CN102452958A - N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途。本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，
其中，R1为H、C1-C5的直链或支链烷基；R2和R3独立地为H、C1-C5直链烷基、-OR’、-SR’、-卤素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’为H、C1-C5的直链或支链烷基。本发明还提供一种制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本发明的化合物具有预防和/或治疗感染性疾病的作用，可用于制备抗菌药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及作为肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂的N-甲酰羟胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
在我国感染发病率较高，近年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，使得新的抗生素的市场寿命越来越短，迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。
肽脱甲酰基酶(Peptide deformylase，PDF)是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶，由其催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程，而该过程在哺乳动物和真菌的线粒体中却不存在。因此，以这一过程为靶点的所谓PDF酶抑制剂类新型抗生素的设计和合成成为一个诱人的目标。在对PDF抑制剂的筛选中，人们发现BB-3497是一种人工合成强PDF抑制剂，随后一系列衍生物被合成出来。
文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类：N-甲酰羟胺类BB-3497(Clements，J.M.et al.(2001)Antimicrob.Agents Chemother.45(2)，563-570；Cynamon，M.H.et al.(2004)J.Antimicrob.Chemother.53(2)，403-405)；非肽类(Jayasekera，M.M.K.et al.(2000)Arch.Biochem.Biophys.381，313-316)；异羟肟酸类(Apfel，C.et al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852]；肽醛类(Durand，D.J.et al.(1999)Arch.Biochem.Biophys.367(2)，297-302)，其它(Huntington，K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)，4543-4551)。但是目前还没有药物上市。由于PDF在细菌中广泛分布，PDF抑制剂有可能成为广谱抗菌药物，因此，是一个很好的新的抗菌药物的研究方向。
中国专利申请200810053273.7中公开了一种含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物、其制备方法和用途，其中公开的含1，3-二杂苯并五元环的异羟肟酸类衍生物的结构式如下：
但是，该结构式中异羟肟基的极性大，容易互变。
发明内容
为了克服以上缺陷，本发明提供了一种N-甲酰羟胺类化合物，该化合物的制备方法，包含该化合物的药物组合物以及该化合物的用途。
本发明的一个目的在于，从新机制上寻找新结构的抗菌药物，提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物。
本发明另一个目的在于，提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于，提供一种包含上述化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物的药物组合物。
本发明的再一个目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗感染性疾病的药物中的用途。
本发明实现上述目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，
其中，R1为H、C1-C5的直链或支链烷基；R2和R3独立地为H、C1-C5直链烷基、-OR’、-SR’、-卤素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’为H、C1-C5的直链或支链烷基。
优选地，R1为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2和R3独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲巯基、乙巯基、氟、氯、溴、-CN、-COOR′、CONR′或-COR’，其中，R’为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
优选地，所述化合物为：
N-[4-氨基-(4-对甲基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对甲氧基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-邻氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(2，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(3，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(2-溴-4，5-二甲氧基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对甲氨羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对腈基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；或
N-[4-氨基-(4-对甲羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺。
优选地，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸或氨基酸形成的盐。
另一方面，本发明提供一种上述化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示的化合物与2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸加入有机溶剂，例如二氯甲烷中，在催化剂，例如4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)和/或N-甲基吗啉(NMM)的作用下，在0℃到室温下反应，生成式II所示的化合物；
(2)将步骤(1)生成的式II所示的化合物以还原剂，例如H2和10％Pd/C，以有机溶剂，例如乙醇为溶剂，室温下反应还原脱保护，得到式I所示的化合物；
其中，R1、R2和R3具有前述定义的含义。
又一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物。
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
优选地，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
优选地，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
再一方面，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗感染性疾病的药物，例如抗菌药物中的用途。
以下将对本发明进行详细描述。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
I
其中，R1为H、C1-C5的直链或支链烷基；R2和R3独立地为H、C1-C5直链烷基、-OR’、-SR’、-卤素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’为H、C1-C5的直链或支链烷基。R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
优选地，在式I中，R1为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2和R3独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲巯基、乙巯基、氟、氯、溴、-CN、-COOR′、CONR′或-COR’，其中，R’为甲基、乙基、正丙基或异丙基。R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
本发明的化合物的实例如下：
N-[4-氨基-(4-对甲基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对甲氧基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-邻氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(2，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(3，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(2-溴-4，5-二甲氧基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对甲氨羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对腈基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；以及
N-[4-氨基-(4-对甲羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺。
本发明式I所示的化合物可以以旋光异构体、外消旋体或非对映异构体形式存在，本发明包括所有对映体及其混合物。
本发明的化合物，例如式I所示的化合物，可以以游离形式或盐形式存在，例如以可药用盐的形式存在，化合物的“可药用盐”指生理上或药学上可接受的盐，该盐具有母体化合物的所期望的药理活性，并且不产生不良的毒性效应。
这类盐包括所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸或氨基酸形成的盐。
本发明的化合物，例如式I所示的化合物可以起前药的作用。“前药”是指在该前药给予哺乳动物宿主时能够在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。
本发明化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示的化合物与2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸加入有机溶剂，例如二氯甲烷中，在催化剂，例如4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)和/或N-甲基吗啉(NMM)的作用下，室温反应生成式II所示的化合物；
(2)将步骤(1)生成的式II所示的化合物以还原剂，例如H2和10％Pd/C，以有机溶剂，例如乙醇为溶剂，室温下反应还原脱保护，得到式I所示的化合物；其中，R1、R2和R3具有前述定义的含义。
其中，式III所示的化合物为3-苯基-5-氨甲基异噁唑类化合物，该化合物可以采用任何已知的方法来制备，优选地，不同取代的3-苯基-5-氨甲基异噁唑类化合物的制备路线如下：
上述反应的反应条件如下：(a)Na2CO3，MeOH/H2O，r.t.；(b)i：NCS，DMF，30℃；ii：PA，CuSO4·5H2O，抗坏血酸钠；(c)i：MsCl，Et3N，CH2Cl2，r.t.；ii：NaN3，DMF，55℃；iii：Zn，NH4Cl，EtOH/H2O，r.f.。
其中，2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸可以采用任何本领域已知的方法进行制备，例如2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸的制备路线可以如下：
上述反应的反应条件如下：(a)BuBr，NaOEt，r.f.；(b)NaOH，EtOH/H2O，r.t.；(c)HCHO，吡啶，ACN；(d)EtOH，98％H2SO4，r.f.；(e)KOH，MeOH，r.t.；(f)DBU，ACN，N2，r.f.；(g)LiOH·H2O，MeOH/H2O，r.t。
将得到含不同取代的3-苯基-5-氨甲基异噁唑类化合物与2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸进行偶联(例如在CDMT、NMM的催化下进行)，然后以例如H2和10％Pd/C还原脱保护后便得到了一系列的目标化合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，可以以一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂制备成药物组合物，这些药物组合物可以包括固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。这些药物组合物可以为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
当口服给药时，药物组合物可以配制成片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、溶液剂或胶囊。制备口服药物组合物可以采用乳糖或淀粉做载体；采用明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等作合适的结合剂或成颗剂；崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素；常以滑石粉、胶体硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。
可以采用任何已知的现有技术来制备药物组合物。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂，活性成分与载体可以选择性地与崩解剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液、醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗感染性疾病的药物，例如抗菌药物中的用途。
具体地，本发明的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物可以制成注射制剂。本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在0.1mg/kg-50mg/kg，一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。
与现有技术相比，本发明的N-甲酰羟胺类化合物在室温下存放稳定，具有更好的作为药物的稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。这些实施例旨在帮助阐述发明的内容而不是限制本发明的范围。
实施例1 2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸的制备
丙酮肟的制备：向100mL圆底烧瓶中加入水20mL，盐酸羟胺6.95g(0.1mol)，搅拌使固体溶解，滴入丙酮6.38g(0.11mol)，室温反应1.5小时，冰水浴冷却，分批次加入氢氧化钠4.0g(0.1mol)，搅拌0.5小时，乙醚萃取(30mL×3)，干燥，蒸除乙醚，得到白色固体6.79g，收率93％，m.p.61-62℃。
氧苄基丙酮肟的制备：将8.0g(0.348mol)金属钠加入150mL无水乙醇中，待金属钠全部溶完后冷却。将25.4g(0.348mol)丙酮肟溶于100mL无水乙醇所得溶液滴加到乙醇钠中，搅拌1小时。再将44.1g(0.348mol)氯苄缓慢滴加到反应混合液中。反应5小时后，蒸除部分溶剂，加入20mL水，乙醚萃取(100mL×3)，合并萃取液，干燥后，减压蒸除溶剂，得53.9g氧苄丙酮肟，产率95％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.75(s，6H)，4.857(s，2H)，7.25(s，5H)。
氧苄基羟胺盐酸盐的制备：将20.0g氧苄基丙酮肟分批加入到25mL浓盐酸中，水浴加热到60℃反应3小时。将烧瓶在旋转蒸发器上进行蒸馏，蒸除大部分溶剂将会有大量固体析出，抽滤，并用少许乙醇和乙酸乙酯洗涤固体，浓缩母液，又会有固体析出，共得16.7g氧苄羟胺盐酸盐，收率85％，m.p.232-235℃。
N-苄氧基甲酰胺的制备：向250mL圆底烧瓶中加入10.0g(62.7mmol)氧苄羟胺盐酸盐，120mL乙醇，5.0g(0.125mol)氢氧化钠，23.2g(313.5mmol)甲酸乙酯，室温搅拌1天，减压蒸除大部分溶剂，用120mL乙醚分三次萃取，1mol/L盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得到无色液体6.6g，收率70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.65(m，2H)，7.16-7.18(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)，7.27(s，1H)，7.98，8.21(s，1H)。
2-丁基丙二酸二乙酯的制备：在500mL圆底三口烧瓶中加入无水乙醇150mL，金属钠8.0g(0.35mol)，待钠反应完全，冷至室温，缓慢滴入52.9g(0.33mol)丙二酸二乙酯，反应1小时，再加入45.2g(0.33mol)溴代正丁烷，加完后回流2小时。减压蒸除大部分乙醇，加入70mL水，分离出有机相，乙酸乙酯萃取水相(50mL×2)，合并有机相，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，减压蒸馏，收集105-110℃/1.3kpa馏分，得到无色液体46.7g，收率65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.86-0.93(t，3H)，1.24-1.40(m，10H)，1.85-1.93(m，2H)，3.27-3.34(t，3H)，4.15-4.24(q，4H)。
2-丁基丙二酸的制备：向500mL圆底烧瓶中加入水30mL，乙醇120mL，氢氧化钾30g(0.54mol)，搅拌使氢氧化钾完全溶解，加入43.2g(0.2mol)2-丁基丙二酸二乙酯，加热回流3小时。蒸除大部分溶剂，加入70mL水，置于冰水浴中，用5mol/L盐酸调至PH＜2，乙酸乙酯萃取(120mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂得到白色固体31.1g，收率90％，m.p.105-107℃。
2-丁基丙烯酸的制备：向250mL三口圆底烧瓶中加入2-丁基丙二酸19.5g(0.122mol)，乙醇110mL，37％的甲醛水溶液47mL，搅拌使固体溶解，缓慢滴入哌啶12.3g(0.145mol)，20分钟加完。搅拌1小时，加热到72℃，反应半小时，再加热回流2小时。蒸除大部分溶剂，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，5mol/L盐酸洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，加入150mL正己烷，置于冰箱中过夜，过滤，减压蒸除正己烷得到较纯的2-丁基丙烯酸2.8g，收率82％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29-1.39(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，2.28-2.39(m，2H)，5.65(d，J＝1.2Hz，1H)，6.29(d，J＝1.2Hz，1H)，11.90(br，1H)。
2-丁基丙烯酸乙酯的制备：向100mL圆底烧瓶中加入2-丁基丙烯酸10.0g(78.1mmol)，无水乙醇50mL，浓硫酸1mL，加热回流8小时，蒸除大部分溶剂，用100mL二氯甲烷分两次萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，得到无色液体9.75g，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.84-0.92(t，J＝8.1Hz，3H)，1.25-1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.57(m，6H)，4.11-4.23(m，2H)，5.58(s，1H)，6.11(s，1H)。
2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸乙酯的制备：向150mL圆底烧瓶中加入10.0g(66.2mmol)N-苄氧基甲酰胺，15.5g(99.3mmol)2-丁基丙烯酸乙酯，50mL乙腈，DBU 10.1g(66.2mmol)，N2保护，加热回流7小时，减压蒸除大部分溶剂，加入100mL二氯甲烷分两次萃取，1mol/L盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1)，得到17.4g无色液体，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.28(m，7H)，1.48-1.60(m，2H)，2.70(m，1H)，3.24-4.20(m，4H)，4.70-4.97(m，2H)，7.38(s，5H)，7.94，8.15(s，1H)。
2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸的制备：向150mL圆底烧瓶中加入5.0g(16.3mmol)2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸乙酯，50mL甲醇，25mL水，0.75g(17.9mmol)LiOH·H2O，搅拌过夜，加入适量水，二氯甲烷萃取(20mL×2)。水层用1mol/L盐酸酸化至PH＜3，二氯甲烷萃取(70mL×3)，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到产物，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1，加入少量的甲酸)，得到微黄色液体3.39g，收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.49-1.61(m，2H)，2.74(m，1H)，3.24-3.85(m，2H)，4.75-4.97(m，2H)，7.27-7.41(m，5H)，7.99-8.16(m，1H)，10.91(br，1H)。
实施例2 3-苯基-5-氨甲基异噁唑的制备
本实施例是用于制备本发明化合物的原料：3-苯基-5-氨甲基异噁唑，其为式III所示的化合物中的一种。
化学反应如下：
苯甲醛肟的制备：在500mL的锥形瓶中加入150mL水、50mL甲醇和10.6g(0.10mol)苯甲醛，搅拌均匀后加入8.34g(0.12mol)NH2OH·HCl，完全溶解后慢慢加入6.36g(0.06mol)碳酸钠，室温搅拌4h后加入200mL水，二氯甲烷(60mL×4)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体11.2g。收率97％，m.p.128-130℃。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.40-7.50(m，3H，Ar-H)，7.58-7.65(m，2H，Ar-H)，8.24(s，1H，OH)。
5-羟甲基-3-苯基异噁唑的制备：将苯甲醛肟4.84g(40.00mmol)溶于DMF(30mL)中，搅拌下加入NCS 1.05g(8.0mmol)，微微加热至NCS全部溶解后，恢复室温搅拌20min。再控制温度低于40℃，分批加入NCS 4.21g(32.0mmol)。室温反应3h，TLC检测原料消耗完全。滴加2-丙炔-1-醇2.24g(40.0mmol)，随后滴加饱和五水硫酸铜的水溶液(含有铜离子2.0mmol)和抗坏血酸钠溶液(含有抗坏血酸根阴离子4.0mmol)，室温并剧烈搅拌下，滴加K2CO3的水溶液2.74g(20.0mmol)，保持温度低于45℃，继续搅拌1h，TLC检测反应结束。加入过量的EDTA水溶液，冷冻析出固体，过滤并干燥得到粗产品，若无法析出固体，用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，去溶剂后得到的粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得淡黄色固体，收率61.7％，m.p.52-54℃。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：2.45(brs，1H，OH)，4.82(s，2H，CH2)，6.57(s，1H，CH)，7.43-7.46(m，3H，Ar-H)，7.78-7.80(m，2H，Ar-H)。
3-苯基-5-氨甲基异噁唑的制备：将5-羟甲基-3-苯基异噁唑3.0g(17.18mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入三乙胺2.08g(20.57mmol)，将甲磺酰氯2.36g(20.57mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下滴入上述溶液中，控温＜5℃反应1h后，室温反应10h。反应液依次用20％碳酸钠溶液和水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得白色固体3.21g。
将上述固体3.21g加入20mL干燥DMF中，搅拌溶解后慢慢加入叠氮化钠1.98g(30.47mmol)，55℃油浴搅拌反应8h。反应完毕，向反应液中加入250mL水，乙醚(60mL×4)萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体2.65g。
将上步所得固体2.65g溶于30mL乙醇和7mL水的混合溶液中，加入纯锌粉1.44g(22.18mmol)和氯化铵1.58g(29.56mmol)，回流0.5h，冷至室温，加入乙酸乙酯100mL和15％的氢氧化钠100mL，分出有机相，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂得浅黄色液体1.68g 3-苯基-5-氨甲基异噁唑，三步收率55.6％，淡黄色固体，m.p.46-48℃。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：1.75(brs，2H，NH2)，4.04(s，2H，CH2)，6.46(s，1H，CH)，7.44-7.47(m，3H，Ar-H)，7.78-7.81(m，2H，Ar-H)。
实施例3 N-[4-氨基-2-羰基-(4-苯基)丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺的制备
向50mL圆底烧瓶中加入1.0g(5.72mmol)CDMT和1.45g(5.20mmol)2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸溶于干燥二氯甲烷(30mL)，冰盐浴下滴加683mg(6.76mmol)N-甲基吗啡啉，反应4小时后，加入2.26g(5.20mmol)3-苯基-5-氨甲基异噁唑，冰盐浴下反应2小时后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用0.5mol/L盐酸、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，将此粗产物以硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固体1.56g，收率85％，m.p.63-65℃。IR(KBr)cm-1：3300，2956，2931，1677，1544，1443，1361，1218，972，913，740，697，510；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.80-0.84(t，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.21-1.41(brm，6H，CH2)，2.68(m，1H，CH)，3.46-3.74(brm，2H，CH2)，3.67-3.69(m，1H，CH2)，4.44(m，2H，CH2)，4.88-4.91(m，2H，CH2)，6.71(brs，1H，CH)，7.35-7.43(m，5H，Ar-H)，7.47-7.52(m，3H，Ar-H)，7.80(m，3H，Ar-H)，7.81，8.18(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+calcd m/z 436.2236，found 436.2242。
将0.7g(2.0mmol)N-(3-苯基异噁唑-5-基)甲基-2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺溶于20mL无水乙醇中，加入150mg质量分数10％的Pd/C(含水65％)，常温常压下氢化，3小时后TLC检测，反应完全。过滤，浓缩得白色固体，硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到黄色固体20a 0.45g。收率92％，m.p.92-93℃。IR(KBr)cm-1：3354，2956，2927，1664，1532，1487，1384，1157，1029，878，743，696，510，399；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.75-0.80(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.15-1.43(m，6H，CH2)，2.75(m，1H，CH)，3.34-3.92(m，4H，CH2)，5.47(s，1H，CH)，7.44-7.54(m，3H，Ar-H)，7.61-7.64(m，2H，Ar-H)，7.83，8.24(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+calcd m/z 348.1923，found 348.1975。
实施例4-14
按照类似于实施例3的合成方法，选择不同取代的III代替3-苯基-5-氨甲基异噁唑，可分别制得不同的I。
实施例4-14制备的化合物的核磁测定结果如下：
N-[4-氨基-(4-对甲基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.77-0.80(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.14-1.42(m，6H，CH2)，2.35(s，1H，CH3)，2.71(m，1H，CH)，3.37-3.92(m，4H，CH2)，5.47(s，1H，CH)，7.27-7.30(d，J＝8.1Hz，2H，Ar-H)，7.53-7.55(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.83，8.24(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+ calcdm/z 362.2080，found 362.2079。
N-[4-氨基-(4-对甲氧基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.78-0.80(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.23-1.35(m，6H，CH2)，2.73(m，1H，CH)，3.37-3.91(m，4H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，5.46(s，1H，CH)，7.01-7.10(m，2H，Ar-H)，7.60-7.63(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.83，8.25(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+calcd m/z378.2029，found 378.2029。
N-[4-氨基-(4-邻氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.81-0.83(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.12-1.23(m，6H，CH2)，2.75(m，1H，CH)，3.35-3.89(m，4H，CH2)，5.46(s，1H，CH)，7.38-7.53(m，4H，Ar-H)，7.78，8.20(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+ calcd m/z 382.1533，found 382.1535。
N-[4-氨基-(4-对氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.80-0.82(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.23-1.35(m，6H，CH2)，2.73(m，1H，CH)，3.30-3.89(m，4H，CH2)，5.47(s，1H，CH)，7.36-7.44(m，2H，Ar-H)，7.49-7.51(m，2H，Ar-H)，7.81，8.20(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+ calcd m/z 382.1533，found 382.1529。
N-{4-氨基-[4-(2，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.80-0.83(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.23-1.34(m，6H，CH2)，2.73(m，1H，CH)，3.36-3.89(m，4H，CH2)，5.46(s，1H，CH)，7.39-7.41(m，2H，Ar-H)，7.49-7.51(m，1H，Ar-H)，7.83，8.44(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+ calcd m/z 416.1144，found 416.1145。
N-{4-氨基-[4-(3，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.80-0.82(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.23-1.35(m，6H，CH2)，2.75(m，1H，CH)，3.38-3.91(m，4H，CH2)，5.47(s，1H，CH)，7.36-7.43(m，2H，Ar-H)，7.49-7.59(m，1H，Ar-H)，7.88，8.24(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+ calcd m/z 416.1144，found 416.1142。
N-{4-氨基-[4-(2-溴-4，5-二甲氧基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.82-0.84(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.23-1.38(m，6H，CH2)，2.73(m，1H，CH)，3.35-3.60(m，2H，CH2)，3.81-3.83(m，6H，CH3)，4.43-4.52(m，2H，CH2)，5.46(s，1H，CH)，7.04-7.09(m，1H，Ar-H)，7.35-7.38(m，1H，Ar-H)，7.83，8.25(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI-Q-TOF)：[M+H]+ calcd m/z 486.1239，found 486.1241。
N-{4-氨基-[4-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.81-0.83(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.23-1.36(m，6H，CH2)，2.73(m，1H，CH)，3.33-3.64(m，2H，CH2)，3.74-3.84(m，6H，CH3)，4.45-4.55(m，2H，CH2)，5.47(s，1H，CH)，7.14-7.19(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.87，8.30(brs，1H，CHO)；HRMS(ESI)：[M+H]+ calcd m/z453.1985，found 453.1989。
N-[4-氨基-(4-对甲氨羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.77-0.81(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.21-1.43(m，6H，CH2)，2.71(m，1H，CH)，2.80(s，3H，CH3)，3.23-3.64(m，4H，CH2)，4.38-4.52(m，2H，CH2)，5.26(s，1H，CH)，7.18-7.27(m，2H，Ar-H)，7.67(m，2H，Ar-H)，7.87，8.26(brs，1H，CHO)。
N-[4-氨基-(4-对腈基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.80-0.82(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.22-1.45(m，6H，CH2)，2.75(m，1H，CH)，3.23-3.57(m，4H，CH2)，4.35-4.54(m，2H，CH2)，5.18(s，1H，CH)，7.28-7.39(m，2H，Ar-H)，7.70(m，2H，Ar-H)，7.88，8.31(brs，1H，CHO)。
N-[4-氨基-(4-对甲羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：0.79-0.84(t，3H，J＝6.6Hz，CH3)，1.21-1.47(m，6H，CH2)，2.79(m，1H，CH)，2.92(m，3H，CH3)，3.16-3.55(m，4H，CH2)，4.28-4.57(m，2H，CH2)，5.23(s，1H，CH)，7.20-7.34(m，2H，Ar-H)，7.73(m，2H，Ar-H)，7.84，8.35(brs，1H，CHO)。
实施例15
取实施例3制备的化合物0.2克，加盐酸(1mol/L)溶液适量，微热使溶解，加等体积的无水乙醇，放置，充分结晶，收集得盐酸盐。
实施例16本发明化合物的生物活性测定
实验材料：培养基：微生物鉴定培养基PH 7.9±0.1北京三药科技开发公司 批号：020425。菌种：标准金黄色葡萄球菌CMCC 26112，标准肺炎克雷伯杆菌CMCC 46117，以上菌种均购于中国药品生物制品检定所。
样品的配制：精确称量样品1.6mg，先用1-2mL DMSO溶解后，用无菌生理盐水稀释到5mL；用0.22μm直径滤膜过滤除菌得2mL，再用无菌肉汤培养基稀释到5mL，得到浓度为：128μg/mL的药液，然后用肉汤培养基进行倍比稀释得到浓度为：64，32，16，8，4，2μg/mL的药液备用。
菌液的配制：将保存的标准金黄色葡萄球菌、标准肺炎克雷白杆菌的冻干粉用接种环取少许，轻轻划在M-H琼脂培养基(高压灭菌凝固后)平皿中，培养48h后，生长出湿润、新鲜的菌落。用接种环取少许入3-5mL的灭菌生理盐水中，用0.5、1个麦氏浊度管进行比浊后，取150μl的菌液入15mL的肉汤培养基中，菌液中细菌达到105，备用。
样品的测定：在96孔板上分别加入200μl的肉汤培养基和200μl的菌液作为对照，其他孔分别加入本发明的化合物以及1个对照(每个样品重复2次)的不同浓度的样品均为100μl，以及菌液100μl，药物终浓度分别为32，16，8，4，2，1μg/mL。以观察到的澄清最低浓度为MIC，结果如表1所示。
表1化合物的体外抑菌活性(MIC，μg/mL)
由上表1可知，实施例3、4、6、7、9和11的化合物对标准金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)都有较强的抑制作用(MIC＜1μg/mL)，但是对标准肺炎克雷白杆菌(革兰氏阴性菌)基本无作用。
实施例17：片剂的制备
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
配方 用量/片
实施例4的化合物 10mg
微晶纤维素 55mg
淀粉 25mg
聚乙烯吡咯烷酮 4mg
羧甲基淀粉钠盐 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
总计 100mg
制备方法：取50片量，将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例18：注射液的制备
实施例15的化合物 100mg
山梨糖醇单月桂酸酯 20mg
柠檬酸 20mg
蒸馏水 200ml
以NaOH调pH值为7.0-7.5，加0.1％活性碳，室温下搅拌30分钟，过滤，按每瓶50毫升分装，120℃高温消毒30分钟即得注射液，规格为25mg。
实施例19：胶囊的制备
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下：
配方 用量/囊
实施例11的化合物 100mg
淀粉 35mg
聚氧乙烯脱水山梨 1mg
羧甲基淀粉钠盐 2mg
硬脂酸镁 2mg
总计 140.0mg
取50粒量，将活性成分和淀粉过筛，并充分混合，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁预先过筛，然后装入到胶囊中。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。
实施例20：本发明化合物稳定性的测定
稳定性考察方法：将样品适量放置在称量瓶中，样品厚度约1mm，敞口置于40℃、RH75％的条件下，观察10天后样品的杂质变化。
HPLC测定条件：用十八烷基硅烷键合硅胶(5μ粒度)为填充剂，流动相为水∶甲醇＝88∶12(以0.3％冰醋酸+3.0ml三乙胺调节流动相的pH值至7.1左右)，检测波长为215nm，样品主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。根据不同的样品调整甲醇含量使样品峰在5-10分钟之间。
测定方法：取本发明的化合物以及现有的(R)-2-丁基-N4-羟基-N1-[1-(S)-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基]丙基丁二酰胺(即对照样品1)和(R)-2-丁基-N4-羟基-N1-(5-氯-苯并噁唑-2-基)甲基丁二酰胺(即对照样品2)(参见中国专利申请200810053273.7的实施例1和实施例11来制备)，加流动相溶解制成每1ml中约含100μg的供试品溶液，量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，以归一法考察样品中杂质含量。测定结果见表2。
表2试验样品的稳定性测定结果
由上表2可以看出，本发明的化合物放置前后杂质量相差不大，而现有技术的产品放置10天后，杂质量明显增加，这说明本发明的化合物与现有技术的样品相比具有较好的稳定性。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，
其中，R1为H、C1-C5的直链或支链烷基；R2和R3独立地为H、C1-C5直链烷基、-OR’、-SR’、-卤素、-CN、-CONR’、-COOR’或-COR’，其中，R’为H、C1-C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，R1为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R2和R3独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲巯基、乙巯基、氟、氯、溴、-CN、-COOR′、CONR′或-COR’，其中，R’为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物为：
N-[4-氨基-(4-对甲基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对甲氧基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-邻氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对氯苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(2，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(3，4-二氯)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(2-溴-4，5-二甲氧基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-{4-氨基-[4-(4，5-二甲氧基-2-硝基)苯基]-2-羰基丁基}-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对甲氨羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；
N-[4-氨基-(4-对腈基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺；或
N-[4-氨基-(4-对甲羰基苯基)-2-羰基丁基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸或氨基酸形成的盐。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)式III所示的化合物与2-[(N-苄氧基-N-甲酰基氨基)甲基]己酸加入有机溶剂，例如二氯甲烷中，在催化剂[例如4，6-二甲氧基-2-氯-1，3，5-三嗪(CDMT)和/或N-甲基吗啉(NMM)]的作用下，在0℃到室温下反应，生成式II所示的化合物；
(2)将步骤(1)生成的式II所示的化合物以还原剂，例如H2和10％Pd/C，以有机溶剂，例如乙醇为溶剂，室温下反应还原脱保护，得到式I所示的化合物；
其中，R1、R2和R3具有如权利要求1至4中任一项所定义的含义。
6.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
10.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗感染性疾病的药物，例如抗菌药物中的用途。
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