CZ299054B6 - Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva - Google Patents

Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ299054B6
CZ299054B6 CZ0005298A CZ5298A CZ299054B6 CZ 299054 B6 CZ299054 B6 CZ 299054B6 CZ 0005298 A CZ0005298 A CZ 0005298A CZ 5298 A CZ5298 A CZ 5298A CZ 299054 B6 CZ299054 B6 CZ 299054B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
groups
amino
substituted
aryl
Prior art date
Application number
CZ0005298A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ5298A3 (cs
Inventor
Lin@Ko-Chung
P. Adams@Steven
C. Castro@Alfredo
N. Zimmerman@Craig
Hernan Cuervo@Julio
Lee@Wen-Cherng
E. Hammond@Charles
Beth Carter@Mary
G. Almquist@Ronald
Lee Ensinger@Carol
Original Assignee
Biogen Idec Ma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Idec Ma Inc. filed Critical Biogen Idec Ma Inc.
Publication of CZ5298A3 publication Critical patent/CZ5298A3/cs
Publication of CZ299054B6 publication Critical patent/CZ299054B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Rešení se týká nových sloucenin, které jsou využitelné pri inhibici a prevenci bunecné adheze a onemocnení zpusobených bunecnou adhezí. Dále se týká farmaceutických prostredku, které obsahují tyto slouceniny a zpusobu jejich použití pro inhibici a prevenci bunecné adheze a onemocnení zpusobených bunecnou adhezí. Slouceniny a farmaceutické prostredky mohou být použity jako lécebná a profylaktická cinidla; zvlášte vhodné jsou pro lécbu mnoha zánetlivých a autoimunních onemocnení.

Description

Semipeptidový inhibitor buněčné adheze, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, a jeho použití pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které jsou užitečné pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorob zprostředkovaných buněčnou adhezi. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických buněčných adhezi. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických io prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich použití pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorob zprostředkovaných buněčnou adhezi. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity jako léčebná a proíylaktická činidla. Zejména jsou vhodné pro léčbu mnoha zánětlivých a autoimunitních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Buněčná adheze je proces, pomocí kterého se buňky shlukují dohromady, stěhují se směrem ke specifickému cíli, nebo se lokalizují uvnitř mimobuněčné matrice. Buněčná adheze jako taková tvoří jeden ze základních mechanismů mnoha biologických jevů. Buněčná adheze je například zodpovědná za adhezi hematopoietických buněk k buňkám endotelu a následující migraci těchto hemopoietických buněk z krevních cév a na místo zranění. Buněčná adheze jako taková hraje roli v onemocněních jako jsou zánět a imunitní reakce savců.
Výzkumem molekulárního základu pro buněčnou adhezi se zjistilo, že různé makromolekuly na povrchu buněk - společně známé jako molekuly nebo receptory buněčné adheze - zprostředkují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Například, proteiny ze skupiny nazývané „integriny“ jsou klíčovými prostředky v adhezi interakci mez hematopoietickými buňkami a jejich mikrookolím (M.E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structores, Functions, the Their
Role on Leukocytes.“, Ann, Rev., Immul., 6, p. 365 (1990)). Integriny jsou nekovalentní heterodimemí komplexy skládající se ze dvou podjednotek nazývaných a a β. Existuje nejméně 12 různých podjednotek a (al-a6, a-L, a-M, a-X, a-IIB, a-V, a-V, a a-E a nejméně 9 různých β jednotek (β1-β9). Na základě typu složek podjednotek a a β je každá molekula integrinu přiřazena do podskupiny.
Integrin α4-β1, známý také jako velmi pozdní antigen 4 („VLA-A“) nebo CD49d/CD29, je receptorem na povrchu buňky leukocytu, který se podílí na mnoha různých adhezních interakcí, jak buňka-buňka, tak buňka-matrice (M.E. Hemler, Am, Rev. Immunol., 6, str. 365 (1990)). Slouží jako receptor pro povrchový protein cytokinem indukovaných endoteliálních buněk, adhezní molekulu 1 cévních buněk („VCAM-1“), stejně jako pro extracelulámí matricový protein fibronektin (FN“) (Ruegg a kol., J. Cell, Biol. 177, str. 179 (1991); Wayner a kol., J. Cell. Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer a kol., J. Biol. Chem. 264, str. 4684 (1989); Gehisen a kol. Science, 24, str. 1228 (1988)). Bylo prokázáno, že Anti-VLA4 monoklonální protilátky („mAb“) inhibují adhezní interakce závislé na VLA4 jak in vitro, tak in vivo (Ferguson a kol.,
Proč. Nati. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immuno., 150, str. 1172 (1993)). Výsledky in vivo experimentů naznačují, že tato inhibice VLA-4 nezávislé buněčné adheze může předejít nebo inhibovat některé zánětlivé a autoimunní choroby (R. L. Lobb a Kol, „The Pathophysiologic Role of a 4 Integrins In Vivo“, J. Clin. Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
Za účelem identifikace minimální aminokyselinové sekvence s aktivitou potřebnou pro vazbu VLA-4, Komoriya a kol. („The Minimal-Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CSI) Within the Altematively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine“, J. Biol., Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991) syntetizovali sadu překrývajících se peptidů založených na aminokyselinové sekvenci CS-1 úseku (VLA-A vazebná doména) různých druhů fibronektinu. Identifikovali osmiamino-1 CZ 299054 B6 kyselinový peptid, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-pro-Ser-Thr (Sekvence id čísla 1), stejně jako dva menší překrývající se peptidy, Glu-Ile-Leu-Asp-Val (sekvence id. čísla 2), a Leu-Asp-ValPro-Ser (sekvence id. čísla 3), které mají inhibiční aktivitu proti FN závislé buněčné adhezi. Tyto výsledky naznačují, že tripeptid Leu-Asp-Val je minimální sekvence pro aktivitu na buněčnou adhezi. Později bylo prokázáno, že Leu-Asp-Val váže pouze lymfocyty, které vykazují aktivovanou formu VLA-4, a tak se objevila otázka využitelnosti těchto peptidů in vivo (E. a. Wayner a kol, „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin“, J. Cell, Biol., 116(2), str. 489-497 (1992)). Určité větší peptidy obsahující LDV postupně vykázaly aktivitu in vivo (T. A. Ferguson a kol., ío „Two Integrin Bilding Peptides Abrogate T-cell-Mediated Immune Responses In Vivo“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 8072-76 (1991); a S. M. Wahl a kol., „synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment“,
J. Clin. Invest., 94, str. 655-62 (1994)].
Bylo popsáno, že cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (kde TPro znamená 4-thioprolin), může inhibovat jak VLA-4, tak VLA-5 adhezi k FN (D.M. Nowlin a kol. „A Novel Cyclic pentapeptide Inhibits α4β1 a α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion“, J. Biol. Chem., 268 (27), str. 20352-59 (1993); a PCT publikace PCT/US91/04862). Tento peptid byl založen na tripeptidové sekvenci Arg-Gly-Asp z Fn, která byla známá mako běžný motiv v místě rozpoznání pro několik mimobuněčných matricových proteinů.
Přes tento pokrok jsou potřebné malé, specifické inhibitory VLA-4 závislé buněčné adheze. V ideálním případě by tyto inhibitory měly být semipeptidické nebo nepeptidické, aby mohly být podávány orálně. Takové sloučeniny by poskytovaly užitečná činidla pro léčbu, prevenci nebo potlačení různých chorob způsobených buněčnou adhezi a navázán VLA-4. Patentová US přihláška 08/376 372 popisuje β-aminokyselinu obsahující lineární peptidové sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu buněčné adheze. Mezinárodní patentové přihlášky WO 94/15958 a WO 92/00995 popisují cyklický peptid a peptidomimetické sloučeniny s modulovou aktivitou buněčné adheze. Mezinárodní patentová přihláška WO 93/08823 a WO 92/08464 popisují modu30 lované sloučeniny pro buněčnou adhezi, které obsahují guanidylový zbytek, zbytek močoviny a zbytek thiomočoviny. Patentová přihláška US 5 260 277 popisuje guanidylové modulované sloučeniny pro buněčnou adhezi.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší tento problém pomocí přípravy nových semipeptidových sloučenin, které inhibují vázání ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a chorob spojených s touto adhezi, jako jsou záněty a imunitní rekce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samotné nebo ve spojení s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly pro inhibici, prevenci nebo potlačení buněčné adheze. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze způsobené VLA-4 a způsob využití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
Předmětem vynálezu je semipeptidový inhibitor adheze obecného vzorce I ζαυ’ηυ'Ηυ^πΧ (i) a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, kde:
Z je vybráno ze skupiny, která se skládá z alifatické acylové skupiny substituované
N-arylamidovou skupinou; heterocyklylové skupiny; substituované aralkylkarbonylové skupiny;
_ 9 _ heterocykloalkylkarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; aiylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou;
aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou; alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylové skupiny; aralkylsulfonylové skupiny; arylsulfonylové skupiny; cykloalkylsulfonylové skupiny popřípadě spojené s aiylovou skupinou; heterocyklylsulfonylové skupiny; heterocyklylalkylsulfonylové skupiny;
aryloxykarbonylové skupiny; cykloalkyloxykarbonylové skupiny; heterocyklyloxykarbonylové skupiny heterocyklylalkoxykarbonylové skupiny; monoalkylaminokarbonylové skupiny nebo dialkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; (alkyl) (aralkyl)aminokarbonylové skupiny; monoaralkylaminokarbonylové skupiny nebo diaralkylaminokarbo15 nylové skupiny; monoarylaminokarbonylové skupiny nebo diarylaminokarbonylové skupiny; (aryl)(alkyl)aminokarbonylové skupiny; monocykloalkylaminokarbonylové skupiny nebo dicykloalkylaminokarbonylové skupiny; heterocyklylaminokarbonylové skupiny; heterocyklylalkylaminokarbonylové skupiny; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny;
alkenoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylové skupiny; cykloalkenylsulfonylové skupiny;
cykloalkylalkylsulfonylové skupiny; arylaroylové skupiny, biarylsulfonylové skupiny; alkoxysulfonylové skupiny; aralkoxysulfonylové skupiny; alkylaminosulfonylové skupiny; aryloxysulfonylové skupiny; arylaminosulfonylové skupiny; N-arylmočovinovou substituované alkanoylové skupiny; N-arylmočovinou substituované alkylsulfonylové skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituované karbonylové skupiny; cycloalkenylovou skupinou substituované sulfony30 lové skupiny; alkenoxykarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoxykarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylové skupiny nebo alkinylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylové skupiny nebo alkinylaminosulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; acylamino skupinou substituované alkanoylové skupiny; acylamino skupinou substituované alkylsulfonoylové skupiny; aminokarbonylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkylsulfonylové skupiny; heterocyklylaminosulfonylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou substi40 tuované aralkoylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované aralkylsulfonylové skupiny; oxokarbocyklylové skupiny spojené s arylsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylové skupiny; Ν',Ν'-alkylarylhydrazinkarbonylové skupiny; aryloxy skupinou substituované alkanoylové skupiny a heterocyklylalkylsulfonylové skupiny;
Y1 je-N^j-QR^Aj-QO)-;
Y2 je-N(R')-C(R2)(A2)-C(O)-;
každé Y3 představuje obecný vzorec -N(R*)-C(R2)(A3)-C(O)-;
každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku; alkylové skupiny; aralkylové skupiny; alkenylové skupiny; alkinylové skupiny; cykloalkylová skupiny; cykloalkenylová skupiny; cykloalkylalkylové skupiny; arylové skupiny; aminoalkylové skupiny; monoalkylovou skupinou nebo dialkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; monoaralkylovou
- 3 CZ 299054 B6 skupinou nebo diaralkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; hydroxyalkylové skupiny; alkoxyalkylové skupiny; merkaptoalkylové skupiny; a thioalkoxyalkylové skupiny
A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloalkylová skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino-substituovanou acylamino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou; aralkyl10 aminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
A2 je vybráno ze skupiny skládající se z kyselých funkčních skupin a alkylové skupiny popřípa15 dě substituované kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
každé A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; arylové skupiny; cykloalkylová skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, aminosubstituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
nebo R1 a jakékoli A společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří tří až šestičlenný heterocyklický kruh;
každé R2 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku a alkylové skupiny;
n je celé číslo 0 až 8; a
X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino sku40 piny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny; monokarboxylovou skupinou nebo biskarboxylovou kyselinou substituované alkylamino skupiny; heterocyklylamino skupiny; a heterocyklickou skupinou substituované alkylamino skupiny;
s výhradou, že sloučeninou obecného vzorce I výslovně není N'-karboxymethyl-N-(fenylacetylL-leucyl-L-aspartyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanin-L-prolyl)pirazin, tj. když Z=fenylacetylová skupina, Y1= leucin, Y2 = asparagová, Y3 = fenylalanylprolyl, n = 2 a X = 4-karboxymethylpiperazinylová skupina, a výslovně není fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl50 D-prolinamid, tj. když Z = fenylacetylová skupina, Y1 = leucin, Y2 = kyselina asparagová, Y3 = fenylalanylprolyl, n = 2 a X = NH2;
přičemž alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; alkenyl znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; alkinyl znamená alkinylovou sku55 pinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu
-4CZ 299054 B6 obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; cykloalkenyl znamená cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb; heterocyklická kruh znamená nearomatickou 3- až 10-člennou kruhovou skupinu obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry; a arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo heterocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, 1Hindazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinovou skupinu, chinoxalinylovou sku20 pinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu, a dále s výhradou, že Znění pyridylkarbonyl, pyridylacetyl, ftalimido, 3-chinolinoyl, pyrazolylkarbonyl nebo 2-pyrazinylkarbonyl v případě, že jsou splněny všechny následující podmínky: 1) Y2 je kyselina asparagová, 2) Y3 je valin, isoleucin, fenylalanin, prolin, tryptofan, tyrosin nebo leucin, a 3) n je 1; a rovněž s výhradou, že Znění pyridylkarbonyl, pyridylacetyl, ftalimido, 3-chinolinoyl, pyrazolylkarbonyl nebo 2-pyrazinylkarbonyl v případě, že Y2 je kyselina asparagová a n je 0.
Výhodně
Z je vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny substituované N-arylamido skupinou; heterocykloalylové skupiny; substituované aralkylkarbonylové skupiny; heterocykloalkylkarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě spojené s arylovou skupinou; heterocyalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbony35 lové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)amino skupinou; alkoxykarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinou; aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)amino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinou; každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, aralkylové skupiny; a
X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino sku45 piny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny; a (monokarboxylovou skupinou nebo biskarboxylovou kyselinou) substituované alkylamino skupiny.
Výhodně A1 je vybráno ze skupiny skládající se z cykloalkylové skupiny; heterocyklického kruhu (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady); a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou, substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkoxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou sku55 pinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbony-5 CZ 299054 B6 lovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou.
Výhodněji A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokarbonylethylové skupiny, benzylové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny, karboxyethylové skupiny, cyklohexylová skupiny, 1-hydroxyethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny,
1-methylpropylové skupiny, methylthioethylové skupiny, n-propylové skupiny, isopropylová skupiny, methoxykarbonylaminobutylové skupiny, 6-aminohexanoylaminobutylové skupiny ío a (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) azetidinové skupiny, aziridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny, a piperidinové skupiny.
Výhodněji A1 je vybráno ze skupiny skládající se z benzylové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny, methylthioethylové skupiny, cyklohexylové skupiny, 1-methylpropylové skupiny, n-propylové skupiny a isopropylové skupiny.
Výhodněji A1 je (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) pyrrolidinová skupina.
Výhodně A2 je vybráno ze skupiny skládající se z alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NH-obsahující heterocyklickou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; aralkylovou skupinou popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NH-obsahující heterocyklickou skupinou, hydroxylovou sku25 pinou, nebo merkapto skupinou; a heterocyklického kruhu (když A2 a R1 jsou uvažovány dohromady).
Výhodněji A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny, 1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkapromethylové skupiny, imidazolylmethylové skupiny, N-Bn-imidazolylmethylové skupiny, fenylové skupiny, karbomethoxymethylové skupiny, karbobenzyloxymethylové skupiny, a (když A2 a R1 jsou uvažovány dohromady) azedininové skupiny, aziridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny a piperidinové skupiny.
Výhodněji A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny, 1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmetnylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny a imidazolylmethylové skupiny.
Výhodně A3 je nezávisle vybraná ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetěz40 ců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloaklylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkoxy skupinou, merkapto skupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou nebo amino skupinou substituovanou acylamino skupinou.
Výhodněji A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cyklohexylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované fenylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou, methoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N50 benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-Nkarbonylovou skupinou, nebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
Výhodněji každé Y3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů.
-6CZ 299054 B6
Výhodně n je 2;
Y1 je leucinyl;
Y2 je aspartyl; a Y3 je valinylprolinyl.
Výhodněji X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; monoalkylamino skupiny a dialkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkyl15 amino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; ducykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; N-obsahující heterocyklické skupiny; bis-karboxylovou skupinou substituované alkylaminoskupiny a (mono- nebo biskarboxy)methylaminokarbonylovou skupinou substituované N-obsahuj ící heterocyklické skupiny.
Výhodněji X je vybráno ze skupiny skládající se z amino skupiny, methylamino skupiny, isopropylamino skupiny, isobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, isoamylové skupiny, isopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmethylamino skupiny, methylfenylamino skupiny, fenylmethylamino skupiny, fenyl25 amino skupiny 4-methoxyfenylmethylamino skupiny, dimethylamino skupiny, diisopropylamino skupiny, diisobutylamino skupiny, hydroxylové skupiny, methoxy skupiny, n-butoxy skupiny, tbutosy skupiny, benzyloxy skupiny, 2-piperidinkarboxylové skupiny, N'-(a,a-biskarboxymethyl)-2-piperidinkarboxamidové skupiny, N'-karboxymethyl-2-piperidinkarboxamidové skupiny, l-hydroxymethyl-2-methylpropylamino skupiny, l-N'-methylamido-l-methylethyl30 amino skupiny, 3,3-dimethylbutylamino skupiny, l-N'-methylamidobutylamino skupiny, 1amido-2-methylbutylamino skupiny, l-karbomethoxy-2-methylbutylamino skupiny, 1-N'methylamino-2-methylbutylamino skupiny, 1-karboxy-l-fenylmethylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylové skupiny, N-fenylpiperazinylové skupiny, pipekolinylové skupiny, a piperazinylové skupiny.
Výhodněji Z je vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny substituované N-arylamido skupinou, substituované aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloalylové skupiny a heterocykloalkylkarbonylové skupiny, acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloalové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aralkoxykarbonylové skupiny a heterocykloalkylkarbonylové skupiny.
Výhodněji Z je (N-Ar'-močovinou) para-substituovaná aralkylkarbonylová skupina.
Výhodněji Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná fenylmethylkarbonylová skupina.
Výhodněji je semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle vynálezu vybraný ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo (L-prolin, 1 -[N-[N-[N-[ [4—[ [fenylamino] karbonyl] amino]-(3-methoxyfeny 1)] acety 1)-L50 leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 2 (L-prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[fenylaminokarbonyl]amino](3-methoxyfenyl)]acetyl)-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 144 (L-Prolin, 1-[N-[N[N-[[4-[[(2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-Lvalyl]-), 145 (L-Prolin, l-[N[N[N-[[4[[fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl)-La-aspartyl]-L-valyl]-), 146 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]-7 CZ 299054 B6 amino]fenyl]acetyl]-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 147 (L-Prolinamid, 1-[N-[N-[N[[4-[[fenylamino]karbonyl]amino](3-methoxyfenyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl], 148 (L-Prolinamid, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 206 (L-Prolin, l-[N[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]5 karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 315 (L-Prolin, 1-[N-[N[N-[ [4—[ [(2-methylfenyl)amino]karbonyl] amino] feny 1] acetyl]-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-Lvalyl]-), 316 (L-Prolin, l-(N-[N-[N-[[4-[[(fenylamino]karbonyl]amino] (2-pyridyl)]acetyl]L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 317 (L-Prolinamid, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino(3-methoxyfenyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 337 (Lío Serin, l-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-), 338 (L-threonin, l-[N-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-Lseryl]-), 345 (L-Valin, l-EN-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-). 346 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(6-methyl-2-pyridyl)amino]fenyl]15 acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl-), 347 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 357 (L-Prolinamid, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]L-valyl]-), 358 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-, sloučenina s dvěma ekvivalenty 2-amino-220 (hydroxymethyl)-l,3-propanediolu) a 359 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-, disodná sůl).
Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle vynálezu je výhodně vybrán ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1, 206, 316, 358 a 395.
Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle vynálezu je výhodně vybrán ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 358 a 359.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek obsahující semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle vynálezu v množství, které je účinné pro prevenci, inhibici nebo potlačení buněčné adheze a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodně farmaceutický prostředek podle vynálezu dále obsahuje kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětové látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika.
Předmětem vynálezu je rovněž použití semipeptidového inhibitoru podle vynálezu, případně v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětové látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci, inhibici nebo potlačení
- buněčné adheze,
- zánětu,
- zánětu spojeného s buněčnou adhezi,
- imunitní nebo antoimunitní reakce,
- imunitní nebo antoimunitní reakce spojené s buněčnou adhezi, nebo pro prevenci onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující astma, artritidu, psoriázu, odmítnutí tranplantované tkáně, vícečetnou sklerózu, cukrovku a zánětové střevní onemocnění.
Výhodně je semipeptidovým inhibitorem podle vynálezu první preferenční semipeptidový inhibitor obecného vzorce I z-(Y'HY2HY3)n-x (O
-8CZ 299054 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, přičemž v obecném vzorci I
Z znamená (N-Ar'-močovina)-para-substituovanou arylkylkarbonylovou skupinou;
Y1 znamená-N(R1)-C(R2)-(AI)-C(O)-;
Y2 znamená-N(R’)-C(R2)-(A2)-C(O)-;
každý Y3 znamená -N(R*)-C(R2)-(A3)-C(O)-;
každý R1 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu; aralkylovou skupinu; alkenylovou skupinu; alkinylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; cykloalkenylovou skupinu; cykloalkylalkylovou skupinu; arylovou skupinu; aminoalkylovou skupinu; mono- nebo dialkyl-substituovanou aminoalkylovou skupinu; mono- nebo diaralkyl-substituovanou aminoalkylovou skupinu; hydroxyalkylovou skupinu; alkoxyalkylovou skupinu; merkaptoalkylovou skupinu; a thioalkoxyalkylovou skupinu;
A1 je zvolen z množiny chráněné deriváty; cykloaklylovou skupinu; a alkylovou skupinu pří20 pádně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylo25 vou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo heterocyklickou skupinou;
A2 je zvolen z množiny zahrnující kyselé funkční skupiny a alkylovou skupinu případně substituovanou kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
každý A3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylo40 vou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo heterocyklickou skupino;
nebo R1 a některý A společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří 3- až 6-člennou kruhovou heterocyklickou skupinu;
každý R2 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
n znamená celé ěíslo od 0 do 8; a
X je zvolen z množiny zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupínu; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; alkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxyskupinou; aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkyl55 aminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(ary)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu
-9CZ 299054 B6 případně substituovanou karboxyskupinou; diaralkylaminoskupinu; arylaminoskupinu; heterocyklickou skupinu; (mono- nebo bis-karboxylovou skupinou)-substituovanou alkylaminovou skupinou; heterocyklylaminoskupinu a heterocyklylem-substituovanou alkylaminoskupinu, přičemž alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; alkenyl znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; alkinyl znamená alkinylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; cykloalkenyl znamená cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb; heterocykl nebo heteroío cyklický kruh znamená nearomatický 3- až 10-člennou kruhovou skupinu obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry;
a arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo a heterocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, které obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, ΙΗ-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, pyrinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu, a
Ar' má význam definovaný výše pro arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina obsahuje ještě až tři substituenty zvolené z množiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethylenovou skupinu, 1,2-dioxyethyle35 novou skupinu, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, alkinoxyskupinu, alkylaminovou skupinu, alkinylaminovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, N-alkylmočovinou skupinu a Ν,Ν-dialkylmočovinou skupinu.
Výhodně každý Y3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyseliny a odpovídající chráněné deriváty.
Výhodně n znamená 2;
Y1 znamená leucinylovou skupinu;
Y2 znamená aspartylovou skupinu a
Y3 znamená valinylprolinylovou skupinu.
Výhodně Z znamená (N-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinu.
- 10CZ 299054 B6
Výhodně A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokarbonylethylovou skupinu, benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxykarbonylaminobutylovou skupinu, 6-aminohexanoylaminobutylovou skupinu a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidininovou skupinu.
Výhodněji A1 je zvolen z množiny zahrnující benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, iso10 butylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu.
Výhodně A2 je zvolen z množiny zahrnující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxy15 methylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, N-Bnimidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, karbobenzyloxymethylovou skupinu a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidinovou skupinu.
Výhodněji A2 je zvolen z množiny zahrnující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, hydroxylaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu a imidazolylmethylovou skupinu.
Výhodně A3 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chrá25 něné deriváty; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, araloxyskupinou, merkaptoskupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou nebo amino-substituovanou acylaminoskupinou.
Výhodněji A3 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cyklohecylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, karboxyskupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, methoxyskupinou, benzyloxyskupinou, merkaptoskupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou nebo 635 aminohexanoylaminoskupinou.
Výhodně X je zvolen z množiny zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; arylkyloxskupinu; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; mono- a dialkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, anonokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případně substituovanou karboxyskupinou; diaralkylaminoskupinu; arylaminoskupinu; N-obsahující heterocyklickou skupinu; bis-karboxylovou kyselinou-substituovanou alkylaminovou skupinu a (mono- nebo bis-karboxy)methylaminokarbonylem-substituova45 nou heterocyklickou skupinu.
Výhodněji X je zvolen z množiny zahrnující aminoskupinu, methylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, t-butylaminoskupinu, isoamylovou skupinu, isopentylaminoskupinu, hexylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu, cyklohexyl50 methylaminoskupinu, methylfenylaminoskupinu, fenylmethylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, 4-methoxyfenylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, diisobutylaminoskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, n-butoxyskupinu, t-butoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 2-piperidinkarboxylovou skupinu, Ν'—(alfa,alfa'-bis-karboxymethyl)-2piperidinkarboxamidovou skupinu, N'-karboxymethyl-2-piperidinkarboxamidovou skupinu, 155 hydroxymethyl-2-methylpropylaminoskupinu, l-N'-methylamido-l-methylethlylaminoskupi-11 CZ 299054 B6 nu, 3,3-dimethylbutylaminoskupinu, l-N'-methylamidobutylaminoskupinu, l-amino-2-methylbutylaminoskupinu, l-karbomethoxy-2-methylbutylaminoskupinu, l-N'-methylamido-2methylbutylaminoskupinu, 1-karboxy-l-fenylmethylaminoskupinu, morfolinoskupinu, piperidinylovou skupinu, N-fenylpiperazinylovou skupinu, popekolinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu.
Výhodně je semipeptidovým inhibitorem podle vynálezu druhý preferenční semipeptidový inhibitor obecného vzorce I
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, přičemž v obecném vzorci I
Z je zvolen z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu; aralkylsulfonylovou skupinu;
arylsulfonylovou skupinu; cykloalkylsulfonylovou skupinu případně spojenou s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; alkenylsulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; alkinylsulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; cykloalkenylsulfonylovou skupinu; cykloalkylalkylsulfonylovou skupinu; biarylsulfonylovou skupinu; alkoxysulfonylovou skupinu; aralkoxy20 sulfonylovou skupinu; alkylaminosulfonylovou skupinu; aryloxysulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; N-arylmočovinou-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; Narylmočovinou-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; cykloalkenylem-substituovanou sulfonylovou skupinu; alkenoxysulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; alkinoxysulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupino; alkenyl25 aminosulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; alkinylaminosulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; acylamino-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; karbamoylem-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; heterocyklylaminosulfonylovou skupinu, karboxyalkylem-substituovanou aralkylsulfonylovou skupinu; arylsulfonylovou skupinu spojen s oxokarbocyklilovou skupino a heterocyklylalkylsulfonovou skupinu;
Y1 znamená-N(R1)-C(R2)-(A1)-C(O)-;
Y2 znamená-N(R’)-C(R2)-(A2)-C(O)-;
každý Y3 znamená-N(R')-C(R2)-(A3)-C(O)-;
každý R1 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu; aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, mono- nebo dialkylem-substituovanou aminoalkylovou skupinu, mono- nebo diaralkylem substituovanou aminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu a thioalkoxyalkylovou skupinu;
A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyyskupinou nebo heterocyklickou skupinou;
- 12CZ 299054 B6
A2 je zvolen z množiny zahrnující kyselé funkční skupiny a alkylovou skupinu případně substituovanou kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselinou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
každý A3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupino, amino-substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupilo nou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo heterocyklickou skupinou;
nebo R1 a některý A společně s atomy, ke který jsou vázány, tvoří 3- až 6-člennou kruhovou heterocyklickou skupinu;
každý R2 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
n znamená celé číslo od 0 do 8 a
X je zvolen z množiny zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupinu; hydroxylovou skupinu, aminoskupinu; alkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případně substituovanou karboxyskupinu; diaralkylaminoskupinu; arylaminoskupinu; heterocyklickou skupinu; (mono- nebo bis-karboxylovou kyselinou)-substituovanou alkylaminovou skupinu; heterocyklylaminoskupinu a heterocyklylem-substituovanou alkylaminoskupinu, přičemž alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; alkenyl znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; alkinyl znamená alkinylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; cykloalkenyl znamená cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb; heterocykl nebo heterocyklický kruh znamená nearomatický 3- až 10-člennou kruhovou skupinu obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry;
a arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthrecenylovou skupinu; nebo a heterocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazol45 ylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indalizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[bithiofenylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochonolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,855 naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou sku- 13CZ 299054 B6 pinu, fenyzinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu.
Výhodně A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokarbonylethylovou skupinu, benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-hydroxy ethy lovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 1-methoxypropylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxykarbonylaminobutylovou skupinu, 6-aminohexanoylaminobutylovou skupinu a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, ío pyrrolidinovou skupinu a piperidininovou skupinu.
Výhodně A2 je zvolen z množiny zahrnující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, N-Bn15 imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, karbobenzyloxymethylovou skupinu a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidinovou skupinu.
Výhodně A3 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, araloxyskupinou, merkaptoskupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou nebo amino-substituovanou acylaminoskupinou.
Výhodně každý Y3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyseliny a odpovídající chráněné deriváty.
Výhodně n znamená 2;
Y1 znamená leucinylovou skupinu;
Y2 znamená aspartylovou skupinu a
Y3 znamená valinylprolinylovou skupinu.
Výhodně X je zvolen z množiny zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupinu; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; mono- a dialkylaminoskupinu případně substituovanou hydroskupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, karboxy40 skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případně substituovanou karboxyskupinou; diaralkylaminoskupinu; arylaminoskupinu; N-obsahující heterocyklickou skupinu; bis-karboxylovou kyselinou-substituovanou alkylaminovou skupinou a (mono- nebo bis-karboxy)methylaminokarbonylem-substituovanou heterocyklickou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek obsahující první nebo druhý preferenční semipeptidový inhibitor buněčné adheze pro použití při prevenci, inhibici nebo potlačení buněčné adheze u savce.
- 14CZ 299054 B6
Podrobný popis vynálezu
V popisu jsou použity následující zkratky:
Označení Činidlo nebo fragment
Ac acetylová skupina
Bn benzylová skupiny
Boc terc.-butoxykarbonylová skupina
Bu butylová skupina
Cbz karbobenzyloxy skupina
Cy cyklohexylová skupina
CyM cyklohexylmethylová skupina
DIPEA diisopropylethylamino skupina
EDC 1 -(3-diethy laminopropyl)-3-ethylkarbodi i m idová skupina
HOBT 1-zydroxybenzotriazol hydrát
i-amyl isoamylová skupina
i-Pn isopentylová skupina
i-Pr isopropylová skupina
Me methylová skupina
2-MPUBA 4-(N'-(2-methylfenyl)močovina)fenylmethylaminoskupina
2-MPUPA 4-(N'-(2-methylfenyl)močovina)fenylacetylová skupina
NMP N-methylpyrolidon
NMM N-methylmorfolin
Ph fenylová skupina
PUPA 4-(N'-fenylmočovina)fenylacetylová skupina
Su sukcinimidylová skupina
TBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborát
TEA triethylamin
TFA kyselina trifluoroctová
THAM tris(hydroxy)methylaminomethan
Definice
Při použití v předkládaném vynálezu, termín „alkylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená alkylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10, s výhodou 1 až 6 a výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, se-butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, iso-amylovou skupinu, hexylovou skupinu, decylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „alkenylová skupina“ samotný nebo ve spojení znamená alkenylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až
4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují ethenylovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Z-butenylovou skupinou, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E- a Z-pentenylovou skupinu, decenylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „alkinylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená alkinylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto zbytků zahrnují ethinylovou skupinu (acetylenylovou skupinu), propinylovou skupinu, propargylovou skupinu, butynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, decynylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
-15CZ 299054 B6
Termín „cykloalkylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená cyklický alkylový zbytek s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 10, s výhodou 3 až 8 a výhodněji 3 až 6 atomů uhlíku a může být případně spojený s arylovým zbytkem. Příklady těchto zbytků zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklo5 hexylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „cykloalkenylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená cyklický uhlovodík, obsahující 4 až 8, s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady těchto zbytků zahrnují cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, cyklopenta10 dienylovou skupinu a podobně, ale zbytky nejsou omezeny na tyto příklady.
Termín „arylová skupina“ znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo ahetero15 cyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolylinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3Hindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu benzo[b]thiofenylovou skupinu, lH-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupi25 nu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naflyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu a podobně.
„Arylová skupina“ „cykloalkylová skupina“ a“cykloalkenylová skupina“, jak jsou definovány v předkládaném vynálezu, mohou nezávisle obsahovat až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny skládající se z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, amino skupiny, nitro skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, kyano skupiny, karboxylové skupiny, karboalkoxylové skupiny, Ar'-substituované alkylové skupiny, Ar'-substituované alkenylové skupiny nebo alkinylové skupiny, 1,2-dioxymethylenové skupiny, 1,2-dioxyethylenové skupiny, alkoxylové skupiny, alkenoxylové skupiny nebo alkinoxylové skupiny, Ar'-substituované alkoxylové skupiny, Ar'-substituované alkenoxylové skupiny nebo alkinoxylové skupiny, alkylamino skupiny, alkenylamino skupiny nebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituované alkylamino skupiny, Ar'-substituované alkenylamino skupiny nebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituované karbonyloxy skupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alifatické nebo aromatické acylové skupiny, Ar'-substituované acylové skupiny, Ar'-substituované alkylkarbonyloxy skupiny, Ar'-substituované karbonylamino skupiny, Ar'-substituované amino skupiny, Ar'-substituované oxy skupiny, Ar'-substituované amino skupiny, Ar'-substituované oxy skupiny, Ar'-substituované karbonylové skupiny, alkylkarbonylamino skupiny, Ar'-substituované alkylkarbonylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-substituované alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-oxykarbonylaminoskupiny, alkylsulfonylamino skupiny, mono- nebo bis-(Ar'sulfonyljamino skupiny, Ar'-substituované alkylsulfonylamino skupiny, morfolinokarbonyl50 amino skupiny, thiomorfolinokarbonylamino skupiny, N-alkyl guanidino skupiny, N-Ar'-guanidino skupiny, N,N-(Ar',alkyl)guanidino skupiny, N,N-(Ar',Ar')guanidino skupiny, Ν,Ν-dialkylguanidino skupiny, Ν,Ν,Ν-trialkylguanidino skupiny, N-alkylmočoviny, Ν,Ν-dialkyl močoviny, N-Ar'-močoviny, N,N-(Ar',alkyl)močoviny, N,N-(Ar')2 močoviny, aralkyloxykarbonylovou skupinou substituované alkylové skupiny, aralkylaminokarbonylové
-16CZ 299054 B6 skupiny, thioaryloxy skupiny a podobně; kde „Ar'“ je definováno podobně jako arylová skupina, ale obsahuje až tři substituenty vybrané ze skupiny obsahující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethylovou skupinu, 1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenylovou skupinu alkinylovou skupinu, alkylamino skupinu, alkylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, alkykarbonyloxy skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, N-alkyl nebo Ν,Ν-dialkyl močovinu.
Termín „aralkylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená arylovou skupinu substituovanou alkylovým zbytkem, kde termíny „alkylová skupina“ a „arylová skupina“ jsou definovány výše. Příklady vhodných aralkylových zbytků zahrnují fenylmethylovou skupinu, fenethylovou skupinu, fenylhexylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, pirydilmethylovou skupinu, tetrazolylmethylovou skupinu, furylmethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, indolylmethylovou skupinu thienylmethylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkoxy skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená alkyletherový zbytek, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových zbytků zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu n-propoxylovou skupinu, iso-propoxylovou skupinu, n-butoxylovou skupinu, iso-butoxylovou skupinu, sec. butoxylovou skupinu, terc.butoxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenoxy skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-Ο-, kde termín „alkenylová skupina“ je definován výše, kromě toho, že zbytek není enolether. Příklady vhodných alkenoxylových zbytků zahrnují allyloxy skupinu, Ea Z-3-methyl-2-propenoxy skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkinyloxy skupina“ samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-O-, kde termín „alkinylová skupina“ je definován výše, kromě toho, že zbytek není inolether. Příklady vhodných alkinoxylových zbytků zahrnují propargyloxylovou skupinu, 2-butynyloxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „thioalkoxy skupina“ znamená thioetherový zbytek obecného vzorce alkyl-S-, kde alkylový zbytek je definován výše.
Termín „alkylamino skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená monoalkylsubstituovaný nebo dialkylsubstituovaný amino zbytek (tj., zbytek, obecného vzorce alkyl-NH- nebo (alkyl)2-N-, kde termín „alkyl“ je definován výše. Příklady vhodných alkylamino zbytků zahrnují methylamino skupinu, ethylamino skupinu, propylamino skupinu, isopropylamino skupinu, terc.butylamino skupinu, Ν,Ν-diethy lamino skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenylamino skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-NH- nebo (alkyl)2N-, kde termín „alkenylová skupina“ je definován výše, kromě toho, že zbytek není enamin. Příkladem takových zbytků je allylamino skupina.
Termín „alkinylamino skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-NH- nebo (alkinyl)2N-, kde termín „alkinylová skupina“ je definován výše, kromě toho, že zbytek není ynamin. Příkladem těchto alkinylamino zbytků je propargylamino skupina.
Termín „aryloxy skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-O-, kde aryl je definován výše. Příklady vhodných aryloxylových zbytků zahrnují fenoxylovou
- 17CZ 299054 B6 skupinu, naftoxylovou skupinu, pyridyloxylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylamino skupina“ samotná nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-ΝΗ-, kde aryl je definován výše. Příklady arylamino zbytků zahrnují feny lamino skupinu (anilido skupinu), naftylamino skupinu, 2-, 3- a 4-pyridylamino skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „biarylová skupina“, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce ío aryl-aryl-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše.
Termín „thioarylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-S-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše. Příkladem thioarylového zbytku je thiofenylová skupina.
Termín „arylová skupina spojená s cykloaklylovou skupinou“, samotný nebo ve spojení znamená cykloalkylový zbytek, který sdílí dva sousední atomy s arylovou skupinou, kde termíny „cykloalkylová skupina“ a „arylová skupina“ jsou definovány výše. Příkladem arylové skupiny spojené s cykloalkylovou skupinou je benzen spojený s cyklobutylovou skupinou.
Termín „alifatická acylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená skupinu obecného vzorce alkyl-CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO- odvozenou od alkankarboxylových kyselin, alkenkarboxylových kyselin nebo alkinkarboxylových kyselin, kde termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a „alkinylová skupina“ jsou definovány výše. Příklady těchto alifatických acylových zbytků zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, valerylovou skupinu, 4-methylvalerylovou skupinu, akryloylovou skupinu, krotylovou skupinu, propiolylovou skupinu, methylpropiolylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „aromatická acylová skupina“ nebo „aroylová skupina“, samotné nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-CO-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše. Příklady vhodných aromatických acylových zbytků zahrnují benzoylovou skupinu, 4-halogenbenzoylovou skupinu, 4-karboxybenzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, pyridylkarbonylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „heterocykloylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce heterocyklus-CO, termín „heterocyklus“ je definován níže. Příklady vhodných heterocykloylových zbytků zahrnují tetrahydrofuranylkarbonylovou skupinu, piperidinylkarbonylovou skupinu, tetrahydrothiofenkarbonylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „morfolinokarbonylový zbytek“ a „thiomorfolinokarbonylový zbytek“, samotné nebo ve spojení, znamená N-karbonylovanou morfolinovou skupinu a N-karbonylovou thomorfolinovou skupinu.
Termín „alkylkarbonylamino skupina“, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-CONH, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín „alkoxykarbonylamino skupina“, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-OCONH-, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín „alkylsulfonylamino skupina“, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce alkyl-SO2NH-, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
- 18CZ 299054 B6
Termín „arylsulfonylamino skupina“, samotný nebo ve spojení znamená zbytek obecného vzorce aryl-SO2NH-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše.
Termín „N-alkylmočovina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce alkyl-NH-CONH-, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín „N-arylmočovina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek obecného vzorce aryl-NH-CO-NH-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše.
Termín „halogen“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termín „heterocyklus“ a „heterocyklický kruh“, samotné nebo ve spojení znamená nearomatické tří až desetičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry uvnitř kruhu. Heterocyklus může být popřípadě spojen s arylovou skupinou. Heterocykly mohou být také popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která obsahuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, kyano skupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkylovou sku20 pinu, Ar'-substituovanou alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethylenovou skupinu, 1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkenoxylovou skupinu nebo alkinoxylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkoxylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkenoxylovou skupinu nebo alkinoxylovou skupinu, alkylamino skupinu, alkenylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkylamino skupinu,
Ar'-substituovanou alkenylamino skupinu nebo alkinylamino skupinu, Ar'-substituovanou karbonyloxy skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, Ar'-substituovanou acylovou skupinu, Ar'-substituovanou alkylkarbonyloxy skupinu, Ar'-substituovanou karbonylamino skupinu, Ar'-substituovanou amino skupinu, Ar'-substituovanou oxy skupinu, Ar'-substituovanou karbonylovou skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanou alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'-oxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, mono- nebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupinu, Ar'-substituovanou alkylsulfonylamino skupinu, morfolinokarbonylamino skupinu, thiomorfolinokarbonylamino skupinu, N-alkylguanidino skupinu, N-Ar'guanidino skupinu, N-N-(Ar',alkyl)guanidino skupinu, n,N-(Ar',Ar')guanidino skupinu, Ν,Ν-dialkylguanidino skupinu, Ν,Ν,Ν-trialkylguanidino skupinu, N-alkylmočovinu, Ν,Ν-dialkylmočovinu, N-Ar'močovinu, N,N-(Ar', alkyl)močovinu, n,N-(Ar')2močovinu, aralkoxykarbonylem substituovanou alkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, oxo skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aralkylaminokarbonylovou skupinu.
Termín „odstupující skupina“ obecně znamená skupinu, kteráje snadno nahraditelná nukleofilní skupinou, jako je amino nukleofil, alkoholový nukleofil nebo thiolový nukleofil. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé zahrnují karboxyláty, N-hydroxysukcinimidy, N-hydroxybenzotriazol, halogenové skupiny (halidy), trifláty, tosyláty, mesyláty, alkoxylové skupiny, thio45 alkoxylové skupiny a podobně.
Termín „hydrofobní skupina“ znamená skupinu, kteráje odolná proti spojení nebo absorpci vody. Příklady takových hydrofóbních skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, N-benzylimidazolylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu a podobně, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
-19CZ 299054 B6
Termín „kyselá funkční skupina“ znamená skupinu, která obsahuje kyselé vodíkové atomy. Příklady takových skupin zahrnují karboxylové kyseliny, tetrazol, imidazol, hydroxylovou skupinu, merkapto skupinu, hydroxylaminokarbonylovou skupinu, sulfonové kyseliny, sulfinové kyseliny, kyselinu fosforečnou a fosfonovou kyselinu.
Termín „aktivovaný derivát vhodně chráněné α-aminokyseliny“ a „aktivovaný substituovaný derivát kyseliny fenyloctové“ znamenají deriváty karboxylových kyselin, kde jsou hydroxylové skupiny nahrazeny lepší odstupující skupinou. Příklady aktivovaných derivátů kyselin zahrnují odpovídající acylhalogenidy (například acylfluorid, acylchlorid, a acylbromid), odpovídající akti10 vované estery (například nitrofenyl ester, ester 1-hydroxybenzotriazolu, BOBT nebo ester hydroxysukcinimidu, HOSu) a běžné deriváty používané odborníky v této oblasti, ale předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „chráněný“ nebo „chránící skupina“ znamená vhodnou chemickou skupinu, která může být připojena k funkční skupině molekuly, poté v pozdějším stupni odstraněna za odhalení nepoškozené funkční skupiny a molekuly. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny jsou popsány v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley a synové (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fiesefs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synové (1994); L. Paquette, vyd. Encyclopedia of Reagents fcr Organic Synthesis, John Wiley a synové (1995).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a tak se vyskytují jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereoizomemí směsi a jednotlivé diastereoizomery. Všechny takové izomemí formy těchto sloučenin jsou úmyslně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní uhlíkový atom může mít konfiguraci R nebo konfiguraci S. Ačkoli sloučeniny uvedené v předkládaném vynálezu jako příklady mohou být zobrazeny v jednotlivých stereochemických konfiguracích, sloučeniny, které mají buď opačnou stereochemii na daném chirálním centru, a nebo jejich směsi jsou pokládány za součást předkládaného vynálezu. Ačkoli aminokyseliny a vedlejší řetězce aminokyselin mohou být zobrazeny v jednotlivých konfiguracích, jsou jak přírodní, tak nepřírodní formy pokládány za součást předkládaného vynálezu.
Vzhledem k výše uvedeným definicím, další chemické termíny použité v této patentové aplikaci mohou být pro odborníky v této oblasti snadno pochopitelné. Termíny mohou být použity samostatně nebo jako kombinace. Výhodné a výhodnější délky řetězců zbytků se týkají všech těchto kombinací.
„Farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl takového esteru, amid nebo sůl takového amidu podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález také zahrnuje jakékoli další sloučeniny, které je, po podání pacientovi, schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo sloučeninu podle předkládaného vynálezu (například proléčivo). Překládaný vynález také zahrnuje metabolity nebo zbytky sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou charakterizované schopností inhibovat, působit preventivně nebo potlačovat buněčnou adhezi a choroby způsobené buněčnou adhezí.
Příklady některých specifických výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1 /-(υ'ηυ'ηυ'Ιπ-χ (i), kde
-20CZ 299054 B6
Y1 je-N(R,)C(R2)(A1>-C(O)-;
Y2 je -N(R1)C(R2)(A2)-C(O)-;
každé Y3 je representováno obecným vzorcem -N(R])C(R2)(A3)-C(O)a n znamená celé číslo od 0 do 8
Pro A1, A2 a A3 znamená kód obsahující jedno písmeno vedlejší řetězec aminokyseliny io odpovídající označení tímto písmenem. Velké písmeno (například A) označuje L-aminokyselinu, zatímco malé písmeno (například a) označuje D-aminokyselinu. Velké a malé písmeno (například L(1)) označují směs.
V případě A3 se jednopísmenový kód vztahuje ke sloučeninám, ve kterých n = 1, zatímco 15 písmenový kód, ve kterém jsou jednotlivá písmena oddělena lomítkem („/“), se vztahuje ke sloučeninám, ve kterých je n > 1. Tak například symbol V/P se vztahuje k seskupení L—vilinyl—
L-prolinyl, ve kterém n = 2. Symbol se vztahuje ke sloučeninám, ve kterých n = 0.
Pokud není uvedeno jinak sloučeniny v tabulce mají R1 a R2 vodík.
-21 CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)„ X
1 3-methoxy-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl L D V/P OH
2 3-methoxy-4- (řT-fenyl- močovina)fenylacetyl M D V/P OH
3 6-methoxy-5- (Ν'- (2-methyl- fenyl)močovina)-2-pyridylacetyl L D V NHj
4 5-methoxy-S- (Ν'- (2-methyl- fenyl)močovina)-2-pyridylacetyl L D v OH
5 3-isochinolinkarbonyl L· E v OH
6 3-i3ochinolinkarbonyl L hydroxy- aminokarbonyl -methyl v OH
7 3-isochinolinkarbonyl L S v OH
8 3-isochinolinkarbonyl L (N-Bn)-H v OH
9 3-i s ochinolinkarbony1 L C v OH
10 3-isochinolinkarbonyl L tetrazol-5- yl-methyl v OH
11 3-isochinolinkarbonyl L D — NH-CyM
12 3-i s ochinolinkarbony1 L D — OH
13 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L{R2=Me) D v OMe
14 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D — NH-CyM
15 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L d — NHi-Bu
16 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl 1 d — NHi-Bu
-22CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 fAÍ)n X
17 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl 1 D — NHi-Bu
18 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl (N-Me)-L D V OMe
19 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D V OMe
20 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D (N-Me)- -V OMe
21 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L i-karboxyethyl v OMe
22 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L (N-Me)-D v OMe
23 terahydro-3-isochinolinkarbonyl L D — OH
24 3-fenylpropionyl L D — NH-CyM
25 4-fenylbutyryl L D — NH-CyM
26 5-fenylpentanoyl L D — NH-CyM
27 tetrahydro-3-isochinolinkarbonyl L (Ν-Bn)-H v OH
28 acetyl (K-Bn)-L D v OMe
29 acetyl (N-fen ethyl)-L D v OMe
30 3-fenylpropionyl (N-fen ethyl)-L D v OMe
31 tetrahydro-3-isochinolinkarbonyl L E v OH
32 3-isochinolinkarbonyl L D V/P OH
33 tetrahydro-3-isochinolinkarbonyl L D V/P OH
34 fenylacetyl L D V/P OH
-23CZ 299054 B6
1 Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
35 fenylacetyl L D V/P OMe
36 3-fenylpropionyl L D V/P OH
37 3-fenylpropionyl L D V/P OMe
38 3-(4-hydroxyfenyl(propionyl L D V/P OH
39 3-(4-hydroxyfenyl(propionyl L D V/P OMe
40 BOC L D V/P OMe
41 2-chinolinkarhonyl L D V/P OMe
42 fenylacetyl L D V/pipe kolinyl OH
43 fenylacetyl L D V/ r>- Bucyi OH
44 2-chinolinkarbonyl L D V/n- Butyl OH
45 4-methoxyfeny1ace tyl (N-Me)-L D v NHMe
46 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl (N-Me)-L D v NHMe
47 benzylaminokarbonyl L D v NHMe
48 p-tolylaminokarbonyl L D v NHMe
49 fenylacetyl n-propyl D v NHMe
50 fenylacetyl L D v NHNap
51 fenylacetyl L D n- propyl NHMe
52 2-chinolinkarbonyl L D n- propyl NHMe
-24CZ 299054 B6
SI. č. Z A1 A2 (A3)a X
53 fenylacetyl L D 2-butyi nh2
54 fenylacetyl L D 2-butyl OMe
55 fenylacetyl L D 2-butyl NHMe
56 2-chinolinkarbonyl L D 2-butyl· OMe
57 2-chinolinkarbonyl L D 2-butyl NHMe
58 1,2,3,4-tetrahýdro-2- chinolinkarbonyl L D 2-butyl NHMe
59 2-chinolinkarbonyl L D [OMeí-T NHMe
60 2-chinolinkarbonyl L D T NHt-Bu
61 2-chinolinkarbonyl L D T morfo- lino
62 Boc L D T NHt-Bu
63 2-W-Boc-amino-l,2,3,4-tetrahydro- 2-naftoyX L D v OH
64 3-fenylpropionyl L D v OH
65 3-(4-hydroxyfenyl)-2-bis- (methylsulfonyl)aminopropionyl L D v OH
66 3-(4-hydroxyfenyl)-2-N-Boc- aminopropionyl L D v OH
67 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2naftoyl TFA sůl L D v OH
68 Boc D V — OH
69 3-isochinolinkarbonyl L D v OH
-25CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 Az (A3)a X
70 3-i3ochinolinkarbony1 D V — OH
71 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl D V — OH
72 naftoyl L D V OH
73 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl L D V OH
74 naftoyl D V — OH
75 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl rD V — OH
76 5-fenylpentanoyl D V — OH
77 2-pyridinkarbonyl L D V OH
78 2-pyridinkarbonyl D V — OH
79 3-tetrahydrofurankarbonyl L D v OH
80 3-tetrahydrofuran.karbonyl L D v OH
81 3-isochinolinkarbonyl F D v OH
82 3-isochinolinkarbonyl A(R2=Me) D v OH
83 3-isochinolinkarbonyl cyklohexyl D v OH
84 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl cyklohexyl D v OH
85 3-isochinolinkarbonyl cyklohexyl -methyl D v OH
86 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl cyklohexyl -methyl D v OH
87 3-i sochinolinkarbonyl D F -- OH
-26CZ 299054 B6
X č. Z A1 A2 fAŮn X
88 1,2,3,4-tetrahydro-3- i sochinolinkarbonyl D L — OH
8 9 3-isochinolinkarbonyl D L — OH
90 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D L OH
91 3-isochinolinkarbonyl L D L OH
92 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D F OH
93 3-isochinolinkarbonyl L D F OH
94 2-chinolinkarbonyl L D V OH
95 3,3-difenylpropionyl L D V OH
96 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl A D V OH
97 3-i sochinolinkarbonyl A D V OH
98 5-fenylpentanoyl L D V OH
99 indol- 2 -karbony1 L D V OH
100 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — NHi-Bu
101 benzoyl L D — NHi-Bu
102 5-fenylpentanoyl L D — NHi- amyl
103 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl L D — NHi- amyl
104 6-fenylhexanoyl L D V OH
-27CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3 ) a X
| 105 benzoyl L D V OH
106 5-fenylpentanoyl L D — NHi-Bu
107 M-fenylsukcinamoyl L D V OH
108 N-4-fluorfenylsukcinamoyl L D v OH
109 N-methyl -N- f enyl aukcinamoyl L D v OH
110 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D — NHi“ amyl
111 N-fenvlsukcinamoyl L D — NHi-Bu
112 3-fenylpropyl (N-Me) -L (Ο-Me)-D v OMe
113 benzoyl (N-Me)-L D v OH
114 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v NHHex
115 1,2,3, 4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v 4- fenyl- piperi- din
116 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — NHHex
117 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — N(iBu)2
118 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl L D — N(íBu)2
119 3- (4-hydroxy)fenylpropionyl L D v NHHex
120 2-chinolinkarbonyl L D v NMePh
121 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v NMePh
-28CZ 299054 B6
1 Sl. č. Z A1 A2 aX X
122 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v NH-4- iluoc- fenyl
123 2-chinolinkarbonyl L D v Mrí-4 - fluor- f.nyl
124 1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolinkarbonyl L D v NHPh
125 2-chinolinkarbonyl L D v NHPh
126 2-pyridinkarbonyl (N-Me)-L D v NHMe
127 2-chinolinkarbonyi L D v fenyl- pipera- zínyl
128 4-me thoxyb enz oy1 (N-Me)-L D v NHMe
129 fenylacetyl Y D v NHMe
130 fenylacetyl P D v NHMe
131 fenylacetyl R D v NHMe
132 fenylacetyl N D v NHMe
133 2-N-Boc-amino-l, 2,3,4-t.etrahydro- 2-naftoyl D V — NHMe
134 2-N-fenylacetylamino-1,2, 3,4- tetrahydro-2-naftoyl D V — NHMe
135 Boc D P G OH
136 fenylacetyl D P G OH
-29CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
137 fenylacetyl L D N- [bis(kar boxy:me bSkú iin 'amído
138 fenylacetyl L D P NH- [tis (kar boxy; me thyij
139 fenylacetyl L D — M- [karboxy methyl)
140 3-fenylpropionyl (N-Me)-I D v OMe
141 4-hydroxyfenylacetyl (N-Me)-L D v OMe
142 2-chinolinkarbonyl (N-Me)-L D v OMe
143 4-fenylbutyryl (N-Me)-L D v OMe
144 4- (N'-2-hydroxyf enylmočovina) - fenylacetyl L D V/P OH
145 PUPA . L D V/P OH
146 4- (N'-2-hydroxyf enylmočovina) - fenylacetyl M D V/P OH
147 3-methoxy-4- (N'-fenylmočovina) - fenylacetyl L D V/P nh2
148 2-MPUPA L D V/P nh2
-30CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)n X
149 BOC D V P OH
150 5-f enylpent anoy1 D V P OH
151 2-allyl-4-fenylbutyryl V P __ OH
152 acety F L D/V OH
153 benzoyl F L D/V OH
154 1,2,3,4-tetrahydro~3- isochinolinkarbonyl L D V OMe
155 4-fenylbutyryl L D V OH
156 3-isochinolinkarbonyl L D v OMe
157 3-isochinolinkarbonyl L D — NHi-Bu
158 2-chinolinkarbonyl L D v Ot-bu
159 2-chinolinkarbonyl L (O-Bn)-D v OH
1160 2 -chinolinkarbonyl L D D OH
161 4-fenylbutyryl L D — NH1-3U
162 3-fenylpropi onyl L D — NHi-Bu
163 benzoyl G L D NHi-Bu
164 2-chinolinkarbonyl L D V NHMe
165 4-methoxybenzoyl L D — NHi-Bu
166 4-fenylbutyryl L D V OMe
-31 CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)n X
167 Boc L D V/M OMe
168 2-chinolinkarbonyl L D V/M OMe
169 N-n-butylaminokarbonyl D V — OMe
170 2-chinolinkarbony1 L D T OMe
171 N-n-butylaminokarbonyl L D — NHÍ-Bu
172 benzoyl G D V OMe
173 benzoyl G (O-Me)-D v OMe
174 2-chinolinkarbonyl L D NH31- hydroxy methyl- metyi- pccpyl
175 2-chinolinkarbonyl L D v mo .‘ιοί ín
176 4-methoxyfenylacetyl L D T OMe
177 4-me thoxyf enylsulfony1 L D T OMe
178 2-chinolinkarbonyl L D v nh2
179 2-chinolinkarbonyl (N-Me)-L D v NHMe
180 fenylacetyl iN-Me}-L D v NHMe
181 fenylacetyl L D v NHMe
182 3-f enylpropi onyl (N-Me)-L D v NHMe
183 fenylacetyl M D v NHMe 1
-32CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3) v X 1
184 3-fenylpropionyl (N-Me)-L D V NHMe
185 2-chinolinkarbonyl L D AfRJ=Me) NHMe
186 2-chinolinkarbonyl L D V/M OH
187 fenylaminokarbonyl L D V NHMe
188 4-hydroxyfenylacetyl (N-Me)-L D V NHMe
189 fenylsulfonyl L D v NHMe
190 fenylacetyl L D (O-Me)- OMe
191 fenylacetyl L D T OMe
192 fenylacetyl L D (O-Eni- T OMe
193 fenylacetyl L D í O-Ac}- T OMe
194 fenylacetyl V D v NHMe
195 2-chinolinkarbonyl L D T On-Bu
196 fenylacetyl L D v On-Bu
197 2-chinolinkarbonyl L D T NH(4- methoxy benzyl)
198 2-chinolinkarbonyl L D -- NH{3,3- dime- thyl^n- butyl
'199 PUPA 1 D V/P nh2
-33 CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
200 PUPA L d V/P nh2
201 PUPA L D v/P nh2
202 2-MPUPA ÍN-ó- aminohexan oyl)-K D V/P OH
203 PUPA L D V OH
204 PUPA L D v NHMe
205 PUPA L D v NHi-Bu
205 2-MPUPA L D V/P OH
207 2-MPUPA L D fenyl OH
208 PUPA L D V/P nh2
209 PUPA 1 D V/P nh2
210 PUPA L d V/P nh2
211 PUPA L D v/P NHj
212 PUPA 1 d v/p nh2
213 PUPA L D — NHBn
214 PUPA L D — tnorfo- lino
215 PUPA L D — NHi-Pr
216 PUPA L D — NHCy
217 PUPA L D — NHi-Bu
-34CZ 299054 B6
ΞΙ. č. Z A1 Az X
218 PUPA L D — piperi- dinyl
219 2-MPUPA M D D nh2
220 2-MPUPA M D L nh2
221 2-MPUPA M D V nh2
222 2-MPUPA M D I nh2
223 2-MPUPA M D E nh2
224 2-MPUPA M D T nh2
225 2-MPUPA M D M nh2
226 2-MPUPA M D n nh2
227 2-MPUPA M D e nh2
228 2-MPUPA M D W nh2
229 2-MPUPA M D s nh2
230 2-MPUPA L D D nh2
231 2-MPUPA L D L nh2
232 2-MPUPA L D V nh2
233 2-MPUPA L D 1 nh2
234 2-MPUPA L D E nh2
235 2-MPUPA L D T nh2
-35CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
236 2-MPUPA L D M nh2
237 2-MPUPA L D n nh2
238 2-MPUPA L D e NH2
239 2-MPUPA L D W nh2
240 2-MPUPA L D s NHo
241 2-MPUPA p D D nh2
242 2-MPUPA P D L nh2
243' 2-MPUPA P D V nh2
244 2-MPUPA P D 1 nh2
245 2-MPUPA P D E nh2
'246 2-MPUPA P D T nh2
247 2-MPUPA. P D M nh2
248 2-MPUPA P D n nh2
249 2-MPUPA P D e nh2
250 2-MPUPA P D w nh2
251 2-MPUPA P D s nh2
252 2-MPUPA T D D nh2
253 2-MPUPA T D L nh2
254 2-MPUPA T D V nh2
-36CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3 ) a X
255 2-MPUPA T D 1 NH;
256 2-MPUPA T D E NH;
257 2-MPUPA T D T NH;
258 2-MPUPA T D M NH,
259 2-MPUPA T D n nh2
260 2-MPUPA T D e nh.
261 2-MPUPA T D W nh2
262 2-MPUPA T D s NH,
263 2-MPUPA E D D NH,
264 2-MPUPA E D L NH,
265 2-MPUPA E D V NH,
266 2-MPUPA E D 1 NH,
267 2-MPUPA E D E NH,
268 2-MPUPA E D T nh2
269 2-MPUPA E D M nh2
270 2-MPUPA E D n nh2
271 2-MPUPA E D e NH,
272 2-MPUPA E D W NHZ
273 2-MPUPA E D s NH,
-37CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)„ X
274 2-MPUPA C D V nh2
275 2-MPUPA s D D NH;:
276 2-MPUPA s D L NH?
277 2-MPUPA s D V NH,
278 2-MPUPA s D 1 NH,
279 2-MPUPA s D E nh2
280 2-MPUPA s D T NH,
281 2-MPUPA s D M NH-
282 2-MPUPA s D n NH,
283 2-MPUPA s D e NH,
284 2-MPUPA s D W NH,
285 2-MPUPA s D s nh2
286 2-MPUPA 1 D D nh2
287 2-MPUPA 1 D L nh2
288 2-MPUPA 1 D V NH,
289 2-MPUPA 1 D 1 nh2
290 2-MPUPA 1 D E NH,
291 2-MPUPA 1 D T NH,
292 2-MPUPA 1 D M nh2
-38CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 Az (A3)a X j
293 2-MPUPA 1 D n nh2
294 2-MPUPA 1 D e nh2
295 2-MPUPA 1 D W nh2
296 2-MPUPA 1 D s nh2
297 2-MPUPA Q D D nh2
298 2-MPUPA Q D L nh2
299 2-MPUPA Q D V nh2
300 2-MPUPA Q D 1 nh2
301 2-MPUPA Q D E nh2
302 2-MPUPA Q D T nh2
303 2-MPUPA Q D M nh2
304 2-MPUPA Q D n nh2
305 2-MPUPA Q D e nh2
306 2-MPUPA Q D W nh2
307 2-MPUPA Q D s nh2
308 2-MPUPA M E D nh2
309 2-MPUPA M E V nh>
310 2-MPUPA L E D nh2
311 2-MPUPA L E V nh2
-39CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)n X 1
312 2-MPUPA P E D nh2
313 2-MPUPA P E V nh2
314 2-MPUPA T E D nh2
315 2-MPUPA M D V/P OH
316 4- (N'-2-pyridylmočovina) fenylacetyl L D V/P OH
317 3-methoxy-4- (Ν'- (2-methylfenyl) - močovina)fenylacetyl L D V nh2
318 PUPA L D V Tncrfo- iino
319 PUPA L D V NHi-Pc
320 PUPA L D V NHCy
321 PUPA L D V NHSn
322 PUPA L D V piperi- dínyl
323 PUPA L D V NHi-Bu
324 PUPA L D V/P NHCy
325 PUPA L D V/P piperi- dinyl
326 PUPA L D V/P NHBn
327 PUPA L D V/P NHi-Pr
328 PUPA L D V/P NHi-Bu
-40CZ 299054 B6
ο< £ Z A1 A2 X
329 2-MPUPA L D V morfο- Ι ino
330 N-3-{4-hydroxyfenyl! pipekolyl D — NHi-Bu
331 N-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl P D — NHi-Bu
332 3-isochinolinkarbon.yl L (N-3-methyl-2- butycoyi)-N — OH
333 4-methylpentanoyl D — — NHCyM
334 Cbz -CH2CH2- (N z ab (N-CH2CK2-(C z aS-D V OMe
1 335 3-(4-hydroxyfenyl)propíonyl -CK2CH2- (N z Ab {N-CH2CH2-(C z Al)-0 v OMe
336 4- (2-fluorfenylmočovina)- fenylacetyl - L D V/P OH
337 2-MPUPA L D V/P/S OH
338 2-MPUPA L D V/P/S/T OH
339 2-MPUPA V L P/D OH
340 2-MPUPA v 1 p/d OH
341 2-MPUPA L P V/D OH
342 2-MPUPA P D — OH
343 atom vodíku P v d/1 2- MPUPA
344 atom vodíku v d 1 2- MPUPA
345 2-MPUPA L D V OH
-41 CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)n X
346 4-(N-(6-methyl-2pyridyl)močovina)-fenylacetyl L D V/P OH
347 4 -(H-2-fluorfenylmočovina)- fenylacetyl L D V/P OH
348 4-fenylbutyroyl ÍN-Me!-L D v NHMe
349 fenylacetyl s D v NHMe
350 fenylacetyl K D v NHMe
351 fenylacetyl L D A(R2=M<5: NHMe
352 fenylacetyl L D (ΰ-Sr,)- NHMe
353 2-chinolinkarbonyl L D (O-3n)- s NHMe
354 Boc L D T NHBu
355 Boc L D V/P OH
356 2-chinolinkarbonyl L D V/P OH
357 4- (N'-2-pyridilmočovina) fenylacetyl L D V/P nh2
258 2-MPUPA L D*THAM V/P OTKÁM
359 2-MPUPA L D*Na V/P ONa
360 2-MPUPA L(D Het1 — -
361 2-MPUPA 1 Het1 — -
362 2-MPUPA L(l) Het2 — -
-42CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 As (A3)a X
363 2-MPUPA L (1) Het3 — —
364 2-MPUPA L(l) Het4 — —
365 2-MPUPA L(l) Het5 — —
366 fluorenylmethylkarbonyl L D V OH
367 3-methoxyfenylacetyl L D V OH
368 3- (3-methylindolyl)propionyl L D v OH
369 2-fenyl-3-methylpyrazol-4-yl- karbonvl L D v OH
370 6-methylbenzpyrimidon-2-ylkarbonyl L D v OH
371 4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrobenzo[b]- furan-3-ylkarbonyl L D v OH
372 3-(5-fenylacetylenyl)pyridinkarbonyl L D v OH
373 3-(2-fenylthio)pyridinkarbonyl L D v OH
374 4-propylbenzoyl L D v OH
375 4-(2-(3-pyridinyl))thiazolkarbonyl L D v OH
376 4-(2-(4-pyridinyl))thiazolkarbonyl L D v OH
377 5-(2-(3-pyridinyl})thiofenaulfonyl L D v OH
378 5-(2-(1-pyrrolyl)pyridinkarbonyl L D v OH
379 N,N-(4-trifluormethylpyridin-2- yl)methylhydrazinkarbonyl L D v OH
-43CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)» X
380 2-chinoxalinylaminokarbonyl L D V OH
381 N-(4-trifluormethylpyridin-2yl)piperazinkarbonyl L D V OH
382 5-(2-(2- trifluormethyl)fenylsulfonyl)- 1,2,3,4-tetrahydrothiofensulfonyl L D V OH
383 1-(4-chlorfenylmethyl)pyrrolidin- 2-on-4-ylkarbonyl L D v OH
384 1-(2-furanylmethyl)pyrrolidin-2- on-4-ylkarbonyl L D v OH ·
385 2- (1-pyrrolyl)benzoyl L D v OH
386 6-chlorochroman-3-ylkarbonyl L D v OH
387 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylkarbonyl L D v OH
388 4,6-dimethylpyrazol[l, 5-cJtriazin- 3-ylkarbonyl L D v OH
389 3,4-benzocyklohexanoyl L D v OH
390 norbomylacetyl L D v OH
391 1,2,3,4-tetrahydro-9akridinylkarbonyl L D v OH
392 5,6,7,8-tetrahydronaftyl- aminokarbonyl L D v OH
393 3-(2-(4-methylthiofenoxy))- pyridinkarbonyl L D v OH
394 2- (6-methoxynaft-2-yl)propionyl L D v OH
395 (2-naftyloxy)acetyl L D v OH
-44CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3)a X
396 3-chinuklidinylaminokarbonyl L D V OH
397 2-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin)karbonyl L D V OH
398 adamantan-2-ylkarbony1 L D V OH
399 (2-pyridyl)acetyl L D v OH
400 6-methylcyklohexen-2-ylkarbonyl L D v OH
401 (chinolinyl)acetyl L D v OH
402 4-(2-butyl)fenylaminokarbonyl L D v OH
403 1,4-dihydro-l-ethyl-7-methyl-4oxo-1,8-naftyridin-3-ylkarbonyl L D v OH
404 (2-thienyl)acetyl L D v OH
405 4-(2-propyl)benzoyl L D v OH
406 3, 4-m.ethylenoxybenzayl L D v OH
407 2-(5-(2-pyridyl)thiofenkarbonyl L D v OH
408 N-iminodibenzy1karbony1 L D v ' OH
409 2-MPUPA P D 1 NHMe
410 2-MPUPA P D 1 OMe
411 2-MPUPA P D 1 OH
412 2-MPUPA -ch2ch2- (N Z R1} D 1 OH
1413 2-MPUPA P E — NMe
-45CZ 299054 B6
Sl. č. Z A1 A2 (A3 )» X
414 2-MPUPA P E 1 NMe
415 2-MPUPA P E 1 OH
416 2-MPUPA P E — OH
kde Het1, Het2, Het3, Het4, a Het5 v Tabulce 1 jsou definovány níže:
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány za použití běžných technik. Výhodně se tyto sloučeniny chemicky syntetizují ze snadno dostupných výchozích látek, jako jsou α-aminokyseliny nebo jejich funkční ekvivalenty. Jsou také výhodné standardní a konvergenční způsoby pro syntézu těchto sloučenin. U konvergačního přistupuje například výhodnější spojování velkých fragmentů na konci syntézy, než postupné připojování malých částí k rostoucímu řetězci molekuly.
-46CZ 299054 B6
V souladu s jedním provedením podle předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu syntetizovány následujícím způsobem. Chráněná aminokyselina nebo funkční ekvivalent se spojí s vhodnou aktivovanou esterovou skupinou. Pokud je spojený produkt vhodně funkcionalizován, může se ještě dále reagovat s jinou aktivovanou esterovou skupinou.
Tento materiál se může dále reagovat za vzniku požadovaných sloučenin podle předkládaného vynálezu. V každém kroku výše uvedené sekvence se může ester hydrolyzovat na odpovídající kyselinu za vzniku jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Tato kyselina se může pomocí standardních postupů dále převést na odpovídající derivát kyseliny.
Alternativně mohou být nejprve výše zmíněné aktivované esterové skupiny spojeny dohromady, poté může být vzniklá sloučenina připojena k další aminokyselině nebo jejímu funkčnímu ekvivalentu. Na tomto místě může být provedena poslední reakce a/nebo, pokud je to nutné, odstranění chránicí skupiny.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu může být za vhodných podmínek k jedné zaktivovaných esterových skupin připojena požadovaná funkční skupina (chráněná nebo nechráněná). Esterová skupina se poté spojí s derivátem aminokyseliny nebo se skupinou obsahující derivát aminokyseliny, dříve připojený k aktivované esterové skupině.
Pokud je to nutné, za vzniklého produktu může být poté odstraněna chránící skupina za vzniku sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny za použití technik na pevném nosiči. Aminokyselina tvořící jádro nebo její funkční ekvivalentní skupiny se spojí za použití standardního reiteračního spojovacího postupu na pryskyřici. Když je požadované jádro kompletní, vzniklá část se může spojit s aktivovanou esterovou skupinou a/nebo může být volný konec fragmentu dále derivatizován za vzniku požadovaného produktu. V jakémkoli místě v průběhu syntetického postupu mohou být použity vhodné způsoby chránění nebo odstranění chráničích skupin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále upraveny pomocí připojení vhodných funkčních skupin za získání selektivních biologických vlastností. Tyto úpravy jsou v této oblasti známé a zahrnují takové úpravy, které zvýší biologickou průchodnost do daného biologického systému (například krev, mízní systém, centrální nervový systém), zvýší orální použitelnost, zvýší rozpustnost, a tak umožní podávání pomocí injekce, upraví metabolismus a upraví rychlost vylučování. Příklady těchto úprav zahrnují esterifikaci polyethylenglykoly, derivatizaci pomocí pivolát nebo substituentů mastných kyselin, převedení na karbamáty, hydroxylaci aromatických kruhů a substituci heteroatomů aromatického kruhu, předkládaný vynález se ovšem neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „pacient“ používaný v předkládaném vynálezu znamená savce, včetně člověka. A termín „buňka“ znamená buňky savců včetně buněk člověka.
Po syntéze může být aktivita a VLA-4 specifita sloučenin podle předkládaného vynálezu určena pomocí in vitro a in vivo testů.
Například inhibiční aktivita buněčné adheze se může měřit pomocí určení koncentrace inhibitoru potřebného pro zablokování vazby buněk vylučujících VLA-4 k desce potažené fibronektinem nebo CS1. Při této zkoušce se mikrotitrační jamky potáhnou buď fibronektinem (obsahujícím
CS-1 sekvenci), nebo CS-1. Pokud se použije CS-1, musí být konjugováno s nosičovým proteinem, jako je sérum hovězího albuminu, aby došlo k vazbě na jamku. Když je jamka obalena, přidávají se různé koncentrace testované sloučeniny společně s vhodně označenými buňkami vylučujícími VLA-4. Alternativně může být testovaná sloučenina přidána nejdříve a může se před přidáním buněk nechat inkubovat s potaženou jamkou. Buňky se nechají inkubovat v jamce nejméně 30 minut. Po inkubaci se buňky izolují a promyjí. Inhibice vazby se měří pomocí určení
-47CZ 299054 B6 fluorescence a radioaktivity vazby k desce pro každou různou koncentraci testované sloučeniny a pomocí kontrolního testu bez testované sloučeniny.
Buňky vylučující VLA^l, které mohou být použity při této zkoušce zahrnují Ramasovy buňky,
Jurkatovy buňky, buňky melanomu A375 a lymfocyty lidské periferní krve (PBL). Buňky použité pří této zkoušce mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značené.
Pro určení hodnoty inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také použita přímá zkouška vazby. Při této zkoušce se spojený protein VCAM-IgG obsahující první io dvě imunoglobulinové domény VCAM (D1D2) připojené nad oblastí, na kterou je připojena molekula IgGl („VCAM 2D-IgG“) konjuguje k označenému enzymu jako je alkalická fosfatáza („AP“). Příprava tohoto spojení VCAM-IgG je popsána v PCT přihlášce WO 90/13300, která je zde uvedena jako odkaz. Konjugace tohoto spojení s označeným enzymem se provede pomocí spojení křížem přes řetězce, které je odborníkům v této oblasti známé.
Konjugáty VCAM-IgG- enzym se poté umístí do jamek mnohojamkové filtrační desky, jako je deska z milipórového multifiltračního testovacího systému (Millipore Corp., Bedford, MA). Poté se do jamek přidá testovaná inhibiční sloučenina v různých koncentracích a buňky vylučují VLA-A. Buňky, sloučenina a konjugát VCAM-IgG - enzym se smísí a nechají inkubovat při teplotě místnosti.
Poté se jamky pomocí vakua odvodní a zůstanou buňky a všechen vázaný VCAM. Množství vázaného VCAM se určí pomocí přidání vhodného kolorimerického substrátu pro konjugát VCAM-IgG - enzym a určí se množství produktu reakce. Úbytek produktu reakce znamená zvýšení vazebné inhibiční aktivity.
Za účelem stanovení inhibiční specifíty sloučenin podle předkládaného vynálezu se provedou testy pro statní větší skupiny, integrinů, tj. pro integriny β2 a β3, stejně jako pro βΐ, jako jsou VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto zkoušky by měly být podobné zkoušce inhibice adheze a zkoušce přímé vazby, které jsou popsány výše, při náhradě vhodné buňky vylučující integrin a odpovídajícího ligandu. Například polymorfonukleámí buňky (PMV) vylučují na svém povrchu integriny β2 a váží se k ICAm. Integriny β3 se účastní agregace krevních destiček a inhibice se může měřit pomocí standardního testu na agregaci krevních destiček. VLA-5 se specificky váží k sekvenci Arg-Gly-Asp, zatímco VLA-6 se váže k lamininu. O α4β7 se nedávno zjistilo, že je homologem VLA^f, který také váže fibronektin a VCAM. Specifíta vzhledem k α4β7 se určí při vazebné zkoušce, při které se využívá výše popsaný konjugát VCAM-1 gG - značený enzym a buňky, které vylučují α4β7, ale nevylučují VLA-4, jako jsou buňky RPMI-8866.
Když se identifikují specifické inhibitory pro VLA-A, mohou se dále charakterizovat pomocí in vivo testů. Jedna taková zkouška testuje inhibici přecitlivělosti při doteku u zvířat, jako zkouška popsaná v P.L. Chisholm a kol., „Monoclonal Antibidies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response“, Eur. J. Immunol. 23, str. 682-688 (1992) a v „Current Protocols in Immunology“ J.E. Collingan a Kol., Eds. John Wiley and Sons, New York, 1, str. 4.2.1 až 4.2.5 (1991), což je zde uvedeno jako odkazy. Při této zkoušce se kůže zvířat dráždí vystavením nějakému dráždidlu, jako je dinitrofluorbenzen, poté následuje lehké fyzické dráždění, jako je lehké poškrábání pokožky pomocí ostré hrany. Následuje uzdravovací období, po kterém jsou zvířata drážděna pomocí stejného postupu. Několik dní po podráždění se ucho zvířete vystaví chemickému dráždidlu, a druhé ucho se potře nedráždivým kontrolním roztokem. Krátce po aplikaci na uši se zvířatům pomocí podkožní injekce podá různá dávka inhibitoru
VLA-4. In vivo inhibice buněčné adheze spojené se zánětem se stanoví pomocí měření otoku ucha zvířete v porovnání s druhým uchem. Otok se měří pomocí posuvného měřidla nebo jiného nástroje, který je vhodný pro měření tloušťky ucha. Tímto způsobem mohou být identifikovány inhibitory podle předkládaného vynálezu, které jsou nejlepší pro inhibici zánětů.
-48CZ 299054 B6
Další in vivo zkouškou, která může být využita pro testování inhibitorů podle předkládaného vynálezu je testování astmatu ovcí. Tato zkouška se provádí podle postupu, kteiý je popsán v W.M. Abraham a kol., „α-Integrins Mediated Antigen-Induces Latě Bronchial Responses and Prolongated Airway Hyperresponsiveness in Sheep“, J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), což je zde uvedeno jako odkaz. Tímto testem se u astmatických ovcí stanovuje inhibice reakce dýchacích cest, kteráje indukovaná Askaris-antigenem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselo lín patří: acetát, adipát, alginát, asparagát, benzoát, benzensulfonát, kyselý síran, butyrát, citrát, kafrát, karfsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfonát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-nafitalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát, a undekanoát. Soli bází zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, soli organických bází, jako jsou soli dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukamin, tris(hydroxymethyl)methylamin a soli s aminokyselinami, jako jsou arginin, lysin, a tak dále. Také bazické skupiny obsahující atom dusíku mohou být kvartemizovány pomocí činidel jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl, a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty, jako jsou dimethylsulfát, diethylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfate, halogenidy s delším řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy ajodidy, aralkyl halogenidy, jako jsou benzylbromid a fenethylbromid a další. Takto se získají produkty, které rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do farmaceutických prostředků, které mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalací spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální“, jak je použit zde zahrnuje podkožní podávání, nitrožilní podávání, introsvalové podávání, nitrokloubní podávání, intrasynoviální podávání, intrastemální podávání, intratekální podávání, podávání do zranění a podávání intrakraniální injekcí nebo pomocí infuzních technik.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují jakékoli sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, společně sjakýmikoli farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „nosič“, jak se používá zde, zahrnuje přijatelné adjuvanty a vehikula. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být použity ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují měniče iontů, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérum proteinů, jako jsou sérum lidského albuminu, pufrovací látky jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorband draselný, částečná glyceridová směs nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jak jsou protamin sulfát, hydrogenfosforečnan disodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořčíku, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, karboxymethylcelulóza sodná, polyakryláty, vosky, polymemí bloky polyethylen-polyoxypropylen, polyethylenglykol a tuk z ovčí vlny.
V souladu s předkládaným vynálezem mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilních preparátů pro injekční podávání, například sterilní vodná nebo olejovitá suspenze pro injekční podávání. Suspenze může být připravena pomocí technik, které jsou odborníkům v této oblasti známé, za použití vhodného disperzních nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel.
Sterilní prostředky vhodné pro injekční podávání mohou být sterilní roztoky nebo suspenze vhodné pro injekční podávání v netoxických parenterálně přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, například jako je roztok 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být použita patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Také mohou být použity sterilní, stabilní oleje, které jsou běžně používané jako rozpouštědla nebo suspendující média. Pro tento účel může být použit jakýkoli nedráždivý stabilní olej, mezi které patří
-49CZ 299054 B6 monoglyceridy nebo diglyceridy. Pro přípravu prostředků vhodných pro injekční podávání, jsou vhodné přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako olivový olej nebo ricínový olej, zvláště vjejich polyoxyethylenové podobě a mastné kyseliny, jako jsou kyselina olejová a její glyceridové deriváty. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem, jak je Ph. Helv. nebo podobný alkohol, který je ředidlem nebo dispergující látkou.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně v jakýchkoli orálně přijatelných dávkovačích formách zahrnujících kapsle, tablety, vodné suspenze nebo roztoky, předkládaný vynález však není omezen na tyto příklady. V případě tablet pro orální použití, se jako nosiče běžně používají laktóza a kukuřičný škrob.
Běžně se také přidávají zvlhčující činidla jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě kapslí je vhodným ředidlem laktóza a kukuřičný škrob. Když se pro orální použití vyžaduje vodný roztok, aktivní složka se kombinuje s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to nutné, mohou být také přidána sladicí, vonná a barvicí činidla.
Alternativně mohou být prostředky podle předkládaného vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Tyto čípky mohou být připraveny smísením činidel s vhodnou nedráždivou látkou usnadňující podávání, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a tak bude tát v konečníku za uvolnění léčiva. Takovými materiály jsou kakaové máslo, včelí voska polyethylenglykoly. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány místně, zvláště pokud jsou místem léčby místa nebo orgány, které jsou dobře přístupné pro místní aplikaci. Patří mezi ně oční onemocnění, kožní onemocnění nebo onemocnění konečníku. Pro každou z těchto oblastí nebo orgánů se vhodné farmaceutické prostředky snadno připravují.
Místní aplikace pro spodní intestinální trakt může být provedena pomocí rektální čípkové formy (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou být také použity místní transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu upraveny do vhodných mastí obsahujících aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu z ropy, bílou vazelínu z ropy, propylenglykol, polyoxy35 ethylenové sloučeniny, emulgační vosky a vodu, předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky připraveny ve vhodném roztoku nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpouštěné v jednom nebo více farmaceutických nosičích. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady.
Pro oční použití mohou být farmaceutické prostředky připraveny jako mikronizované suspenze v isotonickém roztoku, pH upravené pomocí sterilní solanky, nebo, s výhodou jako roztoky v isotoniku, pH upravené pomocí sterilní solanky, buď s, nebo bez konzervačních látek jako je benzylakoniumchlorid. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky pro oční použití připraveny ve formě oleje jako je kapalná vazelína z ropy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány pomocí nasálního aerosolu nebo inhalačně pomocí použití nebulizeru, suché práškové formy pro inhalaci nebo odměřovacího dávkovacího inhalátoru. Takové prostředky se připraví v souladu s technikami, které jsou odborníkům v oblasti farmaceutických prostředků známé, a mohou být připraveny jako roztoky v solance, za využití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných látek podporujících rozpustnost nebo dispergujících činidel.
-50CZ 299054 B6
Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičem za vzniku jedné dávkové formy se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Je zřejmé, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta bude závislý na různých faktorech zahrnujících aktivitu využité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví dietu, dobu podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiva, a úsudek lékaře a závažnost choroby, která je léčena. Množství aktivní složky může také záviset na léčebném nebo profýlatickém činidle, se kterým je složka podávána.
Dávkování a častost dávek sloučenin podle předkládaného vynálezu účinné při prevenci, potlačení nebo inhibici buněčné adheze bude záviset na různých faktorech, jako je povaha inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčby, povaha onemocnění, které je léčeno, konkrétní použitý farmaceutický prostředek, a úsudek lékaře. Je užitečné dávkové množství mezi 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou mezi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní složky sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
V souladu s jiným provedením, prostředky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat další činidla vybraná ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika (buněčné stabilizátory), protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika. Specifické sloučeniny z těchto tříd mohou být vybrány ze sloučenin, uvedených pod vhodným názvem v „Comprehensive Medicinal Chemistry“, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970-986 (1991), což je zde uvedeno jako odkaz. Kromě této skupiny mohou prostředky obsahovat sloučeniny jako jsou theofilin, sulfasalazin a aminosalicyláty (protizánětlivé látky); cyklosporin, FK-506, a rampamycin (imunosupresivum); a interferony (imunomodulátory).
V souladu s jiným provedením, předkládaný vynález poskytuje způsob pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětů spojených s buněčnou adhezí a imunitními a autoimunitními reakcemi spojenými s buněčnou adhezí. Buněčná adheze spojená s VLA-4 hraje klíčovou roli při různých zánětech, imunitních a autoimunitních onemocněních. Tedy, inhibice buněčné adheze pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu může být využitelná při způsobech léčení nebo prevence zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocnění. S výhodou jsou onemocnění, která se budou léčit pomocí způsobů podle předkládaného vynálezu vybrána ze skupiny, která obsahuje astma, artritidu, psoriázu, odmítnutí transplantované tkáně, mnohonásobnou sklerózu, cukrovku a zánětlivá střední onemocnění.
Tyto způsoby mohou využit sloučenin podle předkládaného vynálezu při monoterapii nebo ve spojení s protizánětlivými nebo imunosupresivními činidly. Takové spojené léčení zahrnuje podávání činidla v jednotlivé dávkové formě nebo ve vícenásobných dávkových formách podávaných ve stejném čase nebo v různých časech.
Aby mohl být předkládaný vynález plně pochopen, jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou zde uvedeny pouze za účelem ilustrace a nemají být v žádném případě chápány jako omezení předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup pro tvorbu amidové vazby v roztoku
Postup A: spojení s EDC/BOBt
Roztok karboxylové kyseliny (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s HOBT (1,8 ekvivalentu) a EDC (1,4 ekvivalentu). Směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá volný amin (1,0 ekvivalentu, neutralizovaný pomocí TEA nebo DIPEA). Po dalších třech hodi55 nách míchání při teplotě místnosti se reakční směs naředí ethylacetátem, promyje vodou (jeden-51 CZ 299054 B6 krát), 5 % hmotn. vodným roztokem kyseliny citrónové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), a solankou (jedenkrát), suší nad síranem sodným nebo síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
Postup B: spojení s využitím aktivovaného esteru (N-hydroxysukcinát nebo chlorid)
Roztok volného aminu (1 až 1,2 ekvivalentu, neutralizováno TEA nebo DIPEA) v dichlormethanu a reaguje s aktivovaným esterem nebo acylhalogenidem (1 ekvivalent) při 0 °C nebo při teplotě místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje 5 % hmotn. io vodným roztokem kyseliny citrónové (dvakrát), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), a solankou (jedenkrát), suší nad síranem sodným nebo síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro přípravu močoviny v roztoku
Postup C: Příprava močoviny s isokyanátem a aminem.
Roztok aminu (1 ekvivalent) a TEA (1 ekvivalent) v dichlormethanu se reaguje s isokyanátem (1 ekvivalent) a míchá se při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Po odpaření ve vakuu se produkt buď použije surový, nebo se čistí chromatograficky.
Obecný postup pro odstraněních chránící skupiny v roztoku
Postup D: odstranění skupiny BOC pomocí TFA
Roztok tBuOC(O)NH-R (kde Rje alkylová skupina popřípadě substituovaná jakýmkoli počtem vhodných funkčních skupin) v dichlormethanu při 0 °C se reaguje s kyselinou trifluoroctovou. Reakční směs se nechá zahřívat na teplotu místnosti a míchá se 1 až 2 hodiny. Po odpaření ve vakuu se vzniklá sůl amin/TFA uskladní a před použitím se neutralizuje pomocí TEA nebo
DIPEA.
Postup E: odstranění skupiny BOC pomocí kyseliny chlorovodíkové
Roztok tBuOC(O)NH-R (kde Rje alkylová skupina popřípadě substituovaná jakýmkoli počtem vhodných funkčních skupin) v dioxanu při 0 °C se reaguje s 4 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se nechá zahřívat na teplotu místnosti a míchá se 1 až 2 hodiny. Po odpaření ve vakuu se vzniklá sůl ami/kyselina chlorovodíková uskladní a před použitím se neutralizuje pomocí TEA nebo DIPEA.
Postup F: hydrogenace
Směs výchozí látky a 10 % hmotn. Pd/C v methanolu, vodě, ethylacetátu a/nebo dimethylformamidu se intenzivně míchá ve vodíkové atmosféře (280,32 až 350,4 kPa) více než dvě hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se filtruje přes lůžko z křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro vznik amidové vazby na pevném nosiči Postup G: spojení s DCC/HOBt
Směs pryskyřice (viz. níže příprava pryskyřice MCB1), tBuOC(O)NH-AAx-CO2H (kde AA je aminokyselina nebo její funkční ekvivalent) nebo R-CO2H (10 ekvivalentů), HOBT (10 ekvivalentů), DCC (10 ekvivalentů) a N-methylmorfolin (3 ekvivalenty) vNMP se třepe 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje NMP (dvakrát) a dichlormethanem (třikrát).
-52CZ 299054 B6
Postup H: odstranění z pryskyřice pomocí aminu
Směs pryskyřice a aminu (xs) v dimethylformamidu se 6 hodin třepe při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje methanolem (třikrát) a spojené roztoky se odpaří ve vakuu.
Obecný postup pro odstranění chránící skupiny na pevném nosiči
Postup I: odstranění skupiny BOC pomocí TFA/dichlormethan ío Směs pryskyřice a 50 % TFA/dichormethanu se třepe 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Pryskyřice se poté promyje dichlormethanem (dvakrát), isopropanolem (jedenkrát) a dichlormethanem (třikrát).
Postup J: HF pomocí lapačů
Chráněný produkt se reaguje sHF 1,5 hodiny při -10 až 0 °C za přítomnosti anisolu nebo thioanisolu jako lapače. HF se odstraní pomocí proudu dusíku při 0 °C.
Příklad 1
Syntéza společných meziproduktů
Succinimidyl 3-isochinolinkarboxylát (iOn-OSu):
Roztok kyseliny 3-isochinokarboxylové (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu). Směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá N-hydroxysukcinimid (1,0 ekvivalentu). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 9,35 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Sukcinimidyl 2-chinolinkarboxylát (On-OSu):
Roztok kyseliny 2-chinolinkarboxylové (1,2-ekvivalentu) v dimethylformamidu při 0 °C se reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při 0 °C 1 až 2 hodiny a poté se přidá N-hydroxysukcinimid (1,0 ekvivalentu). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60% hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: *H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 8,35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
7,68 (m, 1H), 2,91 (s, 4H).
Methyl 4-isokyanátfenylacetát (KC1)
Dobře míchaný chladný roztok methyl p-aminofenylacetátu (9,8 g, 59,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) a TEA (25 ml, 18 g, 178,2 mmol) se 1 hodinu reaguje s COC12 (96 ml, 1,9M roztok v toluenu). Reakční směs se míchá při 0 °C a další 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a přidá se směs 3:1 ether/petrolether (125 ml). Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří za získání KC1 jako hnědé kapaliny. Surový produkt se čistí pomocí destilace (118 až 120 °C/1 mm) za získání čistého KC1 (8,5 g, 75 % hmotn). jako bezbarvé kapaliny: 'H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H).
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová:
-53CZ 299054 B6
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová se připraví za použití postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a fenylisokyanátem: 'H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm), 8,72-8,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 3,52 (s, 2H); m/z 272.
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová:
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová se připraví za použití postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a o-tolyl isokyanátem: 'HNMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm), 8,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 6,92 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H);
m/z 285.
Kyselina 4-(2-fluorofenyl)ureidofenyloctová:
Kyselina 4-(2-fluorofenyl)ureidofenyloctová se připraví pomocí postupu C s 2-fluoranilinem a KC1: 'H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,0 (s, 1H), 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H), 8,1 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 3,48 (s, 2H).
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová:
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová se připraví pomocí postupu C s 2-hydroxyanilinem a KC1: 'H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm), 9,90 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,12 (s, IH), 8,02 (široký d, IH), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,70 - 6,97 (m, 3H), 3,48 (s, 2H).
N-Sukcinimidyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetát:
Připraví se ve třech následujících krocích:
Postupem C s 2-amino-3-methylpyridinem a KC1 se získá methyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetát.
Roztok methyl 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetátu (1.0 ekvivalentu) v methanolu se reaguje s 1 N NaOH (2,0 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 16 hodin, poté se opatrně okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 7, poté kyselinou octovou do pH 3. Produkt se filtruje a promyje methanolem, potom etherem za získání kyseliny 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenyloctové.
*H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 11,97 (s, IH), 8,64 (široký s, IH), 8,31 (s, IH), 7,69 (m, IH), 7,62 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, IH), 3,62 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); m/z 286.
K roztoku kyseliny 4-(2-(3-methylpyridylureido)fenyloctové (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcinimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v DMF se přidá TEA, a tak se pH upraví na hodnotu 10. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje: 'HNMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm), 12,04 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,72 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 4,18 (s, 2H), 2,98 (3, 4H), 2,38 (s, 3H); m/u 383.
N-sukcinimidyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetát:
Připraví se třech následujících krocích:
Postupem C s 2-aminopyridinem a KC1 se získá methyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetát:
'HNMR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
Roztok methyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetátu (5,7 g, 20,0 mmol) v methanolu (20 ml) se reaguje s 1 N NaOH (40 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin, poté se opatrně okyselí pomocí
IN kyseliny chlorovodíkové na pH 7 a pomocí kyseliny octové na pH 3. Produkt se filtruje
-54CZ 299054 B6 a promyje methanolem, poté etherem za získání kyseliny 4-(2-pyridyl)ureidofenyloctové (4,7 g, 87 % hmotnostních) jako bílý prášek: 'H NMR (CD3SOC3, 300 MHz, ppm) 10,62 (široký s, 1H), 9,53 (široký s, 1H), 8,39 (d, 1H),7,82 (t, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H).
K roztoku kyseliny 4-(2-pyridyl)ureidofenyloctové (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcinimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu se přidá TEA, a tak se upraví pH na hodnotu 10. Po 12 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se filtruje:
’HNMR(CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H); m/z 369.
Kyselina 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctová:
Připraví se podle následujícího postupu v šesti krocích z kyseliny 3-methoxy-M-nitrobenzoové:
Směs kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové (2,01 g, 10,2 mmol) a thionylchloridu (2,3 ml, 31,5 mmol) se míchá 1,5 hodiny při 80 až 90 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se naředí etherem. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu (1,92 g, 87 % hmotn.) jako bílé pevné látky: 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H), 4,06 (s, 3H).
Chladný roztok (0 °C) TMSCHN2 (2 M v hexanu, 1,5 ml, 3,0 mmol) v triethylamon (420 μΐ, 3,0 mmol) a reaguje s roztokem 3-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu (0,52 g, 2,4 mmol) v acetinitrilu (8,5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při 0 °C a poté se odpaří. Zbytek se smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje etherem (třikrát). Spojené etherové podíly se promyjí vodou, potom nasyceným vodným roztokem chlori30 du sodného, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří za získání ft)-diazo-3-methoxy-4nitroacetofenonu (0,53 g, 100 % hmotn.) jako žluté pěny: 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 7,88 (d, 10 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, 10 Hz, 1H), 5, 97 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Refluxující roztok co-diazo-3-methoxy-4-nitroacetofenonu (7,95 g, 35,9 mmol) vt-BuOH (100 ml) se reaguje s filtrovaným roztokem benzoanu stříbrného (2,50 g, 10,9 mmol) n-triethylaminu (15 ml), který byl přidán po kapkách během 1 hodiny. Po 45 minutách varu se pro odbarvení přidá aktivní uhlí a horská směs se filtruje před křemelinu. Filtrát se odpaří a zbytek se naředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje 5 % hmotn. vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, 5 % hmotn. vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání t-butyl-3-methoxy-4-nitrofenylacetátu (8,92 g, 93 % hmotn.). jako hnědý olej: ]H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 7,83 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Směs t-butyl-3-methoxy-4-nitrofenylacetátu (0,144 g, 0,539 mmol) a 10 % hmotn. Pd na uhlí (0,155 g) v ethylacetátu (8 ml) a methanolu (2 ml) se 2 hodiny míchá pod vodíkovou atmosférou (280,32 až 420,48 kPa). Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za získání t-butyl-4amino-3-methoxyfenylacetátu (0,123 g, 96% hmotn.) jako světle žlutého oleje: 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H), 4,04 (široký s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H),
1,43 (s,9H).
Postupem C s 4-amino-3-methoxyfenylacetátem a fenylisokyanatem se získá t-butyl-3methoxy-A-fenylureidofenylacetát: 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,00 (d, 11 Hz, 1H),7,656,94 (m, 7H), 6,80 (d, 9,0 1H), 6,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
-55CZ 299054 B6
Roztok t-butyl-3-methoxy-A-fenylureidofenylacetátu (0,108 g, 0,303 mmol) v kyselině trifluoroctové (5,0 ml) se míchá 30 minut. Reakční směs se odpaří a zbytek se znovu odpaří s dichlormethanem (dvakrát), potom s etherem za získání kyseliny 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctové (0,090 g, 99 % hmotn.) jako bílé pěny: !HNMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,28 (s, ÍH), 8,18 (s, ÍH), 8,02 (d, 7,5 Hz, ÍH), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (široký m, 2H), 6,77 (d, 7,5 Hz, ÍH), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s, 2H).
N-Sukcinimidyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetát:
io Roztok kyseliny 3-methoxy-A-fenylureidofenyloctové (1,0 ekvivalentu) v dimethylformamidu se při 0 °C reaguje s EDC (1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 1 až 2 hodiny při 0 °C a potom se přidá N-hydroxysukcinimid (1,1 ekvivalentu). Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60 % hmotn. nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a N-sukcinimidyl-3-methoxy-4-fenylureidofenylacetát se filtruje.
N-Sukcinimidyl 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát:
Připraví se v následujících šesti krocích z 2,6-dichlor-3-nitropyridinu:
Kašovitá směs 2,6-dichlor-3-nitropyridinu (92 % hmotn., 9,9 g, 47 mmol) a práškového K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) v methanolu (100 ml) se týden míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a 60% nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se promyje 60% nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 2-chlor-6-methoxy-5nitropyridinu a 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu (8,9 g, 100% hmotn.) jako světle žluté pevné látky: 'H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, ÍH), 8,28 (d, 8,9 Hz, ÍH), 7,10 (d, 8,3 Hz, ÍH), 6,82 (d, 8,9 HZ, ÍH), 4,15 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
Směs 2-chlor-6-methoxy-5-nitropyridinu a 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu (8,9 g, 47 mmol), t-butylmethymalonátu (10 ml, 60 mmol), a NaH (95%, 3,1 g, 120 mmol), v THF (250 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se reaguje 2 hodiny s kyselinou trifluoroctovou (200 ml). Reakční směs se odpaří a zbytek se izoluje pomocí chromatografíe (silikagel, 95:5 hexan-ethylacetát) za získání methyl-6-(2-methoxy-3-nitro)35 pyridylacetátu (3,3 g, 62 % hmotn.) jako žlutého oleje: 1II NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, ÍH), 7,04 (d, 8,0 Hz, ÍH), 4,09 (s, 3H),3,85 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Směs methyl 6-(2-methoxy-3-nitro)pyridylacetátu (0,047 g, 0,21 mmol) a 10% Pd na uhlí (0,063 g) v ethylacetátu (2 ml) a ethanolu (1 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře (280,32 až
350,4 kPa) 6 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za získání methyl-6-(2methoxy-3-amino)pyridylacetátu (0,041 g, 100% hmotn.) jako světle žlutého oleje: ’HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, ÍH), 6,65 (d, 7,6 Hz, ÍH), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
Postupem C s methyl-6-(2-methoxy-3-amino)pyridylacetátem a o-tolylisokyanáten se získá methyl 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát: ]H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, ÍH), 7,51 (d, 7,8 Hz, ÍH), 7,41 (s, ÍH), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, 1H),3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Roztok methyl-6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetátu (0,023 g, 0,070 mmol) v methanolu (1,0 ml) se reguluje s 2M LiOH (90 μΐ, 0,18 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá, naředí se vodou (5,0 ml) a promyje etherem (dvakrát). Vodný roztok se poté okyselí 5% vodnou kyselinou citrónovou. Produkt se filtruje a promyje vodou, potom etherem za získání kyseliny 6(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctové (0,014 g, 64% hmotn.) jako bílé pevné látky: *H
-56CZ 299054 B6
NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm), 8,50-8,25 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,28-7,00 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS, m/z 316.
Roztok kyseliny 6-(2-methoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctové (1,61 g, 5,10 mmol) v DMF se při 0 °C reaguje s EDC (1,00 g, 5,2 mmol). Směs se míchá 1 až 2 hodiny při 0 °C a potom se přidá N-hydroxysukcinimid (0,60 g, 5,2mmol). Po dalších třech hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 60% nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a odfiltruje se N-sukcinimidyl-6(2-methoxy-3-o-tolylureido)-pyridylacetát.
H-LD(OBn)V-NHCH3:
H-LD(OBn)V-NHCH3 se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu b s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OCH3:
H-LD(OBn)V-OCH3: se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Val-OMe, postup D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBn se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Val-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn B se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-Osu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu b s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMe se připraví postupným použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-Pro-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OH: se připraví postupný použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-Osu, postupu F, potom postupu D.
H-MD(OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBn se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-Osu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Met-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-NH2:
-57CZ 299054 B6
H-LD(OBn)VP-NH2 se připraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-NH2, postupu D, postupu b s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
Pryskyřice (MBC1):
Uvedená pryskyřice MBC1 (0,437 mmol/g) se připraví podle postupu popsaného v literatuře (viz: Richter, L.S., a kol., Tetrahedron Lett. 35, str. 5547 (1994)). MBC1 se reaguje s 50 TFA/DCM a triethylsilanem 2 hodiny při teplotě místnosti, a před použitím se promyje io dichlormethan (dvakrát), isopropanolem (jedenkrát) a dichlormethanu (třikrát).
MBC2:
MBC2 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Asp(OBn)OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenyiureidofenyloctovou:
MBC3:
MBC3 se připraví postupným použitím postupu G sBOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOC-Aso(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou.
MBC4:
MBC4 se připraví postupným použitím postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC@Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou.
Příklad 2
Sloučenina 77:
Sloučenina 77 se připraví za použití postupu A s kyselinou nicotinovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 451.
Příklad 3
Sloučenina 64:
Sloučenina 64 se připraví za použití postupu A s kyselinou hydroskořicovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 478.
Příklad 4
Sloučenina 155;
Sloučenina 155 se připraví za použití postupu B s chlor-4-fenylbutyrátem a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 492.
-58CZ 299054 B6
Příklad 5
Sloučenina 157
Sloučenina 157 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu, a isobutylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s iQn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 457.
ío Příklad 6
Sloučenina 164:
Sloučenina 164 se připraví se použití postupu B s Qn-OSu a H-LD(OBn)V-NHCH3, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 514.
Příklad 7
Sloučenina 174:
Sloučenina 174 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu a valinolem, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 487.
Příklad 8
Sloučenina 177:
Sloučenina 177 se připraví za použití postupu B s BOC-Asp(OBn)OSu a H-Thr-OCH3, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s 4-methoxybenzenesufonylchloridu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 532.
Příklad 9
Sloučenina 180:
Sloučenina 180 se připraví za použití postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-N-MeLeu-Osu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 491.
Příklad 10
Sloučenina 189:
Sloučenina 189 se připraví za použití postupu B s BOC-Val-OSu a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylsulfonylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 499.
-59CZ 299054 B6
Příklad 11
Sloučenina 345:
Sloučenina 345 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 606.
ío Příklad 12
Sloučenina 206:
Sloučenina 206 se připraví za použití za postupu A s kyselinou 4-o-tolyluredofenyloctovou 15 a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina:
m/z 709.
Příklad 13
Sloučenina 144:
Sloučenina 144 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 711, 24,6 minuty (gradient 8).
Příklad 14
Sloučenina 145:
Sloučenina 145 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 695, 26,8 minuty (gradient 8).
Příklad 15
Sloučenina 146:
Sloučenina 146 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 729, 22,4 minuty (gradient 6).
Příklad 16
Sloučenina 1:
Sloučenina 1 se připraví za použití postupu A s kyselinou-3-methoxy-4-fenylureidofenyloctové a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina:
m/z 725, 28,5 minuty (gradient 8).
-60CZ 299054 B6
Příklad 17
Sloučenina 2:
Sloučenina 2 se připraví za použití postupu A s kyselinou 3-methoxy-4-fenylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina m/z 743, 27,0 minuty (gradient 8).
ío Příklad 18
Sloučenina 315:
Sloučenina 315 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou 15 a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina:
m/u 727.
Příklad 19
Sloučenina 346:
Sloučenina 346 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyMl-(2-(3-methylpyridylureido)fenylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá sloučenina 346:
m/z 710.
Příklad 20
Sloučenina 316
Sloučenina 316 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl^l-(2-pyridylureido)fenylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina m/z 696.
Příklad 21
Sloučenina 4:
Sloučenina 4 se připraví za použití postupu B s N—hydroxysukcinimidyl—6—(2—methoxy—3-o— tolylureido)pyridylacetatem a H-LDVP-OH. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 470, 30,7 minut (gradient 6).
Příklad 22
Sloučenina 147:
Sloučenina 147 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-3-methoxy-4-fenyl50 ureidofenylacetatem a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 724, 26,7 minut (gradient 8).
-61 CZ 299054 B6
Příklad 23
Sloučenina 148:
Sloučenina 148 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-o-tolyl-ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 708, 26,0 minut (gradient 8).
Příklad 24
Sloučenina 317:
Sloučenina 317 se připraví za použití postupu B s N-hydroxysukcinimidyl-6-(2-methoxy-3-otolylureidocio)pyridyiacetátem a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 739, 28,0 minut (gradient 8).
Příklad 25
Sloučenina 336:
Sloučenina 336 se připraví za použití postupu A s kyselinou 4-(2-fluorfenyl)ureidofenyloctovou 25 a H-LD(OBn)VP-OBnpotom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina:
m/z 713.
Příklad 26
Sloučenina 32:
Sloučenina 32 se připraví za použití postupu B s iQn-OSu a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 598, 24,7 minut (gradient 8).
Příklad 27
Sloučenina 34:
Sloučenina 34 se připraví za použití postupu B s fenylacetylchloridem a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 561, 23,7 minut (gradient 8).
Příklad 28
Sloučenina 39:
Sloučenina 39 se připraví za použití postupu A s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)propionovou a HLD(OBn)VP-OMe, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá sloučenina 39: m/u 591,
21.5 min (gradient 8).
-62CZ 299054 B6
Příklad 29
Sloučenina 42:
Surová sloučenina 42 se připraví postupně použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-homoProOBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridem, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 575, 26,4 minut (gradient 8).
Příklad 30
Sloučenina 52:
Sloučenina 52 se připraví postupně použitím postupu A s BOC-norVal-OH a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 518, 30,2 minuty (gradient 8).
Příklad 31
Sloučenina 46:
Sloučenina 46 se připraví postupně použitím postupu A s BOC-Val-OH a methylaminem, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu A s BOC-N-MeLeu-OH, postupu D, postupu A s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)propionovou a postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 521, 16,7 minuty (gradient 8).
Příklad 32
Sloučenina 61:
Sloučenina 61 se připraví postupně použitím postupu B s BOC-Thr-OSu s morfolinem, postupu D, postupu B s BOC-Asp (OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čištění pomocí HPLC se získá cílová sloučenina: m/z 572, 24,0 minuty (gradient 8).
Příklad 33
Sloučenina 213:
Sloučenina 213 se připraví použitím postupu H s MBC2 a benzylaminem, potom postupu J: m/z 588.
Příklad 34
Sloučenina 214:
Sloučenina 214 se připraví použitím postupu H s MBC2 a morfolinem, potom postupu J:
m/z 568:
-63CZ 299054 B6
Příklad 35
Sloučenina 215:
Sloučenina 215 se připraví použitím postupu H s MBC2 a isopropylaminem, potom postupu J: m/z 540.
Příklad 36
Sloučenina 216:
Sloučenina 216 se připraví použitím postupu H s MBC2 a cyklohexylaminem, potom postupu J: 15 m/z 580.
Příklad 37
Sloučenina 217:
Sloučenina 217 se připraví použitím postupu H s MBC2 a isobutylaminem, potom postupu J: m/z 554.
Příklad 38
Sloučenina 218:
Sloučenina 218 se připraví použitím postupu H s MBC2 a piperidinem, potom postupu J: m/z 566.
Příklad 39
Sloučenina 318:
Sloučenina 318 se připraví použitím postupu H sMBC3 s morfolinem, potom postupu J: m/z 667.
Příklad 40
Sloučenina 319:
Sloučenina 319 se připraví použitím postupu H s MBC3 a isopropylaminem, potom postupu J: m/z 640.
Příklad 41
Sloučenina 320:
Sloučenina 320 se připraví použitím postupu H s MBC3 a cyklohexylaminem, potom postupu J:
m/z 679:
-64CZ 299054 B6
Příklad 42
Sloučenina 321:
Sloučenina 321 se připraví použitím postupu H s MBC3 a benzylaminem, potom postupu J: m/z 687.
ío Příklad 43
Sloučenina 322:
Sloučenina 322 se připraví použitím postupu H s MBC3 a piperidinem, potom postupu J: m/z 15 665.
Příklad 44
Sloučenina 323
Sloučenina 323 se připraví použitím postupu H s MBC3 a izobutylaminem, potom postupu J: m/z 653.
Příklad 45
Sloučenina 324:
Sloučenina 324 se připraví použitím postupu H s MBC4 a cyklohexylaminem, potom postupu J: m/z 777.
Příklad 46
Sloučenina 325:
Sloučenina 325 se připraví použitím postupu H s MBC4 a piperidinem, potom postupu J: m/z 763.
Příklad 47
Sloučenina 326:
Sloučenina 326 se připraví použitím postupu H s MBC4 a benzylaminem, potom postupu J: m/z 785.
Příklad 48
Sloučenina 327:
Sloučenina 327 se připraví použitím postupu H sMBC4 a izopropylaminem, potom postupu J:
m/z 736.
-65CZ 299054 B6
Příklad 49
Sloučenina 328:
Sloučenina 328 se připraví použitím postupu H s MBC4 a izobutylaminem, potom postupu J: m/z 750.
ío Příklad 50
Sloučenina 363
A. Směs kyseliny o-tolylureidofenyloctové (3,53 g, 12,4 mmol), H-Leu-OtBu.HCl (2,78 g,
12,4 mmol), TBTU (3,98 g, 12,4 mmol), a iPr2NEt (4,32 ml, 24,8 mmol) v DMF (25 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Produkt se srazí přidáním vody (10 ml). Pevná látka se odfiltruje na střední fritě, promyje směsí 2:1 dimethylformamid/voda (35 ml), vodou (25 ml) a diethyletherem (2x25 ml), a suší na filtru. (4,18 g, 74% hmotn.). Všechen produkt se suspenduje v dichlormethanu (16 ml) a reaguje sTFA (16 ml) a míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za vzniku sirupu, který se odpaří z dichlormethanu (2 x 20 ml). Zbytek se trituruje s diethyletherem (100 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí pomocí filtrace na střední fritě, promyje diethyletherem (50 ml) a suší na filtru (3,40 g, 93 % hmotn.): MS (FAB) 398.
B. Směs DCC (0,206 g, 1,0 mmol) a HOBT (0,135 g, 1,0 mmol) v ethylacetátu (6 ml) se míchá 20 minut při teplotě místnosti dokud se nestane homogenní. Přidá se Fmoc-Asp-OtBu (0,411 g, 1,0 mmol), piperonylamin (0,12 ml, 1,0 mmol) a N-methylmorfolin (0,22 ml, 2,0 mmol). Po míchání přes noc se reakční směs filtruje, a tak se odstraní pevné látky a filtrační koláč se promyje studeným ethylacetátem (10 ml). Filtrát se promyje vodou (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (jedenkrát), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jedenkrát), solankou (jedenkrát) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po chromatografií na silikagelu za eluce 100% chloroformem až 2% methanolem v chloroformu se získá 0,54 g (100 % hmotn.) čistého produktu jako pevné látky: teplota tání = 128 až 130 °C; TEC (2 % objemová methanol/chloroform) Rf =0,10; MS (FAB) 545; ’H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,75 - 7,72 (m, 2H),
7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 6,71 - 6,66 (m, 3H), 6,13-6,10 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,38 - 4,16 (m, 5H), 2,86 (dd, 1H, J = 4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 4,16, 15,6 Hz), 1,45 (s, 9H).
C. Produkt z Příkladu 50B (0,25 g, 0,46 mmol), piperidin (0,45 ml, 4,6 mmol), a dichlor40 methanu (0,45 ml) se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za vzniku pevného zbytku. Po chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi methanol/ethylacetát jako eluentu se získá produkt (0,138 g, 93 % hmotn.) jako bezbarvý olej: MS (FAB) 323; TLC (10 % objemových MeOH/EtOAc) Rf =0,15; 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,63 (široký s, 1H), 6,75- 6,68 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,34 (dd, 1H, J = 5,7, 14,7 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 5,7, 14,7 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 3,4, 9,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 3,4, 15,7 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
D. Produkt z příkladu 50 C (2,55 g, 7,91 mmol) a Eschenmoserova sůl (1,61 g, 8,70 mmol) se zahřívá k varu v acetonitrilu (80 ml) pod inertní atmosférou 42 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří do sucha. Zbytek se naředí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jednou), vodou (jednou) a solankou (jednou) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Surový produkt se rozpustí v diethyletheru (250 ml) a přefiltruje se přes krátký sloupec silikagelu za eluce diethyletherem, potom ethylacetátem. Takto získaný slabě znečištěný produkt se dále čistí pomocí triturace ledovým diethyletherem (30 ml) a izoluje
-66CZ 299054 B6 pomocí filtrace za získání bílé pevné látky (0,904 g, 34 % hmotn.): teplota tání = 121 až 123 °C; TLC (10 % objemových MeOH/CHCl3) Rf = 0,59; 'H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,75 - 6,66 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,66 (A z AB, 1H, J = 14,7 Hz), 4,23 (B z AB, 1H, J = 14,7 Hz), 4,15 (AB kvartet, 2H, J = 11,9 Hz), 3,68 (dd, dd, 1H, J = 5,2, 10,9 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 5,2, 17,3 Hz),
2,41 (dd, 1H, J = 10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s, 9H); C,H,N pro CXH22N2O5, vypočteno C:61,07, H:6,63,
N:8,38, nalezeno C:60,80, H:6,59, N:8,22.
E. Produkt z příkladu 50D (0,50 g, 1,5 mmol), produkt z příkladu Example 50A (0,596 g, 1,5 mmol), a EDC (0,314 g, 1,64 mmol) se míchá v NMP (3 ml) 48 hodin při teplotě místnosti.
ío Reakční směs se nalije do ethylacetátu (60 ml), promyje vodou (8x6 ml), solankou (jedenkrát), a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po kolonové chromatografií na silikagelu za eluce směsí 100% chloroform až 30 % objemových ethylacetát/chloroform se získá produkt (0,94 g, 88% hmotn.) jako světle žlutý olej: MS (FAB) 714; TLC (10% objemových methanol/chloroform) Rf= 0,40; ’HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
F. Produkt z příkladu 50E (0,94 g, 1,32 mmol) se míchá v TFA (10 ml) při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se odpaří z dichlormethanu (3x10 ml). Surový produkt se trituruje při teplotě místnosti diethyletherem, oddělí pomocí filtrace a suší na filtru (0,733 g, 84 % hmotn.): MS (FAB) 658 (M+H), 680 (M+Na); TLC (5 % objemových kyselina octová/ethylacetát) Rf = 0,15; 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
Příklad 51
Sloučenina 364:
A. Stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 50B se Fmoc-Asp-OtBu (8,23 g,
20,0 mmol) reaguje s H-Gly-OBn-HCl (4,03 g, 20,0 mmol). Po chromatografu na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetát/hexan se získá produkt (9,8 g, 88 % hmotn.) jako voskovitá pevná látka: MS (FAB) 559; TLC (10 % objemových methanol/chloroform) Rf= 0,71; 'HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,40 - 7,26 (m, 9H), 6,44 (široký s, 1H), 6,09 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 4,41 -4,29 (m, 2H), 4,21 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 4,6, 15,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. Z produktu z příkladu 51A (9,8 g, 17,54 mmol) byla odstraněna chránící skupina stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 50C. Po filtraci přes krátký sloupec silikagelu za eluce
100% ethylacetátem, potom 5 % objemových methanol/chloroform se získá produkt (4,24g, 72 % hmotn.) jako olej: MS (FAB) 337; TLC (3 % objemová methanol/ethylacetát) Rf = 0,15; 'H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,30 - 7,21 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,98 (AB, z ABX, 2H, J = 5,4, 18,1 Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 3,4, 9,2 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 3,4, 5,4 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 9,2, 15,4 Hz), 1,79 (široký s, 2H), 1,36 (s, 9H).
C. Produkt příkladu 51B (4,24 g, 12,60 mmol) se cyklizuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 5 OD. Po kolonové chromatografií pomocí gradientu směsi ethylacetát/chloroform se získá produkt ve formě sirupu (1,4 g, 32 % hmotn.): MS (FAB) 349; TLC (1:1 ethylacetát/chloroform) Rf = 0,53; ‘H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,35 - 7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,22 (ΑζΑΒ, 1H, J= 17,5 Hz), 3,95 (BzAB, 1H, J= 17,5 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 5,1, 11,2 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 5,1, 17,2 Hz), 2,36 (dd, 1H,J=11,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H).
D. Produkt z příkladu 51C (1,40 g, 4,02 mmol) se spojí s produktem příkladu 50A za použití postupu popsaného v příkladu 50E. Po kolonové chromatografii pomocí gradientu směsi chloro55 form/ethylacetát se získá produkt ve formě křehké světle žluté pěny (2,21 g, 76 % hmotn.): MS
-67CZ 299054 B6 (FAB) 728; TLC (1:1 chloroform/ethylacetát) Rf = 0,28; *H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
E. Z produktu příkladu 51D (0,15 g, 0,21 mmol) se odstraní chránící skupina a produkt se čistí podle popisu v příkladu 50F. Produkt se získá jako bílá pevná látka (0,127 90% hmotn.): MS (FAB) 672 (M+H), 695 (M+Na); TLC (9:1:0,1 chloroform/methanol/kyselina octová) Rf= 0,54; ’HNMR (d6-DMSO, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
Příklad 52
Sloučenina 365
A. Produkt z příkladu 51E (0,100 g, 0,15 mmol), 4-methoxybenzylamin (20 ml, 0,115 mmol), aTBTU (0,0482 g, 0,15 mmol), NMP (0,3 ml) se reaguje s iPrNEt (78 μΐ, 0,45 mmol). Po míchání při teplotě místnosti přes noc se reakční směs naředí ethylacetátem (10 ml), promyje vodou (5x2 ml), 5% kyselinou citrónovou (2x2 ml), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x2 ml) a solankou (1x2 ml) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci přes krátký sloupec silikagelu za eluce směsí 2 % objemová methanol/chloroform až 4 % objemová methanol/chloroform se získá produkt ve formě pěny (0,087 g, 73 % hmotn.): MS (FAB) 792; TLC (9:1 chloroform/methanol) Rf = 0,41; *HNMR (CDC13, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
B. Suspenze produktu příkladu 52A (0,087 g, 0,11 mmol) a Degussa typu E101 NE/W 10 % hmotn. Pd/C (0,017 g) v methanolu (10 ml) se hydrogenuje ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku 175,2 kPa 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, vypláchne methanolem. Filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje diethyletherem a vzniklá béžová pevná látka se oddělí pomocí filtrace (36,1 mg, 47 % hmotn.): MS (FAB) 701 (M+H), 723 (M+Na); 'HNMR (d6-DMSO, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a naznačuje, že se jedná o diastereomery.
Příklad 53
Inhibice adheze na BSA-CS1 závislé na VLA-4
Tento test byl proveden ke stanovení aktivity sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem, které inhibují VLA-4.
1. Konjugace CS1 k BSA
BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Katalog # 77115) se rozpustí ve vodě při koncentraci 10 mg/ml. [sekvence číslo:4] Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-LeuPro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr („Cys-Tyr-CSl peptid“), který se připraví pomocí běžného chemického postupu na pevné fázi a čistí pomocí HPLC, se rozpustí v 10 mM HEPES pH 5, 50 mM NaCl a 0,1 mM EDTA také o koncentraci lOmg/mj. Poté se smísí 500 μΐ BSA-SMCC, 250 μΐ Cys-Tyr-CSl peptidu a 75 μΐ 1 mM HEPES pH 7,5 a konjugační reakce se nechá probíhat 30 minut. Reakce se zastaví pomocí přidání 1 μΐ beta-merkaptomethanolu. Vzorky se analyzují na zesítění pomocí SDS-PAGE.
Touto reakcí se získají vícenásobné molekuly Cys-Tyr-CSl peptidu konjugovaného ke každé molekule BSA.
-68CZ 299054 B6
2. Příprava desek pro zkoušku adheze
Na mikrotitrační polystyrénovou desku Linbro (96 jamek s plochým dnem - Flow Laboratories, Maclean, VA; katalog #76-231-05) jsme nanesli po 100 μΐ výše popsaného roztoku BSA-CS1 zředěného na 1 pg/ml v 0,05 M hydrogenuhličitanu sodném (15 mM NaHCO3, 35 mM Na2CO3) pH 9,2. Do některých jamek nebyl CS1 nanesen za účelem stanovení nespecifické vazby buněk (NSB). Deska se nechá inkubovat přes noc při 4 °C.
Po této inkubaci se obsah jamek odstraní pomocí obrácení a vysátí desky. Všechny jamky se ío blokují pomocí 100 μΐ 1% BSA v PBS, 0,02% NaN3, minimálně po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti.
3. Příprava fluorescenčně značených Ramosových buněk
Ramosovy buňky se kultivují vRPMI 1640 nosiči kultury obsahujícím 1% BSA. Právě před začátkem zkoušky se přidá 2',7'-bis-(2-karboxyethyl)-5 (a -6) karboxyfluorescein acetoxymethyl ester („BCECF-AM“; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon; katalog #B-1150) do konečné koncentrace 2 μΜ na kulturu Ramosových buněk (4 x 106 buněk/ml). Buňky se inkubují 20 minut při 37 °C.
Po označení se buňky dvakrát promyjí v testovém pufru (24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2,7 mM KC1, pH 7,4, obsahujícím 0,1% BSA a 2 mM glukózy), a tak se odstraní všechny kationty pocházející z kultivačního prostředí. Buňky se poté znovu suspendují v testovacím pufru za zředění na koncentraci 4 x 106 buněk/ml a za účelem vyloučení VLA-4 na povrchu buněk se přidají 2 mM chloridu manganatého.
4. Průběh testu
Těsně před proběhnutím testu se odstraní BSA blokující roztok z desek o 96 jamkách a jamky se promyjí 100 μΐ testovaného pufru. Potom se do každé jamky přidá 25 μΐ testované sloučeniny, která inhibuje buněčnou adhezi při dvou konečných koncentracích a 25 μΐ označených Ramosových buněk. Konečné koncentrace byly zvoleny v rozsahu očekávané lC5o (obvykle mezi 0,01 nM až 10 μΜ). Každá koncentrace sloučeniny byla testována trojnásobně. Sloučenina byla s buňkami inkubována 30 minut při teplotě místnosti.
Obsah mikrotitrační desky pak byl vyprázdněn a deska byla čtyřikrát vymyta testovacím pufrem. Za použití mikroskopu byly studovány NSB jamky. Pokud bylo v jamce navázáno několik buněk, byla mikrotitrační deska ještě několikrát promyta, aby se odstranily přebytečné nespecificky vázané buňky.
Vazba Ramosových buněk v jamkách sCSl peptidem byla stanovena přidáním 100 μΐ testovacího pufru do každé jamky a změřením fluorescence (Millipore Cytofluor 2 300 System) při 485 nm excitační a 530 nm emisní vlnové délce. Vazba byla vyjádřena jako IC5o, což je koncentrace inhibitoru, při které dojde k 50% omezení vazby. Procento vazby se vypočítá podle vzorce:
[(Ftb - Fns) - (Ft - Fns)]/(FTb - Fns) x 100 = % vazby, kde FTb je celková fluorescence jamek sCSl bez přidání inhibitoru, FNS je fluorescence jamek bez CS1, F) je fluorescence jamek obsahujících inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem.
Stejně byly testovány i ostatní sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem. Rozsah IC5o pro každou z nich je uveden v následující tabulce.
-69CZ 299054 B6
Slouč. IC50 Slouč. IC50 Slouč. ICso Slouč. ICW
1 A 30 C 59 B 88 C
2 A 31 C 60 C 89 c
3 A 32 C 61 B 90 c
4 A 33 C 62 C 91 c
5 C 34 B 63 c 92 c
6 C 35 B 64 c 93 c
7 C 36 C 65 c 94 c
8 C 37 C 66 c 95 c
9 C 38 C 67 c 96 c
10 C 39 c 68 c 97 c
11 C 40 C 69 c 98 c
12 C 41 B 70 c 99 c
13 B 42 B 71 c 100 c
14 C 43 B 72 c 101 c
15 C 44 B 73 c 102 c
16 C 45 C 74 c 103 c
17 C 46 C 75 c 104 c
18 B 47 c 76 c 105 c
19 C 48 c 77 c 106 c
20 C 49 c 78 c 107 c
2.1 C 50 c 79 c 108 c
22 C 51 c 80 c 109 c
23 C 52 c 81 c 110 c
24 C 53 c 82 c 111 c
25 C 54 c 83 c 112 c
26 C 55 c 84 c 113 c
27 C 56 B 85 c 114 c
28 c 57 B 86 c 115 c
29 c 58 B 87 c 116 c
-70CZ 299054 B6
Slóuč. ic50 Slouč. IC5O Slouč. IC50 Slouč. IC5<,
117 c 146 A 175 B 204 B
118 c 147 A 176 C 205 B
119 c 148 A 177 C 206 A
120 c 149 C 178 C 207 B
121 c 150 c 179 C 208 A
122 c 151 C 180 B 209 B
123 c 152 c 181 C 210 B
124 c 153 C 182 C 211 B
125 c 154 c 183 C 212 B
126 c 155 C 184 C 213 B
127 c 156 B 185 C 214 B
128 c 157 B 186 C 215 B
129 c 158 c 187 C 216 B
130 c 159 C 188 C 217 B
131 c 160 C 189 c 218 B
132 c 161 C 190 c 219 A
133 c 162 C 191 c 220 A
134 c 163 C 192 B 221 A
135 c 164 B 193 C 222 A
136 c 165 C 194 nd 223 A
137 c 166 C 195 C 224 A
138 c 167 C 196 C 225 A
139 c 168 B 197 B 226 A
140 c 169 C 198 C 227 A
141 c 170 C 199 B 228 A
142 c 171 C 200 B 229 A
143 c 172 C 201 B 230 A
144 A 173 c 202 B 231 A
145 A 174 B 203 A 232 A
-71 CZ 299054 B6
Šlouč. ICso Slouč. IC50 Slouč. ICso Slouč. IC5Ď
233 A 262 A 291 A 320 B
234 A 263 A 292 A 321 §
235 A 264 A 293 A 322 A
236 A 265 A 294 A 323 B
237 A 266 A 295 A 324 B
238 A 267 A 296 A 325 B
239 A 268 A 297 A 326 A
240 A 269 A 298 A 327 A
241 A 270 A 299 A 328 A
242 A 271 A 300 A 329 A
243 A 272 A 301 A 330 C
244 A 273 A 302 A 331 C
245 A 274 A 303 A 332 C
246 A 275 A 304 A 333 c
247 A 276 A 305 A 334 c
248 A 277 A 306 A 335 c
249 A 278 A 307 A 336 A
250 A 279 A 308 A 337 A
251 A 280 A 309 A 338 A
252 A 281 A 310 A 339 C
253 A 282 A 311 A 340 C
254 A 283 A 312 A 341 C
255 A 284 A 313 A 342 C
256 A 285 A 314 A 343 C
257 A 286 A 315 A 344 C
258 A 287 A 316 A 345 A
259 A 288 A 317 A 346 A
260 A 289 A 318 A 347 A
261 A 290 A 319 B 348 C
Slouč. IC50 Slouč. IC50 Slouč. ICso Slouč. ic5C
349 c 366 C 383 nd 401 nd
350 c 367 C 384 nd 402 nd
351 c 368 C 385 nd 403 C
352 c 369 c 386 C 404 C
353 c 370 c 387 C 405 C
354 c 371 B 388 nd 406 C
355 nd 372 C 389 nd 407 C
356 nd 373 c 390 C 408 c
357 nd 374 c 391 C 409 B
358 A 375 B 392 nd 410 B
359 A 376 c 393 C 411 A
360 C 377 nd 394 C 412 B
361 c 378 nd 395 C 413 B
362 c 379 nd 396 nd 414 B
363 c 380 C 398 C 415 B
364 B 381 nd , 399 nd 416 B
365 B 382 nd 400 nd
Zkratky uvedené v tabulce: A-<50 nm; B-50 nm-ΙΟμιη; C-> ΙΟμιη; nd- neurčeno. Všechny sloučeniny testované v této tabulce vykazují ICso< 1 mM.
-72CZ 299054 B6
Příklad 54
Přímá vazba buněk s VLA-4 na VCAM-IgG
Dále jsme testovali schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu inhibovat vazbu VCAM/VLA4 za použití konjugátu VCAM-IgG-alkalická fosfatáza. Při provedení tohoto testu jsme při důkladném promytí buněk použily milipórový multifiltrační testovací systém (Millipore Corp., Bedford, MA).
1. Příprava konj ugátu V C AM-IgG-AP
Příprava VCAM 2D-IgG expresního vektoru, přenos buněk CHO pomocí těchto stavebních bloků a čištění vzniklého produktu je popsáno v PCT publikaci WO 90/13300, kteráje zde uve15 děna jako odkaz.
1,2 ml čistého VCAM 2D-IgG (5 mg/ml v 10 mM HEPES, pH 7,5) se reaguje s 44 μΐ Trautova činidla (2-iminothiolan, 20 mg/ml ve vodě; Pierce Chemical, Rockford, IL) při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Vzorek se odsolí na 15 ml Sephadex G-25 koloně ekvilibrované pomocí
1 00 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Odebírají se 1 ml frakce a určuje se absorbance při 280 nm.
Frakce, které vykazovaly dva píky se spojí.
ml intestinální alkalické fosfatázy telat (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) se reaguje s 100 μΐ sulfo-SMCC (30 mg/ml ve vodě) a 100 μΐ 1 M HEPES, pH 7,5 po dobu 35 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odsolí na 12 ml Sephadex G-25 koloně ekvilibrované pomocí 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6,0. Odebírají se 1 ml frakce a určuje se absorbance při 280 nm. Frakce, které vykazovaly dva píky se spojí a skladují na ledu.
Alkalická fosfatáza -SMCC a VCAM 2D-IgG iminothilanový adukt se příčně spojí v molámím poměru 2:1 v Tris-HCl, pH 7,5 pomocí inkubace při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Stupeň zesítění se určí pomocí SDS-PAGE. Zesítěné produkty se stabilizují přidáním 2 mM MgCfi a 0,25 mM ZnCfi a skladují při 4 °C.
2. Vazebná zkouška
Nejprve se zablokuje filtrační deska s 96 jamkami pomocí přidání 275 μΐ PBS obsahujícího 0,1% Tween 20 a 2% BSA („blokovací pufr“) do každé jamky a inkubuje se jednu hodinu při teplotě místnosti. Deska se potom umístí do vakuového zařízení s rozvodem a blokovací pufr se odvede přes dno do odpadní sběrné misky. Potom se jamky třikrát promyjí 200 až 250 μΐ Tris pufrové solanky obsahující 0,1% BSA, 2 mM glukózy a 1 mM HEPRS, pH 7,5 („testovací pufr“), a tak se vymyje veškerý zbylý blokovací pufr. Potom se deska odvodní a vysuší na papírovém ručníku, a tak se odstraní pufr z rubové strany desky.
Potom se připraví zásobní roztok VCAM-IgG-AP (4 pg/ml v testovém pufru) a filtruje se přes
0,2 μ jehlový filtr, který váže nižší proteiny (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI # 4454). Tento roztok se poté zředí 1:10 v testovém pufru a přidá se 25 μΐ do každé jamky promyté desky.
Inhibitor buněčné adheze, který se testuje, se zředí na dvojnásobek konečné koncentrace v testovém pufru a přidá se 25 μΐ každého zředění do tří jamek na desce. Konečné použité koncentrace se pohybují v rozmezí 0,01 nM až 10 μΜ. Kontrolní jamky pro úplnou vazbu a nespecifickou vazbu obsahují 25 μΐ testovaného pufru místo inhibitoru. Jamky pro úplnou vazbu obsahují buňky a VCAM-IgG-AP v testovém pufru. Jamky pro nespecifickou vazbu obsahují pouze VCAM-IgG-AP v testovém pufru.
-73CZ 299054 B6
Jurkatovy buňky se promyjí jednou v testovém pufrum a tak se odstraní růstové médium a znovu se suspendují v 8 x 106/ml v testovém pufru obsahujícím 2 mM MnCl2. Do každé jamky, která obsahuje 50 μΐ testového pufru (pro dodržení konečného objemu 100 μΐ na jamku), kromě jamek pro nespecifickou vazbu, se přidá 50 μΐ Jurkatových buněk. Obsah jamek se opatrně smísí pomocí vybočení okrajů desky. Deska se poté nechá v klidu inkubovat 60 minut při teplotě místnosti.
Po skončení šedesátiminutové inkubace se deska umístí do vakuového zařízení s rozvodem a jamky se odvodní. Do každé jamky se opatrně přidá 100 μΐ testového pufru obsahujícího 1 mM ío MnCl2 (promývací pufr) tak, aby se neporušily buňky na dně. Promývací pufr se odstraní pomocí vakua a deska se znovu promyje 150 μΐ promývacího pufru. Po odvedení promývacího pufru se rubová strana desky osuší papírovým ručníkem.
Dále se připraví roztok 10 mg/ml 4-nitrofenylfosfátu v 0,1 M glycinu, 1 mM ZnCl2, pH 10,5 (substrátový pufr) a 100 μΐ se okamžitě přidá do každé jamky. Aby došlo ke kolorimetrické reakci, deska se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se zastaví pomocí přidání 100 μΐ 3 N NaOH do každé jamky.
Pomocí přístroje s vakuovým rozvodem se obsah 96 jamkové filtrační desky převede přímo do
96 jamkové desky s rovným dnem. Množství VCAM konjugátu vázaného k buňkám se určí pomocí pozorování desky při vlnové délce 405 nm. Procento vazby se určí pomocí vzorce:
[(ATb - Ans) - (A] - Ans)]/(Atb - Ans) x 100 = % vazby, kde ATB je absorbance při 405 nm jamek obsahujících CS1 bez přidání inhibitoru; ANS je absorbance při 405 nm jamek, které neobsahují CS1; a Aje absorbance při 405 nm jamek, které obsahují inhibitor podle předkládaného vynálezu.
Pomocí stejné zkoušky se testovaly další sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Hodnoty IC50 jsou srovnatelné s hodnotami odvozenými ze zkoušky vazby CS1 popsané v předchozím příkladu, ačkoli určité sloučeniny vykazují při této zkoušce až desetkrát vyšší vaznost než při předchozí.
Příklad 55
Snížení přecitlivělosti při doteku u myší
Samice Balb/c myší Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME) o hmotnosti 20 g se zanestetizují pomocí pentobarbitalu sodného (90 mg/kg, i.p.). Na 3 cm2 kůže na břiše se důkladně oholí srst.
Kůže se poté očistí 70% ethanolem a aplikuje se 25 μΐ 0,5% DNFB ve směsi 4:1 objem/objem aceton:olivový olej na obnaženou kůži na břiše. Poté se lehce poškrábe kůže pomocí konce aplikační pipety a vyprovokuje se lehký zánět. Dvacetčtyři hodin po úvodním dráždění se myši znovu na stejném místě břišní pokožky dráždí 25 μΐ DNFB, znovu následuje lehké poškrábání pokožky koncem pipety. Při druhém dráždění se myši, které nejsou v narkóze musí držet.
V pátém dni (120 hodin po prvním dráždění) se myši anestetizují pomocí směsi 90:10 mg/kg ketamimxylazin, i.p. a aplikuje se dráždidlo v dávce 10 μΐ 0,2% DNFB na hřbetní povrch levého ucha. Na pravé ucho se podobně aplikuje směs 4:1 objem/objem acetomolivový olej.
Čtyři hodiny po vyvolání imunitní odpovědi se myším podávají různé koncentrace inhibitorů podle předkládaného vynálezu ve 100 μΐ 0,5% pufru fosfátu sodného, pH 8,8, a 3% objem/objem DMSO pomocí podkožní injekce. Méně rozpustné inhibitory někdy vyžadovaly přidání až 30 % DMSO při nejvyšších testovaných koncentracích. Při každém testu byla použita skupina 8 myší. Pro srovnání bylo provedeno testování pozitivní (PS2 „protimyší“ VLA-4 protilátka, 8 mg/kg,
-74CZ 299054 B6
i.v.) a negativní (solný fyziologický roztok pufrovaný fosfátem, PBS, 100 μΐ, i.v.; DMSO v PBS, 100 μΐ s.c.) skupiny, které bylo součástí zkoušky testovaných sloučenin.
Dvacetčtyři hodin po dráždění byly myši znovu anestetizovány pomocí směsi ketamin:xylazin au obou uší byla pomocí technického mikrometru změřena tloušťka ucha s přesnosti na 10 4 palce. Otok ucha u každé myši byl jiný u kontrolního a DNFB drážděného ucha. Typický neinhibovaný otok ucha byl 65-75 x KL*. Inhibice otoku ucha byla posouzena pomocí porovnání léčené skupiny s negativně kontrolovanou skupinou. Procento inhibice se vypočítá podle vzorce:
střední otok ucha negativní kontrolní skupiny-střední otok ucha testované skupiny střední otok ucha negativní kontrolnískupiny io Statistické hodnoty v testovaných skupinách byly zpracovány pomocí výpočtu Turkey-Kramer (JMP, SAS Institut), za použití p<0,05.
Inhibitory podle předkládaného vynálezu způsobují statisticky významné snížení otoku ucha jako odpovědi na dráždění ucha myši pomocí DNFB ve srovnání s neinhibovanými kontrolními zvířaty.
Příklad 56
Inhibice citlivosti alergických ovcí na Askaris antigen
Pro studii byly použity ovce, které dříve vykazovaly jak včasnou, tak pozdní bronchiální reakci na antigen Askaris suum. Postup, použití při tomto pokusu je popsán v W. M. Abraham a kol., J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), kromě toho, že inhibitory podle předkládaného vynálezu, které byly podávány živočichům se rozpustily v 3 až 4 ml 50% vodného ethanolu a podávaly se ve formě aerosolového spreje.
Výsledky ukazují, že všechny inhibitory VLA-4 podle předkládaného vynálezu vykazují odezvu spojenou s podáváním antigenu Ascaris suum.
Ačkoli jsme dříve uvedli mnoho provedení podle předkládaného vynálezu, je zřejmé, že naše základní sloučeniny mohou být pozměněny za vzniku jiných sloučenin a způsobů, které využívají sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Proto tedy bude oceněno, že rozsah tohoto vynálezu je definován v nárocích, které jsou připojeny níže, spíše než specifická provedení, která byla prezentována výše pomocí příkladů.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje nové semipeptidické sloučeniny, které inhibují vázání ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou využitelné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a chorob spojených s touto adhezi, jako jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity samotné nebo ve spojení s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly pro inhibici, prevenci nebo potlačení buněčné adheze. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze způsobené VLA-4 a způsob využití sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu pro inhibici buněčné adheze.
-75CZ 299054 B6
Přehled
(1) Obecné Informace:
(i) Uchazeč:
(A) Jméno: Biogen, lne. (kromě US)
(B) Ulice: 14 Cambridge center
(C) Město: Cambridge
(D) Stát: Massachusetts
(E) Země: Spojené státy americké
(F) Směrovací číslo (ZIP): 02142
(G) Telefon: 617-679-2200
(H) TELEFAX: 617-679-2838
(A) Jméno: Ko-Chung Lin (pouze US)
(B) Ulice: 253 Lincoln Street
(C) Město: Lexington
(D) Stát: Massachusetts
(E) Zěmě: Spojené státy americké
(F) Směrovací číslo (ZIP): 02173
(A) Jméno: Steven P. Adams (pouze US
(B) Ulice: 12 Berkley Lané
(C) Město: Andover
(D) Stát: Massachusetts
(E) Země: Spojené státy americké
(F) Směrovací číslo (ZIP) : 01810
(A) Jméno: Alfredo C. Castro (pouze
(B) Ulice: 31 Glenwood Avenue;
(C) Město: Woburn
<D) Stát: Massachusetts
(E) Země: Spojené státy americké
(F) Směrovací číslo (ZIP): 01801
(A) Jméno: Craig N. Zimmerman (pouze US) (B) Ulice: 134 Highland Avenue #6 (C) Město: Somerville (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02143 (A) Jméno: Julio Hernan Cuervo (pouze US) (B) Ulice: 16 Elmer Street #303 (C) Město: Cambridge (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02138 (A) Jméno: Wen-Cherng Lee (pouze US) (B) Ulice: 192 Spring Street
-76CZ 299054 B6 (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02173 (A) Jméno: Charles E. Hammond (pouze US) (B) Ulice: 4 Chester Avenue (C) Město: Burlington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01803 (A) Jméno: Mary Beth Carter (pouze US) (B) Ulice: 106 Sycamore Street (C) Město: Belmont (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02178 (A) Jméno: Ronald G. Almquist (pouze US) (B) Ulice: 50 Solomon Pierce Road (C) Město: Lexington (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 02178 (A) Jméno: Carol Lee Ensinger (pouze US) (B) Ulice: 732 Princeton Blvd. Apt #20 (C) Město: Lowell (D) Stát: Massachusetts (E) Země: Spojené státy americké (F) Směrovací číslo (ZIP): 01851 (ii) Název vynálezu: Inhibitory buněčné adheze (iii)Počet sekvencí: 4 (iv) Počítačová verze:
(A) Typ nosiče: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilní (C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software: Patent In Release #1.0, Verze #1.30 (EPO) (ví) Údaje z předchozích aplikací (A) Číslo aplikace: US 08/498 237 (B) Datum: 11. 7. 1995 (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 1:
-77CZ 299054 B6 (1) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 8 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (iii) Hypotetický: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 1:
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
5 (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 2:
(1) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 5 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne (iv) Anti význam: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 2:
Glu Ile Leu Asp Val
5 (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 3:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 5 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne (iv) Anti význam: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 3:
Leu Asp Val Pro Ser
5
-78CZ 299054 B6 (2) Informace pro sekvenci identifikační číslo 4:
(i) Charakteristiky sekvence:
(A) Délka: 27 aminokyselin (B) Typ: aminokyselina (C) Počet pramenů: jeden (D) Topologie: lineární (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Ne (xi) Popis sekvence: Identifikační číslo sekvence: 4:
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu 15 10 15
His Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr

Claims (49)

  1. ίο 1. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze obecného vzorce I
    Ζ-ζΥ’ΗΥ'ΗΥϋηΧ (I) a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, kde:
    Z je vybráno ze skupiny, která se skládá z alifatické acylové skupiny substituované N-arylamidovou skupinou; heterocyklylové skupiny; substituované aralkylkarbonylové skupiny;
    20 heterocykloalkylkarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou;
    25 aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou; alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylové skupiny; aralkylsulfonylové skupiny; arylsulfonylové skupiny; cykloalkylsulfonylové skupiny popřípadě spojené s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylové skupiny; heterocyklylalkylsulfonylové skupiny;
    30 aryloxykarbonylové skupiny; cykloalkyloxykarbonylové skupiny; heterocyklyloxykarbonylové skupiny heterocyklylalkoxykarbonylové skupiny; monoalkylaminokarbonylové skupiny nebo dialkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; (alkyl) (aralkyl)aminokarbonylové skupiny; monoaralkylaminokarbonylové skupiny nebo diaralkylaminokarbonylové skupiny; monoarylaminokarbonylové skupiny nebo diarylaminokarbonylové skupiny;
    35 (aryl)(alkyl)aminokarbonylové skupiny; monocykloalkylaminokarbonylové skupiny nebo dicykloalkylaminokarbonylové skupiny; heterocyklylaminokarbonylové skupiny; heterocyklylalkylaminokarbonylové skupiny; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; (aralkyl)-79CZ 299054 B6 (heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylové skupiny; alkenoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinylsulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; cyklo5 alkenylkarbonylové skupiny; cykloalkenylsulfonylové skupiny;
    cykloalkylaiky 1 sulfonylová skupiny; arylaroylové skupiny, biarylsulfonylové skupiny; alkoxysulfonylové skupiny; aralkoxysulfonylové skupiny; alkylaminosulfonylové skupiny; aryloxysulfonylové skupiny; arylaminosulfonylové skupiny; N-arylmočovinovou substituované ío alkanoylové skupiny; N-arylmočovinou substituované alkylsulfonylové skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituované karbonylové skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituované sulfonylové skupiny; alkenoxykarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenoxysulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoxykarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkinoxysulfonylové skupiny popřípadě
    15 substituované arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylové skupiny nebo alkinylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylové skupiny nebo alkinylaminosulfonylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou; acylamino skupinou substituované alkanoylové skupiny; acylamino skupinou substituované alkylsulfonoylové skupiny; aminokarbonylovou skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou
    20 skupinou substituované alkanoylové skupiny; karbamoylovou skupinou substituované alkylsulfonylové skupiny; heterocyklylaminosulfonylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované aralkoylové skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituované aralkylsulfonylové skupiny; oxokarbocyklylové skupiny spojené s arylsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylové skupiny; Ν',Ν'-alkylarylhydrazinkarbonylové skupiny; aryloxy skupinou substituo25 váné alkanoylové skupiny a heterocyklylalkylsulfonylové skupiny;
    Y1 je-NC^KTRWj-CCO)-;
    Y2 je-N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
    každé Y3 představuje obecný vzorec -N(R’)-C(R2)(A3)-C(O)-;
    každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku; alkylové skupiny; aralkylové skupiny; alkenylové skupiny; alkinylové skupiny; cykloalkylové skupiny; cykloalke35 nylové skupiny; cykloalkylalkylové skupiny; arylové skupiny; aminoalkylové skupiny; monoalkylovou skupinou nebo dialkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; monoaralkylovou skupinou nebo diaralkylovou skupinou substituované aminoalkylové skupiny; hydroxyalkylové skupiny; alkoxyalkylové skupiny; merkaptoalkylové skupiny; a thioalkoxyalkylové skupiny
    A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino-substituovanou acylamino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxykarbonylovou skupinou,
    45 aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou; aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou;
    A2 je vybráno ze skupiny skládající se z kyselých funkčních skupin a alkylové skupiny popřípadě substituované kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
    -80CZ 299054 B6 každé A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; arylové skupiny; cykloalkylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, aminosubstituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy
    5 skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou
    10 nebo heterocyklickou skupinou;
    nebo R1 a jakékoli A společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří tří až šestičlenný heterocyklický kruh;
    15 každé R2 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku a alkylové skupiny; n je celé číslo 0 až 8; a
    X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny;
    20 hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny;
    25 arylamino skupiny; heterocyklické skupiny; monokarboxylovou skupinou nebo biskarboxylovou kyselinou substituované alkylamino skupiny; heterocyklylamino skupiny; a heterocyklickou skupinou substituované alkylamino skupiny;
    s výhradou, že sloučeninou obecného vzorce I výslovně není N'-karboxymethyl-N-(fenylacetyl30 L-leucyl-L-aspartyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanin-L-prolyl)pirazin, tj. když Z=fenylacetylová skupina, Y1= leucin, Y2 = asparagová, Y3 = fenylalanylprolyl, n = 2 a X = 4-karboxymethylpiperazinylová skupina, a výslovně není fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-Lfenylalanyl-D-prolinamid, tj. když Z = fenylacetylová skupina, Y1 = leucin, Y2 = kyselina asparagová, Y3 = fenylalanylprolyl, n = 2 a X = NH2;
    přičemž alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; alkenyl znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; alkinyl znamená alkinylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; cykloalkenyl znamená cyklickou alkenylovou skupinu
    40 obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb; heterocyklický kruh znamená nearomatickou 3- až 10-člennou kruhovou skupinu obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry;
    a arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která
    45 obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo heterocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou
    50 skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu,
    55 indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu,
    -81 CZ 299054 B6 benzo[b]thiofenylovou skupinu, 1 H-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou
    5 skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu, a dále s výhradou, že Z není pyridylkarbonyl, pyridylacetyl, ftalimido, 3-chinolinoyl, pyrazolylkarbonyl nebo 2-pyrazinylkarbonyl v případě, že jsou splněny všechny následující podmínky: 1) Y2 je kyselina asparagová, 2) Y3 je valin, isoleucin, fenylalanin, prolin, tryptofan, tyrosin nebo leucin, a 3) n je ίο 1; a rovněž svýhradou, že Znění pyridylkarbonyl, pyridylacetyl, ftalimido, 3-chinolinoyl, pyrazolylkarbonyl nebo 2-pyrazinylkarbonyl v případě, že Y2 je kyselina asparagová a n je 0.
  2. 2. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde:
    15 Z je vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny substituované N-arylamido skupinou; heterocykloalylové skupiny; substituované aralkylkarbonylové skupiny; heterocykloalkylkarbonylové skupiny; cykloalkylkarbonylové skupiny popřípadě spojené s arylovou skupinou; heterocyalkoxykarbonylové skupiny; alkylaminokarbonylové skupiny; arylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)amino skupinou; alkoxy20 karbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinou; aralkylaminokarbonylové skupiny popřípadě substituované bis(alkylsulfonyl)amino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou nebo alkenylovou skupinou; každé R1 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, aralkylové skupiny; a
    25 X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny;
    30 aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklické skupiny; a (monokarboxylovou skupinou nebo biskarboxylovou kyselinou) substituované alkylamino skupiny.
  3. 3. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde A1 je vybráno ze skupiny
    35 skládající se z cykloalkylová skupiny; heterocyklického kruhu (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady); a alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou, substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkoxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,
    40 alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, thioalkoxy skupinou nebo heterocyklickou skupinou.
    45
  4. 4. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 3, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z aminokarbonylethylové skupiny, benzylové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny, karboxyethylové skupiny, cyklohexylové skupiny, 1-hydroxyethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny, 1-methy lpropy lové skupiny, methylthioethylové skupiny, n-propylové skupiny, isopropylové skupiny, methoxykarbonylaminobuty50 lové skupiny, 6-aminohexanoylaminobutylové skupiny a (pokud A1 a R1 jsou uvažovány dohromady) azetidinové skupiny, aziridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny, a piperidinové skupiny.
  5. 5. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 4, kde A1 je vybráno ze skupiny skládající se z benzylové skupiny, n-butylové skupiny, isobutylové skupiny, methylthioethylové
    -82CZ 299054 B6 skupiny, cyklohexylové skupiny, 1-methylpropylové skupiny, n-propylové skupiny a isopropylové skupiny.
  6. 6. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 4, kde A1 je (pokud A1 a R1 jsou
    5 uvažovány dohromady) pyrrolidinová skupina.
  7. 7. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde A2 je vybráno ze skupiny skládající se z alkylové skupiny popřípadě substituované amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, io hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NH-obsahující heterocyklickou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; aralkylovou skupinou popřípadě substituovanou amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NHobsahující heterocyklickou skupinou, hydroxylovou skupinou, nebo merkapto skupinou; a heterocyklického kruhu (když A2 a R1 jsou uvažovány dohromady).
  8. 8. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 7, kde A2 je vybráno ze skupiny skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny, 1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmethylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny, imidazolylmethylové skupiny, N-Bn-imidazolylmethylové skupiny, fenylové
    20 skupiny, karbomethoxymethylové skupiny, karbobenzyloxymethylové skupiny, a (když A2 a R1 jsou uvažovány dohromady) azedininové skupiny, aziridinové skupiny, pyrrolidinové skupiny a piperidinové skupiny.
  9. 9. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 8, kde A2 je vybráno ze skupiny
    25 skládající se z karboxymethylové skupiny, 2-karboxyethylové skupiny, 1-karboxyethylové skupiny, hydroxylaminokarbonylmetnylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, merkaptomethylové skupiny a imidazolylmethylové skupiny.
  10. 10. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde A3 je nezávisle vybraná ze
    30 skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cykloaklylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkoxy skupinou, merkapto skupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou nebo amino skupinou substituovanou acylamino
    35 skupinou.
  11. 11. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 10, kde A3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů; cyklohexylové skupiny; a alkylové skupiny popřípadě substituované fenylovou
    40 skupinou, cyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou, methoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou, nebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
    45
  12. 12. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde každé Y3 je nezávisle vybráno ze skupiny skládající se z aminokyselinových vedlejších řetězců a odpovídajících chráněných derivátů.
  13. 13. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde
    50 n je 2;
    Y1 je leucinyl;
    Y2 je aspartyl; a Y3 je valinylprolinyl.
    -83CZ 299054 B6
  14. 14. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde X je vybráno ze skupiny skládající se z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylové skupiny; amino skupiny; monoalkylamino skupiny a dialkylamino skupiny popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou,
    5 karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny popřípadě substituované karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; N-obsahující heterocyklické skupiny; bis-karboxylovou skupinou substituované alkylaminoskupiny a (mono- nebo biskarboxy)methylaminokarbonylovou skupilo nou substituované N-obsahující heterocyklické skupiny.
  15. 15. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 14, kde X je vybráno ze skupiny skládající se z amino skupiny, methylamino skupiny, isopropylamino skupiny, isobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, isoamylové skupiny, isopentylamino
    15 skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmethylamino skupiny, methylfenylamino skupiny, fenylmethylamino skupiny, fenylamino skupiny 4-methoxyfenylmethylamino skupiny, dimethylamino skupiny, diisopropylamino skupiny, diisobutylamino skupiny, hydroxylové skupiny, methoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, 2-piperidinkarboxylové skupiny, N'-(a,cc-biskarboxymethyl)-2-piperidinkarbox20 amidové skupiny, N'-karboxymethyl-2-piperidinkarboxamidové skupiny, l-hydroxymethyl-2methylpropylamino skupiny, l-N-methylamido-l-methylethylamino skupiny, 3,3-dimethylbutylamino skupiny, l-N'-methylamidobutylamino skupiny, l-amido-2-methylbutylamino skupiny, l-karbomethoxy-2-methylbutylamino skupiny, l-N'-methylamino-2-methylbutylamino skupiny, 1-karboxy-l-fenylmethylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylové
    25 skupiny, N-fenylpiperazinylové skupiny, pipekolinylové skupiny, a piperazinylové skupiny.
  16. 16. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde Z je vybráno ze skupiny skládající se z alifatické acylové skupiny substituované N-arylamido skupinou, substituované aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloalylové skupiny a heterocykloalkylkarbonylové skupiny,
    30 acylové skupiny, aroylové skupiny, aralkylkarbonylové skupiny, heterocykloalové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aralkoxykarbonylové skupiny a heterocykloalkylkarbonylové skupiny.
  17. 17. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 16, kde Z je (N-Ar'-močovinou)
    35 para-substituovaná aralkylkarbonylová skupina.
  18. 18. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 17, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná fenylmethylkarbonylová skupina.
    40
  19. 19. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 2, vybraný ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1 (L-prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[fenylamino]karbonyl]amino]-(3-methoxyfenyl)]acetyl)-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 2 L-prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[fenylaminokarbonyl]amino]45 (3-methoxyfenyl)]acetyl)-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 144 (L-Prolin, 1-[N-[N[N-[[4-[[(2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-Lvalyl]-), 145 (L-Prolin, l-[N[N[N-[[4[[fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl)-La-aspartyl]-L-valyl]-), 146 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino] fenyl] acetyl]-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 147 (L-Prolinamid, 1-[N-[N-[N50 [[4-[[fenylamino]karbonyl]amino](3-methoxyfenyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl], 148 (L-Prolinamid, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 206 (L-Prolin, l-[N[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 315 (L-Prolin, 1-[N-[N[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-methionyl]-L-a-aspartyl]-L-84CZ 299054 B6 valyl]-), 316 (L-Prolin, l-(N-[N-[N-[[4-[[(fenylamino]karbonyl]amino] (2-pyridyl)]acetyl]L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 317 (L-Prolinamid, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino(3-methoxyfenyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 337 (LSerin, l-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]5 L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-), 338 (L-threonin, l-[N-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-Lseryl]-), 345 (L-Valin, l-EN-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-Lleucyl]-L-a-aspartyl]-) 346 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(6-methyl-2-pyridyl)amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl-), 347 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-fluorfenyl)ío amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 357 (L-Prolinamid, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]L-valyl]-), 358 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-, sloučenina s dvěma ekvivalenty 2-amino-2(hydroxymethyl)-l,3-propanediolu) a 359 (L-Prolin, l-[N-[N-[N-[[4-[[(2-methylfenyl)15 amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-, disodná sůl).
  20. 20. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 19, vybraný ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 1, 206, 316, 358 a 359.
    20
  21. 21. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 20, vybraný ze skupiny skládající se ze sloučenin číslo 358 a 359.
  22. 22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli nároků 1 až 21 v množství, které je účinné pro prevenci, inhibici nebo potlačení
    25 buněčné adheze, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo vybrané ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunodulátory, antipsoriatika a
    30 antidiabetika.
  24. 24. Použití semipeptidového inhibitoru podle některého z nároků 1 až 21, případně v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolika, imunomodulátory, anti35 psoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci, inhibici nebo potlačení buněčné adheze.
  25. 25. Použití semipeptidového inhibitoru podle některého z nároků 1 až 21, případně v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika,
    40 protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětu.
  26. 26. Použití semipeptidového inhibitoru podle některého z nároků 1 až 21, případně v kombinaci
    45 s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci, inhibici nebo potlačení zánětu spojeného s buněčnou adhezi.
    50
  27. 27. Použití semipeptidového inhibitoru podle některého z nároků 1 až 21, případně v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci, inhibici nebo potlačení imunitní nebo autoimunitní reakce.
    -85CZ 299054 B6
  28. 28. Použití semipeptidového inhibitoru podle některého z nároků 1 až 21, případně v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, anti5 psoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci, inhibici nebo potlačení imunitní nebo autoimunitní reakce spojené s buněčnou adhezí.
  29. 29. Použití semipeptidového inhibitoru podle některého z nároků 1 až 21, případně v kombinaci s činidlem vybraným ze skupiny obsahující kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatika, io protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunomodulátory, antipsoriatika a antidiabetika, pro výrobu léčiva určeného pro prevenci onemocnění vybraných ze skupiny obsahující astma, arthritidu, psoriázu, odmítnutí transplantované tkáně, mnohonásobnou sklerózu, cukrovku a zánětlivá střevní onemocnění.
    15 30. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1 obecného vzorce I
    Z4Y'HY2HY3)n-X (i) nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, přičemž v obecném vzorci
    Z znamená (N-Ar'-močovina)-para-substituovanou aralkylkarbonylovou skupinu;
    Y1 znamená-N(R’)-C(R2)-( A1 )-C(O)-;
    25 Y2 znamená-N(R’)-C(R2)-(A2)-C(O)-;
    každý Y3 znamená -N(R])-C(R2)-(A3)-C(O)-;
    každý R1 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu; aralkylovou
  30. 30 skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, mono- nebo dialkylem-substituovanou aminoalkylovou skupinu, mono- nebo diaralkylem substituovanou aminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu a thioalkoxyalkylovou skupinu;
    A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxy40 skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylamínokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo hetero45 cyklickou skupinou;
    A2 je zvolen z množiny zahrnující kyselé funkční skupiny a alkylovou skupinu případně substituovanou kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselinou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
    každý A3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupino, amino-substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, arylovou skupinou, cykloalkylovou
    55 skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou
    -86CZ 299054 B6 skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo hetero5 cyklickou skupinou;
    nebo R1 a některý A společně s atomy, ke kterým jsou vázány, tvoří 3- až 6-člennou kruhovou heterocyklickou skupinu;
    io každý R2 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu; n znamená celé číslo od 0 do 8 a
    X je zvolen z množiny zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupinu;
    15 hydroxylovou skupinu, aminoskupinu; alkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případně substituovanou karboxyskupinu; diaralkylaminoskupinu; arylamino20 skupinu; heterocyklickou skupinu; (mono- nebo bis-karboxylovou kyselinouj-substituovanou alkylaminovou skupinu; heterocyklylaminoskupinu a heterocyklylem-substituovanou alkylaminoskupinu, přičemž alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; alkenyl zname25 ná alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; alkinyl znamená alkinylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; cykloalkenyl znamená cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb; heterocykl nebo heterocyklický kruh znamená nearomatický 3- až 10-člennou kruhovou skupinu obsahující
    30 alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry;
    a arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthracenylovou skupinu; nebo a hetero35 cyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou
    40 skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5trithianylovou skupinu, indalizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[bjfuranylovou skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, 1 H-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou
    45 skupinu, chinolinylovou skupinu, isochonolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8-naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu, a
    Ar' má význam definovaný výše pro arylovou skupinu, přičemž tato arylová skupina obsahuje ještě až tři substituenty zvolené z množiny zahrnující halogen, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethylenovou skupinu, 1,2-dioxyethyle55 novou skupinu, alkoxyskupinu, alkenyskupinu, alkinoxyskupinu, alkylaminovou skupinu,
    -87CZ 299054 B6 alkinylaminovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, Nalkylmočovinovou skupinu a Ν,Ν-dialkylmočovinovou skupinu.
    5
  31. 31. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém každý Y3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyseliny a odpovídající chráněné deriváty.
  32. 32. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém ίο n znamená 2;
    Y1 znamená leucinylovou skupinu;
    Y2 znamená aspartylovou skupinu a
    Y3 znamená valinylprolinylovou skupinu.
  33. 33. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém Z znamená (N-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmethylkarbonylovou skupinu.
  34. 34. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokarbonylethylovou skupinu, benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 1-methylpropylovou
    25 skupinu, methylthioethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxykarbonylaminobutylovou skupinu, 6-aminohexanoylaminobutylovou skupinu a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidininovou skupinu.
    30 35. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 34, ve kterém A1 je zvolen z množiny zahrnující benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, methylthioethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, n-propylovou skupinu a isopropylovou skupinu.
  35. 35
  36. 36. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém A2 je zvolen z množiny zahrnující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, N-Bn-imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, karbobenzyloxymethylovou skupinu
    40 a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidinovou skupinu.
  37. 37. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 36, ve kterém A2 je zvolen z množiny zahrnující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou
    45 skupinu, hydroxylaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu a imidazolylmethylovou skupinu.
  38. 38. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém A3 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou
    50 skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, araloxyskupinou, merkaptoskupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou nebo amino-substituovanou acylaminoskupinou.
    -88CZ 299054 B6
  39. 39. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 38, ve kterém A3 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cyklohexylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, methoxyskupinou, benzyl5 oxyskupinou, merkaptoskupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou nebo 6-aminohexanoylaminoskupinou.
  40. 40. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 30, ve kterém X je zvolen z množiny ío zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupinu; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; mono- a dialkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případ15 ně substituovanou karboxyskupinou; diaralkylaminoskupinu; arylaminoskupinu, N-obsahující heterocyklickou skupinu; bis-karboxylovou kyselinou-substituovanou alkylaminovou skupinu a (mono- nebo bis-karboxy)methylaminokarbonylem-substituovanou heterocyklickou skupinu.
  41. 41. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 40, ve kterém X je zvolen z množiny
    20 zahrnující aminoskupinu, methylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, t-butylaminoskupinu, isoamylovou skupinu, isopentylaminoskupinu, hexylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu, cyklohexylmethylaminoskupinu, methylfenylaminoskupinu, fenylmethylaminoskupinu, fenylaminoskupinu, 4-methoxyfenylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diisopropyl25 aminoskupinu, diisobutylaminoskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, n-butoxyskupinu, t-butoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 2-piperidinkarboxylovou kyselinu, N'-(alfa,alfa'-biskarboxymethyl)-2-piperidmkarboxamidovou skupinu, N'-karboxymethyl-2-piperidinkarboxamidovou skupinu, l-hydroxymethyl-2-methylpropylaminoskupinu, 3,3-dimethylbutylaminoskupinu, l-N'-methylaminobutylaminoskupinu, l-amido-2-methylbutylaminoskupinu, 130 karbomethoxy-2-methylbutylaminoskupinu, l-N'-methylamido-2-methylbutylaminoskupinu, 1-karboxy-l-fenylmethylaminoskupinu, morfolinoskupinu, piperidinylovou skupinu, N-fenylpiperidinylovou skupinu, popekolinylovou skupinu a piperazinylovou skupinu.
  42. 42. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 1 obecného vzorce 1 ζ-ΤΥ’ΗΥ'ΗΥ^η-Χ (i) nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, přičemž v obecném vzorci I
    40 Z je zvolen z množiny zahrnující alkylsulfonylovou skupinu; aralkylsulfonylovou skupinu; arylsulfonylovou skupinu; cykloalkylsulfonylovou skupinu případně spojenou s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; alkenylsulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; alkinylsulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; cykloalkenylsulfonylovou skupinu; cykloalkylalkyl45 sulfonylovou skupinu; biarylsulfonylovou skupinu; alkoxysulfonylovou skupinu; aralkoxysulfonylovou skupinu; alkylaminosulfonylovou skupinu; aryloxysulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; N-arylmočovinou-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; N-arylmočovinou-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; cykloalkenylem-substituovanou sulfonylovou skupinu; alkenoxysulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupi50 nou; alkinoxysulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; alkinylaminosulfonylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou; acylamino-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; karbamoylem-substituovanou alkylsulfonylovou skupinu; heterocykylaminosulfonylovou skupinu, karboxyalkylem-substituovanou aralkylsulfonylovou skupinu; arylsulfo55 nylovou skupinu spojen s oxokarbocyklilovou skupino a heterocyklylalkylsulfonovou skupinu;
    -89CZ 299054 B6
    Y1 znamená-N(R1)-C(R2)-(A1)-C(O)-;
    Y2 znamená-N(R’)-C(R2)-(A2)-C(O)-;
    každý Y3 znamená -N(R])-C(R2)-(A3)-C(O}-;
    každý R1 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku; alkylovou skupinu; aralkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou
    10 skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, mono- nebo dialkylem-substituovanou aminoalkylovou skupinu, mono- nebo diaralkylem substituovanou aminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, merkaptoalkylovou skupinu a thioalkoxyalkylovou skupinu;
    15 A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupínou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou
    20 skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo heterocyklickou skupinou;
    A2 je zvolen z množiny zahrnující kyselé funkční skupiny a alkylovou skupinu případně substituovanou kyselou funkční skupinou, chráněnou kyselinou funkční skupinou nebo arylovou skupinou;
    30 každý A3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; arylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupino, amino-substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, amino-substituovanou acylaminoskupinu, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyloxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupi35 nou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkaptoskupinou, thioalkoxyskupinou nebo heterocyklickou skupinou;
    nebo R1 a některý A společně s atomy, ke který jsou vázány, tvoří 3- až 6-člennou kruhovou heterocyklickou skupinu;
    každý R2 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu;
    n znamená celé číslo od 0 do 8 a
    X je zvolen z množiny zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupinu; hydroxylovou skupinu, aminoskupinu; alkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxy50 skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případně substituovanou karboxyskupinu; diaralkylaminoskupinu; arylaminoskupinu; heterocyklickou skupinu; (mono- nebo bis-karboxylovou kyselinouj-substituovanou
    -90CZ 299054 B6 alkylaminovou skupinu; heterocyklylaminoskupinu a heterocyklylem-substituovanou alkylaminoskupinu, přičemž alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů; alkenyl zna5 mená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; alkinyl znamená alkinylovou skupinu obsahující 2 až 10 uhlíkových atomů; cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů; cykloalkenyl znamená cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 4 až 8 uhlíkových atomů a jednu nebo více dvojných vazeb; heterocykl nebo heterocyklický kruh znamená nearomatický 3- až 10-člennou kruhovou skupinu obsahující ío alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry;
    a arylová skupina znamená karbocyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, a anthraecenylovou skupinu; nebo a hetero15 cyklickou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, která obsahuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu,
    1.2.3- oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-triazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu,
    20 pyridazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, 1,3,5-triazinylovou skupinu, 1,3,5-trithianylovou skupinu, indalizinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, 3H-indolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, benzo[b]furanylovou skupinu,
    2.3- dihydrobenzofuranylovou skupinu, benzo[bithiofenylovou skupinu, 1 H-indazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, 4H25 chinolizinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, 1,8— naftyridinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, pyrazolo[l,5-c]triazinylovou skupinu.
  43. 43. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 42, ve kterém A1 je zvolen z množiny zahrnující aminokarbonylethylovou skupinu, benzylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, karboxyethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, 1-methoxypropylovou
    35 skupinu, methylthioethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxykarbonylaminobutylovou skupinu, 6-aminohexanoylaminobutylovou skupinu a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidininovou skupinu.
    40
  44. 44. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 42, ve kterém A2 je zvolen z množiny zahrnující karboxymethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, hydroxyaminokarbonylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, merkaptomethylovou skupinu, imidazolylmethylovou skupinu, N-Bn-imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, karbomethoxymethylovou skupinu, karbobenzyloxymethylovou skupinu
  45. 45 a společně s R1 také azetidinovou skupinu, aziridinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a piperidinovou skupinu.
    45. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 42, ve kterém A3 je zvolen z množiny zahrnující aminokyselinové boční řetězce a odpovídající chráněné deriváty; cykloalkylovou
    50 skupinu a alkylovou skupinu případně substituovanou arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou, araloxyskupinu, merkaptoskupinou, N-obsahující heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbony lovou skupinou nebo amino-substituovanou acylaminoskupinou.
    -91 CZ 299054 B6
  46. 46. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 42, ve kterém každý Y3 je nezávisle zvolen z množiny zahrnující aminokyseliny a odpovídající chráněné deriváty.
  47. 47. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 42, ve kterém n znamená 2;
    Y1 znamená leucinylovou skupinu; ίο Y2 znamená aspartylovou skupinu a
    Y3 znamená valinylprolinylovou skupinu.
  48. 48. Semipeptidový inhibitor buněčné adheze podle nároku 42, ve kterém X ze zvolen z množiny
    15 zahrnující alkoxyskupinu; aryloxyskupinu; aralkyloxyskupinu; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; mono- a dialkylaminoskupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylaminoskupinu; cykloalkylaminoskupinu; dicykloalkylaminoskupinu; cykloalkylalkylaminoskupinu; (alkyl)(aryl)aminoskupinu; aralkylaminoskupinu případ20 ně substituovanou; N-obsahující heterocyklickou skupinu; bis-karboxylovou skupinou-substituovanou alkylaminovou skupinu a (mono- nebo bis-karboxy)methylaminokarbonylem-substituovanou heterocyklickou skupinu.
  49. 49. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle
    25 některého z nároků 30 až 48 pro použití při prevenci, inhibici pro potlačení buněčné adheze u savce.
CZ0005298A 1995-07-11 1996-07-11 Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva CZ299054B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ5298A3 CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
CZ299054B6 true CZ299054B6 (cs) 2008-04-09

Family

ID=23980177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0005298A CZ299054B6 (cs) 1995-07-11 1996-07-11 Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6248713B1 (cs)
EP (1) EP0842196B1 (cs)
JP (2) JPH11511124A (cs)
KR (1) KR100531586B1 (cs)
CN (1) CN1195778C (cs)
AU (1) AU716276B2 (cs)
BG (1) BG63876B1 (cs)
BR (1) BR9609782A (cs)
CA (1) CA2226868A1 (cs)
CZ (1) CZ299054B6 (cs)
DE (1) DE69637328T2 (cs)
EA (2) EA001594B1 (cs)
EE (2) EE200200384A (cs)
FI (1) FI980033A7 (cs)
HU (1) HUP9802202A3 (cs)
IL (1) IL122783A (cs)
IS (1) IS4648A (cs)
MX (1) MX9800348A (cs)
NO (1) NO980097L (cs)
NZ (1) NZ312950A (cs)
PL (1) PL188446B1 (cs)
RO (1) RO121032B1 (cs)
SK (1) SK3798A3 (cs)
TR (1) TR199800028T1 (cs)
TW (1) TW570927B (cs)
UA (1) UA71888C2 (cs)
WO (1) WO1997003094A1 (cs)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) * 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
CA2261974A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
DE69833654T2 (de) * 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
AU7667498A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
DE69835688T2 (de) * 1997-10-31 2007-10-04 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte anilide
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1415099A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
WO1999054321A1 (en) * 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL139967A (en) 1998-05-28 2005-11-20 Biogen Idec Inc Beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
WO2000039103A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CA2369308A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitor compounds
RU2264386C2 (ru) * 1999-06-30 2005-11-20 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения ингибиторы vla-4
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
SK287075B6 (sk) * 1999-08-13 2009-11-05 Biogen Idec Ma Inc. Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
ES2335643T3 (es) 1999-12-16 2010-03-31 Biogen Idec Ma Inc. Metodos de tratamiento de lesion isquemica o hemorragica del sistema nervioso central usando antagonistas anti-integrinas alfa 4.
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CN1413210A (zh) 1999-12-28 2003-04-23 辉瑞产品公司 用于治疗炎症、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病的vla－4依赖性细胞结合的非肽基抑制剂
JP2003531141A (ja) 2000-04-17 2003-10-21 セルテック アール アンド ディ リミテッド エナミン誘導体
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
JP2004505110A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体
WO2002040021A2 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
AU2002219555B2 (en) 2000-12-28 2006-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. VLA-4 Inhibitors
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE60232250D1 (de) * 2001-08-20 2009-06-18 Honeywell Int Inc Bogenförmige federelemente für mikro-elektromechanischen beschleunigungssensor
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
US7247725B2 (en) 2002-10-30 2007-07-24 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
EP1650205B1 (en) 2003-07-24 2012-04-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclohexanecarboxylic acid compound
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
US20070149607A1 (en) * 2003-12-26 2007-06-28 Daichi Paharmaceutical Co., Ltd. Method for producing pyrrolidine derivative
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
EP1961750B1 (en) 2005-12-13 2013-09-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Vla-4 inhibitory drug
EP2124996A4 (en) 2007-02-20 2010-03-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS BY ADMINISTERING AN ALPHA FETOPROTEIN COMBINED WITH AN INTEGRINANT AGONIST
PL2327693T3 (pl) 2007-12-14 2012-11-30 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indole i ich zastosowanie terapeutyczne
MX2010011145A (es) 2008-04-11 2011-04-11 Merrimack Pharmaceuticals Inc Enlazadores de la albumina de suero humana y conjugados de la misma.
US8637671B2 (en) 2008-09-22 2014-01-28 Merck Canada Inc. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
CN102395586A (zh) 2009-02-17 2012-03-28 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
RS53268B (en) 2009-02-24 2014-08-29 Merck Canada Inc. INDOLE DERIVATIVES AS AN ANTAGONISTS OF CRTH2 RECEPTORS
AR079528A1 (es) * 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
CN103702985B (zh) 2010-12-23 2016-02-17 默沙东公司 作为crth2受体调节剂的喹喔啉和氮杂喹喔啉
WO2012151137A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2720545B1 (en) 2011-06-17 2016-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
SI2788349T1 (sl) 2011-12-09 2017-01-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibitorji kinaze
SG11201402986RA (en) 2011-12-09 2014-12-30 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
CN103987708B (zh) 2011-12-09 2016-06-22 奇斯药制品公司 4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基脲的衍生物及其在呼吸道疾病治疗中的用途
CN105377847A (zh) 2013-06-06 2016-03-02 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
JP7011830B2 (ja) 2015-10-14 2022-01-27 エックス－サーマ インコーポレイテッド 氷晶形成を低減するための組成物および方法
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
MA44131A (fr) 2015-12-23 2021-05-26 Chiesi Farm Spa Dérivés de 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urée et leur utlisation en tant qu'inhibiteurs de p38 mapk
AR107163A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
WO2017191098A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof
EP3510030B1 (en) 2016-09-06 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
US11111273B2 (en) 2016-11-11 2021-09-07 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha-4-beta-7 integrin
CR20190310A (es) 2016-12-29 2019-08-21 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y métodos de uso de los mismos
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
AU2018266248B2 (en) 2017-05-10 2022-01-27 Zealand Pharma A/S Homodetic cyclic peptides targeting a4β7 integrin
CR20190520A (es) 2017-05-22 2020-01-21 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
EP3630767A1 (en) 2017-05-22 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
WO2019139714A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
KR102659859B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4β7 인테그린의 억제를 위한 화합물
SI3873884T1 (sl) 2018-10-30 2025-04-30 Gilead Sciences, Inc. 3-(kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dionski derivati kot zaviralci integrina alfa4beta7 za zdravljenje vnetnih bolezni
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
WO2020143793A1 (zh) 2019-01-10 2020-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
CN114008050B (zh) 2019-06-18 2024-12-31 豪夫迈·罗氏有限公司 Jak激酶的吡唑并嘧啶芳基醚抑制剂及其用途
CN114026096B (zh) 2019-06-18 2025-02-07 豪夫迈·罗氏有限公司 四唑取代的吡唑并嘧啶类jak激酶抑制剂及其用途
US11453671B2 (en) 2019-06-18 2022-09-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine inhibitors of JAK kinases and uses thereof
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012809A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
DE69024230T2 (de) 1989-12-22 1996-05-02 Commw Scient Ind Res Org An fette gebundene aminosäuren, peptide oder deren derivate
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
EP0617705B1 (en) 1991-11-22 1997-09-24 Yeda Research And Development Company, Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU698990B2 (en) 1993-04-09 1998-11-19 Toyama Chemical Co. Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012809A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
EE03694B1 (et) 2002-04-15
EE200200384A (et) 2002-10-15
PL324491A1 (en) 1998-05-25
EE9700362A (et) 1998-06-15
NZ312950A (en) 2000-01-28
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
UA71888C2 (en) 2005-01-17
BG102241A (bg) 1998-12-30
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
IL122783A0 (en) 1998-08-16
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
MX9800348A (es) 1998-07-31
IS4648A (is) 1998-01-08
CN1193325A (zh) 1998-09-16
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
TW570927B (en) 2004-01-11
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
FI980033L (fi) 1998-03-05
NO980097D0 (no) 1998-01-09
BR9609782A (pt) 1999-03-09
FI980033A7 (fi) 1998-03-05
US6248713B1 (en) 2001-06-19
CN1195778C (zh) 2005-04-06
AU6489496A (en) 1997-02-10
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
IL122783A (en) 2005-08-31
US6596687B1 (en) 2003-07-22
AU716276B2 (en) 2000-02-24
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
SK3798A3 (en) 1998-07-08
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21
NO980097L (no) 1998-03-11
JPH11511124A (ja) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299054B6 (cs) Semipeptidový inhibitor bunecné adheze, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a jeho použitípro výrobu léciva
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR100720907B1 (ko) 세포 유착 억제제
US20070066533A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors
HK1010888B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1099708A (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090711