CN101328156B - 含1,3二杂五元环的异羟肟酸类衍生物及其用途 - Google Patents

含1,3二杂五元环的异羟肟酸类衍生物及其用途 Download PDF

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CN101328156B CN2007100576618A CN200710057661A CN101328156B CN 101328156 B CN101328156 B CN 101328156B CN 2007100576618 A CN2007100576618 A CN 2007100576618A CN 200710057661 A CN200710057661 A CN 200710057661A CN 101328156 B CN101328156 B CN 101328156B
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Abstract

本发明涉及感染相关的药物领域。具体而言，本发明涉及通式I的结构的含1，3二杂五元环的异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。所述衍生物及其组合物具有抗菌性能。

Description

含1,3二杂五元环的异羟肟酸类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及感染相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有抑制肽脱甲酰化酶(PDF)作用而产生抗菌性能的含1，3二杂五元环的异羟肟酸类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，迫切需要研究新的抗菌药物。肽脱甲酰酶(Peptidedeformylase，PDF)所催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程。Marcher and Sanger 1964年、Adams and Capecchim 1966年就发现，细菌蛋白合成的启动tRNA(tRNAfmet)接上蛋氨酸后要经过N-甲酰基化；在成熟的蛋白链中脱去启动时接上的蛋氨酸时涉及两种酶的催化过程，一种是PDF，将初始多肽上的N-甲酰基脱掉，另一种是MAP(蛋氨酸氨肽酶)，进一步将蛋氨酸水解掉。在哺乳动物和真菌的蛋白质合成中这个过程是非必需的。由于PDF在细菌中广泛分布，PDF抑制剂有可能成为广谱的抗菌药物，因此，PDF酶抑制剂类成为一个诱人的新抗生素靶点。
文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类：放线酰胺菌素[Chen，D.Z.et al.(2000)Biochemistry.39，1256-1262；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1053-1057；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1058-1064.]；D.V.Patel，et al WO 9957097(VERSICOR，INT.US)；非肽类[Jayasekera，M.M.K.etal.(2000)Arch Biochem Biophys.381，313-316.]；异羟肟酸[Apfel，C.et al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852.]；肽醛类[Durand，D.J.et al.(1999)Arch Biochem Biophys.367(2)297-302.]，其它[Huntington，K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。含异噁唑的异羟肟酸系列化合物[王建武，徐为人，贾炯等，CN 2003101069275]。
发明内容
本发明的一个目的是针对抗菌药物在临床上普遍存在耐药现象的缺点和不足，从新的机制上寻找活性更好的抗菌药物。提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在预防和治疗敏感细菌引起的感染中的应用。
现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：
本发明的通式I化合物具有下述结构式：
Figure S07157661820070718D000021
其中，
X＝O、NH、S；
R1为H、含C1-C5的直链或支链烷基；
R2和R3为H、C1-C3直链或支链烷基、-CONHR’-CON(R’)2、芳基、芳烷基、单取代或多取代的芳基。其中，R’为含H、C1-C5的直链或支链烷基、C3-C6的环烷基、饱和杂环。R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为：H；异丙基、甲基、乙基、正丙基、丁基、异丁基；
R2和R3为：H；异丙基、甲基、乙基、正丙基、丁基、异丁基；
CONHR’、-CON(R’)2；其中，R’为甲基、乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基；环戊基、环己基、环丁基；吡咯、哌嗪、哌啶、吗啉；
苯基、苯甲基，或被被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、羧甲基、氨基、硝基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、丁氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基单取代或二取代的苯基、苯甲基。
更优选的本发明通式I化合物，其中，
I1：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]]异丁基-丙酰胺
I2：(R)-2-丁基-N4-羟基-N1-[1-(S)-[4-(4-甲基苯基氨基)羰基咪唑-2-]]异丁基-丁二酰胺
I3：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(4-(二甲基氨基酰基)噁唑基-2-)]异丁基-丙酰胺
I4：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(5-甲基-4-(二甲基氨基酰基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
I5：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(4-(二甲基氨基酰基)咪唑基-2-)]异丁基-丙酰胺
I6：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(5-乙基-4-(环己氨基酰基)咪唑基-2-)]异丁基-丙酰胺
I7：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(4-(二甲基氨基酰基)噻唑基-2-)]甲基-丙酰胺
I8：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(4-(二甲基氨基酰基)-噁唑基-2-)]异丁基-丙酰胺
I9：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(5-甲基-4-(乙基氨基酰基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
I10：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(4-(甲基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
I11：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(4-(苯甲基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
I12：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(4-(苯基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
I13：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(5-(2-氟苯基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
I14：(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(5-(2，5—二甲氧基苯基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺
本发明所述通式I化合物通过以下通式步骤合成：
将VIII溶于干燥THF，以1-羟基苯并三氮唑和二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂，与VII反应生成VI；VI在氮气保护下加入干燥THF为溶剂，与Burgess reagent反应得V；V再与DBU和溴代氯仿反应生成IVa；，IVa脱保护后得胺基物III(当X＝N时，Iva先与LiOH反应脱去咪唑氮上的保护得IVb，再脱保护后得胺基物III)；III与2-丁基-丁二酸-4-叔丁基单酯在4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)和N-甲基吗啡啉催化下反应生成IIa；IIa再经过羟胺解后得产物I；对于难反应的IIa，可以先与无水甲酸、甲醇和4-二甲氨基吡啶(DMAP)和DCC反应生成IIb，再经过羟胺解后得产物I。
Figure S07157661820070718D000051
其中：当X＝O、S时，Y＝无基团；当X＝N时，Y＝Ts；R1、R2、R3的定义同上文所述，R为适当的氨基保护基团。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。
可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂压制成适当的制剂。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。
本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定：
培养基：微生物鉴定培养基I PH7.9。菌种：短小芽孢杆菌CMCC 63202，表皮葡萄球菌CMCC 26069，绿脓假单孢菌CMCC10211，肺炎克雷伯杆菌CMCC 46117，大肠埃希氏菌CMCC44113，以上菌种均购于中国药品生物制品检定所。
分别称取约2mg各样品，置于100ml容量瓶中，用少量的DMF溶解后，用蒸馏水加至刻度，浓度为20μg/L，过滤除菌，后备用。
培养平皿的制备：一定量灭菌后的微生物鉴定培养基I(使培养基厚度为3mm)，冷至48-50℃，分别加入适量的菌液(菌浓度为0.1％)，倒入调好水平的培养平皿中，小心赶走气泡，培养基凝固后，在需要放牛津杯的位置做好标记，备用。
在培养平皿上间隔2.5-3cm放置牛津杯，各样品量50μl，3个复管，放置在37℃培养箱中培养16-18h后，出现明显抑菌圈的样品在初筛时判定为有抑菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1：
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噁唑-2-基]]异丁基-丙酰胺的合成
N-Boc-(S)-Val-(S)-Ser-OMe的合成
将4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)(1.37g，7.79mmol)和VIII(N-Boc-(S)-Valine：1.61g，7.42mmol)溶于干燥二氯甲烷(40mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(NMM)(900mg，8.9mmol)，反应4h后，加入VII(Ser-OMe：1.21g)和N-甲基吗啡啉(900mg，8.9mmol)，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体1.88g(VIa)，收率80％。
[4-(S)-甲氧羰基-4，5-二氢噁唑啉-2-基]-2-甲基-(S)-丙基氨基甲酸叔丁酯的合成
将上步产物(1.64g，5.16mmol)加入密封管中，氮气保护下加入干燥THF(100mL)和Burgess reagent(1.35g，5.68mmol)，封口后烘箱中80℃反应3h，放冷，减压浓缩得固液混合物，以THF洗涤固体，过滤，滤液浓缩得浅黄色液体，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得无色粘稠液体0.9g，收率58％；ESI-MS m/z301[M+H]+.
[4-甲氧羰基噁唑-2-基]-2-甲基-(S)-丙基氨基甲酸叔丁酯的合成
将上步产物(0.73g，2.44mmol)溶于干燥二氯甲烷(24mL)，0℃下加入DBU(0.4mL，2.68mmol)，再缓慢加入溴代氯仿(0.27mL，2.68mmol)，继续搅拌，自然升温至室温反应过夜。反应液用饱和氯化铵溶液洗两次，水相以乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得黄色粘稠液体，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色晶体36 544mg，收率75％，mp 124-128℃；[α]D 20＝-48.7(c0.8，CH2Cl2).
2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噁唑4-羧酸的合成
将上步产物(0.5g，0.84mmol)溶于MeOH/H2O(8mL，1/1)，0℃下加入LiOH.H2O(150mg，2.52mmol)，自然升至室温，TLC检测反应，4.5h后反应结束，加入20mL水，以乙酸乙酯萃一遍(10mL)，以1N盐酸调PH＝2，以二氯甲烷萃取(15mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得白色晶体468mg，收率98％，mp 155-157℃；[α]D 20＝-30.3(c1.5，CHCl3)；ESI-MS m/z285[M+H]+.
4-(1-哌啶基羰基)-2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噁唑的合成
将上步产物(0.46g，1.62mmol)和哌啶(0.2mL，1.94mmol)溶于THF(10mL)，加入HOBt(0.46mg，3.4mmol)，冰浴下加入DCC(352mg，1.7mmol)，自然升至室温，反应20h，过滤，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，依次用饱和碳酸氢钠、1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残余物硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得无色粘稠液体540mg，收率95％；mp91-92℃；[α]D 20＝-40.0(c1，CHCl3).
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噁唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-叔丁氧羰甲基己酰胺的合成
本发明的起始原料消旋或光学活性的2-丁基-丁二酸-4-叔丁基单酯可通过本发明人已发表的相关文献(Synthesis，resolution and enantiomeric purity assay of 2-n-butylbutanedioic acid4-t-butyl ester，Da-Tong Zhang，Li-Da Tang，Gui-Yun Duan，Gui-Long Zhao，Wei-Ren Xu，Li-JuanMengand Jian-Wu Wang*，Chem.Res.Chinese U.，2006，22(5)，584-588.)的方法制备
将无水乙醇(10mL)冷至0℃，滴加乙酰氯(1.4mL，20mmol)，滴毕，反应10min，加入上步产物(0.27，0.769mmol)，自然升至室温，反应过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解(30mL)，以饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得浅黄色固体170mg.
将CDMT(137mg，0.778mmol)和(+)—2—丁基丁二酸4—叔丁酯(172mg，0.745mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(86mg，0.846mmol)，反应4h后，加入上步所得白色固体170mg，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体250mg，收率80％；mp 147.5-149.5℃；ESI-MS m/z464[M+H]+
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噁唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-甲氧羰甲基己酰胺的合成
将上步产物(460mg，0.995mmol)溶于无水甲酸6mL，室温搅拌8h，减压浓缩，得白色固体430mg。
将上步所得固体溶于CH2Cl2(10mL)，加入甲醇1.5mL和DMAP(12mg，0.105mmol)，0℃下分批加入DCC(228mg，1.11mmol)，0℃继续搅拌反应0.5h，室温反应24h，过滤，减压浓缩得白色固体，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)得白色固体380mg，收率85％，mp 87.5-89.5℃，ESI-MS m/z421[M+H]+.
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噁唑-2-基]]异丁基-丙酰胺的合成
将上步产物(360mg，0.854mmol)溶于4mL甲醇/四氢呋喃溶液(1:1)中，加入50％的羟胺溶液(0.52mL，8.54mmol)，加入30mg NaCN，室温搅拌反应8h，TLC监测原料反应完全，加几滴冰醋酸调节pH＝6，减压浓缩，残余物硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体215mg，收率60％，mp 120-122℃；ESI-MS m/z423[M+H]+。
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基噁唑-2-基]]异丁基-丙酰胺的合成
中间体4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基-2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噁唑的合成同上例，为无色粘稠液体，收率90％。
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基噁唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-叔丁氧羰甲基己酰胺的合成
将无水乙醇(10mL)冷至0℃，滴加乙酰氯(1.4mL，20mmol)，滴毕，反应10min，加入上步产物(0.333，0.769mmol)，自然升至室温，反应过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解(30mL)，以饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得浅黄色固体245mg.
将CDMT(137mg，0.778mmol)和(+)—2—丁基丁二酸4—叔丁酯(172mg，0.745mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(86mg，0.846mmol)，反应4h后，加入上步所得白色固体245mg，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体340mg，收率85％；ESI-MS m/z546[M+H]+
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基噁唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-甲氧羰甲基己酰胺的合成
将上步产物(542mg，0.995mmol)溶于无水甲酸6mL，室温搅拌8h，减压浓缩，得白色固体485mg。
将上步所得固体溶于CH2Cl2(10mL)，加入甲醇1.5mL和DMAP(12mg，0.105mmol)，0℃下分批加入DCC(228mg，1.11mmol)，0℃继续搅拌反应0.5h，室温反应24h，过滤，减压浓缩得白色固体，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)得白色固体425mg，收率85％，ESI-MS m/z504[M+H]+.
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基噁唑-2-基]]异丁基-丙酰胺的合成
将上步产物(429mg，0.854mmol)溶于4mL甲醇/四氢呋喃溶液(1:1)中，加入50％的羟胺溶液(0.52mL，8.54mmol)，加入30mg NaCN，室温搅拌反应8h，TLC监测原料反应完全，加几滴冰醋酸调节pH＝6，减压浓缩，残余物硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体258mg，收率60％，ESI-MS m/z505[M+H]+。
用以上相似方法，以L-Cystine为原料，可得到：
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]]异丁基-丙酰胺
中间体4-(1-哌啶基羰基)-2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噻唑的合成如上例，为无色粘稠液体，收率90％。
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-叔丁氧羰甲基己酰胺的合成
将无水乙醇(10mL)冷至0℃，滴加乙酰氯(1.4mL，20mmol)，滴毕，反应10min，加入上步产物(0.283，0.769mmol)，自然升至室温，反应过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解(30mL)，以饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得浅黄色固体202mg.
将CDMT(137mg，0.778mmol)和(+)—2—丁基丁二酸4—叔丁酯(172mg，0.745mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(86mg，0.846mmol)，反应4h后，加入上步所得白色固体200mg，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体285mg，收率80％；ESI-MS m/z480[M+H]+
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-甲氧羰甲基己酰胺的合成
将上步产物(476mg，0.995mmol)溶于无水甲酸6mL，室温搅拌8h，减压浓缩，得白色固体418mg。
将上步所得固体溶于CH2Cl2(10mL)，加入甲醇1.5mL和DMAP(12mg，0.105mmol)，0℃下分批加入DCC(228mg，1.11mmol)，0℃继续搅拌反应0.5h，室温反应24h，过滤，减压浓缩得白色固体，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)得白色固体368mg，收率85％，ESI-MS m/z438[M+H]+.
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]]异丁基-丙酰胺的合成
将上步产物(369mg，0.854mmol)溶于4mL甲醇/四氢呋喃溶液(1:1)中，加入50％的羟胺溶液(0.52mL，8.54mmol)，加入30mg NaCN，室温搅拌反应8h，TLC监测原料反应完全，加几滴冰醋酸调节pH＝6，减压浓缩，残余物硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体224mg，收率60％，ESI-MS m/z439[M+H]+。
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基噻唑-2-基]]异丁基-丙酰胺的合成
中间体4-(1-哌啶基羰基)-5-环己基-2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噻唑的合成如上例，为无色粘稠液体，收率85％。
将无水乙醇(10mL)冷至0℃，滴加乙酰氯(1.4mL，20mmol)，滴毕，反应10min，加入上步产物(0.345，0.769mmol)，自然升至室温，反应过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解(30mL)，以饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得浅黄色固体267mg.
将CDMT(137mg，0.778mmol)和(+)—2—丁基丁二酸4—叔丁酯(172mg，0.745mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(86mg，0.846mmol)，反应4h后，加入上步所得白色固体260mg，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体334mg，收率80％；ESI-MS m/z562[M+H]+
N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]-2-甲基]丙基-(R)-2-甲氧羰甲基己酰胺的合成
将上步产物(558mg，0.995mmol)溶于无水甲酸6mL，室温搅拌8h，减压浓缩，得白色固体501mg。
将上步所得固体溶于CH2Cl2(10mL)，加入甲醇1.5mL和DMAP(12mg，0.105mmol)，0℃下分批加入DCC(228mg，1.11mmol)，0℃继续搅拌反应0.5h，室温反应24h，过滤，减压浓缩得白色固体，硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)得白色固体438mg，收率85％，ESI-MS m/z520[M+H]+.
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]]异丁基-丙酰胺(I1)的合成
将上步产物(443mg，0.854mmol)溶于4mL甲醇/四氢呋喃溶液(1:1)中，加入50％的羟胺溶液(0.52mL，8.54mmol)，加入30mg NaCN，室温搅拌反应8h，TLC监测原料反应完全，加几滴冰醋酸调节pH＝6，减压浓缩，残余物硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体266mg，收率60％，ESI-MS m/z521[M+H]+。
实施例2：
(R)-2-丁基-N4-羟基-N1-[1-(S)-[4-(4-甲基苯基氨基)羰基咪唑-2-]-2-甲基]丙基丁二酰胺Nα-Cbz-L-门冬酰胺的合成
将L(+)门冬酰胺一水合物(3.0g，20mmol)、碳酸氢钠(3.36g，40mmol)加到烧瓶中，加入THF(10mL)和水(30mL)，室温剧烈搅拌0.5h后，得到几乎透明的反应混合物。将Cbz-Cl(3.4g，20mmol)溶于干燥THF(10mL)，在10min内滴入上述溶液中，滴完后，剧烈搅拌5-6h，停止反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水层用冰水冷却，搅拌下以盐酸调PH＝1-2，出现大量白色固体，过滤收集，干燥后以少量乙醇结晶，得到白色结晶4.25g，收率80％，mp162-163.5℃
Nα-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸的合成
将Nα-Cbz-L-门冬酰胺(2.33g，10mmol)和二醋酸碘苯(2.32g，10mmol)加入烧瓶中，加入乙腈(40mL)和水(20mL)，反应混合物在16℃剧烈搅拌0.5h，然后室温搅拌至反应结束(4h)，加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌15min，回流1h，冷至室温，过滤收集生成的固体，依次以水，乙酸乙酯洗涤，真空干燥得白色粉末431.9g，收率80％，mp235℃.
Nα-CBZ-Nβ-TOSYL-L-α，β-二氨基-L-丙酸的合成
将Nα-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(2.38g，10mmol)、碳酸钠(1.59g，15mmol)和水(100mL)加到烧瓶中，50-55℃搅拌反应至反应液透明。将对甲基苯磺酰氯(2.48g，13mmol)溶于THF(100mL)，滴加到上述溶液中，同样温度继续搅拌反应5h，放冷，二氯甲烷萃取(30mL×3)，弃去，水相冰浴下以盐酸调PH＝1-2，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油2.74g，70％，ESI-MS m/z393[M+H]+.
Nα-CBZ-Nβ-TOSYL-L-α，β-二氨基-L-丙酸甲酯的合成
将SOCl2(0.38mL，5.2mmol)在搅拌下缓慢滴加到冷至-5℃的甲醇(10mL)中，搅拌10min后，将Nα-CBZ-Nβ-TOSYL-L-α，β-二氨基-L-丙酸(1.7g，4.34mmol)溶于甲醇(5mL)，滴加到上述溶液中，同温下搅拌反应0.5h，室温反应24h，减压浓缩，粗品溶于氯仿，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体1.5g，收率85％，mp113-115℃，ESI-MS m/z407[M+H]+.
Nα-(CBZ-Val)-Nβ-TOSYL-L-α，β-二氨基-L-丙酸甲酯的合成
将Nα-CBZ-Nβ-TOSYL-L-α，β-二氨基-L-丙酸甲酯(1.4g，3.45mmol)溶于甲醇(50mL)，加入5％的Pd/C(300mg)，氢气常压还原2h，，TLC检测显示原料反应完全。过滤除去Pd/C，减压浓缩，得无色油状液体0.89g。
将4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)(631mg，3.6mmol)和CBz-Valine(862mg，3.43mmol)溶于干燥二氯甲烷(10mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(394mg，3.9mmol)，反应4h后，加入上步所得油状液体0.89g，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得白色固体1.32g，收率80％，ESI-MS m/z506[M+H]+.
1-Tosyl-2-[2-甲基-1-(S)-苄氧酰胺基丙基]-4-(S)-甲氧羰基-4，5-二氢咪唑啉的合成
将三苯基氧磷(2.28g，8.4mmol)溶于干燥二氯甲烷(30mL)，0℃下缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.15g，4.1mmol)，搅拌10min后，降至-20℃，将Nα-(CBZ-Val)-Nβ-TOSYL-L-α，β-二氨基-L-丙酸甲酯(1.38g，2.74mmol)溶于5mL二氯甲烷，滴加到上述溶液中，同温反应1h后，用10％的碳酸氢钠淬灭，水层用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1到1:1)得白色固体0.67g，收率50％，ESI-MS m/z488[M+H]+.
1-Tosyl-2-[2-甲基-1-(S)-苄氧酰胺基丙基]-4-甲氧羰基咪唑的合成
将1-Tosyl-2-[2-甲基-1-(S)-苄氧酰胺基丙基]-4-(S)-甲氧羰基-4，5-二氢咪唑啉(0.9g，1.85mmol)溶于干燥二氯甲烷(60mL)，0℃下加入DBU(309mg，2.03mmol)和溴代氯仿(439mg，2.21mmol)，0℃搅拌0.5h后，室温搅拌过夜。将反应液用饱和氯化铵溶液洗涤(20mL×2)，水层以二氯甲烷萃取((20mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得白色固体480.72g，收率80％，mp108-111℃，ESI-MS m/z486[M+H]+.
[2-甲基-1-(S)-苄氧酰胺基丙基]-4-甲氧羰基咪唑的合成
将上步产物(675mg，1.39mmol)溶于甲醇/水(6:2)，加入LiOH(80mg，1.7mmol)，室温搅拌1h，减压浓缩，加入水10ml，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，残余物柱分离，得无色液体300mg。ESI-MS m/z332[M+H]+.
[2-甲基-1-(S)-丙基]-4-(4-甲基苯基氨基)羰基咪唑的合成
将上步产物(660mg，2mmol)溶于MeOH5ml，加入对甲基苯胺(235mg，2.2mmol)，加入NaCN30mg，室温搅拌3h，过滤，减压浓缩，残余物硅胶柱分离，得白色固体800mg。ESI-MS m/z407[M+H]+
N-1-(S)-[4-(4-甲基苯基氨基)羰基咪唑-2-]-2-甲基丙基-(R)-2-叔丁氧羰甲基己酰胺
将上步产物(0.72g，1.65mmol)溶于甲醇(15mL)，加入5％Pd/C 145mg，常压H2还原，3h后TLC检查原料反应完全，过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得类白色固体498mg。
将4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)(318.5mg，1.82mmol)和(R)-(+)-2-丁基-丁二酸-4-叔丁基单酯(379mg，1.65mmol)溶于干燥二氯甲烷(10mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(200mg，1.98mmol)，反应4h后，加入上步所得类白色固体498mg，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得白色固体830mg，收率90％；ESI-MSm/z485[M+H]+.
N-1-(S)-[4-(4-甲基苯基氨基)羰基咪唑-2-]-2-甲基丙基-(R)-2-甲氧羰甲基己酰胺
将上步产物(815mg，1.58mmol)溶于无水甲酸10mL，室温搅拌10h，减压浓缩，得白色固体710mg。
将上步所得固体溶于CH2Cl2(10mL)，加入甲醇1.5mL和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(19mg，0.155mmol)，0℃下分批加入DCC(335mg，1.63mmol)，0℃继续搅拌反应0.5h，室温反应12h，过滤，减压浓缩得白色固体，粗产物硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体550mg，ESI-MS m/z443[M+H]+.
(R)-2-丁基-N4-羟基-N1-[1-(S)-[4-(4-甲基苯基氨基)羰基咪唑-2-]]异丁基-丁二酰胺(I2)
将上步产物(320mg，0.678mmol)溶于4mL甲醇/四氢呋喃溶液(1:1)中，加入50％的羟胺溶液(0.42mL，6.78mmol)，加入30mg NaCN，室温搅拌反应5h，TLC监测原料反应完全，加几滴冰醋酸调节pH＝6，减压浓缩，残余物硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体176mg白色固体，ESI-MS m/z444[M+H]+
实施例3—14
同实施例1、2的操作，以不同取代结构的VIII和VII化合物分别替代其中的N-Boc-(S)-VAL与(S)-SER-OMe，反应，得到下述式I3-I14化合物。
Figure S07157661820070718D000181
Figure S07157661820070718D000191
实施例15
取实施例1的产物0.1克，加1ml水搅拌，滴加NaOH溶液，至pH8-9左右，加2ml乙醇，放置析晶，收集即得。
实施例16
取实施例1的产物0.1克，加1ml乙醇搅拌，滴加0.5ml三乙氨，搅拌，放置析晶，收集即得。
实施例17
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
                     用量/片              重量浓度(％)
I3                   10mg                 10.0
微晶纤维素           35mg                 35.0
淀粉                 45mg                 45.0
聚乙烯吡咯烷酮       4mg                  4.0
羧甲基淀粉钠盐       4.5mg                4.5
硬脂酸镁                0.5mg                0.5
滑石粉                  1mg                  1.0
总计                    100                  100.0
将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例18
注射液的制备
I3                              250mg
山梨糖醇单月桂酸酯              100mg
柠檬酸                          700mg
单油酸酯                        90mg
蒸馏水                          250ml
加碱溶液，使pH值为7.0-7.5，过滤，105℃高温消毒30分钟即得注射液。
实施例19
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
                    用量/囊                重量浓度(％)
I3                  100mg                  30.0
羧甲基淀粉钠盐      4.5mg                  4.5
淀粉                250mg                  69.98
总计                350.05mg               100.00
实施例20
通式I化合物对短小芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有一定的抑菌作用，对大肠杆菌、绿脓杆菌未见抑菌作用，提示本类结构具有抗G+菌与G-菌的抑制作用。
 
Ix 金葡球菌 短小芽孢杆菌         表皮葡萄球菌     肺炎克雷伯   大肠杆菌     绿脓杆菌    
I1 + + + + - -
I5 + + + + - -
I6 + + + + - -
I9 - + + - - -
I10 + + + - + +
I11 - + - + + +

Claims (4)

1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000711513600011
其中，
X为O、NH或S；
R1为H或C1-C5的直链或支链烷基；
R2和R3为H、C1-C3直链或支链烷基、-CONHR’或-CON(R’)2，其中，R’为H、C1-C5的直链或支链烷基或C3-C6的环烷基。
2.一种选自如下结构的化合物：
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-[4-(1-哌啶基羰基)噻唑-2-基]]异丁基-丙酰胺；
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(4-(二甲基氨基酰基)咪唑基-2-)]异丁基-丙酰胺；
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(5-乙基-4-(环己氨基酰基)咪唑基-2-)]异丁基-丙酰胺；
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(4-(甲基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺；
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)(4-(苯甲基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺；
(R)-2-丁基-3-异羟肟酸基-N-[1-(S)-(5-甲基-4-(乙基氨基酰基)噁唑基-2-)]乙基-丙酰胺。
3.如权利要求1或2所定义的化合物在制备感染药物方面的应用。
4.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的化合物，以及适当的载体或赋形剂。
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