’’芳基胺基"一詞，單獨或組合，指式芳基-ΝΗ-之基團，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12：_ 570927 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 其中芳基係如上所界定。芳基胺基之實例包括但不限於苯基胺基（苯胺基）、茬基胺基、2-、3-和4-吡啶基胺基及其類似物。一芳基M —詞’單獨或組合，指式芳基-芳基-之基團，其中”芳基” 一詞係如上所界定。 π硫芳基”一詞，單獨或組合，指式芳基_S·之基團，其中 "芳基"一詞係如上所界定。硫芳基之實例爲硫苯基。芳基融合之環燒基"一到，單獨或組合，指與芳基共享兩個相鄰原子之環烷基，其中，，環烷基，，和"芳基，，等詞係如上所界定。芳基融合之環燒基之實例爲苯幷融合之環丁基〇 π脂族醯基，1 一詞，單獨或組合，指自烷基、烯基或炔基叛酸衍生之式烷基-CO-、烯基-CO-和块基·(：0_之基團，其中"虎基"、”晞基，，和，，炔基”係如上所界定。如此脂族醯基之實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、 4-甲基戊_基、丙締酿基、巴豆酿基、块丙酿基、甲块丙醯基及其類似物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 π芳族醯基"或”芳醯基”等詞，單獨或組合，指式芳族_ CO-之基團，其中”芳族，，一詞係如上所界定。合適之芳族酿基之實例包括但不限於苄醯基、4-自苄醯基、4_幾基爷酿基、莕醯基、吡啶基羰基及其類似物。雜環醯基"一詞，單獨或組合，指式雜環_c〇•之基團，其中"雜環”一詞係如上所界定。合適之雜環醯基之實例包括但不限於四氫呋喃基羰基、六氫吡啶基羰基、四氫嘍吩 -13- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 B7 五、發明説明（11 ) 羰基及其類似物。 ”嗎啉基羰基”和"硫嗎啉基羰基"等詞，單獨或與其他項組合，分別指N-羰基化嗎啉基和N-羰基化硫嗎啉基。 H燒基羧基胺基π —詞，單獨或組合，指式燒基-CONH之基團，其中"烷基••係如上所界定。 11烷氧基羰基胺基11 一詞，單獨或組合，指式烷基-OCONH-之基團，其中"烷基"係如上所界定。 ”烷基磺醯基胺基’’一詞，單獨或組合，指式烷基_S02NH-之基團，其中”烷基”係如上所界定。 "芳基磺醯基胺基”一詞，單獨或組合，指式芳基-S02NH-之基團，其中"芳基”係如上所界定。 ”N_芳基脲”一詞，單獨或組合，指式芳基-NH-CO-NH-之基團，其中”芳基”係如上所界定。 ” _素π —詞，意爲氟、氣、漠和硤。 ”雜環”和”雜環之環”等詞，單獨或組合，指具至少一個環内Ν、0或S原子之非芳族3至10員環。雜環可視情況經芳基融合。雜環亦可視情況以一至三個取代基取代，其係獨立地選自一群包括氫、鹵素、經基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、羰烷氧基、Ar’·取代之烷基、Ar1·取代之烯基或块基、1，2·二氧伸甲基、1，2-二氧伸乙基、燒氧基、烯氧基或块氧基、Ar’-取代之烷氧基、Ar’-取代之烯氧基或块氧基、烷基胺基、烯基胺基或块基胺基、AA取代之烷基胺基、Ar’-取代之烯基胺基或炔基胺基、Ar’-取代之 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )厶4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 再 570927 A7 ____B7 _ 五、發明説明（12 ) 羰氧基、烷基羰氧基、脂族或芳族醯基、Ar，-取代之醯基、Ar1·取代之烷基羰氧基、Ar’-取代之羰基胺基、Ar1·取代之胺基、Ar'-取代之氧基、Af-取代之談基、坑基談基胺基、Ar1-取代之烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、Af·取代之烷氧基羰基胺基、Ar’-氧羰基胺基、烷基磺醯基胺基、單或雙_(Ar’_磺醯基）胺基，Ar'-取代之烷基磺醯基胺基、嗎啉基羰基胺基、硫嗎啉基羰基胺基、N-烷基胍基、N-Ar，-胍基、N-N-(Ar，烷基）胍基、N-N_(Ar，，Ar，）胍基、N· N_二烷基胍基、N，N，N-三烷基胍基、N_烷基脲、N，N-二烷基脲、N-Ar，_脲、N，N-(Ar，，烷基）脲，N，N_(Ar，)2脲、芳烷基羰基取代之烷基、羧基烷基、氧基、芳基磺醯基和芳烷基胺基羰基。 "脱離基” 一詞通常指很容易由親核物所置換之基團，如胺和醇或硫醇親核物。如此之脱離基係已知及包括羧酸酉旨、N-羥基琥珀亞醯胺、N-羥基苯幷三唑、鹵素（鹵化物）、二氟甲續酸酯、甲苯確酸酯、甲續酸酯、燒氧基、硫烷氧基及其類似物。經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ••疏水性基團” 一詞指對與水整合或其吸收具抗性之基團。如此疏水性基團之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苄基、莕基、N_苄基咪唑基、甲基硫乙基及其類似物。酸性苢能基”一詞指在其中具酸性氫之基團。如此基圓之實例包括但不限於羧酸、四唑、咪唑、羥基、氫硫基、羥基胺基羰基、磺酸、亞磺酸、磷酸和亞磷酸。 570927 A7 B7 五、發明説明（13 ) ”合適保護^ -胺基酸之活化衍生物”和’’活化取代之苯基乙酸衍生物π等詞指羧酸之衍生物，其中-0H基團係由較高之脱離基置換。活化酸衍生物之實例包括但不限於相對應之醯基自化物（例如酸亂化物、酸氯化物和酸溪化物）、相對應之活化酯（例如硝基苯基酯、1-羥基苯幷三唑之酯、 ΗΟΒΤ或羥基琥珀亞醯胺，HOSii之酯），及在技藝中之其他一般衍生物。 π保護”或’’保護基”等詞指合適之化學基團，其可連接至分子之官能基，然後在其後階段除去以露出完整之官能基和分子。不同官能基之合適保護基之實例係描述於T.W. Greene和P.G.M. Wuts，在有機合成中之保護基，第2版，約翰·夕卜尼（Wiley)公司（1991) ; L· Fieser和 M. Fieser，有機合成之菲色（Fieser)和菲色氏試劑，約翰·外尼公司（1994) ;L. Paquette，編者，有機合成試劑之百科全書，約翰· 外尼公司（1995)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之化合物含一或多不對稱碳原子及因此形成爲消旋物、消旋混合物、單鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別之非鏡像異構物。此些化合物之所有如此異構形式係表達地包含在本發明中。各立體形成之碳可爲R或S組態。雖然在本説明書中例證之特別化合物可在特別之立體化學組態中描述，但是在任何給定對掌中心上具相反立體化學之化合物或其混合物可認爲係本發明之部份。雖然胺基酸和胺基酸支鏈可在特別之組態中描述，但是天然和非天然形式係想像爲本發明之部份。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（14 ) 鑑於以上之定義，在此説明書中全程所用之其他化學名詞可容易地爲熟諳此技藝者所瞭解。名詞可單獨或以其任何組合使用。基團之較佳和更佳之鏈長應用至所有如此之組合。本發明係提供化合物，其由抑制配位體與該受體結合而能抑制VLA-4中介之細胞枯著。此些化合物係由式（I)所代表： z^Yly(Y2nY3)n-x (I) 及其在醫藥上可接受之衍生物；其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z係選自一群包括烷基；視情況以N-烷基·或N-芳基醯胺基取代之脂族醯基；芳醯基；雜環醯基；烷基或芳基磺醯基；視情況以芳基取代之芳烷基羰基；雜環烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；視情況以芳基融合之環烷基羰基；雜環烷氧基羰基；烷基胺基羰基；視情況以雙（烷基磺醯基）胺基、烷氧基羰基胺基或烯基取代之芳基胺基羰基和芳烷基胺基羰基；烷基磺醯基；芳烷基磺醯基；芳基磺醯基；視情況與芳基融合之環烷基磺醯基；雜環基確醯基；雜環基烷基磺醯基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；環烷氧基羰基；雜環氧基羰基；雜環基烷氧基羰基；視情況以芳基取代之單或二烷基胺基羰基；（烷基）（芳烷基）胺基羰基；單或二芳烷基胺基羰基；單或二芳基胺基羰基；（芳基）(烷基）胺基羰基；單或二環烷基胺基羧基；雜環基胺基羰基；雜環基烷基胺基羰基；（烷基）(雜環基）胺基羰基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- 570927 A7 B7 五、發明説明（15 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ;(烷基）(雜環基烷基）胺基羰基；（芳烷基）(雜環基）胺基羰基；（芳烷基）(雜環基烷基）胺基羰基；視情況以芳基取代之烯醯基；視情況以芳基取代之烯基磺醯基；視情況以芳基取代之块醯基；視情況以芳基取代之炔基磺醯基；環烯基羰基；環烯基磺醯基；環烷基烷醯基；環烷基烷基磺醯基；芳基芳醯基；二芳基續酿基；婉I氧基續酿基；芳燒氧基磺醯基；烷基胺基磺醯基；芳氧基磺醯基；芳基胺基磺醯基；N-芳基脲取代之烷醯基；N_芳基脲取代之烷基磺醯基；環烯基取代之羰基；環烯基取代之磺醯基；視情況以芳基取代之烯氧基羰基；視情況以芳基取代之烯氧基磺醯基；情況以芳基取代之炔氧基羰基；視情況以芳基取代之炔氧基磺醯基；視情況以芳基取代之烯基-或块基胺基羰基；視情況以芳基取代之晞基-或块基胺基橫酿基；酿基胺基取代之烷醯基；醯基胺基取代之烷基磺醯基；胺基羰基取代之烷醯基；胺甲醯基取代之烷醯基；胺甲醯基取代之燒基續酿基；雜環基跪酿基；雜稼基胺基續酿基；叛基烷基取代之芳烷醯基；羧基烷基取代之芳烷基磺醯基；氧碳環基融合之芳醯基；氧碳環基融合之芳基橫醯基；雜環基烷醯基；N’，N'-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代之烷醯基和雜環基烷基磺醯基。 γ1 爲-ncrO-c^i^xa^cco)-; Y2爲; 各 Y3係由式所代表；各R1係獨立地選自一群包括氫、烷基和芳烷基；烯基； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐^ " 570927 A7 B7 五、發明説明（16 ) 炔基；環烷基；環烯基；環烷基烷基；芳基；胺基烷基；單或二烷基取代之胺基烷基，·單或二芳烷基取代之胺基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；氫硫基烷基；硫烷氧基烷基 A1係選自一群包括胺基酸支鏈和相對應之保護衍生物；環烷基；及烷基，視情況由以下取代：胺基、醯基胺基、胺基取代之醯基胺基、烷氧基羰基胺基、芳基、環烷基、羧基、烷氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、（烷基）（芳烷基）胺基羰基、芳烷基胺基羰基、二芳烷基胺基羰基、羥基、羧基烷基胺基羰基、羥基胺基羰基、氫硫基、硫烷氧基或雜環； A2係選自一群包括酸性官能基和視情況以酸性官能基取代之烷基，保護之酸性官能基或芳基；經濟部中央標準局員工消費合作社印製各A3係獨立地選自一群包括胺基酸支鏈和相對應之保護衍生物；芳基；環烷基；及烷基，視情況由以下取代：胺基、醯基胺基、胺基取代之醯基胺基、芳基、環烷基、羧基、烷氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、（烷基）（芳烷基) 胺基羰基、芳烷基胺基羰基、二芳烷基胺基羰基、羥基、羧基烷基胺基羰基、羥基胺基羰基、氫硫基、硫烷氧基或雜環；或R1和任何A與其所連結之原子一起形成3-至6-員環雜環；各R2係獨立地選自一群包括氫和虎基； ___ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（17 η爲自0至8之整數；及請先閱讀背面之注意事項 X係選自一群包括烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；羥基；胺基；視情況以羥基、胺基羰基、Ν-烷基胺基羰基、羧基或烷氧基羰基取代之烷基胺基；二烷基胺基；環烷基胺基 ;二環烷基胺基；環烷基烷基胺基；（烷基）（芳基）胺基；視情況以羧基取代之芳烷基胺基；二芳烷基胺基；芳基胺基；雜環；及（單-或二羧酸）取代之烷基胺；雜環基胺基 ;雜環基取代之烷基胺基及其中式I之化合物表現地不爲 Ν’-羧基甲基(苯基乙醯基-L-白胺醯基-L_天冬胺醯基-L-苯基丙胺醯基脯胺醯基）六氫比叫:（即當Z=苯基乙醯基， Y1=L，Y2=D，Y3=F/P，n=2及X=4-羧基甲基六氫吡畊基）及表現地不爲苯基乙醯基_L-白胺醯基-L-天冬胺醯基苯基丙胺醯基-D-脯胺酸醯胺（即當z=苯基乙醯基，Yi=L， Y2=D，Y3=f/l，n=2及 X=NH2)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ”在醫藥上可接受之衍生物，，表示本發明化合物之任何在醫藥上可接受之鹽、醋、如此酿之鹽、酿胺或如此酿胺之鹽。本發明亦包括任何其他化合物，其在施至病人時，能 (直接或間接）提供本發明之化合物（例如原藥）。本發明亦包括本發明化合物之代謝物或殘留物，其特徵係抑制、防止或壓抑細胞粘著和細胞粘著中介之病狀之能力。在本發明之較佳具體實施例中，Αι係選自一群包括環烷基；雜環之環（其中A1*R1係連在一起）；及烷基，视情況由以下取代：胺基、醯基胺基、胺基取代之醯基胺基、芳基、羧基、環烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷氧基羰

570927 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（2〇 ) 況以羧基取代；二芳烷基胺基；芳基胺基；含N之雜環；雙羧酸取代之烷基胺及（單或雙羧基）甲基胺基羰基取代之含N雜環。更佳地，X係選自一群包括胺基、甲基胺基、異丙基胺基、異丁基胺基、正丁基胺基、第三丁基胺基、異戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基、環己基胺基、環己基甲基胺基、甲基苯基胺基、苯基甲基胺基、苯基胺基、4-甲氧基苯基甲基胺基、二甲基胺基、二異丙基胺基、二異丁基胺基、羥基、甲氧基、正丁氧基、第三丁氧基、苄氧基、2-六氫吡啶羧酸、Ν'-(α，以雙羧基甲基）-2·六氫吡啶羰醯胺、Ν’·羧基甲基-2-六氫吡啶羰醯胺、1·羥基甲基-2_甲基丙基胺基、1-Ν*-甲基醯胺基-1_甲基乙基胺基、3,3·二甲基丁基胺基、1-Ν^甲基醯胺基丁基胺基、1·醯胺基-2_甲基丁基胺基、1-羰甲氧基-2-甲基丁基胺基、1-Ν1-甲基醯胺基-2-甲基丁基胺基、1-羧基-1-苯基甲基胺基、嗎啉基、六氫吡啶基、Ν·苯基六氫吡畊基、2-六氫吡啶甲醯基及六氫吡畊基。根據另一個較佳之具體實施例，Ζ係選自一群包括脂族驢基、芳酿基、芳燒基談基、雜環醯基、燒氧基談基、芳烷氧基羰基和雜環基烷基羰基。更佳地，Ζ爲（Ν-Ar’-脲）-對取代之芳烷基羰基及甚更佳地，Z爲（N-A6脲）_對取代之苯基甲基羰基或（N-Ar*-脲）-對取代之吡啶基甲基羰基。甚更佳地，Z爲（N-鄰取代之·Α6脲）-對取代之苯基甲基羰基或（Ν-間取代之-ΑΑ脲）-對取代之苯基甲基羰基。 -23- (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 8 3_異喹啉羰基 L (N-Bn)-H V OH 9 3_異喹啉羰基 L C V OH 10 3-異喹淋羰基 L 四吐_5_ 基甲基 V OH 11 3-異喹啉羰基 L D NH-CyM 12 3-異峻琳窥基 L D OH 13 3-(4-¾基本基)丙酿基 L (R2=Me) D V OMe 14 3-(4-技基苯基)丙酿基 L D NH-CyM 15 3-(4-羥基苯基)丙醯基 L d Nffi-Bu 16 3-(4-羥基苯基)丙醯基 1 d NHi-Bu 17 3-(4_羥基苯基)丙醯基 1 D NHi-Bu 18 3-(4-技基苯基)丙酿基 (N-Me)-L D V OMe 19 3-(4-經基苯基)丙驢基 L D V OMe 20 3-(4-¾基苯基)丙酿基 L D (N-Me)-V OMe 21 3-(4-羥基苯基)丙醯基 L 1-瘦基乙基 V OMe 22 3-(4-經基苯基)丙酸基 L (N-Me)-D V OMe 23 四氮-3-異ρ奎淋談基 L D OH 24 3-苯基丙酿基 L D NH-CyM 25 4-苯基丁酿基 L D NH-CyM 26 5-苯基戊酿基 L D NH-CyM 27 四氫-3-異喹啉羰基 L (N-Bn)_H V OH 28 乙酿基 (N-Bn)-H D V OMe 29 乙醯基 (N-苯乙基)-L D V OMe 30 3-苯基丙酿基 (N_苯乙基)_L D V OMe 31 四氮-3-異士淋叛基 L E V OH 32 3-異喳啉羰基 L D V/P OH 請先閱讀背之注意項

訂 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 33 四氮_3_異p奎淋窥基 L D V/P OH 34 苯基乙醯基 L D V/P OH 35 苯基乙醯基 L D V/P OMe 36 3-苯基丙醯基 L D V/P OH 37 3·苯基丙酿基 L D V/P OMe 38 3-(4-經基苯基)丙酸基 L D V/P OH 39 3-(4-羥基苯基)丙醯基 L D V/P OMe 40 Boc L D V/P OMe 41 2_喹啉羰基 L D V/P OMe 42 苯基乙醯基 L D V/2·六氫吡啶甲醯基 OH 43 苯基乙酿基 L D V/正丁基 OH 44 2_喳啉羰基 L D V/正丁基 OH 45 4-甲氧基苯基乙醯基 (N-Me)-L D V NHMe 46 3-(4-技基苯基)丙酿基 (N-Me)-L D V NHMe 47 苄基胺基羰基 L D V NHMe 48 對甲苯胺基羰基 L D V NHMe 49 苯基乙酿基正丙基 D V NHMe 50 苯基乙酿基 L D V NHNap 51 苯基乙醯基 L D 正丙基 NHMe 52 2-喹啉羰基 L D 正丙基 NHMe 53 苯基乙酿基 L D 2_ 丁基 nh2 54 苯基乙酿基 L D 2-丁基 OMe 55 苯基乙醯基 L D 2_ 丁基 NHMe 56 2_喹啉羰基 L D 2-丁基 OMe 57 2-喹啉羰基 L D 2_ 丁基 NHMe 58 1，2,3,4·四氫-2-+林談基 L D 2-丁基 NHMe

訂 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（24 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 59 2_喹啉羰基 L D (O-Me)-T NHMe 60 2-喹啉羰基 L D T NHt-Bu 61 2_喹啉羰基 L D Τ 嗎淋基 62 Boc L D Τ NHt-Bu 63 2_N-Boc·胺基-1，2,3,4- 四氫-2_萘醯基 L D V OH 64 3-苯基丙醯基 L D V OH 65 3-(4-每基苯基)-2-雙(甲基磺醯基)胺基丙醯基 L D V OH 66 3-(4_經基苯基)-2-N· Boc-胺基丙酿基 L D V OH 67 2·胺基·1，2,3,4_四氫 -2-萘醯基TFA鹽 L D V OH 68 Boc D V OH 69 3-異喹啉羰基 L D V OH 70 3_異喹啉羰基 D V OH 71 1，2,3,4-四氫-3- 異喳啉羰基 D V OH 72 蓁醯基 L D V OH 73 I，2,3,4·四氫_2·荅醯基 L D V OH 74 茶龜基 D V OH 75 I，2,3,4·四氫_2_萘醯基 D V OH 76 5-苯基戊酿基 D V OH 77 2_吡咯羰基 L D V OH 78 2-吡咯羰基 D V OH 79 3-四氮咬喃談基 L D V OH 80 2-四氫呋喃羰基 L D V OH 81 3-異喹啉羰基 F D V OH 請先閲讀背 © 之注意事項再

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 82 3-異喹啉羰基 A(R2=Me) D V OH 83 3-異喹啉羰基環己基 D V OH 84 1，2,3,4-四氫-3· 異喹啉羰基環己基 D V OH 85 3-異喹啉羰基環己基甲基 D V OH 86 1，2,3,4_四氫-3- 異喹啉羰基環己基甲基 D V OH 87 3-異喹啉羰基 D F OH 88 1，2,3,4_ 四氫-3- 異喹啉羰基 D L OH 89 3_異喹啉羰基 D L OH 90 1，2,3,4_四氫-3-異喹啉羰基 L D L OH 91 3-異喹啉羰基 L D L OH 92 1，2,3,4·四氫-3-異喹啉羰基 L D F OH 93 3-異喹啉羰基 L D F OH 94 2-ρ奎淋殽基 L D V OH 95 3,3-二苯基丙酿基 L D V OH 96 1，2,3,4-四氮-3- 異喹啉羰基 A D V OH 97 3-異喹啉羰基 A D V OH 98 5-苯基戊酿基 L D V OH 99 ♦朵_2·羰基 L D V OH 100 3-(4-羥基)苯基丙醯基 L D NHi-Bu 101 苄氧基 L D NHi-Bu 102 5-苯基戊酿基 L D NHi-戊基 -28- 請先閱讀背之注意事項

訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7

7 B 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物號 Z Α1 A2 (A3)n X 127 2-喹啉羰基 L D V 4·苯基7T 氫吡畊基 128 4-甲氧基苄醯基 (N-Me)-L D V NHMe 129 苯基乙酿基 Y D V NHMe 130 苯基乙酿基 P D V NHMe 131 苯基乙醯基 R D V NHMe 132 苯基乙酿基 N D V NHMe 133 2_N-Boc·胺基1，2,3,4· 四氮·2_姜酿基 D V NHMe 134 2-Ν-苯基乙酿基胺基· I，2,3,4·四氫-2-莕醯基 D V NHMe 135 Boc D P G OH 136 苯基乙醯基 D P G OH 137 苯基乙醯基 L D N·[雙-(羧基)甲基] 2·ττ風外匕淀甲醯基 138 苯基乙酿基 L D P ΝΗ-[雙(羧基)甲基] 139 苯基乙醯基 L D Ν·[羧基甲基]_2·ττ氮外匕淀甲醯胺 140 3-苯基丙驢基 (N-Me)-L D V OMe 141 4-羥基苯基乙醯基 (N-Me)-L D V OMe 142 2_喹啉羰基 (N-Me)-L D V OMe 143 4-苯基丁酿基 (N-Me)-L D V OMe 144 4_(Ν*-2_羥基苯基脲）苯基乙醯基 L D V/P OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 145 PUPA L D V/P OH 146 4-(况-2·經基苯基月尿）苯基乙酿基 Μ D V/P OH 147 3_甲氧基-4-(N*-苯基月尿）苯基乙酸基 L D V/P nh2 148 2-MPUPA L D V/P nh2 149 Boc D V P OH 150 5-苯基戊酿基 D V P OH 151 2-稀丙基_4-苯基丁酿基 V P OH 152 乙酿基 F L D/V OH 153 爷酿基 F L D/V OH 154 1，2,3,4·四氫-3-異喹啉羰基 L D V OMe 155 4-苯基丁酿基 L D V OH 156 3-異喳啉羰基 L D V OMe 157 3_異喹啉羰基 L D NHi-Bu 158 2_喹琳羰基 L D V Ot-Bu 159 2_喹啉羰基 L (O-Bu)-D V OH 160 2-喹淋羰基 L D D OH 161 4-苯基丁醯基 L D NHi-Bu 162 3-苯基丙硫基 L D NHi-Bu 163 爷酿基 G L D NHi-Bu 164 2-喹啉羰基 L D V NHMe 165 4-甲氧基苄醯基 L D NHi-Bu 166 4-苯基丁酿基 L D V OMe 167 Boc L D V/M OMe 168 2_喹淋羰基 L D V/M OMe 169 N-正丁基胺基羰基 D V OMe -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背 © 之注意事項再

訂 570927 A7 Β 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Ζ A1 A2 (A3)n X 170 2_喹啉羰基 L D T OMe 171 Ν-第三丁基胺基羰基 L D NHi-Bu 172 苄醯基 G D V OMe 173 罕酿基 G (O-Me)-D V OMe 174 2-喹啉羰基 L D NH(1·羥基甲基-2· 甲基丙基） 175 2-喹啉羰基 L D V 嗎琳基 176 4-甲氧基苯基乙酿基 L D T OMe 177 4-甲氧基苯基續醯基 L D T OMe 178 2-喳啉羰基 L D V nh2 179 2_喹啉羰基 (N-Me)-L D V NHMe 180 苯基乙酿基 (N-Me)-L D V NHMe 181 苯基乙酿基 L D V NHMe 182 3-苯基丙酿基 (N-Me)-L D V NHMe 183 苯基乙酿基 Μ D V NHMe 184 3-苯基丙醯基 (N-Me)-L D V NHMe 185 2-喹啉羰基 L D A(R2=Me) NHMe 186 2·喳啉羰基 L D V/M OH 187 苯基胺基羰基 L D V NHMe 188 4-¾基苯基乙酿基 (N-Me)-L D V NHMe 189 苯基續醯基 L D V NHMe 190 苯基乙酿基 L D (O-Me)-T OMe 191 苯基乙酿基 L D T OMe 192 苯基乙酿基 L D (O-Bn)-T OMe 193 苯基乙酿基 L D (O-Ac)-T OMe 194 苯基乙酿基 V D V NHMe 195 2-喹啉羰基 L D T On-Bu 196 苯基乙醯基 L D V Qn-Bu -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 570927 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 197 2_喹啉羰基 L D T NH(4·甲氧基苄醯基） 198 2-p奎淋裝基 L D ΝΗ(3,3· 二甲基正丁基） 199 PUPA 1 D V/P νη2 200 PUPA L d V/P νη2 201 PUPA L D V/P νη2 202 2-MPUPA (N_6-胺基己醯基)-K D V/P OH 203 PUPA L D V ΟΗΛ 204 PUPA L D V NHMe 205 PUPA L D V NHi-Bu 206 2-MPUPA L D V/P OH 207 2-MPUPA L D 苯基 OH 208 PUPA L D V/P nh2 209 PUPA 1 D V/P nh2 210 PUPA L d V/P nh2 211 PUPA L D V/P nh2 212 PUPA 1 d V/P nh2 213 PUPA L D NHBn 214 PUPA L D 嗎淋基 215 PUPA L D NHi-Pr 216 PUPA L D NHCy 217 PUPA L D NHi-Bu 218 PUPA L D 六氫叶匕啶基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11 4 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 219 2-MPUPA M D D nh2 220 2-MPUPA M D L nh2 221 2-MPUPA M D V nh2 222 2-MPUPA M D V nh2 223 2-MPUPA M D E nh2 224 2-MPUPA M D T nh2 225 2-MPUPA M D M nh2 226 2-MPUPA M D n nh2 227 2-MPUPA M D e nh2 228 2-MPUPA M D W nh2 229 2-MPUPA M D s nh2 230 2-MPUPA L D D nh2 231 2-MPUPA L D L nh2 232 2-MPUPA L D V nh2 233 2-MPUPA L D 1 nh2 234 2-MPUPA L D E nh2 235 2-MPUPA L D T nh2 236 2-MPUPA L D M nh2 237 2-MPUPA L D n nh2 238 2-MPUPA L D e nh2 239 2-MPUPA L D W nh2 240 2-MPUPA L D s nh2 241 2-MPUPA P D D nh2 242 2-MPUPA P D L nh2 243 2-MPUPA P D V nh2 244 2-MPUPA P D 1 nh2 245 2-MPUPA P D E nh2 246 2-MPUPA P D T nh2 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Ζ A1 A2 (A3)n X 247 2-MPUPA P D M NH2 248 2-MPUPA P D n nh2 249 2-MPUPA P D e nh2 250 2-MPUPA P D W nh2 251 2-MPUPA P D s nh2 252 2-MPUPA T D D nh2 253 2-MPUPA T D L nh2 254 2-MPUPA T D V nh2 255 2-MPUPA T D 1 nh2 256 2-MPUPA T D E nh2 257 2-MPUPA T D T nh2 258 2-MPUPA T D M nh2 259 2-MPUPA T D n nh2 260 2-MPUPA T D e nh2 261 2-MPUPA T D W nh2 262 2-MPUPA T D s nh2 263 2-MPUPA E D D nh2 264 2-MPUPA E D L nh2 265 2-MPUPA E D V nh2 266 2-MPUPA E D 1 nh2 267 2-MPUPA E D E nh2 268 2-MPUPA E D T nh2 269 2-MPUPA E D M nh2 270 2-MPUPA E D n nh2 271 2-MPUPA E D e nh2 272 2-MPUPA E D W nh2 273 2-MPUPA E D s nh2 274 2-MPUPA C D V nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 275 2-MPUPA S D D nh2 276 2-MPUPA S D L nh2 277 2-MPUPA s D V nh2 278 2-MPUPA s D 1 nh2 279 2-MPUPA s D E nh2 280 2-MPUPA s D T nh2 281 2-MPUPA s D M nh2 282 2-MPUPA s D n nh2 283 2-MPUPA s D e nh2 284 2-MPUPA s D W nh2 285 2-MPUPA 1 D s nh2 286 2-MPUPA 1 D D nh2 287 2-MPUPA 1 D L nh2 288 2-MPUPA 1 D V nh2 289 2-MPUPA 1 D 1 nh2 290 2-MPUPA 1 D E nh2 291 2-MPUPA 1 D T nh2 292 2-MPUPA 1 D M nh2 293 2-MPUPA 1 D n nh2 294 2-MPUPA 1 D e nh2 295 2-MPUPA 1 D W nh2 296 2-MPUPA 1 D s nh2 297 2-MPUPA Q D D nh2 298 2-MPUPA Q D L nh2 299 2-MPUPA Q D V nh2 300 2-MPUPA Q D 1 nh2 301 2-MPUPA Q D E nh2 302 2-MPUPA Q D T nh2 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927

B 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物號 Z A1 A2 (A3)n X 327 PUPA L D V/P NHi-Pr 328 PUPA L D V/P NHi-Bu 329 2-MPUPA L D V 嗎淋基 330 N_3_(4-^基苯基） 2-六氫叶匕啶甲醯基 D NHi-Bu 331 N-3-(4-^基苯基)丙酸基 P D NHi-Bu 332 3-異喹啉羰基 L (N-3_甲基 -2-丁酿基） N OH 333 4_甲基戊醯基 D NHCyM 334 Cbz CH2CH2· A2之N (N- CH2CHr (A·之 C)-D V OMe 335 3-(4-經基苯基)丙酿基 -ch2ch2- A2之N (N- ch2ch2- (A·之 C)-D V OMe 336 4-(2-氟苯基脲）苯基乙酿基 L D V/P OH 337 2-MPUPA L D V/P/S OH 338 2-MPUPA L D V/P/S/T OH 339 2-MPUPA V L P/D OH 340 2-MPUPA V 1 p/d OH 341 2-MPUPA L P V/D OH 342 2-MPUPA P D OH 343 氫 P V m 2-MPUPA 344 氫 V d 1 2-MPUPA 345 2-MPUPA L D V OH 346 4-(N-(6_甲基_2·吡啶基)月尿)苯基乙醯基 L D V/P OH (請先閱讀背面之注意事項本頁)

、訂 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（36 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物號 Ζ Α1 A2 (A3)n X 347 4_(Ν_2-氣苯基月尿）苯基乙酿基 L D V/P OH 348 4-苯基丁酿基 (N-Me)-L D V NHMe 349 苯基乙醯基 S D V NHMe 350 苯基乙酿基 K D V NHMe 351 苯基乙酿基 L D A(R2=Me) NHMe 352 苯基乙酿基 L D (0_Bn)_S NHMe 353 2_喹啉羰基 L D (O-Bn)-S NHMe 354 Boc L D T NHBu 355 Boc L D V/P OH 356 2-喹啉羰基 L D V/P OH 357 4-(Ν·-2-吡啶基脲）苯基乙醯基 L D V/P nh2 358 2-MPUPA L D*THAM V/P OTHAM 359 2-MPUPA L D*Na V/P ONa 360 2-MPUPA L(l) Het1 361 2-MPUPA 1 Het1 362 2-MPUPA m Het2 363 2-MPUPA L(l) Het3 364 2-MPUPA L(l) Het4 365 2-MPUPA m Het5 366 苐基甲氧基羰基 L D V OH 367 3·甲氧基苯基乙醯基 L D V OH 368 3_(3_甲基啕哚基)丙醯基 L · D V OH 369 2-苯基-3-甲基外匕峻-4-基談基 L D V OH 370 6-甲氧苯幷嘧啶酮_2_基羰基 L D V OH 請先閱讀背之注意項

訂 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 570927 A7 --------B7_^___ 五、發明説明（41 ) 此些化合物係自易得之起始物質化學合成，如心胺基酸和其官能當量。合成此些化合物之基準和會聚方法亦係較佳的。在會聚之途徑中，例如大區域之終產物係在合成之最後階段一起生成，而非小片之增量增加至成長之分子鏈上。根據具體實施例，本發明之化合物可依以下之方式合成。經保護之胺基酸或官能當量係偶合至適當之活化酯部分。偶合之產物在適當官能化後，可進一步與另一個活化酯邵分反應。此物質可經進一步處理，以得到本發明所要之化合物。在以上系列之各步驟時，酯可水解成相對應之酸 ’以得到本發明之另一個化合物。此酸亦可由標準方法轉換成相對應之酸衍生物。可替代地，上述之活化酯部分可先連接在一起，然後生成之化合物可連接至附加之胺基酸或其官能基當量。在此時，最後之操作和/或必要之去保護步驟可以進行。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在另一個具體實施例中，在合適之條件下，所要之官能性可併入（保護或未保護）活化酯部分之一。該酯然後與先偶合至活化酯之胺基酸衍生物或具胺基酸衍生物之部分偶合。生成之產物然後可接受任何去保護步驟，在需要時，传到本發明之化合物。可替代地，本發明之化合物可使用固體撑體技術合成。中心胺基酸或其官能當量基團使用標準重覆偶合方法在樹脂上裝配。當所要之中心完成時，生成之片斷可與活化酯部分偶合和/或片斷之繫端可進一步經衍生化，以得到所 _ - 44 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） " ----- 570927 A7 ____B7 五、發明説明（42 ) 要之產物。適當之保護/去保護方法可在合成系列期間之任何點上使用。本發明之化合物亦可由隨附之適當官能性修飾以增強選擇性生物性質。如此之修飾在技藝中係已知的及包括該等 ’其增加生物穿透至給定之生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統），增加口服性，增加溶解度以允許由注射之施藥，改變代謝和改變排出速率。此些修飾之實例包括但不限於與聚乙二醇之酷化，與三甲基乙酸酯或脂肪酸取代基之衍生化，轉化成胺甲酸酯，芳族環之經基化及在芳族環中之雜原子取代。如在本説明書中全程使用地，”病患”一詞指哺乳類，包括人類。及π細胞’’ 一詞指哺乳類細胞，包括人類細胞。一旦合成，根據本發明之化合物之活性和VLA_4特異性可使用試管中和體内分析法測定。經濟部中央標準局員工消費合作社印製例如，此些化合物之細胞枯著抑制活性可經測定，由所需以封阻VLA-4表現細胞與纖維連結素或CS1_塗佈板連結 <抑制劑濃度決定。在本分析法中，微滴井係塗以纖維連結素（含CS-1序列）或esq。若使用以]時，其必須與載體蛋白質共軛，如牛血清蛋白，以期連結至井上。一旦井經塗佈，不同濃度之測試化合物然後與適當標示之▽1八_4表現細胞加在一起。可替代地，測試化合物可先加入及在細胞加入前允許與塗布之井培養。細胞允許在井中培養至少 3〇刀。培養後接著空出井及清洗。連結之抑制經測定，由疋里各不同濃度之測試化合物以及具無測試化合物之控制 -—___ -45- 本紙張€用中關家標 570927 A7 B7 五、發明説明（43 ) 組與板連結之螢光和放射性。可用於本分析法之VLA-4表現細胞包括托莫斯（Ramos)細胞、朱克特（Jurkat)細胞、A375黑瘤細胞以及人周邊血液淋巴細胞（PBL)。用於本分析法之細胞可經螢光或放射性標示。直接連結分析亦可用以定量本發明化合物之抑制活性。在本分析法中，具VCAM之最初兩個免疫球蛋白功能部位 (D1D2)連接以上IgGl分子之樞紐區域之VCAM_IgG融合蛋白質（"VCAM2D-IgGn)係與標記酵素共軛，如鹼性磷酸酶 (••ΑΡΠ)。此VCAM-IgG融合之合成係描述於PCT公告WO 90/13300，其揭示係在此併入供參考。該融合物與標記酵素之共軏係由在技藝中熟知之交聯方法達成。 VCAM-IgG酵素共軛物然後經置於多井過濾板之井，如内含於微孔多篩分析系統者（密里孔公司，貝德福特 (Bedford)，麻州）。不同濃度之測試抑制化合物然後加入井，接著加入VLA-4表現細胞。細胞、化合物和VCAM-IgG酵素共軛物經混合在一起及允許在室溫下培養。經濟部中央標準局員工消費合作社印製培養後，井經眞空抽濾、留下細胞和任何結合之VC AM 。結合VCAM之定量經測定，由加入與VCAM-IgG共軛之酵素之適當比色受質和測定反應產物之量。降低之反應產物指示增加之結合抑制性活性。以期評估本發明化合物之VLA-4抑制特異性，其他主要整合素群，即々2和yS3以及其他/?1整合素如VLA-5、VLA-6和“4卢7之分析經進行。此些分析可與上述之粘著抑制和 _-46-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（44 ) 直接結合分析相似，取代適當之整合素表現細胞和相對應之配位體。例如，多形核細胞（PMN)在其表面上表現2整合素及與ICAM結合。Θ 3整合素係涉及血小板聚集及抑制可以標準血小板聚集分析測定。VLA-5特異地結合至Arg-Gly-Asp序列，而VLA_6結合至積層素。α4/?7爲最近發現之VLA-4同質物，其亦結合纖維連結素和VCAM。關於“4 卢7之特異性係決定於結合分析法，其利用上述之VCAM-IgG酵素標記共軛物及細胞系，其表現仪4/?7，但非VLA-4 ，如 RPMI-8866細胞。一旦VLA-4特定之抑制劑經鑑定，其可進一步在體内分析中特性化。一種如此之分析測試在動物中接觸過敏性之抑制，如由P.L. Chisholm等人所述，”對整合素α _4次單元之單株抗體抑制鼠接觸過敏性反應”，Eur. J. Immunol., 23, 682-688頁（1993)及在"免疫學之現代實驗計劃”，J.E. Coligan等人，編者，外尼公司，紐約，1,4.2.1-4.2.5頁 (1991)，其揭示在此併入供參考。在本分析法中，動物之皮膚係由暴露至刺激物而敏感化，如二硝基氟苯，接著輕物理刺激，如以利邊輕刮皮膚。復原期間後，動物根據相同程序再敏感化。在敏感化後數天，動物一耳暴露至化學刺激物，而另一耳以非刺激控制組溶液處理。在處理耳朵後不久，動物係由皮下注射給予不同劑量之VLA-4抑制劑。細胞粘著有關炎症之體内抑制係由在處理對未處理之耳中測定動物之耳膨大反應而評估。膨大係使用游標尺或其他合適之儀器測定，以測定耳厚度。以此方式，吾人可錯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）請先閲 % 背面之注項再填寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

570927 A7 _____B7_. 五、發明説明（46 ) 氯化物、溴化物和硪化物；二燒基硫酸酯，如二甲基、二乙基、一丁基和二戊基硫酸醋，長鏈卣化物如癸基、月桂基、肉且蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和破化物，芳燒基鹵化物如苄基和苯乙基溴化物及其他。因而得到水或油溶性或可分散性之產物。本發明之化合物可調配入醫藥組合物，其可口服、腸外、由吸入噴霧、局邵、直腸、鼻内、口腔、陰道或經移植入貯存器施藥。’腸外’’ 一詞，如在此所用，包括皮下、靜脈内、肌肉内、關節内、關節滑液内、胸骨内、膜内、肝内、損傷内及頭顱内注射或灌注技術。經濟部中央榡準局員工消費合作社印製本發明之醫藥組合物包括本發明之任何化合物，或其在醫藥上可接受之衍生物，與任何在醫藥上可接受之載體一起。’’載體’’ 一詞，如在此所用，包括可接受之佐藥和媒體。可用於本發明醫藥組合物之在醫藥上可接受之載體包括但不限於離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質如人血清白蛋白、緩衝物質如蹲酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫神、氣化鈉、鋅鹽、膠體矽石、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯呢酮、纖維素基質之物質、聚乙二醇、羧基甲基纖維素鈉、聚丙晞酸酯、蠟、聚乙烯·聚氧丙烯封阻聚合物、聚乙二醇及綿脂。根據本發明，醫藥組合物可爲無菌可注射之製備物形式 ’例如無菌可注射之水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據本絲尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2川X297公 570927 A7 ^________ B7 五、發明説明（48 ) 的包括由局部應用易達之部位和器官，包括眼疾、皮膚或下腸項：。合適之局部調配物係易於製備供各部位和器官。下腸道之局邵應用可有效於直腸栓劑調配物（見以上）或於合適灌腸調配物。局部經皮貼劑亦可使用。爲局4應用’醫藥組合物可調配於合適之軟膏，具懸浮或落於一或多種載體之活性成分。局部施用本發明化合物之載體包括但不限於礦油、液礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙晞化合物、乳化蠟和水。可替代地，醫藥組合物可調配於合適之化粧水或乳液，具懸浮或溶於一或夕種在醫藥上可接受載體之活性成份。合適之載體包括但不限於礦脂、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酸6〇、鯨蠟基酯蠟、鱒脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。爲眼用途，醫藥組合物可調配爲微粒化懸浮液在等張、 pH調整之無菌鹽水，或較佳地，爲在等張、pH調整之無菌鹽水之溶液，具或不具防腐劑，如苄基烷氣化物。可替代地’爲眼用途，醫藥組合物可調配於軟膏，如礦脂中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之醫藥組合物亦可由鼻噴霧或吸入，經使用霧化器、乾粉吸入器或度量劑量吸入器施藥。如此之組合物係根據在醫藥組合物之技藝中所熟知之技術製備及可製備爲在鹽水之溶劑，採用苯甲醇或其他合適之防腐劑、吸收促進劑，以增強生物易疲性、氟碳和/或其他一般之溶化或分散劑。活性組份之量，其可與載體物質合併以產生單一劑量形式，將根據處理之宿主和施藥之特殊模式而變化。當然地 _-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

570927 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 、、’田胞粘著有關之炎症和細胞粘著有關之免疫或自免疫反應之方法。VLA4有關之細胞粘著在多種炎症、免疫和自免疫疾病中扮演中心之角色。因此，細胞粘著由本發明化合物之抑制可用於治療或防止炎性、免疫和自免疫疾病之方法。板佳地，以本發明方法治療之疾病係選自氣喘、關節炎、乾癖、移植排斥、多發性硬化、糖尿病及腸炎疾病。此些方法應用本發明之化合物於單療法或與消炎或免疫壓抑制合併。如此組合療法包括以單一劑量形式或以多重劑量形式之劑施藥，在相同時間或不同時間下施用。以期本發明可更全然地瞭解，以下之實施例經陳述。此些實施例係僅爲説明之目的，及不以任何方式構成以限制本發明之範疇。實施例在溶液中醯胺鍊形成之一般程序·· 巷序A : 與EDC/HOBt之偶合經濟部中央標準局員工消費合作杜印製羧酸（1.2當量）在DMF之溶液在〇°C下以HOBt (1.8當量）和 EDC (1.4當量）處理。混合液在〇°C下攪拌1至2小時及然後加入游離胺（1.0當量，以TEA或DIPEA中和）。在室溫下攪拌多於3小時後，反應混合液以乙酸乙酯稀釋，以水（1Χ) 、5%水性檸檬酸（2Χ)、飽和NaHC03 (2Χ)及鹽水（IX)清洗，脱水（Na2S04或MgS04)及在眞空下濃縮。赛序B : 使用活化酯（N-羥基琥珀酸酯或氣化物）之偶合游離胺（1_1.2當量，以TEA或DIPEA中和）在CH2C12之溶液以活化酯或醯基卣化物（1當量）在0°C或室溫下處理。在室 ___________~ 53 ~____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（51 ) 溫下攪拌超過1小時後，反應混合物液以5%水性檸檬酸 (2X)、飽和NaHC03 (2X)和鹽水（IX)清洗，脱水（Na2S04或 MgS04)及在眞空下濃縮。在溶液中脲形成之一般程序：程序C ·· 脲與異氰酸酯和胺之形成。胺（1當量）和TEA (1當量）在CH2C12之溶液以異氰酸酯（1當量）處理及在室溫下攪拌超過0.5小時。在眞空下濃縮後，產物經使用或由層析法純化。在溶液中去保護之一般程序：程序D : BOC以TEA之除去 tBu0C(0)NH_R (其中R爲烷基，視情況以任何數目之合適官能基取代）在CH2Cl2i溶液在0°C下以三氟乙酸處理。反應允許溫至室溫及攪拌1至2小時。在眞空下濃縮後，生成之胺/TFA鹽在使用前經貯存及以TEA和DIPEA中和。程序E : BOC以HC1之除去經濟部中央標準局員工消費合作社印製 tBu0C(0)_NH-R (其中R爲烷基，視情況以任何數目之合適官能基取代）在二氧六圜之溶液在〇°C下以4當量濃度HC1 在二氧六圜處理。反應允許溫至室溫及擴;拌1至2小時。在眞空下濃縮後，生成之胺/HC1鹽在使用前經貯存及以TEA 或DIPEA中和。程序F : 氫化起始物和10% Pd/C在甲醇、水、乙酸乙酯和/或DMF之混合液在氫氣（40至50 psi)下在室溫下經劇烈攪拌多於2小時。生成之混合液自矽藻土層過液及濾液在眞空下濃縮。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 在固體撑體上醯胺鍵形成之一般程序：程序G : 與DCC/HOBt偶合請先閱讀背之注意事項再填寫本頁樹脂（見以下樹脂MCB1之製備）、tBu0C(0)NH_AAx_ C02H (其中AA爲胺基酸或官能當量物）4R2-C02H (10當量）、HOBt (10當量）、DCC (10當量）和N-甲基嗎啉（3當量）在 NMP之混合液在室溫下經振盪超過0.5小時。樹脂然後以 NMP (2X)和 CH2C12 (3X)清洗。程序Η ：自樹脂以胺之置換樹脂和胺（XS)在DMF之混合液在室溫下經振盪6小時。樹脂然後以甲醇（3Χ)清洗及合併之溶液在眞空下濃縮。在固體撑體上去保護之一般程序：程序I : BOC以TFA/CH2C12之除去樹脂和50% TFA/CH2Cl2i混合液在室溫下經振盪超過 0.5小時。樹脂然後以CH2C12 (2X)、異丙醇（IX)和CH2C12 (3X)清洗。

程序J : 具清除劑之HF 經保護之產物以HF在-10至0°C下在苯甲醚或硫苯甲醚作爲清除劑之存在下處理。HF« N2流在0°C下除去。實施例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一般中間物之合成琥珀亞醯胺基3-異喹啉羧酸酯（iQn-OSu): 3_異喹啉羧酸（1.2當量）在DMF之溶液在0°C下以EDC (1.4 當量）處理。混合液在〇°C下經攪拌1至2小時及然後加入N-羥基琥珀亞醯胺（1.0當量）。在室溫下攪拌超過3小時後， -55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（53 ) 反應混合液倒入60%飽和NaHC03及產物經過滤：in NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 9.35 (s，1H)，8.67 (s，1H)，8.09 (m， 1H)，7·96 (m，1H)，7.82 (m，2H)，2·94 (s，4H)。琥珀亞醯胺基2-喹啉羧酸酯（Qn-OSu)： 2-喹啉羧酸（1.2當量）在DMF之溶液在〇°C下以EDC (1.4當量）處理。混合液在0°C下經攪拌1至2小時及然後加入Ν·羥基琥珀亞醯胺（1.0當量）。在室溫下攪拌超過3小時後，反應混合液經倒入60%飽和NaHC03及產物經過遽：1h NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 8.35 (d，1Η)，8.27 (d，1Η)，8.19 (d， 1H)，7.87 (d，1H)，7.80 (m，1H)，7·68 (m，1H)，2.91 (s，4H)。 4_異氰酸基苯基乙酸甲基（KC1): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製對胺基苯基乙酸甲酯（9.8克，59.4毫莫耳）在CH2C12 (200 毫升）和TEA(25毫升，18克，178.2毫莫耳）之完全攪拌冷溶液以C0C12 (96毫升1.9當量濃度在甲苯之溶液）處理超過 1小時。反應混合液在0°C下經授拌再1小時。反應混合液經濃縮及加入3:1乙醚/石油醚（125毫升）。混合液經過濾及濾液經濃縮以得到如椋色液體之KC1。精產物由蒸餾（118-120°C /1.0毫米）純化，得到純KC1 (8·5克，75%)，爲無色液體：4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.20 (d，J = 8.4 Ηζ)， 7.02 (d，J = 8·4 Hz)，3.69 (s，3H)，3.48 (s，2H) 〇 4-苯基脲基笨基乙酸： 4-苯基脲基苯基乙酸係使用程序c，以4_胺基苯基乙酸和苯基異氰酸酯製備：4 NMR (CD3SOCD3, 300 MHz，ppm) 8.72-8.64 (m，2H)，7.44 (d，2H)，7.36 (d，2H)，7.28 (d，2H)， _____-56- _ 本"^氏張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~ 570927 A7 B7 五、發明説明（54 ) 7.16 (d，2H)，6·96 (t，1H)，3·52 (s，2H); m/z 272。 4-鄰甲苯基脉基苯基乙酸： 4-鄰甲苯基脲基苯基乙酸係使用程序C，以4-胺基苯基乙酸和甲苯基異氰酸酯製備：4 NMR (CD3SOCD3, 300 MHz，ppm) 8.97 (s，1H)，7·88 (s，1H)，7.83 (d，1H)，7.38 (d， 2H)，7.17-7.09 (m，4Η)，6·92 (t，1H)，3.48 (s，2H)，2.23 (s， 3H); m/z 285。 4-(2-氣苯基）月尿基苯基乙酸·· 4-(2-氟苯基）月尿基苯基乙酸係使用程序C，以2-氟苯胺和 KC1製備：iHNMRCCDsSOCD^SOOMHzjpnOlOOhlH)， 8.51 (d，2.4 Hz，1H)，8.14 (dd，8·3 Hz，1.5 Hz，1H)，7.37 (d， 8.5 Hz，2H)，7.07-7.25 (m，4H)，6.99 (m，1H)，3.48 (s，2H)。 4-(2-羥基苯基脲基）苯基乙酸: 4-(2-羥基苯基脲基）苯基乙酸係使用程序C，以2-羥基苯胺和 KC1製備：iHNMR^CDsSOCDhSOOMHz^pnOlQOG， 1H)，9.25 (s，1H)，8.12 (s，1H)，8.02 (bd，1H)，7.37 (d，2H)， 7.13 (d，2H)，6.70-6.97 (m，3H)，3.48 (s，2H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-破拍亞酿胺基4-(2-(3 -甲基p比淀基肠> 基）苯基乙酸酉旨：以三個步驟製備如下：以2·胺基-3-甲基吡啶和KC1之程序C，得到4-(2-(3-甲基吡啶基脲基）苯基乙酸甲酯。 4-(2-(3-甲基吡啶基脲基）苯基乙酸甲酯（1當量）在甲醇之溶液以1當量濃度NaOH(2當量）處理。反應經攪拌16小時，然後以1當量濃度HC1小心酸化至pH 7，然後以乙酸至 __-57-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 570927 A7 B7 五、發明説明（55 )

pH 3。產物經過濾及以甲醇，然後乙醚清洗，得到4-(2-(3-甲基吡啶基脲基）苯基乙酸：iHNMRCCDJOCD^SOO MHz，ppm) 11.97 (s，1H)，8.64 (brs，1H)，8.31 (s，1H)，7·69 (m，1H)，7.62 (d，8.4 Hz，2H)，7.33 (d，8.4 Hz，2H)，7.09 (m， 1H)，3.62 (s，2H)，2.38 (s，3H); m/z 286。 4-(2-(3_甲基吡啶基脲基）苯基乙酸（1當量）、N-羥基琥珀亞醯胺（1.2當量）和EDC (1.2當量）在DMF之溶液以TEA調成鹼性（pH 10)。在室溫下攪拌超過12小時後，反應倒入60% 飽和 NaHC03及產物經過濾：iHNMRCCDsSOCDh 300 MHz， ppm) 12.04 (s，1H)，8.84 (s，1H)，8.31 (s，1H)，7.72 (m，3H)， 7.42 (m，2H)，7.10 (m，1H)，4.18 (s，2H)，2.98 (3, 4H)，2.38 (s， 3H); m/z 383。 N-琥珀亞醯胺基4-(2-吡啶基脲基）苯基乙酸酯: 以三個步驟製備如下：以2-胺基吡啶和KC1之程序C，得到4-(2-吡啶基脲基）苯基乙酸甲酯：iH NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 8.20 (s，2H)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.62-7.51 (m，3H)，7.33 (d，2H)，7.01 (d，2H)，6.89-6.85 (m， 1H)，3.70 (s，3H)，3.59 (s，2H) 〇 4-(2-吡啶基脲基）苯基乙酸甲酯（5.7克，20.0毫莫耳）在甲醇（20毫升）之溶液以1當量濃度NaOH (40毫升）處理。反應經攪捽16小時，然後以1當量濃度HC1小心酸化至pH 7，然後以乙酸至pH 3。產物經過濾及以甲醇，然後乙醚清洗，得到4-(2-吡啶基）脲基苯基乙酸（4.7克，87%)爲白色粉末： XH NMR (CD3SOCD3? 300 MHz, ppm) 10.62 (bs? 1H)? 9.53 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（56 ) (bs，lH)，8.39(d，lH)，7.82(t，lH)，7.63-7.55 (m，lH)，7.33-7·27 (d，2H)，7·14·7·08 (m，1H)，3·62 (s，3H) 0 4-(2-?比淀基）|尿基苯基乙酸（1當量）、]^-裡基坡拍亞酿胺 (1·2當量）和EDC (1.2當量）在DMF之溶液以TEA調成驗性 (pH 10)。在室溫下擅;掉超過12小時後，反應經倒入60%飽和 NaHC03及產物經過濾：1h NMR (CD3SOCD3, 300 MHz， ppm) 10.08 (s，1H)，9.57 (s，1H)，8.39 (m，1H)，7.86 (m，1H)， 7.62 (m，3H)，7.38 (d，2H)，7.12 (m，1H)，4.15 (s，2H)，2.91 (s， 4H); m/z 3 69。 3 -甲氧基-4 -苯基月尿基苯基乙酸：以六個步驟自3-甲氧基-4-硝基苯甲酸製備如下： 3-甲氧基-4-硝基苯甲酸（2.01克，10.2毫莫耳）和硫醯氯 (2.3毫升，31.5毫莫耳）之混合液在80-90°C下經攪捽1.5小時。反應經濃縮及殘渣以乙醚稀釋。有機溶液以飽和水性 NaHC〇3 (2X)、H20 ’然後飽和水性NaCl清洗，脱水 (MgS04)及濃縮得到3_甲氧基-4-硝基苄醯氣（1.92克，87%) ，爲白色固體：4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.95-7.70 (m， 3H)，4.06 (s，3H) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TMSCHN2 (2莫耳濃度在己烷，1·5毫升，3.0毫莫耳）和三乙胺（420微升，3.0毫莫耳）之冷（〇°C)溶液以3-甲氧基-4·硝基苄醯氣（0.52克，2.4毫莫耳）在乙腈（8.5毫升）之溶液處理。反應在0°C下經攪拌24小時及然後濃縮。殘渣以飽和水性NaHC03漿化及混合液以乙醚ρχ)萃取。合併之乙醚清洗液以水、然後飽和水性NaCl清洗，脱水（MgS04)及濃縮 __- 59 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) — 570927 A7 B7 五、發明説明（57 ) 得到…重氮-3-甲氧基-4·硝基苯乙酮（0·53克，1〇〇〇/0)，爲黃色泡沫：4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.88 (d，10 Ηζ， 1H)，7.61 (s，1H)，7.27 (d，10 Hz，1H)，5.97 (s，1H)，4.02 (s， 3H) 〇 ω-重氮-3-甲氧基-4-硝基苯乙酮（7.95克，35.9毫莫耳）在 t-BuOH (100毫升）之迴流溶液以苯甲酸銀（2.50克，10.9毫莫耳）在三乙胺（15毫升）之過濾溶液逐滴處理超過1小時。在迴流45分後，加入脱色碳及熱混合液自矽藻土墊過濾。濾液經濃縮及殘渣以乙酸乙酯稀釋。有機溶液以5%水性 NaHC03 (2X)、H20、5%水性檸檬酸、H20、然後飽和水性NaCl清洗，脱水（MgS04)及濃縮得到3-甲氧基-4-硝基苯基乙酸第三丁酯（8.92克，93%)，爲棕色油：^ NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.83 (d，8·3 Hz，1H)，7·03 (s，1H)， 6.93 (d，8·3 Hz，1H)，3.97 (s，3H)，3.58 (s，2H)，1.45 (s，9H) o 3-甲氧基-4-硝基苯基乙酸第三丁酯（0.144克，0.539毫莫耳）和10% Pd/C (0.155克）在乙酸乙酯（8毫升）和甲醇（2毫升）之混合液在H2 (40-60 psi)下經攪拌2小時。混合液自矽藻經濟部中央標準局員工消費合作社印製土過濾及濾液經濃縮，以得到4-胺基·3·甲氧基苯基乙酸第三丁酯（0.123 克，96%)，爲淡黃色油：iH NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 6.70 (m，3H)，4.04 (bs，2H)，3·84 (s，3H)， 3.42 (s，2H)，1·43 (s，9H) 〇以4_胺基-3-甲氧基苯基乙酸第三丁酯和苯基異氰酸酯之程序C，得到3-甲氧基_4·苯基脲基苯基乙酸第三丁酯：工11 _-60-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（58 ) NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 8.00 (d，11 Hz，1H)，7.65-6.94 (m，7H)，6.80 (d，9.0 Hz，1H)，6.74 (s，1H)，3·68 (s，3H)，3.45 (s，2H)，1·44 (s，9H)。 3_甲氧基_4_苯基脲基苯基乙酸第三丁酯（0.108克，0.303 毫莫耳）在三氟乙酸（5.0毫升）之溶液經攪拌30分。反應經濃縮及殘渣與二氣甲烷（2X)，然後乙醚共同蒸發，以得到 3-甲氧基·4·苯基脲基苯基乙酸（0.090克，99%)，爲白色泡沫：4 NMR (CD3SOCD3, 300 MHz，ppm) 9.28 (s，1Η)，8.18 (s，1H)，8.02 (d，7·5 Hz，1H)，7·58-7·15 (m，5H)，6.91 (bm， 2H)，6.77 (d，7.5 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，3.49 (s，2H) 〇 N-琥珀亞醯胺基3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸酯： 3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸（1當量）在DMF之溶液在〇 °C下以EDC(1.1當量）處理。混合液在0°C下經攪拌1至2小時，及然後加入N-羥基琥珀亞醯胺（1.1當量）。在室溫下攪拌多於3小時後，反應混合液經倒入60%飽和NaHC03&N- 琥珀亞醯胺基3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸酯經過濾。 N-琥珀亞醯胺基6-(2-甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸复：以六個步驟自2,6·二氣-3-硝基吡啶製備如下： 2,6-二氣-3-硝基吡啶（92%，9.9克，47毫莫耳）和〖2(：03粉末（6.5克，47毫莫耳）在甲醇（100毫升）之漿液在室溫下經攪摔1週。反應經過濾及濃縮。殘渣在乙酸乙酯和60%飽和水性NaHC03間分配。有機溶液以60%飽和水性NaHC03 (2X)、H20、然後飽和水性NaCl清洗，脱水（MgS04)及濃縮 __ ___ -61 - 本^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（59 ) 得到2-氯-6-甲氧基-5·硝基吡啶和2·氣-6-甲氧基-3-硝基吡呢（8.9克，1〇〇〇/0)，爲淡黃色固體：lH NMR (CDC13, 300 請先閲讀背之注意事項再 MHz，ppm) 8·3 (d，8·3 Hz，1H)，8.28 (d，8·9 Hz，1H)，7·10 (d， 8·3 Hz，1Ή)，6·82 (d，8·9 Hz，1H)，4·15 (s，3H)，4.06 (s，3H)。 2-氯-6-甲氧基-5-硝基p比淀和2-氯-6-甲氧基-3-硝基晚淀 (8.9克，47毫莫耳）、第三丁基甲基丙二酸酯（1〇毫升，60 毫莫耳）及NaH (95%，3.1克，120毫莫耳）在THF (250毫升）之混合液在室溫下經攪拌24小時。反應經濃縮及殘渣以三氟乙酸（200毫升）處理2小時。反應經濃縮及產物由快速層析法分開（矽膠，95:5己烷乙酸乙酯），以得到6-(2-甲氧基 •3-硝基）p比淀基乙酸甲醋（3.3克，62%)，爲黃色油：4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 8.27 (d，8.0 Hz，1H)，7.04 (d， 8.0 Hz，1H)，4·09 (s，3H)，3.85 (s，2H)，3_75 (s，3H)。 6-(2-甲氧基-3-硝基）吡啶基乙酸甲酯（0.047克，0.21毫莫耳）和10% Pd/C (0.063克）在乙酸乙酯（2毫升）和乙醇（1毫升）之混合液在H2 (40-50 psi)下經攪拌6小時。混合液自矽藻土過濾及濾液經濃縮，以得到6-(2·甲氧基_3·胺基）吡啶基乙酸甲酯（0.041克，100%)，爲淡黃色油：4 NMR (CDC13, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 300 MHz，ppm) 6.82 (d，7.6 Hz，1H)，6.65 (d，7.6 Hz，1H)， 3.94 (s，3H)，3.70 (s，3H)，3.65 (s，2H)。以6-(2-甲氧基_3-胺基）吡啶基乙酸甲酯和鄰甲苯基異氰酸酯之程序C，得到6-(2-甲氧基-3-鄰-甲苯基脲基）吡啶基乙酸甲酯：4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 8.33 (d，7.9 Hz， 1H)，7.51 (d，7.8 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.17 (m，2H)，7·08 (m， -62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7_: __ 五、發明説明（6〇 ) 2H)，6.77 (d，7·9 Hz，1H)，3.81 (s，3H)，3.71 (s，3H)，3.67 (s， 2H)，2.20 (s，3H)。 6-(2-甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸甲酯（〇·〇23克， 0.070毫莫耳）在甲醇（10毫升）之溶液以2當量濃度Li〇H (90 微升，0·18毫莫耳）處理。反應經攪拌18小時，以H2O(5.0 毫升）稀釋及以乙醚（2X)清洗。水溶液然後以5%水性檸檬酸酸化。產物經過濾及以H20、然後乙醚清洗，得到6_(2_ 甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸（0.014克，64%)，爲白色固體·· β NMR (CD3〇D，300 MHz，ppm) 8.50-8.25 (m，3H)， 7.60 (bd，1H)，7.28-7.00 (m，3H)，4.01 (s，3H)，3.69 (s，2H)， 2.30 (s，3H); MS，m/z 316。 6-(2-甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸（1.61克，5·10 毫莫耳）在DMF之溶液在0°C下以EDC(1.00克，5.2毫莫耳）處理。混合液在0°C下經攪拌1至2小時及然後加入N-羥基琥珀亞醯胺（0.60克，5.2毫莫耳）。在室溫下攪拌多於3小時後，反應混合液經倒入60%飽和NaHC03及N-琥珀亞醯胺基6-(2-甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸酯經過濾。 H-LD(OBn)V-NHCH^ ：經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 H-LD(OBn)V_NHCH3係連續使用以BOC-Val-OSu和甲胺之程序B、程序D、以BOC-Asp(OBn)_OSu之程序B、程序D、以BOC-Leu-OSu之程序B、然後程序D製備。 H-LD(OBn)V-OCHi ： H-LD(OBn)V-OCH3係連續使用以 BOC-Asp(OBn)-OSu和 H-Val-OMe之程序B、程序D、以BOC-Leu-OSu之程序B、然 _ _-63-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐Ί 570927 A7 B7 五、發明説明（ei ) 後程序D製備。 H-LD(OBn)V_OBn : H-LD(OBn)V-OBn係連續使用以 BOC-Asp(OBn)-OSu和 H· Val-OBn之程序B、程序D、以BOC-Leu-OSu之程序B、然後程序D製備。 H-LD(OBn)VP-OBn ： H-LD(OBn)VP-OBn係連續使用以 BOC_Val-OSu和 H-Pro-OBn之程序B、程序D、以BOC-Asp(OBn)-OSu之程序B、程序D、以BOC-Leu-OSu之程序B、然後程序D製備。 H_LD(OBn)VP_OMe ： H-LD(OBn)VP-OMe係連續使用以 BOC-Val-OH和 H-Pro-OMe之程序A、程序D、以BOC-Asp(OBn)-OSu之程序B、程序D、以BOC-Leu-OSu之程序B、然後程序D製備。 H-LDVP-OH ·· H-LDVP-OH係連續使用以 BOC-Val-OSu和 H-Pro-OBn之程序B、程序D、以BOC-Asp(OBn)-OSu之程序B、程序D、以 BOC_Leu-OSu之程序B、程序F、然後程序D製備。 H-MD(OBn)VP-OBn ：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H-MD(OBn)VP-OBn係連續使用以 BOC-Val-OSu和 H-Pro-OBn之程序B、程序D、以BOC_Asp(OBn)-OSu之程序B、程序D、以BOC_Met_OSu之程序B、然後程序D製備。 H-LD(OBn)VP-NH1 ： H-LD(OBn)VP-NH3係連續使用以 BOC_Val-OSu和 H-Pro-NH2之程序B、程序D、以BOC-Asp(OBn)_OSu之程序B、程 __-64-_ ^^尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210、乂297公釐） 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（62 ) 序D、以BOC_Leu-OSu之程序B、然後程序D製備。樹脂（MBC1): 修飾之樹脂MBC1 (0.437毫莫耳/克）係根據文獻程序合成 (見：Richter，L·S·等人，Tetrahedron Lett. 35，5547頁（1994)) 。MBC1以50% TFA/CH2C12和三乙基矽烷在室溫下處理2小時，然後以CH2C12 (2X)、異丙醇（IX)和CH2C12 (2X)在使用前清洗。 MBC2 : MBC2係連續使用以B0C-Asp(0Bn)-0H之程序G、程序I 、以BOC-Leu-OH之程序G、程序I、然後以4-苯基脲基苯基乙酸之程序G製備。 MBC3 : MBC3係連續使用以BOC-Val-OH之程序G、程序I、以 BOC-Asp(OBn)-OH之程序 G、程序 I、以 BOC-Leu-OH之程序G、程序I、然後以4-苯基脲基苯基乙酸之程序G製備。 MBC4 : MBC4係連續使用以BOC-Pro-OH之程序G、程序I、以 BOC-Vel-OH之程序 G、程序I、以 BOC-Asp(OBn)_OH之程序 G、程序I、以BOC-Leu-OH之程序G、程序I、然後以4-苯基脲基苯基乙酸之程序G製備。實施例2 化合物77: 化合物77係使用以吡啶羧酸和H-LD(OBn)V_OBn之程序A，然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 451 —_____ -65-___ 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（63 ) 實施例3 化合物64 : 化合物64係使用以氫桂皮酸和H-LD(OBn)V-OBn之程序A，然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z478 〇實施例4 化合物155 : 化合物155係使用以氯-4-苯基丁酸鹽和H-LD(OBn)V-OBn之程序B，然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物 :m/z 492 0 實施例5 化合物157 : 化合物157係使用以BOC_Asp(OBn)-OSu和異丁基胺之程序 B、程序D、以BOC-Leu_OSu之程序B、程序D、以iQn-OSu 之程序B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 457 0 實施例6 化合物164 : 化合物164係使用以Qn-OSu和H-LD(OBn)V-NHCH3之程序B ，然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 514 ° 實施例7 化合物174 : -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）請先閱讀背之注意事項再寫本頁 570927 A7 B7 五、發明説明（64 ) 化合物174係使用以BOC-Asp(OBn)_OSu和顯胺醇之程序B 、程序D、以BOC-Leu-OSu之程序B、程序D、以Qn-OSu之程序B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物 :m/z 487 0 實施例8 化合物177: 化合物177係使用以BOC-Asp(OBn)-OSu和H-Thr-OCH3之程序B、程序D、以BOC-Leu_OSu之程序B、程序D、以4-甲氧基苯磺醯氯之程序B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 532。實施例9 化合物180 : 化合物180係使用以BOC-Val-OSu和甲胺之程序B、程序D 、以 BOC_Asp(OBn)-OSu之程序 B、程序 D、以 BOC-N-MeLeu-OSu之程序B、程序D、以苯基乙醯氣之程序B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 491。實施例10 化合物189 : 化合物189係使用以BOC-Val-OSu和甲胺之程序B、程序D 、以 BOC-Asp(OBn)-OSu之程序 B、程序 D、以 BOC_Leu· OSu之程序B、程序D、以苯基磺醯氣之程序B、然後程序F 製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 499。實施例11 化合物345 : -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背之注意事項頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 B7 五、發明説明（65 ) 化合物345係使用以4-鄰甲苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)V-OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 606。實施例12 化合物206 : 化合物206係使用以4-鄰甲苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP_OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 709。實施例13 化合物144 : 化合物144係使用以4-(2-羥基苯基脲基）苯基乙酸和H_ LD(OBn)VP-OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 711，24.6分（梯度8)。實施例14 化合物145 : 化合物145係使用以4_苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 695，26.8分（梯度8)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例15 化合物146 : 化合物146係使用以4-(2_羥基苯基脲基）苯基乙酸和H_ MD(OBn)VP_OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 792，22.4分（梯度8)。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（66 ) 實施例16 化合物1 : 化合物1係使用以3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP_OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 725，28.5分（梯度8)。實施例17 化合物2 : 化合物2係使用以3-甲氧基_4_苯基脉基苯基乙酸和H-MD(OBn)VP-OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 743，27.0分（梯度8)。實施例18 化合物315 : 化合物315係使用以4-鄰甲苯基脲基苯基乙酸和H-MD(OBn)VP-OBn之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 727。實施例19 f 化合物346 : 化合物346係使用以N-羥基琥珀亞醯胺基4-(2·(3·甲基吡啶基脲基）苯基乙酸酯和H-LDVP-OH之程序Β製備。由HPLC 之純化得到標題化合物：m/z 710。實施例20 化合物316 : 化合物316係使用以N_羥基琥珀亞醯胺基4-(2-吡啶基脲基）苯基乙酸酯和H-LDVP-OH之程序B製備。由HPLC之純化得 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱 % 背面之注項寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 570927 A7 B7 五、發明説明（67 ) 到標題化合物：m/z 696。實施例21 化合物4 : 化合物4係使用以N_羥基琥珀亞醯胺基6-(2-甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸酯和H-LDVP-OH之程序B製備。由 HPLC之純化得到標題化合物：m/z 740，3 0 · 7分（梯度8 ) 〇實施例22 化合物147 :

化合物147係使用以N-羥基琥珀亞醯胺基3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸酯和H_LD(OBn)VP-NH2之程序B、然後程序F 製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 724, 26.7分（梯度8)。實施例23 化合物148 : 化合物148係使用以4·鄰甲苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-NH2之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 708，26.0分（梯度8)。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製實施例24 化合物317: 化合物317係使用以N-羥基琥珀亞醯胺基6-(2·甲氧基-3-鄰甲苯基脲基）吡啶基乙酸酯和H_LD(OBn) VP-NH2之程序B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 739 ，28.0分（梯度8)。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（68 ) 實施例25 化合物336 : 化合物336係使用以4-(2-氟苯基）脲基苯基乙酸酯和H-LD(OBn)VP-OBn之程序A、然後程序f製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 713。實施例26 化合物32 : 化合物32係使用以iQn-OSu和H-LD(OBn)VP-OBn之程序B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 598 ，24.7分（梯度8)。實施例27 化合物34 : 化合物34係使用以苯基乙醯氯和H-LD(OBn)VP_OBn之程序 B、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 561，23.7 分（梯度 8)。實施例28 化合物39 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物39係使用以3-(4-羥基苯基）丙酸和H-LD(OBn)VP· OMe之程序A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到化合物 39 : m/z 591，21.5 分（梯度 8)。實施例29 化合物42 : 粗化合物42係使用以BOC-Val-OH和H-homoPro-OBn之程序 A、程序D、以BOC_Asp(OBn)-OSu之程序B、程序D、以 ___-71 -_ 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) A4規格（210X297公釐） '~ 570927 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（69 ) BOC_Leu-OSu之程序B、程序D、以苯基乙醯氯之程序B、然後程序F製備，由HPLC之純化得到標題化合物。m/z 575 ，26.4分（梯度8)。實施例30 化合物52 : 化合物52係連續使用以BOC_norVal-OH和甲胺之程序A、程序D、以BOC-Asp(OBn)-OSu之程序B、程序D、以BOC· Leu-OSu之程序B、程序D、以Qn-OSu之程序B、然後程序F 製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 518，30.2分（梯度8)。實施例3 1 化合物46 : 化合物46係連續使用以BOC-Val-OH和甲胺之程序A、程序 D、以 BOC-Asp(OBn)_OSu之程序 B、程序 D、以 BOC-N-MeLeu-OH之程序A、程序D、以3-(4_羥基苯基）丙酸之程序 A、然後程序F製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 521，18.7 分（梯度 8)。實施例32 化合物61 : 化合物61係連續使用以BOC-Thr-OSu和嗎啉之程序B、程序 D、以 BOC-Asp(OBn)-OSu之程序 B、程序 D、以 BOC-Leu-OSu之程序B、程序D、以Qn-OSu之程序B、然後程序F 製備。由HPLC之純化得到標題化合物：m/z 572, 24.0分（梯度8)。 -72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（70 ) 實施例33 化合物213 : 化合物213係使用以MBC2和苯甲胺之程序Η、然後程序J製備·· m/z 588。實施例34 化合物214 : 化合物214係使用以MBC2和嗎啉之程序Η、然後程序J製備 :m/z 568 〇實施例35 化合物215 ·· 化合物215係使用以MBC2和異丙基胺之程序Η、然後程序J 製備·· m/z 540。實施例36 化合物216 ·· 化合物216係使用以MBC2和環己基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 580。實施例37 化合物217 : 化合物217係使用以MBC2和異丁基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 554。實施例38 化合物218 : 化合物218係使用以MBC2和六氫吡啶之程序Η、然後程序J 製備：m/z 566。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背 Sj 之注意事項再费 570927 A7 B7 五、發明説明（71 ) 實施例39 化合物318 : 化合物318係使用以MBC3和嗎啉之程序Η、然後程序J製備 :m/z 667 〇實施例40 化合物319 : 化合物319係使用以MBC3和異丙基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 640。實施例41 化合物320 : 化合物320係使用以MBC3和環己基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 679。實施例42 化合物321 : 化合物321係使用以MBC3和苯甲胺之程序Η、然後程序J製備：m/z 687。實施例43 化合物322 : 化合物322係使用以MBC3和六氫吡啶之程序Η、然後程序J 製備·· m/z 665。實施例44 化合物323 : 化合物323係使用以MBC3和異丁基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 053 〇 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請閱讀背面之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 B7 五、發明説明（72 ) 實施例45 化合物324 : 化合物324係使用以MBC4和環己基胺之程序Η、然後程序J 製備·· m/z 777 〇實施例46 化合物325 : 化合物325係使用以MBC4和六氫吡啶之程序Η、然後程序J 製備：m/z 763。實施例47 化合物326 : 化合物326係使用以MBC4和苯甲胺之程序Η、然後程序J製備：m/z 785。實施例48 化合物327 : 化合物327係使用以MBC4和異丙基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 736。實施例49 化合物328 : 化合物328係使用以MBC4和異丁基胺之程序Η、然後程序J 製備：m/z 750。實施例50 化合物363 A.鄰甲苯基脲基苯基乙酸（3.53克，12.4毫莫耳）、H_Leu· OtBu*HCl (2.78克，12.4毫莫耳）、TBTU (3.98克，12·4毫莫 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）請先閲讀背 © 之注意事項寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 --*------—__B7_' 五、發明説明（73 ) ~ ~^ -- 耳）和iPrNEt (4.32亳升，24·8毫莫耳）在DMF (25亳升）之混合液在室溫下經檀掉過夜。產物由添加Η2〇(ι〇毫升）沈殿. 。固體在玻璃陶中由過濾收集，以2:1 DMF/H2〇 (35毫升）、七。〇 (25毫。升）和玢2〇 (2 χ μ毫升）清洗及在遽紙」8克，74%)上乾燥。所有此產物經懸浮於CH2C12 (I6亳升）及以 TFA (16毫升）處理和在室溫下攪拌2小時。反應經濃縮成漿，其自CH/l2 (2 X 20毫升）蒸發。殘渣以Et2〇 (1〇〇毫升）在室溫下粉碎化2小時。固體在玻璃陶中由過濾收集，以 Et20 (50毫升）清洗，及在濾紙上乾燥（3 4〇克，93%) : (FAB) 398。 Β· DCC (0.206克，1·〇毫莫耳）和 HOBT (0.135克，ΐ·〇毫莫經濟部中央標準局員工消費合作社印製耳）在EtOAc (6毫升）之混合液在室溫下經攪拌2〇分直至均質。加入Fmoc-Asp-OtBu (0.411克，1.0毫莫耳）、向曰葵基胺（0.12¾升’ 1·〇毫莫耳）和N-甲基嗎淋（0.22毫升，2.0毫莫耳）。在攪拌過夜後，反應經過濾以除去固體及濾餅以新鮮EtOAc (10毫升）清洗。濾液以H20 (2x)、5%檸檬酸（ΐχ)、 5% NaHC03 (lx)和鹽水（lx)清洗及乾燥（MgS04)。在Si02上之快速管柱層析法，以100% CHC13至2% MeOH/ CHC13溶析，提供如固體之0.54克（100%)純產物：mp=128_130°C ; TLC (2% MeOH/CHCl3) Rf=〇.l〇 ^ MS (FAB) 545 ; NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.75-7.72 (m，2H)，7.59-7.56 (m，2H)， 7.40-7.34 (m，2H)，7.30-7.25 (m，2H)，6.71-6.66 (m，3H)， 6.13-6.10 (m，2H)，5.84 (s，2H)，4·46 (m，1H)，4.38-4.16 (m， 5H)，2.86 (dd，1H，J = 4.7, 15.6 Hz)，2.72 (dd，1H，J = 4.16， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ~. 570927 A7 B7 五、發明説明（74 ) 15·6 Hz)，1.45 (s，9H)。 C. 自實施例50B之產物（0.25克，0.46毫莫耳）、六氫吡啶 (0·45毫升，4.6毫莫耳）和CH2C12 (0.45毫升）在室溫下經攪拌90分。反應經蒸發成固體殘渣。在Si02上快速管柱層析法使用MeOH/EtOAc梯度，提供如無色油之產物（0.138克， 93%) ： MS (FAB) 323 ； TLC (10% MeOH/EtOAc) Rf=0.15 ； 4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.63 (brs，1H)，6.75-6.68 (m， 3H)，5·90 (s，2H)，4.34 (dd，1H，J=5.7, 14.7 Hz), 4·28 (dd，1H， J=5.7, 14.7 Hz)，3.65 (dd，1H，J=3.4, 9.3 Hz)，2.62 (dd，1H， J=3.4, 15.7 Hz)，2.38 (dd，1H，J=9.3, 15.7 Hz)，1.47 (s，2H)， 1.42 (s，9H)。經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 D. 自實例50C之產物（2.55克，7.91毫莫耳）和伊生莫絲氏 (Eschenmoser’s)鹽（1.61 克，8.70 毫莫耳）在 MeCN (80 毫升）在惰性氣壓下迴流42小時。反應經冷至室溫及蒸發至乾涸。殘渣以5% NaHC03稀釋及以EtOAc (3x)萃取。合併之有機萃取液以5% NaHC03 (lx)、H20 (lx)和鹽水（lx)清洗及乾燥（MgS04)。粗產物經溶於Et20 (250毫升）及自短層之Si02 通過，以Et20、接著EtOAc溶析。因而得到之輕微不純之產物進一步以冰冷Et20 (30毫升）粉碎化純化，及由過濾收集以得到白色固體（0.904克，34%) : mp=121_123°C ; TLC (10% MeOH/CHCl3) Rf=〇 59 ； XH NMR (CDC13? 300 MHz, ppm) 6.75-6.66 (m，3H)，5.92 (s，2H)，4·66 (AB之 A，1H， J=14.7 Hz)，4.23 (AB之 B，1H，J=14.7 Hz)，4.15 (ABq，2H， J=11.9Hz)，3.68 (dd，dd，1H，J=5.2, 10.9 Hz)，2.72 (dd，1H， _ -77-_ ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐) 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（75 ) J=5.2, 17·3 Hz)，2.41 (dd，1H，J=10.9 Hz，17.3 Hz)，1.45 (s， 9H) ; C17H22N2〇5之 C，H，N，理論値--C: 61.07; H: 6.63, N: 8.38，實驗値 __ C: 60.80, H: 6.59, N: 8.22。 E. 自實施例50D之產物（0.50克，1.5毫莫耳）、自實施例 50A之產物（0.596克，1.5毫莫耳）和EDC (0.314克，1.64毫莫耳）在NMP (3毫升）中在室溫下經攪拌48小時。反應經倒入EtOAc (60毫升），以H20 (8 X 6毫升）、鹽水（lx)清洗及脱水（MgS04)。在Si02上之快速管柱層析法，以100% CHC13 至30% EtOAc/CHCl3溶析，提供如淡黃色油之產物（0.94克，88%) ： MS (FAB) 714 ; TLC (10% MeOH/CHCl3) Rf=0.40 ;iH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)與非鏡像異構物之結構和指示一致。 F. 自實施例50E之產物（0.94克，1.32毫莫耳）在TFA (10毫升）在室溫下經攪拌3小時。反應經濃縮至乾涸及殘渣自 CH2C12 (3 X 10毫升）蒸發。粗產物以Et20在室溫下粉碎化，由過濾收集及在濾紙上乾燥（0.733克，84%) MS (FAB) 658 (M+H)，680 (M+Na) ; TLC (5% HOAc/EtOAc) Rf=0.15 ; 4 NMR (d6_DMSO, 300 MHz, ppm)與非鏡像異構物之結構和指示一致。實施例51 化合物364 : A.以如在實施例50B中所述之相同方式，Fmoc-Asp-OtBu (8.23 克，20.0 毫莫耳）與 H-Gly_OBn*HCl(4.03 克，20.0 毫莫耳）反應。在Si02上之快速管柱層析法，使用EtOAc/己烷 _ _-78-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格UlOX297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（76 ) 梯度，提供如蠟狀固體之產物（9.8克，88%) : MS (FAB) 559 ; TLC (10% MeOH/CHCl3) Rf=0.71 ； NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 7.73 (d，2H，J=7.5 Hz)，7.59 (d，2H，J=7.4 Hz)， 7.40-7.26 (m，9H)，6.44 (br s，1H)，6.09 (d，1H，J=8.3 Hz)， 5.13 (s，2H)，4.52-4.49 (m，1H)，4.41-4.29 (m，2H)，4.21 (t， 1H，J=7.1 Hz), 4.04 (d，2H，J=5.2 Hz)，2.95 (dd，1H，J=4.6， 15.7 Hz)，2·79 (dd，1H，J=4.3, 15.7 Hz)，1.46 (s，9H)。 B. 自實施例51A之產物（9.8克，17.54毫莫耳）以在實施例 50C中所述之方式去保護。自Si02塾以100% EtOAc、接著 5% MeOH/CHCl3過濾提供如油之產物（4.24克，72%) : MS (FAB) 337 ; TLC (3% MeOH/EtOAc) Rf=0.15 ； NMR (CDC13, 300 MHz，ppm) 8.00 (t，1H，J=5.4 Hz)，7·30·7·21 (m， 5H)，5.07 (s，2H)，3.98 (ABx之 AB，2H，J=5.4, 18.1 Hz)，3.60 (dd，1H，J=3.4, 9.2 Hz)，2·60 (dd，1H，J=3.4, 5.4 Hz)，2.38 (dd，1H，J=9.2, 15.4 Hz)，1·79 (brs，2H)，1·36 (s，9H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C. 自實施例51B之產物（4.24克，12.60毫莫耳）以在實施例 50D中所述之方式環化。快速管柱層析法使用EtOAc/CHCl3 梯度提供如漿之產物（1.4克，32%) : MS (FAB) 349 ; TLC (1:1 EtOAc/CHCl3) Rf=0.53 ； lR NMR (CDC13? 300 MHz? ppm) 7.35-7.25 (m，5H)，5.11 (s，2H)，4.21 (AB之A，1H，J=17.5 Hz)， 3·95 (AB之 B，1H，J=17.5 Hz)，3.71 (dd，1H，J=5.1，11.2 Hz)， 2.68 (dd，1H，J=5.1，17.2 Hz)，2.36 (dd，1H，J=11.2, 17.2 Hz)， 1.43 (s9 9H) 〇 D. 實施例MC之產物（1.40克，40.2毫莫耳）與實施例5〇A之 ^____-79-_ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（77 ) 產物使用實施例50E之程序偶合。快速管柱層析法使用 CHCl3/EtOAc梯度，提供如易碎之產物，淡黃色泡沫（2.21 克，76%) : MS (FAB) 728 ; TLC (1:1 CHC13/EtOAc) Rf=0.28 ;4 NMR (CDC13, 300 MHz，ppm)與非鏡像異構物之結構和指示一致0 E·實施例51D之產物（0.15克，0.21毫莫耳）如在實施例50F 中所述地去保護和純化。產物係以近白色固體獲得（0.127 克，90%) : MS (FAB) 672 (M+H)，695 (M+Na) ; TLC (9:1:0.1 CHCl3/MeOH/AcOH) Rf=0.54 ； lR NMR (d6-DMS09 300 MHz? ppm)與非鏡像異構物之結構和指示一致。實施例52 化合物365 A.自實施例51E之產物（0.100克，0.15毫莫耳）、4_甲氧基苯甲胺（20微升，0.15毫莫耳）和TBTU (0.0482克，0.15毫莫耳）在NMP(0.3毫升）以iPr2NEt(78微升，0.45毫莫耳）處理。在室溫下攪拌過夜後，反應以EtOAc (10毫升）稀釋，以 H20 (5 X 2毫升）、5%擰檬酸（2 x2毫升）、5% NaHC03 (2 X 2 毫升）和鹽水（1 X 2毫升）清洗及脱水（MgS04)。自短層之 Si02過濾，以 2%MeOH/CHCl3、接著4%MeOH/CHCl3溶析，提供如泡沫之產物（0·087克，73%) : MS (FAB) 792 ; TLC (9:1 CHC13/MeOH) Rf=0.41 ； lR NMR (CDC139 300 MHz, ppm)與非鏡像異構物之結構和指示一致。 B·實施例52A之產物（0.087克，0.11毫莫耳）和留加洒 (Degussa)型 E101 NE/W 10% Pd/C (0.017克）在 MeOH (10毫 -80- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0、〆297公釐）請先閲讀背之注意事項頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570927 A7 B7 五、發明説明（78 ) 升）之懸浮液在25 psi H2下氫化18小時。反應自矽藻土過濾，以MeOH潤洗。濾液經蒸發至乾涸。殘渣以Et20粉碎化及生成淡褐色固體由過濾收集（36.1毫克，47%) : MS (FAB) 701 (M+H) ^ 723 (M+Na) ； XH NMR (d6-DMSO? 300 MHz, ppm)與非鏡像異構物之結構和指示一致。實施例53 與BSA_CS1之VLA4·依賴粘著之抑制此分析法係用以評估本發明之VLA4-引導抑制性化合物之效力。 1. CS1與BSA之共軛吾等以10毫克/毫升之濃度將BSA-SMCC (皮爾斯（Pierce) 化學，洛克福斯，伊利諾州，目錄號77115)溶於H20。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [SEQ ID NO:4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr ("CyS_Tyr_CSl肽")，其吾等由一般之固相化學合成及由HPLC純化，亦以10毫克/毫升之濃度溶於1〇毫莫耳濃度HEPES pH 5、50毫莫耳濃度NaCl和0.1毫莫耳濃度 EDTA。吾等然後混合500微升BSA-SMCC、250微升Cys-Tyr-CSl肽和75微升1毫莫耳濃度HEPES pH 7.5及允許共軛反應進行30分。吾由添加1微升氫硫基乙醇中止反應。樣品由SDS-PAGE分析交聯性。此反應生成Cys-Tyr-CSl肽共耗物與各BSA分子之多重分子。 2. 枯著分析皿之製備吾等以100微升稀釋至1微克/毫升在〇·〇5莫耳濃度 -81 _ ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（79 )

NaHC03 (15毫莫耳濃度NaHC03、35毫莫耳濃度Na2C03) 卩119.2之上述68八-€81溶液塗上1^11131*〇出61^]^聚苯乙烯96· 井平底皿（福洛（Flow)實驗室，麥克林（Maclean)，維吉尼亞州，目錄#76-231-05)之井中。一些井並不塗以CS1，以期評估非特定之細胞粘著（NSB)。皿然後在4°C下培養過夜。此培養後，井之内容物由將皿翻轉和吸潰除去。所有井然後以100微升1% BSA在PBS、0.02% NaN3在室溫下封阻最少1小時。 3. 螢光標示拉姆斯（Ramos)細胞之製備拉姆斯細胞在具1% BSA之RPMI 1640培養基中生長、維持和標示。正在進行分析前，吾等加入2微莫耳濃度之最後濃度之2f，7’·雙（2-羧基乙基）-5-(和-6)羧基螢光素乙醯氧基甲基酯（nBCECF-AM··，分子探針公司，油進（Eugene)，奥立岡州；目錄#Β·1150)至拉姆斯細胞之培養物（4xl06細胞/毫升）。吾等在37°C下培養細胞2〇分。經濟部中央標準局員工消費合作社印製標示後，細胞在分析緩衝液（24毫莫耳濃度TRIS、137毫莫耳濃度NaC卜2.7毫莫耳濃度KC1，ρΗ7·4，具0.1%BSA 和2毫莫耳濃度葡萄糖）中清洗2次，以除去源自培養基之任何陽離子。細胞然後在分析緩衝液中再懸浮至4 X 106個細胞/毫升及2毫莫耳濃度MnCl2經加入以上調在細胞表面之VLA4。 4. 進行分析在進行分析前立即，吾等自96井皿除去BSA封阻溶液及以100微升分析緩衝液清洗井。吾等然後將25微升測試細 _-82-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（80 ) 胞粘著抑制性化合物，以2x最後濃度和25微升標示拉姆斯細胞加入。經濃度經選擇跨越預期IC5〇之範圍，經常在 0.01毫微莫耳濃度-10微莫耳濃度間。各濃度之化合物經測試3次。化合物和細胞允許在室溫下培養30分。吾等然後倒空皿之内容物及以分析緩衝液清洗井4次。使光學顯微鏡，吾等檢查NSB井。若多於一些細胞結合至井上時，吾等再一次清洗皿，以除去過量非特異性結合之細胞。拉姆斯細胞結合至CS1肽塗布井經測定，由添加100微升分析缓衝液至各井及定量勞光於Millipore Cytofluor 2300系統培養m閱讀機，設定在485毫微米激發和530毫微米放射。結合經表示爲IC5()_抑制劑之濃度，其中發生50%控制組合。百分結合係由下式計算： [(FTB FNS) · (F! _ FNS)]/[(FTB FNS) X 100 = %結合，其中ftb爲結合至含CS1而無抑制劑添加之井之總螢光； FNS爲結合至無CS1井之螢光；及？1爲結合至含本發明抑制劑之井之螢光。經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據本發明之其他化合物經同樣地分析。此些化合物之各ic5〇範圍係示於以下之表中。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（81 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物號 IC,〇 |化*號 IC^> 化^^號 ► ICM 化純號1 IC^ 1 A | 30 C 59 B 88 C 2 A 31 C 60 C 89 C 3 A 32 C 61 B 90 C 4 A 33 C 62 C 91 C 5 C 34 B 63 C 92 c 6 C 35 B 64 C 93 c 7 C 36 C 65 C 94 c 8 C 37 C 66 C 95 c 9 C 38 C 67 C 96 c 10 C 39 C 68 C 97 c 11 C 40 C 69 C 98 c 12 C 41 B 70 C 99 c 13 B 42 B 71 C 100 c 14 C 43 B 72 C 101 c 15 C 44 B 73 C 102 c 16 C 45 C 74 C 103 c 17 C 46 C 75 .......... ..........9 c 104 c 18 B 47 C 76 c 105 c 19 C 48 C 77 c 106 c 20 C 49 C 78 c 107 c 21 C 50 C 79 c 108 c 22 C 51 C 80 c 109 c 23 C 52 C 81 c 110 c 24 C 53 C 82 c 111 c 25 C 54 C 83 c 112 c .26 C 55 C 84 c 113 c 27 C 56 B 85 • c 114 c 28 C 57 B 86 c 115 c 9Q r R K7 11R r. -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（82 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

化合物號 IC,0 |化錄號丨Csn腸化錄號；ic^ f匕錄新 \ IC^ 117 C 丨 146 A 175 B 204 B 118 C 147 A 176 C 205 B 119 C 148 A 177 C 206 A 120 C 149 c 178 C 207 B 121 C 150 C 179 C 208 Λ 122 C 151 C 180 B 209 B 123 C 152 C 181 C 210 B 124 C 153 C 182 C 211 B 125 C 154 C 183 C 212 B 126 C 155 C 184 C 213 B 127 C 156 B 185 C 214 B 128 C 157 B 186 C 215 B 129 C 158 C 187 C 216 B 130 C 159 C 188 C 217 B 131 C 160 C 189 C 218 B 132 C 161 C 190 C 219 A 133 C 162 C 191 C 220 A 134 C 163 C 192 B 221 A 135 C 164 B 193 C 222 A 136 C 165 C 194 nd 223 A 137 C 166 C 195 C 224 A 138 C 167 C 196 C 225 A 139 C 168 B 197 B 226 A 140 C 169 C 198 c — 227 A 141 C 170 C 199 B 228 A 142 C . 171 C 200 B 229 A 143 C 172 C 201 B 230 A 144 A 173 C 202 B 231 A 14S A 174 B- A A -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（83 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化糾务號 ic,rt 化姆號 IC^ J 化^^ :IC,n ff匕錄穿 ϋ IC,n 233 A 262 A 291 A 320 B 234 A 263 A 292 A 321 B 235 A 264 A 293 A 322 A 236 A 265 A 294 A 323 Θ 237 "A 266 A 295 A 324 B 238 A 267 A 296 A 325 B 239 A 268 A 297 A 326 A 240 A 269 A 298 A 327 A 241 A 270 A 299 A 328 A 242 A 271 A 300 A 329 A 243 A 272 A 301 A 330 C 244 A 273 A 302 A 331 C 245 A 274 A 303 A 332 C 246 A 275 A 304 A 333 C 247 A 276 A 305 A 334 C 248 A 277 A 306 A 335 C 249 A 278 A 307 A 336 A 250 A 279 A 308 A 337 A 251 A 280 A 309 A 338 A 252 A 281 A 310 A 339 C 253 A 282 A 311 A 340 C 254 A 283 A 312 A 341 C 255 A 284 A 313 A 342 C 256 A 285 A 314 A 343 C 257 A 286 A 315 A 344 C 258 A ' 287 A 316 A 345 A 259 A 288 A 317 A 346 A 260 A 289 A 318 A 347 A 9R1 A 9QD A R rufl Π -86 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（84 )

化合物號 ICso 化合物號 ic^ 化合物號丨Pi.,··· 丨化錄號 IC^ 349 C 366 c 383 nd 401 nd 350 C 367 c 384 nd 402 nd 351 C 368 c 385 nd 403 C 352 c 369 c 386 C 404 C 353 c 370 c 387 C 405 C 354 c 371 B 388 nd 406 C 355 nd 372 c 389 nd 407 C 356 nd 373 c 390 C 408 C 357 nd 374 c 391 C 409 B 358 A 375 B 392 nd 410 B 359 A 376 C 393 C 411 A 360 C 377 nd 394 C 412 B 361 C 378 nd 395 C 413 B 362 C 379 nd 396 nd 414 B 363 C 380 C 398 C 415 B 364 B 381 nd 399 nd 416 B 1 R 382 nd 4ΠΩ nH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表簡寫：A-<50毫微莫耳濃度；B-50毫微莫耳濃度_1〇微莫耳濃度；C-> 10微莫耳濃度；nd-未測定。所有在此表中測試之化合物展現IC50<1毫莫耳濃度。實施例54 VLA4·表現細胞之直接結合至VCAM-IgG 吾等接著檢視本發明之化合物抑制VCAM/VLA4結合之能，力，利用VCAM-IgG鹼性磷酸酶共軛物。爲進行本分析 ’吾等使用Millipore多篩選分析系統（Millipore公司，貝福特（Bedford)，麻州），以有效地清洗細胞。 1. VCAM_IgG-AP共軛物之製備-87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 570927 A7 __B7____ 五、發明説明（85 ) VCAM 2D-IgG表現載體之構築，CHO細胞以此些構體之轉移感染及生成表現產物之純化係描述於PCT公告WO 90/133〇0，其揭示在此併入供參考。 1.2毫升純化之VCAM 2D-IgG (5毫克/毫升在10毫莫耳濃度HEPES，pH 7.5)以44微升吐凹茲氏（Traut，s)試劑（2-亞胺基一硫五圜，20毫克/毫升在水；皮爾斯化學，洛克福特，伊利諾州）在室溫下反應30分。樣品在15毫升Sephadex G-25管柱中脱鹽，其以100毫莫耳濃度NaC卜10毫莫耳濃度MES，pH 5.0平衡。一毫升區分經收集及測定在280毫微米下之吸光値。兩個尖峰區分經集中。一毫升小牛小腸鹼性磷酸酶（19毫克/毫升；皮爾斯化學，洛克福特，伊利諾州）以100微升磺酸基-SMCC (30毫克/ 毫升在水）和100微升1莫耳濃度HEPES，pH 7.5在室溫下反應35分。反應混合液在12毫升Sephadex G-25管柱中脱鹽，其以150毫莫耳濃度NaCh 10毫莫耳濃度HEPES，pH 6.0平衡。一毫升區分經收集及測定在280毫微米下之吸光値。兩個尖峰區分經集中及在冰中保存。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝鹼性磷酸酶-SMCC和VCAM 2D-IgG·亞胺基一硫五圜加成物在莫耳比率2:1下在Tris-HCl，pH 7.5中在室溫度下由培養30分交聯。交聯之程度係由SDS-PAGE測定。交聯產物係由添加2毫莫耳濃度MgCl2* 0.25毫莫耳濃度ZnCl2而穩定化及在4°C下保存。 2.結合分析

吾等先由添加具0.1% Tween 20和2% BSA之275微升PBS ___ -88-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（86 ) (π封阻緩衝液π)至各井中及在室溫下培養1小時而封阻96井過濾皿。該m然後置入眞空歧管及封阻緩衝液自過濾井之底部排入廢液收集盤。然後吾等以具0.1% BSA、2毫莫耳濃度葡萄糖和1毫莫耳濃度HEPES，pH 7.5之200-250微升 Tds-緩衝之鹽水（"分析緩衝液"）清洗此些井3次，以洗去任何殘餘之封阻緩衝液。吾等然後排乾孤及在紙巾上將其吸乾，以除去在狐内側之緩衝液0 吾等然後製備VCAM-IgG-AP (4微克/毫升在分析緩衝液）之母液及將其自0.2微米低蛋白質結合注射筒過紙（Gelman 科學，安阿泊（Ann Arbor)，密西根州，#4454)過滤。此溶液然後在分析緩衝液中稀釋1:10及將25微升加入清洗皿之各井中。吾等稀釋在分析緩衝液中經測試之細胞粘著抑制劑至2x 終濃度及加入各稀釋液25微升至皿中之三重覆井。所用之終濃度範圍自〇.〇1毫微莫耳濃度-10微莫耳濃度。總結合和非特定結合之控制組井接受25微升分析緩衝液，而無抑制劑。總結合井含細胞和VC AM-IgG_AP於分析緩衝液。非特定結合井含僅VC AM-IgG· AP於分析緩衝液。朱克特（Jurkat)細胞在分析緩衝液中清洗一次，以除去生長培養基及以8xl06個/毫升再懸浮於具2毫莫耳濃度MnCl2 之分析緩衝液。吾等加入50微升朱克特細胞至各井，除了非特定結合井，其接受50微升分析緩衝液，以維持每井100微升之終分析體積。吾等由拍打孤之側面而溫和混合井之内含物。皿 _-89^；_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（87 ) 然後在室溫下允許未打擾地培養60分。在60分培養之結束時，吾等將皿置入眞空歧管以排乾井。吾等小心地加入100微升具1毫莫耳濃度MnCl2i分析緩衝液（清洗緩衝液）至各井中，以不擾動底部之細胞。清洗緩衝液由眞空除去及皿再以150微升清洗緩衝液清洗。在清洗緩衝液再排乾時，皿之内側在紙巾上吸乾。接著，吾等製備4-硝基苯基磷酸鹽在0.1莫耳濃度甘胺酸、1毫莫耳濃度ZnCl2，pH 10.5之10毫克/毫升（受質緩衝液）及立即將100微升加入各井。皿在室溫下培養30分，以允許比色反應進行。吾等由添加100微升3當量濃度NaOH至各井而中止反應。 96井過濾m之内容物然後直接轉移感染入96井平底m中，使用眞空歧管。皿在405毫微米之波長下閱讀，以測定 VC AM共軛物結合至細胞之量。百分結合係由下式計算： [(Atb _ Ans) (八1 Ans)],[(Atb Ans) x 1〇〇 = %結合，其中ATB爲含CS1而無添加抑制劑之井在405毫微米下之吸光値；ANS爲無CS1之井在405毫微米下之吸光値；及八1爲含本發明抑制劑之井在4 0 5毫微米下之吸光値。經濟部中央標準局員工消費合作社印製吾等以相同之分析法分析本發明之其他化合物。IC50値相當於該等自在先前實施例中所述之CS1結合分析法衍生者，但是某些化合物在此分析中較先前之分析展現多至10 倍之更大結合。實施例55 小鼠接觸過敏性之抑制 _-90-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570927 A7 B7___ _ 五、發明説明（88 ) 吾等以五巴比妥鈉（90毫克/公斤，腹膜内）麻醉20克雌 Balb/c小鼠（傑克森實驗室，巴港，緬因州）。3平方厘米片之腹部皮膚由接近地刮毛而然後暴出。皮膚然後刷以70% 乙醇，接著施用25微升0.5% DNFB在4:1體積比之丙酮：橄欖油至光腹皮膚。吾等然後以施用吸管尖刮皮膚，激起溫度發炎。在最初敏感化後24小時，吾等再以25微升0.5% DNFB在相同之腹部皮膚位置上敏感化小鼠，再接著以試管尖輕刮。第二次敏感化經進行，而束縛住未麻醉之小鼠〇在第5天（在最初敏感化後120小時），吾等以90:10毫克/公斤酮胺：木肼，腹膜内麻醉小鼠及施用次刺激劑量之i〇微升〇.2%DNFB至左耳之背面。右耳接受相似施用之4:1體積比之丙酮：橄欖油媒液。經濟部中央標準局員工消費合作社印製在激發免疫反應後4小時，吾等施用不同濃度之本發明抑制劑於100微升0.5%磷酸鈉緩衝液，pH 8.8和3%體積比 DMSO，由皮下（S.C.)注射至小鼠。最高濃度測試時，較不溶之抑制劑偶而需要多至30% DMSO添加。8隻小鼠之實驗組用於各測試處理。正（PS2抗小鼠VLA-4抗體，8毫克/公斤’靜脈内）和負控制組（磷酸鹽緩衝之生理鹽水，PBs， 100微升，靜脈内，DMSO在PBS，1〇〇微升皮下）等組經例行地測試，作爲測試化合物分析部分之比較。在激發後24小時，小鼠再以酮胺：木肼麻醉及兩耳之厚度以工程師之微度尺測量至10-4英吋之準確度。各小鼠之耳膨大反應爲其控制組至DNFB激發耳厚間之差異。典型 -91 - 570927 A7 B7 五、發明説明（89 ) 之未抑制耳膨大反應爲65-75χ1〇·4英吋。耳膨大反應之抑制係由比較處理組與其負控制組而判斷。百分抑制係計算如下： (_31^__負控制組耳膨大）-(平均測試組耳膨x 1〇〇平均負控制組耳膨大在處理組間差異之統計顯著性經評估，使一次變方分析，接著計算Tukey-Kramer誠實顯著差異性（JMp，SAS研究所），使用 p<0.05。本發明之抑制劑導致在與未抑制之控制組動物比較下，在DNFB-處理小鼠之耳膨大反應下統計顯著之降低。實施例56 敏綿羊中蜗蟲抗原誘生後期氣道過斂之柚制在本研究中所用之綿羊已先顯示對蛔蟲抗原發展早和晚兩期支氣管反應。用於本實驗之實驗計劃係描述於W μ Abraham等人，J. Clin. Invest.； 93, 776-87頁（1994)，除了本發明之VLA-4抑制劑經施至動物，係溶於3_4毫升50%水性乙醇中及由霧化噴霧傳送。經濟部中央標準局員工消費合作社印製結果顯示本發明之所有VLA_4抑制劑抑制與蛔蟲抗原施用有關之氣道反應。雖然吾等已在此之前呈現多數之本發明具體實施例，但疋很明顯地，吾等基本之構成可經改變以提供其他之化合物和方法，其利用本發明之化合物。因此，應可認知地，本發明之範疇係由其後隨附之申請專利範圍所界定，而非特定之具體實施例，其已在此之前藉實施例之方式呈現。 -92- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 五、發明説明（9〇) 序列表 (1) 一般資料： (i) 申請人： Lin，Ko-Chung

Adams，Steven P Castro, Alfredo C Zimmerman，Craig N Cuervo, Julio Hernan Lee，Wen-Cherng Hammond，Charles E Carter, Mary Beth Almquist, Ronald G Ensinger, Carol Lee (ii) 發明標題：細胞粘著抑制劑 (iii) 序列數：3 (iv) 通訊地址： (A) 收信人：Fish & Neave (B) 街名：1251美國之大道 (C) 市名：紐約市經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (D) 州名··紐約州 (E) 國名··美國 (F) 郵遞區號：10020 (v) 電腦可讀形式： (A) 媒體型式：磁碟片 (B) 電腦：IBM PC相容性 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（91 ) (C) 操作系統·· PC-DOS/MS-DOS (D) 軟體：Patentln釋出 #1.0，版#1.25 (vi) 目前申請數據： (A) 申請號「 (B) 建檔日期： (C) 分類： (viii) 律師/代理人資料： (A) 姓名：Haley Jr. James F (B) 註册號：27,794 (C) 參考/備審號：B190 CIP (ix) 電子通訊資料： (A) 電話：（212) 596-9000 (B) 電傳··（212) 596-9090 (C) 電報交換：14_8367 (2) SEQ ID ΝΟ:1之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度：8個胺基酸 (B) 型式：胺基酸 (D) 拓撲：線性 (ϋ) 分子型式：肽 (iii) 假説：無 (xi)序列描述：SEQ ID NO: 1 : Glu lie Leu Asp Val Pro Ser Thr 1 5 (2) SEQ ID NO:2之資料： -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 570927 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（92 ) ⑴ 序列特徵： (A)長度： 5個胺基酸 (B)型式：胺基酸 (D)拓撲：線性 (ϋ) 分子型式：肽 (iii) 假説：無 (xi) 序列描述： SEQ ID NO:2 ： Glu lie Leu Asp Val 1 5 (2) SEQ ID NO:3之資料： (i) 序列特徵： (A)長度： 5個胺基酸 (B)型式：胺基酸 (D)拓撲：線性 (ϋ) 分子型式：肽 (iii) 假説：無 (xi) 序列描述： SEQ ID NO:3 ： Glu Asp Val Pro Ser 1 5 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

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y；i i¥l51〇8493號專利申請案一中文申請專利範圍替換本(92年U月) 六、申請專利範圍 1 · 一種式（I)之細胞黏著抑制性化合物， (I) 及其在醫藥上可接受之鹽；其中： Ζ係選自由以下所組成之群··以Ν -芳基醯胺基取代之脂族醯基；經烷基取代芳烷基羰基；經晞基取代芳烷基羰基；經羥基取代芳烷基羰基；經烷氧基取代芳烷基羰基；經胺基取代芳烷基羰基；經脲基取代芳烷基羰基；經芳基取代芳烷基羰基；視情況與芳基融合之環烷基羰基；四氫呋喃羰基；四氫喳啉羰基；四氫異4 11林羧基；六氫ρ比畊基羰基；ρ比哈違基羰基；苯并二氫哌喃基羰基；3，4 ·亞甲二氧基苯醯基；烷基胺基羰基；視情況以雙（烷基磺醯基）胺基、烷氧基羰基胺基或烯基取代之芳基胺基羰基；及視情況以雙-(烷基磺醯基）胺基、烷氧基羰胺基或烯基取代之芳烷基胺基羰基； γ1 為-ncrVcWhaVc^o)·; Y2 為-NCRVc^RWAq-C^O)-; 各 Y3 由式-NiR^-C^F^KA^-C^O)-表示；各R 1係氫； A 1係選自由以下所組成之群：胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物；苯基-C i - 4烷基；C ! _ 6烷基；環己基；環己基Ci-4fe基；6 -胺基己龜基；及2-7^鼠叶匕〇：\44\44302-921128.DOOWCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）申請專利範圍啶甲醯基（pipec〇lyl); A係選自由以下所組成之群··胺基酸支鏈和相對應文保護之衍生物；羥胺基羰甲基；四唑基甲基；苄基；及羧乙基；各A3係獨立選自由以下所組成之群：胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物；c i · 6烷基；苯基及2 ·甲基六氣说淀基（pipecolinyl); R1及任何A與彼等附接之原子共同形成3-至6-員雜環；各R2係獨立選自由氫及烷基所組成之群； η為自0至4之整數；及 X係選自由以下所組成之群：C i _ 6烷氧基；羥基；胺基；4 -苯基-六氳吡啶基；4 -苯基·六氫吡畊基；4 -(N^(2 -甲基苯基）脲）_苯基甲基胺基；參（羥基）甲基胺基甲烷；嗎啉基；六氫吡啶基；單一取代胺基，其視情況以環己基甲基、C 8烷基、戊基、莕基、芳基、鹵芳基、1_羥基甲基-2-甲基丙基、4 -甲氧基芊基、環己基、苄基、雙·（羧基）甲基及-[雙（羧基）-甲基]2 -甲基六氫吡啶基醯胺基取代；或二取代胺基，其視情況經C〖_ 6烷基及苯基取代；其中烷基代表C i _ 1 〇烷基；烯基代表C 2 _ i 〇烯基；炔基代表C2-1G炔基；脂族醯基代表由烷基醯基、 C2-6婦基醯基及C2_6炔基醯基所組成之群選出之基團；環烷基代表C 3 _ 8環烷基；環婦基代表含1或多個 -2- 〇：\44\44302-921128.DOQWCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 570927 圍範利一專請中 A B c D 雙鍵之—c4.8冑狀碳I ;芳基代表選自由以下所組成之群·冬基、莕基、苐基及雜環芳基；雜環芳基代表由夫南基嘍吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、嘧哫基、吡畊基、1，3，5 -三畊基"? |哚基、苯并 [b ]呋喃基、2，3 -二氫苯并呋喃基、喹啉基、異喳啉基、喹喏啉基、1，8 -喑啶基及吖啶基所組成之群選出心基團；及芳烷基代表經芳基取代之烷基；進一步限制條件係：當符合所有以下條件時：（i ) γ 為 D’ （2)γ3 為 vq'F'p'w'YSLq (3 ) η為1，z不為吡啶基羰基、吡啶基乙醯基、妖醯亞胺基、3 -喹啉醯基、吡唑基羰基或2 _吡畊基羰基；及限制條件亦係當γ2為D及η為〇時，ζ不為吡哫基羰基、吡啶基乙醯基、酞醯亞胺基、3 _喳啉醯基、吨唆基羰基或2 - ρ比呼基羧基。 2·如申請專利範圍第1項之細胞黏著抑制性化合物，其中Υ3係獨立選自由胺基酸及相對應受保護之衍生物所組成之群。 3·如申請專利範圍第1項之細胞黏著抑制性化合物，其中： ' Υ 1為白胺醯基； Υ2為天冬胺醯基；及 Υ3為纈胺醯基脯胺醯基。 4·如申請專利範圍第1項之細胞黏著抑制性化合物，其中X係選自由以下所組成之群：胺基、甲基胺基、異 O:\44\44302-921128.DOOWCK - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 々、申請專利範圍丙基胺基、異丁基胺基、正丁基胺基、第三丁基胺基、異戊基、異戊基胺基、己基胺基、環己基胺基、環己基甲基胺基、甲基苯基胺基、苯基甲基胺基、苯基胺基、4 -甲氧基苯基甲基胺基、二甲基胺基、二異丙基胺基、二異丁基胺基、羥基、甲氧基、正丁氧基、第三丁氧基、苄氧基、N，- (a，ce，-雙-羧基甲基）-2 -六氫吡啶羰醯胺、N ’ -羧基甲基-2 -六氫吡啶羰醯胺、1-羥基甲基-2 -甲基丙基胺基、1-N，-甲基醯胺基-1-甲基乙基胺基、3，3 -二甲基丁基胺基、1-N’-甲基醯胺基丁基胺基、1-醯胺基-2 -甲基丁基胺基、卜羰甲氧基-2 -甲基丁基胺基、1-N’-甲基醯胺基-2 -甲基丁基胺基、1 -叛基_ 1 -苯基甲基胺基、嗎〃林基、六氮p比啶基、N-苯基六氫吡畊基、2 -甲基六氫吡啶基及六氫吡畊基。 5·如申請專利範圍第1項之細胞黏著抑制性化合物，其中Z為（N-A I·’-脲）-對-取代之芳烷基羰基。 6·如申請專利範圍第1項之細胞黏著抑制性化合物，其中Z為（N - A r ’ -脲）-對-取代之苯基甲基羰基。 7·如申請專利範圍第1項之細胞黏著抑制性化合物，其係選自由以下化合物號碼所組成之群： 1 (L-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[苯基胺基]羰基]胺基](3 -甲氧基苯基）]乙醯基]-L·白胺醯基]-L-a -天冬胺酿基]-顯胺酿基-)， 2 (L-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[苯基胺基]羰 -4- O:\44\44302-921128.DOOWCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 570927 A8 B8 C8 __ D8 _ 六、申請專利範圍基]胺基](3 -甲氧基苯基）]乙醯基]· L -甲硫胺醯基]-L-a -天冬胺酿基]-L -顯胺酿基_) ’ 144 iL-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν·[[4-[[(2-羥基）苯基胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-丄-白胺醯基]-L-a-天冬胺醯基]-L-纈胺醯基-)， 145 (L -脯胺酸，卜[N-[N-[N-[[4-[[苯基胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a -天冬胺醯基]-L-纈胺醯基·）， !46 (L-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2-羥基）苯基胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -甲硫胺醯基卜 L-a·天冬胺醯基]-L -纈胺醯基-)， 147 (L-脯胺醯胺，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[苯基胺基] 羰基]胺基](3 -甲氧基苯基）]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a·天冬胺酿基]-L -顯胺酿基-)’ !48 (L-脯胺醯胺，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基卜L -白胺醯基]-L-a -天冬胺酿基]-L -網胺酿基-)’ 206 (L-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν·[[4·[[(2-甲基苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a-天冬胺醯基]-L-纈胺醯基-)， 315 (L -脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2 -甲基苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -甲硫胺醯基]-L-a -天冬胺酿基]-L_纈胺醯基·）， 316 (L -脯胺酸，1·[Ν·[Ν-[Ν-[[4-[[(2 -吡啶基胺 -5- O:\44\44302-921128.DOOWCK 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) D8 六、申請專利範圍基）羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a-天冬胺醯基]-L-纈胺醯基]-)， 317 (L -脯胺醯胺，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2 -甲基苯基）胺基]羰基]胺基](3 -甲氧基苯基）]乙醯基]-L -白胺醯基]-L - a -天冬胺醯基Γ- L -纈胺醯基-)， 3 3 7 (L -絲胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2 -甲基苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a -天冬胺醯基]-L -纈胺醯基;I-)， 3 3 8 (L-羥丁胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[Ν·[Ν-[[4-[[(2- 甲基苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L_a -天冬胺醯基]-L -纈胺醯基]-L -脯胺酿基]-L -絲胺酿基-)， 3 4 5 (L-纈胺酸，1-[Ν-[Ν-[[4-[[(2-甲基苯基）胺基] 羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a -天冬胺醯基-)， 3 46 (L-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(6-甲基-2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a -天冬胺酿基]-L -顯胺酿基-)’ 3 47 (L-脯胺酸，1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2-氟苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L-a-天冬胺醯基]-L-纈胺醯基-)， 3 5 7 (L-脯胺醯胺，1-[Ν-[Ν_[Ν-[[4-[[(2-吡啶基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]-L -白胺醯基]-L- -6- O:\44\44302-921128.DOOWCK 本紙張尺度適用中a國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 570927 A BCD R、申請專利範圍 a -天冬胺酿基]-L-顯胺酿基-)， 358 (L -脯胺酸，1-[Ν-[Ν·[Ν-[[4-[[(2 -甲基苯基）胺基]窥基]胺基]苯基]乙酿基]-L -白胺酸基]-L-a -天冬胺龜基]-L -網胺酿基）_，與2當量之2_ 胺基- 2- ( #至基甲基）-1,3 -丙二醇化合），及 359 (L-脯胺酸，1-[Ν]Ν-[Ν-[[4-[[(2 -甲基苯基）胺基]羰基]胺基]苯基]乙醯基]_ L -白胺醯基]· L -a -天冬胺醯基]-L -纈胺醯基）·，二納鹽）。 8·如申請專利範圍第7項之細胞黏著抑制性化合物，其係選自由化合物號碼1、2 0 6、3 1 6、3 5 8和3 5 9所組成之群。 9·如申請專利範圍第8項之細胞黏著抑制性化合物，其係選自由化合物號碼3 5 8和3 5 9所組成之群。 1〇· —種在哺乳類中預防、抑制或壓抑細胞黏著之醫藥组合物，其包括如申請專利範圍第i至9項中任一項之有效於預防、抑制或壓抑細胞黏著之化合物及在醫藥上可接受之載劑。 11· 一種預防、抑制或壓抑免疫或自免疫反應之醫藥組合物’其包括如申請專利範圍第丨至9項之化合物及在醫藥上可接受之載劑。 12·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該免疫或自免疫反應為與細胞黏著有關之免疫或自免疫反應。 13· —種治療或預防選自由氣喘、關節炎、乾癬、移植排斥、多發性硬化、糖尿病及腸炎疾病所組成之疾病之 O:\44\44302-921128.DOOWCK _ *7 _ 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X 297公复) " B~ 570927

醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第i至9項之化合物及在醫藥上可接受之載劑。 H·如申請專利範圍帛丨，之細胞黏著抑制性化合物，其中相對應受保護之胺基酸衍生物係選自由芊基、烷氧基及C i · 4烷基所組成之群。 15·如申請專利範圍"項之式⑴之細胞黏著抑制性化合物， Z"(Yl)-(Y2)-(Y3)n-x ⑴ 及其在醫藥上可接受之衍生物；其中： ζ為（Ν - Α Γ ’ -脲）-對取代之芳烷基羰基； Y1 為-ncrVcuWa^-c^o)-; Y2 為; 各 Y3 由式A3)-c(o)-表示；各R 1為氮； A 1係選自由胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物所組成之群； A2係選自由胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物所組成之群；各A3係獨立選自由胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物所組成之群；各R2係獨立選自由氫和统基所組成之群； η為自0至4之整數；及 X係選自由Cm烷氧基；羥基；胺基；參（幾基）甲基胺基甲燒：嗎淋基；六氫p比淀基；視情況經c1 8燒 -8- O:\44\44302-921128.DOC\WCK 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) D8 申凊專利範圍基、芳基、環己基單取代之胺基所組成之群。 16·如申請專利範圍第1 5項之細胞黏著抑制性化合物，其中Y 3係獨立選自由胺基酸及相對應受保護之衍生物所組成之群。 17·如申請專利範圍第1 5項之細胞黏著抑制性化合物，其中： Υ 1為白胺醯基； γ2為天冬胺醯基；及 γ為網胺酿基膽胺酿基。 18·如申請專利範圍第1 5項之細胞黏著抑制性化合物，其中Ζ為（N-Ar，-脲）-對-取代之苯基甲基羰基。 19·如申請專利範圍第1項之式（I)之細胞黏著抑制性化合物，其中式I之化合物不為Ν’-羧基甲基-N-(苯基乙醯基-L-白胺醯基-L-天冬胺醯基-L-苯基丙胺醯基-L-脯胺醯基）六氫ϊΐ比π井（即，當Ζ =苯基乙酿基，y^l， Y2 = D，Y3 = f/ P，n = 2及X = 4-羧基甲基六氫吡畊基時），及不為苯基乙醯基-L-白胺醯基-L-天冬胺醯基-L -苯基丙胺醯基脯胺酸醯胺（即當Z =苯基乙醯基，Y1==L，Y2 = D，Y3 = F/P，n = 2 及 X = 4-NH2 時）；及其限制條件係當Y3為v、1、F、P、w、Y或L，及n為1時，χ不為含5 -或6-原子之環狀環，包括與 Υ 3之羧基形成醯胺鍵之環氮原子；及其限制條件係當 -9- 〇；\44\44302-921 l28.D〇C\WCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） η為。0時，X不為以6-或7-員環或融合之6,6-或 6，7 -員内醯胺環取代之醯胺基。 2〇·如申請專利範圍$ 19項之細胞黏著抑制性化合物，其中X不為含5_或6_原子之環狀環，包括與丫3之羧基 ^成醯胺鍵之環氮原子，或χ不為以6_或員環或融合< 6,6-或6,7-員内醯胺環取代之醯胺基。浚申μ專利|已圍第1項之式⑴之細胞黏著抑制性化合物，其中式I之化合物不為Ν，·羧基甲基_Ν·(苯基乙醯基L -白胺醯基-L-天冬胺醯基苯基丙胺醯基脯胺^基）六氫说畊（即，當z=苯基乙醯基，Yl=L， Y =D ’ Y3 = F/P ’ n = 2及X = 4-幾基甲基六氫吡畊基時），及不為苯基乙醯基-L_白胺醯基_L_天冬胺醯基· L_苯基丙胺醯基_D_脯胺酸醯胺（即，當2 =苯基乙醯基，Yl = L，Y2 = D，y3 = f/p，n = 2 田及 x = 4-NH2 時）；及其限制條件係z在長度上不長於3 · p奎琳談基部分β 22·如申請專利範圍第1項之式（1)之細胞黏著抑制性化合物，其中式I之化合物不為Ν’·羧基甲基(苯基乙醯基-L -白胺醯基-L-天冬胺醯基-L·苯基丙胺醯基脯胺酿基比_ (即’當Z =苯基乙酿基，γΐ=[, Y2 = D ’ Y3 = F/P，n = 2及Χ = 4·幾基甲基六氫吡畊基時），及不為苯基乙醯基-L.白胺醯基-L_天冬胺醯基· -10- O:\44\44302-921128.DOCNWCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 570927

A BCD 苯基丙胺醯基-D ·脯胺酸醯胺（即當z =苯基乙醯基，Y —L，y2 = d，Y3 = F/p，n = 2 及 x = 4 NH2 時）：及其限制條件係z長度為至少6個原子。 23·如申請專利範圍第2 2項之細胞黏著抑制性化合物，其中Z長度為至少1 〇個原子。 24·如申請專利範圍第2 3項之細胞黏著抑制性化合物，其中z長度在1 0至1 5個原子間。 25· 一種式（1)之細胞黏著抑制性化合物， Z^yl)^(Y2)^(Y3)^X (I) 及其在醫藥上可接受之衍生物；其中： z係選自由視情況以雙（烷基磺醯基）胺基、烷氧基羰胺基或埽基所取代之芳胺基羰基；及視情況以雙（烷基績醯基）胺基、烷氧基羰胺基或晞基取代之芳烷基胺羰基； Y1 為-:^尺1)-。…2)…1)^。）-; Y2 為-Ν(ί^)-(：(Ε12)(Α2)-(：(0)-; 各 Υ3 由式-\(111)-0：(尺2)(八3)-(：(〇)-表示；各R1為氫； Α1係選自由胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物所組成之群； A2係選自由胺基酸支鏈和相對應受保護之衍生物戶斤組成之群；各A3係獨立選自由胺基酸支鏈和相對應受保護之奸 -11 - O:\44\44302-921128.DOOWCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 570927 A B c D -12 - 申請專利範圍生物所組成之群；各R係獨立選自由氫和烷基所組成之群； η為自〇至4之整數；及 X為基。 26·如申請專利範圍第2 5項之細胞黏著抑制性化合物，其中Y 3係獨立選自由胺基酸及相對應之保護衍生物所組成之群。 27·如申請專利範圍第2 5項之細胞黏著抑制性化合物，其中： Y 1為白胺醯基； Y為天冬胺酿基；及 Y為纈胺醯基脯胺驢基。 28·種在哺乳類中用於預防、抑制或壓抑細胞黏著之醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1 5、丨9、2 j、 2 2和2 5項中任一項之化合物。 29·如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其係用於預防、抑制或壓抑炎症。 30·如申請專利範圍第29項之醫藥組合物，其中該炎症為細胞黏著有關之炎症。 31. 如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其係用於預防、抑制或壓抑免疫或自免疫反應。 32. 如中請專利範圍第3 i項之醫藥組合物，其中該免疫或自免疫反應為細胞黏著有關之免疫或自免疫反應。 33·如申請專利範圍第2 8項之醫藥組合物，其係用於治療 O:\44\44302-921128.DOOWCK 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

570927 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍由氣喘、關節炎、乾癬、移植排斥、多發性硬化、糖尿病及腸炎疾病所組成之群之疾病。〇：\44\44302-921128. DOGWCK ~ 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)