PL191082B1 - Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie - Google Patents

Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie

Info

Publication number
PL191082B1
PL191082B1 PL369714A PL36971497A PL191082B1 PL 191082 B1 PL191082 B1 PL 191082B1 PL 369714 A PL369714 A PL 369714A PL 36971497 A PL36971497 A PL 36971497A PL 191082 B1 PL191082 B1 PL 191082B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
vla
iiia
iib
compounds
compound
Prior art date
Application number
PL369714A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhongli Zheng
Carol L. Ensinger
Steven P. Adams
Original Assignee
Biogen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen filed Critical Biogen
Publication of PL191082B1 publication Critical patent/PL191082B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

1. Inhibitor Ilb/IIIa wybrany z grupy obejmujacej zwiazki 2. Sposób wytwarzania inhibitora Ilb/IIIa okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy: a) dostarczenie inhibitora VLA-4 zawierajacego determinante swoistosci VLA-4 i zrab integryny; b) zastapienie tej determinanty swoistosci VLA-4 determinanta swoistosci Ilb/IIIa, z wytworzeniem w ten sposób drugiego zwiazku o aktywnosci hamujacej wobec Ilb/IIIa, przy czym ten drugi zwiazek ma wzór okreslony w zastrzezeniu 1. 4. Zastosowanie zwiazku okreslonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stanów zwia- zanych z adhezja komórek Ilb/IIIa. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest inhibitor Ilb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie.
Inhibitor adhezji komórek stanowią nowe związki, które są użyteczne do hamowania, zmieniania lub zapobiegania adhezji komórek i patologiom powodowanym przez adhezję komórek. Przedstawiono sposoby identyfikowania dodatkowych nowych związków wykazujących pożądaną aktywność i również kompozycje farmaceutyczne, zawierające te związki oraz sposoby ich stosowania do hamowania i zapobiegania adhezji komórek oraz patologiom powodowanym przez adhezję komórek. Związki te i kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane jako ś rodki lecznicze lub profilaktyczne. Nadają się one w szczególnoś ci do leczenia wielu chorób zapalnych i autoimmunizacyjnych.
Adhezja komórek jest procesem, poprzez który komórki asocjują ze sobą, migrują w kierunku specyficznego celu lub umiejscawiają się w macierzy zewnątrzkomórkowej. Adhezja komórek jako taka stanowi jeden z podstawowych mechanizmów, leżących u podłoża wielu zjawisk biologicznych. Na przykład adhezja komórek jest odpowiedzialna za adhezję komórek krwiotwórczych do komórek ś ródbłonka i nastę pczą migrację tych komórek krwiotwórczych z naczyń krwionoś nych i do miejsca uszkodzenia. Adhezja komórek jako taka odgrywa rolę w patologiach, takich jak stany zapalne i reakcje immunologiczne u ssaków.
Badania podstaw molekularnych adhezji komórek wykazały, że różne makrocząsteczki powierzchniowe komórki, łącznie znane jako cząsteczki lub receptory adhezji komórek, poś redniczą w oddziaływaniach komórka-komórka i komórka-macierz. Na przykład białka z nadrodziny zwanej „integryny” są kluczowymi mediatorami oddziaływań adhezyjnych między komórkami krwiotwórczymi a ich mikrootoczeniem (M. E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions and Their Role on Leukocytes., Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365 (1990). Integryny są niekowalencyjnymi kompleksami heterodimerycznymi, składającymi się z dwóch podjednostek zwanych α i β. Istnieje co najmniej 12 róż nych podjednostek α (α 1-α6, α-L, α-M, α-Χ, α-IIB, a-V i α-E) oraz co najmniej 9 róż nych podjednostek β (β 1-β 9). W oparciu o rodzaj składników podjednostek α i β każda cząsteczka integryny jest klasyfikowana do podrodziny.
Integryna α4β 1, znana także jako bardzo póź ny antygen-4 („VLA-4”), CD49d/CD29, jest receptorem powierzchniowym komórki leukocytu, który uczestniczy w szerokim zakresie oddziaływań zarówno komórka-komórka, jak i komórka-macierz (M. E. Hemler. Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365 (1990). Służy ona jako receptor dla indukowalnego cytokiną białka powierzchniowego komórek ś ródbłonka, cząsteczki adhezyjnej-1 komórek naczyniowych („VCAM-1”), jak również dla fibronektyny białkowej macierzy międzykomórkowej („FN”) (Ruegg i współpr., J. Cell Biol., 177, str. 179 (1991); Wayner i współpr., J. Cell Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer i współpr., J. Biol. Chem., 264, str. 4684 (1989); Gehlsen i współpr., Science, 24, str. 1228 (1988)). Wykazano, że przeciwciała monoklonalne anty-VLA4 (mAb) hamują oddziaływania adhezyjne zależne od VLA-4 zarówno in vitro, jak i in vivo (Ferguson i współpr., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson i współpr., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Wyniki eksperymentów in vivo sugerują, że to hamowanie adhezji komórek zależnej od VLA-4 może zapobiegać wielu patologiom zapalnym i autoimmunizacyjnym lub je hamować (R. L. Lobb i współpr., „The Pathophysiologic role of α-4 Integrins in vivo, J. Glin. Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
Inna integryna, integryna allpllla („Ilb/IIIa”) jest najczęściej występującą integryną na powierzchni błony prawidłowych płytek; Jennings i in., J. Biol. Chem. 257, str. 10458 (1982). Prawidłowa funkcja płytek zależy od wzajemnych oddziaływań adhezyjnych między glikoproteinami, takimi jak integryna IIb/IIIa; J. Hawiger. Atherosclerosis Reviews, 21, str. 165-86 (1990). Tak więc, zahamowanie tych wzajemnych oddziaływań jest jednym ze sposobów regulacji powstawania zatorów płytkowych albo agregacji. Znane są róż norodne związki hamujące integryny Ilb/IIIa przez wiązanie z ich naturalnymi ligandami i przez to wpływające na zaburzenia związane ze stanem zwiększonej krzepliwości u ludzi. Znane związki hamujące Ilb/IIIa zostały opisane w następujących patentach i zgłoszeniach patentowych: GB 2 271 567 A; GB 2 292 558 A; EP 0 645 376 A1; EP 0 668 278 A1 EP 0 608 759 A2; EP 0 635 495 A1; WO 94/22840; US 5 340 798 i WO 94/09029; US 5 256 812, EP 0 381 033 i US 5 084 466; WO 94/18981; WO 94/01396 i US 5 272 162; WO 94/21602; WO 94/22444; WO 94/29273; WO 95/18111; WO 95/18619; WO 95/25091; WO 94/18162; US 5 220 050 i WO 93/16038; US 4 879 313 i EP 0 352 249 B1; WO 93/16697, US 5 227 490, EP 0 478 363 A2, US 5 229 616 i WO 94/12181; US 5 258 398 i WO 93/11759; WO 93/08181 i EP 0 537 980 A1; WO 93/09133; EP 0 530 505 B1; EP 0 566 919 A1; EP 0 540 334 B1; EP 0 560 730 A2; WO 93/10091, EP 0 542 363 A2 i WO
PL 191 082 B1
93/14077; EP 0 505 868 Bl; EP 0 614 664 Al; US 5 358 956; US 5 334 596 i WO 94/26745; WO 94/12478; WO 94/14776; WO 93/00095; WO 83/18058; WO 93/07867, US 5 239 113, US 5 344 957 I EPO 542 707 A1; WO 94/22825; US 5 250 679 i WO 93/08174; US 5 084 466; EP 0 668 278 A1; US 5,264,420; WO 94/08962; EP 0 529 858; US 5 389 631; WO 94/08577; EP 0 632 016; EP 0 503 548; EP 0 512 831 i WO 92/19595; WO 93/22303; EP 0 525 629; EP 0 604 800; EP 0 587 134; EP 0 623 615; EP 0 655 439; US 5 446 056 i WO 95/14682; US 5 399 585; WO 93/12074; EP 0 512 829; EP 0 372 486 i US 5 039 805; EO 0 632 020 i US 5 494 922; US 5 403 836; WO 94/22834; WO 94/21599; EP 0 478 328; WO 94/17034; WO 96/20192; WO 96/19223, WO 96/19221; WO 96/19222, EP 727425, EP 478362, EP 478363, US 5 272 158, US 5 227 490, US 5 294 616, US 5 334 596, EP 645376, EP 711770, US 5 314 902, WO 94/00424, US 5 523 302, EP 718287, DE 4446301, WO 96/22288, WO 96/29309, EP 719775, EP 635492, WO 96/16947, US 5 602 155, WO 96/38426, EP 172844, US 5 292 756, WO 96/37482, WO 96/38416, WO 96/41803, WO 97/11940.
Każdy z tych odnoś ników jest konkretnie włączony do niniejszego wynalazku w całoś ci.
W celu zidentyfikowania minimalnej aktywnej sekwencji aminokwasów niezbędnej do wiązania VLA-4, Komoriya i współpr. („The Minimal Essential Seguence for a Major Cell Type Specific Adhesion Site (CS1) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine”, J. Biol. Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991)) zsyntetyzowali wiele nakładających się peptydów w oparciu o sekwencję aminokwasów regionu CS-1 (domena wiążąca VLA-4) konkretnych rodzajów fibronektyny. Zidentyfikowali oni peptyd o długoś ci 8 aminokwasów, Glu-Ile-LeuAsp-Val-Pro-Ser-Thr, jak również dwa mniejsze, nakładające się pentapeptydy, Glu-Ile-Leu-Asp-Val i Leu-Asp-Val-Pro-Ser posiadające aktywność hamującą przeciwko zależnej od FN adhezji komórek. Rezultaty te sugerują, że minimalną sekwencją dla aktywnoś ci przeciw adhezji komórek jest tripeptyd Leu-Asp-Val. Później wykazano, że Leu-Asp-Val wiąże się tylko z limfocytami, które wyrażają aktywną formę VLA-4, co kwestionuje użyteczność takiego peptydu in vivo (E. A. Wayner i współpr., „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin, J. Cell Biol., 116(2), str. 489-497 (1992). Jednakże później stwierdzono, że pewne wię ksze peptydy zawierające sekwencję LDV są czynne in vivo (T. A. Ferguson i współpr., „Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cell Mediated Immune Responses in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88, str. 8072-76 (1991); i S. M. Wahl i współpr., „Synthetic Fibronectin Peptides Supress Arthrithis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment, J. Clin., Invest., 94, str. 655-62 (1994)).
Opisano również cykliczny pentapeptyd, Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (w którym TPro oznacza 4-tioprolinę), który może hamować adhezję zarówno VLA-4, jak i VLA-5 do FN (D. M. Nowlin I współpr., „A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 i α5β1 Integrin-mediatedCell Adhesion, J. Biol. Chem., 268 (27), str. 20352-59 (1993); i publikacja PCT nr PCT/US91/04862). Ten pentapeptyd jest oparty na tripeptydowej sekwencji Arg-Gly-Asp z FN, znanej jako wspólny motyw w miejscu rozpoznawania dla wielu białek macierzy zewnątrzkomórkowej.
Przykłady innych inhibitorów VLA-4 były wcześ niej podawane, na przykład w opisie patentowym US 6 306 840, włączonym tu przez powołanie. W dokumencie tym ujawniono liniowe związki peptydylowe zawierające β-aminokwasy posiadające aktywność inhibitorów adhezji komórkowej. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 94/15958 i WO 92/00995 opisują cykliczne peptydy i związki peptydomimetyczne posiadające aktywność inhibitorów adhezji komórkowej. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 93/08823 i WO 92/08464 opisują związki hamujące aktywność adhezyjną komórek, które zawierają reszty guanidynylowe, mocznikowe i tiomocznikowe. W opisie patentowym US 5 260 277 opisane są związki guanidylowe modulujące adhezję komórkową.
Mimo tych postę pów, istnieje nadal zapotrzebowanie na małe, silne inhibitory adhezji komórek, zwłaszcza zależ nej od VLA-4 albo Ilb/IIIa. Idealnie takie inihibitory powinny być tak małe, aby mogły być podawane doustnie. Takie związki byłyby użytecznymi ś rodkami do leczenia, profilaktyki lub tłumienia róż nych patologii związanych z adhezją komórek i wiązaniem VLA-4 albo Ilb/IIIa.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek niniejszy rozwiązuje ten problem przez dostarczenie nowych związków, które specyficznie hamują adhezję komórek, a konkretnie wiązanie ligandów do VLA-4. Związki te są użyteczne do hamowania, zapobiegania i tłumienia adhezji komórek, której mediatorem jest VLA-4 oraz róż nych patologii związanych z tą adhezją, takich jak stany zapalne i reakcje immunologiczne. Związki według wynalazku mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji z innymi ś rodkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi w celu hamowania, zmiany, zapobiegania lub tłumienia adhezji komórek.
PL 191 082 B1
Tak wię c, niniejszy wynalazek dostarcza nowych związków, formulacji i sposobów, które mogą być przydatne w badaniu, diagnostyce, leczeniu i zapobieganiu stanów związanych z adhezją komórkową, które obejmują lecz nie są ograniczone do zapalenia stawów, astmy, alergii, zespołu błon szklistych dorosłych, chorób układu serowo-naczyniowego, zakrzepicy lub uszkadzającej agregacji płytek, odrzutów przeszczepów, chorób nowotworowych, łuszczycy, stwardnienia rozsianego, zapaleń oś rodkowego układu nerwowego, choroby Crohn'a, wrzodziejącego zapalenia jelit, kłę bkowego zapalenia nerek i pokrewnych chorób zapalnych nerek, cukrzycy, zapaleń w obrę bie gałki ocznej (takich jak zapalenia naczyniówki), miażdżycy, chorób zapalnych i autoimmunologicznych. Wynalazek ten dostarcza również formulacji farmaceutycznej obejmującej te inhibitory adhezji komórkowej związanej z VLA-4 i sposoby wykorzystania tych związków i kompozycji według wynalazku do hamowania adhezji komórkowej.
Zgodnie z wykonaniem według wynalazku, te nowe związki, kompozycje i sposoby są korzystnie wykorzystane do leczenia chorób zapalnych i immunologicznych. Niniejszy wynalazek również dostarcza sposobów wytwarzania związków według wynalazku i związków poś rednich przydatnych w tych metodach.
Inhibitor Ilb/IIIa, zgodnie z wynalazkiem jest wybrany z grupy obejmującej związki
Sposób wytwarzania inhibitora Ilb/IIIa określonego w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje nastę pujące etapy:
a) dostarczenie inhibitora VLA-4 zawierającego determinantę swoistości VLA-4 i zrąb integryny;
b) zastąpienie tej determinanty swoistości VLA-4 determinantą swoistości Ilb/IIIa, z wytworzeniem w ten sposób drugiego związku o aktywnoś ci hamującej wobec Ilb/IIIa, przy czym ten drugi związek ma wzór okreś lony w zastrzeżeniu 1.
Korzystnie, zrę bem integryny w etapie a) jest peptoid.
Zastosowanie związku okreś lonego w zastrz. 1 zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z adhezją komórek Ilb/IIIa.
Konkretne wykonania obejmują sposoby leczenia stanu związanego z adhezją komórkową u ssaka, przez podanie ilości skutecznej terapeutycznie kompozycji. Sposób leczenia jest najodpowiedniejszy dla ludzi, jednakże inne ssaki są również odpowiednimi osobnikami.
Korzystnie, z powodu względnie malej wielkości związków według wynalazku, kompozycje są szczególnie przydatne do podawania doustnego w postaci stałej, ciekłej albo zawiesiny. Dodatkowe cech i zalety wynalazku zostaną podane w poniższym opisie, zaś częściowo staną się oczywiPL 191 082 B1 ste w świetle opisu, albo mogą się okazać przy wykonywaniu wynalazku. Cele i inne zalety wynalazku zostaną zrealizowane i osiągnię te sposobami i kompozycjami podanymi szczegółowo w opisie i zastrzeżeniach.
A. Definicje
W opisie stosuje się nastę pujące skróty:
Oznaczenie Reagent lub fragment
Ac
BN
Boc
Bu
Cbz
Cy
Cym
DIPEA
EDC
HOBT
I-amyl
I-Pn
1- Pr Me
2- MPUBA 2-MPUPA NMP NMM
Ph
PUPA
Su
TBTU
TEA
TFA
THAM acetyl benzyl tert-butoksykarbonyl butyl karbobenzyloksyl cykloheksyl cykloheksylometyl diizopropyloetyloamina
1-(dietyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid hydrat 1-hydroksybenzotriazolu izoamyl izopentyl izopropyl metyl grupa 4-(N=(2-metylofenylo)ureido)fenylometyloaminowa
4-(N=(2-metylofenylo)ureido)fenyloacetyl
N-metylopirolidynon
N-metylomorfolina fenyl
4-(N=-fenyloureido)fenyloacetyl sukcynimidyl tetrafluoroboran 1,1,3,3-tetrametylouroniowy trietyloamina kwas trifluorooctowy tris(hydroksy)metyloaminometan
Definicje
Stosowane tu okreś lenie „alkil, samo lub w kombinacji, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałę zionego rodnika alkilowego zawierającego od 1 do 10, korzystnie od 1 do 6, a jeszcze korzystniej od 1 do 4 atomów wę gla. Przykładami takich rodników są, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izoamyl, heksyl, decyl, itp.
Okreś lenie „alkenyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałę zionego rodnika alkenylowego zawierającego od 2 do 10, korzystnie od 2 do 6, a korzystniej od 2 do 4 atomów wę gla. Przykładami takich rodników są, ale nie wyłącznie, etenyl, E- i Z-propenyl, izopropenyl, E- i Z-butenyl, E- i Z-izobutenyl, E- i Z-pentenyl, decenyl, itp.
Okreś lenie „alkinyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego rodnika alkinylowego zawierającego od 2 do 10, korzystnie od 2 do 6, a korzystniej od 2 do 4 atomów węgla. Przykładami takich rodników są, ale nie wyłącznie, etynyl (acetylenyl), propynyl, propargil, butynyl, heksynyl, decynyl, itp.
Okreś lenie „cykloalkil, samo lub w kombinacji, odnosi się do cyklicznego rodnika alkilowego, zawierającego od 3-12, korzystnie 3-8, a korzystniej od 3-6 atomów wę gla, który ewentualnie może być skondensowany z arylem. Przykłady takich rodników obejmują, ale nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itp.
Okreś lenie „cykloalkenyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika karbocyklicznego zawierającego od 4 do 8, korzystnie 5 lub 6 atomów węgla i jedno lub wię cej podwójnych wiązań. Przykłady takich rodników cykloalkenylowych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklopentadienyl, itp.
Okreś lenie „aryl odnosi się do karbocyklicznej grupy aromatycznej wybranej z grupy obejmującej fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl i antracenyl; lub heterocyklicznej grupy aromatycznej wybranej z grupy obejmującej furyl, tienyl, pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil,
PL 191 082 B1 pirydazynyl, pirymidyny!, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]-furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksazynyl, pirazolo[1,5-c]triazynyl, itp.
Grupy „arylowe, „acykloalkilowe i „acykloalkenylowe, jak zdefiniowano w niniejszym zgłoszeniu, mogą niezależnie zawierać do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowców, hydroksyl, grupę aminową, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, alkil, alkenyl, alkinyl, grupę cyjanową, karboksyl, karboalkoksyl, alkil podstawiony Ar', alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar', 1,2-dioksymetylen, 1,2-dioksyetylen, alkoksyl, alkenoksyl lub alkinoksyl, alkoksyl podstawiony Ar', alkenoksyl lub alkinoksyl podstawiony Ar', grupę alkiloaminową, grupę alkenyloaminową lub alkinyloaminową, grupę alkiloaminową podstawioną Ar', grupę alkenyloaminową lub alkinyloaminową podstawioną Ar', karbonyloksyl podstawiony Ar', alkilokarbonyloksyl, alifatyczny lub aromatyczny acyl, acyl podstawiony Ar', alkilokarbonyloksyl podstawiony Ar', grupę karbonyloaminową podstawioną Ar', grupę aminową podstawioną Ar', grupę oksy podstawioną Ar', grupę karbonylową podstawioną Ar', grupę alkilokarbonyloaminową, grupę alkilokarbonyloaminową podstawioną Ar', grupę alkoksykarbonyloaminową, grupę alkoksykarbonyloaminową podstawioną Ar', grupę Ar'-oksykarbonylaminową, grupę alkilosulfonyloaminową, grupę mono- lub bis-(Ar'-sulfonylo)aminową, grupę alkilosulfonyloaminową podstawioną Ar', grupę morfolinokarbonyloaminową, grupę tiomorfolinokarbonyloaminową, N-alkiloguanidynową, N-Ar'-guanidynową, N-N-(Ar'alkilo)guanidynową, N,N-(Ar',Ar')guanidynową, N,N-di-alkiloguanidynową, N,N,N-trialkiloguanidynową, N-alkiloureidową, N,N-dialkiloureidową, N-Ar'-ureidową, N,N-(Ar'-alkilo)ureidową, N,N- Ar^ureidową, grupę alkilową podstawioną aralkiloksykarbonylem, grupę aralkiloaminokarbonylową, grupę tioaryloksy, itp.; przy czym Ar' ma znaczenie analogiczne do arylu, ale zawiera do trzech podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowców, hydroksyl, grupę aminową, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, alkil, alkenyl, alkinyl, 1,2-dioksymetylen, 1,2-dioksyetylen, alkoksyl, alkenoksyl, alkinoksyl, grupę alkiloaminową, alkenyloaminową lub alkinyloaminową, grupę alkilokarbonyloksy, alifatyczny lub aromatyczny acyl, grupę alkilokarbonyloaminową, grupę alkoksykarbonyloaminową, grupę alkilosulfonyloaminową, N-alkilo-lub N,N-dialkiloureidową.
Okreś lenie „aralkil, samo lub w kombinacji, odnosi się do podstawionego arylem rodnika alkilowego, przy czym okreś lenia „alkil i „aryl zdefiniowano powyżej. Przykłady odpowiednich rodników aralkilowych obejmują, ale nie wyłącznie, fenylometyl, fenetyl, fenyloheksyl, difenylometyl, pirydylometyl, tetrazolilometyl, furylometyl, imidazolilometyl, indolilometyl, tienylopropyl, itp.
Okreś lenie „alkoksyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkiloeterowego, w którym okreś lenie „alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykłady odpowiednich rodników alkiloeterowych obejmują, ale nie wyłącznie metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izo-butoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, itp.
Okreś lenie „alkenyloksyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkenylo-O-, w którym „alkenyl ma znaczenie okreś lone powyżej, pod warunkiem, że rodnik nie jest eterem enolowym. Przykłady odpowiednich rodników alkenoksylowych obejmują, ale nie wyłącznie, alliloksyl, E- i Z-3-metylo-2-propenoksyl, itp. Okreś lenie „alkinyloksyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkinylo-O-, w którym „alkinyl ma znaczenie okreś lone powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest eterem ynolowym. Przykłady odpowiednich rodników alkinoksylowych obejmują, ale nie wyłącznie, propargiloksyl, 2-butynyloksyl, itp.
Okreś lenie „tioalkoksyl odnosi się do rodnika tioeterowego o wzorze alkilo-S-, w którym „alkil ma znaczenie określone powyżej.
Okreś lenie „grupa alkiloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika aminowego podstawionego mono- lub di-alkilem (to jest rodnika o wzorze alkilo-NH- lub (alkilo)2-N-), w którym okreś lenie „alkil ma wyżej okreś lone znaczenie. Przykłady odpowiednich rodników alkiloaminowych obejmują, ale nie wyłącznie, grupę metyloaminowa, etyloaminową, propyloaminową, izopropyloaminową, t-butyloaminową, N,N-dietyloaminową, itp.
Okreś lenie „grupa alkenyloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkenylo-NH- lub (alkenylo)2-N-, w którym okreś lenie „alkenyl ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest enaminowy. Przykładem takich rodników alkenyloaminowych jest rodnik alliloaminowy.
PL 191 082 B1
Okreś lenie „grupa alkinyloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkinylo-NH- lub (alkinyloj-N-, w którym okreś lenie „alkinyl ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest aminowy. Przykładem takich rodników alkinyloaminowych jest rodnik propargiloaminowy.
Okreś lenie „aryloksyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylo-O-, w którym „aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykłady rodników aryloksylowych obejmują, ale nie wyłącznie, fenoksyl, naftoksyl, pirydyloksyl, itp.
Okreś lenie „ grupa aryloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylo-NH-, w którym „aryl ma okreś lone wyżej znaczenie. Przykłady rodników aryloaminowych obejmują, ale nie wyłącznie, grupę fenyloaminową (anilidową), naftyloaminową, 2-, 3- i 4-pirydyloaminową, itp.
Okreś lenie „biaryl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylo-aryl, w którym okreś lenie „aryl ma wyżej podane znaczenie.
Okreś lenie „tioaryl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylo-S, w którym okreś lenie „aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykładem rodnika tioarylowego jest rodnik tiofenylowy.
Okreś lenie „arylo-skondensowany cykloalkil, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika cykloalkilowego, w którym dwa sąsiadujące atomy są wspólne z rodnikiem arylowym, przy czym okreś lenia „aryl i „cykloalkil mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Przykładem arylo-skondensowanego rodnika cykloalkilowego jest benzo-skondensowany rodnik cyklobutylowy.
Okreś lenie „alifatyczny acyl, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze alkiloCO-, alkenylo-CO i alkinylo-CO, pochodzących od kwasu alkano-, alkeno- lub alkinokarboksylowego, przy czym okreś lenia „alkil, „alkenyl i „alkinyl mają wyżej podane znaczenia. Przykłady takich alifatycznych rodników acylowych obejmują, ale nie wyłącznie, acetyl, propionyl, butyryl, waleryl, 4-metylowaleryl, akryloil, krotyl, propiolil, metylopropiolil, itp.
Okreś lenie „aromatyczny acyl, lub „aroil, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze arylo-CO-, w którym okreś lenie „aryl ma wyżej podane znaczenie. Przykłady takich aromatycznych rodników acylowych obejmują, ale nie wyłącznie, benzoil, 4-chlorowcobenzoil, 4-karboksybenzoil, naftoil, pirydylokarbonyl, itp.
Okreś lenie „heterocykloil, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze „heterocyklo-CO, w którym „heterocykl ma znaczenie okreś lone poniżej. Przykłady odpowiednich rodników heterocykloilowych obejmują, ale nie wyłącznie, tetrahydrofuranylokarbonyl, piperydynylokarbonyl, tetrahydrotiofenokarbonyl, itp.
Okreś lenia „morfolinokarbonyl i „tiomorfolinokarbonyl, same lub w kombinacji z innymi określeniami, odnoszą się odpowiednio do N-karbonylowanego rodnika morfolinowego i N-karbonylowanego rodnika tiomorfolinowego.
Okreś lenie „grupa alkilokarbonyloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkilo-CONH-, w którym okreś lenie „alkil ma wyżej podane znaczenie.
Okreś lenie „grupa alkoksykarbonyloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkilo-OCONH-, w którym okreś lenie „alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Okreś lenie „grupa alkilosulfonyloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkilo-SO2NH-, w którym okreś lenie „alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Okreś lenie „grupa arylosulfonyloaminowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylo-SO2NH-, w którym okreś lenie „aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Okreś lenie „grupa N-alkiloureidowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkilo-NH-CO-NH-, w którym okreś lenie „alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Okreś lenie „grupa N-aryloureidowa, samo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylo-NH-CO-NH-, w którym okreś lenie „aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Okreś lenie „chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Okreś lenie „heterocykl i „pierś cień heterocykliczny, samo lub w kombinacji, odnosi się do niearomatycznego 3- do 10-członowego pierś cienia zawierającego co najmniej jeden endocykliczny atom N, O lub S. Heterocykl ewentualnie może być skondensowany z arylem. Heterocykl również ewentualnie może być podstawiony podstawnikami w iloś ci od jednego do trzech, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę aminową, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, alkil, aralkil, alkenyl, alkinyl, aryl, grupę cyjanową, karboksyl, karboalkoksyl, alkil podstawiony Ar', alkenyl lub alkinyl podstawiony Ar', 1,2-dioksymetylen, 1,2-dioksyetylen, alkoksyl, alkenoksyl lub alkinoksyl, alkoksyl podstawiony Ar', alkenoksyl lub alkinoksyl podstawiony Arf, grupę
PL 191 082 B1 alkiloaminową, alkenyloaminową lub alkinyloaminową, grupę alkiloaminową podstawioną Ar', grupę alkenyloaminową lub alkinyloaminową podstawioną Ar', grupę karbonyloksy podstawioną Ar', grupę alkilokarbonyloksy, alifatyczny lub aromatyczny acyl, acyl podstawiony Ar', alkilokarbonyloksyl podstawiony Ar', grupę karbonyloaminową podstawioną Ar', grupę aminową podstawioną Ar', grupę oksy podstawioną Ar', karbonyl podstawiony Ar', grupę alkilokarbonyloaminową, grupę alkilokarbonyloaminową podstawioną Ar', grupę alkoksykarbonyloaminową, grupę alkoksykarbonyloaminową podstawioną Ar', grupę Ar'-oksykarbonyloaminową, grupę alkilosulfonyloaminową, grupą mono- lub bis-(Ar'-sulfonylo)aminową, grupę alkilosulfonyloaminową podstawioną Ar', grupę morfolinokarbonyloaminową, grupę tiomorfolinokarbonyloaminową, grupę N-alkiloguanidynową, grupę N-Ar'-guanidynową, grupę N-N-(Ar',alkilo)guanidynową, grupę N,N-(Ar',Ar')guanidynową, grupę N,N-dialkiloguanidynową, grupę N,N,N-trialkiloguanidynową, grupę N-alkiloureidową, N,N-dialkiloureidową, N-Ar'-ureidową, N, N-(Ar'-alkilo)ureidową, N,N- (Ar^-ureidową, alkil podstawiony aralkoksykarbonylem, karboksyalkil, grupę okso, arylosulfonyl i aralkiloaminokarbonyl.
Okreś lenie „grupa opuszczająca ogólnie odnosi się do grup, które łatwo mogą być zastąpione nukleofilem, takim jak nukleofil aminowy, alkoholowy i tiolowy. Takie grupy opuszczające są dobrze znane w technice i obejmują karboksylany, N-hydroksysukcynimid, N-hydroksybenzotriazol, chlorowiec (halogenki), triflany, tosylany, mesylany, grupy alkoksylowe, tioalkoksylowe, itp.
Okreś lenie „grupa hydrofobowa odnosi się do grupy, która jest oporna na łączenie się lub absorbowanie wody. Przykłady takich grup hydrofobowych obejmują, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, fenyl, benzyl, naftyl, N-benzyloimidazolil, metylotioetyl, itp.
Okreś lenie „kwasowa grupa funkcyjna odnosi się do grupy, która zawiera kwasowy wodór. Przykłady takich grup obejmują, ale nie wyłącznie, kwas karboksylowy, tetrazol, imidazol, hydroksyl, grupę merkapto, hydroksyloaminokarbonyl, kwas sulfonowy, kwas sulfinowy, kwas fosforowy i kwas fosfonowy.
Okreś lenie „aktywowana pochodna odpowiednio zabezpieczonego α-aminokwasu i „aktywowana pochodna podstawionego kwasu fenylooctowego odnosi się do pochodnych kwasów karboksylowych, w których grupę -OH zastąp iono wyższą grupą opuszczającą. Przykłady aktywowanych pochodnych kwasowych obejmują, ale nie wyłącznie, odpowiednie halogenki acylowe (np. fluorek kwasowy, chlorek kwasowy i bromek kwasowy), odpowiednie aktywowane estry (np. ester nitrofenylowy, ester 1-hydroksy-benzotriazolu, HOBT lub ester hydroksysukcynimidu, HOSu) oraz inne pochodne znane w tej dziedzinie techniki.
Okreś lenie „łańcuch(y) boczny(e) aminokwasu odnosi się do łańcucha bocznego przyłączonego do atomu wę gla w pozycji α w aminokwasie. Przykłady łańcuchów bocznych aminokwasu obejmują, ale nie wyłącznie, metyl, izopropyl, benzyl i karboksymetyl, odpowiednio dla alaniny, waliny, fenyloalaniny i kwasu asparaginowego.
Okreś lenie „grupy chronione lub grupy ochronne odnosi się do odpowiednich grup chemicznych, które moż na przyłączyć do grupy funkcyjnej w cząsteczce, a nastę pnie w dalszym etapie usunąć, pozostawiając grupę funkcyjną w stanie nienaruszonym. Przykłady odpowiednich grup ochronnych dla róż nych grup funkcyjnych są opisane w publikacjach T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, wyd. John Wiley and Sons (1991); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); oraz L. Paquette, wyd. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub wię cej asymetrycznych atomów węgla, a tym samym mogą wystę pować w postaci racematów i mieszanin racemicznych, pojedynczych enancjomerów, mieszanin diastereomerów i pojedynczych diastereomerów. Wszystkie takie izomeryczne postaci związków są wyraź nie objęte zakresem wynalazku. Każdy stereogeniczny atom wę gla moż e być w konfiguracji R lub S. Aczkolwiek opisane w tym zgłoszeniu konkretne związki mogą być przedstawione w określonej konfiguracji stereochemicznej, zakresem wynalazku objęto również związki o konfiguracji przeciwnej przy danym centrum chiralnym lub ich mieszaniny. Chociaż aminokwasy i łańcuchy boczne aminokwasów przedstawiono w konkretnej konfiguracji, w zakres wynalazku wchodzą zarówno naturalne jak i nienaturalne formy aminokwasów.
W świetle powyższych definicji, dla specjalisty w tej dziedzinie techniki zrozumiałe bę dą inne stosowane tu terminy chemiczne. Terminy te mogą być stosowane same lub w dowolnej ich kombinacji. Korzystne i szczególnie korzystne długoś ci łańcuchów rodników dotyczą wszystkich takich kombinacji.
PL 191 082 B1
B. Opis
Związki według wynalazku powstały w wyniku odkrycia, że istniejące związki hamujące integrynę Ilb/IIIa można przekształcić w związki hamujące VLA-4, zaś związki hamujące Ilb/IIIa można wytworzyć przez połączenie unikalnego zrę bu integryny VLA-4 z determinantą swoistoś ci Ilb/IIIa.
Znane inhibitory Ilb/IIIa można opisać strukturalnie, jako obejmujące „determinantę swoistoś ci oraz „zrąb integryny. „Determinantą swoistości jest część związku, która zapewnia związkowi pożądaną wybiórczość wobec partnera wiązania. „Zrąb integryny jest pozostałą częś cią danego związku. Tak wię c przykładowo, typowa determinanta swoistoś ci Ilb/IIIa może zawierać zasadową grupę funkcyjną z azotem, zaś rdzeń integryny może oznaczać część z bę dącą kwasową grupą funkcyjną.
Tak wię c, przykładowo, nowe związki według wynalazku obejmują związki o wzorze (I)
A - B (I) w którym A oznacza determinantę swoistoś ci, zaś B oznacza zrąb integryny. Konkretniej, dla celów wynalazku, związek o wzorze (I) wykazuje aktywność hamującą VLA-4, zaś A obejmuje determinantę swoistości, która nie zakłóca istotnej aktywności Ilb/IIIa związku, zaś B pochodzi z inhibitora Ilb/IIIa. W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „istotna aktywność oznacza wartość IC50 mniejszą niż około 50 μΜ.
Inhibitory VLA-4 obejmujące determinantę swoistoś ci VLA-4 i zrąb Ilb/IIIa
W korzystnym wykonaniu, związek o wzorze (I) jest inhibitorem VLA-4, w którym A oznacza determinantę swoistą wobec VLA-4, która nie zakłóca istotnej aktywnoś ci Ilb/IIIa, zaś B oznacza zrąb integryny pochodzący z cząsteczki o aktywności Ilb/IIIa. W korzystniejszym wykonaniu, B oznacza zrąb integryny pochodzący z jednego z inhibitorów Ilb/IIIa podanych w tabeli 2. Jednakże, należy rozumieć, że w oparciu o wynalazek i zastosowanie zastrzeganych sposobów można przekształcić praktycznie każdy związek, który wykazuje aktywność wobec Ilb/IIIa w inhibitor VLA-4, przez usunię cie determinanty swoistoś ci wobec Ilb/IIIa i zastąpienie przez determinantę swoistości wobec VLA-4. Sposoby przekształcania wyjaś niono konkretnie poniżej.
Nieoczekiwanie, gdy zrąb integryny z inhibitora Ilb/IIIa przyłączono do determinanty swoistoś ci VLA-4, wytworzono związek o aktywnoś ci hamującej VLA-4. Ponadto, powstałe inhibitory VLA-4 jako klasa, nie wykazują istotnej aktywnoś ci hamującej Ilb/IIIa w porównaniu z inhibitorami Ilb/IIIa, z których pochodził zrąb. Tak wię c, wynalazek dostarcza inhibitorów VLA-4, obejmujących zrąb integryny pochodzący ze związku wykazującego aktywność hamującą Ilb/IIIa i dowolną determinantę swoistości wobec VLA-4.
Wynalazek obejmuje również sposoby wytwarzania takich związków wykazujących aktywność hamującą adhezję komórkową, korzystnie, aktywność hamującą VLA-4. Oprócz tego ujawniono sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznych obejmujących takie związki, jak również sposoby leczenia przy ich zastosowaniu.
Zgłaszający dostarczyli tu sposobów identyfikacji związków o aktywnoś ci hamującej Ilb/IIIa oraz sposobów identyfikacji związków wykazujących aktywność hamującą VLA-4. Ponadto, zgłaszający opisali sposoby identyfikacji „zrę bu dowolnego związku wykazującego aktywność Ilb/IIIa oraz sposoby identyfikacji determinant swoistoś ci w dowolnym związku o aktywnoś ci hamującej VLA-4. Dodatkowo, ujawniono sposoby łączenia „zrę bu z determinantą swoistoś ci VLA-4, okreś lonej w celu wytworzenia nowego inhibitora VLA-4.
Sposoby przekształcania związków o aktywnoś ci hamującej Ilb/IIIa w nowe związki o aktywnoś ci hamującej VLA-4
Ogólnie, wynalazek dostarcza sposobów przekształcania związków o aktywności hamującej Ilb/IIIa w nowe związki o aktywności hamującej VLA-4, bez zachowania istotnej aktywności Ilb/IIIa. Ogólnie, sposoby obejmują identyfikację zrę bu integryny w inhibitorze Ilb/IIIa i identyfikację determinanty swoistoś ci VLA-4. Determinanta swoistoś ci jest częś cią związku, która zaburza aktywność wiązania na cząsteczce. Po zidentyfikowaniu takich struktur można połączyć zrąb integryny Ilb/IIIa z determinantą swoistoś ci ze związku o aktywności hamującej VLA-4 i uzyskać nowy inhibitor VLA-4.
Stąd, w podstawowym wykonaniu, specjalista najpierw identyfikuje związek o aktywnoś ci hamującej Ilb/IIIa. Związki o aktywnoś ci hamującej Ilb/IIIa są dobrze znane specjalistom i są łatwo dostę pne, np. tabela 2 i załączone tu odnoś niki dotyczące stanu techniki. Dla celów wynalazku, specjalista może zastosować dowolny z tych związków. Alternatywnie, można okreś lić testami znanymi specjalistom, czy konkretny związek wykazuje aktywność Ilb/IIIa. Jeżeli test wypadnie pozytywnie, to zrąb będzie przydatny w niniejszym wynalazku. Znane są testy aktywności hamującej Ilb/IIIa. Tak wię c
PL 191 082 B1 przykładowo, aktywność Ilb/IIIa można wykazać przez badanie zdolności związków do hamowania wiązania receptora Ilb/IIIa, przykładowo ze znanym ligandem Ilb/IIIa, jak fibrynogen albo fibronektyna, albo alternatywnie, ze znanym antagonistą (szczególnie załączony tu WO 93/00095). Oprócz tego, wspomniane wcześ niej ligandy można badać w znanym teś cie agregacji płytek.
Wiele z istniejących inhibitorów Ilb/IIIa zawiera determinanty swoistości, które obejmują resztę fenyloamidyny, która dla celów wynalazku może służyć jako punkt odniesienia dla przekształcenia inhibitora Ilb/IIIa w inhibitor VLA-4. W inhibitorach, które nie zawierają reszty fenyloamidynowej, istniejąca grupa zasadowa przekształcana jest w „fantomową grupę fenyloamidynową, jak to szczegółowo opisano niżej. Tak więc, według wynalazku można przekształcić praktycznie każdy związek, który wykazuje aktywność wobec Ilb/IIIa w inhibitor VLA-4, przez zastąpienie determinanty swoistoś ci wobec Ilb/IIIa.
Poniższy opis umożliwia specjaliście wytworzenie zastrzeganego inhibitora VLA-4, przy użyciu materiału wyjściowego, który wykazuje aktywność hamującą Ilb/IIIa. Tak więc, w oparciu o poniższe wskazówki, można wziąć wzór chemiczny dowolnego związku Ilb/IIIa i przewidzieć budowę związku o aktywności hamującej VLA-4. Zgłaszający z powodzeniem zastosowali ten sposób wobec wielu związków i stwierdzili, że zidentyfikowane w ten sposób związki rzeczywiście wykazują aktywność hamująca VLA-4.
Wskazówka I
W niektórych wykonaniach, specjalista identyfikuje chemiczną strukturę związku o aktywności wobec Ilb/IIIa, jako, przykładowo, nastę pującą:
Jak omówiono powyżej, w celu przeprowadzenia tej struktury Ilb/IIIa w strukturę o aktywności hamującej VLA-4, należy zastąpić determinantę swoistości Ilb/IIIa determinantą specyficzną dla VLA-4.
Znane inhibitory Ilb/IIIa często zawierają determinanty swoistości obejmujące resztę fenyloamidynową lub inną zasadową grupę funkcyjną. Tak wię c, przykładowo, powyższy inhibitor Ilb/IIIa (patent USA 5 239 113, powołany tu jako literatura), jako determinantę swoistości zawiera resztę fenyloamidynową. W celu przeprowadzenia tego związku w inhibitor VLA-4, resztę fenyloamidynową „usuwa się i przyłącza się determinantę specyficzną dla VLA-4. W pierwszym etapie tej konwersji, na przykład, pierś cień fenylowy reszty fenyloamidynowej w powyższym związku można uznać za wewnętrzny pierś cień fenylowy difenylomocznika. W drugim etapie amidynową grupę funkcyjną usuwa się i dołącza się pozostałą część mocznika. W przykładzie tym wiązanie w połączeniu pomiędzy determinantą swoistości i rębem integryny jest wiązaniem amidowym obok wewnętrznego pierścienia fenylowego mocznika. Etapy w tej wskazówce nie są ograniczone do pierścieni fenylowych zawierających amidynę. Można je w podobny sposób stosować np. do pierścieni piperazynowych i piperydynowych zawierających ami-
Wytworzony zgodnie z tą wskazówką związek jest związkiem nowym i wykazuje aktywność hamującą wobec VLA-4. Zasadniczo składa się on ze zrę bu integryny inhibitora Ilb/IIIa i determinanty specyficznej dla VLA-4, tj. mocznika. Związek ten nie wykazuje znaczącej aktywności hamującej wobec Ilb/IIIa.
Wskazówka II
Nie wszystkie inhibitory Ilb/IIIa zawierają resztę fenyloamidynową. Tak więc, aby przeprowadzić związek Ilb/IIIa nie zawierający reszty fenyloamidynowej w inhibitor VLA-4, jako punkt odniesienia wykoPL 191 082 B1 rzystać można zasadową grupę funkcyjną. Przykładowo, w przedstawionym poniżej inhibitorze Ilb/IIIa (WO 92/19595) jako punkt odniesienia w celu wytworzenia, teoretycznie „fantomu fenyloamidyny, specjalista może wykorzystać zasadową funkcyjność determinanty swoistości, to jest azot piperydyny.
Można to przeprowadzić przez wyrysowanie „fantomowych wiązań pomię dzy pozycji 3 piperydyny i atomem wę gla alfa do laktamowego azotu. Na poniższym rysunku wiązania „fantomowe” zaznaczono linią przerywaną. Korzystnie grupy w pierś cieniu „fantomowym są w orientacji para.
Drugim etapem w wytwarzaniu „fantomowej fenyloamidyny jest usunię cie niepotrzebnych wiązań i atomów i uzyskanie struktury zawierającej „fantomową para-podstawioną fenyloamidynę, jak przedstawiono poniżej.
W trzecim etapie, ponieważ „fantom determinanty swoistości zawiera resztę fenyloamidynową, prowadząc etapy według wskazówki I można wyrysować strukturę związku o aktywnoś ci wobec VLA-4. W przykładzie tym wiązanie połączenia pomię dzy determinantą swoistości i zrę bem integryny jest wiązaniem łączącym wewnętrzny pierścień fenylowy mocznika z azotem laktamu.
Wskazówka III
W innym wykonaniu pierwotne związki Ilb/IIIa mogą mieć determinantę swoistoś ci zawierającą grupę guanidynową. Jak we wskazówce II, jako punkt odniesienia do konwersji inhibitora Ilb/IIIa w inhibitor VLA-4, wykorzystać można zasadową funkcyjność.
W powyższej strukturze (publikacja WO 93/08174, powołana tu jako literatura), „fantom fenyloamidyny jest skonstruowany od wewnętrznego azotu guanidyny i wę gla alfa do amidokarbonylu. Konstrukcję dobiera się tak, aby grupy w „fantomowym pierścieniu były w korzystnej orientacji para. Na przedstawionej poniżej strukturze wiązania „fantomowe zaznaczono linią przerywaną.
PL 191 082 B1
Jak szczegółowo omówiono poniżej, amidynową grupę funkcyjną usuwa się i zastę puje pozostałoś cią reszty mocznika. W tym przykładzie wiązaniem łączącym jest wiązanie amidowe. W niektórych wykonaniach pożądane może być dodanie grupy funkcyjnej przy wiązaniu łączącym lub w jego sąsiedztwie. W przykładzie tym, pomiędzy mocznik w wewnętrznym pierś cieniu fenylowym i amidokarbonyl wstawiono ewentualny metylen. Tak wię c, związki o przedstawionej poniżej strukturze mają aktywność hamującą wobec VLA-4, nie wykazując znaczącej aktywnoś ci wobec Ilb/IIIa.
Wskazówka IV
W nastę pnym wykonaniu, niektóre pierwotne związki Ilb/IIIa jako determinantę swoistoś ci zawierają resztę 4,4'-bispiperydylową, jak przedstawiono na poniższej strukturze (publikacja WO 94/14776, powołana tu jako literatura).
Przykład ten jest podobny do wskazówki II: pierś cień „fantomowy jest utworzony pomię dzy atomami węgla 3 i 3' układu bispirydylowego, w sposób nastę pujący:
Jak w poprzednich wskazówkach, niepotrzebne atomy usuwa się tak, że otrzymany pierścień „fantomowy jest para-podstawiony.
Amidynową grupę funkcyjną usuwa się, a mocznik konstruuje się, jak we wskazówce I. W przykładzie tym wiązanie łączące jest wiązaniem amidowym. W niektórych wykonaniach pożądane może być zmodyfikowanie funkcyjnoś ci przy wiązaniu łączącym. A zatem, w tym przypadku zaznaczone
PL 191 082 B1 wiązanie amidowe mogłoby być odwrócone. Związek(związki) wytworzony(e) w wyniku tej konwersji ma(mają) aktywność hamującą względem VLA-4 bez znaczącej aktywności wobec Ilb/IIIa.
Etapy wskazówki IV można stosować do struktur zawierających podobne determinanty swoistoś ci Ilb/IIIa, na przykład takie jak, ale nie wyłącznie, 4-piperazynylofenyl, 4-pirydylopiperazynyl, 4-piperydynylopiperazynyl, 4-piperydynylofenyl i 4-winylopiperydynyl. Sposób podobny do omówionego we wskazówkach I-IV do identyfikowania nowych związków, inhibitorów VLA-4, można stosować do inhibitorów Ilb/IIIa, które w swoich determinant swoistościach zawierają grupy funkcyjne, takie jak, na przykład, amidofenyl, bispiperydyl, piperydyl, grupę benzyloaminową, pirydynyl, aminopirydyl, grupę alkiloaminową, amidynopiperazynyl, grupę guanidynową, itp. Analizy te są podobne do zilustrowanych konkretnie powyżej. Ponadto zastosowanie powyższych wskazówek nie tylko identyfikuje determinanty swoistoś ci i zrę by integryny, ale również wiązanie łączące pomię dzy dwoma resztami. Tak wię c, część determinanty swoistości inhibitora Ilb/IIIa jest wyraźnie odróżnialna od zrę bu integryny tak, że w wyniku odpowiedniej wymiany determinant swoistoś ci mogą powstać związki inhibitory VLA-4. Inhibitory VLA-4 uzyskane w wyniku tej analizy mogą być dalej ulepszane przez wydłużenie, skracanie, odwrócenie lub zastąpienie grupy funkcyjnej przy lub w bezpoś rednim sąsiedztwie wiązania łączącego pomię dzy specyficznymi determinantami VLA-4 i zrę bami integryny. Grupy funkcyjne, które mogą zostać dołączone, obejmują, ale nie wyłącznie, C1-C3 alkil, C1-C3 alkenyl, C1-C3 alkinyl, amid, ester, eter i tioeter. Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste bę dą wszelkie zmiany, których można dokonać w oparciu o żądane charakterystyki związków. Ponadto, aczkolwiek we wszystkich podanych wskazówkach I-IV omówiono wprowadzenie reszty o-metylofenyloureidofenylowej w celu skonstruowania determinanty swoistości VLA-4, należy rozumieć, że można wymienić dowolną specyficzną determinantę na dowolną inną determinantę, jak szczegółowo omówiono w innej częś ci niniejszego zgłoszenia. Tak wię c, powyższa wskazówka umożliwia specjaliś cie w tej dziedzinie faktyczne przeprowadzenie dowolnego związku o aktywnoś ci hamującej wobec Ilb/IIIa w inhibitor VLA-4.
Wskazówka V
W kolejnym wykonaniu, dowolną determinantę swoistoś ci VLA-4, gdy jest zidentyfikowana, można wymienić na dowolną drugą determinantę, z wytworzeniem nowego związku o aktywności hamującej wobec VLA-4. Przykładowo, opisanym powyżej sposobem wytworzono poniższy związek bę dący inhibitorem VLA-4:
Wiązanie łączące jest wiązaniem amidowym. Determinantą swoistoś ci VLA-4 jest reszta o-metylofenyloureidofenyloacetylowa. Reszta ta może być w całoś ci zastąpiona inną determinantą swoistoś ci VLA-4, taką jak na przykład przedstawiona poniżej reszta indolilokarbonyloaminofenyloacetylowa. Związek ten wykazuje aktywność hamująca wobec VLA-4.
Wskazówka VI
W jeszcze nastę pnym wykonaniu, determinantę swoistości VLA-4 moż na zastąpić, a wiązania łączące można również zmodyfikować, jak omówiono powyżej we wskazówce IV. Przykładowo, resztę
PL 191 082 B1 o-metylofenyloureidofenyloacetylową ze wskazówki IV można zastąpić przedstawioną poniżej determinantą swoistości VLA-4, o-hydroksyfenyloetynylofenyloacetylem. Tę alternatywną determinantę swoistoś ci VLA-4 ujawniono w innym miejscu niniejszego zgłoszenia. Ten nowy związek ma aktywność hamującą wobec VLA-4.
W drugim etapie amidowe wiązanie łączące można zastąpić, na przykład, wiązaniem eterowym, jak poniżej:
Ponieważ takiej wymiany grupy funkcyjnej można dokonać przy lub w bezpoś rednim sąsiedztwie wiązania łączącego, atom tlenu w wiązaniu eterowym może być usytuowany w miejscu jednego z zaznaczonych atomów wę gla. Związek(ki) wytworzony(e) w wyniku tej konwersji wykazuje(ą) aktywność hamującą wobec VLA-4. Tak wię c, wskazówki V i VI umożliwiają specjaliś cie w tej dziedzinie techniki zarówno planowaną wymianę determinant swoistoś ci VLA-4, jak również modyfikację grupy funkcyjnej przy wiązaniu łączącym, z jednoczesnym utrzymaniem selektywnej aktywnoś ci hamującej wobec VLA-4.
Nowe inhibitory Ilb/IIIa i sposoby ich wytwarzania
W kolejnym wykonaniu, zgłaszający stwierdzili, że mogą z powodzeniem przeprowadzić nowe inhibitory VLA-4 zawierające zrąb integryny, dla którego nie poprzedza Ilb/IIIa, w nowe inhibitory Ilb/IIIa. Nastę pnie zgłaszający wykazali portatywność zrę bów Ilb/IIIa i VLA-4 przez wytworzenie nowych inhibitorów Ilb/IIIa, zastę pując determinantę swoistoś ci nowego inhibitora VLA-4 determinantą swoistoś ci Ilb/IIIa. Konkretnie, inhibitory VŁA-4 zawierające nowe zrę by, takie jak zrąb peptoidowy, można przeprowadzić w nowe inhibitory Ilb/IIIa przez zastąpienie determinanty swoistoś ci VLA-4 determinantą swoistości Ilb/IIIa. Tak więc, na przykład, mając do dyspozycji związek o wzorze I, w którym A oznacza determinantę swoistoś ci VLA-4, a B oznacza zrąb VLA-4, korzystnie stanowiący peptoid, można zastąpić pierwotny A determinantą swoistoś ci o aktywnoś ci wobec Ilb/IIIa, a tym samym wytworzyć nowy związek wykazujący aktywność hamującą wobec Ilb/IIIa.
Koncepcję taką wykazano na przykładzie związku A, którego struktura jest nastę pująca:
Związek A, o aktywnoś ci hamującej wobec VLA-4, zawiera determinantę swoistoś ci, która nie wykazuje znaczącej aktywnoś ci wobec Ilb/IIIa oraz zrąb integryny. W literaturze dotyczącej Ilb/IIIa brak jest przykładów przedstawiających taki zrąb integryny. Zastąpienie determinanty swoistości VLA-4 determinantą swoistości Ilb/IIIa, taką jak bis-piperydynyl, prowadzi do wytworzenia związku B, którym jest:
PL 191 082 B1
silny inhibitor Ilb/IIIa.
Tak więc, w jednym z korzystnych wykonań jako nowe inhibitory Ilb/IIIa zastrzeżono również związki okreś lone jako PB-1 i PB-2, utworzone przez połączenie nowych zrę bów VLA-4 ze znanymi specyficznymi determinantami Ilb/IIIa:
w których A oznacza dowolną determinantę swoistoś ci Ilb/III. A3 jest wybrany z grupy obejmującej NR1, O, S i (CR1R2)r; A5 jest wybrany z grupy obejmującej SO2R11, COR7 i (CR1R2)nR7; n = 0-5; m = 1-4; r = 0, 1; W jest wybrany z grupy obejmującej CO2H, SO3H, PO4H2, tetrazol i H; P jest wybrany z grupy obejmującej CO, SO2; R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H; alkil; alkenyl; alkinyl; cykloalkil; cykloalkenyl; aryl; aralkil; heterocykl; oraz alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl, alkenyl, alkinyl, alkoksyl, hydroksyl, chlorowiec, aralkoksyl, tioalkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl i karboksamid; r7 jest wybrany z grupy obejmującej H; aryl; podstawiony aryl; aralkil; alkil; alkenyl; alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej heterocykl, tioalkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, alkoksyl, lub chlorowiec; R15 i R16 niezależnie oznaczają H lub metyl; R11 jest wybrany z grupy obejmującej alkil; alkenyl; alkinyl; cykloalkil; cykloalkenyl; aryl; aralkil; heterocykl; oraz alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej cykloalkil, cykloalkenyl, heterocykl, alkenyl, alkinyl, alkoksyl, hydroksyl, chlorowiec, aralkoksyl, tioalkoksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, lub karboksamid.
Konwersja ta dowodzi, że obecnie można zaprojektować nowe inhibitory Ilb/IIIa oparte na zrębach integryny pochodzących z inhibitorów VLA-4. Tak wię c, inhibitory VLA-4 stanowią nowe źródło zrę bów integryny użytecznych do wytworzenia nowych inhibitorów Ilb/IIIa.
Dla ułatwienia, zilustrowane tu przez zgłaszających kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby leczenia odnoszą się do inhibitorów VLA-4. Jednakże wynalazek obejmuje również analogiczne sposoby leczenia i analogiczne kompozycje zawierające nowe inhibitory Ilb/IIIa, zamiast inhibitorów VLA-4 lub dodatkowo.
Związki według wynalazku można syntetyzować stosując dowolną technikę. Korzystnie, związki te syntetyzuje się chemicznie z dostę pnych materiałów wyjś ciowych, takich jak α-aminokwasy i ich funkcjonalne zamienniki. Korzystne są również metody modularne i zbież ne syntezy tych związków. W podejś ciu zbież nym, przykładowo, znaczne odcinki produktu koń cowego łączy się na koń cowych etapach syntezy, zamiast stopniowego dodawania małych częś ci do rosnącego łańcucha cząsteczki.
Związki według wynalazku mogą być także modyfikowane przez dołączanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu wzmocnienia selektywnych właś ciwoś ci biologicznych. Takie modyfikacje są znane ze stanu techniki i obejmują takie modyfikacje, które zwiększają penetrację biologiczną do danego układu biologicznego (na przykład do krwi, układu limfatycznego, oś rodkowego układu nerwowego), zwię kszają dostę pność po podaniu doustnym, zwię kszają rozpuszczalność, co pozwala na podawanie przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm i zmieniają szybkość wydalania. Przykłady tych modyfikacji obejmują, ale nie wyłącznie, estryfikację glikolami polietylenowymi, derywatyzację piwalinianem
PL 191 082 B1 albo podstawnikami typu kwasów tłuszczowych, przekształcanie w karbaminiany, hydroksylowanie pierś cieni aromatycznych i podstawianie pierś cieni aromatycznych heteroatomem.
Stosowane w opisie okreś lenie „pacjent odnosi się do ssaków, w tym ludzi. Okreś lenie „komórka odnosi się do komórek ssaków, w tym komórek ludzkich.
Po zsyntetyzowaniu związki według wynalazku można poddać badaniom na aktywność i specyficzność w stosunku do VLA-4 albo Ilb/IIIa stosując testy in vitro i in vivo.
Na przykład aktywność hamowania adhezji komórek tych związków można zmierzyć przez oznaczenie stężenia inhibitora, wymagane do blokowania wiązania komórek wyrażających VLA-4 do płytek powlekanych fibronektyną lub CS1. W teś cie tym studzienki mikropłytek powleka się albo fibronektyną (zawierającą sekwencję CS-1), albo CS-1. Jeś li stosuje się CS-1, to musi on być sprzężony z białkiem noś nika, takim jak bydlę ca albumina z osocza, w celu związania do studzienek. Po powleczeniu studzienek dodaje się związki badane w różnych stężeniach, razem z odpowiednio znakowanymi komórkami wyrażającymi VLA-4. Alternatywnie, związek badany może być dodany najpierw i inkubowany z powlekanymi studzienkami przed dodaniem komórek. Komórki pozostawia się do inkubacji w studzienkach przez co najmniej 30 minut. Po inkubacji studzienki opróżnia się i przemywa. Hamowanie wiązania mierzy się przez pomiar iloś ciowy fluorescencji lub radioaktywnoś ci związanej z płytką dla każdego z różnych stężeń związku badanego, jak również dla kontroli nie zawierających związku badanego.
Do komórek wyrażających VLA-4, które mogą być stosowane w tym teś cie należą komórki Ramos, komórki Jurkat, komórki czerniaka A375, jak również ludzkie limfocyty z krwi obwodowej (PBL). Komórki stosowane w tym teś cie mogą być znakowane fluorescencyjnie lub radioaktywnie.
Do iloś ciowego oznaczenia aktywności hamującej związków według wynalazku może być także stosowany test wiązania bezpoś redniego („DBA). W teś cie tym białko fuzyjne VCAM-IgG zawierające pierwsze dwie domeny immunoglobuliny VCAM (D1D2) przyłączone powyżej regionu zawiasowego cząsteczki IgG1 („VCAM 2D-IgG), sprzęga się z enzymem znacznikowym, takim jak fosfataza alkaliczna („AP). Synteza tej fuzji VCAM-IgG jest opisana w publikacji PCT nr W090/13300. Sprzężenie tej fuzji z enzymem znacznikowym przeprowadza się metodami sieciowania, znanymi ze stanu techniki.
Koniugat VCAM-IgG z enzymem umieszcza się nastę pnie w studzienkach wielostudzienkowych płytek filtracyjnych, takich jak płytki wchodzące w skład zestawu Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA). Nastę pnie do studzienek dodaje się związek badany w różnych stężeniach, po czym dodaje się komórki wyrażające VLA-4. Komórki, związek i koniugat VCAM-IgG z enzymem miesza się ze sobą i inkubuje w temperaturze pokojowej.
Po inkubacji z płytek usuwa się ciecz za pomocą próżni, pozostawiając komórki i związany VCAM. Związany VCAM oznacza się iloś ciowo przez dodanie odpowiedniego substratu kolorymetrycznego dla enzymu sprzężonego do VCAM-IgG i oznaczenie iloś ci produktu reakcji. Zmniejszona ilość produktu reakcji wskazuje na zwię kszoną aktywność hamującą adhezję komórek. Protokół opisano bardziej szczegółowo poniżej.
A. Przygotowanie płytek do testu
1. Blokowanie 96-studdienkowej ppyki fiitracyjnej Miillpore Multiscreen Assay System1 przy użyciu rozcieńczenia 200:l/studzienkę buforu blokującego (1 x roztwór soli buforowany fosforanem, 0,1% Tween 20, 1% BSA) przez przynajmniej godzinę w temperaturze pokojowej.
2. Sączenie płytek w urządzeniu próżniowym i płukanie 200 μΙ/studzienkę buforu testowego (roztwór soli buforowany fosforanem, 0,1% BSA 2 mM glukoza, 10 mM HEPES, pH 7,5) z odsączaniem płytki. Powtórzenie czynnoś ci dwukrotnie. Odsączanie płytki na papierze w celu usunię cia nadmiaru bufora.
B. Dodawanie odczynników do testu do płytki
3. Przygotowywanie roztworu 4 μg/ml VCAMIg-AP (fosfataza alkaliczna sprzęgnięta z VCAMIg) w buforze testowym i filtrowanie przy użyciu 0,2 : strzykawkowego filtra słabo wiążącego białka (Gelman Sciences #4454). Z tego roztworu wyjściowego wytwarza się roztwór 0,4 μg/ml VCAMIg-AP w buforze testowym.
4. Dodaje się 25:1 0,4 μg/ml VCAMIg do każdej studzienki.
5. Wytwarzanie rozcieńczeń badanych związków w buforze testowym. Stężenia powinny wynosić 4-krotność stężenia koń cowego i powinny być badane w potrójnym powtórzeniu. Do oznaczonych studzienek dodaje się po 25 μl rozcieńczonego związku.
PL 191 082 B1
6. Dodaje się 25 μΙ buforu testowego (zamiast badanego związku) do studzienek wiązania całkowitego (TB) i 75 μ! buforu testowego do studzienek wiązania nieswoistego (NSB), które dodatkowo nie zawierają komórek.
7. Komórki Jurkat wiruje się w celu usunię cia pożywki komórkowej i płucze się raz buforem testowym. Zawiesza się komórki Jurkat w gęstości 8 x 106 komórek/ml w buforze testowym zawierającym 2 mM CaCl2. Mieszaninę pipetuje się w celu otrzymania jednolitej zawiesiny komórek. Dodaje się zawiesinę komórek 50:1 do każdej studzienki, z wyjątkiem studzienek NSB.
8. Delikatnie opukuje się boki płytki w celu zmieszania zawartoś ci studzienek. Płytki inkubuje się przez 60 minut w temperaturze pokojowej.
C. Wywoływanie reakcji barwnej
9. Płytkę umieszcza się w urządzeniu próżniowym w celu odsączenia zawartoś ci studzienek. Studzienki płucze się dwukrotnie po 100 μl/studzienkę buforem płuczącym (bufor testowy zawierający 1 mM MnCl2). Płytkę odsącza się i suszy na papierowych rę cznikach.
10. Dodaje się 10 mg/ml fosforanu 4-nitrofenylu do buforu substratu (0,1 M glicyna, 1 mM ZnCl2, 1 mM MgCl2, pH 10,5).Dodaje się po 100 μl/studzienkę i inkubuje dokładnie 30 minut w temperaturze pokojowej.
11. W celu zatrzymania reakcji dodaje się 100 μl/studzienkę 3N NaOH.
12. 96-studzienkowe płytki odczytuje się w czytniku ELISA Molecular Devices przy długoś ci fali 405 nm. Dane analizuje się oprogramowaniem Softmax.
W celu oceny specyficznoś ci hamowania VLA-4 przez związki według wynalazku przeprowadza się testy dla innych głównych grup integryn, np. β2 i β 3, jak również innych 81 integryn β 1, takich jak VLA-5, VLA-6 i α4β 7. Testy te moż na przeprowadzić podobnie do testów hamowania adhezji i testów wiązania bezpoś redniego, opisanych powyżej, zmieniając odpowiednie komórki wyrażające integrynę i odpowiadający ligand. Na przykład komórki wielokształtnojądrzaste (PMN) wyrażają na swojej powierzchni integryny β2 i wiążą się z ICAM. Integryny β 3 poś redniczą w agregacji płytek i hamowanie moż na mierzyć za pomocą standardowego testu agregacji płytek. VLA-5 wiąże się specyficznie z sekwencjami Arg-Gly-Asp, natomiast VLA-6 wiąże się z lamininą. α4β7 jest ostatnio odkrytym homologiem VLA-4, który także wiąże się z fibronektyną i VCAM. Specyficzność w stosunku do α4β 7 oznacza się w teś cie wiązania, w którym stosuje się opisany powyżej koniugat VCAM-IgG z enzymem znacznikowym oraz linię komórkową wyrażającą α4β 7 ale nie wyrażającą VLA-4, taką jak komórki RPMI-8866 albo komórki JY.
Po zidentyfikowaniu inhibitorów VLA-4 specyficznych mogą one być dalej scharakteryzowane w testach in vivo. W jednym z takich testów mierzy się hamowanie nadwrażliwości kontaktowej u zwierząt, jak opisano w P. L. Chisholm i współpr., „Monoclonal Antibodies to the Integrin α-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993) i w „Current Protocols in Immunology, J. E. Coligan i współpr., John Wiley & Sons, New York, 1, str. 4.2.1-4.2.5 (1991). W teś cie tym skórę zwierząt uczula się przez ekspozycję na ś rodek draż niący, taki jak dinitrofluorobenzen, następnie lekko podrażnia fizycznie, na przykład przez delikatne drapanie skóry ostrym ostrzem. Po okresie wyzdrowienia zwierzęta uczula się ponownie, stosując taką samą procedurę . Kilka dni po uczuleniu jedno ucho zwierzę cia poddaje się ekspozycji na chemiczny ś rodek drażniący, natomiast ucho drugie traktuje się niedraż niącym roztworem kontrolnym. Krótko po traktowaniu uszu zwierzętom podaje się przez wstrzyknię cie podskórne róż ne dawki inhibitora VLA-4. Hamowanie in vivo stanu zapalnego związanego z adhezją komórek ocenia się przez pomiar opuchlizny ucha zwierząt traktowanych w porównaniu z uchem zwierząt nie traktowanych. Opuchliznę mierzy się za pomocą cyrkli lub innych instrumentów odpowiednich do pomiaru gruboś ci ucha. W ten sposób moż na zidentyfikować te inhibitory według wynalazku, które są najlepsze do hamowania stanów zapalnych.
Innym testem in vivo, który moż na zastosować do badania inhibitorów jest test astmy owczej. Test ten przeprowadza się zasadniczo w sposób opisany w publikacji W. M. Abraham i współpr., „α-Integrins Mediate Antigen-induced Hyperresponsivness in Sheep, J. Glin. Invest., 93, str. 776-87 (1994). W teś cie tym mierzy się hamowanie odpowiedzi póź nej fazy dróg oddechowych i nadreaktywnoś ci dróg oddechowych u astmatycznych owiec, indukowanych antygenem Ascaris.
Związki według wynalazku mogą być również badane w teś cie agregacji płytek.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, otrzymanych z kwasów nieorganicznych lub organicznych i zasad. Spoś ród takich soli z kwasami moż na wymienić nastę pujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamoforosulfonian, cyklopentanopropionian, digluko18
PL 191 082 B1 nian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Do soli z zasadami należą sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowa i magnezowa, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloarainowa, N-metylo-D-glukaminowa, tris(hydroksymetylo)-metyloaminowa i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Grupy zawierające zasadowy azot mogą być także czwartorzę dowane takimi czynnikami jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilowe, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilowe, takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymuje się w ten sposób produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
Związki według wynalazku mogą być formułowane w kompozycjach farmaceutycznych, które mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, za pomocą inhalacji rozpylanych, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub za pomocą zbiorników implantowanych. Okreś lenie „pozajelitowe obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórnych, dożylnych, domięś niowych, dostawowych, domostkowych, domaziówkowych, dooponowych, dowątrobowych, douszkodzeniowych i doczaszkowych albo technikami ciągłych wlewów.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dowolny ze związków według wynalazku lub jego dopuszczalną farmaceutycznie pochodną, razem z dowolnym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Okreś lenie „noś nik obejmuje dopuszczalne adiuwanty i podłoża. Do nie ograniczających przykładów dopuszczalnych farmaceutycznie noś ników, które mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku należą, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytyna, białka osocza, takie jak ludzka albumina z osocza, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roś linnych kwasów tłuszczowych, woda, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodowy, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na bazie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolina.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowego preparatu do iniekcji, na przykład jałowej wodnej lub olejowej zawiesiny do iniekcji. Zawiesina ta może być formułowana technikami znanymi ze stanu techniki przy użyciu odpowiednich ś rodków dyspergujących lub zwilżających i zawieszających. Jałowy preparat do iniekcji może być także jałowym roztworem lub zawiesiną do iniekcji w nietoksycznym, dopuszczalnym pozajelitowe rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które mogą być zastosowane należą woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto typowo jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające stosuje się jałowe oleje. Do tego celu można zastosować dowolny niedrażniący olej w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do iniekcji użyteczne są kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, jak również naturalne dopuszczalne farmaceutycznie oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w wersjach polietoksylowanych. Te roztwory lub zawiesiny olejowe mogą także zawierać alkohol o długim łańcuchu jako rozcieńczalnik lub dyspergator, taki jak Ph. Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie w dowolnej dopuszczalnej doustnie postaci leku, w tym w kapsułkach, tabletkach, zawiesinach lub roztworach wodnych.
W przypadku tabletek do stosowania doustnego do typowych noś ników należą laktoza i skrobia kukurydziana. Typowo są dodawane ś rodki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Do użytecznych rozcieńczalników do podawania doustnego w postaci kapsułek należą laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego wymagane są zawiesiny wodne, składnik czynny łączy się ze ś rodkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby dodaje się niektóre środki słodzące, smakowo-zapachowe lub barwiące. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane w formie czopków do podawania doodbytniczego. Mogą być one sporządzane przez zmieszanie ś rodka z odpowiednim niedrażniącym podłożem, które jest stałe w temperaturze
PL 191 082 B1 pokojowej, ale ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym będzie się topić w odbytnicy, uwalniając lek. Do takich substancji należą masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również podawane miejscowo, zwłaszcza gdy celem są obszary lub narządy łatwo dostę pne dla podania miejscowego, w tym oko, skóra lub dolne odcinki przewodu pokarmowego. Dla każdego z tych obszarów lub narządów łatwo wytwarza się odpowiednie preparaty.
Podawanie miejscowe do dolnych odcinków przewodu pokarmowego można przeprowadzić za pomocą czopków do podawania doodbytniczego (patrz powyżej) lub w postaci odpowiedniego wlewu. Mogą być także stosowane miejscowe plastry transdermalne.
Do zastosowań miejscowych kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w odpowiednie maści, zawierające składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub w wię kszej ilości nośników. Noś niki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale bez ograniczania się do nich, olej mineralny, parafinę ciekłą, wazelinę białą, glikol propylenowy, polioksyetylen, polioksypropylen, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w odpowiedni płyn do nacierania lub krem, zawierający składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub w wię kszej ilości dopuszczalnych farmaceutycznie nośników. Do odpowiednich nośników należą, ale bez ograniczenia do nich, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski z estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.
Do stosowania okulistycznego kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane jako mikronizowane zawiesiny w izotonicznej solance o ustawionym pH lub korzystnie jako roztwory w izotonicznej solance o ustawionym pH, z dodatkiem lub bez ś rodka konserwującego, takiego jak chlorek benzalkoniowy. Alternatywnie, do stosowania ocznego kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w maś ci, takiej jak wazelina.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być także podawane za pomocą aerozolu donosowego lub inhalacji przy użyciu rozpylacza, inhalatora suchego proszku lub inhalatora z odmierzaną dawką. Kompozycje takie wytwarza się technikami dobrze znanymi w dziedzinie preparatów farmaceutycznych i mogą być one wytwarzane w postaci roztworów w solance, przy użyciu alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich konserwantów, promotorów absorpcji zwię kszających biodostę pność, fluorowanych węglowodorów i/lub typowych ś rodków solubilizujących lub dyspergujących.
Ilość składnika czynnego, która może być połączona z materiałami noś nika z wytworzeniem pojedynczej formy dawkowania bę dzie zależeć od leczonego gospodarza i sposobu podawania. Jednakże powinno być zrozumiałe, że konkretna dawka i schemat podawania dla konkretnego pacjenta bę dą zależeć od wielu czynników, w tym od aktywnoś ci konkretnego zastosowanego związku, wieku, ciężaru ciała, ogólnego zdrowia, płci, diety, czasu podawania, szybkoś ci wydalania, kombinacji leków oraz opinii lekarza prowadzącego, ciężkoś ci konkretnej leczonej choroby. Ilość składnika czynnego może także zależeć od ś rodka terapeutycznego lub leczniczego, z którym składnik jest łącznie podawany, jeś li jest taki ś rodek.
Dawkowanie i wielkość dawki związków według wynalazku skuteczna do zapobiegania, tłumienia lub hamowania adhezji komórek bę dzie zależeć od wielu czynników, takich jak rodzaj inhibitora, wielkość pacjenta, cel leczenia, rodzaj leczonej patologii, konkretnej zastosowanej kompozycji farmaceutycznej oraz oceny lekarza prowadzącego. Użyteczne są poziomy dawek między około 0,001 a około 100 mg/kg wagi ciała na dzień, korzystnie mię dzy około 0,1 a około 10 mg składnika czynnego na kg wagi ciała na dzień.
Zgodnie z innym wykonaniem kompozycje zawierające związek według wynalazku mogą także zawierać dodatkowy ś rodek, wybrany z grupy składającej się z kortykosteroidów, środków rozszerzających oskrzela, środków przeciwastmatycznych (stabilizatorów komórek tucznych), ś rodków przeciwzapalnych, przeciwreumatycznych, immunosupresantów, antymetabolitów, immunomodulatorów, ś rodków przeciwłuszczycowych i przeciwcukrzycowych. Konkretne związki w każdej z tych klas można wybrać ze związków wymienionych pod odpowiednimi nagłówkami w „Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, Wielka Brytania, str. 970-986 (1990). Grupa ta obejmuje także takie związki jak teofilina, sulfasalazyna i aminosalicylany (przeciwzapalne), cyklosporyna, FK-506 i rapamycyna (immunosupresanty), cyklofosfamid i metotreksat (antymetabolity); sterydy (wziewne, doustne i miejscowe) i interferony (immunomodulatory).
Zgodnie z innymi wykonaniami wynalazek dostarcza sposobów zapobiegania, hamowania lub tłumienia stanów zapalnych związanych z adhezją komórek i odpowiedzi immunologicznych lub autoimmunologicznych związanych z adhezją komórek. Adhezja komórek związana z VLA-4 odgrywa cen20
PL 191 082 B1 tralną rolę w wielu chorobach zapalnych, immunologicznych i autoimmunologicznych. Zatem hamowanie adhezji komórek przez związki według wynalazku może być wykorzystane w sposobach leczenia lub zapobiegania chorobom zapalnym, immunologicznym i autoimmunologicznym obejmującym lecz nie ograniczonym do zapalenia stawów, astmy, alergii, zespołu błon szklistych dorosłych, chorób układu sercowo-naczyniowego, zakrzepicy lub uszkadzającej agregacji płytek, odrzutów przeszczepów, chorób nowotworowych, łuszczycy, stwardnienia rozsianego, zapaleń oś rodkowego układu nerwowego, choroby Crohn'a, wrzodziejącego zapalenia jelit, kłę bkowego zapalenia nerek i pokrewnych chorób zapalnych nerek, cukrzycy, zapaleń w obrę bie gałki ocznej (takich jak zapalenia naczyniówki), miażdżycy, chorób zapalnych i autoimmunologicznych. Wynalazek również dostarcza formulacji farmaceutycznych obejmujących inhibitory adhezji komórek związanej z VLA-4 i sposoby wykorzystania tych związków i kompozycji według wynalazku do hamowania adhezji komórek. Korzystnie chorobami leczonymi sposobami według wynalazku są choroby wybrane z grupy obejmującej astmę, zapalenie stawów, alergie, zespół błon szklistych dorosłych, choroby układu serowo-naczyniowego, zakrzepicę lub uszkadzają agregację płytek, odrzuty przeszczepów, choroby nowotworowe, łuszczycę, stwardnienie rozsiane, zapalenie oś rodkowego układu nerwowego, chorobę Crohn'a, zapalenia w obrę bie gałki ocznej (takie jak zapalenie naczyniówki), miażdżycę, łuszczycę, odrzucenie przeszczepów, stwardnienie rozsiane, cukrzycę i choroby zapalne jelita grubego.
W sposobach tych można stosować związki według wynalazku w monoterapii lub w kombinacji ze ś rodkiem przeciwzapalnym lub immunosupresyjnym. Do takich terapii kombinowanych należą podawanie ś rodków w pojedynczej formie dawkowania lub w formach dawkowania wielokrotnego, podawanych w tym samym czasie lub w różnych czasach.
Ogólny sposób postę powania przy syntezie peptoidów
Sposób postę powania A.
1. Do 4-nitrofenyloizoccjanianu (60,0 mmola) w CH2CI2 ((CDO ml) dodawano aniilnę lub podstawioną anilinę (60,0 mmoli) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Stały produkt pochodnej mocznikowej odsączano, myto CH2C12 (3 x 100 ml) i eterem (3 x 100 ml). Produkt pochodnej mocznika suszono nastę pnie na powietrzu.
Prekursor E-1
Wydajność 94%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm); 8,52 (d, 1H), 8,2-8,4 (m, 2H), 7,78-7,9 (m, 4H), 7,06-7,35 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); MS (FAB) 272,2.
Prekursor E-2
Wydajność 95%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 8,4 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,35 (t, 1H); MS (FAB) 258.
2. Do produktu z etapu A ((5,0mrmol) w etai-idu (30ml) dodawano dwuwodzian chlooku cyny(li) (45,0 mmoli, Aldrich) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 75°C (na łaźni olejowej) przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i dodawano 1n HCl do zakwaszenia roztworu. Zakwaszoną mieszaninę reakcyjną myto EtOAc (3 x 100 ml). Wodne ekstrakty łączono i nastawiono pH na 10-12 stosując nasycony roztwór K2CO3. Roztwór ten ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Ekstrakty EtOAc łączono i wymywano nasyconym roztworem NaHCO3 i suszono nad bezwodnym MgSO4. Sączenie i zatężanie pod zmniejszonym ciś nieniem prowadzi do uzyskania czystego produktu.
E-1
Wydajność 85%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm); 8,91 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,15-7,26 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); MS (FAB) 241.
E-2
Wydajność 88%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,58 (m, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,88 (d, 2H); MS (FAB) 227.
Sposób postę powania B.
1. Roztwór dichlorowodorku 4,4'-bispiperydyny (5,0 g, 20 mmoli) w 20 ml dejonizowanej wody doprowadzono do pH 8-9 stosując 5n NaOH. Po rozcieńczeniu roztworu za pomocą 240 ml etanolu i wymieszaniu w temperaturze pokojowej, dodano w jednej porcji dwuwę glan di-tert-butylowy w 160 ml etanolu. Utrzymywano pH uzyskanego roztworu w zakresie 8-9 dodając okresowo 5n NaOH. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór reakcyjny zakwaszano z zastosowaniem 1n HCl. Po wymyciu EtOAc (2 x 100 ml), doprowadzono pH roztworu do 7 i nastę pnie wymyto EtOAc w celu wyekstrahowania produktu mono-Boc. Warstwę organiczną myto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaCl (2 x 100 ml) i suszono nad MgSO4.
PL 191 082 B1
Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymano 2,5 g (52% wydajnoś ci) mono-Boc aminę drugorzędową.
B-1 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 4,3 (d, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,93 (d, 4H), 1,65 (s, 9H), 1,22-1,56 (m, 6H); MS (FAB) 268,9; HPLC (gradient A: 5% B do 95% B w ciągu 15 minut; kolumna C18; 100 angstremów; bufor B: 0,1% TFA w acetonitrylu, bufor A : 0,1 % TFA w wodzie HPLC): 5,67 minuty.
Sposób postępowania C.
1. Do roztworu pierwssorzędowej aminy ((,0 mmol) otrzymanej wedługA) I ub do roztworu drugorzędowej aminy (1,0 mmol), otrzymanej według B) w NMP (5 ml), dodano EDC (1,1 mmol) i nastę pnie szybko dodano kwas bromooctowy (1,0 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym produkt reakcji rozdzielono w EtOAc (15 ml) i wodzie dejonizowanej (10 ml). Fazę organiczną myto 5% kwasem cytrynowym (2 x 10 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (10 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując produkt w postaci bromku.
F-1
Wydajność 84%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,83 (d, 1H), 7,57-7,73 (m, 4H),
7,4 ((η,,Η)) 1,34 |(, IH), 4,33|s, 2H), 2,44|s, 3H); MS 1FAB) 336.
F-2
Wydajność 89%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm); 7,44-7,61 (bm, 6H), 7,41 (t, 2H), 7,02 (t, 1H), 3,25 (s, 2H); MS (FAB) 348.
F-3
Wydajność 61%. 1H NMR (CDCla, 300 MHz, ppm, rotomery); 4,53 (d, 1H), 3,92-4,12 (m, 4H), 3,82 (d, 1H), 3,0 (t, 1H), 2,4-2,7 (m, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 1,4 (s, 9H), 0,98-1,33 (bm, 6H); MS (FAB) 382 (addukt Na+).
2. Do roztworu aminy (5 mmoli) w NMP (4 ml) w temperaturze 0°C dodawano kroplami roztwór produktu bromkowego z etapu C1 (1,0 mmol) w NMP (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym rozdzielono ją mię dzy EtOAc (15 ml) i wodę dejonizowaną (10 ml). Fazę organiczną myto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (10 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując produkt w postaci drugorzę dowej aminy.
G-1
Wydajność 78%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,55-8,0 (bm, 6H), 7,4 (m, 2H), 7,24 (m, 1H) , 3,61 (s, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,23 (d, 6H); MS (FAB) 369.
G-2
Wydajność 80%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,55-7,72 (bm, 6H), 7,49 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,89 (m, 1H)f 1,64 (q, 2H), 1,12 (d, 6H); MS (FAB) 355.
G-3
Wydajność 75%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,55-7,72 (bm, 6H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (m, 2H); MS (FAB) 387.
3. Do Γο^οηι druggrzęddwej aminy ((., mmoo z etaau C2w NMP (3 ml)) doddno EDC (1,1 mmola), a nastę pnie szybko dodano kwas bromooctowy (1,0 mmol) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, poczym rozdzielono ją mię dzy EtOAc (15 ml) i wodę dejonizowaną(10 ml). Fazę organiczną myto 5% kwasem cytrynowym (2 x 10 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (10 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując N-podstawiony produkt bromoacetylowy.
PL 191 082 B1
H-1
Wydajność 82%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) częś ciowe NMR związku; 9,08 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,43-7,62 (m, 4H), 7,22 (q, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,54-1,75 (m, 2H), 1,38-1,53 (m, 1H), 0,98 (m, 6H).
H-2
Wydajność 72%. 1H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm, rotomery); 4,9 (d, 1H), 3,54-3,82 (bm, 6H),
3,4 (d, 1H), 2,49-2,77 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 3H), 1,02-1,43 (bm, 8H), 0,9 (55, 9H), 0,55-0,88 (bm, 6H), 0,49 (m, 6H).
H-3
Wydajność 50%. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm, rotomery); 4,9 (d, 1H), 3,54-3,82 (bm, 6H),
3,4 (d, 1H), 2,^75--^,,/75 (m, 22^), 2,3-2,52 (bm, 3H), 2,2 ((, 3H), 1,454,72 (m, 4H), 1,75 ((, 9H), 0,^4,55 (bm, 6H).
H-4
Wydajność 45%. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm, rotomery); 4,5 (d, 1H), 3,9-4,1 (m, 6H), 3,6 (d, 1H), 2,75-3,0 (bm, 1H), 2,4-2,6 (m, 3H), 1,48-1,71 (bm, 4H), 1,3 (s, 9H), 0,9-1,25 (bm, 6H).
4a. Do roztworu chlorowodorku estru t-butylowego β-alaniny (5 mmoli, SIGMA) w CH2Ch (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietyloaminę (5 mmoli). Roztwór nastę pnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, powstały osad odsączono i usunięto CH2Cl2 pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując wolną aminę, ester t-butylowy β-alaniny.
4b. Do estru t-butylowego β-alaniny (5 mmoli) z etapu 4a (5 mmoli) w NMP (10 ml) w temperaturze 0°C dodawano kroplami N-podstawiony produkt bromoacetylowy z etapu C3 w NMP (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez ponad 18 godzin w temperaturze 0°C, po czym produkt reakcji rozdzielono w EtOAc (15 ml) i wodzie dejonizowanej (10 ml). Fazę organiczną myto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (10 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4, i zatężano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując produkt w postaci drugorzędowej aminy.
I-1
Wydajność 75%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm); 9,1 (d, 1H), 7,92-8,1 (m, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 4,1-4,28 (bd, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,74-2,91 (m, 3H), 2,44 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,55-2,1 (m, 3H), 1,5 (s, 9H) 0,99 (m, 6H); MS (FAB) 554.
I-2
Wydajność 45%. 1H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm, rotomery); 4,6 (d, 1H), 3,9-4,2 (m, 6H), 3,63-3,9 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,89-3,04 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 5H), 1,0-1,85 (bm, 28H); MS (FAB) 511,4.
I-3
Wydajność 50%. 1 H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm, rotomery); 4,55 (d, 1H), 4,0-4,3 (m, 4H), 3,5-3,85 (m, 4H), 2,85-3,18 (m, 5H), 2,48-2,71 (m, 5H), 1,0-1,85 (bm, 28H); MS (FAB) 525,4.
I-4
Wydajność 60%. łH NMR (CDCh, 300 MHz, ppm, rotomery); 3,75-4,62 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,49-2,75 (m, 5H), 1,0-1,85 (bm, 32H), 0,9 (m, 6H); MS (FAB) 581,5.
Sposób postępowania D
1. Do roztworu Boc-L-proliny lub podstawionej Boc-L-proliny (10 mmoli) i EDC (11 mmoli) w NMP (10 ml) w temperaturze pokojowej dodawano aminę E-1 (10 mmoli) otrzymaną według sposobu A. Roztwór mieszano przez 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozdzielano mię dzy EtOAc (100 ml) i wodę dejonizowaną (60 ml). Fazę organiczną myto 5% kwasem cytrynowym (2 x 60 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i nasyconym wodnym roztworem NaCl (50 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4, i zatężano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując sprzężony produkt.
Prekursor dla J-1
Wydajność 70%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,82 (d, 1H), 7,56-7,77 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 3,6-3,85 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,0-2,33 (m, 4H), 1,5-1,75 (bd, 9H); MS (FAB) 439,2.
2. Do produktu z etapu D1 dodano powoli w temperaturze 0°C roztwór 75% TFA w CH2Cl2 (25 ml). Mieszaninę mieszano nastę pnie przez około 2 godziny w temperaturze 0°C, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciś nieniem. Produkt rozpuszczono ponownie w CH2Cl2, zatężono wię cej niż dwukrotnie i umieszczono pod wysoką próż nią w celu usunię cia ś ladowych resztek TFA. Nastę pnie stałą pozostałość rozcierano na proszek w eterze przez ponad 18 godzin, przesączono i wysuszono na powietrzu (wydajność jakoś ciowa).
PL 191 082 B1
J-1
Wydajność 80%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,82 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,82-7,93 (q, 2H), 7,74 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), ok.3,6 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,32 (m, 3H); MS (FAB) 339,5.
J-2
Wydajność 75%. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz, ppm); 7,82 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,82-7,93 (q, 2H), 7,74 (t, 1H), 4,58-4,76 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 2,5 (s, 3H); MS (FAB) 358,4 (addukt Na*).
P r z y k ł a d 1
P1
A. Pootęppwano weełuu ssposOu ooissnneo w ssposOie C, stoosjąc aminę E-- (otrzzmaną przez zastosowanie dichlorowodorku 4,4'-Uiperydyoy w sposobie B) w etapie C1 i amoniak w etapie C2, otrzymując produkt aminowy (I-2) w etapie C4.
B. Do mh^ssza^eo rΌotwatz kwwas bunnzosowweo 11,5 ma) i EDC (0,1131 mmola, 25,902 mg) w 3 ml NMP dodawano aminę (I-2, 0,1351 mmola, 69,0 mg) wytworzoną według sposobu opisanego w przykładzie 5A. Roztwór mieszano przez ponad 18 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozdzielano w EtOAc (10 ml) i wodzie dejonizowanej (5 ml). Fazę organiczną myto 5% kwasem cytrynowym (2 x 5 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 5 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (5 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężano pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymując pożądany związek (35,0 mg, 51 %) w postaci piany.
C. Pootęępwanot jawirrzMaadie 1C,stooojąc zwiąązSz etaau B ((3,0 rTm,0,066 mn^mta)! 25% TFA w C^Cfe w celu otrzymania P1 (17,0 mg, 55%) w postaci liofilizowanego proszku.
H NMR (CSMO-d6, 300 MHz, ppm) częś ciowe NMR związku; 8,4 (m, 1H), 7,9-8,25 (m, 2H),
7,4 (d, 3H}, 4,,4 (d, 1H}, 3,7-4,2 (m, 5H), 2,18-3,12 (m, 4H), 1,6-1,85 (d, 4H}, 0,85-1,41 (m, 6H); MS (FAB) 458,8; HPLC (gr. A): 4,1 min.
P r z y k ł a d 2
A. Pootęppwano ww^edjg B0Poo0u c>oisonoegw C, Btooojąz Bminn E-- (otrzzmaną preze ozatosowanie dichlorowodorku 4,4'-Uiperydyny w sposobie B) w etapie C1 i metyloaminę w etapie C2, otrzymując produkt aminowy (I-3) w etapie C4.
B. Pootęppwano waeług sopoo0u c>oisonoeg w orzzkłaadie BB, stooojąz ominn (1-3, 0,2283 mimla, 148,8 mg) wytworzoną według sposobu opisanego w przykładzie 6A, kwas benzoesowy (0,2836 mmola, 34,63 mg) i ECC (0,2836 mmola, 54,37 mg) otrzymując pożądany produkt w postaci piany (84,0 mg, 56% wydajnoś ci).
C. Pootęppwano- jawop^zykładki 1C,stooojąz zwiąązSz enaap B ((4,0 ma,0,1l5 mmalar; 22¾) TFA w C^Cfe w celu otrzymania P2 (49,0 mg, 66%) w postaci liofilizowanego proszku.
H NMR (CSMO-d6, 300 MHz, ppm) częś ciowe NMR związku; 8,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,35-7,6 (m, 4H), 4,1-4,6 (m, 6H), 3,8-4,1 (m, 3H), 2,77-3,2 (m, 7H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,0-1,6 (m, 6H); MS (FAB) 473,2; HPLC (gr. A): 4,403 min.
P r z y k ł a d 3
P3
A. Pootęppwano wentiu sppoobu opisonoeo w C, osp-sujc aminn E-- (o-rzzmaną praze zzatosowanie dichlorowodorku 4,4'-Uiperydyny w sposobie B) w etapie C1 i izoamyloaminę w etapie C2, otrzymując produkt aminowy (I-4) w etapie C4.
B. Pootęppwano waeług sopoo0u ooisonoeg w przzkłaadie 553, stooojąz aminn (I--, 0,00H1 mmola, 29,8 mg) wytworzoną według sposobu opisanego w przykładzie 7A, kwas benzoesowy (0,05131 mmola, 6,2657 mg) i ECC (0,05131 mmola, 9,836 mg) otrzymując pożądany produkt w postaci piany (15,0 mg, 51% wydajnoś ci).
C. Pootęppwanoj ja w p^zybadże 1C, otooojąz owiąązS o enaap B ((1,0 ma, 0^^025 πίπ)^ i 25% TFA w C^Cfe w celu otrzymania P3 (9,0 mg, 67%) w postaci liofilizowanego proszku.
1H NMR (CSMO-d6, 300 MHz, ppm) częś ciowe NMR związku; 8,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,33-7,6 (m, 4H), 3,85-4,6 (Urm, 6H), 2,8-3,2 (m, 4H), 0,78-2,0 (Urm, 19H); MS (FAB) 529,4, 551,3 (addukt Na+); HPLC (gr. A): 6,27 min.
Oczywiste jest dla fachowców, że może wystę pować wiele modyfikacji i wariantów dotyczących rozwiązań według wynalazku, bez odejś cia od ducha i istoty wynalazku. Zatem, wynalazek obejmuje również modyfikacje i warianty wykonania pod warunkiem, że będą się one mieś cić w obrę bie zastrzeżeń patentowych i ich ekwiwalentów.
PL 191 082 B1
T a b e l a
Związki znane o strukturze zbliżonej do struktury związków według wynalazku
Firma Nr patentu Związek korzystny Struktura hybrydowa
1 2 3 4
Merck EP 478328 COH
Merck EP478383 H U h u _ 9
Merck EP 478362 HN^J o H CO*H
Merck US 5272158
Merck US 5227490 WO 93/16697 6Vrx*oocr~
Merck US 5294616 O COjjH h TojQ a v j /o '
Merck US 5264420 o m coaH Sf ι;';,λνΑ R
Merck EP 512829 HN^J OH COjjH .i rC? coh
Merck EP 512829 . p(P P rtÓ φι,νσΥ^η.,’
Merck EP 512831 O CHs hCT rH O CH _ V< X- JL J<XO,H σ axyy^« 1 H H
Merck EP 512831 SCH3 HN^J O 5CHS 'S', Q Hl 1 iW^«~C0,H 1 H H
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Merck EP 5389631 Me 2 I Η H oA'J
Merck EP 5389631 H V ΧγΤ ΗΝ,,.Χχ.χ'χ O-''SN'Z 8, \ JLJ ΗΝ.λ </~B s,
Merck US 5340798 !ΤΤθ Ο Λ Ν Ν-Ν Η Η o COH QJSfC^ X T H H -N H
Merck US 5358956 GB 2271567 /CC0H A\ ^^ιΧ/οΧΛ^
Merck EP 540334 P^o-bo1»^
Merck EP 540334 ch’
Merck WO 94/08857 o ĆrVn^xt?O
Merck US 5334596 WO 94/26745 H ΗΙΝ-,^>~γ S. JJUUn, o χ—
Merck US 5334596 WO 94/26745 Χ^Ο-ίwW WY'a's'HXV' s « MW
Merck WO 94/08962 0» §2
Merck WO 94/08962 JYr π*0· ΗΝγ* 82
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Merck WO 94/08962
Merck WO 94/08962
Merck WO 94/22825 ..... Y \
Merck WO 94/12181
Merck Niemcy EP 608759 ΗΝ φ.,ι,Ο^ν·^'
Merck WO 94/18981 ΛΛ“τΐΧ ΗΗϊ'^θ·' IL Λ ο ΙχΜμΊ-5 Η ι ζ 'COiH
Merck WO 94/18981 \^ν~·Ν δ
Merck WO 94/18981
Merck Niemcy EP 623615 US 532255 %-ΟΎ ΗΝ ęr^j^y
Merck Niemcy EP 645376 ο ΗΝ Ο ^-CC^H
Merck Niemcy EP 668278 Η2ΝΖ'^ PnK>GQi|r'
Merck GB 292558 02 ΡjłcteL
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Merck Niemcy EP 711770 ΝΗ ο ό-χ Λ ο
Sandoz EP 560730 ΗΝ ° Ηγγ Ο
Genentech US 250679 Χχ . ν^0· ę
Genentech WO 93/08174 Ν Η Η ο ο2ν ό γΌ> Ρ OaN
Genentech US 5403836 ΗΝ H2NVAi ^COzH ^χσ 0 Ρ°ίΗ Ο Υ ΧΟ
Monsanto US 4879313 EP 352249 η Zf>sv'OM \θΗ U ϊ ΙΧ^.’ϋϋ'ΧΙ Yoh
Searle US 5220050 ΗΝ °ό άνιχ^» “ό
Monsanto US 5239113 WO 93/07867 EP 542708 ΗΝ Η^^γ^ Ο Y^GOstH °Vo άΥοχΛ^. Ο ^70
Searle US 5272162 WO 94/01396 ην f^y άΥτχ^ι^
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Searle US 5344957 ΗΝ θ Lco2h CLp; A».» ° ^COaH
Searle WO 93/12074 ΗΝ co2h H ki 1 c<oh
Monsanto US 5314902 Ηί 9 η 0ΥΟΧΛ,, °o
Searle Monsanto WO 93/16038 h s* —γ-γνχχ
Searle WO 94/00424 ΗΝ HaN O^il ο 0
Searle Monsanto WO 94/18162 ΗΝ TO_λ-sP 0 %CO2H ° 'CO2H
Searle Monsanto WO 94/18162 _ ,0 άνχχ^Λ^·
Searle WO 94/22820 O lCO’H γ\_Λ,α^ „./yr ΗΝ ΤΟ>Η
Searle WO 94/22820 XX ο pOsH ΗΝ XX O j£CCn
DuPont Merck US 5522302 XS f^0^00^ HN^J O ^OcCCbH ςΐ,ι,Ο^-·
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
DuPont Merck US 5446056
DuPont Merck WO 95/18111
Thomae EP 718287 \ i-V“^N_ACOH ά^'Β” -
Thomae DE 4446301
Thomae EP 525629 Jon-Ci';™·
Thomae EP 587134 H,y_/=\_j*YM* HjN 1
Thomae EP 604800 χΦΧΧγ ϊ°2 cuucrAx&~ | Η Η Η
Thomae EP 503548 ρΛ/Ο-^00’» h2nvM 0 ΗΝ
Hoffman LaRoche EP 505868 OMe .νψυ R 2 ΗΝ ΟΜβ
Hoffman LaRoche US 5399585 ϊ 1 „ Μβ ΗΝ η . 1/ J - Μβ 9ψΙ^Η' ν-^
Hoffman LaRoche US 5256812 i Μβ Ο ΗΝ J ι-ν—-1
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Hoffman LaRoche US 5084466 EP381033 ΗΝ ęvA“
Rhone- -Poulenc WO 93/11759 US 5258398 ΝΗ 0 HN H Q 1 &Vt:XAL
Takeda EP 614664 „cY'
Takeda EP 529858 fi ° 0 ΗΝ COsH <3 ργ^οομι
Cassella (Hoechst) WO 94/17034 Ο 0 COH ΗΝ Ο o COjjH
Glaxo EP 537980 WO 93/08181 ΚΧΧΖ· co2h ±.M-OłO~Oę O j
Glaxo EP 542363 WO 93/10091 COaH AjJ-OhOO, «w.
Glaxo WO 96/20192 ,ΝΝ<^(Ο2Η ^-n^co2h ęACA*^
Glaxo WO 93/22303 Οτχχτ ę«ĄOKAC--ę
Glaxo WO 93/14077 Br Br
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Smith- -Kline Beecham WO 93/00095 CO2H ° CCOH
Smith- -Kline Beecham WO 94/12478 ΝΗ
Smith- -Kline Beecham WO 94/14776 ę.Ar/°^
Smith- -Kline Beecham WO 94/22444 ο \ P o CCCfc^
Smith- -Kline Beecham WO 94/29273 ΗΝ ° °(Ο2Η Ο ĆrYo^. o <^<r N^CO2H O
Smith- -Kline Beecham WO 94/29273 ΗΝ '•χ.
Smith- -Kline Beecham WO 95/18619 Me r-r-Wb HN^-J O H CO2H Me
Smith- -Kline Beecham WO 95/18619 HN^J H CO2H
Smith- -Kline Beecham WO 96/19223 HN^J Α,Χ0'··'-
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4
Smith- -Kline Beecham WO 96/19221 ΧοΧ o o
Smith- -Kline Beecham WO 96/19222 ηχΛ Λ Λ J ^ζΧ ζ-\ ,CC2H ρ,χ ·
Sanofi EP 719775 HN NC-OOaH Λ \Χ >-ΝΗ 0-CO2H
Eli Lily EP 653492 O όΥΌΑ-Ύ-ϊ O 'LjAy-^COzH O
Eli Lily EP 653492 HN o 1 Χτοςι.»- O
Eli Lily EP 655439 0 Me O Me
Ortho WO 95/25091
Zeneca WO 94/22834 0o°°oc'ocoh -ĄU ο CJ Τί·>ζΒ/Τν<Ύο'^εθ’Η 'S^^o^ooh
Zeneca EP 632016 HN o M-Co^COH
Zeneca US 5463011 US 5494922 (CIP) ÓfV<W10> '^O0CO0hH
PL 191 082 B1 ciąg dalszy tabeli
Eli Lily WO 96/22288 ΗΝ ο XAoA^co2h □ XA0A^co2h
Fujisawa WO 96/29309 ο 0 L όνο/χΐρ» s O L ό
Merck (Niemcy) EP 727425 xOwc°zH fW C0*H 0 HN
Zastrzeżenia patentowe

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Inhibitorll b/llla a/W^ran;/ y z rgpyy bejmującejzwiązki
  2. 2. Sposóbb/ątwwrzaaia inhibitorall b/llIao kreeloneeg w ązatrZil , zznmieenntym, że o bbjmuje nastę pujące etapy:
    a) dostarczenie inbibitsra VLA-4 zawierającego determinantę sąsistsś ci VLA-4 i zrąb integryny;
    b) zastąpienie tej determinanty sąsistsści VLA-4 determinantą sąsistsści Ilb/IIIa, z wytworzeniem ą ten sossbb drągiegs związku s aktywnsści hamującej wsbec Ilb/IIIa, przy czym ten drągi związek ma wzbr skreś lsny w zastrzeżeniu 1.
  3. 3. Possbb według zastrz. 2, znamienny tym, że zrę bem integryny w etapie a) jest oeptsid.
  4. 4. Zastssswanie związku skreś lsnegs w zastrz. 1 ds wytwarzania leku ds leczenia stanów związanych z adhezją ksmbrek Ilb/IIIa.
PL369714A 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie PL191082B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2289096P 1996-07-25 1996-07-25
US3278696P 1996-12-06 1996-12-06
PCT/US1997/013013 WO1998004247A1 (en) 1996-07-25 1997-07-24 Cell adhesion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL191082B1 true PL191082B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=26696476

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369714A PL191082B1 (pl) 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie
PL331332A PL190866B1 (pl) 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL331332A PL190866B1 (pl) 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0917462B1 (pl)
JP (1) JP2000516596A (pl)
KR (3) KR100504449B1 (pl)
CN (2) CN1478472A (pl)
AT (1) ATE339196T1 (pl)
AU (1) AU3738597A (pl)
BG (2) BG64470B1 (pl)
BR (1) BR9710570A (pl)
CA (1) CA2261848C (pl)
CZ (2) CZ298080B6 (pl)
DE (1) DE69736669T2 (pl)
EA (1) EA005526B1 (pl)
EE (1) EE04604B1 (pl)
ES (1) ES2271971T3 (pl)
IL (1) IL128221A (pl)
IS (1) IS4955A (pl)
NO (1) NO990338L (pl)
NZ (1) NZ333904A (pl)
PL (2) PL191082B1 (pl)
PT (2) PT917462E (pl)
SG (2) SG124234A1 (pl)
SK (1) SK8199A3 (pl)
TR (1) TR199900781T2 (pl)
WO (2) WO1998004247A1 (pl)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69835688T2 (de) 1997-10-31 2007-10-04 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte anilide
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
BR9909625A (pt) * 1998-04-16 2002-01-15 Texas Biotechnology Corp Amidas n,n-di-substituìdas que inibem a ligação de integrinas a seus receptores
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE256659T1 (de) * 1998-05-28 2004-01-15 Biogen Inc Ein vla-4-inhibitor: omepupa-v
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4707240B2 (ja) * 1999-05-05 2011-06-22 アベンティス・フアーマ・リミテッド 細胞接着調節剤としての尿素
EP1189881B2 (en) * 1999-05-07 2013-01-23 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP3620577B2 (ja) * 1999-05-14 2005-02-16 栗田工業株式会社 超純水製造システムの洗浄方法
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
AU5826100A (en) 1999-07-13 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
EP1741428A3 (en) 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP1700606A1 (en) * 1999-09-14 2006-09-13 Biogen Idec MA, Inc. Therapies for chronic renal failure using one or more integrin antagonists
PT1214091E (pt) * 1999-09-14 2006-09-29 Imperial College Terapias para a insuficiencia renal cronica utilizando um ou mais antaginistas de integrina
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
WO2001042192A2 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Novartis Ag Vla-4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
PL357109A1 (pl) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Niepeptydylowe inhibitory zależnego od VLA-4 wiązania komórek, użyteczne w leczeniu chorób zapalnych, autoimmunologicznych i chorób układu oddechowego
GB0001348D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
GB0011817D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Pharmacia & Upjohn Spa Antagonists of integrin receptors
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
EP1296949A2 (en) 2000-06-21 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB2369357A (en) * 2000-10-09 2002-05-29 Bayer Ag Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
NZ525573A (en) 2000-11-28 2005-08-26 Genentech Inc LFA-1 antagonist compounds
TWI312779B (pl) 2000-12-28 2009-08-01 Daiichi Seiyaku Co
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
EA005974B1 (ru) 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2443108A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co. Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
US7056917B2 (en) 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
MXPA06000850A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Daiichi Seiyaku Co Compuesto de acido ciclohexancarboxilico.
EP1698621A4 (en) * 2003-12-26 2008-11-19 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
GB0517292D0 (en) 2005-08-24 2005-10-05 Univ Dundee Cell migration modulating compounds
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CA2680275C (en) 2007-03-09 2016-08-23 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
EA022201B1 (ru) 2008-04-11 2015-11-30 Мерримак Фармасьютикалз, Инк. Агент, способный связываться с опухолевой клеткой, содержащий линкер на основе hsa, и его применение
US8563690B2 (en) 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
HUE050858T2 (hu) 2010-04-16 2021-01-28 Biogen Ma Inc VLA-4 ellenes antitestek
US20140094512A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Nikolas Gunkel Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR102848349B1 (ko) 2018-06-04 2025-08-21 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 감소된 효과기 기능을 갖는 항-ｖｌａ-4 항체
HUE070112T2 (hu) 2018-10-30 2025-05-28 Gilead Sciences Inc 3-(Kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dion-származékok mint alpha4beta7 integrin gátlók gyulladásos betegségek kezelésére
CN112996786B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
EP0557276A1 (en) * 1989-12-29 1993-09-01 University Technologies International Inc. (Uti) Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5260277A (en) * 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
WO1994018981A1 (en) * 1993-02-22 1994-09-01 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994021602A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-29 G.D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994022444A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Tricyclic compounds for inhibiting platelet aggregation
DE69425431T2 (de) * 1993-03-31 2001-02-08 G.D. Searle & Co., Chicago 1-amdinophenyl-pyrrolidone/piperidinone als blutblättchen-aggregations inhibitoren
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4341665A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Basf Ag Bicyclen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL128221A (en) 2003-12-10
EA199900162A1 (ru) 1999-10-28
EA005526B1 (ru) 2005-04-28
CA2261848A1 (en) 1998-02-05
KR20000029538A (ko) 2000-05-25
NO990338L (no) 1999-03-25
WO1998004247A1 (en) 1998-02-05
TR199900781T2 (xx) 1999-07-21
KR100637110B1 (ko) 2006-10-23
EP0917462B1 (en) 2006-09-13
AU3738597A (en) 1998-02-20
BG64470B1 (bg) 2005-04-30
WO1998004913A1 (en) 1998-02-05
JP2000516596A (ja) 2000-12-12
CA2261848C (en) 2006-10-24
PT917462E (pt) 2006-12-29
CZ23299A3 (cs) 1999-06-16
EE04604B1 (et) 2006-04-17
CN1478472A (zh) 2004-03-03
CN1230110A (zh) 1999-09-29
CZ298089B6 (cs) 2007-06-20
KR20040084945A (ko) 2004-10-06
AU737372B2 (en) 2001-08-16
KR20050085979A (ko) 2005-08-29
BG103193A (en) 1999-09-30
BR9710570A (pt) 2005-06-28
IL128221A0 (en) 1999-11-30
SK8199A3 (en) 2000-04-10
ATE339196T1 (de) 2006-10-15
BG64902B1 (bg) 2006-08-31
PT914605E (pt) 2007-08-07
PL190866B1 (pl) 2006-02-28
DE69736669D1 (de) 2006-10-26
BG108806A (en) 2005-04-30
NO990338D0 (no) 1999-01-25
DE69736669T2 (de) 2007-09-13
ES2271971T3 (es) 2007-04-16
HK1020262A1 (en) 2000-04-07
CZ298080B6 (cs) 2007-06-13
NZ333904A (en) 2000-06-23
KR100504449B1 (ko) 2005-07-29
SG124234A1 (en) 2006-08-30
IS4955A (is) 1999-01-25
EE9900032A (et) 1999-08-16
AU3738697A (en) 1998-02-20
SG158733A1 (en) 2010-02-26
PL331332A1 (en) 1999-07-05
EP0917462A1 (en) 1999-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191082B1 (pl) Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie
US6596687B1 (en) Cell adhesion inhibitors
EP1265606B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6495525B1 (en) VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
EP1778717A2 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
HK1051500B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1020262B (en) Cell adhesion inhibitors
HK1099708A (en) Cell adhesion inhibitors
AU3644500A (en) Cell adhesion inhibitors
HK1010888B (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090724