CN103102348A - 噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和药物组合物和应用，其中，R为CH3或CF3；R’、R”分别为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～6；X为O、S或NH；Y为烷基、未取代环烷基、单取代环烷基、双取代环烷基、多取代环烷基、未取代芳香基、单取代芳香基、双取代芳香基、多取代芳香基、未取代5-6元杂环基、单取代5-6元杂环基、双取代5-6元杂环基或多取代的5-6元杂环基。与现有技术相比，本发明的噁二唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。

Description

噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物化合物的合成领域，具体涉及噁二唑类化合物及其制备方法、以及含有噁二唑类化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒(Polio viruses)、柯萨奇病毒(Cosxackie viruses)，EHCO病毒(Enteric cytopathogenic human orphan virus)和新肠道病毒(New enteroviruses)等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯呼吸道、肠道、皮肤、肌肉、心脏、肝、肾上腺及中枢神经系统等多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有：呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎、心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎或其它疾病。另外，鼻病毒、流感病毒属小RNA病毒科，生物特性与肠道病毒相似，是引发感冒的主要病毒。
J.Med.Chem.，28：748-752(1985)；28：1906-1915(1985)；31：540-544(1988)；35：1002-1005(1992)，4628-4633(1992)；36：3240-3250(1993)；37：2421-2436(1994)；38：1355-1371(1995)；US4942241公开了式II所示结构的化合物及其抗人鼻病毒活性。
Figure BSA00000802284300011
其中：R1和R2分别是氢、烷基、卤素；n为1-9；式III化合物抗人鼻病毒活性最好，但由于毒性较大，目前还没有上市。
Figure BSA00000802284300021
CN1687060A公开了下式结构的化合物及其抗流感病毒活性。
Figure BSA00000802284300022
其中，R1选自烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧基、烷硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R2和R3分别选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氯甲基或硝基；R4选自烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环基、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N-烷基取代酰氨基；R5选自氢、卤素或烷基；X选自O或S；n为0-5；m为0-5。
目前，治疗由柯萨奇病毒引起的疾病还没有治疗药物，因此，急需寻找治疗效果更佳、毒性更低、安全性更好的抗柯萨奇病毒活性化合物，开发治疗由柯萨奇病毒导致的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BSA00000802284300023
其中，R为CH3或CF3；
R’、R”分别为H、烷基或卤素；
A为O、S；n为1～6；
X为O、S或NH；
Y为烷基、环烷基、芳香基、5-6元杂环基；其中：
所述烷基为C1-C6烷基；
所述环烷基包括未取代的C3～C10环烷基、单取代的C3～C10环烷基、双取代的环烷基、多取代的C3～C10环烷基；
所述芳香基包括未取代的苯基、单取代的苯基；双取代的苯基、多取代的苯基；
所述5-6元杂环基包括未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吡咯基、未取代的异噁唑基、未取代的噁唑基、未取代的哒嗪基、未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的异噻唑基、未取代的三氮唑基、未取代的四氮唑基、未取代的噻二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基；或
所述5-6元杂环基包括单取代的噻吩基、单取代的呋喃基、单取代的吡咯基、单取代的异噁唑基、单取代的噁唑基、单取代哒嗪基、单取代吡嗪基、单取代噻唑基、单取代异噻唑基、单取代的三氮唑基、单取代的四氮唑基、单取代的噻二唑基、单取代的噁二唑基、单取代的咪唑基、单取代的吡唑基、单取代的吡啶基、单取代的嘧啶基；或
所述5-6元杂环基包括双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡咯基、双取代的异噁唑基、双取代的噁唑基、双取代的哒嗪基、双取代的吡嗪基、双取代的噻唑基、双取代的异噻唑基、双取代的三氮唑基、双取代的咪唑基、双取代的吡唑基、双取代的嘧啶基。
本发明的优选方案中，R’、R”中所述烷基为甲基；n为2～3。
本发明的优选方案中，所述C1-C6烷基为乙基、丙基、异丙基、叔丁烷基；
所述C3～C10环烷基为环己烷基、金刚烷基；
所述单取代的苯基、双取代的苯基、多取代的苯基分别为C1-C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、羧基取代的苯基、酯基取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、三卤甲基取代的苯基；
所述单取代的噻吩基为C1-C6烷基取代的噻吩基；所述单取代的呋喃基为C1-C6烷基取代的呋喃基；所述单取代的吡咯基为C1-C6烷基取代的吡咯基；所述单取代的异噁唑基为C1-C6烷基取代的异噁唑基；所述单取代的噁唑基为C1-C6烷基取代的噁唑基；所述单取代的哒嗪基为C1-C6烷基取代的哒嗪基、卤素取代的哒嗪基；所述单取代的吡嗪基为卤素取代的吡嗪基；所述单取代的噻唑基为C1-C6烷基取代的噻唑基；所述单取代的异噻唑基为C1-C6烷基取代的异噻唑基；所述单取代的三氮唑基为C1-C6烷基取代的三氮唑基；所述单取代的四氮唑基为C1-C6烷基取代的四氮唑基；所述单取代的噻二唑基为C1-C6烷基取代的噻二唑基；所述单取代的噁二唑基为C1-C6烷基取代的噁二唑基；所述单取代的咪唑基为C1-C6烷基取代的咪唑基；所述单取代的吡唑基为C1-C6烷基取代的吡唑基；
所述单取代的吡啶基为C1-C6烷基取代的吡啶基、C1-C6烷氧基取代的吡啶基、卤素取代的吡啶基、C1-C6羧基取代的吡啶基、C1-C6酯基取代的吡啶基、硝基取代的吡啶基、氰基取代的吡啶基、三卤甲基取代的吡啶基；
所述单取代的嘧啶基为C1-C6烷基取代的嘧啶基、卤素取代的嘧啶基、C1-C6羧基取代的嘧啶基、C1-C6酯基取代的嘧啶基、羟基取代的嘧啶基、氰基取代的嘧啶基、或三卤甲基取代的嘧啶基；
所述双取代的噻吩基为卤素双取代的噻吩基；所述双取代的呋喃基为卤素双取代的呋喃基；所述双取代的吡咯基为卤素双取代的吡咯基；所述双取代的异噁唑基为卤素双取代的异噁唑基；所述双取代的噁唑基为卤素双取代的噁唑基；所述双取代的哒嗪基为卤素双取代的哒嗪基；所述双取代的吡嗪基为卤素双取代的吡嗪基；所述双取代的噻唑基为卤素双取代的噻唑基；所述双取代的异噻唑基为卤素双取代的异噻唑基；所述双取代的三氮唑基为卤素双取代的三氮唑基；所述双取代的咪唑基；所述双取代的吡唑基。
本发明的优选方案中，所述C1～C6烷氧基取代的苯基为甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、丙氧基取代的苯基；所述C1-C6烷基取代的异噁唑基为三氟甲基取代的异噁唑基、甲基取代的异噁唑基、乙基取代的异噁唑基、丙基取代的异噁唑基、异丙基取代的异噁唑基；所述C1-C6烷基取代的噁唑基为甲基取代的噁唑基；所述C1-C6烷基取代的哒嗪基为甲基取代的哒嗪基、乙基取代的哒嗪基；所述卤素取代的吡嗪基为氟取代的吡嗪基、氯取代的吡嗪基；所述C1-C6烷基取代的噻唑基为甲基取代的噻唑基、乙基取代的噻唑基、丙基取代的噻唑基、异丙基取代的噻唑基；所述C1-C6烷基取代的异噻唑基为甲基取代的异噻唑基、乙基取代的异噻唑基、丙基取代的异噻唑基、异丙基取代的异噻唑基；所述C1-C6烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基；所述C1-C6烷基取代的四氮唑基为甲基取代的四氮唑基；所述C1-C6烷基取代的噻二唑基为三氟甲基取代的噻二唑基、甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、丙基取代的噻二唑基；所述C1-C6烷基取代的噁二唑基为三氟甲基取代的噁二唑基、甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、丙基取代的噁二唑基；所述C1-C6烷基取代的咪唑基为甲基取代的咪唑基、乙基取代的咪唑基、丙基取代的咪唑基；所述C1-C6烷基取代的吡唑基为三氟甲基取代的吡唑基、甲基取代的吡唑基、乙基取代的吡唑基、丙基取代的吡唑基。
本发明的优选方案中，所述药物上可接受的盐包括无机酸盐、或有机酸盐、或无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐旋子由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。更优选地，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
本发明的更优选方案中，式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐：
1)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
2)3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基]苯基-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
3)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
4)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
5)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
6)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
7)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
8)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
9)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
10)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
11)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
12)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
13)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
14)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
15)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
16)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
17)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
18)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
19)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
20)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
21)3-【3，5-二甲基-4-【(4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
22)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
23)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
24)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
25)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
26)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
27)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
28)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
29)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
30)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
31)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
32)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；
33)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
34)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
35)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
36)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
37)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
38)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；
39)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
40)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
41)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
42)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
43)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
44)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
45)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
46)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；
47)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；
48)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基-吡啶；
49)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；
50)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；
51)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；
52)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；
53)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；
54)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；
55)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；
56)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；
57)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
58)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
59)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
60)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
61)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
62)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
63)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
64)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
65)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
66)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
67)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
68)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
69)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
70)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
71)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
72)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
73)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
74)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
75)3-【3，5-二甲基-4-【((4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
76)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
77)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
78)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
79)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
80)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
81)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
82)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
83)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
84)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
85)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
86)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；
87)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
88)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
89)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
90)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
91)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
92)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；
93)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
94)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
95)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
96)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
97)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
98)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
99)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
100)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；
101)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；
102)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基吡啶；
103)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；
104)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；
105)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；
106)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；
107)4-【2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；
108)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；
109)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；
110)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；
111)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
112)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
113)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
114)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
115)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
116)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
117)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
118)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
119)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
120)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
121)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
122)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
123)3-【4-【2-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
124)3-【4-【3-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
125)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基噻吩-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
126)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基呋喃-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑
127)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基吡咯-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
128)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-四氮唑；
129)3-【4-【3-【3，4-二甲基环己基氧】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
130)3-【4-【3-【2，6-二氯-4-甲基苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
131)2-氰基-5-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】吡嗪；
132)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-氰基-嘧啶；
133)3-氰基-6-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】哒嗪；
134)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-硝基吡啶；
135)2-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-5-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】吡嗪；
136)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-嘧啶；
137)3-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-6-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】哒嗪。
本发明的另一目的在于提供式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，包括下述步骤：
1)化合物(Ia)与卤代烷在碱存在下缩合得到化合物(Ib)，其中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯的任一种或其组合；
Figure BSA00000802284300151
2)化合物(Ib)再与含羟基或巯基杂环化合物在碱存在下缩合制备式(I)化合物，其中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯的任一种或其组合；
Figure BSA00000802284300152
其中：步骤1)或2)中的X1、X2为Cl或Br；R、R’、R”、A、n、X和Y的定义同式(I)噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒活性的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本发明的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。
本发明的优选实施方案中，所述口服药物组合物选自片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(滴丸、糖丸、小丸)、口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂)、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)、散剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明组合物。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。
本发明的优选实施方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等，优选药学上可接受的载体为环糊精(α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)、Celldone 102 CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。
本发明的优选实施方案中，所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠、缓冲剂(如磷酸二氧钠和磷酸氢二钠组成的缓冲剂)；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。
本发明的优选实施方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
本发明的优选实施方案中，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物包含约1-99重量％的式I所示结构化合物、化合物1-137或其药物学上可接受的盐或其药物学上可接受的酯的任一种或其组合，以及1-99重量％适宜的药学上可接受载体。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中包含约5-75重量％的式I所示结构化合物、化合物1-137或其药物学上可接受的盐或其药物学上可接受的酯的任一种或其组合，余量为药学上可接受载体。
本发明的另一目的在于提供噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯或其药物组合物用于制备抗柯萨奇病毒的药物中的用途。
本发明的优选实施方案中，所述的抗柯萨奇病毒的药物用于防治呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎、心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎、感冒或其它疾病中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，本发明的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯或其药物组合物用抗柯萨奇病毒时的给药剂量约为10-500mg/天，优选为20-300mg/天。
为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语进行如下界定。
本发明所述的“C1-C6烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。
本发明所述的“C1-C6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。
本发明所述的“C1-C12亚烷基”包括具有1-12个碳原子的直链亚烷基，优选1-6个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
本发明所述的“亚苯基、亚联苯基、亚三苯基”、“亚环己烷、亚环戊烷”是指含有两个连接键的取代基，比如，亚苯基包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基，亚环己烷包括1，2-亚己基、1，3-亚己基、1，4-亚己基，亚环戊基包括1，2-环戊基或1，3-环戊基。
本发明所述的“芳基”包括苯基、萘基等，并且所述芳基可以具有一个或多个(最好是1-3个)合适的取代基，例如卤素、腈基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等。
本发明所述的“杂芳基”是指包括1个、2个、3个或4个诸如氮、氧或硫的杂原子的5-元芳环或6元芳环，以及与芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环稠合的这类环(例如，苯并噻吩基、吲哚基)，并且包括可能的N-氧化物。所述杂芳基可以任选包括1-4个取代基，合适的取代基选自卤素、腈基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等取代基。
本发明所述的“环烷基”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的碳环，所述环可以被合适的取代基例如卤素、腈基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等取代。
本发明所述的“杂环烷基”或“杂环”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的环，它包括1-2个诸如氮、氧和/或硫的杂原子。可以具有一个或多个(最好是1-3个)合适的取代基，例如，卤素、腈基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等。
本发明所述的“含氮”杂环或杂芳环，指至少含有一个N的环。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明的噁二唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。
附图说明
图1a和图1b为本发明(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯的制备方法流程图；
图2为本发明化合物Ia1的1HNMR图；
图3为本发明化合物1的1HNMR图；
图4位本发明化合物6的1HNMR图；
图5为本发明化合物46的1HNMR图；
图6为本发明化合物50的1HNMR图。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：本发明中间体Ia1的合成
Figure BSA00000802284300191
将3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈50g，盐酸羟胺47g加入到1000ml乙醇中，加热回流4小时，薄层色谱检测，3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈基本反应完全，蒸馏除去乙醇后，加入1000ml四氢呋喃，缓慢加入三氟乙酸酐286g，加热回流4小时，冷却后，过滤，制得30g本发明化合物Ia1，即2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-)苯酚，该化合物为固体。
Ia1的1HNMR(DMSO，400MHz)δ：3.942(s，6H)，7.299(s，2H)。
实施例2：本发明中间体2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-)苯酚Ia2的合成
采用实施例1的制备方法，用乙酸酐替代三氟乙酸酐，制得27g中间体Ia2，即2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-)苯酚。
Ia2的1HNMR(DMSO，400MHz)δ：3.942(s，6H)，3.845(s，3H)，7.299(s，2H)。
实施例3：本发明化合物1的合成
将20g化合物Ia1，1，2二溴乙烷102g，碳酸钾5.6g(40.8mmol)，加入到500ml乙腈中，加热至回流，反应过夜，冷却至室温。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩后，得到3-[3，5-二甲基-4-(2-溴乙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑白色固体化合物22g。
将5g 3-[3，5-二甲基-4-(2-溴乙氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，3-羟基-5-甲基异噁唑2.3g，碳酸钾5.5g，加入到100ml乙腈中，加热回流，薄层色谱监测，原料消失后冷却至室温。过滤，滤液浓缩后，制得4.9g本发明化合物1，即3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基]苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑，该化合物为白色固体。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：2.320(s，9H)，4.176-4.203(t，2H)，4.444-4.474(t，2H)，6.034(s，1H)，7.756(s，2H)。
实施例4：本发明化合物2的合成
将20g化合物Ia2，1，2二溴乙烷102g，碳酸钾5.6g(40.8mmol)，加入到500ml乙腈中，加热至回流，反应过夜，冷却至室温。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩后，得到3-[3，5-二甲基-4-(2-溴乙氧基)苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑白色固体化合物22g。
将3-[3，5-二甲基-4-(2-溴乙氧基)苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑5g，3-羟基-5-甲基异噁唑2.3g，碳酸钾5.5g，加入到100ml乙腈中，加热回流，薄层色谱监测，原料消失后冷却至室温。过滤，滤液浓缩后，制得4.9g的本发明化合物2，3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑(2)，该化合物为白色固体。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ：2.320(s，12H)，3.845(s，3H)，4.176-4.203(t，2H)，4.444-4.474(t，2H)，6.034(s，1H)，7.756(s，2H)。
实施例5-139：本发明化合物3-137的合成
按照实施例3所述的制备方法，制备本发明的化合物3-137，其结构和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ见表1。
表1
Figure BSA00000802284300221
Figure BSA00000802284300231
Figure BSA00000802284300241
Figure BSA00000802284300251
Figure BSA00000802284300281
Figure BSA00000802284300291
Figure BSA00000802284300301
Figure BSA00000802284300311
实施例140  本发明化合物1-137的抗Cox_B3实验结果
本实施例实验验证本发明化合物1-137的抗Cox_B3实验结果，采用Pleconaril3-[3，5-二甲基-4-[5-(3-甲基-1，2-噁唑基)丙氧基]苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑为阳性对照。实验方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染Cox_B3病毒，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对Cox_B3病毒的半数抑制浓度(IC50)。结果显示本发明的化合物具有优异的抗Cox_B3病毒性能，而比对照物具有更低的毒性。结果见表2。
表2  本发明化合物1-137的抗Cox_B3实验结果
Figure BSA00000802284300331
Figure BSA00000802284300341
Figure BSA00000802284300351
说明：TC50表示半数有毒浓度；IC50表示对病毒半数抑制浓度。
由表2可见，本发明的化合物1-137具有优异的抗小RNA病毒性能，且与阳性对照药Pleconaril3-[3，5-二甲基-4-[5-(3-甲基-1，2-噁唑基)丙氧基]苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑相比，具有更低的毒性和更高的安全性。
本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims (13)

1.一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSA00000802284200011
其中，R为CH3或CF3；
R’、R”分别为H、烷基或卤素；
A为O、S；n为1～6；
X为O、S或NH；
Y为烷基、环烷基、芳香基、5-6元杂环基；其中：
所述烷基为C1-C6烷基；
所述环烷基包括未取代的C3～C10环烷基、单取代的C3～C10环烷基、双取代的环烷基、多取代的C3～C10环烷基；
所述芳香基包括未取代的苯基、单取代的苯基；双取代的苯基、多取代的苯基；
所述5-6元杂环基包括未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吡咯基、未取代的异噁唑基、未取代的噁唑基、未取代的哒嗪基、未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的异噻唑基、未取代的三氮唑基、未取代的四氮唑基、未取代的噻二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基；或
所述5-6元杂环基包括单取代的噻吩基、单取代的呋喃基、单取代的吡咯基、单取代的异噁唑基、单取代的噁唑基、单取代哒嗪基、单取代吡嗪基、单取代噻唑基、单取代异噻唑基、单取代的三氮唑基、单取代的四氮唑基、单取代的噻二唑基、单取代的噁二唑基、单取代的咪唑基、单取代的吡唑基、单取代的吡啶基、单取代的嘧啶基；或
所述5-6元杂环基包括双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡咯基、双取代的异噁唑基、双取代的噁唑基、双取代的哒嗪基、双取代的吡嗪基、双取代的噻唑基、双取代的异噻唑基、双取代的三氮唑基、双取代的咪唑基、双取代的吡唑基、双取代的嘧啶基。
2.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R’、R”中所述烷基为甲基；n为2～3。
3.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述C1-C6烷基为乙基、丙基、异丙基、叔丁烷基；
所述C3～C10环烷基为环己烷基、金刚烷基；
所述单取代的苯基、双取代的苯基、多取代的苯基分别为C1-C6烷基取代的苯基、C1～C6烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、羧基取代的苯基、酯基取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、三卤甲基取代的苯基；
所述单取代的噻吩基为C1-C6烷基取代的噻吩基；所述单取代的呋喃基为C1-C6烷基取代的呋喃基；所述单取代的吡咯基为C1-C6烷基取代的吡咯基；所述单取代的异噁唑基为C1-C6烷基取代的异噁唑基；所述单取代的噁唑基为C1-C6烷基取代的噁唑基；所述单取代的哒嗪基为C1-C6烷基取代的哒嗪基、卤素取代的哒嗪基；所述单取代的吡嗪基为卤素取代的吡嗪基；所述单取代的噻唑基为C1-C6烷基取代的噻唑基；所述单取代的异噻唑基为C1-C6烷基取代的异噻唑基；所述单取代的三氮唑基为C1-C6烷基取代的三氮唑基；所述单取代的四氮唑基为C1-C6烷基取代的四氮唑基；所述单取代的噻二唑基为C1-C6烷基取代的噻二唑基；所述单取代的噁二唑基为C1-C6烷基取代的噁二唑基；所述单取代的咪唑基为C1-C6烷基取代的咪唑基；所述单取代的吡唑基为C1-C6烷基取代的吡唑基；
所述单取代的吡啶基为C1-C6烷基取代的吡啶基、C1-C6烷氧基取代的吡啶基、卤素取代的吡啶基、C1-C6羧基取代的吡啶基、C1-C6酯基取代的吡啶基、硝基取代的吡啶基、氰基取代的吡啶基、三卤甲基取代的吡啶基；
所述单取代的嘧啶基为C1-C6烷基取代的嘧啶基、卤素取代的嘧啶基、C1-C6羧基取代的嘧啶基、C1-C6酯基取代的嘧啶基、羟基取代的嘧啶基、氰基取代的嘧啶基、或三卤甲基取代的嘧啶基；
所述双取代的噻吩基为卤素双取代的噻吩基；所述双取代的呋喃基为卤素双取代的呋喃基；所述双取代的吡咯基为卤素双取代的吡咯基；所述双取代的异噁唑基为卤素双取代的异噁唑基；所述双取代的噁唑基为卤素双取代的噁唑基；所述双取代的哒嗪基为卤素双取代的哒嗪基；所述双取代的吡嗪基为卤素双取代的吡嗪基；所述双取代的噻唑基为卤素双取代的噻唑基；所述双取代的异噻唑基为卤素双取代的异噻唑基；所述双取代的三氮唑基为卤素双取代的三氮唑基、所述双取代的咪唑基、所述双取代的吡唑基。
4.如权利要求3所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述C1～C6烷氧基取代的苯基为甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、丙氧基取代的苯基；
所述C1-C6烷基取代的异噁唑基为三氟甲基取代的异噁唑基、甲基取代的异噁唑基、乙基取代的异噁唑基、丙基取代的异噁唑基、异丙基取代的异噁唑基；
所述C1-C6烷基取代的噁唑基为甲基取代的噁唑基；
所述C1-C6烷基取代的哒嗪基为甲基取代的哒嗪基、乙基取代的哒嗪基；
所述卤素取代的吡嗪基为氟取代的吡嗪基、氯取代的吡嗪基；
所述C1-C6烷基取代的噻唑基为甲基取代的噻唑基、乙基取代的噻唑基、丙基取代的噻唑基、异丙基取代的噻唑基；
所述C1-C6烷基取代的异噻唑基为甲基取代的异噻唑基、乙基取代的异噻唑基、丙基取代的异噻唑基、异丙基取代的异噻唑基；
所述C1-C6烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基；
所述C1-C6烷基取代的四氮唑基为甲基取代的四氮唑基；
所述C1-C6烷基取代的噻二唑基为三氟甲基取代的噻二唑基、甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、丙基取代的噻二唑基；
所述C1-C6烷基取代的噁二唑基为三氟甲基取代的噁二唑基、甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、丙基取代的噁二唑基；
所述C1-C6烷基取代的咪唑基为甲基取代的咪唑基、乙基取代的咪唑基、丙基取代的咪唑基；
所述C1-C6烷基取代的吡唑基为三氟甲基取代的吡唑基、甲基取代的吡唑基、乙基取代的吡唑基、丙基取代的吡唑基。
5.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物上可接受的盐包括无机酸盐、或有机酸盐、或无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐旋子由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。
6.如权利要求5所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
7.如权利要求1～6任一所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐包括：
1)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
2)3-[3，5-二甲基-4-[2-(5-甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
3)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
4)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
5)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
6)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
7)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
8)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
9)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
10)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
11)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
12)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
13)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
14)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
15)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
16)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
17)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
18)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
19)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
20)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
21)3-【3，5-二甲基-4-【(4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
22)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
23)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
24)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
25)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
26)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
27)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
28)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
29)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
30)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
31)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
32)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；
33)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
34)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
35)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
36)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
37)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
38)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；
39)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
40)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
41)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
42)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
43)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
44)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
45)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
46)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；
47)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；
48)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基-吡啶；
49)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；
50)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；
51)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；
52)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；
53)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；
54)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；
55)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；
56)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；
57)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
58)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
59)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
60)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-三氟甲基异噁唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
61)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】异噁唑-5-羧酸甲酯；
62)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
63)3-【3，5-二甲基-4-【3-(3-三氟甲基异噁唑-5-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
64)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基异噻唑-3-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
65)3-【3，5-二甲基-4-【3-(5-甲基异噻唑-3-氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
66)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
67)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
68)3-【3，5-二甲基-4-【2-(4-甲基噻唑-2-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
69)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1H-吡唑-5-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
70)3-【3，5-二甲基-4-【2-【1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
71)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
72)3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-甲基-1H-咪唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
73)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
74)3-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-甲基-1，2，4-噁二唑；
75)3-【3，5-二甲基-4-【((4-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-2-氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
76)5-【3，5-二甲基-4-【(2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-氧基)乙氧基】苯基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
77)3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-硫基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
78)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
79)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
80)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
81)3-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4，5-二甲基-4H-1，2，4-三氮唑；
82)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
83)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-甲基-1，3，4-噁二唑-2氧基】丙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
84)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
85)3-【3，5-二甲基-4-【2-【5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2氧基】乙硫基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
86)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-羟基-嘧啶-5羧酸；
87)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
88)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙硫基】-4-(三氟甲基)嘧啶；
89)3-【3，5-二甲基-4-【(2-(环己氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
90)3-【3，5-二甲基-4-【(2-叔丁氧氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
91)3-【3，5-二甲基-4-【(2-金刚烷氧基)丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
92)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟苯甲腈；
93)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
94)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-甲氧基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
95)3-【3，5-二甲基-4-【(2-氟-4-硝基苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
96)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，6-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
97)3-【3，5-二甲基-4-【(2-，4-二氯苯氧基)乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
98)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
99)5-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】吡啶-2-氧-乙基酮肟；
100)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-氰基吡啶；
101)2-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-甲基吡啶；
102)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-2-羟基-3-氰基吡啶；
103)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-氟-3-吡啶羧酸甲酯；
104)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-3-氰基吡啶；
105)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-甲基吡啶；
106)6-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-5-三氟甲基吡啶；
107)4-【2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-羟基-5-氟嘧啶；
108)4-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-2-甲氧基-5-氟嘧啶；
109)3-【2-(2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙氧基)-2-甲酰胺-6-氟吡嗪；
110)3-【2，6-二甲基-4-【(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】-6-甲基哒嗪；
111)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
112)3-【3，5-二甲基-4-【2-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
113)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
114)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
115)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
116)2-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
117)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
118)3-【3，5-二甲基-4-【3-【4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
119)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
120)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
121)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3基)-吡啶；
122)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3-氟-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3基】-吡啶；
123)3-【4-【2-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
124)3-【4-【3-【2-氟-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基-苯基-】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
125)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基噻吩-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
126)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基呋喃-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
127)3-【3，5-二甲基-4-【3-【5-(5-甲基吡咯-2-氧基)苯氧基】丙氧基】苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
128)5-【2-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】乙氧基】-1-甲基-四氮唑；
129)3-【4-【3-【3，4-二甲基环己基氧】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
130)3-【4-【3-【2，6-二氯-4-甲基苯氧基】丙氧基】-3，5-二甲基苯基】-5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑；
131)2-氰基-5-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】吡嗪；
132)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-氰基-嘧啶；
133)3-氰基-6-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】哒嗪；
134)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-硝基吡啶；
135)2-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-5-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】吡嗪；
136)2-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】-5-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-嘧啶；
137)3-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】-6-【3-【2，6-二甲基-4-【5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基】苯氧基】丙氧基】哒嗪。
8.一种如权利要求1～7中任一所述的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括以下步骤：
1)化合物(Ia)与卤代烷在碱存在下缩合得到化合物(Ib)，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或氢氧化铯；
Figure FSA00000802284200131
2)化合物(Ib)再与含羟基或巯基杂环化合物在碱存在下缩合制备式(I)化合物，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或氢氧化铯；
Figure FSA00000802284200141
其中：步骤1)或2)中的X1、X2为Cl或Br；R、R’、R”、A、X和Y的定义同式(I)噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～7中任一所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含1～99重量％优选为5～75重量％的所述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及1～99重量％的药学上可接受的载体。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体包括抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂、缓冲剂、乳化剂、增溶剂；其中，所述抗氧剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠；所述抑菌剂为0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；所述pH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠；所述缓冲剂为磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；所述乳化剂为聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68、卵磷酯、豆磷脂；所述增溶剂为吐温-80、甘油。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量为10～500mg/天，优选为20～300mg/天。
13.一种在制备用于治疗由柯萨奇病毒引起的疾病如权利要求1～7所述的化合物和权利要求9～12所述的药物组合物的应用。
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