噁二唑类化合物及其制备方法、 药物组合物及其用途 技术领域
本发明属于药物化合物的合成领域, 具体涉及噁二唑类化合物及其制备方 法、 以及含有噁二唑类化合物说的药物组合物及其用途。
背景技术
由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病书在世界范围内时有发生。 肠道病 毒属小 RNA 病毒科, 包括脊髓灰质炎病毒 (Polio viruses), 柯萨奇病毒
(Cosxackie viruses), EHC0病毒 (Enteric cytopathogenic human orphan virus) 和新肠道病毒(New enteroviruses )等, 每类病毒都有多种血清型, 至少有 70 型以上可以侵犯多种组织, 如神经、 心肌、 肌肉、 皮肤和眼结膜等, 在全世界引 起很多种传染性疾病。 小 RNA病毒可侵犯呼吸道、肠道、 皮肤、肌肉、心脏、肝、 肾上腺及中枢神经系统等多种组织系统, 导致临床表现多样化。 临床常见有: 呼 吸道感染、 疱疹性咽峡炎、 热性皮疹、 手足口病、 小儿腹泻、 中枢神经系统综合 症、 心肌炎、 心包炎、 流行性胸痛或肌肉痛、 流行性结膜炎、 病毒性肝炎或其它 疾病。 另外, 鼻病毒、 流感病毒属小 RNA病毒科, 生物特性与肠道病毒相似, 是 引发感冒的主要病毒。
J. Med. Chem. ,28: 748-752(1985); 28:1906-1915(1985); 31:540-544(1988); 35:1002-1005 (1992) , 4628-4633 (1992); 36: 3240-3250 (1993) ;37:2421- 2436 (1994); 38:1355-1371 (1995); US4942241 公开了式 II所示结构的化合物及其 抗人鼻病毒活性。
其中: R, 和 R
2分别是氢、 烷基、 卤素; n为 1-9; 式 ΠΙ化合物抗人鼻病毒
活性最好, 但由于毒性较大, 目前还没有上市
CN1687060A公开了下式结构的化合物及其抗流感病毒活性。
其中, R1 选自垸基、 垸氧基、 羟基、 环垸基、 羟烷基、 垸氧垸基、 羟烷氧 基、垸硫烷基、垸基亚磺酰烷基、烷基磺酰垸基、氨基烷基、垸基取代氨基烷基、 二垸基取代氨基垸基、 烷氧碳酰基、 羧基或腈甲基; R
2 和 R
3分别选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤素、 氰基、 三氯甲基或硝基; R
4选自烷基、 垸氧基、 羟基、 卤甲基、 二卤甲基、 三卤甲基、 二卤乙基、 环烷基、 杂环基、 烷氧碳酰基、 羟垸基、 烷氧 垸基、 垸基羧氧垸基、 氰基、 卤素、 硫代垸基、 垸硫垸基、 烷硫基、 巯基、 2, 2, 2 -三氟乙基、 (4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、 氨基、 垸基取代氨基、 二垸基取代氨 基、 酰氨基或 N-烷基取代酰氨基; R
5选自氢、 卤素或垸基; X选自 0 或 S
; n为 0-5; m为 0- 5。
目前, 治疗由柯萨奇病毒引起的疾病还没有治疗药物, 因此, 急需寻找治疗 效果更佳、 毒性更低、 安全性更好的抗柯萨奇病毒活性化合物, 开发治疗由柯萨 奇病毒导致的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒的式 (I ) 所示结构的噁二唑 类化合物或其药学上可接受的盐。
其中, R为 CH3或 CF:
R'、 R"分别为 H、 烷基或卤素;
A为 0、 S; n为 1〜6;
X为 0、 S或 NH;
Y为烷基、 环烷基、 芳香基、 5-6元杂环基; 其中:
所述烷基为 -C6烷基;
所述环烷基包括未取代的 C3~C1Q环垸基、 单取代的 C3~C1()环垸基、 双 取代的环垸基、 多取代的 C3〜C1Q环烷基;
所述芳香基包括未取代的苯基、 单取代的苯基; 双取代的苯基、 多取代 的苯基;
所述 5-6元杂环基包括未取代的噻吩基、 未取代的呋喃基、 未取代的吡 咯基、未取代的异噁唑基、未取代的噁唑基、未取代的哒嗪基、未取代的吡嗪基、 未取代的噻唑基、 未取代的异噻唑基、 未取代的三氮唑基、 未取代的四氮唑基、 未取代的噻二唑基、 未取代的噁二唑基、 未取代的咪唑基、 未取代的吡唑基、 未 取代的吡啶基、 未取代的嘧啶基; 或
所述 5-6元杂环基包括单取代的噻吩基、 单取代的呋喃基、 单取代的吡 咯基、 单取代的异噁唑基、 单取代的噁唑基、 单取代哒嗪基、 单取代吡嗪基、 单 取代噻唑基、 单取代异噻唑基、 单取代的三氮唑基、 单取代的四氮唑基、 单取代 的噻二唑基、 单取代的噁二唑基、 单取代的咪唑基、 单取代的吡唑基、 单取代的 吡啶基、 单取代的嘧啶基; 或
所述 5-6元杂环基包括双取代的噻吩基、双取代的呋喃基、双取代的吡咯基、 双取代的异噁唑基、 双取代的噁唑基、 双取代的哒嗪基、 双取代的吡嗪基、 双取 代的噻唑基、 双取代的异噻唑基、 双取代的三氮唑基、 双取代的咪唑基、 双取代 的吡唑基、 双取代的嘧啶基。
本发明的优选方案中, R'、 R"中所述烷基为甲基; n为 2〜3。
本发明的优选方案中, 所述 -C6烷基为乙基、 丙基、 异丙基、 叔丁烷基; 所述 C3~C1Q环垸基为环己垸基、 金刚垸基;
所述单取代的苯基、 双取代的苯基、 多取代的苯基分别为 d-C6垸基取代的 苯基、 ~C6垸氧基取代的苯基、 卤素取代的苯基、 羧基取代的苯基、 酯基取代
的苯基、 硝基取代的苯基、 氰基取代的苯基、 三卤甲基取代的苯基;
所述单取代的噻吩基为 -C6烷基取代的噻吩基; 所述单取代的呋喃基为 -C6烷基取代的呋喃基; 所述单取代的吡咯基为 烷基取代的吡咯基; 所 述单取代的异噁唑基为 -C6垸基取代的异噁唑基;所述单取代的噁唑基为 CrC6 垸基取代的噁唑基; 所述单取代的哒嗪基为 6烷基取代的哒嗪基、 卤素取代 的哒嗪基; 所述单取代的吡嗪基为卤素取代的吡嗪基; 所述单取代的噻唑基为 -C6垸基取代的噻唑基; 所述单取代的异噻唑基为 d-C6烷基取代的异噻唑基; 所述单取代的三氮唑基为 -C6垸基取代的三氮唑基; 所述单取代的四氮唑基为 Cr 垸基取代的四氮唑基; 所述单取代的噻二唑基为 -C6垸基取代的噻二唑 基; 所述单取代的噁二唑基为 烷基取代的噁二唑基; 所述单取代的咪唑基 为 垸基取代的咪唑基; 所述单取代的吡唑基为 CrC6烷基取代的吡唑基; 所述单取代的吡啶基为 -C6烷基取代的吡啶基、 -C6垸氧基取代的吡啶 基、 卤素取代的吡啶基、 d-C6羧基取代的吡啶基、 d-C6酯基取代的吡啶基、 硝 基取代的吡啶基、 氰基取代的吡啶基、 三卤甲基取代的吡啶基;
所述单取代的嘧啶基为 -C6垸基取代的嘧啶基、 卤素取代的嘧啶基、 CrC6 羧基取代的嘧啶基、 Cr 酯基取代的嘧啶基、 羟基取代的嘧啶基、 氰基取代的 嘧啶基、 或三卤甲基取代的嘧啶基;
所述双取代的噻吩基为卤素双取代的噻吩基;所述双取代的呋喃基为卤素双 取代的呋喃基; 所述双取代的吡咯基为卤素双取代的吡咯基; 所述双取代的异噁 唑基为卤素双取代的异噁唑基; 所述双取代的噁唑基为卤素双取代的噁唑基; 所 述双取代的哒嗪基为卤素双取代的哒嗪基;所述双取代的吡嗪基为卤素双取代的 吡嗪基; 所述双取代的噻唑基为卤素双取代的噻唑基; 所述双取代的异噻唑基为 卤素双取代的异噻唑基; 所述双取代的三氮唑基为卤素双取代的三氮唑基; 所述 双取代的咪唑基; 所述双取代的吡唑基。
本发明的优选方案中, 所述 垸氧基取代的苯基为甲氧基取代的苯基、 乙氧基取代的苯基、 丙氧基取代的苯基; 所述 垸基取代的异噁唑基为三氟 甲基取代的异噁唑基、 甲基取代的异噁唑基、 乙基取代的异噁唑基、 丙基取代的 异噁唑基、 异丙基取代的异噁唑基; 所述 -C6垸基取代的噁唑基为甲基取代的 噁唑基;所述 d-C6烷基取代的哒嗪基为甲基取代的哒嗪基、乙基取代的哒嗪基;
所述卤素取代的吡嗪基为氟取代的吡嗪基、 氯取代的吡嗪基; 所述 CrC6垸基取 代的噻唑基为甲基取代的噻唑基、 乙基取代的噻唑基、 丙基取代的噻唑基、 异丙 基取代的噻唑基; 所述 -C6烷基取代的异噻唑基为甲基取代的异噻唑基、 乙基 取代的异噻唑基、 丙基取代的异噻唑基、 异丙基取代的异噻唑基; 所述 C!-Cs垸 基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、 甲基取代的三氮唑基、乙基取代 的三氮唑基;所述 -C6垸基取代的四氮唑基为甲基取代的四氮唑基;所述 d-C6 垸基取代的噻二唑基为三氟甲基取代的噻二唑基、 甲基取代的噻二唑基、 乙基取 代的噻二唑基、 丙基取代的噻二唑基; 所述 烷基取代的噁二唑基为三氟甲 基取代的噁二唑基、 甲基取代的噁二唑基、 乙基取代的噁二唑基、 丙基取代的噁 二唑基;所述 垸基取代的咪唑基为甲基取代的咪唑基、乙基取代的咪唑基、 丙基取代的咪唑基; 所述 -C6烷基取代的吡唑基为三氟甲基取代的吡唑基、 甲 基取代的吡唑基、 乙基取代的吡唑基、 丙基取代的吡唑基。
本发明的优选方案中, 所述药物上可接受的盐包括无机酸盐、 或有机酸盐、 或无机碱盐、 或有机碱盐; 所述无机酸盐选自由盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 高氯酸盐中的任一种或其组合; 所述有机酸的盐旋子 由对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 丙酸盐、 枸橼酸盐、 丙二酸 盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐、 苯甲酸盐中的任一种或其组合; 所 述无机碱盐为碱土金属盐; 所述有机碱盐为有机胺盐。 更优选地, 所述碱土金属 盐为镁盐或钙盐; 所述有机胺盐为吗啉盐、 哌啶盐、 三烷基胺盐、 吡啶盐、 二甲 胺盐或二乙胺盐。
本发明的更优选方案中, 式 (I ) 所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可 接受的盐:
1) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (5-甲基异噁唑- 3-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟 甲基) -1, 2, 4 -噁二唑;
2) 3- [3, 5-二甲基 -4- [2- (5 -甲基异噁唑 -3-氧基) 乙氧基]苯基] - 5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑;
3) 3-【3, 5-二甲基 - 4-【2- (5 -三氟甲基异噁唑- 3_氧基)乙氧基】苯基】 _5- (三 氟甲基 ) -1, 2, 4-噁二唑;
4) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3 -基】苯氧基】
乙氧基】异噁唑 -5-羧酸甲酯;
5) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (3 -三氟甲基异噁唑- 5-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
6) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3- (5 -三氟甲基异噁唑 _3_氧基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
7) 3-【3-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】异噁唑 -5-羧酸甲酯;
8) 3-【3,5-二甲基 -4-【3-(3 -甲基异噁唑- 5-氧基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
9) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3- (3 -三氟甲基异噁唑 -5-氧基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
10) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-(5-甲基异噻唑 -3-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )_1,2, 4 -噁二唑;
11) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3- (5-甲基异噻唑 -3-氧基)丙氧基】苯基】 _5 - (三 氟甲基 )-1,2, 4 -噁二唑;
12) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(4-甲基咪唑 -2-氧基)乙氧基】 苯基】 -5- (三氟 甲基) -1,2, 4-噁二唑;
13) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (4-甲基噻唑 -2-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟 甲基) -1,2, 4-噁二唑;
14) 3-【3, 5 -二甲基- 4 -【2-(4-甲基噻唑 -2-硫基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟 甲基) -1,2,4-噁二唑;
15) 3- [3, 5-二甲基 -4-【2-(3-甲基 -1H-吡唑- 5-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4 -噁二唑;
16) 3-【3, 5-二甲基 -4- [2-【1 -甲基 -3- (三氟甲基) -1H-吡唑 -5-氧基】乙氧 基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
17) 5- [2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 - 1-甲基- 1H-吡唑 -3-羧酸;
18) 3-【 3, 5-二甲基 -4-【 2- (5-甲基 - 1H-咪唑- 2-硫基)乙氧基】苯基】 -5- (三
氟甲基 ) -1, 2, 4-噁二唑;
19) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 - 3-基】苯氧基】 乙氧基】 -5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑;
20) 3-【3- [ 2, 6 -二甲基- 4 -【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 - 3-基】苯氧基】 丙氧基】 -5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑;
21) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(4 - (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -2-氧基)乙氧基】 苯基】― 5- (三氟甲基) - 1,2, 4 - 噁二唑;
22) 5- 【3, 5-二甲基 -4-【(2 - (5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 - 3-氧基) 乙氧基】苯基】 - 3- (三氟甲基) _1,2,4 - 噁二唑;
23) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (3-甲基- 1, 2, 4-噻二唑 -5-硫基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
24) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 _3_基】苯氧基】 乙氧基】 -5-甲基- 4H- 1, 2, 4-三氮唑;
25) 3- [ 2- [ 2, 6-二甲基 -4-【5_ (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 - 5-甲基- 4H- 1, 2, 4-三氮唑;
26) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 -5-三氟甲基 -4H- 1,2, 4-三氮唑;
27) 3-【2-【2, 6 -二甲基 -4 -【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 -4, 5-二甲基 - 4H- 1, 2, 4-三氮唑;
28) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-【5_甲基-1, 3, 4-噁二唑 -2氧基】乙氧基】苯基】 - 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
29) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3-【5-甲基 -1, 3, 4-噁二唑- 2氧基】丙硫基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
30) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-【5-三氟甲基- 1, 3, 4-噻二唑 -2氧基】 乙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
31) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2 -【5 -三氟甲基 -1, 3, 4-噻二唑 -2氧基】 乙硫基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
32) 2- [ 2-【2, 6-二甲基 -4- [ 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 _3_基】苯氧基】
乙氧基】 -4-羟基-嘧啶 -5羧酸;
33) 2- [2- [2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) - 1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -4- (三氟甲基) 嘧啶;
34) 2-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 -4- (三氟甲基) 嘧啶;
35) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2- (环己氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
36) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-叔丁氧氧基) 乙氧基】苯基】 - 5_ (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
37) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-金刚垸氧基) 丙氧基】苯基】 - 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
38) 4-【2,6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) - 1, 2, 4 - 噁二唑 _3_基)苯氧 基】 乙氧基】 一 3-氟苯甲腈;
39) 3-【3,5-二甲基 -4-【(2-氟 -4-甲基苯氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三 氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
40) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-氟 -4-甲氧基苯氧基) 乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
41) 3-【3,5-二甲基 -4-【(2-氟- 4-硝基苯氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三 氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
42) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-, 6-二氯苯氧基) 乙氧基】 苯基】 - 5- (三氟 甲基) - 1,2,4 - 噁二唑;
43) 3-【3,5-二甲基 -4-【(2-,4-二氯苯氧基) 乙氧基】苯基】― 5- (三氟 甲基) - 1,2,4 - 噁二唑;
44) 6-【2,6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 ― 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】吡啶 -2-氧 -乙基酮肟;
45) 5-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 吡啶 -2-氧-乙基酮肟;
46) 6-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 _3_基)苯氧
基】 乙氧基】 -5-氟一 3—氰基吡啶;
47) 2-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) _1, 2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -3-氟- 5-甲基吡啶;
48) 6-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) _1, 2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-氟 -2-羟基一 3—氰基一吡啶;
49) 6-【2,6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) - 1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-氟 -3-吡啶羧酸甲酯;
50) 6-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) - 1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -3—氰基吡啶;
51) 6-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-甲基吡啶;
52) 6-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) - 1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-三氟甲基吡啶;
53) 4-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -2-羟基 -5-氟嘧啶;
54) 4-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -2-甲氧基 -5-氟嘧啶;
55) 3-【2- (2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基) 苯氧基) 乙氧基) -2-甲酰胺 -6-氟吡嗪;
56) 3-【2, 6-二甲基 -4-【( 5_ (三氟甲基) -1, 2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -6-甲基哒嗪;
57) 3-【3,5-二甲基 -4-【2- (5 -三氟甲基异噁唑 -3-氧基)乙氧基】 苯基】 - 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
58) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5_ (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】异噁唑 -5-羧酸甲酯;
59) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-(3-三氟甲基异噁唑 -5-氧基)乙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
60) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3- (5-三氟甲基异噁唑- 3-氧基)丙氧基】 苯基】
-5-(三氟甲基) - 1, 2, 4-噁二唑;
61) 3-【3-【2,6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】异噁唑 -5-羧酸甲酯;
62) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3-(3 -甲基异噁唑 -5-氧基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
63) 3-【3,5-二甲基 -4-【3- (3 -三氟甲基异噁唑- 5-氧基)丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
64) 3-【3,5-二甲基 -4-【2- (5-甲基异噻唑 -3-氧基)乙氧基】苯基】 _5_ (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑;
65) 3-【3, 5-二甲基 -4 -【3- (5-甲基异噻唑 -3-氧基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1, 2, 4-噁二唑;
66) 3-【3,5-二甲基 -4 -【2-(4-甲基咪唑- 2-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟 甲基) - 1,2, 4 -噁二唑;
67) 3-【3,5-二甲基 -4-【2 - (4-甲基噻唑- 2-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟 甲基) -1,2, 4-噁二唑;
68) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (4-甲基噻唑 -2-硫基)乙氧基】苯基】 -5- (三氟 甲基) -1,2, 4-噁二唑;
69) 3-【 3, 5-二甲基 -4- [ 2- (3-甲基 - 1H-吡唑- 5-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
70) 3-【3, 5 -二甲基 -4 -【2-【1-甲基- 3- (三氟甲基) -1H-吡唑 -5-氧基】乙氧 基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
71) 5-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -1-甲基 -1H-吡唑- 3-羧酸;
72) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (5-甲基- 1H-咪唑- 2-氧基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
73) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 _5-甲基 -1,2, 4-噁二唑;
74) 3-【3-【2,6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 - 3 -基】苯氧基】
丙氧基】 -5-甲基- 1, 2, 4-噁二唑;
75) 3-【3, 5-二甲基 -4-【((4 - (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -2-氧基) 乙氧 基】苯基】― 5- (三氟甲基) -1, 2, 4 - 噁二唑;
76) 5-【3, 5-二甲基 -4-【(2 - (5- (三氟甲基) _1, 2, 4-噁二唑 -3-氧基)乙 氧基】苯基) - 3- (三氟甲基) -1, 2, 4 - 噁二唑;
77) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2- (3-甲基- 1, 2, 4-噻二唑 -5-硫基)乙氧基】苯基】
- 5- (三氟甲基) - 1, 2, 4-噁二唑;
78) 3-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -5-甲基- 4H-1, 2, 4-三氮唑;
79) 3-【2- [ 2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 - 5-甲基 -4H-1,2, 4-三氮唑;
80) 3-【2-【2, 6-二甲基- 4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 - 5-三氟甲基- 4H-1, 2,4-三氮唑;
81) 3-【2-【2, 6 -二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙硫基】 -4, 5-二甲基 -4H- 1, 2, 4-三氮唑;
82) 3- [ 3, 5 -二甲基- 4- 12-【5_甲基- 1, 3, 4-噁二唑 -2氧基】乙氧基】苯基】
-5- (三氟甲基 2, 4-噁二唑;
83) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3-【5-甲基 -1, 3, 4-噁二唑 -2氧基】丙硫基】苯基】
-5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
84) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-【5-三氟甲基- 1, 3, 4-噻二唑 -2氧基】 乙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
85) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-【5-三氟甲基- 1, 3, 4-噻二唑 -2氧基】 乙硫基】 苯基】 - 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
86) 2-【2- 12, 6-二甲基 -4-【5_ (三氟甲基) - 1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -4-羟基-嘧啶- 5羧酸;
87) 2-【2-【2, 6 -二甲基 -4-【5_ (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -4- (三氟甲基) 嘧啶;
88) 2-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 - 3-基】苯氧基】
乙硫基】 -4- (三氟甲基) 嘧啶;
89) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2- (环己氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
90) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-叔丁氧氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
91) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-金刚烷氧基) 丙氧基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4 - 噁二唑;
92) 4-【2, 6-二甲基- 4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 一 3-氟苯甲腈;
93) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-氟 -4-甲基苯氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三 氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
94) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-氟- 4-甲氧基苯氧基) 乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
95) 3-【3,5-二甲基 -4-【(2-氟 -4-硝基苯氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三 氟甲基) -1,2, 4 - 噁二唑;
96) 3-【3, 5-二甲基 -4-【(2-,6-二氯苯氧基) 乙氧基】苯基】 - 5- (三氟 甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
97) 3-【3,5-二甲基 -4-【(2- ,4-二氯苯氧基) 乙氧基】 苯基】 - 5- (三氟 甲基) -1,2,4 - 噁二唑;
98) 6-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 吡啶 -2-氧 -乙基酮肟;
99) 5-【2, 6-二甲基 -4-【( 5- (三氟甲基) _1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 吡啶 -2-氧 -乙基酮肟;
100) 6-【2,6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-氟一 3—氰基吡啶;
101) 2-【2, 6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -3-氟 -5-甲基吡啶;
102) 6-【2,6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) - 1, 2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧
基】 乙氧基】 -5-氟- 2-羟基一 3—氰基吡啶;
103) 6-【2, 6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-氟 -3-吡啶羧酸甲酯;
104) 6-【2, 6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -3—氰基吡啶;
105) 6-【2, 6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1, 2, 4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-甲基吡啶;
106) 6-【2, 6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -5-三氟甲基吡啶;
107) 4-【2, 6-二甲基 -4_( 5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 _3 -基)苯氧基】 乙氧基】 -2-羟基- 5-氟嘧啶;
108) 4-【2, 6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -2-甲氧基 -5-氟嘧啶;
109) 3-【2- (2,6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) -1,2,4 - 噁二唑 -3-基) 苯氧基) 乙氧基) -2-甲酰胺 -6-氟吡嗪;
110) 3-【2,6-二甲基 -4-【(5- (三氟甲基) _1,2,4 - 噁二唑 -3-基)苯氧 基】 乙氧基】 -6-甲基哒嗪;
111) 3_【3, 5-二甲基 -4- [2-【4- (5-甲基- 1,2, 4-噁二唑 -3-基)苯氧基】乙 氧基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
112) 3-【3, 5-二甲基 -4-【2-【4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯 氧基】 乙氧基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
113) 2- 12- [2, 6 -二甲基- 4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -5-(5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑 -3基)-吡啶;
114) 2- [2- [2, 6-二甲基- 4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4 -噁二唑 _3_基】苯氧基】 乙氧基】 -5-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 _3基】 -吡啶;
115) 2-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 - 3 -氟- 5- (5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑 -3基)-吡啶;
116) 2- [2- [2, 6 -二甲基- 4-【5- (三氟甲基) _1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -3-氟- 5-【5_ (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑 -3基】 -吡啶;
117) 3-【3, 5-二甲基- 4-【3-【4- (5-甲基- 1, 2, 4-噁二唑 -3-基)苯氧基】丙 氧基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑;
118) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3-【4_【5_ (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯 氧基】 丙氧基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
119) 2-【3- [2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 - 3-基】苯氧基】 丙氧基】 _5-(5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑 -3基) -吡啶;
120) 2- [3- [2, 6-二甲基 -4-【5_ (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 -3-氟- 5-【5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑 -3基】 -吡啶;
121) 2-【3-【2, 6 -二甲基- 4-【5 - (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 - 3-基】苯氧基】 丙氧基】 -3-氟 -5- (5-甲基- 1, 2, 4-噁二唑 -3基)-吡啶;
122) 2-【3-【2, 6-二甲基 -4-【5_ (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 -3 -氟- 5-【5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑 -3基】 -吡啶;
123) 3-【4- [2-【2-氟- 4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 -3-基】苯氧基】 乙氧基】 -3, 5 -二甲基-苯基-】 -5-【5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
124) 3-【4-【3-【2 -氟- 4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 -3, 5 -二甲基-苯基-】 -5-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
125) 3-【3, 5-二甲基 -4-【3-【5_(5_甲基噻吩 -2-氧基)苯氧基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
126) 3-【3,5-二甲基 -4-【3 -【5-(5-甲基呋喃- 2-氧基)苯氧基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑
127) 3-【3,5-二甲基 -4-【3-【5_(5_甲基吡咯- 2-氧基)苯氧基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑;
128) 5-【2-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧 基】 乙氧基】 -1-甲基-四氮唑;
129) 3-【4-【3- [3, 4-二甲基环己基氧】丙氧基】 -3, 5-二甲基苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2, 4-噁二唑;
130) 3-【4-【3-【2,6-二氯 -4-甲基苯氧基】 丙氧基】 -3, 5-二甲基苯基】 -5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑;
131) 2-氰基 -5-【3-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 -3-基】 苯氧基】 丙氧基】 吡嗪 ;
132) 2- [ 3-【2, 6-二甲基- 4 -【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 -5-氰基-嘧啶;
133) 3-氰基- 6-【3- [2, 6 -二甲基- 4-【5_ (三氟甲基) - 1, 2, 4_噁二唑 -3 -基】 苯氧基】 丙氧基】 哒嗪;
134) 2-【3-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 -5-硝基吡啶;
135) 2-【 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 - 3-基】 -5-【 3-【 2, 6-二甲基 -4-【 5- (三 氟甲基 ) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】吡嗪;
136) 2-【3-【2, 6 -二甲基- 4 -【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 -5-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】 -嘧啶;
137) 3-【5- (三氟甲基)-1, 2, 4-噁二唑 - 3-基】 -6-【3-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三 氟甲基 ) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙氧基】 哒嗪。
本发明的另一目的在于提供式 (I ) 所示结构的噁二唑类化合物或其药学上 可接受的盐, 包括下述步骤:
1 )化合物 (la) 与卤代烷在碱存在下缩合得到化合物(Ib), 其中, 所述碱 选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化铯的任 一种或其组合;
2 ) 化合物 (lb ) 再与含羟基或巯基杂环化合物在碱存在下縮合制备式 (I ) 化合物, 其中, 所述的碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化铯的任一种或其组合;
其中: 步骤 1 ) 或 2) 中的 X
2为 C1或 Br; R、 R'、 R"、 A、 n、 X和 Y
的定义同式 (I ) 噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于提供一种具有抗柯萨竒病毒活性的药物组合物,所 述药物组合物含有治疗有效量的本发明的噁二唑类化合物或其药学上可接受的 盐和药学上可接受的载体。
本发明的优选实施方案中, 所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给 药)、 局部或肠胃外给药, 例如, 口服、 注射、 植入、 外用、 喷雾、 吸入等。
本发明的优选实施方案中, 所述口服药物组合物选自片剂 (普通片、 含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 阴道片或阴道泡腾片、 缓释片、 控释片、 肠溶片、 口腔速释片等) 、 胶囊剂 (硬胶囊、 软胶囊、 缓释 胶囊、 控释胶囊、 肠溶胶囊等) 、 丸剂 (滴丸、 糖丸、 小丸) 、 口服液体制剂 (糖浆剂、 混悬剂、 口服溶液剂、 口服混悬剂、 口服乳剂、 糖浆剂、 合剂、 露剂 或茶剂) 、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等) 、 散剂的任一种。
本发明的优选实施方案中,所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌 块状物(包括采用溶剂结晶法、 喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备) 、输液、 注射用浓溶液的任一种。
本发明的优选实施方案中, 所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾 剂、膜剂、凝胶剂、 贴剂、 胶剂、 贴膏剂、 膏药、 软膏剂、 搽剂、洗剂、涂抹剂、 凝膏剂的任一种。
本发明的优选实施方案中,可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明 组合物。
本发明的优选实施方案中, 所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。 本发明的优选实施方案中,所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制 备上述制剂的常用赋形剂或辅料,其中, 口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅 料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润 剂、粘合剂、 调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂, 例如糖浆、 阿拉伯胶、 明胶、 山梨醇、 黄芪胶、 纤维素及其衍生物、 明胶浆、 糖浆、 淀粉浆 或聚乙烯吡咯烷酮, 优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、 乙基 纤维素、 羟丙甲基纤维素; 填充剂, 例如乳糖、 糖粉、 糊精、 淀粉及其衍生物、 纤维素及其衍生物、 无机钙盐、 山梨醇或甘氨酸, 优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸
钙、 磷酸氢钙、 沉降碳酸钙; 润滑剂, 例如微粉硅胶、 硬脂酸镁、 滑石粉、 氢氧 化铝、 硼酸、 氢化植物油、 聚乙二醇; 崩解剂, 例如淀粉及其衍生物、 聚乙烯吡 咯垸酮或微晶纤维素, 优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶 化淀粉、 改良淀粉、 羟丙基淀粉、 玉米淀粉; 湿润剂, 例如十二烷基硫酸钠、 水 或醇等, 优选药学上可接受的载体为环糊精 ( α -环糊精、 β -环糊精或 Υ -环糊 精)、 Celldone 102 CG、 Polyplasdone XL- 10、 滑石粉、 硬脂酸镁或乙醇等。
本发明的优选实施方案中, 所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限 于: 抗氧剂, 例如硫代硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 二丁基苯酸或焦亚硫酸 钠等; 抑菌剂, 例如 0. 5%苯酚、 0. 3%甲酚、 0. 5%三氯叔丁醇; pH调节剂, 例如 盐酸、 枸橼酸、 氢氧化钾 (钠)、 枸橼酸钠、 缓冲剂 (如磷酸二氧钠和磷酸氢二 钠组成的缓冲剂); 乳化剂, 例如聚山梨酯 -80、 没酸山梨坦、普流罗尼克 F - 68, 卵磷酯、 豆磷脂; 增溶剂, 例如吐温 -80、 甘油等。
本发明的优选实施方案中,还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按 其制备要求加以混合, 再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法,如加入阻滞 剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸,如缓释微丸或控释微丸;所述的缓控 释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等,所述的油脂性 惨入剂为单硬脂酸甘油酯、 氢化蓖麻油、 矿油、 聚硅氧烷、 二甲基硅氧垸; 所述 的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生 物, 或 PVP、 阿拉伯胶、 西黄耆胶或卡波普等; 所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素 (EC) , 羟丙甲基纤维素 (HMPC)、 聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP), 丙烯酸类树脂等。
本发明的优选实施方案中,根据所需给药方式,药学上可接受的组合物包含 约 1-99 重量%的式 I所示结构化合物、 化合物 1-137 或其药物学上可接受的 盐或其药物学上可接受的酯的任一种或其组合, 以及 1-99 重量%适宜的药学 上可接受载体。
本发明的优选实施方案中,所述药物组合物中包含约 5-75 重量%的式 I所 示结构化合物、化合物 1-137或其药物学上可接受的盐或其药物学上可接受的酯 的任一种或其组合, 余量为药学上可接受载体。
本发明的另一目的在于提供噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药 学上可接受的酯或其药物组合物用于制备抗柯萨奇病毒的药物中的用途。
本发明的优选实施方案中, 所述的抗柯萨奇病毒的药物用于防治呼吸道感 染、 疱疹性咽峡炎、 热性皮疹、 手足口病、 小儿腹泻、 中枢神经系统综合症、 心 肌炎、 心包炎、 流行性胸痛或肌肉痛、 流行性结膜炎、 病毒性肝炎、 感冒或其它 疾病中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中,本发明的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐 或其药学上可接受的酯或其药物组合物用抗柯萨奇病毒时的给药剂量约为
10-500mg/天, 优选为 20— 300mg/天。
为了清楚地表述本发明的保护范围, 本发明对下述术语进行如下界定。 本发明所述的 垸基"包括具有 1-6个碳原子的直链或支链低级垸基, 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 叔戊 基或己基等。
本发明所述的 " -C6垸氧基"包括甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 叔戊氧基或己氧基等。
本发明所述的 " 12亚垸基"包括具有 1-12个碳原子的直链亚垸基, 优 选 1-6个碳原子的亚烷基, 例如亚甲基、 亚乙基、 1,3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1,5- 亚戊基或 1,6-亚己基。
本发明所述的 "亚苯基、 亚联苯基、 亚三苯基" 、 "亚环己垸、 亚环戊烷" 是指含有两个连接键的取代基, 比如, 亚苯基包括 1,2-亚苯基、 1,3-亚苯基、 1,4- 亚苯基, 亚环己烷包括 1,2-亚己基、 1,3-亚己基、 1,4-亚己基, 亚环戊基包括 1,2- 环戊基或 1,3-环戊基。
本发明所述的 "芳基"包括苯基、 萘基等, 并且所述芳基可以具有一个或 多个(最好是 1-3 个)合适的取代基,例如卤素、腈基、氨基、 -C6垸基、 CrC6 烷氧基、 单 (或二或三) 卤代 (低级) 烷基等。
本发明所述的 "杂芳基"是指包括 1个、 2个、 3 个或 4 个诸如氮、 氧或 硫的杂原子的 5-元芳环或 6元芳环, 以及与芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环 垸基环稠合的这类环(例如,苯并噻吩基、吲哚基),并且包括可能的 N-氧化物。 所述杂芳基可以任选包括 1-4个取代基, 合适的取代基选自卤素、 腈基、 氨基、 Q-C6垸基、 d-C6垸氧基、 单 (或二或三) 卤代 (低级) 垸基等取代基。
本发明所述的 "环烷基"是指 4-元、 5-元、 6-元或 7-元饱和或部分不饱和的 碳环, 所述环可以被合适的取代基例如卤素、 腈基、 氨基、 CrC6烷基、 d-C6
垸氧基、 单 (或二或三) 卤代 (低级)垸基等取代。
本发明所述的 "杂环垸基"或 "杂环"是指 4-元、 5-元、 6-元或 7-元饱和 或部分不饱和的环, 它包括 1-2个诸如氮、 氧和 /或硫的杂原子。可以具有一个 或多个 (最好是 1-3个)合适的取代基, 例如, 卤素、腈基、氨基、 d-C6垸基、 -C6烷氧基、 单 (或二或三) 卤代 (低级)垸基等。
本发明所述的 "含氮"杂环或杂芳环, 指至少含有一个 N的环。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体 积 /体积百分比; 本发明涉及液体与固体之间的百分比时, 所述百分比为体积 /重 量百分比; 本发明涉及固体与液体之间的百分比时, 所述百分比为重量 /体积百 分比; 其余为重量 /重量百分比。
与现有技术相比, 本发明的噁二唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性, 并具有较低的毒性和更高的安全性。 附图说明
图 la和图 lb为本发明 (I) 所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受 的盐或其药学上可接受的酯的制备方法流程图;
图 2为本发明化合物 的 1HNMR图;
图 3为本发明化合物 1的 1HNMR图;
图 4位本发明化合物 6的 1HNMR图;
图 5为本发明化合物 46的 1HNMR图;
图 6为本发明化合物 50的 1HNMR图。 具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明, 本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案, 并非限定本发明的实质。
将 3, 5-二甲基 -4-羟基苯甲腈 50g,盐酸羟胺 47g加入到 1000ml乙醇中,加 热回流 4小时, 薄层色谱检测, 3, 5-二甲基 -4-羟基苯甲腈基本反应完全, 蒸馏
除去乙醇后, 加入 1000ml四氢呋喃, 缓慢加入三氟乙酸酐 286g, 加热回流 4小 时, 冷却后, 过滤, 制得 30g本发明化合物 la 即 2, 6—二甲基一 4一 (5—三氟 甲基一 1, 2, 4—噁二唑一 3—基一) 苯酚, 该化合物为固体。
la!的 iHNMR (DMS0, 400ΜΗζ) δ: 3.942(s,6H), 7.299(s,2H)。 实施例 2:本发明中间体 2,6—二甲基一4— (5-甲基一 1,2,4—噁二唑一3—基一) 苯酚 1 的合成
采用实施例 1的制备方法, 用乙酸酐替代三氟乙酸酐, 制得 27g中间体 Ia2, 即 2,6_二甲基一4一 (5—甲基一 1,2,4—噁二唑一 3_基一) 苯酚。
Ia2的 1HNMR (DMSO, 400ΜΗζ) δ: 3.942(s,6H), 3.845(s,3H), 7.299(s,2H)。 实施例 3: 本发明化合物 1的合成
将 20g化合物 lai, 1,2二溴乙垸 102g,碳酸钾 5.6g(40.8mmol),加入到 500ml 乙腈中, 加热至回流, 反应过夜, 冷却至室温。 过滤, 滤饼用甲醇洗涤, 滤液浓 缩后, 得到 3-[3,5-二甲基 -4- (2-溴乙氧基) 苯基] - 5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 白色固体化合物 22g。
将 5g 3-[3,5-二甲基 -4- (2-溴乙氧基)苯基] - 5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑, 3 一羟基 _5—甲基异噁唑 2.3g, 碳酸钾 5.5g, 加入到 100ml乙腈中, 加热回流, 薄层色谱监测, 原料消失后冷却至室温。 过滤, 滤液浓缩后, 制得 4.9g本发明 化合物 1, 即 3-[3,5-二甲基 -4-[2- (5 -甲基异噁唑 -3-氧基) 乙氧基]苯基] - 5- (三 氟甲基) -1,2,4-噁二唑, 该化合物为白色固体。
'HNMR (DMSO, 400MHz) δ: 2.320(s,9H), 4.176-4.203(t,2H), 4.444-4.474(t,2H), 6.034(s,lH), 7.756(s,2H)o 实施例 4: 本发明化合物 2的合成
将 20g化合物 Ia2, 1,2二溴乙烷 102g,碳酸钾 5.6g(40.8mmol),加入到 500ml 乙腈中, 加热至回流, 反应过夜, 冷却至室温。 过滤, 滤饼用甲醇洗涤, 滤液浓 缩后, 得到 3-[3,5-二甲基 -4- (2-溴乙氧基) 苯基] - 5-甲基 -1,2,4-噁二唑白色固体 化合物 22g。
将 3-[3,5-二甲基 -4- (2-溴乙氧基)苯基] - 5-甲基 -1,2,4-噁二唑 5g, 3—羟基一 5—甲基异噁唑 2.3g, 碳酸钾 5.5g, 加入到 100ml乙腈中, 加热回流, 薄层色谱
监测,原料消失后冷却至室温。过滤,滤液浓缩后,制得 4.9g的本发明化合物 2,
3-[3,5-二甲基 -4-[2- ( 5 -甲基异噁唑 -3-氧基) 乙氧基]苯基] - 5-甲基 -1,2,4-噁二唑
(2), 该化合物为白色固体。
^MRCDMSO^OOMHz) δ: 2.320(s,12H), 3.845(s,3H), 4.176-4.203 (t,2H), 4.444 -4.474(t,2H),6.034(s, 1 H),7.756(s,2H)。 实施例 5-139: 本发明化合物 3-137的合成
按照实施例 3 所述的制备方法, 制备本发明的化合物 3-137, 其结构和 'HNMRCCDC ^OOMHzia见表 1。
表 1
化合物 R n X Y HNMR (CDCLs, 400ΜΗζ) δ
3 2 0 2. 350 (s, 6Η) , 4. 340-4. 360 (t, 4Η) , 5. 530
CF,
(s, 1Η) , 6· 587 (s, 2Η)
2. 350 (s, 6H), 3. 854 (s, 3H), 4. 340—4. 360
CF3 -O
-CDOCH3 (t, 4H), 6. 530 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
2. 350 (s, 6H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 5. 730 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
CF N-Q 2. 350 (s, 6H) , 2. 462-2. 520 (m, 2H) , 2. 784
(s, 3H), 4. 240-4. 260 (t, 4H) , 5. 830 (s, 1H ) , 6. 587 (s, 2H) , 6H), 2. 462-2. 520 (m, 2H) , 3. 984
CF3 -0 2. 350 (s
-OOCX¾ (s, 3H) , 4. 240-4. 260 (t, 4H) , 5. 830 (s, 1H
) , 6. 587 (s, 2H) 2-2. 520 (m, 2H) , 2. 784
CF3 O-N 2. 350 (s, 6H), 2. 46
(s, 3H) , 4. 240-4. 260 (t, 4H), 5. 830 (s, 1H ) , 6. 587 (s, 2H) . 520 (m, 2H) , 4. 240-
CF3 σ-Ν 2. 350 (s, 6H) , 2. 462-2
4. 260 (t, 4H) , 5. 830 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
, 3H) , 4.340—4.360
6.587 (s, 2H) , 3H) , 2.562-2.620 t, 4H), 6.430 (s, 1H , 3H) , 4.340-4.360 , 6.805 (s, 1H), 9.95 , 3H) , 4.340-4.360 6.587 (s, 2H) , 3H), 3.35-3.45 (t 2H), 6.155 (s, 1H) , , 3H), 4.340-4· 360
s, 1H)
2.350 (s, 6H) , 3.462 (s, 3H), 4.340-4.360
CF, T f、
-N (t,4H),6.430 (s, 1H), 6.587 (s, 2H)
2.350 (s, 6H), 3.462 (s, 3H), 4.340—4.360 (t, 4H),6.430 (s, 1H), .587(s, 2H)
2.350 (s, 6H) , 2.462 (s, 3H) , 4.340-4.360
(t, 4H) , 6.430 (s, 1H),
6.587 (s, 2H), 12.054 (s, 1H)
2.350 (s, 6H), 2.462 (s, 3H), 4.340-4.360 (t,4H),6. 6.587(s,2H)
-N 2.350 (s, 6H), 2.462 (s, 3H), 2.664-2.670
CH3 (m, 2H) , 4.240-4.260 (t, 4H) ' 6.
6.587 (s, 2H) s, 6H) , 4.340-4.360 (t, 4H) , 6.587
60 (t, 4H), 6. 587 H) , 3. 864—3. 870 2H) , 6. H), 4. 340-4. 360 H), 3. 864-3. 870 2H) , 6.
2. 350 (s, 6H) , 3. 864-3. 870 (m, 2H), 4. 240
CF3 N-N
CF3 -4. 260 (t, 2H) , 6. 6. 587 (s, 2H)
N-N 2. 350 (s, 6H) , 2. 684 (s, 3H) , 3. 438 (s, 3H)
CF3 《 N ' , 3. 864-3. 870 (m, 2H) , 4. 240-4. 260 (t, 2H
CH3 ) , 6. 6. 587 (s, 2H)
2. 350 (s, 6H) , 2. 684 (s, 3H) , 4. 340-4. 360
CF3
-a¾ (t, 4H),6. 6. 587 (s, 2H) , 2. 350 (s, 6H) , 2. 684
CF, ,Ν-Ν 2. 112-2. 204 (m, 2H)
(s, 3H) , 3. 456-3. 468 (t, 2H), 4. 340-4. 36 0 (t, 2H) , 6. 6. 587 (s, 2H)
2 0 50 (s, 6H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6.
CF, N-N 2. 3
"CF3 6. 587 (s, 2H)
2 0 ,N-N 2. 350 (s, 6H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6.
-CF3 6. 587 (s, 2H)
2. 350 (s, 6H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6. 587 (s, 2H) , 8. 492 (s, 1H)
2. 350 (s, 6H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6. 324 一 6. 402 (d, H) 6. 587 (s, 2H) , 8. 492—8. 510 (
d, 1H)
2 S 2. 350 (s, 6H) , 3. 845—3. 864 (t, 2H), 4. 240
CF,
—4. 260 (t, 2H) , 6. 324-6. 402 (d, H) 6. 587 ( N- ' s, 2H) , 8. 492-8. 510 (d, 1H)
、a¾
. 360 (t, 4H), 6. 587
8. 187 (s, 1H) , 6H), 4. 340-4. 360 7. 087 (s, 1H) , 7. 48 . 360 (t, 4H) , 6. 587 , 3H) , 4. 340-4. 360 8. 067 (s, 1H), 8. 08 . 360 (t, 4H) , 6. 587 d, 1H) , 8. 387 (s, 1H
2. 320 (s, 3H) , 2. 350 (s, 6H), 4. 340-4. 360
CF, -CH3
(t, 4H) , 6. 587 (s, 2H) , 6. 967—6. 984 (d, 1H ) , 7. 687 (s, 1H), 7. 772—7. 780 (d, 1H)
2. 350 (s, 6H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6. 587
CF3 -CF3
(s, 2H) , 6. 767-6. 784 (d, 1H) , 7. 787 (s, 1H ) , 7. 872-7. 880 (d, 1H) . 360 (t, 4H) , 6. 587 , 3H) , 4. 340-4. 360 8. 272 (s, 1H) . 360 (t, 4H), 6. 587 9. 290-9. 332 (m, 2H
N=N 2. 350 (s, 9H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6. 587
CF3 - CH3
(s, 2H), 6. 872-6. 892 (d, 1H) , 7. 290—7. 33 2 (d, 1H)
CH3 N-O 2. 350 (s, 9H), 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 5. 530
(s, 1H),6. 587 (s, 2H)
2. 350 (s, 9H) , 3. 854 (s, 3H), 4. 340-4. 360
(t, 4H), 6. 530 (s, 1H), 6. 587 (s, 2H)
CH3 P-N 2. 350 (s, 9H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 5. 730
(s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
CH3 N-O 2. 350 (s, 9H) , 2. 462-2. 520 (m, 2H), 2. 784
(s, 3H) , 4. 240-4. 260 (t, 4H), 5. 830 (s, 1H ) , 6. 587 (s, 2H) . 462-2. 520 (m, 2H) , 3. 984 4. 260 (t, 4H) , 5. 830 (s, 1H
O-N 2. 350 (s, 9H), 2. 462—2. 520 (m, 2H), 2. 784
(s, 3H) , 4. 240-4. 260 (t, 4H) , 5. 830 (s, 1H ),6. 587 (s, 2H)
P-N 2. 350 (s, 9H) , 2. 462-2. 520 (m, 2H) , 4. 240
-4. 260 (t, 4H), 5. 830 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H
)
2. 350 (s, 9H) , 2. 462 (s, 3H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) ' 6. 430 (s, 1H), 6. 587 (s, 2H)
2. 350 (s, 9H) , 2. 462 (s, 3H) , 2. 562-2. 620
、S
(m, 2H) , 4. 240-4. 260 (t, 4H), 6. 430 (s, 1H 一 a¾
),6. 587 (s, 2H)
CH3 -Ob 2. 350 (s, 9H) , 2. 275 (s, 3H) , 4. 340-4. 360
(t, 4H), 6. 587 (s, 2H) , 6. 805 (s, 1H), 9. 95 7 (s, 1H)
CH3 2. 350 (s, 9H), 2. 475 (s, 3H), 4. 340-4. 360
(t, 4H) , 6. 155 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
CH3 CH3 2. 350 (s, 9H), 2. 475 (s, 3H), 3. 35-3. 45 (t
, 2H) , 4. 340-4. 360 (t, 2H) , 6. 155 (s, 1H), 6. 587 (s, 2H)
CH3 2. 350 (s, 9H) , 2. 462 (s, 3H) , 4. 340-4. 360
(t, 4H) , 6. 430 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H) , 11. 6
23 (s, 1H)
CH3 2 0 9H), 3. 462 (s, 3H), 4. 340-4. 360
. 430 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
CH3 0 9H), 3. 462 (s, 3H) , 4. 340—4. 360
. 430 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H)
CH3 9H) , 2. 462 (s, 3H) , 4. 340-4. 360
. 430 (s, 1H) , 6. 587 (s, 2H), 12. 0
CH3 9H) , 2. 462 (s, 3H), 4. 340-4. 360
. 6. 587 (s, 2H) 9H) , 2. 462 (s, 3H) , 2. 664-2. 670 . 240-4. 260 (t, 4H) , 6.
P-N 2. 350 (s, 9H) , 4. 340—4. 360 (t, 4H) , 6. 587
CF3 (s, 2H)
N
CHa s, 9H) , 4. 340—4. 360 (t, 4H) , 6. 587
CH3 ,S-N 2. 350 (s, 9H), 2. 462 (s, 3H) , 3. 864-3. 870
. CH3 (m, 2H) , 4. 240-4. 260 (t, 2H) , 6.
6. 587 (s, 2H)
Cft N-N 2. 350 (s, 9H), 2. 462 (s, 3H), 4. 340-4. 360
(t, 4H) , 6. 6. 587 (s, 2H)
CH3 N-N 2. 350 (s, 9H) , 2. 462 (s, 3H) , 3. 864-3. 870
CH, (m, 2H) , 4. 240-4. 260 (t, 2H), 6.
6. 587 (s, 2H)
Cft N-N 2. 350 (s, 9H) , 3. 864-3. 870 (m, 2H) , 4. 240
-4. 260 (t, 2H) , 6. 6. 587 (s, 2H)
NT
CH3 (s, 3H) , 3. 438 (s, 3H)
N-N 2. 350 (s, 9H) , 2. 684 (s, 3H), 4. 340-4. 360
-CH3 (t, 4H) , 6. 6. 587 (s, 2H)
CH3 (m, 2H) , 2. 350 (s, 9H), 2. 684
6-3. 468 (t, 2H), 4. 340-4. 36 6. 587 (s, 2H)
CH
3 , 4. 340—4. 360 (t, 4H) , 6.
CH, N-N 2. 350 (s, 9H) , 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6.
-CF, 6. 587 (s, 2H)
C¾ . 360 (t, 4H) , 6. 587
Cft . 360 (t, 4H), 6. 324
2H), 8. 492-8. 510 ( . 864 (t, 2H), 4. 240 6. 402 (d, H) 6, 587 ( , 1H)
CH3 -C-(CH3)3 2. 350 (s, 9H), 4. 340-4. 360 (t, 4H) , 6. 587
(s, 2H)
CH
3 1. 180-1. 678 (m, 15H) , 1. 887-1. 894 (m, 2H
), 2. 350 (s, 9H) , 2. 462-2. 520 (m, 2H) , 4. 2
40-4. 260 (t, 4H) , 6. 587 (s, 2H)
CH3 360 (t, 4H) , 6. 587
1H) , 7. 114 (s, 1H)
Cft . 360 (t, 4H) , 6. 58
6. 634-6. 642 (d, 1 3H) , 4. 340-4. 360 . 634-6. 642 (d, 1H
) , 6. 482-6. 486 (d, 1H), 6. 587 (s, 2H)
106 CH
3
-CF3 2. 350 (s, 9H), 4. 340—4· 360 (t, 4H), 6. 587
(s, 2H) , 6. 767-6. 784 (d, IH) , 7. 787 (s, IH ) , 7. 872-7. 880 (d, IH)
107 CH3 4. 360 (t, 4H) , 6. 587
108 CH3 s, 3H) , 4. 340-4. 360
, 8. 272 (s, IH)
109 4· 360 (t, 4H) , 6. 587
110 N=N 2. 350 (s, 12H), 4. 340—4. 360 (t, 4H), 6. 58
-CH3
7 (s, 2H), 6. 872-6. 892 (d, IH) , 7. 290-7. 3 32 (d, IH) , 9H), 4. 360-4. 380 (t, 4H) , 6. 830 d, 2H), 6. 984 (s, 2H) , 7. 374-7. 37 , 6H), 4. 360-4. 380 (t, 4H), 6. 830 d, 2H), 6. 984 (s, 2H) , 7. 374-7. 37 , 9H) , 4. 360-4. 380 (t, 4H) , 6. 730 d, IH) , 6. 984 (s, 2H) , 7. 914 (s, IH -7. 978 (d, IH) , 6H) , 4. 360-4. 380 (t, 4H), 6. 730 d, IH), 6. 984 (s, 2H), 7. 914 (s, IH -7. 978 (d, IH) , 9H) , 4. 360—4. 380 (t, 4H), 6. 730 d, IH) , 6. 984 (s, 2H) , 7. 684 (s, 2H , 6H), 4. 360-4. 380 (t, 4H), 6. 730 d, IH) , 6. 984 (s, 2H), 7. 684 (s, 2H . 140 (m, 2H) , 2. 350 (s, 9H) , 3. 960 t, 4H), 6. 830-6. 836 (d, 2H), 6. 98
, 7. 374-7. 377 (d, 2H)
118 2. 134-2. 140 (m, 2H), 2. 350 (s, 6H) , 3. 960
CF, -3. 980 (t, 4H), 6. 830-6. 836 (d, 2H) , 6. 98
4 (s, 2H) , 7. 374-7. 377 (d, 2H)
119 2. 134-2. 140 (m, 2H) , 2. 350 (s, 9H), 3. 960
CF,
-3. 980 (t, 4H) , 6. 730-6. 736 (d, IH), 6. 98 4 (s, 2H) , 7. 914 (s, IH) , 7. 974-7. 978 (d, 1 H)
120 . 350 (s, 6H) , 3. 960
6. 736 (d, IH) , 6. 98
121 . 350 (s, 9H), 3. 960
6. 736 (d, IH), 6. 98
122 . 350 (s, 6H) , 3. 960
6. 736 (d, IH) , 6. 98
123 . 380 (t, 4H), 6. 730 s, 2H) , 7. 084-7. 23
124 . 350 (s, 9H) , 3. 860
6. 736 (d, IH), 6. 98 (m, 2H)
125 . 350 (s, 6H) , 2. 421 t, 4H), 5. 782-5. 78
(d, IH) , 6. 984 (s, 2
H)
126 2. 134-2. 140 (m, 2H) , 2. 182 (s, 3H), 2. 350
(s, 6H), 3. 960-3. 980 (t, 4H) , 4. 782-4. 78
8 (d, IH), 5. 674-5. 680 (d, IH), 6. 984 (s, 2
127 2. 134-2. 140 (m, 2H) , 2. 162 (s, 3H), 2. 350
(s, 6H), 3. 960-3. 980 (t, 4H) , 5. 674-5. 88
0 (d, 2H),6. 984 (s, 2H)
s, 3H) , 4. 360-4. 380
1. 270-1. 451 (m, 4H) , 1. 884-1. 899 (m, 2H 1-2. 802 (m, IH) ' 3. 9 84 (s, 2H) 2. 350 (s, 9H) , 3. 960 (s, 2H), 6. 984 (s, 2H 2. 350 (s, 6H) , 3. 960 (s, 2H) , 8. 284 (s, 2H 2. 350 (s, 6H) , 3. 960 (s, 2H) , 9. 184 (s, 2H . 350 (s, 6H), 3. 960 (s, 2H) , 7. 184-7. 19 1 (d, 2H) . 350 (s, 6H) , 3. 960 (s, 2H), 6. 941-6. 95 1 (m, 2H) . 350 (s, 6H) , 3. 960 (s, 2H) , 8. 284 (s, 2H . 350 (s, 6H), 3. 960 (s, 2H) , 9. 184 (s, 2H . 350 (s, 6H), 3. 960 (s, 2H), 7. 184-7. 19 (d, 2H)
实施例 140 本发明化合物 1-137的抗 Cox_B
3实验结果
本实施例实验验证本发明化合物 1-137 的抗 Cox—B3 实验结果, 采用 Pleconaril3-[3,5-二甲基 -4-[5-(3-甲基一1,2—噁唑基)丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑为阳性对照。 实验方法: Vero细胞种 96孔培养板, 24小时后感染 Cox—B3病毒, 吸附 2小时, 弃病毒液, 按以上稀释度加入样品及阳性对照药, 同时设细胞对照孔和病毒对照孔, 待病毒对照组病变程度 (CPE) 达 4+时观察 各组细胞病变程度 (CPE), 用 Reed-Muench法分别计算样品对 Cox— B3病毒的 半数抑制浓度 (IC50)。 结果显示本发明的化合物具有优异的抗 Cox— B3病毒性 能, 而比对照物具有更低的毒性。 结果见表 2。
本发明化合物 1 -137的抗 Cox— 8
3实验结果
1 50. 67 0. 022
2 58. 78 0. 091
3 36. 68 0. 18
4 35. 58 0. 26
5 40. 12 0. 05
6 48. 25 0. 08
7 36. 48 0. 24
8 52. 38 0. 021
9 48. 35 0. 031
10 46. 47 0. 042
11 45. 87 0. 058
12 40. 27 0. 12
13 38. 68 0. 15
14 40. 58 0. 11
15 42. 38 0. 12
16 41. 38 0. 09
17 44. 39 0. 07
18 37. 78 0. 13
19 35. 59 0. 15
20 35. 58 0. 15
21 34. 48 0. 12
22 40. 78 0. 08
23 39. 78 0. 12
24 42. 23 0. 03
25 40. 21 0. 09
26 38. 35 0. 06
27 39. 25 0. 07
28 32. 36 0. 11
/o/ ussossljd
σ> cc OO CO
寸
iεο0-
119 36. 28 0. 042
120 35. 34 0. 041
121 36. 17 0. 039
122 34. 87 0. 041
123 35. 88 0. 043
124 32. 58 0. 037
125 35. 23 0. 038
126 36. 12 0. 042
127 39. 41 0. 045
128 28. 58 0. 028
129 35. 46 0. 025
130 37. 84 0. 031
131 36. 87 0. 035
132 39. 23 0. 040
133 38. 78 0. 041
134 40. 25 0. 045
135 42. 18 0. 038
136 41. 23 0. 040
137 41. 65 0. 039
Pleconari l 17. 25 0. 04
说明: TC50表示半数有毒浓度; IC50表示对病毒半数抑制浓度。
由表 2可见,本发明的化合物 1-137具有优异的抗小 RNA病毒性能,且与 阳性对照药 Pleconaril3-[3,5-二甲基 -4-[5-(3-甲基 - 1,2 -噁唑基)丙氧基]苯基] - 5-
(三氟甲基 ) -1,2,4-噁二唑相比,具有更低的毒性和更高的安全性。
本发明通过上面的实施例进行举例说明, 但是, 应当理解, 本发明并不限于 这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的 在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不 脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善,因此本发明只受到本 发明权利要求的内容和范围的限制,其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限 定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。