WO2015000431A1 - 替唑尼特氨基甲酸酯及其在药学中的应用 - Google Patents

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肖军海
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谢云德
王晓奎
王莉莉
陈伟
谢菲
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Definitions

  • the present invention relates to tizoxanide aminocarboxylate compounds, in particular to a class of tizoxanide carbamate compounds, and pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates thereof, and the use of such compounds in pharmacy application. Background technique
  • NTZ Mtazoxanide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • nitazoxanide is effective against a variety of protozoal and helminth parasites in the human body, including: Intestinal Labrador, Amoeba, Cryptosporidium, Cyclospora, Trichomonas, Intestinal Microsporidium, Bacillus, Bacillus, Bacillus sinensis, Cocci, Helminthosporium, Microtus sphagnum, Aphid (including Beetle Aphid, Aphid), Microcapsule Aphid, Giardia Insects, Leishmania, Fasciola hepatica, etc.
  • Nitrozolidine is well treated for viral infections such as hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), influenza (including canine flu), and viral gastroenteritis caused by rotavirus or norovirus. effect. Nitrozolidine can also fight infections caused by bacteria such as Clostridium difficile (CD), Mycobacterium tuberculosis (including drug-resistant tuberculosis) and Helicobacter pylori, and also has a good inhibition of bacterial biofilm formation. effect.
  • HBV hepatitis B
  • HCV hepatitis C
  • influenza including canine flu
  • viral gastroenteritis caused by rotavirus or norovirus.
  • Nitrozolidine can also fight infections caused by bacteria such as Clostridium difficile (CD), Mycobacterium tuberculosis (including drug-resistant tuberculosis) and Helicobacter pylori, and also has a good inhibition of bacterial biofilm formation. effect.
  • Nitrozolidine is a prodrug that is rapidly hydrolyzed into its active metabolite Tizoxanide (TIZ) in vivo.
  • TIZ active metabolite Tizoxanide
  • Pharmacokinetic studies in humans have shown that nitazoxanide can be absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration, about one-third of the oral dose is excreted from the urine, and two-thirds of the oral dose is excreted from the feces.
  • nitazoxanide is rapidly metabolized by plasma esterase (half-life at 37 ° C for about 6 minutes), hydrolytically deacetylated to become its active metabolite tazoxanide, thus in plasma, urine, bile No detectable in the stool Special existence.
  • Tizoxanide can continue to be glucuronylated in vivo to glucuronidized tizoxanide without pharmaceutically active activity.
  • Tizoxanide is present in plasma, urine, bile, and feces, and Tizoxanide Glcuronide is also present in plasma, urine, and bile.
  • Nitrozolidine has good biological properties such as diverse biological activities and good safety, but there are also some obvious deficiencies.
  • the inadequacies mainly exist in the following two aspects.
  • Nitrozolidine has a problem of low bioavailability, short half-life, and low blood concentration. Examination of the pharmacokinetics laboratory of the Institute of Pharmacology and Toxicology of the Academy of Military Medical Sciences found that the absolute bioavailability of the oral nitazoxide suspension in rats was only 7.2%. According to the literature, oral administration of nitazoxanide in healthy adults, after a single dose of 500mg, the peak time of the active metabolite tizoxanide is 3-4h, and the AUC value is about 3.9-11.3 g*h/mL. The peak concentration C max is 1.9 g/mL (value range 1.1-2.5) and the half-life is very short, only 1.03 to 1.6 hours.
  • the activity is relatively low.
  • the minimum inhibitory concentration MIC of nitazoxan to Mycobacterium tuberculosis is 12 to 28 g/mL (median 16 g/mL); nitazoxanide and thiazole
  • the minimum inhibitory concentration (MICs) of 103 strains of Helicobacter pylori was between 0.25 and 8 g/mL, and the 50%3 ⁇ 4 low inhibitory concentration (MICso) was g/mL, 90% minimum inhibitory concentration (MIC 90 ).
  • nitazoxanide has a low bioavailability, a short half-life, and a low blood drug concentration.
  • nitazoxanide When nitazoxanide is used to treat parasitic infections such as intestinal protozoa and helminths, it does not require nitazoxanide to enter the bloodstream. Therefore, nitazoxanide has poor oral absorption, low bioavailability, and blood concentration. Low sexual susceptibility does not affect the efficacy of parasitic infections such as protozoa and helminths.
  • nitazoxanide is used in the treatment of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori or methicillin-resistant Staphylococcus aureus, or in the treatment of viral infections such as influenza and rotavirus, the blood concentration should be high. At or near its 90% minimum inhibitory concentration (MIC 90 ) or 90% inhibitory virus concentration (EC 90 ). At this time, the oral absorption of nitazoxanide is poor, the bioavailability is not high, and the shortcomings of low blood concentration are inevitable, which directly affects the efficacy. Play.
  • MIC 90 90% minimum inhibitory concentration
  • EC 90 90% inhibitory virus concentration
  • nitazoxanide drugs are to be treated with drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori or methicillin-resistant Staphylococcus aureus, or for the treatment of viral infections such as influenza and rotavirus, It is necessary to increase the bioavailability of tizoxide, increase the blood concentration, and prolong the half-life to adapt to the therapeutic effects in antibacterial and antiviral aspects. Summary of the invention
  • tazoxantide as a parent compound can be modified into a carbamate compound, which can effectively improve the bioavailability of the compound in terms of tizoxanide and increase the blood concentration. , prolong the half-life, thereby improving the therapeutic effect of nitazoxide drugs in antibacterial and antiviral aspects.
  • the present invention provides a class of tizoxanol carbamate compounds which can be converted into the form of tizoxanide in vivo to exert an anti-worm, anti-helminth, anti-viral or anti-bacterial effect, and can be significantly improved.
  • a first aspect of the invention relates to a tizoxanol carbamate compound represented by I,
  • the compound of formula I according to the first aspect of the invention is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, or a linkage, and together with the substituted N atom, forms a five-membered nitrogen.
  • a heterocyclic or six-membered nitrogen heterocycle, or a bond, together with a substituted N atom forms a six-membered heterocyclic ring containing O and/or N atoms, said five-membered nitrogen heterocycle or six-membered nitrogen heterocycle or
  • the six-membered heterocyclic ring of the O and/or N atom is optionally one or more (for example, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2) each independently selected from the following substituents. Substitution: halogen (eg, gas, chlorine, bromine, hydrazine), hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy acyl, nitro, amino,
  • halogen eg, gas, chlorine, bromine, hydrazine
  • the compound of formula I according to the first aspect of the invention wherein each of them is independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or
  • the substituted N atoms together form a five- or six-membered heterocyclic ring, and the five- or six-membered heterocyclic ring includes: piperazine, morpholine, piperidine or pyrrolidine, and the five- or six-membered heterocyclic ring is optionally selected.
  • the compound of formula I according to the first aspect of the invention is selected from the group consisting of the compounds shown below:
  • a second aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition of the second aspect of the invention also included are pharmaceutically acceptable carriers or adjuvants.
  • the pharmaceutical composition can be prepared into a solid preparation, an injection, an external preparation, a spray, a liquid preparation or a combination preparation as needed.
  • a third aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, wherein the compound (for example, dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, etc.) is in a water bath condition, triphosgene Or diphosgene reacts with a compound of the formula , to form an aminocarbonyl chloride of the formula III, the gas-based carbonyl chloride is not isolated, and tazoxanide, an carbonyl carbonyl chloride of the formula III and tizoxanide are added. Reaction with a hydroxy group to give a compound of formula I,
  • TIZ The definition of and described in TIZ is as defined in claim 1.
  • a fourth aspect of the invention relates to a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition according to any of the second aspects of the invention
  • a pharmaceutical composition according to any of the second aspects of the invention
  • Preparation of viral infectious diseases caused by infection and/or prevention of parasites including protozoa, helminths, etc.
  • influenza rotavirus or Norovirus
  • rotavirus or Norovirus eg Use in drugs for infection caused by bacteria such as rotavirus or norovirus, or Clostridium difficile or tuberculosis (including drug-resistant tuberculosis) or Helicobacter pylori, or in preparation Use in drugs that inhibit bacterial biofilm formation.
  • the parasites described in the present invention include: Intestinal Larval flagellate, Amoeba, Cryptosporidium, Cyclospora, Trichomonas, Enteroencephalitis microsporidia, Bayesian spore coccidia, human bud Cystices, colonic pouches, human aphids, microsporidia, aphids (including beef aphids, short-shelled aphids), microcystis aphids, Giardia, Leishmania, Fasciola hepatica.
  • a fifth aspect of the invention relates to a treatment and/or prevention in a mammal in need thereof
  • a method of treating a method comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, or The pharmaceutical composition according to any one of the second aspect, wherein the disease comprises parasitic (including protozoa, helminth, etc.) infection, hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), influenza, orbital Virus-infected diseases caused by viruses or Norovirus (such as viral gastroenteritis caused by rotavirus or Norovirus), Clostridium difficile or Mycobacterium tuberculosis (including drug-resistant tuberculosis) or bacteria such as Helicobacter pylori The infection caused.
  • the disease comprises parasitic (including protozoa, helminth, etc.
  • a sixth aspect of the invention relates to a method of inhibiting bacterial-induced biofilm formation in a mammal in need thereof, the method comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of the first aspect of the invention A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition according to any of the second aspects of the invention.
  • alkyl refers to a saturated straight or branched monovalent hydrocarbon radical having from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 4 or from 1 to 3 carbon atoms.
  • Typical examples of “mercapto” include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, tert-amyl, neopentyl, hexyl , heptyl, octyl, etc.
  • amino as used herein means -H 2 .
  • hydroxy as used herein means -OH.
  • nitro as used herein means -N0 2
  • alkoxy means -C(0)OR, wherein R is selected from alkyl as defined herein.
  • Typical examples of “alkoxy group” include, but are not limited to -C (0) OCH 3, -C (0) OC 2 H 5 and the like.
  • alkoxy refers to the group -OR, wherein R is alkyl as defined herein. Typical examples of “alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy and the like.
  • heterocycle refers to a cycloalkyl group, as defined herein, containing one, two or more heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heterocycle include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, furyl, Imidazolyl, pyridyl and the like.
  • halogen as used herein means gas, chlorine, bromine or iodine. Preferred halogen groups are fluorine, chlorine or bromine.
  • the tizoxanide carbazate compound of the formula I provided by the present invention can be converted into the form of tizoxanide in vivo to exert an antiprotozoal, anti-helminth, antiviral or antibacterial effect, and the compound of the formula I can be Significantly improve the bioavailability and blood concentration in terms of tizoxanide, the effective blood concentration is maintained for a longer period of time, and the blood concentration curve is also more stable.
  • Figure 1 The drug-time curve of plasma in the plasma after 1, 2, 3, 4, 5, and 6, after oral administration of nicotinamide. detailed description
  • the mixture was distilled under reduced pressure, and the obtained residue was crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the test compound nitazoxanide and compound 1, 2, 3, 4, 5, 6 were administered by gavage respectively (sample configuration: 0.03257 mmol test compound, dissolved in lOOuL DMSO, and added to 10 mL of 0.5% CMC-Na solution to prepare 3.257
  • a sample of mol/mL, each mouse was intragastrically administered with 10 mL/kg, equivalent to 32.57 ⁇ mol/kg of tizoxanide, and the dose was 32.57 ⁇ /kg of tizoxanide, of which nitazoxanide As a positive control, 0.1 mL, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 12 hours after administration, 100 mL of JWuk from the fundus, placed in a centrifuge tube containing sodium heparin, centrifuged at 3000 g for 20 min, The plasma was stored in a freezer at
  • mice The pharmacokinetic screening results of oral administration of mice showed:
  • the overall exposure (AUC) of tizoxanide was 1190.5h*ng/mL, 2883.7 h*ng/mL, 2272.
  • 2 h* Ng/mL, 2160.7*ng/mL and nitroxanthide 198.5 h*ng/mL were significantly increased, respectively 6.3 times, 14.7 times, 11.8 times and 11.62 times of nitazoxanide (ie, tizozinide)
  • the relative bioavailability of the special calculations was 6.3 times, 14.7 times, 11.8 times and 11.62 times that of nitazoxanide, respectively.
  • T max is 0.14 hours, respectively, less than 0.25 hours of nitazoxanide
  • the C max of compound 2 in tizoxanide is 1.5 times that of nitazoxanide
  • the C max value of compound 5 in tizoxanide Compared with nitazoxanide, the total exposure (AUC) of tizoxanide was 920.4h*ng/mL after oral administration of compound 2, which was significantly increased compared with 198.5 h*ng/mL of Nittenud. It is 4.9 times that of nitazoxanide (ie, the relative bioavailability calculated by tizoxanide is 4.9 times that of nitazoxanide, respectively).
  • Compounds 1, 2, 3, 4, and 6 were evaluated on Cmax , in vivo mean residence time (MRT), overall exposure (AUC), and relative bioavailability (F relative) in terms of tizoxanide. Compared with nitazoxanide, it has obvious advantages. Compound 5 was absorbed orally faster than the control drug nitazoxanide (NTZ), and was comparable to nitazoxanide in tizoxide peak time (T max ), C max , MRT, AUC and other indicators.
  • NTZ control drug nitazoxanide

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Abstract

本发明提供一类式I所示的替唑尼特氨基甲酸酯类化合物及其可药用的盐或水合物或溶剂化物，以及该类化合物在药学中的应用。

Description

替唑尼特氨基甲酸酯及其在药学中的应用 技术领域
本发明涉及替唑尼特氨基羧酸酯类化合物，特别是涉及一类替唑尼 特氨基甲酸酯类化合物及其可药用的盐或水合物或溶剂化物，以及该类 化合物在药学中的应用。 背景技术
硝唑尼特 （Mtazoxanide , NTZ)是由 Romark实验室开发的一种 噻唑苯甲酰胺类化合物， 有多样性的生物学活性。 其化学名为" 2-乙酰 氧基 -N-(5-硝基 -2-噻唑)苯甲酰胺"， 化学式为 C 12H9N305S， 熔点为 202 °C , 是一种淡黄色粉末， 不溶于水， 微溶于乙醇， 能溶于四氢呋喃、 二甲基亚砜（DMSO )和 N，N—二甲基甲酰胺 ( DMF)等有机溶剂。
研究表明硝唑尼特其在人体可以有效对抗多种原虫、 蠕虫类寄生 虫， 具体包括： 肠兰伯式鞭毛虫、 阿米巴虫、 隐孢子虫、 环孢子虫、 毛 滴虫、 肠脑炎微孢子虫、 贝氏等孢子球虫、 人芽囊原虫、 结肠小袋虫、 人体蛔虫、 毕氏肠微孢子虫、 绦虫（包括牛肉绦虫、 短膜壳绦虫） 、 微 小膜壳绦虫、 贾第虫、 利什曼原虫、 肝片吸虫等。硝唑尼特对乙型肝炎 ( HBV ) 、 丙型肝炎（HCV ) 、 流感 （包括犬流感） 、 以及轮状病毒 或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎等病毒感染性疾病有很好的治疗效果。 硝唑尼特还可以对抗难辨梭状芽胞杆菌 ( Clostridium difficile , CD ) 、 结核杆菌（包括耐药结核菌）和幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染， 对细 菌生物膜的形成也有艮好的抑制作用。
硝唑尼特是一种前药，给药后在体内很快水解为其活性代谢产物替 唑尼特（Tizoxanide , TIZ) 。 对人体进行药物代谢动力学研究显示， 经口服给药后硝唑尼特可以从胃肠道吸收， 大约 1/3的口服剂量从尿液 排泄， 2/3的口服剂量从粪便中排泄。 在血液中， 硝唑尼特快速地被血 浆酯酶代谢 (在 37°C下半衰期约 6分钟)， 水解脱去乙酰基成为其活性 代谢产物替唑尼特， 因而在血浆、尿液、 胆汁和粪便中检测不到硝峻尼 特的存在。替唑尼特在体内可继续被葡萄糖醛酸化为没有药物活性的葡 萄糖醛酸化替唑尼特。 替唑尼特存在于血浆、 尿液、 胆汁和粪便中， 葡 萄糖醛酸化替唑尼特 ( Tizoxanide Glcuronide )也存在于血浆、 尿液和 胆汁中。
硝唑尼特具有生物活性多样，安全性好等良好的药物性质，但也存 在一些明显的不足， 不足之处主要存在于以下两个方面。
( 1 )硝唑尼特存在生物利用度不高， 半衰期较短， 血药浓度较低 的问题。 军事医学科学院毒物药物研究所药代动力学研究室的检测发 现， 大鼠口服硝唑尼特混悬液的绝对生物利用度仅为 7.2%。 另据文献 报道， 健康成年人口服硝唑尼特， 单次给药 500mg后， 活性代谢产物替 唑尼特的达峰时间为 3-4h， AUC值约为 3.9-11.3 g*h/mL，峰浓度 C max 为 1.9 g/mL (数值范围 1.1-2.5)， 半衰期很短， 只有为 1.03到 1.6小时。
( 2 )活性相对较低， 例如， 硝唑尼特对结核分枝杆菌的最低抑菌 浓度 MIC是 12到 28 g/mL (中位数为 16 g/mL ) ； 硝唑尼特和替唑尼特 对 103株幽门螺旋杆菌最低抑菌浓度 ( MICs )在 0.25 to 8 g/mL之间， 50%¾低抑菌浓度 ( MICso )是 g/mL， 90%最低抑菌浓度 ( MIC90 ) 是 4 g/mL; 硝唑尼特和替唑尼特在好氧或者微氧条件下， 对表皮葡萄 球菌或其它葡萄球菌（包括抗甲氧西林金黄色葡萄球菌株）的最小抑菌 浓度 ( MIC ) 为 8 ~ 16 g/mL; 硝唑尼特在 MDCK细胞中， 对 PR8流感 病毒株的 EC50 为 l g/mL，EC90 为 7 g/mL。
可以看出， 硝唑尼特存在生物利用度不高， 半衰期短， 血药浓度较 低的不足。 当硝唑尼特用于治疗肠道原虫、 蠕虫等寄生虫感染时， 不需 要硝唑尼特进入血液即可发挥作用， 因此硝唑尼特口服吸收差，生物利 用度不高，血药浓度低的性庸并不会对其治疗原虫、蠕虫等寄生虫感染 的疗效产生影响。但如果将硝唑尼特应用于耐药结核杆菌、幽门螺旋杆 菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，或抗流感、轮状病毒等病毒感 染性疾病的治疗时， 血药浓度应该高于或接近其 90%最低抑菌浓度 ( MIC90 )或 90%抑病毒浓度 ( EC90 )。 这时硝唑尼特口服吸收差， 生 物利用度不高，血药浓度低的缺点必然会体现出来， 而直接影响药效的 发挥。
因此，如果要将硝唑尼特类药物应用于耐药结核杆菌、 幽门螺旋杆 菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗，或抗流感、轮状病毒等病毒感 染性疾病的治疗， 就有必要提高其以替唑尼特计的生物利用度，增加血 药浓度， 延长半衰期， 以适应在抗菌和抗病毒等方面的治疗效果。 发明内容
本发明的发明人令人惊讶地发现， 以替唑尼特为母体化合物，将其 改造为氨基甲酸酯类化合物，可有效的提高化合物以替唑尼特计的生物 利用度， 增加血药浓度， 延长半衰期， 从而改善硝唑尼特类药物在抗菌 和抗病毒等方面的治疗效果。
本发明提供了一类替唑尼特氛基甲酸酯类化合物，此类化合物在体 内可转化为替唑尼特的形式而发挥抗原虫、抗蠕虫、抗病毒或抗菌的作 用， 同时可明显提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度，有效血药 浓度维持时间更长， 血药浓度曲线也更平稳。
本发明的第一方面涉及 I所示的替唑尼特氛基甲酸酯类化合物，
Figure imgf000004_0001
或其可药用的盐或水合物或溶剂化物，
其中： 和 各自独立地选自氢、 d_4烷基， 或者 1^和 连接， 与被取代的 N原子一起形成 4-8元氮杂环，或者 和 连接，与被取代的 N原子一起形成包含 O和 /或 N原子的 3-10元杂环； 所述的 4-8元氮杂环或 含 O和 /或 N原子的 3-10元杂环任选被一个或多个（例如 1-5个、 1-4个、 1-3个、 或 1-2个）各自独立地选自下列的取代基取代： 卤素 （例如氣、 氯、 溴、 碘） 、 羟基、 C1-4^、 C1-4烷氧基、 C1-4烷氧基酰基、 、 硝基、 氨基、 羰基。
在一个优选的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I化合物， 其 中 和 各自独立地选自氢、 甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、 叔丁基， 或者 和 连接， 与被取代的 N原子一起形成五元氮 杂环或六元氮杂环， 或者 和 连接， 与被取代的 N原子一起形成包 含 O和 /或 N原子的六元杂环， 所述的五元氮杂环或六元氮杂环或包含 O 和 /或 N原子的六元杂环任选被一个或多个（例如 1-5个、 1-4个、 1-3个、 或 1-2个）各自独立地选自下列的取代基取代： 卤素（例如氣、 氯、 溴、 硤）、 羟基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷氧基酰基、 、 硝基、 氨 基、
在另一个优选的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I化合物， 其中 和 各自独立地选自氢、 甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， 或者 和 连接， 与被取代的 N原子一起形成五元或六元杂环， 所述五元或 六元杂环包括： 哌嗪、 吗啉、 哌啶或吡咯烷， 所述五元或六元杂环任选 被选自下列的取 取代： 卤素、 羟基、 甲基、 乙基、正丙基、异丙基、 甲 *J^、 乙 #L^、 乙氧基耽基、 數基、 確基、 氨基、
在另一个优选的实施方案中， 本发明第一方面所述的式 I化合物， 其选自以下结构所示的化合物：
Figure imgf000005_0001
或其可药用的盐或水合物或溶剂化物。
本发明的第二方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任 一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物。
在一个优选的实施方案中，本发明第二方面所述的药物组合物，其 还包含药学上可接受的载体或辅料。所述药物组合物可以根据需要制成 固体制剂、 注射剂、 外用制剂、 喷剂、 液体制剂或复方制剂。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式 I化合物的 制备方法，该方 (例如二氯甲烷、四氢呋喃（ THF) 、 乙腈等） 中， 在水浴条件下， 三光气或双光气与式 Π所示化合物反应， 生成式 III所示的氨基碳酰氯， 氣基碳酰氯不经分离， 加入替唑尼特， 式 III所示的氛基碳酰氯与替唑尼特的盼羟基反应， 得到式 I化合物，
Figure imgf000006_0001
TIZ 其中所述的 和 的定义如权利要求 1所述。
本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式 I化合物或 其可药用的盐或水合物或溶剂化物或本发明第二方面任一项所述的药 物组合物在制备用于治疗和 /或预防寄生虫 （包括原虫、 蠕虫等）感染、 乙型肝炎（HBV ) 、 丙型肝炎（HCV ) 、 流感、 轮状病毒或诺若病毒 引起的病毒感染性疾病 （例如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃 炎）、难辨梭状芽孢杆菌或结核杆菌（包括耐药结核菌）或幽门螺旋杆 菌等细菌引起的感染的药物中的用途，或在制备用于抑制细菌引起的生 物膜形成的药物中的用途。
本发明中所述的寄生虫包括： 肠兰伯式鞭毛虫、 阿米巴虫、 隐孢子 虫、 环孢子虫、 毛滴虫、 肠脑炎微孢子虫、 贝氏等孢子球虫、 人芽囊原 虫、 结肠小袋虫、 人体蛔虫、 毕氏脉微孢子虫、 绦虫 （包括牛肉绦虫、 短膜壳绦虫） 、 微小膜壳绦虫、 贾第虫、 利什曼原虫、 肝片吸虫等。
本发明的第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防 疾病的方法， 该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效 量的本发明第一方面任一项所述的式 I化合物或其可药用的盐或水合物 或溶剂化物或本发明第二方面任一项所述的药物组合物，其中所述的疾 病包括寄生虫 （包括原虫、 蠕虫等）感染、 乙型肝炎（HBV ) 、 丙型肝 炎（HCV ) 、 流感、 轮状病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病 （例 如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎）、难辨梭状芽孢杆菌或结 核杆菌 （包括耐药结核菌）或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染。
本发明的第六方面涉及一种在有需要的哺乳动物中抑制细菌引起 的生物膜形成的方法， 该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或 预防有效量的本发明第一方面任一项所述的式 I化合物或其可药用的盐 或水合物或溶剂化物或本发明第二方面任一项所述的药物组合物。
本文中使用的术语"烷基"是指饱和的直链或支链一价烃基， 具有 1 - 12个碳原子， 优选具有 1 - 4或 1 - 3个碳原子。 "垅基 "的典型实例 包括但不限于甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁 基， 正戊基， 叔戊基， 新戊基， 己基， 庚基， 辛基等。
本文中使用的术语"氨基"意指 - H2。
本文中使用的术语 "羟基 "意指 -OH。
本文中使用的术语"羰基"意指 -c=o。
本文中使用的术语 "羧基 "意指 -C(0)OH。
本文中使用的术语 "硝基 "意指 -N02
本文中使用的术语 "烷氧基酰基" 意指 -C(0)OR，， 其中 R，选自 如本文所定义的烷基。 "烷氧基酰基" 的典型实例包括但不限于 -C(0)OCH3, -C(0)OC2H5等。
本文所用的术语 "烷氧基" 意指基团 -OR，， 其中 R，为如本文所 定义的烷基。 "烷氧基" 的典型实例包括但不限于甲氧基， 乙氧基， 正丙氧基， 异丙氧基， 正丁氧基， 叔丁氧基， 仲丁氧基等。
本文所用的术语 "杂环 "意指包含一个、两个或多个独立地选自 N, O和 S的杂原子的如本文所定义的环烷基。 "杂环 "的典型实例包括但 不限于哌嗪基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基、 吡咯烷基、 呋喃基、 咪唑基、 吡啶基等。
本文所用的术语 "卤素" 意指氣， 氯， 溴或碘。 优选的卤素基团 为氟、 氯或溴。
上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被 -CN、 -OH、 -NH2、 d_4烷基、 d_4烷氛基、 烷氧基或卤素单或多取代。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时， 以化学结构式 为准。 发明的有益效果
本发明提供的式 I所示的替唑尼特氡基甲酸酯类化合物在体内可转 化为替唑尼特的形式而发挥抗原虫、 抗蠕虫、 抗病毒或抗菌的作用， 同 时式 I化合物可明显提高以替唑尼特计的生物利用度和血药浓度，有效 血药浓度维持时间更长， 血药浓度曲线也更平稳。 附图说明
图 1: 小鼠口服硝唾尼特和化合物 1、 2、 3、 4、 5、 6后血浆中替 唑尼特的药时曲线。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领 域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限 定本发明的范围。 实施例中未注明具体技术或条件者， 按照本领域内 的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。 所用试剂或仪 器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例 1: 2- ( 5-硝基噻唑 -2-基氨基甲酰基）苯基吗啉 -4-羧酸酯 (化合物 1 ) 的制备。
Figure imgf000009_0001
在水浴条件下 ， 向反应瓶中依次加入固体三光气
( 594mg,1.85mmol) 的二氯乙烷溶液（ 20mL )緩慢滴加溶解了吗啉 ( 0.436g,5.0mmol ) 的吡啶溶液 ( 8mL ) , 水浴反应 4-5 小时。 再通 入 N2气除去过量的三光气， 撤除水浴， 室温条件下加入替唑尼特 ( 1.325g,5.0mmol ) 的 THF ( 10mL )溶液， 搅拌反应过夜。 将产物 用乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯层依序用水、 饱和食盐水洗涤， 再将有机 层用无水硫酸钠干燥后， 将溶剂减压蒸馏除去， 所得残渣用硅胶柱层 析法精制， 得到产物 1.23g， 产率 65.08%， ^ NMR (CDC13， 400Hz)dppm: 10.66(s,lH) , 8.19(s，lH)， 7.93(dd,J=1.56,7.93Hz,lH), 7.66-7.62(m,lH), 7.42-7.39(m,lH), 7.25-7.26(m,lH), 3.76-3.81(m,6H), 3.60-3.61(m,2H). ESI-MS m/z:379.3[MH]+, 401.3 [MNa]+ 0 实施例 2: 2- ( 5-硝基噻唑 -2-基氨基甲酰基）苯基 -4-甲基哌嗪 -1- 羧酸酯
Figure imgf000009_0002
在冰浴条件下 ， 向反应瓶中依次加入 固体三光气 ( 594mg,1.85mmol ) 的二氯乙烷溶液 20mL ) , 緩慢滴加溶解了 1-甲 基哌啶（0.501g，5.0mmol) 的吡啶溶液 ( 8mL ) , 水浴反应 4-5小时。 再通入 N2气除去过量的三光气， 撤除水浴， 室温条件下加入替唑尼特
( 1.325g,5.0mmol )的 THF ( 10mL )溶液， 搅拌反应过夜。 将产物用 乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯层依序用水、 饱和食盐水洗涤， 有机层用无 水硫酸钠干燥后， 将溶剂减压蒸馏除去， 所得残渣用硅胶柱层析法精 制，得到 0.96g，产率 48.98%。
Figure imgf000010_0001
dppm:8.25(s,lH) 7.92 (dd,J=1.68,7.84Hz,lH), 7.65-7.60(m,lH), 7.41-7.37(m,lH), 7.24(d,J=8.12Hz, 2H)， 3.83(brs,2H), 3.65(brs,2H), 2.62(brs,2H), 2.53(brs,2H), 2.41(s,3H). ESI-MS m/z:392 [MH】 +， 414 [MNa] + 。 实施例 3: 2-((5-硝基噻唑 -2-基)氨甲酰基)苯基-哌啶 -4-羧酸酯（化 合物 3 )
Figure imgf000010_0002
在水浴条件下 ， 向反应瓶中依次加入固体三光气 ( 594mg,1.85mmol) 的二氯乙烷溶液（ 20mL ) ， 緩慢滴加溶解了哌啶 ( 0.43g,5.0mmol) 的吡啶溶液 ( 8mL ) ， 水浴反应 4-5 小时。 再通入 N2 气除去过量的三光气， 撤除冰浴， 室温条件下加入替唑尼特 ( 1.325g,5.0mmol ) 的 THF ( 10mL )溶液， 搅拌反应过夜。 将产物 用乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯层依序用水、饱和食盐水洗涤，有机层用无 酸钠干燥后 ,将溶剂减压蒸嬸除去，所得残渣用硅胶柱层析法精制 , 得到产物 1.26g , 产率 67.02% , ^ NMRiCDC^^OOHz) dppm: 8.28(s,lH) , 7.97(dd,J=1.68,7.84Hz,lH) , 7.64-7.60(m,lH) , 7.41-7.37(m,lH) , 7.26-7.22 m，lH)， 3.72(br s，2H)， 3.55(br s，2H)， 1.65(br s,6H). ESI-MS m/z:377 [MH] +, 399 [MNa】+。 实施例 4: 2-((5-硝基噻唑 -2-基)^甲酰基)苯基-吡咯烷 -1-羧酸酯（化 合物 4 ) 的制备
Figure imgf000011_0001
在冰浴条件下 ， 向反应瓶中依次加入固体三光气 ( 594mg,1.85mmol ) 的二氯乙烷溶液 ( 20mL ) 緩慢滴加溶解了吡咯 ( 0.345g,5.0mmol) 的吡啶溶液（8mL ) ， 冰浴反应 4-5h。 再通入 N2 气除去过量的三光气， 撤除冰浴， 室温条件下加入替唑尼特 ( 1.325g,5.0mmol) 的 THF ( 10mL )溶液， 搅拌反应过夜。 将产物用 乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯层依序用水、 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水 硫酸钠干燥后， 将溶剂减压蒸馏除去， 所得残渣用硅胶柱层析法精制， 得到产物 1.24g， 产率 68.51%， ^ NMRiCDC^ , 400Hz) dppm: 11.08(s,lH) , 8.22(s,lH) , 8.00(dd,J=1.82,7.70Hz,lH) , 7.65-7.60(m,lH) , 7.40-7.31(m,2H) ， 3.73(t,J=6.72Hz,2H) ， 3.52(t,J=6.72Hz,2H) ， 2.06-1.96(m,4H). ESI-MS m/z:363[MH1+, 385[MNa]+ 。
实施例 5: 2- ( 5-硝基噻唑 -2 -基 ^甲酰基）苯基 -4 - ( 2 -乙 -2 -氧代乙基）哌 -I 酸酯 （ 备；
Figure imgf000011_0002
在水浴条件下， 向反应瓶中依次加入三光气（594mg，2mmol )的二 氯乙烷溶液（ lOmL ) ,异哌啶酸乙酯 (786mg，500mmol) ,三乙胺（ 0.7 mL ) 的二氯乙烷溶液 (5 mL)， 于室温条件下搅拌反应 2小时后，将反应混合 物减压蒸馏， 所得残渣溶解于无水 THF(lO mL)中， 再于冰浴条件下， 加入替唑尼特（ 1.325g )的 THF(lOmL)溶液， 三乙胺 (549mg，5.0mmol)， 4-二甲氨基吡啶（DMAP ) lOOmg, 然后于室温条件下搅拌过夜， 再向 反应混合物中加入蒸镏水， 并用乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯层依序用水、 饱和食盐水洗涤，再将有机层用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸镏除 去， 所得残渣用硅胶柱层析法精制， 得到产物 0.73g， 产率 55.09%， 1H-NMR(DMSO-d6,400Hz) dppm ： 13.57(s,lH), 8.68(s,lH) ， 7.77(d,J=7.6Hz,lH) ， 7.67-7.63(m,lH) ， 7.43-7.39(m,lH) ， 7.31-7.33(m,lH) , 4.06-4. ll(m,3H) , 3.81-3.84(m,lH) , 3.10-3.17(m,lH) , 2.87-2.93(m,lH) , 1.66-1.88(m,3H) , 1.36-1.39(m,lH) , 1.19(t,J=7.2Hz,3H). ESI-MS: m/z:449.1[MH】+， 471.1 [MNa]+„ 实施例 6: 2 - ( 5 -硝基噻唑 -2 -基氛基甲酰基）苯基 4 - ( 2 -乙氧 基 -2 -氧代乙基）哌啶 -l 酸酯 （化合物 6 ) 的制备；
Figure imgf000012_0001
向替唑尼特（10g， 39mmol) 的 DMF(80mL)悬浮液中， 加入三 乙胺 (7.97g，78mmol)， 搅拌至替唑尼特全部溶解， 再向此混合溶液中滴 入氯甲酰二曱胺（ 8.39g， 78mmol)的 20mLDMF溶液，和 DMAP(200mg) 然后于室温条件下搅拌过夜， 将反应液冲入含有 7.5mL浓盐酸的水水 300mL 中， 滤去不溶物， 滤液用二氯甲垸萃取三次， 二氯甲烷层依序 用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 将溶剂减压蒸嬸除去， 所得 残渣用硅胶柱层析法精制， 得到产物 6g， 产率 45%。 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ8Ο-(16,400Ηζ)(1ρριη: 13.53(s,lH), 8.70(s,lH), 7.76(d, J=7.6Hz,lH), 7.62-7.67(m,lH), 7.37-7.41(m,lH), 7.31-7.33(m,lH), 3.03(s,3H), 2.83(m,3H). ESI-MS: m/z: 337.1 [MH】+。 实施例 7化合物口服给药在小鼠体内药代动力学评价及结果。
ICR小鼠， SPS级， 雄性， 25±2mg， 重随机分为组， 每组 3只。 分别灌胃给予受试化合物硝唑尼特以及化合物 1、 2、 3、 4、 5、 6 (样品配置： 0.03257mmol受试化合物， 用 lOOuLDMSO溶解， 加入 lOmL 0.5% CMC-Na溶液配制配成 3.257 mol/mL的样品，每只小鼠灌 胃 10mL/kg，相当于 32.57 μ mol/kg替唑尼特等剂量） ， 给药剂量均为 32.57 μιηοΐ/kg替唑尼特等剂量， 其中硝唑尼特作为阳性对照， 分别于 给药后 0.08、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8和 12 小时从眼底静 JWuk 0.1 mL， 置于含肝素钠的离心管中， 3000g离心 20 min， 取血浆置于 -20°C 冰箱中冻存待测。
检测时:^ jfii浆 50 μί， 加内标溶液（ 5000 ng/mL格列吡嗪水溶液 ) 10 μί, 加乙腈 200 混匀， 涡流 3 min, 离心 10 min (相对离心力 RCF为 8500 g) ， 分取上清液 50 与 50 水混匀后， 吸取 10 进行 LCMSMS分析， 检测替唑尼特的血药浓度。 结果见表 1， 表 2 和图 1。
表 1是小鼠口服化合物硝唑尼特和化合物 1、 2、 3、 4、 5、 6后的血液 中替唑尼特的血药浓度 (MeaniSD, n = 3) 时间 浓度 (ng/mL)
(小时） NTZ 化合物 1 化合物 2 化合物 3 化合物 4 化合物 5 化合物 6
127.23 120.62 495.61 139.51 156.67 329.85 25.33
0.08
±22.46 ±53.49 ± 161.89 ±20.57 ±34.92 ±37.88 ±8.09
329.39 397.98 444.34 254.20 411.33 148.92 128.02
0.25
±111.17 ± 72.65 士 80.08 ±67.14 士 133.87 ±24.08 ±23.18
94.65 535.69 222.08 787.61 561.54 92.03 275.35
0.5
±24.48 士 267.17 ± 93.37 ±90.92 士 129.43 士 11.37 士 81.27
19.69 468.37 233.28 812.20 705.78 48.61 430.11
1
±5.62 ±235.43 ±44.18 士 199.523 士 113.32 ±8.32 士 155.20
13.91 154.82 200.57 541.76 477.14 13.39 478.64
2
±3.60 士 68.23 ± 78.52 ±49.39 士 127.03 ±2.27 士 103.31
8.22 57.26 79.88 226.51 204.24 4.18 266.56
4
±5.08 ±34.49 士 126.76 ±92.02 ±36.11 ±1.51 ±31.28 3.46 52.25 5.83 135.86 45.94 6.14 131.48
6
±1.66 ± 53.09 ±5.45 士 18.47 ±30.08 ±4.10 ±24.35
0.61 21.74 3.87 33.29 2.90 104.15
8
±0.12 ±5.95 ±4.45 ±47.42 ±1.04 ±95.20
4.90 4.74 39.80 0.51 32.50
12 16.07*
±6.45 ±0.33 ±49.88 ±0.04 士 17.65 注： ND: 低于定量限； *: 一組实测值， 无 SD值 表 2小鼠口^^唑尼特和化合物 1、 2、 3、 4、 5、 6后的以替唑尼特计 的主要药动学参数 (Mean士 SD， n = 3) H寸 - 卜∞
Figure imgf000014_0001
小鼠口服给药的药代动力学筛选结果显示：
( 1)化合物 1、 化合物 3、 化合物 4和化合物 6的口服吸收明显好于对 照药物硝唑尼特 ， 四个个化合物以替唑尼特计的 Cmax分别 为硝唑尼特的 2倍、 2.7倍、 2.14倍和 1.31倍， 达峰时间 （Tmax) 分别为 0.58小时， 0.83小时， 1.00小时和 1.7小时, 与硝唑尼特的 0.25小时相比明显后延， 替唑尼特在体内平均驻留时间（MRT ) 分别为 2.38小时， 3.44小时， 2.84小时和 3.22小时， 与硝唑尼特 的 2.15小时相比也明显延长， 替唑尼特整体暴露量 （AUC )分 别为 1190.5h*ng/mL， 2883.7 h*ng/mL , 2272. 2 h*ng/mL , 2160.7*ng/mL和与硝唑尼特的 198.5 h*ng/mL比较大大增加， 分别为硝唑尼特的 6.3倍， 14.7倍， 11.8倍和 11.62倍（即以替唑 尼特计算的相对生物利用度分别为硝唑尼特的 6.3倍， 14.7倍， 11.8倍和 11.62倍） 。
( 2 )化合物 2的口服吸收快于对照药物硝唑尼特 ( I¾)， 达峰时间
( Tmax ) 分别为 0.14小时， 小于硝唑尼特的 0.25小时， 化合物 2 以替唑尼特计的 Cmax为硝唑尼特的 1.5倍，化合物 5以替唑尼特计 的 Cmax值与硝唑尼特的相当， 化合物 2口服给药后， 替唑尼特整 体暴露量（ AUC )分别为 920.4h*ng/mL, 与硝峻尼特的 198.5 h*ng/mL比较大大增加， 为硝唑尼特的 4.9倍（即以替唑尼特计 算的相对生物利用度分别为硝唑尼特的 4.9倍） 。
( 3 )化合物 5的口服吸收快于对照药物硝唑尼特 ( ΙΖ)， 在替唑尼特 达峰时间 （Tmax ) 、 Cmax, MRT 、 AUC等指标上与硝唑尼 特相当。
总结： 化合物 1、 2、 3、 4、 6在以替唑尼特计的 Cmax、 体内平均 驻留时间明 （MRT ) 、 整体暴露（AUC )和相对生物利用度（F相对 ） 等指标上， 与硝唑尼特相比有明显的优势。 化合物 5口服吸收快于对 照药物硝唑尼特 (NTZ)， 在替唑尼特达峰时间 （Tmax) 、 Cmax、 MRT、 AUC等指标上与硝唑尼特相当。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技术人 员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各种修 改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发明的全部范围 由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

利要求
1. 式 I所示化合物
Figure imgf000016_0001
或其可药用的盐或水合物或溶剂化物，
其中： 和 各自独立地选自氢、 d_4垸基， 或者 1^和 连接， 与被取代的 N原子一起形成 4-8元氮杂环，或者 和 连接，与被取代的 N原子一起形成包含 O和 /或 N原子的 3-10元杂环； 所述的 4-8元氮杂环或 含 O和 /或 N原子的 3-10元杂环任选被一个或多个（例如 1-5个、 1-4个、 1-3个、 或 1-2个）各自独立地选自下列的取代基取代： 卤素 （例如氟、 氯、 溴、 碘） 、 羟基、 C1-4^、 C1-4烷氧基、 C1-4烷氧基酰基、 、 硝基、 氨基、 羰基。
2.权利要求 1的式 I化合物，其中 和 各自独立地选自氢、甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基， 或者 和 连接， 与被取代的 N原子一起形成五元氮杂环或六元氮杂环， 或者 和 连 接， 与被取代的 N原子一起形成包含 O和 /或 N原子的六元杂环，
所述的五元氮杂环或六元氮杂环或包含 O和 /或 N原子的六元杂环 任选被一个或多个（例如 1-5个、 1-4个、 1-3个、 或 1-2个）各自独立地 选自下列的取代基取代： 卤素（例如氟、 氯、 溴、 碘） 、 羟基、 C1-4烷 基、 C 4烷氧基、 d.4烷氧基酰基、 、 硝基、 J.. 。
3. 权利要求 1的式 I化合物， 其中 和 各自独立地选自氢、 甲基、 乙基、正丙基或异丙基，或者 和 连接， 与被取代的 N原子一起形成 五元或六元杂环， 所述五元或六元杂环包括： 哌嗪、 吗啉、 哌啶或吡咯 坑， 所^ i元或六元杂环任选被选自下列的取代基取代： 卤素、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱 ft^、 乙氧基、 乙氧基酰基、 羧基、 硝基、 氨基、 羰基。
4. 根据权利要求 1至 3任一项所述的式 I化合物， 其选自以下结构 所示的化合物：
Figure imgf000017_0001
或其可药用的盐或水合物或溶剂化物。
5. 一种药物組合物，其包含权利要求 1-4任一项所述的式 I化合物、 其可药用盐、 其水合物、 或其溶剂化物。
6. 权利要求 5所述的药物組合物， 其还包含药学上可接受的载体或 辅料。
7. 权利要求 6所述的药物组合物， 所述药物组合物为固体制剂、 注 射剂、 外用制剂、 喷剂、 液体制剂或复方制剂。
8. 权利要求 1-4任一项所述的式 I化合物的制备方法， 在非质子溶 剂 （例如二氯曱烷、 四氢呋喃 ( THF ) 、 乙腈等）中， 在水浴条件下， 三光气或双光气与式 Π所示化合物反应， 生成式 III所示的氛基碳酰氯， 氛基碳酰氯不经分离， 加入替唑尼特: 式 III所示的氛基碳酰氯与替唑 尼特的酚羟基反应， 得到式 I化合物，
Figure imgf000018_0001
TIZ 其中所述的 和 的定义如权利要求 1所述。
9. 权利要求 1-4任一项所述的式 I化合物或其可药用的盐或水合物 或溶剂化物或权利要求 5-7任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和 / 或预防寄生虫 （包括原虫、 蠕虫等）感染、 乙型肝炎（H ) 、 丙型肝 炎（HCV ) 、 流感、 轮状病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病 （例 如轮状病毒或诺若病毒引起的病毒性肠胃炎）、难辨梭状芽孢杆菌或结 核杆菌（包括耐药结核菌）或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染的药物中 的用途， 或在制备用于抑制细菌引起的生物膜形成的药物中的用途。
10. 权利要求 9的用途， 其中所述的寄生虫包括： 肠兰伯式鞭毛虫、 阿米巴虫、 隐孢子虫、 环孢子虫、 毛滴虫、 肠脑炎微孢子虫、 贝氏等孢 子球虫、 人芽囊原虫、 结肠小袋虫、 人体蛔虫、 毕氏肠微孢子虫、 绦虫
(包括牛肉绦虫、短膜壳绦虫）、微小膜壳绦虫、 贾第虫、利什曼原虫、 肝片吸虫等。
11. 一种在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防疾病的方法， 该方 法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的权利要求 1-4任 一项所述的式 I化合物或其可药用的盐或水合物或溶剂化物或权利要求 5-7任一项所述的药物组合物， 其中所述的疾病包括寄生虫（包括原虫、 蠕虫等）感染、 乙型肝炎（HBV ) 、 丙型肝炎（HCV ) 、 流感、 轮状 病毒或诺若病毒引起的病毒感染性疾病（例如轮状病毒或诺若病毒引起 的病毒性厥胃炎） 、 难辨梭状芽孢杆菌或结核杆菌（包括耐药结核菌） 或幽门螺旋杆菌等细菌引起的感染。
12. 一种在有需要的哺乳动物中抑制细菌引起的生物膜形成的方 法， 该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的权利 要求 1-4任一项所述的式 I化合物或其可药用的盐或水合物或溶剂化物 或权利要求 5-7任一项所述的药物组合物。
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