CN1430618A - 一种噻嗪噁唑烷酮 - Google Patents

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M·R·巴巴其恩
G·E·祖伦克
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Abstract

本发明提供一种适合用作抗微生物剂的噻嗪噁唑烷酮。

Description

一种噻嗪噁唑烷酮 
发明领域
本发明描述一种新化合物，N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺，一种新的用于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌引起的感染疾病的抗微生物联合疗法，和特别适用于口服和静脉给药的组合物。
发明背景
所述噁唑烷酮抗菌剂是一类新合成的抗菌剂，对多种人类和兽类病原体包括革兰氏阳性需氧细菌如抗药性葡萄球菌和链球菌、革兰氏阴性需氧细菌如H.influenzae和M.catarrhalis、以及厌氧菌如类杆菌属和梭菌属种、和抗酸菌如结核杆菌和鸟型结核分支杆菌有广谱活性。还已知作为一类化合物，噁唑烷酮一般在某种程度上抑制单胺氧化酶(MAO)，此酶负责防止内生的和饮食胺、酪胺、和其它类交感神经胺所致急性血压升高。因此，需要揭示有最小MAO抑制活性的噁唑烷酮以消除潜在的药物之间相互作用带来的有关副作用。
本发明提供N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺。该化合物对革兰氏阳性的人类和兽类病原体有很强的活性。特别地，它意外地有很弱的MAO抑制活性，表明该化合物能减小或消除潜在的药物之间的相互作用，因为单胺氧化酶的强抑制作用可能导致通常通过此酶代谢的其它化合物的清除率改变。
此外，许多革兰氏阳性微生物已发展成对其它抗生素有明显的耐药性。然而，N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺对于对其它革兰氏阳性抗生素有耐药性的革兰氏阳性病原体显示出有效活性。因而，本发明化合物与其它革兰氏阳性抗生素联合实现宽适用范围和协同作用在医疗中是有益的。本发明提供一种通过单独地或与其它革兰氏阳性抗生素组合使用本发明化合物治疗哺乳动物的革兰氏阳性感染的方法。
此外，在医疗中，医生通常不确知所述感染是革兰氏阳性菌、还是革兰氏阴性菌、还是两者引起的。因而，需要联合治疗以确保覆盖可能混合感染的所有病原体。本发明通过本发明化合物与其它革兰氏阳性抗生素组合使用提供一种联合疗法。
本发明还提供适用于口服和静脉给药的组合物。
US5 880 118公开了取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂。US6968 962公开了有与4-8元杂环键合的C-C键的苯基噁唑烷酮。US5 981528公开了抗菌的噁唑烷酮衍生物。PCT/US00/28872公开了linezolid和其它抗菌剂的混合物。
以上参考文献均未具体地考虑本发明的化合物、其联合疗法及其新组合物。
发明概述
本发明提供一种新的式I的噁唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐。
Figure A0180986700091
本发明还提供一种革兰氏阳性细菌感染的治疗方法，包括单独或与其它革兰氏阳性抗生素组合地给被治疗的哺乳动物施用药物有效量的式I化合物。
本发明还提供一种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染的治疗方法，包括与至少一种其它革兰氏阴性抗生素组合地给被治疗的哺乳动物施用药物有效量的式I化合物。
本发明还提供用于治疗革兰氏阳性细菌感染的组合物，其中所述组合物包含药物有效量的式I化合物和至少一种其它革兰氏阳性抗生素。
本发明还提供用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染的组合物，其中所述组合物包含药物有效量的式I化合物和至少一种其它革兰氏阴性抗生素。
本发明还提供用于治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌感染的适合静脉给药的含水组合物，其中所述组合物包含药物有效量的式I化合物和至少一种其它革兰氏阴性抗生素。
本发明还提供用于治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌感染的适合口服的组合物，其中所述组合物包含药物有效量的式I化合物和至少一种其它革兰氏阴性抗生素。
本发明还提供式I化合物用于制备治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌感染的药物的用途。
发明详述
定义
术语“抗生素”意指除本发明化合物以外的抗菌剂。
具体地，它们意指阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢氯、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢氨呋肟、氯拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、甲红霉素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、二甲胺四环素、四环素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧苄啶、和万古霉素。它们都是已知的。可商购或按PHYSICIANS’DESK REFERENCE，the 53th Edition(1999)和US FDA’s Orange book中引用的参考文献制备。
术语“革兰氏阳性抗生素”意指对革兰氏阳性细菌机体有活性的抗菌剂。
术语“革兰氏阴性抗生素”意指对革兰氏阴性细菌机体有活性的抗菌剂。
制备方法
本发明化合物N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺可按以下所述方法制备。
方法1
步骤1 4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫吗啉的制备
使三氟甲磺酸2，6-二氟-4-硝基苯酯(992mg，3.23mmol)溶于无水四氢呋喃(15ml)，然后滴入硫吗啉(0.487ml，4.85mmol)。然后将所述反应混合物在氮气下加热至回流(70℃)16小时。然后使反应混合物冷却至室温，在氮气下搅拌经过周末(56小时)。此时，通过薄层色谱法发现反应已结束。在减压下使反应混合物浓缩产生黄色固体，然后吸收至硅胶(25g)上。然后使所述物质在更多的硅胶(75g，用己烷填充)上色谱分离，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到535mg(64％)固体形式的题目化合物，mp：104-105℃
MS(EI)m/z(相对强度)260(M+，81)，260(81)，245(24)，213(31)，186(99)，156(18)，140(18)，139(14)，74(15)，56(26)，46(32)。
步骤2 3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基氨基甲酸苄酯的制备
使4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫吗啉(27.5g，0.106mol)溶于80ml四氢呋喃，然后移至装有6.0g在水淤浆中的阮内镍催化剂的帕尔容器中。还向所述帕尔容器中加入180ml 30％水/四氢呋喃。然后在所述帕尔振动器上使所述反应混合物在40psi氢化过夜。反应过程中需多次加氢。第二天早晨，薄层色谱法显示所述反应结束。通过硅藻土滤去催化剂，滤饼用四氢呋喃洗涤。再加入50ml水，用冰浴使所述四氢呋喃/水溶液冷却至0℃。加入固体碳酸氢钠(35.5g，.423mol)和氯甲酸苄酯(27.04g，22.6ml，.158mol)后，去掉冰浴，所述反应混合物在氮气下搅拌经过周末。然后用乙酸乙酯和水稀释所述反应混合物，移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取。发生相分离，所述有机萃取物用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到暗橙棕色固体。使所述原料溶于二氯甲烷，在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱。使适当的馏分混合，浓缩得到24.23g(63％)固体形式的题目化合物，mp：132.5-134.5℃
MS(ESI+)m/z 365(M+H)+，MS(ESI-)m/z 363(M-H)-。
步骤3 N-({(5S)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺的制备
使氨基甲酸苄基3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯酯(4.27g，11.71mmol)与(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺(2eq，4.54g，23.42mmol)一起溶于无水N，N-二甲基甲酰胺。所得溶液用无水甲醇(2eq，0.75g，0.95ml，23.42mmol)处理，然后通过注射泵经2小时加入叔丁醇锂(1.0M己烷溶液，35.13ml，35.13mmol)。然后将此双相反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。第二天，用乙酸(2eq，1.41g，1.34ml，23.42mmol)熄灭反应，然后加入13ml甲醇从己烷层中萃取所述产物。使所述相分离，己烷层用4∶1甲醇∶水溶液洗三遍。甲醇萃取物与原N，N-二甲基甲酰胺层混合，所述混合层用二氯甲烷和水萃取。然后将所述二氯甲烷层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷及2％和5％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，得到3.43g灰白色固体形式的题目化合物(79％)，mp：187-188.5℃
MS(ESI+)m/z 372(M+H)+，MS(ESI+)m/z 394(M+Na)+，MS(ESI-)m/z 370(M-H)-。
步骤4 N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺的制备
使N-({(5S)-3-[3，5-二氟-4-(4-硫吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺(13.36g，35.97mmol)溶于25％水/丙酮溶液中，然后相继用4-甲基吗啉N-氧化物(3eq，12.64g，107.91mmol)和催化量的四氧化锇(2.8ml)处理。将所述反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。早晨再加入2ml四氧化锇。几小时后再加入2eq 4-甲基吗啉N-氧化物和2.5ml四氧化锇。将所述反应混合物再在氮气下搅拌过夜。第二天早晨，反应结束。将所述反应混合物用连二亚硫酸钠骤冷，然后用二氯甲烷萃取三遍。有机层用连二亚硫酸钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品在硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱，然后用2％和5％甲醇/二氯甲烷溶液洗脱。使适当的馏分混合，浓缩得到11.99g(83％)白色固体形式的题目化合物，mp：187-189.5℃
MS(ESI+)m/z 404(M+H)+，MS(ESI+)m/z 426(M+Na)+，MS(ESI-)m/z 402(M-H)-。
方法2
步骤1 4-(2，6-二氟苯基)硫吗啉1，1-二氧化物的制备
将氯化铝(310g，2.3mol)加入氯苯(2.51)中得到混浊的绿色悬浮液。通过漏斗加入乙烯砜(230ml，2.3mol)。通过漏斗加入2，6-二氟苯胺(250ml，2.3mol)。将所述淡棕色溶液加热至110℃。结束时，去掉所述加热装置，使所述黑色溶液自冷至70℃。在二氯甲烷(4L)和冰水(5L)中使反应混合物骤冷。水相用二氯甲烷萃取。使混合的有机层浓缩，加入支化辛烷(3L)，然后冷却至0℃30分钟。滤出固体，用支化辛烷(2×500ml)洗涤。使所述黑色固体溶于二氯甲烷(3L)，然后加载至SiO2填料柱(1.8kg)上。用二氯甲烷(16L)洗脱该柱直至透明。使所述二氯甲烷溶液浓缩得到淡棕色固体(387g，68％收率)。使所述固体溶于热乙酸乙酯(3L)，然后加入己烷(900ml)。使该黑色溶液自冷至室温过夜。滤出淡琥珀色针状晶体，用己烷(4×250ml)洗涤。使该固体在真空中于50℃干燥过夜，得到314g题目化合物(55％第一产量的重结晶收率)。
1H NMR(CDCl3)(δ)：7.08(m，1H)，6.91(m，2H)，3.67(m，4H)，3.18(m，4H)。
步骤2 4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫吗啉1，1-二氧化物的制备
在室温下经30分钟将硝酸(225ml，约6mol，发烟，90％)加入例1产物(300g，1.21mol)的乙酸(3L)悬浮液中。几分钟内形成黄色沉淀，并随时间增多。使所述反应在室温保持18小时，然后倒入6L水中。搅拌2小时后，过滤所述黄色悬浮液。沉淀用水(1.5L×3)和EtOH(0.5L×2)洗涤，在烘箱中于50℃下干燥过夜，得到333g(94％)固体形式的题目化合物。
1H NMR(DMSO-d6)(δ)：8.05(m，2H)，3.69(m，4H)，3.26(m，4H)。
步骤3 4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯胺的制备
将例2的产物(7.0kg，24mol，1.0eq)加入高压釜中。使阮内镍(1.4kg)活化并悬浮于4L THF中。将所述浆液加入所述高压釜，然后加入THF(66L)。在40℃和40psi H2下加热该混合物直至结束。将所述混合物过滤，滤液直接在下一步骤中使用。使一小部分滤液浓缩，在异丙醇中重结晶，得到题目化合物。
1H NMR(DMSO-d6)(δ)：6.17(m，2H)，5.35(s，2H)，3.32(m，4H)，3.15(m，4H)。
步骤4 4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基氨基甲酸异丁酯的制备
向装有例3产物(12.6kg，48mol，1.0eq)的THF溶液的400L玻璃衬里反应器中加入47％碳酸钾溶液(14.1kg，48mol，1.0eq)。将混合物加热至约45℃。将氯甲酸异丁酯(7.2kg，53mol，1.1eq)加入该混合物中，同时使反应温度保持在45和55℃之间。在45℃和55℃搅拌反应。认为结束后，经15分钟缓慢地加水(45L)使反应熄灭。使反应混合物冷却至25℃，相分离。使所述THF溶液换成150L异丙醇和50L水悬浮液。使所述浆液缓慢地冷却至5℃。然后过滤所述黄色浆液，滤饼用冷异丙醇(2×30L)洗涤。用60℃N2使黄色固体干燥，得到固体形式的题目化合物(14.2kg，82％收率)。
1H NMR(CDCl3)(δ)：7.02(m，2H)，6.81(s，1H)，3.95(d，2H)，3.60(m，4H)，3.17(m，4H)，1.97(m，1H)，0.94(d，6H)。
步骤5  N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺的制备
在干燥的、氮气吹扫的400L玻璃衬里反应器中加入LiOtBu(6.96kg，87mol，3.0eq)、例4的产物(10.50kg，29mol，1.0eq)和支化辛烷(70L)。使浆液冷却至约20℃。然后经25分钟缓慢加入DMF(10L)，将所述浆液搅拌30分钟。经25分钟缓慢加入甲醇(1.86kg，58mol，2.0eq)。用支化辛烷(1L)漂洗所述衬里，在约15℃下搅拌所述浆液。在干燥的、氮气吹扫的200L玻璃衬里反应器中加入(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺(11.22kg，58mol，2.0eq)和DMF(9.4L)。(S)-N-[2-(乙酰氧基)-3-氯丙基]乙酰胺为本领域已知，可按Tetrahedron Letters，Vol.37，No.44，pp.7937-7940和WO9924393中所述方法制备。将所述溶液在约25至30℃下搅拌1小时使固体完全溶解。将此淡黄色溶液经1.5小时缓慢加至所述浆液中，同时使温度保持在15和16℃之间。用支化辛烷(20L)漂洗所述衬里。15小时时，HPLC检定显示约94％转化。经30分钟缓慢加入冰醋酸(3.48kg，58mol，2.0eq)，然后用甲醇(14L)漂洗衬里。将所述两相溶液搅拌1小时，然后分离。上面的有机层再用甲醇(14L)和DW水(4.7L)萃取。分层。向下面混合的水-有机相中加入CH2Cl2(32L)和DW水(32L)。将所述两相溶液搅拌，分层。水相再用CH2Cl2(2×11L)萃取两遍。然后将混合的有机层在真空下蒸馏至约70L，然后在保持蒸馏和约80L的总体积的同时缓慢加入n-BuOH(210L)。加完后，使所述浆液浓缩至约58L的最终体积，冷却至约40℃。将异丙醇(53L)经30分钟缓慢加至所述浆液中，然后经2小时缓慢冷却至0℃。搅拌30分钟后，滤出固体，滤饼用冷异丙醇洗三遍(3×53L)。用60℃N2使所述黄色固体干燥，得到固体形式的题目化合物(9.3kg，79％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)1.83(s，3H)，3.20-3.24(m，4H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.51(m，4H)，3.70(dd，J＝9.0Hz，J＝7.9Hz，1H)，4.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.69-4.78(m，1H)，7.29(s，1H)，7.32(s，1H)，8.21(t，J＝5.6Hz，1H)。
活性数据
本发明化合物的体外活性可通过标准测试方法评定，如通过琼脂稀释测定最小抑制浓度(MIC)，如“Approved Standard.Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria ThatGrow Aerobically”，3rd.ed.，published 1993 by the NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，Villanova，Pennsylvania，USA中所述。本发明化合物对金黄色葡萄球菌的活性示于表1中。
抑制MAO-A的能力弱或没有抑制能力的噁唑烷酮有可能减小或消除潜在的药物之间的相互作用。用以下方法测试本发明化合物的MAO抑制活性。
人类MAO-A的酶测定法依靠所述酶生成有色的反应产物。在421nm下通过分光光度计检测该产物。所述显色物质是1-甲基-4-(1-甲基-2-吡咯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。使膜束缚的人类胎盘MAO-A溶解和提纯，以浓溶液(5nmol/ml)形式使用。参见Flaherty P，Castagnoli K，Wang Y-X，Castagnoli Jr.N.，J Med Chem.Vol.39，p.4756，(1996)。
储液-将磷酸钠配制成50mM储液，在37℃下pH7.3。在DMSO中制备测试化合物的储液(50mM)。在DMSO中进行所述50mM储液的系列稀释形成在20至0.3125mM范围内的储液。然后使这些储液冷冻直至需要。测定时将所述储液1/100稀释至最终酶测定体积。在所述50mM磷酸盐缓冲剂中制备所述显色物质的10mM储液，分成等分试样，然后冷冻直至使用。
酶测定-初速测定在SPECTRAmax 250小板分光光度计(Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA.)中进行。所述分析溶液的最终组成为0.05M磷酸钠，pH7.3，80mM物质，在高达500mM范围内的抑制剂浓度，1％DMSO，和足以在421nm下产生0.0015-0.002/min的吸光度变化的酶。所述反应在37℃下进行。通过记录421nm下吸光度的增加跟踪所述反应。开始反应之前使抑制剂在所述反应混合物中与所述MAO-A一起预保温15分钟。用以下方程式由所述初速确定Ki值。参见Segel，I.H.，Enzyme Kinetics.Vol.957，p.105，(1975).Wiley Interscience.NY.，NY。％Inh.＝100*[I]/([I]+Ki(1+[S]/Km(s))。结果也示于表1中。
                              表1
                  (式I化合物与linezolid的对比)
    化合物     MIC90 1金黄色葡萄球菌(52个隔离种群)，耐二甲氧苯青霉素的(□g/ml)   MAO-A Ki2(□M)
    式I化合物     2     101
    linezolid     4     53
1MIC90＝抑制所述隔离种群的90％所需最小抑制浓度(数值越低越好)。2Ki针对人类单胺氧化酶A(数值越高越好)。
药物盐
式I化合物可以其天然形式或以盐的形式使用。要求形成稳定无毒的酸或碱式盐的情况下，所述化合物以药学上可接受的盐形式给药可以是适合的。药学上可接受的盐的例子是与形成生理接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、etoglutarate、和甘油磷酸盐。也可形成适合的无机盐，包括盐酸化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、和碳酸盐。
药学上可接受的盐可用本领域公知的标准方法获得，例如使足够碱性的化合物如胺与适合的酸反应提供生理上可接受的阴离子。也可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
单独/联合疗法的剂量
抵抗革兰氏阳性菌所致感染疾病中，可单独地或与其它对革兰氏阳性菌有活性的抗生素组合地使用式I化合物。一些革兰氏阳性抗生素可能也对革兰氏阴性菌有活性。
此革兰氏阳性抗生素的例子列于表2中。
                            表2
       在联合疗法中可与式I化合物组合使用的革兰氏阳性抗生素
    试剂     低剂量     高剂量   标准剂量
氨基糖苷类
阿米卡星 15mg/kg/天
庆大霉素 1mg/kg/天 5mg/kg/天
.5mg/kg 2.5mg/kg
大观霉素 40mg/kg
妥布霉素 1mg/kg/天 5mg/kg/天
.5mg/kg/天 5mg/kg/天
PENEMS
亚胺硫霉素/西拉司丁 62.5mg 1g
6.25mg/kg 25mg/kg
美罗匹宁 40mg/ky
.5mg/kg 2.5mg/kg
第一代头孢
头孢羟氨苄 .25g/天 2g/天
30mg/kg/天
头孢唑啉 62.5mg 1.5g
6.25mg/kg/天 100mg/kg/天
头孢氨苄 62.5mg 500mg
6.25mg/kg/天 50mg/kg/天
第二代头孢
头孢氯 62.5mg 500mg
5mg/kg/天 40mg/kg/天
头孢替坦 0.125g 3g
10mg/kg/天 80mg/kg/天
头孢西丁 .25g 3g
20mg/kg/天 160mg/kg/天
头孢罗齐 62.5mg 500mg
1.87mg/kg/剂量 15mg/kg/剂量
头孢氨呋肟 187.5mg 3g
31.25mg 500mg
12.5mg/kg/天 150mg/kg/天
31.25mg/kg/天 500mg/kg/天
氯拉卡比 50mg 400mg
3.75mg/kg/天 500mg/kg/天
第三代头孢
头孢地尼 75mg 600mg
头孢克肟 50mg 400mg
头孢哌酮 .5g/天 12g/天
25mg/kg/天 150mg/kg/天
头孢氨噻 .25g 2g
12.5mg/kg/剂量 300mg/kg/天
头孢泊肟 25mg 400mg 10mg/kg/天
头孢他定 62.5mg 2g q8
25mg/kg/天 150mg/kg/天
头孢布坦 2.25mg/kg 400mg 400mg
头孢去甲噻肟 .25g 4g
12.5mg/kg/天 200mg/kg/天
头孢曲松 31.25mg 2g
12.5mg/kg/天 100mg/kg/天
第四代头孢
头孢平 0.125g 2g
12.5mg/kg 50mg/kg/天
大环内酯类
阿齐霉素 62.5mg 500mg
62.5mg 500mg
甲红霉素 62.5mg 500mg 7.5mg/kg/天
地红霉素 500mg
第一代青霉素
青霉素G 2百万单位/天 30百万单位/天
2000单位/kg/天 400,000单位/kg/天
第二代青霉素
氯唑西林 62.5mg 500mg
12.5mg/kg/天 100mg/kg/天
双氯青霉素 31.25mg 500mg
3.125mg/kg/天 100mg/kg/天
萘夫西林 125mg 2g
2.5mg/kg 25mg/kg
苯唑西林 62.5mg 2g
125mg 1000mg
25mg/kg/天 200mg/kg/天
12.5mg/kg/天 100mg/kg/天
第三代青霉素
阿莫西林 62.5mg 875mg
5mg/kg/天 45mg/kg
羟氨苄西林/克拉维酸 62.5mg 875mg
6.25mg/kg/天 45mg/kg/天
氨苄西林 62.5mg 12g/天q4
6.25mg/kg/天 300mg/kg/天
氨苄西林/舒巴坦 0.375g 3g 300mg/kg/天
第四代青霉素
磺唑氨苄青霉素 0.375g 4g 75mg/kg
哌拉西林 1.5g/天 24g/天
25mg/kg/天 300mg/kg/天
哌拉西林/唑巴克坦 240mg/kg/天
.25g 4g
羧噻吩青霉素 12.5mg/kg/天 300mg/kg/天
50mg/kg/天 300mg/kg/天
羧噻吩青霉素/克拉维酸盐 0.775g 3.1g
第一代喹诺酮类
萘啶酸 55mg/kg/天
第二代喹诺酮类
环丙沙星 50mg 750mg
2.5mg/kg/剂量 15mg/kg/剂量
62.5mg 750mg
2.5mg/kg/剂量 15mg/kg/剂量
依诺沙星 50mg 400mg
洛美沙星 400mg
诺氟沙星 400mg
氧氟沙星 50mg 400mg
第三代喹诺酮类
左氟沙星 62.5mg 750mg
西洛沙星 50mg 400mg
第四代喹诺酮类
Alatrofloxacin 50mg 300mg
Gatifloxacin 50mg 400mg
Moxifloxacin 400mg
磺胺类
甲氧苄啶/磺胺甲噁唑 15mg 800mg
3.75mg/天 150mg/天
磺胺异噁唑 18.75mg 150mg
磺胺甲噁唑 .25g 2g
四环素类
多西环素 5mg 100mg
二甲胺四环素 25mg 200mg
四环素 62.5mg 500mg
其它
氯霉素 12.5mg/kg/天 100mg/kg/天
克林霉素 150mg 900mg
37.5mg 450mg
5mg/kg/天 40mg/kg/天
2mg/kg/天 25mg/kg/天
Quinupristin/dalfopristin 1.875mg/kg 7.5mg/kg q8
磷霉素 3g
呋喃妥因 12.5mg 100mg
1.25mg/kg/天 7mg/kg/天
利福平 2.5mg/kg 600mg/kg
2.5mg/kg 600mg/kg
甲氧苄啶 25mg 200mg 10mg/kg/天
万古霉素 1g
2.5mg/kg q6 15mg/kg q8
抵抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌所致感染疾病中，可与其它对革兰氏阴性菌有活性的抗生素组合地使用式I化合物。此革兰氏阴性抗生素的例子列于表3中。一些革兰氏阴性抗生素可能也对革兰氏阳性菌有活性。
                              表3
      在联合疗法中可与式I化合物组合使用的革兰氏阴性抗生素
    试剂     低剂量     高剂量     标准剂量
氨基糖苷类
阿米卡星 15mg/kg/天
庆大霉素 0.75mg/kg/天 5mg/kg/天
0.5mg/kg 2.5mg/kg
大观霉素 40mg/kg
妥布霉素 0.75mg/kg/天 5mg/kg/天
0.5mg/kg/天 5mg/kg/天
PENEMS
亚胺硫霉素/西拉司丁 62.5mg 1g
6.25mg/kg 25mg/kg
美罗匹宁 40mg/kg
0.5mg/kg 2.5mg/kg
第二代头孢
头孢氯 62.5mg 500mg
5mg/kg/天 40mg/kg/天
头孢替坦 0.125g 3g
10mg/kg/天 80mg/kg/天
头孢西丁 0.25g 3g
20mg/kg/天 160mg/kg/天
头孢罗齐 62.6mg 500mg
1.875mg/kg/天 15mg/kg/剂量
头孢氨呋肟 187.5mg 3g
31.25mg 500mg
12.5mg/kg/天 150mg/kg/天
31.25mg/kg/天 500mg/kg/天
氯拉卡比 50mg 400mg
3.75mg/kg/天 500mg/kg/天
第三代头孢
头孢地尼 75mg 600mg qd
头孢克肟 50mg 400mg
头孢哌酮 0.25mg/kg 12g/天
25mg/kg/天 150mg/kg/天
头孢氨噻 0.25g 2g
12.5mg/kg/剂量 300mg/kg/天
头孢泊肟 25mg 400mg 10mg/kg/天
头孢他定 62.5mg 2g q8
25mg/kg/天 150mg/kg/天
头孢布坦 2.25mg/kg 400mg 400mg
头孢去甲噻肟 0.25g 4g
12.5mg/kg/天 200mg/kg/天
头孢曲松 31.25mg 2g
12.5mg/kg/天 100mg/kg/天
第四代头孢
头孢平 0.125g 2g
12.5mg/kg 50mg/kg q8
大环内酯类
阿齐霉素 62.5mg 500mg
62.5mg 500mg
甲红霉素 62.5mg 500mg 7.5mg/kg/天
地红霉素 500mg
第三代青霉素
阿莫西林 62.5mg 875mg
5mg/kg/天 45mg/kg
羟氨苄西林/克拉维酸 62.5mg 875mg
6.25mg/kg/天 45mg/kg/天
氨苄西林 62.5mg 12g/天q4
6.25mg/kg/天 300mg/kg/天
氨苄西林/舒巴坦 0.375g 3g 300mg/kg/天
第四代青霉素
磺唑氨苄青霉素 0.375g 4g 75mg/kg
哌拉西林 1.5g/天 24g天
25mg/kg/天 300mg/kg/天
哌拉西林/唑巴克坦 240mg/kg/天
羧噻吩青霉素 0.25g 4g
12.5mg/kg/天 300mg/kg/天
羧噻吩青霉素/克拉维酸盐 50mg/kg/天 300mg/kg/天
0.775g 3.1g
第一代喹诺酮类
萘啶酸 55mg/kg/天
第二代喹诺酮类
环丙沙星 50mg 750mg
2.5mg/kg/剂量 15mg/kg/剂量
62.5mg 750mg
2.5mg/kg/剂量 15mg/kg/剂量
依诺沙星 50mg 400mg
洛美沙星 400mg
诺氟沙星 400mg
氧氟沙星 50mg 400mg
第三代喹诺酮类
左氟沙星 62.5mg 750mg
西洛沙星 50mg 400mg
第四代喹诺酮类
Alatrofloxacin 50mg 300mg
Gatifloxacin 50mg 400mg
Moxifloxacin 400mg
磺胺类
甲氧苄啶/磺胺甲噁唑 15/200mg
3.75mg/天 150mg/天
磺胺异噁唑 18.75mg 150mg
磺胺甲噁唑 0.25g 2g
四环素类
多西环素 5mg 100mg
二甲胺四环素 25mg 200mg
四环素 62.5mg 500mg
其它
氯霉素 12.5mg/kg/天 100mg/kg/天
氨曲南 125mg 2g
37.5mg 450mg
5mg/kg/天 40mg/kg/天
2mg/kg/天 25mg/kg/天
磷霉素 3g
呋喃妥因 12.5mg 100mg
1.25mg/kg/天 7mg/kg/天
2.5mg/kg 600mg/kg
甲氧苄啶 25mg 200mg 10mg/kg/天
表2和3中，术语“低剂量”意指推荐用于本发明联合疗法的低剂量。根据每个被治疗患者的需要和细菌感染的严重程度，甚至可调至更低。与本发明式I化合物组合时可能的最小剂量可为0.1mg。术语“高剂量”意指所述联合疗法中推荐的最高剂量。以下可按US FDA标准改变。术语“标准剂量”意指推荐用于本发明联合疗法的标准剂量。根据每个被治疗患者的需要和细菌感染的严重程度，甚至可调至更低。一种抗生素可有多于一个推荐剂量范围。
一般地，本发明式I化合物的有效抗菌剂量(单独地或与其它抗生素组合给药)将在约0.1至约400、更优选约1.0至约50mg/kg体重/天的范围内。应理解所述活性组分的剂量可随每个被治疗患者的需要和细菌感染的严重程度改变。
所要求的剂量可方便地以单次剂量给出或分成以适当间隔给药的多次剂量，例如每天二、三、四或更多次的亚剂量。所述亚剂量本身可进一步分成例如不确定间隔地不连续给药；如从吸药器多次吸入或在眼睛中加入多滴。
还应理解所述首次给药剂量可增加超过所述上限以迅速达到要求的血浆浓度。另一方面，所述首次剂量可小于最佳量，根据具体情况在治疗过程中可逐渐增加日剂量。
对于联合疗法而言，式I化合物可与其它抗生素同时或相伴地给药。术语“同时地”意指被治疗患者在服用一种药物的约5分钟内服用另一种药物。术语“相伴地”意指被治疗患者在服用一种药物的相同治疗周期内服用另一种药物。所述相同治疗周期优选在12小时和最高48小时内。
对于联合疗法而言，式I化合物和一或多种其它抗生素可以相同的物理形式或分别地给药，即它们可相同的运送载体中或在不同的运送载体中给药。
对于联合疗法而言，某些抗生素可进一步与β-内酰胺酶抑制剂一起使用。例如，亚胺硫霉素与西拉司丁一起使用，氨苄西林与舒巴坦一起使用，哌拉西林与唑巴克坦一起使用。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与阿米卡星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与庆大霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与大观霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与妥布霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与亚胺硫霉素/西拉司丁。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与美罗匹宁。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢羟氨苄。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢唑啉。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢氨苄。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢氯。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢替坦。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢西丁。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢罗齐。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢氨呋肟。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氯拉卡比。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢地尼。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢克肟。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢哌酮。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢氨噻。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢泊肟。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢他定。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢布坦。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢去甲噻肟。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢曲松。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与头孢平。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与阿齐霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与甲红霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与地红霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与青霉素G。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氯唑西林。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与双氯青霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与萘夫西林。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与苯唑西林。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与阿莫西林。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与羟氨苄西林/克拉维酸。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氨苄西林。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氨苄西林/舒巴坦。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与磺唑氨苄青霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与哌拉西林。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与哌拉西林/唑巴克坦。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与羧噻吩青霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与羧噻吩青霉素/克拉维酸盐。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与萘啶酸。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与环丙沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与依诺沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与洛美沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与诺氟沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氧氟沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与左氟沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与西洛沙星。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与Alatrofloxacin。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与Gatifloxacin。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与Moxifloxacin。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与磺胺异噁唑。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与磺胺甲噁唑。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与多西环素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与二甲胺四环素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与四环素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氨曲南。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与氯霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与克林霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与Quinupristin/dalfopristin。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与磷霉素。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与甲硝唑。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与呋喃妥因。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与利福平。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与甲氧苄啶。
具体地，本发明联合疗法是本发明式I化合物与万古霉素。
给药途径
用于治疗或抵抗哺乳动物(即人类和动物)的细菌感染的治疗应用中，单独或与其它抗生素组合的式I化合物可口服、肠道外、局部、直肠、或鼻内给药。
肠道外给药包括注射产生全身效应或直接注射至受害区。肠道外给药的例子是皮下、静脉内、肌肉内、真皮内、鞘内、眼内、心室内、和普通灌输技术。
局部给药包括易接近地通过局部施用治疗感染区域或组织，例如眼、耳(包括外和中耳感染)、鞘、开放和缝合或闭合的伤口或皮肤。还包括经皮传送产生全身效应。
直肠给药包括栓剂形式。
鼻内给药包括鼻气雾剂或吸入用法。
优选的给药途径是口服和静脉内。
单独或与其它抗生素组合的式I化合物的药物组合物可通过本领域公知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、颗粒化、制成糖衣丸、研磨、乳化、包胶囊、夹持、冻结真空干燥处理或喷雾干燥。
按本发明使用的药物组合物可按常规方式用一或多种生理上可接受的载体包括药学上可使用的利于将所述活性化合物加工成制剂的赋形剂和辅助物配制。适合的配方取决于所选给药途径。
对于口服而言，可通过所述活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体混合配制所述化合物。此载体可将本发明化合物配制成用于患者口服摄入的片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶囊、液体、溶液、乳液、凝胶、糖浆、淤浆、悬浮液等。载体可以是还可起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂、和包胶剂。此载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、明胶、纤维质、低熔点蜡、可可油或粉、聚合物如聚乙二醇和其它药物可接受的物质。
糖衣丸的芯配有适合的涂层。为此，可使用浓缩的糖溶液，所述糖溶液可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆用溶液、和适用的有机溶剂和溶剂混合物。为鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合可在片剂或糖衣丸的涂层中加入染料或颜料。
可口服的药物组合物包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。所述推入配合胶囊可含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁、和可选的稳定剂混合的所述活性成分。在软胶囊中，所述活性化合物可溶解或悬浮在适合的液体如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇、cremophor、capmul、中或长链单、二或三甘油酯中。这些配方中可还加入稳定剂。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可提供本发明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系的溶液，可选地含有适用的常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
还可配制用于肠道外给药的所述化合物，例如通过注射、团块注射或连续灌输。用于肠道外给药的制剂可以单位剂量的形式存在，例如在安瓿中或在多剂量的容器中，加有防腐剂。所述组合物可采用在含油或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制材料。
用于注射时，可在水溶液中配制本发明化合物，优选在生理上相容的缓冲液或生理盐水缓冲液中。适用的缓冲剂包括正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。
所述化合物或组合物也可通过灌输或注射静脉内或腹膜内给药。可在水中配制所述活性化合物或其盐的溶液，可选地与无毒的表面活性剂混合。也可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精及其混合物中和在油中配制分散体。在正常的储存和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
适用于注射或灌输的药物剂型可包括无菌水溶液或分散体或适合于即席配制可注射或可灌输的无菌溶液或分散体的包含所述活性成分的无菌粉末，可选地包封在脂质体中。所有情况下，最终剂型应是在生产和储存条件下稳定的无菌流体。所述液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯、及其适合的混合物。可通过例如形成脂质体、在分散体的情况下保持要求的粒度、或利用表面活性剂保持适当的流动性。可通过各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等防止微生物的作用。许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶导致所述可注射组合物的延长吸收。
可将所述活性化合物以要求的量掺入有需要的以上列举的各种其它成分的适合溶剂中，然后过滤灭菌，制备无菌的可注射溶液。在用于配制无菌的可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的配制方法是真空干燥和冷冻干燥技术，产生所述活性成分加所述预先灭菌过滤的溶液中存在的任何其它所要成分的粉末。
其它肠道外给药还包括所述活性化合物的水溶性形式例如(但不限于)盐的水溶液。此外，也可在亲脂性载体中制备所述活性化合物的悬浮液。适用的亲脂性载体包括脂肪油如芝麻油、合成脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酯、或诸如脂质体等材料。含水的注射悬浮液可含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或糊精。可选地，所述悬浮液可还含有适用的稳定剂和/或提高所述化合物的溶解度以配制高度浓缩的溶液的试剂。
所述活性成分还可以是粉末形式的，使用前用适合的载体例如无菌、无热原的水配制。
对于栓剂给药，也可通过所述试剂与在室温下为固体但在直肠温度下为液体的适合的非刺激性赋形剂混合配制所述化合物，从而将在直肠内熔化而释放药物。此材料包括可可油、蜂蜡和其它甘油酯。
对于吸入给药，本发明化合物可方便地通过以溶液、干粉、或膏形式气雾喷射输送。所述气雾剂可使用加压包装或喷雾器和适合的推进剂。在加压气雾剂的情况下，可通过设置输送计量量的阀控制剂量单位。可配制含有动力基础如乳糖或淀粉的用于吸入器的例如明胶胶囊和药筒。
对于局部给药，所述药物组合物可配制成含有悬浮或溶解于一或多种载体的所述活性组分的适用软膏。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。所述药物组合物也可配制成适合的洗剂如含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受载体的所述活性组分的悬浮液、乳液或膏。适用的载体包括但不限于矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、多山醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡醇(cetearyalcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科和耳炎使用，所述药物组合物可配制成在等渗的调节pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液或优选配制成在等渗的调节pH的无菌盐水中的溶液，有或没有防腐剂如benzylalkonium chloride。对于眼科应用，所述药物组合物也可配入软膏如凡士林中。
除上述制剂之外，所述化合物还可配制成贮存制剂。此长效制剂可以是植入物形式的。本发明化合物可用适合的聚合物、疏水材料、或微溶衍生物如(但不限于)微溶盐配制用于此给药途径。
此外，所述化合物还可用持续释放体系输送。各种持续释放材料已经确立，为本领域技术人员公知。持续释放胶囊可根据其化学性质在24小时至几天内释放所述化合物。取决于所述治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，可采用其它稳定蛋白质的策略。
式I化合物或其联合疗法可以水溶液形式静脉内给药。适用于此IV水溶液的抗生素是：阿米卡星、氨曲南(Azetreonam)、庆大霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢替坦、头孢西丁、头孢氨呋肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢他定、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、羧噻吩青霉素、环丙沙星、左氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、二甲胺四环素、氯霉素、克林霉素、甲硝唑、万古霉素、头孢唑啉、青霉素G、萘夫西林、氧氟沙星和苯唑西林。
式I化合物的优选IV溶液是：
式I化合物              2.0mg/ml
二水合柠檬酸钠(USP)    1.64mg/ml
无水柠檬酸(USP)        0.85mg/ml
一水合右旋糖(USP)      50.24mg/ml
盐酸(10％)             足量至pH4.8(pH
                       4.6-5.0)
氢氧化钠(10％)         足量至pH4.8(pH
                       4.6-5.0)
注射用水(USP)          足量至1.0ml
式I化合物的IV溶液如下配制：将注射用水加热至60℃。然后加入柠檬酸钠、柠檬酸和右旋糖，搅拌直至溶解。将式I化合物的水浆加至上述混合物中，搅拌至溶解。在搅拌下使混合物冷却至25℃。测量pH，需要时调节pH。需要时用注射用水使所述混合物达到体积。过滤所述混合物，填充至灌输容器中，加盖，最终湿热灭菌。
用于IV给药的水溶液可放在选自袋、瓶、小瓶、大容积肠道外、小容积肠道外、预充液注射器和片匣的容器中。意识到小瓶是一种瓶。但本领域技术人员用术语“瓶”意指较大的瓶，而用“小瓶”意指较小的瓶。优选所述容器是袋、瓶、小瓶或预充液注射器。更优选所述容器是袋或瓶。最优选所述容器是袋。容器的形状和/或尺寸不重要。优选所述容器是足以容纳25至2000ml IV溶液的袋。优选所述式I化合物混合物以100、200或300ml溶液的量放入袋中，但更小或更大的体积也可接受。
本领域技术人员公知IV溶液必须是无菌的。虽然有许多方法使IV溶液灭菌，但优选最终使式I化合物的IV溶液湿热或蒸汽灭菌。使用术语最终“湿热灭菌”时，意指并包括蒸汽灭菌法。
使IV溶液最终湿热灭菌时，将所述溶液放在容器中，(1)储存在该容器中然后从中移至最终给药的容器中，或者(2)储存在该容器中然后由该容器中给药将所述IV溶液输送给患者。因而，式I化合物不与要在其中最终湿热灭菌和储存/储存-给药的容器反应是必要的。
已发现所述容器-溶液接触表面由至少50％聚烯烃制成时，在最终湿热灭菌期间和之后式I化合物的损失明显减少。所述容器-溶液接触表面材料主要是聚烯烃是必要的；所述容器的剩余部分可由聚烯烃或其它材料制成。优选所述容器-溶液接触表面由约50至约100％聚烯烃制成。更优选所述容器-溶液接触表面由约70至约90％聚烯烃制成。更优选所述容器-溶液接触表面由约80％聚烯烃制成。甚至更优选所述容器-溶液接触表面由聚烯烃制成。
聚烯烃包括例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯和聚戊烯及其共聚物和混合物。优选所述聚烯烃选自聚乙烯和聚丙烯。更优选所述聚烯烃是聚丙烯或聚丙烯和聚乙烯的混合物。
所述含水的药物组合物的确切给药剂量和频率取决于式I化合物和所用抗菌剂的特定组合、被治疗情况、被治疗情况的严重程度、患者的年龄、体重、身体状况、所述个体可采用的其它疗法，如本领域技术人员所公知，可通过测量患者血液中所述抗菌剂的血液含量或浓度和/或患者对被治疗情况的反应更精确地确定。
定义
所有温度均为摄氏度。
生理盐水意指0.9％氯化钠水溶液。
使用溶剂对时，所用溶剂的比例为体积/体积(v/v)。
使用固体在溶剂中的溶解度时，固体与溶剂之比为重量/体积(wt/v)。
足量至(qsad)意指加入足量的所述物质使最终组合物达到规定体积。
实施例
在没有其它细节的情况下，相信本领域技术人员可用上述描述最充分地实施本发明。以下详细的实施例描述如何制备各种化合物和/或执行本发明的各种方法，必须解释为只是说明性的，不以任何方式限制前面的公开。本领域技术人员将迅速地认识到关于反应物及反应条件和技术的适当改变。
制剂1 式I化合物的无菌溶液：
式I化合物               2.0mg/ml
二水合柠檬酸钠(USP)     1.64mg/ml
无水柠檬酸(USP)         0.85mg/ml
一水合右旋糖(USP)       50.24mg/ml
盐酸(10％)              足量至pH4.8(pH
                        4.6-5.0)
氢氧化钠(10％)          足量至pH4.8(pH
                        4.6-5.0)
注射用水(USP)           足量至1.0ml
实施例1  式I化合物和硫酸双生霉素
使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购的庆大霉素浓缩物混合。一混合物储存在4℃下，另一混合物储存在23℃下。在1、3、5和7天时采集混合物样品。测试所述样品的化学和物理稳定性。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过5天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购庆大霉素浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例2  式I化合物和硫酸妥布霉素
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购妥布霉素浓缩物混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过1天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购妥布霉素浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例3  式I化合物和氨曲南
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购再造氨曲南混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过7天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购再生氨曲南的混合物可用于人类使用。
实施例4  式I化合物和头孢唑啉钠
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购再造头孢唑啉混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过3天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购头孢唑啉浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例5  式I化合物和头孢他定
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购再造头孢他定混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过1天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购头孢他定浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例6  式I化合物和哌拉西林钠
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购再造头哌拉西林混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过3天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购哌拉西林浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例7  式I化合物和环丙沙星
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购环丙沙星浓缩物混合。样品的结果表明在23℃下经过7天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购环丙沙星浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例8  式I化合物和氧氟沙星
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购氧氟沙星浓缩物混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过7天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购氧氟沙星浓缩物的混合物可用于人类使用。
实施例9  式I化合物和左氟沙星
按实施例1的方法并进行非决定性的改变，使式I化合物的无菌溶液(制剂1)与商购左氟沙星浓缩物混合。两温度下样品的结果表明在4℃下经过7天和在23℃下经过7天时有良好的化学和物理稳定性。可以得出结论：式I化合物和商购左氟沙星浓缩物的混合物可用于人类使用。

Claims (51)

1.一种式I的化合物
Figure A0180986700021
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫吗啉基)-3，5-二氟苯基]-2-氧代-1，3-噁唑啉-5-基}甲基)乙酰胺。
3.权利要求1的化合物用于制备治疗哺乳动物细菌感染的药物的用途。
4.权利要求2的用途，其中权利要求1的化合物经肠道外、局部、直肠、或鼻内给药。
5.权利要求2的用途，其中口服权利要求1的化合物。
6.权利要求4的用途，其中肠道外给药是皮下、静脉内、肌肉内、真皮内、鞘内、眼内、心室内注射。
7.权利要求3的用途，其中所述化合物的给药剂量为约0.1至约100mg/kg体重/天。
8.权利要求3的用途，其中所述化合物的给药剂量为约1至约50mg/kg体重/天。
9.权利要求3的用途，其中所述感染是皮肤感染。
10.权利要求3的用途，其中所述感染是眼睛感染。
11.权利要求3的用途，其中所述哺乳动物是人类。
12.权利要求3的用途，其中所述哺乳动物是动物。
13.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的用于IV给药的含水药物组合物。
15.权利要求14的含水药物组合物，其中所述含水组合物是一种溶液。
16.权利要求15的含水药物组合物，其中所述溶液是无菌的。
17.权利要求14的含水药物组合物，其中所述IV药物组合物在容器中，所述容器-溶液接触表面材料由至少50％聚烯烃制成。
18.权利要求17的含水药物组合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、大容积肠道外、小容积肠道外、预充液注射器或片匣。
19.权利要求18的含水药物组合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、或预充液注射器。
20.权利要求17的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由聚烯烃或主要由聚烯烃制成。
21.权利要求20的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由约50至约100％聚烯烃制成。
22.权利要求20的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由约70至约90％聚烯烃制成。
23.权利要求20的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由聚烯烃制成。
24.权利要求23的含水药物组合物，其中所述聚烯烃选自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯和聚戊烯及其共聚物和混合物。
25.(a)药物有效量的权利要求1的化合物或其药物有效的盐；和(b)药物有效量的至少一种抗生素或其药物有效的盐用于治疗哺乳动物细菌感染的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述抗生素是阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢氯、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢氨呋肟、氯拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、甲红霉素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、二甲胺四环素、四环素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧苄啶、或万古霉素。
27.一种用于治疗哺乳动物中由革兰氏阳性细菌引起的细菌感染的用途，包括给所述哺乳动物施用(a)药物有效量的权利要求1中所示式I化合物或其药物有效的盐；和(b)药物有效量的至少一种抗生素或其药物有效的盐。
28.权利要求27的用途，其中所述抗生素是阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢氯、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢氨呋肟、氯拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、甲红霉素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、二甲胺四环素、四环素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧苄啶、或万古霉素。
29.一种用于治疗哺乳动物中由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的用途，包括给所述哺乳动物施用(a)药物有效量的权利要求1的化合物或其药物有效的盐；和(b)药物有效量的一或多种抗生素或其药物有效的盐。
30.权利要求29的用途，其中所述抗生素是阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢氯、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢氨呋肟、氯拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、甲红霉素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、二甲胺四环素、四环素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧苄啶、或万古霉素。
31.权利要求25-30之任一的用途，其中权利要求1的化合物和所述其它抗生素经肠道外、局部、直肠、或鼻内给药。
32.权利要求25-30之任一的用途，其中口服权利要求1的化合物和所述其它抗生素。
33.权利要求31的用途，其中肠道外给药是皮下、静脉内、肌肉内、真皮内、鞘内、眼内、心室内注射。
34.权利要求25-30之任一的用途，其中所述感染是皮肤感染。
35.权利要求25-30之任一的用途，其中所述哺乳动物是人类。
36.权利要求25-30之任一的用途，其中所述哺乳动物是动物。
37.权利要求31的用途，其中所述式I化合物和所述抗生素相伴给药。
38.权利要求31的用途，其中所述式I化合物和所述抗生素同时给药。
39.一种组合物，包括：
(a)药物有效量的权利要求1中所示式I化合物或其药物有效的盐；(b)药物有效量的一或多种抗生素或其药物有效的盐；和(c)药学上可接受的载体。
40.权利要求39的组合物，其中所述抗生素是阿米卡星、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢氯、头孢替坦、头孢西丁、头孢罗齐、头孢氨呋肟、氯拉卡比、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢泊肟、头孢他定、头孢布坦、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、甲红霉素、地红霉素、青霉素G、氯唑西林、双氯青霉素、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、萘啶酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、西洛沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧苄啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、多西环素、二甲胺四环素、四环素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、Quinupristin、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧苄啶、或万古霉素。
41.一种用于IV给药的含水药物组合物，包括：(a)药物有效量的权利要求1的化合物或其药物有效的盐；和(b)药物有效量的选自阿米卡星、氨曲南、庆大霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗匹宁、头孢替坦、头孢西丁、头孢氨呋肟、头孢哌酮、头孢氨噻、头孢他定、头孢去甲噻肟、头孢曲松、头孢平、阿齐霉素、氨苄西林、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、羧噻吩青霉素、环丙沙星、左氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、二甲胺四环素、氯霉素、克林霉素、甲硝唑、万古霉素、头孢唑啉、青霉素G、萘夫西林、氧氟沙星和苯唑西林的至少一种抗生素。
42.权利要求41的含水药物组合物，其中所述含水组合物是一种溶液。
43.权利要求41的含水药物组合物，其中所述溶液是无菌的。
44.权利要求41的含水药物组合物，其中所述IV药物组合物在容器中，所述容器-溶液接触表面材料由至少50％聚烯烃制成。
45.权利要求44的含水药物组合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、大容积肠道外、小容积肠道外、预充液注射器或片匣。
46.权利要求45的含水药物组合物，其中所述容器是袋、瓶、小瓶、或预充液注射器。
47.权利要求44的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由聚烯烃或主要由聚烯烃制成。
48.权利要求44的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由约50至约100％聚烯烃制成。
49.权利要求44的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由约70至约90％聚烯烃制成。
50.权利要求44的含水药物组合物，其中所述容器-溶液接触表面由聚烯烃制成。
51.权利要求50的含水药物组合物，其中所述聚烯烃选自聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异戊二烯和聚戊烯及其共聚物和混合物。
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