WO2013071694A1 - 噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents

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oxadiazol
trifluoromethyl
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罗先金
叶伟东
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上海交通大学
浙江医药股份有限公司新昌制药厂
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Definitions

  • Oxazole compound preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
  • the present invention relates to an oxazole compound, and more particularly to an oxazole compound, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and use thereof.
  • RNA viruses can invade a variety of tissue systems, resulting in diverse clinical manifestations. Common clinical respiratory infections, herpetic angina, thermal rash, hand, foot and mouth disease, pediatric diarrhea, central nervous system syndrome, myocarditis and pericarditis, epidemic chest pain or muscle pain, epidemic conjunctivitis, viral hepatitis and Other diseases.
  • rhinovirus and influenza virus belong to the family of small RNA viruses, and their biological characteristics are similar to those of enteroviruses. They are the main viruses that cause colds. This patent develops anti-enteric virus drugs in order to design synthetic compounds that are less toxic and safer.
  • Patent CN1687060A discloses the following compounds of the formula for the treatment of influenza viruses:
  • ⁇ is a mercapto group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a decyloxy group, a hydroxyalkoxy group, a sulfonyl group, a decylsulfinyl group, a fluorenylsulfonyl group, an amino group Alkyl, fluorenyl substituted aminoindenyl, diindenyl substituted aminoindenyl, fluorenylcarbonyl, carboxy or nitrilemethyl; R 2 and respectively hydrogen, decyl, alkoxy, halogen, cyano, trichloro Methyl or nitro; R 4 is a mercapto group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halomethyl group, a dihalomethyl group, a trihalomethyl group, a dihaloethyl group, a
  • R is CH 3 or CF 3 ; R', is 11, fluorenyl or halogen; A is 0, S; n is 1 to 9; B is a substituted triazolyl, unsubstituted triazolyl a substituted dihydroimidazolinyl group, an unsubstituted dihydroimidazolinyl group, a substituted dihydrooxazolyl group, an unsubstituted dihydrooxazolyl group, a substituted dihydrothiazolyl group, an unsubstituted dihydrothiazolyl group, Substituted thiadiazolyl, unsubstituted thiadiazolyl, substituted oxadiazolyl, unsubstituted oxadiazolyl, unsubstituted tetrazolyl, or substituted tetrazolyl.
  • the alkyl group is a methyl group; n is 2 to 4.
  • the substituted triazolyl group is a mercapto-substituted triazazolyl group;
  • the substituted dihydro imidazoline is a C thiol-substituted dihydroimidazolinyl group;
  • the dihydrooxazolyl group is a mercapto-substituted dihydrooxazolyl group;
  • the substituted dihydrothiazolyl group is a d-C 6 mercapto-substituted dihydrothiazolyl group;
  • the substituted thiadiazolyl group is d ⁇ a C 6 alkyl-substituted thiadiazolyl group, a fluorenyl-substituted thiadiazolyl group, or a d-C 6 alkylthio-substituted thiadiazolyl group;
  • the substituted oxadiazolyl group is a d-C 6 fluorenyl group substitute
  • the ⁇ C 6 mercapto substituted triazole radical is a trifluoromethyl substituted triazazolyl, a methyl substituted triazole radical, an ethyl substituted triazole a isopropyl-substituted triazazolyl or a cyclopropyl-substituted triazolyl;
  • the d-C 6 alkyl-substituted dihydro imidazoline is a methyl-substituted dihydroimidazoline, an ethyl-substituted Dihydroimidazoline, isopropyl-substituted dihydroimidazoline;
  • the d-C 6 mercapto-substituted dihydrooxazolyl is isopropyl-substituted dihydrooxazolyl, methyl-substituted dihydrooxazole a ethyl or ethyl substitute
  • the pharmaceutically acceptable salt is a mineral acid salt, an organic acid salt, an inorganic alkali salt, or an organic alkali salt;
  • the inorganic acid salt is selected from the group consisting of a hydrochloride salt, a hydrobromide salt, Any one or combination of hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate;
  • the salt of the organic acid is selected from the group consisting of p-toluenesulfonate, methanesulfonate, acetate, Any one or a combination of a trifluoroacetate, a propionate, a citrate, a malonate, a succinate, a lactate, an oxalate, a tartrate, a benzoate;
  • the inorganic base salt is an alkaline earth metal salt; and the organic base salt is an organic amine salt.
  • the alkaline earth metal salt is a magnesium salt or a calcium salt
  • the organic amine salt is a morpholine salt, a piperidine salt, a tridecylamine salt, a pyridinium salt, a dimethylamine salt or two Ethylamine salt.
  • the compound of formula (I) is:
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition resistant to coxsackie virus, which comprises a therapeutically effective amount of the above-mentioned nitrogen-oxygen sulfur hetero atom-containing derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof And one or more pharmaceutically acceptable diluents, excipients and/or inert carriers.
  • the method includes the following steps:
  • the compound (la) is condensed with an alkyl halide in the presence of a base to obtain intermediates (lb, ) and (Ib 2 ), and the base may be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or hydroxide, respectively.
  • a base may be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or hydroxide, respectively.
  • the compound (Ib 2 ) is entangled with hydrazine to produce a target compound of the structure represented by the formula (I);
  • the compound (Ib 2 ) is reacted with thionyl chloride to produce an acid chloride, condensed with hydrazine hydrate to form a hydrazide, and then ring-closed to prepare a target compound of the structure represented by the formula (I);
  • the compound (Ib 2 ) is reacted with thionyl chloride to produce an acid chloride which is directly blocked with a 2-amino compound to obtain a target compound of the structure represented by the formula (I);
  • R, R', R" and A are as defined above for the oxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and R 2 and R 3 are a decyl group, an aryl group, an alkylthio group, and Q is 0, S, M are 0, S, N.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having anti-coxsackie virus activity, which comprises a therapeutically effective amount of the oxazole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable Acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is suitable for enteral (e.g., oral or rectal administration), topical or parenteral administration, for example, oral, injection, implantation, topical, spray, inhalation, and the like.
  • enteral e.g., oral or rectal administration
  • topical or parenteral administration for example, oral, injection, implantation, topical, spray, inhalation, and the like.
  • the oral pharmaceutical composition is selected from the group consisting of a tablet (ordinary tablet, a tablet, a sublingual tablet, a buccal patch, a chewable tablet, a dispersible tablet, a soluble tablet, an effervescent tablet, a vaginal tablet or a vaginal bubble).
  • the injection comprises an injection solution, a sterile powder for injection or a sterile mass (including a process such as solvent crystallization, spray drying or freeze drying), infusion, and injection. Any of the solutions.
  • the external preparation is selected from the group consisting of a suppository, an aerosol, a powder, a spray, a film, a gel, a patch, a gel, a plaster, a plaster, an ointment, and an expectorant. Any of a lotion, a lotion, and a gel.
  • Binder such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, cellulose and its derivatives, gelatin syrup, syrup, starch syrup or polyvinylpyrrolidone
  • the preferred cellulose derivative is microcrystalline cellulose , sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose
  • fillers such as lactose, powdered sugar, dextrin, starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, inorganic calcium salts, sorbus Alcohol or glycine, preferably inorganic calcium salts are calcium sulfate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, precipitated calcium carbonate
  • lubricants such as micronized silica gel, magnesium stearate, talc, aluminum hydroxide, boric acid, hydrogenated vegetable oil, polyethylene Alcohol
  • disintegrating agent such as starch and its derivatives, polyvinylpyrrolidone or microcrystalline cellulose
  • preferred starch derivatives are sodium carboxymethyl starch
  • the excipients or excipients commonly used in the injection include, but are not limited to: antioxidants such as sodium thiosulfate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutyl benzoic acid or sodium metabisulfite; a bacteriostatic agent, for example, 0.5% phenol, 0.3% cresol, 0.5% chlorotrit-butanol; a pH adjuster such as hydrochloric acid, citric acid, potassium hydroxide (sodium), sodium citrate , a buffering agent (such as a buffer composed of sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate); an emulsifier such as polysorbate-80, sorbitan acid, Pluronic F-68, egg rock ester, soybean phospholipid; Solubilizers such as Tween-80, glycerin, etc.
  • antioxidants such as sodium thiosulfate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutyl benzoic
  • the active ingredient may be mixed with a pharmaceutically acceptable controlled release carrier according to the preparation requirements thereof, and then prepared according to a preparation method of a controlled release preparation well known in the art, such as a retarder package.
  • a preparation method of a controlled release preparation well known in the art, such as a retarder package.
  • the sustained release carrier includes but is not limited to a greasy admixture, a hydrophilic colloid or a coating resistor.
  • the oleophobic incorporation agent is glyceryl monostearate, hydrogenated castor oil, mineral oil, polysiloxane, dimethyl siloxane;
  • the hydrophilic colloid is carboxymethyl fiber a cellulose derivative such as sodium, hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, or PVP, gum arabic, scutellaria or carbopol;
  • the coating retarder is ethylcellulose (EC), hydroxypropylmethylcellulose (HMPC), polyvinylpyrrolidone (PVP), cellulose acetate phthalate (CAP), acrylic resin, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable composition comprises from about 1 to 99% by weight of the structural compound of formula I, compound 1-121 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, depending on the mode of administration desired Any one or combination thereof, and from 1 to 99% by weight of a suitable pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition comprises from about 5 to 75% by weight of any one or a combination of the structural compounds of formula I, compound 1-121 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the balance is a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another object of the present invention is to provide a use of an oxazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof for the preparation of a medicament against Coxsackie virus.
  • the anti-coxsackie virus is used for preventing respiratory infection, herpetic angina, hot rash, hand, foot and mouth disease, pediatric diarrhea, central nervous system syndrome, myocarditis, pericardium Any one or combination of inflammation, epidemic chest pain or muscle pain, epidemic conjunctivitis, viral hepatitis, cold or other disease.
  • the oxazole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof is administered in an anti-coxsackie virus at a dose of about 10 to 500 mg/day, preferably 20 — 200mg/day.
  • the oxazole compound of the present invention has excellent anti-Coxsackie virus activity, and has low toxicity and higher safety.
  • Figure 1 is an iHNMR chart of the compound
  • Figure 2 is a 'HNMR chart of Compound 16
  • Figure 3 is an iHNMR chart of Compound 20
  • Figure 4 is a 'HNMR chart of Compound 54
  • Example 1 3-[3,5-Dimethyl-4-(4-cyanopropoxy)phenyl]- 5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole (la, ) Synthesis The compound 2,6-dimethyl-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenol 20g (77. 5 draws 1), 4-bromobutyrate Nitrile 13. 7g (93 ol), potassium carbonate 16g (116 ⁇ ol), potassium iodide (catalytic amount) was added to 500 ml of acetonitrile, heated to reflux, and allowed to react overnight. Thin layer chromatography was carried out, and the reaction was cooled to room temperature after completion of the reaction. Filtration, the filter cake was washed with methanol, and the filtrate was concentrated to give a crude material, which was purified by column chromatography to yield white solid compound Ia, 18 g, yield 72%.
  • the product prepared above was added to a dilute base and allowed to react at room temperature for 2 hours. TLC monitoring, the raw material reaction was complete. The pH was adjusted to neutral with 1N dilute hydrochloric acid, and the white solid was separated by filtration to give the product 13 ⁇ 4, yield 95%.
  • 70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH 3 4 1. 430-1. 887 (m, 1 OH) , 1 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s,
  • 70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF : 2. 050-2. 055 (m, 2H), 2. 150 (s, 6H), 2. 870-2. 880 (t, 2
  • Example 64-102 Compounds 61 to 99 can be prepared in the same manner as in Example 61 or 62 or 63, and its structure and 1 HN R ( CDC1 3 , 400MHz) ⁇ See Table 3:
  • Pleconaril 3- [3, 5-Dimethyl-4-[5-(3-methyl-1,2-oxazolyl)propoxy]phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1, 2,4-oxadiazole was used as a positive control.
  • Experimental method Vero cell type 96-well culture plate, infected with Cox_B 3 virus after 24 hours, adsorbed for 2 hours, discarded virus solution, added sample and positive control drug according to the above dilution, and set cell control well and virus control well, wait for virus
  • the degree of pathological changes (CPE) of each group was observed when the degree of disease (CPE) of the control group reached 4+, and the half-inhibitory concentration (IC 5 o) of Cox-B 3 virus was calculated by Reed-Muench method.
  • the results show that the compounds of the present invention have excellent anti-Cox_B 3 virus properties and are less toxic than the control.

Abstract

本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式（I）所示结构的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和药物组合物和应用，其中，R为CH3或CF3；R'、R"为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～9；B为取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、未取代的二氢咪唑啉基、取代的二氢噁唑基、未取代的二氢噁唑基、取代的二氢噻唑基、未取代的二氢噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的嘧啶基、或取代的嘧啶基。与现有技术相比，本发明的噁唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。

Description

噁唑类化合物及其制备方法、 药物组合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种噁唑类化合物， 具体地说， 本发明涉及噁唑类化合物及其制 备方法、 以及含有它们的药物组合物以及其用途。
背景技术
由肠道病毒 (enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病 毒属小 RNA 病毒科， 包括脊髓灰质炎病毒 （Polio viruses ) 柯萨奇病毒
(Cosxackie viruses) , EHC0病毒 (Enteric cytopathogenic human orphan virus) 和新肠道病毒 (New enteroviruses )等， 每类病毒都有多种血清型， 至少有 70 型以上， 可以侵犯多种组织， 如神经、 心肌、 肌肉、 皮肤和眼结膜等， 在全世界 引起很多种传染性疾病。小 RNA病毒可侵犯多种组织系统，导致临床表现多样化。 临床常见有呼吸道感染、 疱疹性咽峡炎、 热性皮疹、 手足口病、 小儿腹泻、 中枢 神经系统综合症、 心肌炎和心包炎、 流行性胸痛或肌肉痛、 流行性结膜炎、 病毒 性肝炎以及其它疾病。 另外鼻病毒、 流感病毒属小 RNA病毒科， 生物特性与肠道 病毒相似， 是引发感冒的主要病毒。本专利为了设计合成毒性更小更安全的化合 物， 开发抗肠道病毒药物。
J.Med. Chem.，28 ： 748-752 ( 1985 ) ； 28:1906-1915(1985)； 31:540-544(1988)； 35:1002-1005 (1992), 4628-4633(1992)； 36: 3240-3250 (1993) ;37:2421-2436(1994)； 38:1355-1371(1995)； US4942241 报道了下列结 构式化合物 （Π) 用于治疗人鼻病毒。
Figure imgf000003_0001
其中： R, 和 分别是氢、 烷基、 卤素； n为 1-9。 其中化合物（III)抗人鼻病毒活性最好，由于毒性较大目前还没有上市。
Figure imgf000004_0001
专利 CN1687060A公开了如下结构式化合物用于治疗流感病毒:
Figure imgf000004_0002
其中： ！^是垸基、 烷氧基、 羟基、 环垸基、 羟烷基、 垸氧垸基、 羟烷氧基、 垸硫烷基、 垸基亚磺酰垸基、 垸基磺酰垸基、 氨基烷基、 垸基取代氨基垸基、 二 垸基取代氨基垸基、 垸氧碳酰基、 羧基或腈甲基； R2 和 分别是氢、 垸基、 烷 氧基、 卤素、 氰基、 三氯甲基或硝基； R4是垸基、 烷氧基、 羟基、 卤甲基、 二卤 甲基、三卤甲基、 二卤乙基、 环垸基、 杂环基、烷氧碳酰基、羟垸基、垸氧垸基、 垸基羧氧垸基、 氰基、 卤素、 硫代烷基、 垸硫垸基、 垸硫基、 巯基、 2， 2， 2- 三氟乙基、（4-甲基-苯基）磺酰氧甲基、氨基、垸基取代氨基、二烷基取代氨基、 酰氨基或 N-烷基取代酰氨基； R5是氢、 卤素或垸基； X是 0 或 S; n为 0〜5； m 为 0〜5。
到目前为止， 还没有抗柯萨奇病毒的有效药品， 因此， 急需寻找活性佳、 毒性低、 安全性好的化合物用做抗柯萨奇病毒药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒 (Cosxackie viruses)的式 ( I ) 所示的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐， 目的是降低所设计化合物的 毒性， 提供安全性 合物， 用于治疗由柯萨奇病毒导致的疾病。
Figure imgf000004_0003
所述式 （I ) 所示的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure imgf000005_0001
其中： R为 CH3或 CF3 ; R'、 ，为11、 垸基或卤素； A为 0、 S; n为 1〜9; B 为取代的三氮唑基、 未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、 未取代的二氢咪 唑啉基、 取代的二氢噁唑基、 未取代的二氢噁唑基、 取代的二氢噻唑基、 未取代 的二氢噻唑基、 取代的噻二唑基、 未取代的噻二唑基、 取代的噁二唑基、 未取代 的噁二唑基、 未取代的四氮唑基、 或取代的四氮唑基。
本发明的优选实施方案中， 所述烷基为甲基； n为 2〜4。
本发明的优选实施方案中，所述取代的三氮唑基为 垸基取代的三氮唑 基； 所述取代的二氢咪唑啉为 C^ 垸基取代的二氢咪唑啉基； 所述取代的二氢 噁唑基为 垸基取代的二氢噁唑基；所述取代的二氢噻唑基为 d~C6垸基取 代的二氢噻唑基； 所述取代的噻二唑基为 d~C6烷基取代的噻二唑基、巯基取代 的噻二唑基、 或 d~C6烷硫基取代的噻二唑基； 所述取代的噁二唑基为 d~C6 垸基取代的噁二唑基、 巯基取代的噁二唑基、 d~C6垸硫基取代的噁二唑基、 或 磺酰基取代的噁二唑基； 所述取代的四氮唑基为 ~C6烷基取代的四氮唑基。
本发明的更优选实施方案中，所述 ~C6垸基取代的三氮唑基为三氟甲基取 代的三氮唑基、 甲基取代的三氮唑基、 乙基取代的三氮唑基、 异丙基取代的三氮 唑基、环丙基取代的三氮唑基； 所述 d~C6烷基取代的二氢咪唑啉为甲基取代的 二氢咪唑啉、 乙基取代的二氢咪唑啉、 异丙基取代的二氢咪唑啉； 所述 d~C6 垸基取代的二氢噁唑基为异丙基取代的二氢噁唑基、 甲基取代的二氢噁唑基、 乙 基取代的二氢噁唑基；所述 ~C6垸基取代的二氢噻唑基为甲基取代的二氢噻唑 基、 乙基取代的二氢噻唑基、 异丙基取代的二氢噻唑基； 所述 垸基取代的 噻二唑基为甲基取代的噻二唑基、 乙基取代的噻二唑基、三氟甲基取代的噻二唑 基、 异丙基取代的噻二唑基、 环丙基取代的噻二唑基、 环己基取代的噻二唑基、 苯基取代的噻二唑基；所述 CrC6烷硫基取代的噻二唑基为三氟甲硫基取代的噻 二唑基、 甲硫基取代的噻二唑基、 乙硫基取代的噻二唑基、 异丙硫基取代的噻二 唑基； 所述 〜C6垸基取代的噁二唑基为甲基取代的噁二唑基、 乙基取代的噁二 唑基、三氟甲基取代的噁二唑基、 异丙基取代的噁二唑基、环丙基取代的噁二唑 基、 环己基取代的噁二唑基、 苯基取代的噁二唑基； 所述 CrC6垸硫基取代的噁 二唑基为三氟甲硫基取代的噁二唑基、 甲硫基取代的噁二唑基、 乙硫基取代的噁 二唑基、异丙硫基取代的噁二唑基； 所述磺酰基取代的噁二唑基为三氟甲磺酰基 取代的噁二唑基、 甲磺酰基取代的噁二唑基、 乙磺酰基取代的噁二唑基； 所述 ~C6烷基取代的四氮唑基为三氟甲基取代的四氮唑基、 甲基取代的四氮唑基、 乙基取代的四氮唑基、 异丙基取代的四氮唑基。
本发明的优选实施方案中， 所述药物上可接受的盐为无机酸盐、 有机酸盐、 无机碱盐、 或有机碱盐； 所述无机酸盐选自由盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫 酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 高氯酸盐中的任一种或其组合； 所述有机酸的盐选自由 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙酸盐、三氟乙酸盐、 丙酸盐、枸橡酸盐、 丙二酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐、 苯甲酸盐中的任一种或其组合； 所述无 机碱盐为碱土金属盐； 所述有机碱盐为有机胺盐。 本发明的更优选实施方案中， 所述碱土金属盐为镁盐或钙盐； 所述有机胺盐为吗啉盐、 哌啶盐、 三垸基胺盐、 吡啶盐、 二甲胺盐或二乙胺盐。
最好， 式 （I ) 所示的化合物为：
1 ) 3- [3，5-二甲基-4- [3- (5-甲基一1, 2，4一噁二唑基） 丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑
2) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -3-基】乙氧基】苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
3) 3-【3，5-二甲基 -4-【2- (5-异丙基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1 ,2,4-噁二唑
4) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5-甲基 -1，2，4-噁二唑
5) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -3-基】丙氧基】苯基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
6) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基丙氧基)苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
7 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1 ,2，4-噁二唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1 ,2,4-噁二唑
8) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑 9) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丙氧基】 苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
10) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-甲基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
11) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -3-基】 丁氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
12) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2,4-噁二唑
13) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
14) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2，4-噁二唑
15) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
16) 3-【3,5-二甲基 ~4-【2-(5-甲基 -1，2，4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
17) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -3-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
18) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2，4-噁二唑
19) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
20) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑 -3-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
21 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
22) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
23) 3-【3,5-二甲基 【2-(5-苯基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑 24) 3- [ 3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
25) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-甲基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
26) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑 -3-基】 丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
27) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1,2，4-噁二唑-3-基)丁氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
28) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
29) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
30) 3- [3,5-二甲基 -4- [5- (3-甲基一 1， 2, 4—噁二唑基） 丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
31) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-甲基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1，2，4-噁二唑
32) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -5-基】 乙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
33) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
34) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1，2，4-噁二唑
35) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-甲基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
36) 3-【3,5-二甲基 -4- 12-【3- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -5-基】 丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
37) 3-【3,5-二甲基 【2-(3-环己基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
38) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑 39) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
40) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-环丙基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
41) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -5-基】丁氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
42) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-环己基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
43) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
44) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
45) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -5-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
46 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(3-环己基 -1，2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
47) 3-【3，5-二甲基- 【2-(3-异丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
48) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
49) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -5-基】 丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
50) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(3-环己基-1，2,4-噁二唑-5-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1, 2,4-噁二唑
51 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-异丙基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
52) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
53 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(3-环丙基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑 54) 3-【3,5-二甲基 · -【2-(3-甲基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
55) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1 ,2，4-噁二唑 -5-基】 丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
56 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(3-环己基 -1，2,4-噁二唑 -5-基 (丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
57) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)丁氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
58) 3 - [3, 5-二甲基 -4- [2 -（5-甲基一 1,3, 4—噁二唑基) 丙氧基]苯基] - 5 - (三氟甲基） -1,2， 4 -噁二唑
59) 3- [3, 5-二甲基 -4- [2-(3-甲基一 1,2, 4—三氮唑基） 丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基) -1,2， 4-噁二唑
60) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-乙硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
61) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】 乙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
62) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
63) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2,4-噁二唑
64) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
65) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】 丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
66) 3-【3,5-二甲基 -4-【2- (5-异丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2，4-惡二
67) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
68) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑 69 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】 丁氧基】苯 基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
70) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
71 ) 2- [4-【2, 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丁基】 -5 -乙基 -1, 3， 4-噁二唑
72) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-环丙基-1 ,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
73 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环己基 -1 ,3,4-噁二唑 -2-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
74 ) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
75) 3- [ 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-异丙基 -1 ,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
76 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环丙基 -1，3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2，4-噁二唑
77 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环己基 -1 ,3，4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
78 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】 丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
79) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1 , 3,4-噁二唑 -2-基】 丙氧基】 苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
80) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲磺酰基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】丙氧基】 苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
81 ) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1 ,3,4-噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5-甲基 -1，2，4-噁二唑
82 ) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲磺酰基) -1 ,3， 噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
83) 3-【3，5-二甲基 - 4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1 ,3,4-噁二唑 -2-基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑 W
10
84) 2-【4-【2， 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2， 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丁基】 -5-乙基- 1,3,4-噻二唑
85) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1,3,4-噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑
86) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲磺酰基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
87) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-三氮唑 -3-基】 丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
88) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2,4-噁二唑
89) 3-【3,5-二甲基 【2-(5-异丙基 -1,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2，4-噁二唑
90) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(1-甲基 -3-异丙基 -1，2,4-三氮唑 -5-基)丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1，2，4-噁二唑
91) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2，4-三氮唑 -3-基】 丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
92) 3-【3，5-二甲基- 【2-(5-环丙基-1，2，4-三氮唑-3-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
93) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1,2,4-三氮唑-3-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
94) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(1-甲基 -3-异丙基 -1,2,4-三氮唑 -5-基)丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑
95) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-三氮唑 -3-基】丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
96) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1,2，4-三氮唑-3-基)丁氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
97) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【4-氨基 5- (三氟甲基) -1,2,4-三氮唑 -3-基】 丙氧 基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
98) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(4-氨基 -5-异丙基 -1,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 99) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1 ,3,4-噻二唑 -2-基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
100) 3- [4- 【（4一异丙基一 4， 5— （二氢）噁唑一 2—基） 丙氧基】 一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1， 2, 4-噁二唑
101 ) 3-[4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噁唑一 2—基） 乙氧基】一 3, 5 - 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1， 2， 4-噁二唑
102) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5— （二氢）噁唑一 2—基） 丙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑
103) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噁唑一 2—基）丁氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1, 2, 4-噁二唑
104) 3- [4— 【（4一异丙基一 4， 5— (二氢）噁唑一 2—基） 乙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基] 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑
105) 3- [4- 【（4一异丙基一 4， 5— （二氢）噁唑一 2—基）丁氧基】 一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑
106 ) 3- [4— 【（4一甲基一 4， 5— （二氢） 噁唑一 2—基） 丙氧基】 一 3, 5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2， 4-噁二唑
107) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5— （二氢）噻唑一 2—基） 乙氧基】 一 3， 5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基- 1， 2， 4-噁二唑
108) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噻唑一 2—基） 丙氧基】一3, 5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基- 1， 2, 4-噁二唑
109) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5- (二氢） 噻唑一 2—基） 丁氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基 -1, 2， 4-噁二唑
110) 3- [4-【（4一异丙基— 4， 5— （二氢）噻唑一 2—基） 乙氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1, 2， 4-噁二唑
111 ) 3-[4-【（4—异丙基一 4， 5— （二氢）噻唑一 2—基） 丙氧基】一 3，5_ 二甲基]—苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2， 4-噁二唑
112) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噻唑一 2—基）丁氧基】 一 3， 5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑
113) 3- [4-【（4一异丙基一 4, 5- (二氢）咪唑啉一 2—基）乙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基- 1, 2, 4-噁二唑 114) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5—（二氢）咪唑啉一 2—基）丙氧基】一 3， 5_ 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1， 2, 4-噁二唑
115 ) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5—（二氢）咪唑啉 _2—基）丁氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基- 1， 2， 4-噁二唑
116) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5—（二氢）咪唑啉一 2—基）乙氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑
117) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5—（二氢）咪唑啉一 2—基）丙氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑
118) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5—（二氢）咪唑啉一 2—基）丁氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1， 2, 4-噁二唑
119) 3- [4-【（N-甲基一 4一异丙基一 4， 5— （二氢） 咪唑啉一2—基）丙氧 基】 一 3， 5-二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑
120) 5- [3-【2,6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙基】 -2-甲基-四氮唑
121) 2-【4-【2， 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丁基】 -5-乙磺酰基 -1, 3, 4-噻二唑。 本发明的另一个目的在于提供一种抗柯萨奇病毒的药物组合物，该药物组合 物含有治疗有效量的前面所述的含氮氧硫杂原子的衍生物或其药学上可接受的 盐， 以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、 赋形剂和 /或惰性载体。
本发明的又一个目的在于提供一种含噁唑类化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于抗由柯萨奇病毒导致的疾病药物的用途。
本发明的又一个目的在于提供一种制备式（I )化合物或其药学上可接受的 盐的方法， 该方法包括：
该方法包括以下步骤：
( 1 ) 化合物 （la) 与卤代烷在碱存在下缩合得到中间体 （lb, ) 和 （Ib2)， 碱可以分别为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂或氢氧 化铯；
Figure imgf000015_0001
(2) 然后化合物 （Ibt) 再与羟胺反应， 然后闭环制得式 （I)所示结构的 目标化合物；
Figure imgf000015_0002
或者， 化合物 （Ib2) 与肟闭环制得式 （I)所示结构的目标化合物;
Figure imgf000015_0003
或者， 化合物 （Ib2) 与氯化亚砜反应生产酰氯， 与水合肼缩合制成酰 肼， 然后闭环制备式 （I) 所示结构的目标化合物；
Figure imgf000015_0004
或者， 化合物 （Ib2) 与氯化亚砜反应生产酰氯直接与 2-氨基化合物闭环制 得式 （I)所示结构的目标化合物；
Figure imgf000016_0001
其中， R、 R'、 R"和 A的定义如同前述的噁唑类化合物或其药学上可接受 的盐的定义， 、 R2和 R3为垸基、 芳基、 烷硫基， Q为 0、 S， M为 0、 S、 N。
本发明的另一个目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒活性的药物组合物，所 述药物组合物含有治疗有效量的本发明的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐 和药学上可接受的载体。
本发明的优选实施方案中， 所述药物组合物适用于肠内（例如口服或直肠给 药）、 局部或肠胃外给药， 例如， 口服、 注射、 植入、 外用、 喷雾、 吸入等。
本发明的优选实施方案中， 所述口服药物组合物选自片剂 （普通片、 含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 阴道片或阴道泡腾片、 缓释片、 控释片、 肠溶片、 口腔速释片等）、 胶囊剂 （硬胶囊、 软胶囊、 缓释胶 囊、 控释胶囊、 肠溶胶囊等）、 丸剂 （滴丸、 糖丸、 小丸） 、 口服液体制剂 （糖 浆剂、 混悬剂、 口服溶液剂、 口服混悬剂、 口服乳剂、 糖浆剂、 合剂、 露剂或茶 剂)、 颗粒剂 （混悬颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒、 控释颗粒等） 、 散 剂的任一种。
本发明的优选实施方案中， 所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌 块状物 （包括采用溶剂结晶法、 喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备）、 输液、 注射用浓溶液的任一种。
本发明的优选实施方案中， 所述外用制剂选自栓剂、 气雾剂、 粉雾剂、 喷雾 剂、 膜剂、 凝胶剂、 贴剂、 胶剂、 贴膏剂、 膏药、 软膏剂、 搽剂、 洗剂、 涂抹剂、 凝膏剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明 组合物。 本发明的优选实施方案中， 所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。 本发明的优选实施方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制 备上述制剂的常用赋形剂或辅料， 其中， 口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅 料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、 润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润 剂、粘合剂、 调节剂、 增溶剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化剂等。粘合剂， 例如糖浆、 阿拉伯胶、 明胶、 山梨醇、 黄芪胶、 纤维素及其衍生物、 明胶浆、 糖浆、 淀粉浆 或聚乙烯吡咯垸酮， 优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、 乙基 纤维素、 羟丙甲基纤维素； 填充剂， 例如乳糖、 糖粉、 糊精、 淀粉及其衍生物、 纤维素及其衍生物、 无机钙盐、 山梨醇或甘氨酸， 优选无机钙盐为硫酸钙、 磷酸 钙、 磷酸氢钙、 沉降碳酸钙； 润滑剂， 例如微粉硅胶、 硬脂酸镁、 滑石粉、 氢氧 化铝、 硼酸、 氢化植物油、 聚乙二醇； 崩解剂， 例如淀粉及其衍生物、 聚乙烯吡 咯烷酮或微晶纤维素， 优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、 淀粉乙醇酸钠、预胶 化淀粉、 改良淀粉、 羟丙基淀粉、 玉米淀粉； 湿润剂， 例如十二烷基硫酸钠、 水 或醇等， 优选药学上可接受的载体为环糊精 （α -环糊精、 6 -环糊精或 -环糊 精） 、 Celldone 102 CG、 Polyplasdone XL-10、 滑石粉、 硬脂酸镁或乙醇等。
本发明的优选实施方案中， 所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限 于： 抗氧剂， 例如硫代硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 二丁基苯酸或焦亚硫酸 钠等； 抑菌剂， 例如 0. 5%苯酚、 0. 3%甲酚、 0. 5%三氯叔丁醇； pH 调节剂， 例如 盐酸、 枸橼酸、 氢氧化钾 （钠） 、 枸橡酸钠、 缓冲剂 （如磷酸二氧钠和磷酸氢 二钠组成的缓冲剂）；乳化剂，例如聚山梨酯 -80、没酸山梨坦、普流罗尼克 F-68, 卵磯酯、 豆磷脂； 增溶剂， 例如吐温- 80、 甘油等。
本发明的优选实施方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按 其制备要求加以混合， 再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法， 如加入阻滞 剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸， 如缓释微丸或控释微丸； 所述的缓控 释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等， 所述的油脂性 掺入剂为单硬脂酸甘油酯、 氢化蓖麻油、 矿油、 聚硅氧垸、 二甲基硅氧垸； 所述 的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生 物， 或 PVP、 阿拉伯胶、 西黄耆胶或卡波普等； 所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素 (EC) , 羟丙甲基纤维素 (HMPC)、 聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP), 丙烯酸类树脂等。 本发明的优选实施方案中， 根据所需给药方式， 药学上可接受的组合物包含 约 1-99 重量％的式 I所示结构化合物、 化合物 1-121 或其药物学上可接受的 盐的任一种或其组合， 以及 1-99 重量％适宜的药学上可接受载体。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中包含约 5-75 重量％的式 I所 示结构化合物、化合物 1-121或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，余量 为药学上可接受载体。
本发明的另一目的在于提供噁唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药物 组合物用于制备抗柯萨奇病毒的药物中的用途。
本发明的优选实施方案中， 所述的抗柯萨奇病毒的药物用于防治呼吸道感 染、 疱疹性咽峡炎、 热性皮疹、 手足口病、 小儿腹泻、 中枢神经系统综合症、 心 肌炎、 心包炎、 流行性胸痛或肌肉痛、 流行性结膜炎、 病毒性肝炎、 感冒或其它 疾病中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，本发明的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐或 其药物组合物用抗柯萨奇病毒时的给药剂量约为 10- 500mg/天， 优选为 20— 200mg/天。
与现有技术相比， 本发明的噁唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性， 并 具有较低的毒性和更高的安全性。 附图说明
图 1为化合物 的 iHNMR图；
图 2为化合物 16的 'HNMR图；
图 3为化合物 20的 iHNMR图；
图 4为化合物 54的 'HNMR图；
具体实施方式
下面， 通过以下实例来对本发明作进一步具体说明， 但并不仅限于以下实施 例和实施例中的工艺参数范围。
实施例 1: 3-[3, 5-二甲基 -4- (4-氰丙氧基） 苯基]- 5- (三氟甲基） - 1, 2，4- 噁二唑 （la, ) 的合成
Figure imgf000019_0001
将化合物 2， 6-二甲基 -4- (5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑 -3-基）苯酚 20g (77. 5画 1)， 4-溴丁腈 13. 7g (93睡 ol)，碳酸钾 16g (116誦 ol)， 碘化钾（催化 量）加入到 500ml乙腈中， 加热至回流， 反应过夜。 薄层色谱检测， 原料反应完 后冷却至室温。 过滤， 滤饼用甲醇洗， 滤液浓缩后得粗品， 柱层析分离， 得白色 固体化合物 Ia,18g, 产率 72% 。
la, 的 1醒 R (CDC13, 400MHz) δ ： 2, 165-2. 211 (m, 2H) , 2. 349 (s, 6H) , 2. 599- 2. 634 (t, 2H) , 3. 928-3. 957 (t, 2H) , 7. 790 (s, 2H) 。
实施例 2: 4- 【2, 6—二甲基一4— (5—三氟甲基一 1， 2， 4—噁二唑一3—基一） 苯氧基】丁酸 （1¾) 的合成
Figure imgf000019_0002
将化合物 2， 6-二甲基 -4- (5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑 -3-基）苯酚 20g (77. 5mmol) , 4-溴丁酸乙酯 18g (93mmol)，碳酸钾 16g (116mmol)， 碘化钾 （催 化量） 加入到 1000ml乙腈中， 加热至回流， 反应过夜。 薄层色谱检测， 原料反 应完后冷却至室温。 过滤， 滤饼用甲醇洗， 滤液浓缩后得粗品， 柱层析分离， 得 4-【2, 6—二甲基一4— ( 5—三氟甲基一 1, 2， 4—噁二唑一 3_基一）苯氧基】丁 酸乙酯 17g， 产率 70% 。
将上述制备的产品加入到稀碱中， 室温反应 2小时。 薄层色谱监测， 原料反 应完全。用 1N的稀盐酸调节 PH值至中性， 析出白色固体过滤烘干得到产物 1¾， 产率 95%。
'HNMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ ： 1. 247 (s, 3Η) , 2. 194-2. 213 (m, 2Η) , 2. 349 (s, 6Η) , 2. 699- 2. 734 (t, 2Η) , 3. 928-3. 957 (t, 2Η)， 7. 790 (s, 2H) 。 实施例 3: 3- [3, 5-二甲基 - 4-[3_ (5-甲基— 1, 2, 4—噁二唑基）丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑 （1 ) 的合成
Figure imgf000020_0001
将化合物 IaJOg ( 30. 8誦 ol )， 盐酸羟胺 4. 2g (61. 6讓 ol)， 三乙胺 6. 2g (61. 6mm0l)加入到 600ml四氢呋喃中， 加热回流 4小时， 薄层色谱检测， 反 应完全， 缓慢加入乙酸酐 12. 6g ( 123. 2mmol )，加热回流 4小时， 薄层色谱检测， 反应完全后冷却， 过滤得目标产物化合物 5. 3g， 产率 45% 。
'醒 R (CDC13， 400MHz) δ： 1. 247 (s, 3H) , 2. 165-2. 211 (m, 2Η) , 2. 349 (s, 6Η) , 2. 699 -2. 734 (t, 2Η)， 3. 928—3. 957 (t, 2H)， 7. 790 (s, 2H) 。 实施例 4~32: 按照例 1、 3同样方法选用不同的溴代氰基化合物及不同的酸酐 代替乙酸酐可以制备本发明的化合物 2~29， 其结构和 'HNMI CDC 400MHz) δ 见表一：
Figure imgf000020_0002
化 R n R, 1HNMR(CDCI3l400MHz)5 物
2 CH3 2 CF3 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s， 3H) , 2. 970-2. 980 (ΐ, 2H)， 4. 2
71-4. 291 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
3 CH3 2 1. 350 (s, 9H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s, 3H) , 2. 970-2. 9
(CH3)3
80 (t, 2H) , 4. 271-4. 291 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H)
4 CH3 3 CH3 2. 050-2. 055 (m， 2H)， 2. 150 (s， 6H)， 2. 620 (s, 6H)， 2. 8
70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
5 CH3 3 CF3 2. 050-2. 055 (m, 2H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s， 3H) , 2. 8
70-2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
6 CH3 3 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 2. 050-2. 055 (m, 2H)， 2. 150 (s,
〇 6H) , 2. 620 (s, 3H) , 2. 725-2. 734 (ra, 1H) , 2. 870-2. 880
(t， 2H) , 4. 071-4. 091 (t， 2H)， 7. 492 (s, 2H) CH3 3 1. 350 (s, 9H)， 2. 050—2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 6
(CH3)3
20 (s, 3H)， 2. 870-2. 880 (t， 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H)
CH3 3 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H) , 2. 8
Figure imgf000021_0001
70-2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H)， 7. 410—7. 425 ( t, 1H)， 7. 492 (s， 2H) 7. 520—7. 544 (t, 2H) , 8. 050—8. 06 4 (d, 2H) CH3 3 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502-1. 521 (m, 1H) , 2. 050-2. 0
55 (m, 2H) , 2. 150 (s， 6H)， 2. 620 (s, 3H) , 2. 870—2. 880 ( t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H) CH3 4 CH3 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s, 6H) , 2. 8
70—2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s， 2H) CH3 4 CF3 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 8
70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 4 1. 430-1. 887 (m, 1 OH) , 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s,
Figure imgf000021_0002
6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 725-2. 734 (m， 1H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 4 1. 350 (s, 9H)， 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s， 6H)， 2. 6
(CH3)3
20 (s, 3H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H) CH3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H)， 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 8
Figure imgf000021_0003
70- 2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 410—7. 425 ( t， 1H) , 7. 492 (s， 2H) , 7. 520—7. 544 (t， 2H) , 8. 050—8. 0 64 (d, 2H) CH3 4 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502- 1. 521 (m， 1H) , 1. 597-1. 7
63 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H) , 2. 870-2. 880 ( t, 2H)， 4. 071-4. 091 (t， 2H)， 7. 492 (s， 2H) CF3 3 CH3 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 970—2. 980 (t, 2H) , 4. 2
71- 4. 291 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 2 CF3 2. 150 (s, 6H) , 2. 970—2. 980 (t, 2H) , 4. 271—4. 291 (t, 2 H) , 7. 492 (s, 2H)
1. 350 (s, 9H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 970—2. 980 (t, 2H) , 4. 2 CF3 2 (CH3)3
71-4. 291 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 2 2. 150 (s, 6H) , 2. 970-2. 980 (t, 2H)， 4. 271-4. 291 (t, 2
Figure imgf000022_0001
H)， 7. 492 (s, 2H) , 7. 520-7. 544 (t， 2H) , 8. 050-8. 064 ( d， 2H) CF3 3 CF3 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 870-2. 880 (t, 2
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H) CF3 3 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 2. 050—2. 055 (m， 2H) , 2. 150 (s,
Figure imgf000022_0002
6H)， 2. 725-2. 734 (m, IH) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071 -4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
1. 350 (s, 9H)
CF3 3 (CH3)3 ， 2. 050-2. 055 (m， 2H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 8
70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF: 2. 050-2. 055 (m, 2H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2
Figure imgf000022_0003
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 410-7. 425 (t, IH) , 7. 492 ( s， 2H) 7. 520-7. 544 (t, 2H) , 8. 050-8. 064 (d, 2H) CF3 3 0. 990-1. 250 (m, 4H)， 1. 502-1. 521 (m, IH) , 2. 050-2. 0
55 (m, 2H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071— 4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 CH3 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s, 3H)， 2. 8
70-2. 880 (t， 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 CF3 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 870-2. 880 (t, 2
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s， 2H)
1. 350 (s, 9H) , 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 8 CF3 4 (CH3)3
70-2. 880 (t, 2H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 597-1. 763 (ra, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2
Figure imgf000022_0004
H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 410—7. 425 (t， IH) , 7. 492 ( s, 2H) , 7. 520-7. 544 (t, 2H)， 8. 050-8. 064 (d, 2H) ΓΡ. 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502-1. 521 (m, IH) , 1. 597-1. 7 63 (m, 4H) , 2.150 (s， 6H)， 2.870-2.880 (t, 2H) , 4.071- 4.091(t, 2H),7.492 (s, 2H) 实施例 33: 3- [3, 5-二甲基 -4-[5-(3-甲基一 1, 2， 4一噁二唑基）丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基） - 1,2，4_ 二唑 （30) 的合成
Figure imgf000023_0001
将化合物 I¾ 10g(29画。1)加入到 300ml 二氯甲垸中， 缓慢滴加草酰氯 20g(158mmol)。 滴毕， 室温反应 2小时。 蒸去溶剂得到 4— 【2, 6—二甲基一 4_ (5—三氟甲基一 1， 2, 4—噁二唑一 3—基一） 苯氧基】 丁酰氯。
将乙腈 50g(136mmol)，氢氧化钾 13.6g(244mmol),盐酸羟胺 16.8 (244腿 ol ) 加入到 600ml乙醇中， 加热至回流后， 得产物白色固体品 g， 产率 80% 。
将上述两个制备的化合物溶解在 300ml甲苯中， 70°C反应 1小时， 冷却后， 用碳酸氢钠调 PH至中性， 蒸除溶剂后柱层析分离， 得本发明化合物 GO) 6g。
'HNMR (CDC13, 400MHz) δ :1.247 (s, 3H) , 2.165—2.211 (m, 2H)， 2.349 (s, 6H)， 2.699-2.734 (t, 2H) , 3.928—3.957 (t, 2H)， 7.790 (s, 2H)。 实施例 34— 60: 按照例 2、 41同样方法选用不同的溴代羧酸化合物及不同的氰 基化合物代替乙腈可以制备本发明的化合物 31 ~ 57 , 其结构和 'HNMR(CDC13, 400ΜΗζ) δ 见表二：
Figure imgf000023_0002
表二
化 R n 1HNMR(CDCI3,400MHz)5
合
^ ~" c¾ 2 c¾ ~~ 2.150 (s, 6H) , 2.620 (s, 6H) , 2.970—2.980 (t, 2H) , 4.271-
4.291(t,2H),7.492(s, 2H)
32 c 2 CF3 2.150 (s, 6H) , 2.620 (s, 3H) , 2.970-2.980 (t, 2H) , 4.271- 4.291(t,2H),7.492(s, 2H) CH3 2 1.350(s,9H),2.150 (s， 6H) , 2. 620 (s, 3H)
(CH3)3 ， 2. 970-2.980 ( t, 2H),4.271-4.291 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H)
CH3 2 2.150(s,6H),2.620 (s, 3H) , 2.970-2. 980 (t, 4.271-
Figure imgf000024_0001
4.291 (t, 2H), 7.492 (s, 2H)， 7.520-7.544 (t， 8.050- 8.064 (d, 2H)
CH3 3 CH 2.050-2.055 (m, 2H)， 2. 150(s， 6H), 2. 620 (s, 6H) , 2.870
2.880(t,2H),4.071-4.091 (t, 2H), 7. 492 (s, 2H)
CH3 3 CF3 2.050-2.055 (m, 2H)， 2.150(s, 6H), 2. 620 (s, 3H) , 2.870
2.880(t, 2H) , 4.071—4.091 (t, 2H), 7. 492 (s, 2H)
CH3 3 1.430-1.887 (m, 10H)， 2.050-2.055 (m, 2H) ,2.150 (s， 6H)
Figure imgf000024_0002
, 2.620 (s， 3H) , 2.725-2.734 (m, 1H) , 2.870-2.880 (t, 2H) , 4.071-4.091 (t， 2H) , 7.492 (s, 2H)
1.430—1.887 (m， 10H) , 2.050-2.055 (m， 2H) , 2, 150 (s, 6H) CH3 3 (CH3)3
， 2.620 (s, 3H) , 2.725—2.734 (m, 1H) , 2.870—2.880 (t, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H) CH3 3 2.050-2.055 (m， 2H)， 2.150 (s, 6H) , 2.620 (s, 3H) , 2.870—
Figure imgf000024_0003
2.880 (t, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H)， 7.410—7.425 (t, 1H)， 7.492 (s, 2H) 7.520-7.544 (t, 2H) , 8.050-8.064 (d, 2H) CH3 3 0.990-1.250 (m， 4H), 1.502-1.521 (m, 1H)， 2.050-2.055 ( m, 2H) ,2.150 (s, 6H) , 2.620 (s, 3H) , 2.870-2.880 (t, 2H)， 4.071-4.091 (t, 2H) ' 7.492 (s, 2H) CH3 4 CF3 1.597-1.763 (m, 4H) , 2.150 (s, 6H) , 2.620 (s, 3H)， 2.870—
2.880 (t, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H) CH3 4 1.430-1.887 (m, 1 OH) , 1.597-1.763 (ra, 4H)，2.150(s,6H)
Figure imgf000024_0004
， 2.620 (s, 3H)， 2.725—2.734 (m, 1H) , 2.870—2.880 (t, 2H) ， 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H)
1.350 (s, 9H) , 1.597-1.763 (m, 4H) , 2.150 (s， 6H) , 2.620 ( CH3 4 (CH3)3
s， 3H)， 2.870-2.880 (t, 2H)， 4.071—4.091 (t, 2H) , 7.492 ( s, 2H) CH3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H)， 2. 150 (s， 6H) , 2. 620 (s, 3H)， 2. 870—
Figure imgf000025_0001
2. 880 (t， 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 410—7. 425 (t, IH)， 7. 492 (s, 2H) , 7. 520—7. 544 (t, 2H) , 8. 050—8. 064 (d, 2H) CF3 2 Cp 2. 150 (s, 6H) , 2. 970-2. 980 (t, 2H)， 4. 271-4. 291 (t, 2H)，
7. 492 (s, 2H) CF3 2 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 2. 150 (s， 6H)， 2. 725—2. 734 (m, IH)
Figure imgf000025_0002
， 2. 970-2. 980 (t, 2H) , 4. 271—4. 291 (t, 2H)， 7. 492 (s， 2H) CF3 2 1. 350 (s, 9H) , 2. 150 (s, 6H) 2H) , 4. 271-
(CH3)3 ， 2. 970—2. 980 (t,
4. 291 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 2 2. 150 (s, 6H)， 2, 970-2. 980 (t, 2H) , 4. 271—4. 291 (t, 2H)，
Figure imgf000025_0003
7. 492 (s, 2H) , 7. 520-7. 544 (t, 2H) , 8. 050-8. 064 (d, 2H) CF3 3 Cp3 2. 050—2. 055 (m， 2H) , 2. 150 (s， 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2H) ,
4. 071—4. 091 (t， 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 3 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s， 6H)
Figure imgf000025_0004
， 2. 725-2. 734 (m， IH) , 2. 870—2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 3 1. 350 (s， 9H)， 2. 050-2. 055 (m， 2H)， 2. 150 (s， 6H) , 2. 870 -
(CH3)3
2. 880 (t, 2H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 3 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2H)，
Figure imgf000025_0005
4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 410-7. 425 (t, IH)， 7. 492 (s, 2H) 7 . 520-7. 544 (t, 2H) , 8. 050-8. 064 (d, 2H) CF3 3 0. 990-1. 250 (m， 4H)， 1. 502—1. 521 (m, IH) , 2. 050—2. 055 ( m, 2H) , 2. 150 (s， 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2H)， 4. 071-4. 091 ( t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
CF3 3 CH3 1. 597-1. 763 (m, 4H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s, 3H) , 2. 870-
2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s， 2H) CF3 4 Cp3 1. 597—1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2H)，
4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 1. 597- 1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s，6H)
Figure imgf000025_0006
， 2. 725-2. 734 (m, IH) , 2. 870-2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H),7.492(s，2H)
1.350 (s, 9H) , 1.597—1.763 (m, 4H)， 2.150 (s， 6H) , 2.870- 4 (CH3)3
2.880 (t, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s， 2H)
实施例 61:3-[3， 5-二甲基 -4-[2-(5-甲基一 1,3, 4—噁二唑基)丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基） _1，2，4-噁二唑 （58) 的合成
Figure imgf000026_0001
将例 2制备的 Ia2 10g(29画 ol)加入到 300ml二氯甲垸中， 缓慢滴加草酰氯 20g(158mmol)。室温反应 2小时后蒸去溶剂后加入 15g水合肼， 室温反应 0.5小 时后过滤， 得到 9g中间体酰肼化合物。
将上述制备的中间体 5g与 3g乙酰氯加到 100ml二氯甲垸中，室温反应 1小 时制得本发明化合物 (75) 5.5g。
'HNMR (CDC13, 400MHz) δ： 2.050-2.055 (m, 2H) ,2.150 (s, 6H) , 2.620 (s, 3H)， 2.870- 2.880 (t, 2H)， 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H) 实施例 62:3-[3， 5-二甲基 -4-[2- (3-甲基一 1， 2, 4—三氮唑基)丙氧基]苯基] - 5 - (三氟甲基） -1,2,4-噁
Figure imgf000026_0002
将例 61中制备的酰肼化合物 5g和 3.2g乙醛加到 20ml乙酸中， 室温反应 12小时后， 过滤， 用乙醇重结晶得到 4.5g本发明化合物 （59)。
lHN R(CDCl3> 400ΜΗζ) δ： .050-2.055 (m, 2H) , 2.150 (s, 6Η) , 2.440 (s, 3Η) , 2.870- 2.880 (t, 2Η)， 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2Η) 实施例 63: 3- [3, 5-二甲基 - 4-[2-(5-乙硫基一 1， 3, 4—噁二唑基）丙氧基]苯基] - 5 -（三氟甲基） -1,2, 4-噁二唑 （60) 的合成
Figure imgf000026_0003
将例 61中制备的酰肼化合物 5g和 lg氢氧化钾加到 20ml乙醇中， 加入 5ml 二硫化碳， 反应 2小时后， 过滤得到 4.8g固体。
将上述固体 3g加到 lOmlDMF中， 加入溴乙垸 3.2g， 室温反应 3小时后， 蒸 馏 DMF后， 柱色谱分离得到 2.8g本发明化合物 （60)。
1画 R(CDC13, 400MHz) δ： .271-1.284 (t, 3H) , 2.050-2.055 (m, 2Η) , 2.150 (s， 6Η), 2.870-2.880 (t, 2Η), 3.001-3.024 (m, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H) 实施例 64— 102: 按照实施例 61或 62或 63同样方法可以制备化合物 61〜99， 其结构和1 HN R(CDC13, 400MHz) δ 见表三：
Figure imgf000027_0001
化 R n B HNMR(CDCI3)400MHz)6
物
61 CH3 2 2.150 (s, 6H) , 2.620 (s， 3H)， 2.970-2.980 (t, 2H) , 4.2
71-4.291(t,2H),7.492(s,2H)
62 3 1.350 (s, 9H) , 2.050-2.055 (m, 2H) , 2.150 (s, 6H) , 2.6
CH3
。人 (CH3>3
20 (s， 3H) , 2.870-2.880 (t， 2H) , 4.071—4.091 (t， 2H)， 7.492(s,2H)
63 CH3 3 0.990-1.250 (m, 4H) , 1.502-1.521 (m, 1H) , 2.050-2.0
Figure imgf000027_0002
55 (m, 2H) ,2.150 (s, 6H)， 2.620 (s, 3H) , 2.870-2.880 ( t, 2H)， 4.071-4.091 (t， 2H)， 7.492 (s, 2H)
1.430-1.887 (m, 1 OH) , 2.050-2.055 (m, 2H) , 2.150(s,
Figure imgf000027_0003
6H) , 2.620 (s， 3H) , 2.725-2.734 (m, 1H) , 2.870—2.880
(t, 2H)， 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s， 2H)
65 620 (s, 3H) , 2.8
CH3 3 2.050-2.055 (m, 2H) , 2.150 (s, 6H) , 2.
Figure imgf000027_0004
70-2.880 (t, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H)
4 1.350(s，9H), 1.597-1.763 (in, 4H , 2.6
66 CH3 )，2.150(s, 6H)
0 (CH3)3 20 (s， 3H)， 2. 870-2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H) CH3 4 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502-1. 521 (m, IH) , 1. 597- 1. 7
Figure imgf000028_0001
63 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s, 3H)， 2. 870-2. 880 ( t, 2H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 4 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 1. 597- 1. 763 (m， 4H) , 2. 150 (s,
Figure imgf000028_0002
6H) , 2. 620 (s, 3H)， 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H)，7. 492 (s, 2H)
,N-N
CH3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s， 6H)， 2. 620 (s， 3H)， 2. 8
-CF3
70-2. 880 (t, 2H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s, 2H) CF3 2 2. 150 (s, 6H) , 2. 970-2. 980 (t, 2H)， 4. 271—4. 291 (t, 2
CF3
H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 241-1. 250 (t, 3H) , 1. 621-1. 724 (m, 4H) , 2. 350 (s， 6
Figure imgf000028_0003
H) , 2. 554-2. 591 (m, 4H) , 3. 960-3. 980 (t, 2H) , 6. 981 ( s， 2H)
CF3 3 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502—1. 521 (m, IH) , 2. 050—2. 0
Figure imgf000028_0004
55 (m, 2H) , 2. 150 (s， 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071- 4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 3 1. 430-1. 887 (m, 10H) , 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s,
Figure imgf000028_0005
6H) , 2. 725-2. 734 (m， IH) , 2. 870—2. 880 (t, 2H) , 4. 071 -4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 3 2. 050—2. 055 (m， 2H) , 2. 150 (s， 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 350 (s, 9H) , 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 8
70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H)， 7. 492 (s， 2H) CF3 4 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502-1. 521 (m, IH) , 1. 597-1. 7
Figure imgf000028_0006
63 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H)， 4. 071- 4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2
Figure imgf000028_0007
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s， 2H) CF3 4 1. 430-1. 887 (m, 1 OH) , 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s,
Figure imgf000029_0001
6H)， 2. 725-2. 734 (m, 1H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071 -4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 3 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 8
、S^ 70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 3 /N-N 2. 050-2. 055 (m, 2H)， 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 8
o
.S - CH3
70-2. 880 (t， 2H) , 3. 661 (s, 3H)， 4. 071—4. 091 (t， 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H)， 2. 8
70-2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H)， 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s, 3H) , 2. 8
Figure imgf000029_0002
70-2. 880 (t, 2H) , 3. 661 (s, 3H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) ,
7. 492 (s, 2H) CF3 3 2. 050-2. 055 (ra, 2H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2
H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 246-1. 250 (t, 3H)， 1. 631—1. 724 (m, 4H) , 2. 351 (s， 6
Figure imgf000029_0003
H) , 2. 554-2. 591 (m, 4H)， 3. 960-3. 980 (t, 2H) , 6. 981 ( s， 2H)
CF3 4 N 1. 597-1. 763 (m， 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2
-s-^ H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CF3 4 1. 597-1. 763 (m， 4H) , 2. 150 (s， 6H)， 2. 870—2. 880 (t， 2
Figure imgf000029_0004
H)， 3. 661 (s, 3H)， 4. 071-4. 091 (t， 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 3 .N-N 2. 050-2. 055 (ra, 2H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 620 (s, 3H) , 2. 8
CF3
70-2. 880 (t， 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) CH3 3 0. 990-1. 250 (m， 4H)， 1. 502-1. 521 (m, 1H) , 2. 050-2. 0
Figure imgf000029_0005
55 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 620 (s， 3H)， 2. 870-2. 880 ( t, 2H)， 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s， 2H) CH3 3 ,N-N 1. 350 (s, 9H) , 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 6
-(CH3)3
20 (s， 3H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) 90 CH3 3 1. 350 (s, 9H) , 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 6
Figure imgf000030_0001
20 (s, 3H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H)， 3. 789 (s, 3H) 4. 071-4
. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
91 CF3 3 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s， 6H)， 2. 870—2. 880 (t, 2
~CF3
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
92 CF3 3 0. 990-1. 250 (m, 4H) , 1. 502—1. 521 (m， 1H) , 2. 050—2. 0
Figure imgf000030_0002
55 (m， 2H) , 2. 150 (s， 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2H) , 4. 071— 4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
93 CF3 3 1. 350 (s， 9H) , 2. 050-2. 055 (m, 2H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 8
-(CH3)3
70-2. 880 (t， 2H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
94 CF3 3 1. 350 (s， 9H)， 2. 050-2. 055 (m, 2H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 8
Figure imgf000030_0003
70-2. 880 (t, 2H)， 3. 789 (s, 3H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H)，
7. 492 (s, 2H)
95 CF3 4 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2
~CF3
H) ' 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s， 2H)
96 CF3 4 1. 350 (s, 9H) , 1. 597-1. 763 (m, 4H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 8
-(CH3)3
70-2. 880 (t, 2H)， 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H)
97 CF3 3 2. 050-2. 055 (m, 2H) , 2. 150 (s, 6H) , 2. 870—2. 880 (t, 2
-CF3
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 5. 774 (m, 2H)， 7. 492 (s, 2H)
NH2
N-N
98 CF3 3 1. 350 (s, 9H)， 2. 050-2. 055 (m， 2H) , 2. 150 (s, 6H)， 2. 8
、(CH3)3
70-2. 880 (t, 2H) , 4. 071—4. 091 (t, 2H) , 5. 774 (m, 2H)，
NH2
7. 492 (s, 2H)
99 CF3 3 1. 597-1. 763 (m, 4H)， 2. 150 (s, 6H) , 2. 870-2. 880 (t, 2
Figure imgf000030_0004
H) , 4. 071-4. 091 (t, 2H) , 7. 492 (s, 2H) 实施例 103: 3- [4- 【（4—异丙基一4， 5- (二氢） 噁哇一 2—基） 丙氧基】 ―
3， 5-二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1， 2, 4-噁二唑 （100) 的合成
Figure imgf000030_0005
将例 2制备的 I 10g (29mraol)加入到 300ml二氯甲垸中， 加入 30g (0.252mol)氯化亚砜。升温回流反应 2小时后蒸去溶剂后加入 4.4g(44mraol) L- 纈氨醇， 室温反应 5小时后过滤， 得到 4.8g目标产品。
'HNMR (CDC13， 400MHz) δ： 0.910-0.919 (d, 6H), 1.800 (m， IH)， 2.056-2.067 (m, 2H) , 2.150 (s， 6H)， 2.570-2.580 (t, 2H)， 3.421—3.497 (d, IH) , 3.724—3.737 (m， 2H)， 4.0 71-4.091(t,2H), 7.492 (s,2H) 实施例 104〜124: 按照实施例 103同样方法可以制备化合物 101〜121， 其结构 和1 HNMR(CDC13, 400MHz) δ 见表四：
Figure imgf000031_0001
表四
化 R η HNMR(CDCI3,400MHz)5
合 物
0.910-0.919 (d, 6H), 1.800(m, 1H),2.150(s, 6H) , 2.6 20 (s, 3H)， 2.970-2.980 (t， 2H) , 3.421-3.497 (d, IH) ,
Figure imgf000031_0002
3.724-3.737 (m, 2H) , 4.271-4.291 (t, 2H) , 7.492 (s, 2 H)
102 CH3 3 0.910-0.919 (d, 6H), 1.800 (m, IH) , 2.056-2.067 (m， 2
H) , 2.150 (s， 6H) , 2.620 (s, 3H) , 2.570—2.580 (t, 2H)，
Figure imgf000031_0003
3.421-3.497 (d, IH)， 3.724-3.737 (m, 2H) , 4.071-4.0 91(t, 2H), 7.492 (s, 2H)
103 CH3 4 0.910- 0.919 (d, 6H), 1.800 (m, IH), 1.590-1.612 (m， 2
H), 1.764-1.775 (m, 2H) , 2.150(s，6H),2.556-2.567 (
Figure imgf000031_0004
m, 2H)， 2.620 (s, 3H) , 3.421-3.497 (d, IH) , 3.724-3.7 37 (m, 2H) , 4.071—4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H)
104 CF3 2 0.910— 0.919 (d, 6H), 1.800(m, 1H),2.150 (s, 6H) , 2.9
70-2.980 (t, 2H) , 3.421-3.497 (d, IH) , 3.724-3.737 (
Figure imgf000031_0005
ra, 2H) , 4.271-4.291 (t, 2H) , 7.492 (s， 2H)
CF3 4 0.910.0.919 (d， 6H), 1.800 (m, IH), 1.590-1.612 (m, 2
H)， 1.764-1.775 (m, 2H),2.150 (s, 6H)，2.556-2.567 (
、CH(CH3):
m, 2H) , 3.421-3.497 (d, IH) , 3.724-3.737 (m, 2H) , 4.0 71-4.091(t,2H),7.492(s, 2H)
CF3 3 1.060-1.069 (d， 6H)， 2.056-2.067 (m, 2H) , 2.150 (s, 6
Figure imgf000032_0001
H) , 2.570-2.580 (t, 2H) , 3.421—3.497 (d, IH) , 3.724—
3.737 (m, 2H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H) CH3 2 0.910-0.919 (d, 6H), 1.800 (m, 1H),2.150(s, 6H) , 2.6
20 (s, 3H) , 2.705-2.709 (d, IH) , 2.970-2.980 (t, 2H) ,
Figure imgf000032_0002
3.044-3.050 (d, IH) , 3.724-3.737 (m, IH) , 4.271-4.2 91(t,2H),7.492(s,2H)
CH3 3 0.910-0.919 (d， 6H), 1.800 (m, IH)， 2.056-2.067 (m， 2
Figure imgf000032_0003
H) , 2.150 (s, 6H) , 2.570-2.580 (t, 2H) , 2.620 (s, 3H)，
2.704-2.709 (d, IH) , 3.022-3.028 (d, IH)， 3.724-3.7 37 (m, IH) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s， 2H)
CH3 4 0.910-0.919 (d, 6H), 1.800(m, IH) , 1.590-1.612 (m, 2
Figure imgf000032_0004
H), 1.764-1.775 (m， 2H) ,2.150 (s, 6H)， 2.556-2.567 ( m, 2H) , 2.620 (s， 3H)， 2.704-2.709 (d, IH) , 3.080-3, 0 89 (d, IH)， 3.421-3.497 (m, IH)， 3.724-3.737 (m， 2H) ,
4.071-4.091 (t, 2H) , 7.492 (s, 2H)
CF3 2 0.910-0.919 (d, 6H)， 1.800(m， 1H)，2.150(s, 6H) , 2.7
Figure imgf000032_0005
05-2.709 (d, IH)， 2.970-2.980 (t, 2H) , 3.044-3.050 ( d， IH)， 3.724-3.737 (m， IH) , 4.271-4.291 (t, 2H)， 7.4 92(s,2H)
CF3 3 0.910-0.919 (d, 6H), 1.800 (m, 1H),2.056-2.067 (m, 2
Figure imgf000032_0006
H) , 2.150 (s, 6H) , 2.570-2.580 (t, 2H)， 2.704-2.709 ( d, IH) , 3.022-3.028 (d, IH)， 3.724-3.737 (m, IH) , 4.0 71-4.091(t,2H),7.492(s, 2H)
Figure imgf000033_0001
¾3 8ΐΐ (HZ 's) Z6 Ί ' (Ηΐ 's) ΙΖΖ "Ζ ' (ΗΖ Ί) 160 ' -ll
0 'f ' (HI ' ) LZL Έ ' (Ηΐ 'Ρ) 608 Ή08 'Ζ ' (HS
) 089 τ-0ί 'Ζ ' (Ηΐ 'Ρ)ΐΐ57-Ζ09 'Ζ ' (Η9 's) 05ΐ ' (Η
' ) Ζ90 -2-990 ·Ζ ' (Ηΐ '" 0081 ' (Η9 'Ρ) 616 '0- 0ΐ6
Figure imgf000033_0002
ε 'L ' (Hz 'ι) ΐ6ζ '卜 izs ' (HI '" ζεζ ·ε— 'ε ' (wz
)0867-0Ζ6 'Z'(m 'Ρ)608 '2-908 '(Η1 'Ρ)Π9 'Z-L0
97 ' (Η9 's)09I ·2'(Ηΐ ' )008·ΐ '(Η9 'Ρ)6ΐ6 '0- 016 ·0
Figure imgf000033_0003
(Η2 's) 'Ζ ' (Ηΐ 'S) ·Ζ ' (ΗΖ '^) 160 'f
' (wz 'ω) LU ·ε ' (HI τ- ·ε ' (HI 'Ρ) 60
Figure imgf000033_0004
) Z6f 'L ' (Ηΐ 's) \ΖΖ Ί ' (HZ 'Ι) 160 ' U0 ' (Ηΐ ' ) ίΖ
L -fzi τ ' (HI *ρ) 608 'z-ws τ ' (Ηε 's) οζ · ' (ηζ 3.
)082 ·2-0Ζ97'(Ηΐ 'P)TI9'2-Z0S 'Ζ ' (Η9 's)09I '(Η
Ζ ' ) Ζ90 'Ζ ' (Ηΐ '^ 008 ·Ι ' (Η9 'Ρ) 6ΐ6 ·0-0Ι6 tt 8 εΗ3 Ηΐ
(WZ 's) 'ί ' (HI 's) \ΖΖ 'L ' (¼Ζ ） 16
Ζ 'f-lLZ
' (Ηΐ 'Ρ)
9 ' (Η9
Figure imgf000033_0005
(HS's) ·ί '(}\Ζ ^
) Τ60 ' -lLO ' ' (WZ 'ω) LZL - ZL· Έ ' (Ηΐ '" Ζβΐ'
·ε ' (HI 'ρ) 680 ·ε- 080 τ ' (ΗΪ 'Ρ) 6θζ τ- OL τ ' {wz
) 9S -9S9 ,S ' (Η9 's) 09ΐ 'Ζ ' (ΗΖ '" ΖΖ
Ζ'ω)2ΐ9'ΐ-06 ·ΐ '(Ηΐ '" 008 '(Η9 'Ρ)
Figure imgf000033_0006
JlSlOO/ZlOiN3X3d ^691Ζ.0/εΐ0Ζ OAV 21-3.497 (m, 1H)， 3.724—3.737 (m, 2H)， 4.071—4.091 ( t,2H), 7.321(S, lH),7.492(s, 2H)
119 CF3 3 H. 0.910-0.919 (d, 6H), 1.800 (ra, 1H) , 2.056-2.067 (m, 2
H) , 2.150 (s， 6H)， 2.407-2.411 (d, 1H)， 2.570-2.580 ( CH(CH t， 2H)， 2.804— 2.809 (d, 1H) , 3.041 (s, 3H)， 3 724-3.7
37 (m， 1H) , 4.071-4.091 (t, 2H) , 7.321 (s, 1H)， 7.492 ( s, 2H)
120 CF3 3 2.041-2.048 (m, 2H)， 2.350 (s, 6H)， 2.551—2.560 (t, 2
H) , 3.634 (s, 3H) , 3.960—3.980 (t, 2H) , 6.984 (s, 2H)
121 CF3 4 1.246-1.250 (t, 3H) , 1.631—1.724 (m， 4H) , 2.351 (s, 6
H)， 2.554-2.591 (m， 2H)， 3.451-3.461 (ra, 2H) , 3.960-
Figure imgf000034_0001
3.980(t, 2H),6.981 (s, 2H)
实施例 125 本发明化合物 1-121的抗 Cox— 83实验结果
本实施例实验验证本发明化合物 1-121的抗 Cox— B3实验结果， 采用
Pleconaril 3- [3， 5-二甲基 -4- [5- (3-甲基一 1， 2—噁唑基）丙氧基]苯基] - 5- (三 氟甲基） -1,2,4-噁二唑为阳性对照。 实验方法： Vero细胞种 96孔培养板， 24 小时后感染 Cox_B3病毒， 吸附 2小时， 弃病毒液， 按以上稀释度加入样品及阳性 对照药， 同时设细胞对照孔和病毒对照孔， 待病毒对照组病变程度（CPE)达 4+ 时观察各组细胞病变程度 （CPE), 用 Reed-Muench法分别计算样品对 Cox— B3病 毒的半数抑制浓度 （IC5o)。 结果显示本发明的化合物具有优异的抗 Cox_B3病毒 性能， 而比对照物具有更低的毒性。 结果见表四。 表四 本发明化合物 1-121的抗 Cox— 83实验结果
化合物 Cox_B3
TC50 ( g/ml) IC50 (μg/ml
1 40.15 0.042
2 50.48 0.031
3 42.68 0.11
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
9 Sΐ ς πο..
Figure imgf000037_0001
94 46.55 0.10
95 47.21 0.07
96 43.26 0.03
97 41.32 0.03
98 43.57 0.08
99 28.34 0.05
100 46.89 0.056
101 39.66 0.044
102 43.35 0.053
103 41.28 0.12
104 44.78 0.08
105 40.78 0.12
106 38.23 0.08
107 40.21 0.06
108 38.35 0.09
109 39.25 0.06
111 39.36 0.021
112 43.25 0.032
113 29.39 0.048
114 36.28 0.11
115 40.15 0.02
116 40.48 0.05
117 42.68 0.06
118 39.58 0.03
119 40.87 0.025
120 32.18 0.02
121 34.33 0.036
Pleconaril 17.25 0.04 注明： TCM表示半数有毒浓度； IC5。表示对病毒半数抑制浓度。 从实验结果可以看出，本发明中的化合物具有优异的抗小 RNA病毒性能，与 阳性对照药 3- [3， 5-二甲基 -4- [5- (3-甲基一 1，2—噁唑基）丙氧基]苯基] - 5- (三 氟甲基） -1, 2, 4-噁二唑 （Pleconaril) 相比具有更低的毒性。
本发明通过上面的实施例进行举例说明， 但是， 应当理解， 本发明并不限 于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目 的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在 不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到 本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所 限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种具有抗柯萨奇病毒的式（I )所示的噁唑类化合物或其药学上可接受 的盐，
Figure imgf000040_0001
其中： R为 CH3或 CF3; R'、 R"为 H、 烷基或卤素； A为 0、 S; n为 1〜9； B 为取代的三氮唑基、 未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、 未取代的二氢咪 唑啉基、 取代的二氢噁唑基、 未取代的二氢噁唑基、 取代的二氢噻唑基、 未取代 的二氢噻唑基、 取代的噻二唑基、 未取代的噻二唑基、 取代的噁二唑基、 未取代 的噁二唑基、 未取代的四氮唑基、 或取代的四氮唑基。
2、 如权利要求 1所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐， 其中， 所述 烷基为甲基； n为 2〜4。
3、 如权利要求 1所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐， 其中， 所述取代的三氮唑基为 d~C6垸基取代的三氮唑基；
所述取代的二氢咪唑啉为 〜C6烷基取代的二氢咪唑啉基；
所述取代的二氢噁唑基为 d~C6烷基取代的二氢噁唑基；
所述取代的二氢噻唑基为 d~C6垸基取代的二氢噻唑基；
所述取代的噻二唑基为 ~C6烷基取代的噻二唑基、巯基取代的噻二唑基或 d~C6垸硫基取代的噻二唑基；
所述取代的噁二唑基为 d~C6烷基取代的噁二唑基、 巯基取代的噁二唑基、 d~C6垸硫基取代的噁二唑基、 或磺酰基取代的噁二唑基；
所述取代的四氮唑基为 烷基取代的四氮唑基。
4、 如权利要求 3所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐， 其中， 所述 d~C6垸基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三 氮唑基、乙基取代的三氮唑基、异丙基取代的三氮唑基、环丙基取代的三氮唑基； 所述 ~^烷基取代的二氢咪唑啉为甲基取代的二氢咪唑啉、乙基取代的二 氢咪唑啉、 异丙基取代的二氢咪唑啉；
所述 ~C6垸基取代的二氢噁唑基为异丙基取代的二氢噁唑基、甲基取代的 二氢噁唑基、 乙基取代的二氢噁唑基；
所述 Cr~C6垸基取代的二氢噻唑基为甲基取代的二氢噻唑基、乙基取代的二 氢噻唑基、 异丙基取代的二氢噻唑基；
所述 垸基取代的噻二唑基为甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑 基、三氟甲基取代的噻二唑基、异丙基取代的噻二唑基、环丙基取代的噻二唑基、 环己基取代的噻二唑基、 苯基取代的噻二唑基；
所述 CrC6烷硫基取代的噻二唑基为三氟甲硫基取代的噻二唑基、甲硫基取 代的噻二唑基、 乙硫基取代的噻二唑基、 异丙硫基取代的噻二唑基；
所述 垸基取代的噁二唑基为甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑 基、三氟甲基取代的噁二唑基、异丙基取代的噁二唑基、环丙基取代的噁二唑基、 环己基取代的噁二唑基、苯基取代的噁二唑基； 所述 (^-〇6烷硫基取代的噁二唑 基为三氟甲硫基取代的噁二唑基、 甲硫基取代的噁二唑基、 乙硫基取代的噁二唑 基、异丙硫基取代的噁二唑基； 所述磺酰基取代的噁二唑基为三氟甲磺酰基取代 的噁二唑基、 甲磺酰基取代的噁二唑基、 乙磺酰基取代的噁二唑基；
所述 C 垸基取代的四氮唑基为三氟甲基取代的四氮唑基、甲基取代的四 氮唑基、 乙基取代的四氮唑基、 异丙基取代的四氮唑基。
5、如权利要求 1~4任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中， 所述药物上可接受的盐为无机酸盐、 有机酸盐、 无机碱盐、 或有机碱盐； 所述无 机酸盐选自由盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 高氯酸 盐中的任一种或其组合； 所述有机酸的盐选自由对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙酸 盐、 三氟乙酸盐、 丙酸盐、 枸橼酸盐、 丙二酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐、 苯甲酸盐中的任一种或其组合； 所述无机碱盐为碱土金属盐； 所述有 机碱盐为有机胺盐。
6、 如权利要求 5所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐， 其中， 所述 碱土金属盐为镁盐或钙盐； 所述有机胺盐为吗啉盐、 哌啶盐、 三垸基胺盐、 吡啶 盐、 二甲胺盐或二乙胺盐。
7、如权利要求 1~6任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中， 所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐包括：
1) 3- [3,5-二甲基-4-[3-(5-甲基_1,2,4—噁二唑基） 丙氧基]苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2, 4-噁二唑
2) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑 -3-基】乙氧基】苯基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
3) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2,4-噁二唑
4) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-甲基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
5) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -3-基】丙氧基】苯基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
6) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,2,4-噁二唑 -3-基丙氧基)苯基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
7) 3-【3，5-二甲基 4-【2-(5-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -3-基)丙氧基】 苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
8) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
9) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
10) 3-【3，5-二甲基 "4-【2-(5-甲基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
11) 3-【3,5-二甲基 【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -3-基】丁氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
12) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
13) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2，4-(1惡二
14) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
15) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1，2，4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2，4-噁二唑
16) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
17) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -3-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
18) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1 ,2,4-噁二唑-3-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
19 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
20) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -3-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
21 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
22) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1，2,4-噁二唑-3-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
23) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
24 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环丙基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2，4-噁二唑
25) 3-【3,5-二甲基 "4-【2-(5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
26) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -3-基】丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
27 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-异丙基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
28) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-苯基 -1 ,2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
29 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环丙基 -1，2,4-噁二唑 -3-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
30 ) 3- [3, 5-二甲基 -4- [5- (3-甲基一 1, 2， 4一噁二唑基) 丙氧基]苯基] - 5— (三氟甲基） -1,2,4-噁二唑
31) 3-【3，5-二甲基 4-【2-(3-甲基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1，2,4-噁二唑
32) 3-【3,5-二甲基 ·4-【2-【3- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -5-基】 乙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
33) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-异丙基 -1，2，4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
34) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
35) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-甲基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
36) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑 -5-基】 丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
37) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-环己基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
38) 3-【3,5-二甲基 ~4-【2-(3-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2,4-噁二唑
39) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5-甲 基 -1,2,4-噁二唑
40) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-环丙基 -1,2，4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2，4-噁二唑
41) 3-【3,5-二甲基 "4- [2-【3- (三氟甲基) -1,2，4-噁二唑 -5-基】 丁氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
42) 3-【3，5-二甲基 "4-【2-(3-环己基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
43) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-异丙基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2，4-噁二唑
44) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5-甲 基 -1，2，4-噁二唑
45) 3-【3,5-二甲基 -4- [2-【 3- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑 -5-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1，2，4-噁二唑
46 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(3-环己基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2，4-噁二唑
47) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(3-异丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
48) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-苯基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
49 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -5-基】 丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
50) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-环己基-1 ,2,4-噁二唑-5-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
51 ) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-异丙基-1 ,2，4-噁二唑-5-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1 , 2,4-噁二唑
52) 3-【3,5-二甲基 ·4-【2-(3-苯基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
53) 3-【3，5-二甲基-4-【2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
54) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(3-甲基 -1，2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
55) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【3- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑 -5-基】 丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
56 ) 3-【 3,5-二甲基 【 2-(3-环己基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基 (丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
57 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(3-异丙基 -1 ,2,4-噁二唑 -5-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1 ,2,4-噁二唑
58 ) 3- [3, 5-二甲基 -4- [2- (5-甲基一 1, 3， 4一噁二唑基) 丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基) -1， 2， 4-噁二唑
59 ) 3_ [3, 5-二甲基 -4- [2 - (3-甲基一 1, 2， 4一三氮唑基) 丙氧基]苯基] - 5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑
60) 3- [ 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-乙硫基 -1，3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
61) 3-【3,5-二甲基 ·4- 12-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】 乙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
62) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
63) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
64) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
65) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】 丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1，2，4-噁二唑
66) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-异丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
67) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
68) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环己基 -1,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- 甲基 -1,2,4-噁二唑
69) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】丁氧基】苯 基】 -5-甲基 -1,2,4-噁二唑
70) 3-【3,5-二甲基 【2-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
71) 2-【4-【2， 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1,2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丁基】 - 5-乙基 -1， 3， 4-噁二唑
72) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(5-环丙基-1，3,4-噁二唑-2-基)乙氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2，4-噁二唑
73 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环己基 -1 ,3，4-噁二唑 -2-基)乙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
74) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,3,4-噁二唑 -2-基】 乙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
75 ) 3-【 3，5-二甲基 -4-【 2-(5-异丙基 -1，3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 l, 2,4-噁二唑
76 ) 3-【 3，5-二甲基 -4-【 2-(5-环丙基 -1 ,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2，4-噁二唑
77 ) 3-【 3,5-二甲基 -4-【 2-(5-环己基 -1 ,3,4-噁二唑 -2-基)丁氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1，2,4-噁二唑
78) 3-【3,5-二甲基 【2-【 5- (三氟甲基) -1，3,4-噁二唑 -2-基】 丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
79 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1，3,4-噁二唑 -2-基】 丙氧基】 苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
80) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲磺酰基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】丙氧基】 苯基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
81 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1 ,3,4-噁二唑 -2-基】 丁氧基】 苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
82) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲磺酰基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
83 ) 3-【3，5-二甲基 【2-【5- (三氟甲硫基 )-1 ,3，4-噁二唑 -2-基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
84) 2-【4-【2， 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丁基】 - 5-乙基- 1， 3， 4-噻二唑
85) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1，3，4-噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1 ,2,4-噁二唑
86) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲磺酰基) -1 ,3,4-噁二唑 -2-基】丁氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
87 ) 3-【3,5-二甲基 4-【2-【5- (三氟甲基) -1，2，4-三氮唑 -3-基】 丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1 ,2,4-噁二唑
88 ) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1，2，4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1 ,2,4-噁二唑
89) 3-【3，5-二甲基 "4-【2-(5-异丙基 -1 ,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- 甲基 -1，2,4-噁二唑
90) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(1-甲基 -3-异丙基 -1 ,2,4-三氮唑 -5-基)丙氧基】苯 基】 -5-甲基 -1，2,4-噁二唑
91) 3-【3,5-二甲基 【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-三氮唑 -3-基】 丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
92) 3-【3，5-二甲基 -4-【2-(5-环丙基 -1 ,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1,2，4-噁二唑
93 ) 3-【 3,5-二甲基 ~4-【 2-(5-异丙基 -1 ,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯基】 -5- (三 氟甲基 )-1, 2,4-噁二唑
94) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-(1-甲基 -3-异丙基 -1,2,4-三氮唑 -5-基)丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
95) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲基) -1,2,4-三氮唑 -3-基】 丁氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
96) 3-【3,5-二甲基-4-【2-(5-异丙基-1，2,4-三氮唑-3-基)丁氧基】苯基】-5-(三 氟甲基 )-1,2,4-噁二唑
97) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【4-氨基 5- (三氟甲基) -1,2,4-三氮唑 -3-基】丙氧 基】苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
98) 3-【3，5-二甲基 · -【2-(4-氨基 -5-异丙基 -1,2,4-三氮唑 -3-基)丙氧基】苯 基】 -5- (三氟甲基) -1，2,4-噁二唑
99) 3-【3,5-二甲基 -4-【2-【5- (三氟甲硫基 )-1,3,4-噻二唑 -2-基】 丙氧基】 苯基】 -5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑
100) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5— （二氢）噁唑一 2—基） 丙氧基】一3,5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1， 2， 4-噁二唑
101) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噁唑— 2—基） 乙氧基】一3,5- 二甲基]—苯基]- 5-甲基- 1， 2， 4-噁二唑
102) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噁唑一 2—基） 丙氧基】 一 3,5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1,2, 4-噁二唑
103) 3- [4— 【（4一异丙基一 4, 5— (二氢）噁唑一 2—基）丁氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基 -1,2， 4-噁二唑
104) 3-[4-【（4—异丙基一4， 5- (二氢）噁唑一 2—基） 乙氧基】一 3，5- 二甲基]—苯基] - 5- (三氟甲基） -1,2， 4-噁二唑
105) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噁唑一 2—基） 丁氧基】 一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1,2， 4-噁二唑
106) 3- [4- 【（4—甲基一 4， 5- (二氢） 噁唑— 2—基） 丙氧基】 _3,5- 二甲基]一苯基] - 5- (三氟甲基） -1,2,4-噁二唑
107) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢） 噻唑一 2—基） 乙氧基】 一 3,5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基- 1,2， 4-噁二唑
108) 3- [4- 【（4一异丙基一 4， 5- (二氢） 噻唑一 2—基） 丙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基- 1， 2, 4-噁二唑
109) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢） 噻唑一 2—基） 丁氧基】 _3,5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基 -1,2, 4-噁二唑
110) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5— （二氢）噻唑一 2—基） 乙氧基】一 3， 5- 二甲基]—苯基]- 5- (三氟甲基） -1， 2， 4-噁二唑
111) 3- [4-【（4一异丙基 _4， 5- (二氢） 噻唑一 2—基） 丙氧基】 一 3,5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2,4-噁二唑
112) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）噻唑一 2—基） 丁氧基】一3,5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2,4-噁二唑
113) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）咪唑啉一 2—基）乙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1， 2， 4-噁二唑
114) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）咪唑啉一 2—基）丙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基]- 5-甲基- 1,2,4-噁二唑
115) 3- [4-【（4一异丙基— 4， 5— (二氢)咪唑啉—2—基）丁氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基] - 5-甲基 -1,2, 4-噁二唑
116) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）咪唑啉一 2—基）乙氧基】一 3, 5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2， 4-噁二唑
117) 3- [4-【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）咪唑啉一 2—基）丙氧基】一 3, 5- 二甲基]—苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2,4-噁二唑
118) 3- [4—【（4一异丙基一 4， 5- (二氢）咪唑啉一 2—基）丁氧基】一 3， 5- 二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2， 4-噁二唑
119) 3- [4-【（N-甲基一 4一异丙基一 4， 5— （二氢） 咪唑啉—2—基） 丙氧 基】 一 3, 5-二甲基]一苯基]- 5- (三氟甲基） -1,2, 4-噁二唑
120) 5-【3-【2，6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1,2,4-噁二唑 -3-基】苯氧基】 丙基】 -2-甲基-四氮唑
121) 2-【4-【2， 6-二甲基 -4-【5- (三氟甲基) -1, 2, 4_噁二唑 - 3_基】苯氧基】 丁基】 -5-乙磺酰基 -1,3, 4-噻二唑。
8、一种如权利要求 1~7中任一所述的式（I)所示结构的噁唑类化合物或其 药学上可接受的盐， 所述方法包括以下步骤：
(1) 化合物 （la) 与卤代烷在碱存在下缩合得到中间体 （lb,) 和 （Ib2)， 所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；
Figure imgf000050_0001
(2) 然后化合物 （IbJ 再与羟胺反应， 然后闭环制得式 （I) 所示结构的 目标化合物；
Figure imgf000050_0002
或者， 化合物 （Ib2) 与肟闭环制得式 （I) 所示结构的目标化合物;
Figure imgf000050_0003
或者， 化合物 （Ib2) 与氯化亚砜反应生产酰氯， 与水合肼缩合制成酰肼， 然后闭环制备式 （I) 所示结构的目标化合物；
A-(CH2-)-CONHNH2
Figure imgf000051_0001
或者， 化合物 （Ib2) 与氯化亚砜反应生产酰氯直接与 2-氨基化合物闭环制 得式 （I ) 所示结构的目标化合物；
Figure imgf000051_0002
其中， R、 R\ R"和 A的定义如同前述的噁唑类化合物或其药学上可接受 的盐的定义， R2和 R3为垸基、 芳基、 垸硫基， Q为 0、 S， M为 0、 S、 N。
9、 药物组合物， 包括治疗有效量的权利要求 1~7中任一所述的噁唑类化合 物或其药学上可接受的盐、 以及药学上可接受的载体。
10、 如权利要求 9所述的药物组合物， 其中， 所述药物组合物包含 1~99重 量％的所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐和 1~99重量％的药学上可接受 的载体， 优选为 5~75重量％的所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐。
11、如权利要求 9所述的药物组合物， 其中， 所述药学上可接受的载体包括 抗氧剂、 抑菌剂、 PH 调节剂、 缓冲剂、 乳化剂、 增溶剂； 其中， 所述抗氧剂为 硫代硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 二丁基苯酸或焦亚硫酸钠； 所述抑菌剂为 0. 5%苯酚、 0. 3%甲酚、 0. 5%三氯叔丁醇； 所述 pH 调节剂为盐酸、 枸橼酸、 氢氧 化钾、 氢氧化钠、 枸橼酸钠； 所述缓冲剂为磷酸二氧钠和磷酸氢二钠； 所述乳化 剂为聚山梨酯 -80、 没酸山梨坦、 普流罗尼克 F- 68、 卵磷酯、 豆磷脂； 所述增溶 剂为吐温 -80、 甘油。
12、 如权利要求 9所述的药物组合物， 其中， 所述治疗有效量为 10~500mg/ 天， 优选为 20~300mg/天。
13、 一种在制备用于治疗由柯萨奇病毒引起的疾病如权利要求 1~7所述的 化合物和权利要求 9~12所述的药物组合物的应用。
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