KR20030010721A - 티아진 옥사졸리디논 - Google Patents

티아진 옥사졸리디논

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KR20030010721A
KR20030010721A KR1020027017088A KR20027017088A KR20030010721A KR 20030010721 A KR20030010721 A KR 20030010721A KR 1020027017088 A KR1020027017088 A KR 1020027017088A KR 20027017088 A KR20027017088 A KR 20027017088A KR 20030010721 A KR20030010721 A KR 20030010721A
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KR1020027017088A
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마이클 알. 바바친
게리 이. 주렌코
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
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Publication date
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은 항미생물제로 유용한 티아진 옥사졸리디논을 제공한다.

Description

티아진 옥사졸리디논 {A Thiazine Oxazolidinone}
옥사졸리디논 항균제는 다제 내성 황색 포도상구균 및 연쇄상구균 등의 그람양성 호기성 박테리아, 헤모필루스 인플루엔자 및 엠.카타르알리스(M. catarrhalis) 등의 그람음성 호기성 박테리아는 물론 박테로이드속 및 클로스토리듐 종 등의 혐기성 미생물 및 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 및 조형결핵균 (Mycobacterium avium) 등의 내산성(acid-fast) 미생물을 포함하는 인간 및 가축의 여러 병원균에 대하여 광범위한 활성을 갖는 신종 합성 항균제이다. 또한, 화학적인 화합물류로서, 옥사졸리디논은 일반적으로 내인성 및 식이성 아민, 티라민, 및 기타 교감 신경 흥분성 아민에 의한 급성 혈압 상승을 방지하는 효소인 모노아민 옥시다제(MAO)를 어느 정도 저해하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 잠재적인 약물 상호작용에서 비롯된 부작용을 없애기 위해서 최소의 MAO 저해 활성을 갖는 옥사졸리디논 항생제를 개발하고자 하는 요구가 있다.
본 발명은 N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드를 제공한다. 본 발명의 화합물은 인간 및 동물의 그람양성 병원균에 대하여 강력한 활성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 예상치 못했던 약한 MAO 저해 활성을 갖는데, 모노아민 옥시다제의 강력한 저해는 MAO에 의해 통상적으로 대사되는 다른 화합물의 제거율을 변화시킬 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물의 약한 MAO 활성은 잠재적인 약물 상호작용을 최소화시키거나 없애는 능력을 갖는다는 것을 나타낸다.
또한, 많은 그람양성 미생물들은 다른 항생제에 대해 상당 수준의 내성이 있다. 그러나, N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드는 다른 그람양성 항생제에 대하여 내성이 있는 그람양성 병원균에 대하여 강력한 활성을 나타낸다. 그러므로, 의약 치료법에 있어서 본 발명의 화합물과 다른 그람양성균 항생제를 조합하는 것은 광범위한 적용 범위 및 상승효과적 상호작용을 달성하는 데 유리하다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 그람양성균 항생제와 조합하여 사용함으로써 포유동물의 그람양성균 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 의약 치료법에 있어서, 의사들은 감염증이 그람양성균에 의한 것인지 또는 그람음성균에 의한 것인지 또는 둘다에 의한 것인지 확실하게 알지 못한다. 그러므로, 잠재적으로 혼재되어 있는 감염증의 모든 병원균을 포괄하는 조합 치료법이 요구된다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 다른 그람음성균 항생제와 함께 조합하여 사용하는 조합 치료법을 제공한다.
또한, 본 발명은 경구 및 정맥내 투여에 적합한 조성물을 제공한다.
미국 특허 제5,880,118호는 치환된 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논 항미생물제를 기술하고 있다. 미국 특허 제6,968,962호는 4 내지 8원 헤테로시클릭 고리에 C-C 결합을 갖는 페닐옥사졸리디논을 기술하고 있다. 미국 특허 제5,981,528호는 항생 옥사졸리디논 유도체를 기술하고 있다. PCT 특허 출원 일련 번호 제PCT/US00/28872호는 리네졸리드 및 다른 항균제의 혼합물을 기술하고 있다.
전술한 참고 문헌들 중 어떤 것에도 본 발명의 화합물, 이들의 조합 치료법 및 이들의 신규한 조성물에 관한 구체적인 설명이 없었다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 옥사졸리디논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 그람양성균 항생제와 조합하여 그람양성균 감염증을 치료할 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 그람양성균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 다른 그람음성균 항생제와 조합하여 그람양성균 및 그람음성균 감염증을 치료할 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 그람양성균 및 그람음성균 감염증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 그람양성균 항생제를 포함하는 그람양성균 감염증을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 그람음성균 항생제를 포함하는 그람양성균 및 그람음성균 감염증을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 그람음성균 항생제를 포함하는 그람양성균 및(또는) 그람음성균 감염증을 치료하기 위한 정맥내 투여에 적합한 수성 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 그람음성균 항생제를 포함하는 그람양성균 및(또는) 그람음성균 감염증을 치료하기 위한 경구 투여에 적합한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 그람양성균 및(또는) 그람음성균 감염증을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 신규한 화합물인 N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드, 그람양성균 및 그람음성균에 의한 감염 질환에 대한 신규한 항미생물제 조합 치료법 및 특히 경구 및 정맥내 투여에 유용한 조성물에 관한 것이다.
정의
"항생제"라는 용어는 본 발명의 화합물 이외의 항균제를 말한다.
구체적으로, 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카르베프, 세프디니르, 세피심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리아손, 세페핌, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 페니실린 G, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트리메토프림, 술피속사졸, 술파메톡사졸, 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클린다마이신, 퀴누프리스틴, 포스포마이신, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 리팜핀, 트리메토프림 및 반코마이신을 언급할 수 있다. 이들 모두 공지되어 있다. 이들은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 문헌 [PHYSICIANS' DESK REFERENCE, the 53rdEdition (1999)] 또는 미국 식약청의 [Orange book]에 언급된 참고 자료들에 따라서 제조할 수 있다.
"그람양성균 항생제"라는 용어는 그람양성균 미생물에 대하여 활성인 항균제를 말한다.
"그람음성균 항생제"라는 용어는 그람음성균 미생물에 대하여 활성인 항균제를 말한다.
제조 방법
본 발명의 화합물인 N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드는 이하 본원에서 기술된 절차에 따라서 제조할 수 있다.
방법 1
단계 1
4-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)티오모르폴린의 제조
2,6-디플루오로-4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (992 ㎎, 3.23 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 용해시킨 후, 티오모르폴린 (0.487 ㎖, 4.85 mmol)을 적가하였다. 이후, 반응물을 질소하에 16 시간 동안 환류시켰다 (70 ℃). 이후, 반응물을 질소하에 주말내내 (56 시간) 교반하면서 실온에서 냉각시켰다. 이 때, 박층 크로마토그래피로 반응의 종결 여부를 확인하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 노란색 고체를 수득한 후, 실리카겔 (25 g)로 흡착시켰다. 이후, 물질을 5％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 더 많은 실리카겔 (75 g, 헥산으로 팩킹함) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 535 ㎎ (64％)을 고체로 수득하였다. 융점: 104 내지 105 ℃.
MS (EI) m/z (상대적 세기) 260 (M+, 81), 260 (81), 245 (24), 213 (31), 186 (99), 156 (18), 140 (18), 139 (14), 74 (15), 56 (26), 46 (32).
단계 2
벤질 3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐 카르바메이트의 제조
4-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)티오모르폴린 (27.5 g, 0.106 mol)을 테트라히드로푸란 80 ㎖에 용해시킨 후, 물 중에 라니 니켈 촉매 슬러리 6.0 g이 들어 있는 파르 병에 넣었다. 또한, 30％ 물/테트라히드로푸란 180 ㎖를 파르 병에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 밤새 파르 진탕기에서 40 psi로 수소화시켰다. 반응시키는 동안 몇 차례 더 많은 수소를 첨가하였다. 다음날 아침, 박층 크로마토그래피로 반응이 완결되었는지를 확인하였다. 여과 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척하면서 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 물 50 ㎖를 추가로 첨가하고, 테트라히드로푸란/물 용액을 빙조로 0 ℃로 냉각시켰다. 고체 중탄산나트륨 (35.5 g, 0.423 mol) 및 벤질 클로로포르메이트 (27.04 g, 22.6 ㎖, 0.158 mol)를 첨가한 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 주말내내 질소하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 분별 깔때기에 옮겨, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 추출물을 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 짙은 오렌지빛 갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축하여 표제 화합물 24.23 g (63％)을 고체로 수득하였다. 융점: 132.5 내지 134.5 ℃.
m/z에 대하여 MS (ESI+) 365 (M+H)+, m/z에 대하여 MS (ESI-) 363 (M-H)-.
단계 3
N-({(5S)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조
벤질 3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐 카르바메이트 (4.27 g, 11.71 mmol)를 (S)-N-[2-(아세틸옥시)-3-클로로프로필]아세트아미드 (2 당량, 4.54 g, 23.42 mmol)와 함께 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 생성된 용액을 무수 메탄올 (2 당량, 0.75 g, 0.95 ㎖, 23.42 mmol)로 처리한 후, tert-부톡시화 리튬 (헥산 중의 1.0M 용액, 35.13 ㎖, 35.13 mmol)을 주사기 펌프를 통하여 2 시간 동안 첨가하였다. 이후, 2상의 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응물을 아세트산 (2 당량, 1.41 g, 1.34 ㎖, 23.42 mmol)으로 급냉시킨 후, 메탄올 13 ㎖를 첨가하여 헥산층에서 생성물을 추출하였다. 상을 분리하고, 헥산층을 4:1 메탄올:물 용액으로 3회 세척하였다. 메탄올 추출물을 원래 N,N-디메틸포름아미드 층과 합하고, 합한 층을 메틸렌 클로라이드와 물로 추출하였다. 이후, 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 2％와 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 용액으로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.43 g을 회백색 고체 (79％)로 수득하였다. 융점: 187 내지 188.5 ℃.
m/z에 대하여 MS (ESI+) 372 (M+H)+, m/z에 대하여 MS (ESI+) 394 (M+Na)+, m/z에 대하여 MS (ESI-) 370 (M-H)-.
단계 4
N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조
N-({(5S)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (13.36 g, 35.97 mmol)를 25％ 물/아세톤의 용액에 용해시킨 후, 이어서 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (3 당량, 12.64 g, 107.91 mmol) 및 촉매량의 오스뮴 테트록시드 (2.8 ㎖)로 처리하였다. 반응물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 오스뮴 테트록시드 2 ㎖를 추가로 첨가하였다. 4-메틸모르폴린 N-옥시드 2 당량 및 오스뮴 테트록시드 2.5 ㎖를 몇 시간이 지난 후 추가로 첨가하였다. 반응물을 질소하에 다시 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응이 종결되었다. 반응 혼합물을 황산수소나트륨 용액으로 급냉시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 황산수소나트륨과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 이후, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드, 이후 2％와 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 용액으로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축하여 표제 화합물 11.99 g (83％)을 백색 고체로 수득하였다. 융점: 187 내지 189.5 ℃.
m/z에 대하여 MS (ESI+) 404 (M+H)+, m/z에 대하여 MS (ESI+) 426 (M+Na)+, m/z에 대하여 MS (ESI-) 402 (M-H)-.
방법 2
단계 1
4-(2,6-디플루오로페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드의 제조
염화알루미늄 (310 g, 2.3 mol)을 클로로벤젠 (2.5 ℓ)에 첨가하여 흐린 녹색 현탁액을 수득하였다. 비닐 술폰 (230 ㎖, 2.3 mol)을 깔때기를 통하여 첨가하였다. 2,6-디플루오로아닐린 (250 ㎖, 2.3 mol)을 깔때기를 통하여 첨가하였다. 밝은 갈색 용액을 110 ℃로 가열하였다. 종결 후, 열원을 제거하고, 흑색 용액을 70 ℃에서 자가-냉각시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (4 ℓ) 및 빙수 (5 ℓ)로 급냉시켰다. 수상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분지쇄 옥탄 (3 ℓ)을 첨가한 후, 30 분 동안 0 ℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 분지쇄 옥탄 (2×500 ㎖)으로 세척하였다. 조 흑색 고체를 메틸렌 클로라이드 (3 ℓ)에 용해시킨 후, SiO2플러그 (1.8 ㎏)에 넣었다. 투명해질 때까지 컬럼을 디클로로메탄 (16 ℓ)으로 용출시켰다. 메틸렌 클로라이드 용액을 농축시켜 밝은 갈색 고체 (387 g 또는 68％ 수율)를 수득하였다. 이 고체를 가온한 에틸 아세테이트 (3 ℓ)에 용해시킨 후, 헥산 (900 ㎖)을 첨가하였다. 흑색 용액을 밤새 실온에서 자가-냉각시켰다. 밝은 호박색 침상 결정을 여과하고, 헥산 (4 ×250 ㎖)으로 세척하였다. 고체를 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (55％ 재결정 수율의 제1 수확물) 314 g을 수득하였다.
1H NMR (CDC13) (δ) : 7.08 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.18 (m, 4H).
단계 2
4-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드의 제조
아세트산 3 ℓ 중의 실시예 1의 생성물 (300 g, 1.21 mol)의 현탁액에, 질산 (255 ㎖, 약 6 mol, 발연, 90％)을 실온에서 30 분 동안 첨가하였다. 노란색 침전물이 수분내에 형성되었고, 시간이 지남에 따라 증가하였다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 방치시킨 후, 물 6 ℓ에 부었다. 2 시간 동안 교반한 후, 노란색 현탁액을 여과하였다. 침전물을 물 (1.5 ℓ ×3) 및 EtOH (0.5 ℓ ×2)로 세척하고, 50 ℃에서 밤새 오븐 건조시켜 표제 화합물 333 g (94％)을 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) (δ) : 8.05 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.26 (m, 4H).
단계 3
4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로아닐린의 제조
실시예 2의 생성물 (7.0 ㎏, 24 mol, 1.0 당량)을 오토클레이브에 첨가하였다. 라니 니켈 (1.4 ㎏)을 활성화시키고, THF 4 ℓ에 현탁시켰다. 슬러리를 오토클레이브에 첨가한 후, THF (66 ℓ)를 추가로 첨가하였다. 반응이 종결될 때까지 혼합물을 40 ℃, H240 psi하에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 다음 단계에 바로 사용하였다. 여액의 일부를 농축시키고, 이소프로판올로 재결정시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) (δ) : 6.17 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 4H).
단계 4
이소부틸 4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐카르바메이트의 제조
THF 중의 실시예 3의 생성물 (12.6 ㎏, 48 mol, 1.0 당량)의 용액을 함유한 400 ℓ 유리관 반응기에 47％ 탄산칼륨 용액 (14.1 ㎏, 48 mol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 45 ℃에서 가열하였다. 반응 온도를 45 ℃ 내지 55 ℃로 유지시키면서 이소부틸 클로로포르메이트 (7.2 ㎏, 53 mol, 1.1 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 45 ℃와 55 ℃에서 교반하였다. 일단 반응이 종결된 후, 15 분 동안 물 (45 ℓ)을 서서히 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 냉각시키고, 상을 분리하였다. THF 용액을 이소프로판올 150 ℓ 및 물 50 ℓ 현탁액과 교환하였다. 슬러리를 5 ℃에서 냉각시켰다. 이후, 노란색 슬러리를 여과하고, 케이크를 차가운 이소프로판올 (2×30 ℓ)로 세척하였다. 노란색 고체를 60 ℃ N2로 건조하여 표제 화합물을 고체 (14.2 ㎏, 82％ 수율)로 수득하였다.
1H NMR (CDC13) (δ) : 7.02 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 0.94 (d, 6H).
단계 5
N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)페닐]-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조
무수, 질소로 퍼징시킨 400 ℓ 유리관 반응기에 LiOtBu (6.96 ㎏, 87 mol, 3당량), 실시예 4의 생성물 (10.50 ㎏, 29 mol, 1.0 당량) 및 분지쇄 옥탄 (70 ℓ)을 첨가하였다. 슬러리를 약 20 ℃로 냉각시켰다. 이후, DMF (10 ℓ)를 25 분 동안 서서히 첨가하고, 슬러리를 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 (1.86 ㎏, 58 mol, 2.0 당량)을 25 분 동안 서서히 첨가하였다. 관을 분지쇄 옥탄 (1 ℓ)으로 헹구고, 슬러리를 약 15 ℃에서 교반하였다. 무수, 질소로 퍼징시킨 200 ℓ 유리관 반응기에 (S)-N-[2-(아세틸옥시)-3-클로로프로필]아세트아미드 (11.22 ㎏, 58 mol, 2.0 당량) 및 DMF (9.4 ℓ)를 첨가하였다. (S)-N-[2-(아세틸옥시)-3-클로로프로필]아세트아미드는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.37, No.44, pp. 7937-7940] 및 국제 특허 공개 제WO9924393호에 기술되어 있는 절차에 따라서 제조할 수 있다. 고체가 완전히 용해되는 동안 용액을 약 25 ℃ 내지 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 15 ℃ 내지 16 ℃로 온도를 유지하면서 이 밝은 노란색 용액을 1.5 시간 동안 슬러리에 서서히 첨가하였다. 관을 분지쇄 옥탄 (20 ℓ)으로 헹궜다. 15 시간 째에, HPLC 분석은 약 94％가 전환되었음을 나타냈다. 빙초산 (3.48 ㎏, 58 mol, 2.0 당량)을 30 분 동안 서서히 첨가한 후, 메탄올 (14 ℓ)로 관을 헹궜다. 2상의 용액을 1 시간 동안 교반한 후 분리하였다. 상층의 유기상을 메탄올 (14 ℓ) 및 DW 수 (4.7 ℓ)로 재추출하였다. 층을 분리시켰다. 합한 아래층의 유기 상에 CH2Cl2(32 ℓ) 및 DW 수 (32 ℓ)를 첨가하였다. 2상의 용액을 교반하고 층을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 (2×11 ℓ) 재추출하였다. 합한 유기층을 이후 진공하에 증발시켜 약 70 ℓ가 되게 하고, 증발시키면서 n-BuOH (210 ℓ)를 서서히 첨가하여 총 부피가 약 80 ℓ가 되게 하였다. 첨가가 종결된 후, 슬러리를 최종 부피 약 58 ℓ가 되게 농축시키고, 약 40 ℃에서 냉각시켰다. 이소프로필 알콜 (53 ℓ)을 30 분 동안 슬러리에 서서히 첨가한 후, 추가로 2 시간 동안 0 ℃에서 서서히 냉각시켰다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 케이크를 차가운 이소프로판올 (3×53 ℓ)로 3 회 세척하였다. 노란색 고체를 60 ℃ N2에서 건조시켜 표제 화합물을 고체 (9.3 ㎏, 79％ 수율)로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) (δ) : 1.83 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.70 (dd, J = 9.0 Hz, J = 7.9Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69-4.78 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
활성 데이타
문헌 ["Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3rd. ed., published 1993 by the National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA]에 기술되어 있는 아가 희석 (agar dilution)에 의한 최소 저해 농도 (MIC) 측정법 등의 표준 시험 절차를 이용하여 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 측정할 수 있다. 황색 포도상구균에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 표 1에 나타냈다.
MAO-A를 저해하는 활성이 약하거나 거의 없는 옥사졸리디논은 잠재적인 약물 상호작용을 최소화시키거나 제거하는 잠재력을 갖는다. 이하 절차를 이용하여 본 발명의 화합물의 MAO 저해 활성에 대하여 시험하였다.
인간 MAO-A에 대한 효소 분석은 효소에 의한, 착색된 반응 생성물의 형성에 의존한다. 이 생성물은 분광계로 421 nm에서 검출하였다. 색원성 기질은 1-메틸-4-(1-메틸-2-피릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘이었다. 막 결합, 인간 태반 MAO-A를 용해하고, 기술한 바와 같이 여과하고, 농축액 (㎖ 당 5 nmol)으로 사용하였다. 문헌 [Flaherty P, Castagnoli K, Wang Y-X, Castagnoli Jr. N., J Med Chem. Vol. 39, p. 4756, (1996)] 참조.
원액 - 37 ℃에서 pH 7.3인 50 mM 인산나트륨 원액을 제조하였다. 시험 화합물의 원액 (50 mM)을 DMSO 중에 제조하였다. 원액 50 mM의 일련의 희석액을 DMSO 중에 제조하여 20 mM 내지 0.3125 mM 범위의 추가의 원액을 제조하였다. 이 원액을 이후 필요할 때까지 냉동시켰다. 원액을 분석 시점에서 최종 효소 분석 부피가 1/100이 되도록 희석하였다. 색원성 기질의 10 mM 원액을 50 mM 인산염 완충액 중에서 제조하고, 분취한 후 사용시까지 냉동시켰다.
효소 분석 - SPECTRAmax 250 마이크로플레이트 분광계 (미국 캘리포니아주 선빌 소재 몰레큘러 디바이스 코포레이션)로 최초 속도를 측정하였다. 분석 용액의 최종 조성물은 pH 7.3의 0.05 M 인산나트륨, 80 mM의 기질, 500 mM 이하의 저해제 농축액, 1％ DMSO 및 421 nm에서 1분 당 0.0015 내지 0.002의 흡광도 변화를 나타내게 하기에 충분한 효소였다. 반응을 37 ℃에서 실행하였다. 반응시킨 후,421 nm에서 흡광도의 증가를 기록하였다. 저해제를 15 분 동안 반응 혼합물 중의 MAO-A에 미리 인큐베이션하여 반응을 개시하였다. 하기 방정식을 이용하여 최초 속도 데이타로부터 Ki 값을 결정하였다. 문헌 [Segel, I.H., Enzyme Kinetics. Vol. 957, p. 105, (1975). Wiley Interscience. NY., NY. ％Inh.=100*[I]/([I]+Ki(1+[S]/Km(s))] 참조. 결과를 또한 하기 표 1에 나타냈다.
(화학식 1의 화합물과 리네졸리드의 비교)
화합물 MIC90 1황색 포도상 구균 (52 단리물), 메티실린-내성 (㎍/㎖) MAO-A Ki2(μM)
화학식 1의 화합물 2 101
리네졸리드 4 53
1MIC90= 단리물의 90％를 저해하는 데 필요한 최소 저해 농도 (숫자가 적을수록 좋다).2Ki는 인간 모노아민 옥시다제 A (숫자가 클수록 좋다)
제약 염
화학식 I의 화합물은 그의 고유의 형태 또는 염으로 사용할 수 있다. 안정한 무독성 산 또는 염기 염을 형성하는 것이 바람직한 경우, 화합물을 제약상 허용되는 염으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산에서 형성된 유기 산 부가 염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 에토글루타레이트 및 글리세로포스페이트를들 수 있다. 적합한 무기 염은 또한 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함하는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 예를 들어, 아민 등의 충분히 염기성인 화합물을 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 적합한 산과 반응시키는 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여 수득할 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
단독/조합 치료법에 이용하는 투여
그람양성 미생물에 의한 감염성 질환에 대항(combate)하는 데 있어서, 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 그람양성 미생물에 대하여 활성인 다른 항생제와 조합하여 사용할 수 있다. 그람양성 항생제 중 몇몇은 그람음성 미생물에 대하여도 활성일 수 있다.
이러한 그람양성균 항생제의 예를 표 2에 나타냈다.
화학식 I의 화합물의 조합 치료법에서 사용할 수 있는 그람양성 항생제
제제 LO DOSE HI DOSE STD DOSE
AMINOGLYCOSIDES
아미카신 15 ㎎/㎏/일
젠타마이신 1 ㎎/㎏/일 5 ㎎/㎏/일
0.5 ㎎/㎏/일 2.5 ㎎/㎏/일
스펙티노마이신 40 ㎎/㎏/일
토브라마이신 1 ㎎/㎏/일 5 ㎎/㎏/일
0.5 ㎎/㎏/일 5 ㎎/㎏/일
PENEMS
이미페넴/실라스타틴 62.5 ㎎ 1 g
6.25 ㎎/㎏ 25 ㎎/㎏
메로페넴 40 ㎎/㎏
0.5 ㎎/㎏ 2.5 ㎎/㎏
1st GEN CEPHS
세파드록실 0.25 g/일 2 g/일
30 ㎎/㎏/일
세파졸린 62.5 ㎎ 1.5 g
6.25 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
세팔렉신 62.5 ㎎ 500 ㎎
6.25 ㎎/㎏/일 50 ㎎/㎏/일
2nd GEN CEPHS
세파클로 62.5 ㎎ 500 ㎎
5 ㎎/㎏/일 40 ㎎/㎏/일
세포테탄 0.125 g 3 g
10 ㎎/㎏/일 80 ㎎/㎏/일
세폭시틴 0.25 g 3 g
20 ㎎/㎏/일 160 ㎎/㎏/일
세프로질 62.5 ㎎ 500 ㎎
1.87 ㎎/㎏/투여 15 ㎎/㎏/투여
세푸록심 187.5 ㎎ 3 g
31.25 ㎎ 500 ㎎
12.5 ㎎/㎏/일 150 ㎎/㎏/일
31.25 ㎎/㎏/일 500 ㎎/㎏/일
로라카르베프 50 ㎎ 400 ㎎
3.75 ㎎/㎏/일 500 ㎎/㎏/일
3rd GEN CEPHS
세프디니르 75 ㎎ 600 ㎎
세피심 50 ㎎ 400 ㎎
세포페라존 0.5 g/일 12 g/일
25 ㎎/㎏/일 150 ㎎/㎏/일
세포탁심 0.25 g 2 g
12.5 ㎎/㎏/투여 300 ㎎/㎏/일
세프포독심 25 ㎎ 400 ㎎ 10 ㎎/㎏/일
세프타지딤 62.5 ㎎ 2 g q8
25 ㎎/㎏/일 150 ㎎/㎏/일
세프티부텐 2.25 ㎎/㎏ 400 ㎎ 400 ㎎
세프토족심 0.25 g 4 g
12.5 ㎎/㎏/일 200 ㎎/㎏/일
세프트리아손 31.25 ㎎ 2 g
12.5 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
4th GEN CEPHS
세페핌 0.125 g 2 g
12.5 ㎎/㎏ 50 ㎎/㎏ q8
MACROLIDES
아지트로마이신 62.5 ㎎ 500 ㎎
62.5 ㎎ 500 ㎎
클라리트로마이신 62.5 ㎎ 500 ㎎ 7.5 ㎎/㎏/일
디리트로마이신 500 ㎎
1st GEN PENS
페니실린 G 2 백만 단위/일 3 천만 단위/일
2000 단위/㎏/일 400,000 단위/㎏/일
2nd GEN PENS
클록사시린 62.5 ㎎ 500 ㎎
12.5 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
디클록사실린 31.25 ㎎ 500 ㎎
3.125 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
나프실린 125 ㎎ 2 g
2.5 ㎎/㎏ 25 ㎎/㎏
옥사실린 62.5 ㎎ 2 g
125 ㎎ 1000 ㎎
25 ㎎/㎏/일 200 ㎎/㎏/일
12.5 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
3rd GEN PENS
아목시실린 62.5 ㎎ 875 ㎎
5 ㎎/㎏/일 45 ㎎/㎏
아목시실린/클라불란산 62.5 ㎎ 875 ㎎
6.25 ㎎/㎏/일 45 ㎎/㎏/일
암피실린 62.5 ㎎ 12 g/일 q4
6.25 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
암피실린/술박탐 0.375 ㎎ 3 g 300 ㎎/㎏/일
4th GEN PENS
메즐로실린 0.375 g 4 g 75 ㎎/㎏
피페라실린 1.5 g/일 24 g/일
25 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
피페라실린/타조박탐 240 ㎎/㎏/일
티카르실린 0.25 g 4 g
12.5 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
티카르실린/클라불라네이트 50 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
0.775 g 3.1 g
1st GEN QUINOLONES
날리딕산 55 ㎎/㎏/일
2nd GEN QUINOLONES
시프로플록사신 50 ㎎ 750 ㎎
2.5 ㎎/㎏/투여 15 ㎎/㎏/투여
62.5 ㎎ 750 ㎎
2.5 ㎎/㎏/투여 15 ㎎/㎏/투여
에녹사신 50 ㎎ 400 ㎎
로메플록사신 400 ㎎
노르플록사신 400 ㎎
오플록사신 50 ㎎ 400 ㎎
3rd GEN QUINOLONES
레보플록사신 62.5 ㎎ 750 ㎎
스파르플록사신 50 ㎎ 400 ㎎
4th GEN QUINOLONES
알라트로플록사신 50 ㎎ 300 ㎎
가티플록사신 50 ㎎ 400 ㎎
목시플록사신 400 ㎎
SULFAS
트리메토프림/술파메톡사졸 15 ㎎ 800 ㎎
3.75 ㎎/일 150 ㎎/일
술피속사졸 18.75 ㎎ 150 ㎎
술파메톡사졸 0.25 g 2 g
TETRACYCLINES
독시시클린 5 ㎎ 100 ㎎
미노시클린 25 ㎎ 200 ㎎
테트라시크린 62.5 ㎎ 500 ㎎
OTHER
클로람페니콜 12.5 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
클린다마이신 150 ㎎ 900 ㎎
37.5 ㎎ 450 ㎎
5 ㎎/㎏/일 40 ㎎/㎏/일
2 ㎎/㎏/일 25 ㎎/㎏/일
퀴누프리스틴/달포프리스틴 1.875 ㎎/㎏ 7.5 ㎎/㎏ q8
포스포마이신 3 g
니트로푸란토인 12.5 ㎎ 100 ㎎
1.25 ㎎/㎏/일 7 ㎎/㎏/일
리팜핀 2.5 ㎎/㎏ 600 ㎎/㎏
2.5 ㎎/㎏ 600 ㎎/㎏
트리메토프림 25 ㎎ 200 ㎎ 10 ㎎/㎏/일
반코마이신 1 g
2.5 ㎎/㎏ q6 15 ㎎/㎏ q8
그람양성 및 그람음성 미생물에 의한 감염성 질환에 대항하는 데 있어서, 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 그람음성 미생물에 대하여 활성인 다른 항생제와 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 그람음성 항생제의 예를 표 3에 나타냈다. 그람음성 항생제 중 몇몇은 그람양성 미생물에 대하여도 활성일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 조합 치료법에서 사용할 수 있는 그람음성 항생제
제제 LO DOSE HI DOSE STD DOSE
AMINOGLYCOSIDES
아미카신 15 ㎎/㎏/일
젠타마이신 0.75 ㎎/㎏/일 5 ㎎/㎏/일
0.5 ㎎/㎏ 2.5 ㎎/㎏
스펙티노마이신 40 ㎎/㎏
토브라마이신 0.75 ㎎/㎏/일 5 ㎎/㎏/일
0.5 ㎎/㎏/일 5 ㎎/㎏/일
PENEMS
이미페넴/실라스타틴 62.5 ㎎ 1 g
6.25 ㎎/㎏ 25 ㎎/㎏
메로페넴 40 ㎎/㎏
0.25 ㎎ 25 ㎎/㎏
2nd GEN CEPHS
세파클로 62.5 ㎎ 500 ㎎
5 ㎎/㎏/일 40 ㎎/㎏/일
세포테탄 0.125 g 3 g
10 ㎎/㎏/일 80 ㎎/㎏/일
세폭시틴 0.25 g 3 g
20 ㎎/㎏/일 160 ㎎/㎏/일
세프로질 62.5 ㎎ 500 ㎎
1.875 ㎎/㎏/투여 15 ㎎/㎏/투여
세푸록심 187.5 ㎎ 3 g
31.25 ㎎ 500 ㎎
12.5 ㎎/㎏/일 150 ㎎/㎏/일
31.25 ㎎/㎏/일 500 ㎎/㎏/일
로라카르베프 50 ㎎ 400 ㎎
3.75 ㎎/㎏/일 500 ㎎/㎏/일
3rd GEN CEPHS
세프디니르 75 ㎎ 600 ㎎ qd
세피심 50 ㎎ 400 ㎎
세포페라존 0.25 g/일 12 g/일
25 ㎎/㎏/일 150 ㎎/㎏/일
세포탁심 0.25 g 2 g
12.5 ㎎/㎏/투여 300 ㎎/㎏/일
세프포독심 25 ㎎ 400 ㎎ 10 ㎎/㎏/일
세프타지딤 62.5 ㎎ 2 g q8
25 ㎎/㎏/일 150 ㎎/㎏/일
세프티부텐 2.25 ㎎/㎏ 400 ㎎ 400 ㎎
세프토족심 0.25 g 4 g
12.5 ㎎/㎏/일 200 ㎎/㎏/일
세프트리아손 31.25 ㎎ 2 g
12.5 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
4th GEN CEPHS
세페핌 0.125 g 2 g
12.5 ㎎/㎏ 500 ㎎/㎏ q8
MACROLIDES
아지트로마이신 62.5 ㎎ 500 ㎎
62.5 ㎎ 500 ㎎
클라리트로마이신 62.5 ㎎ 500 ㎎ 7.5 ㎎/㎏/일
디리트로마이신 500 ㎎
3rd GEN PENS
아목시실린 62.5 ㎎ 875 ㎎
5 ㎎/㎏/일 45 ㎎/㎏
아목시실린/클라불란산 62.5 ㎎ 875 ㎎
6.25 ㎎/㎏/일 45 ㎎/㎏/일
암피실린 62.5 ㎎ 12 g/일 q4
6.25 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
암피실린/술박탐 0.375 ㎎ 3 g 300 ㎎/㎏/일
4th GEN PENS
메즐로실린 0.375 g 4 g 75 ㎎/㎏
피페라실린 1.5 g/일 24 g/일
25 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
피페라실린/타조박탐 240 ㎎/㎏/일
티카르실린 0.25 g 4 g
12.5 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
티카르실린/클라불라네이트 50 ㎎/㎏/일 300 ㎎/㎏/일
0.775 g 3.1 g
1st GEN QUINOLONES
날리딕산 55 ㎎/㎏/일
2nd GEN QUINOLONES
시프로플록사신 50 ㎎ 750 ㎎
2.5 ㎎/㎏/투여 15 ㎎/㎏/투여
62.5 ㎎ 750 ㎎
2.5 ㎎/㎏/투여 15 ㎎/㎏/투여
에녹사신 50 ㎎ 400 ㎎
로메플록사신 400 ㎎
노르플록사신 400 ㎎
오플록사신 50 ㎎ 400 ㎎
3rd GEN QUINOLONES
레보플록사신 62.5 ㎎ 750 ㎎
스파르플록사신 50 ㎎ 400 ㎎
4th GEN QUINOLONES
알라트로플록사신 50 ㎎ 300 ㎎
가티플록사신 50 ㎎ 400 ㎎
목시플록사신 400 ㎎
SULFAS
트리메토프림/술파메톡사졸 15 ㎎/200 ㎎
3.75 ㎎/일 150 ㎎/일
술피속사졸 18.75 ㎎ 150 ㎎
술파메톡사졸 0.25 g 2 g
TETRACYCLINES
독시시클린 5 ㎎ 100 ㎎
미노시클린 25 ㎎ 200 ㎎
테트라시클린 62.5 ㎎ 500 ㎎
OTHER
클로람페니콜 12.5 ㎎/㎏/일 100 ㎎/㎏/일
아즈트레오남 125 ㎎ 2 g
37.5 ㎎ 450 ㎎
5 ㎎/㎏/일 40 ㎎/㎏/일
2 ㎎/㎏/일 25 ㎎/㎏/일
포스포마이신 3 g
니트로푸란토인 12.5 ㎎ 100 ㎎
1.25 ㎎/㎏/일 7 ㎎/㎏/일
2.5 ㎎/㎏ 600 ㎎/㎏
트리메토프림 25 ㎎ 200 ㎎ 10 ㎎/㎏/일
표 2 및 3에서, "Lo Dose"라는 용어는 본 발명의 조합 치료법에 권장되는 최저 투여량을 의미한다. 이는 각각의 치료할 대상의 요건 및 세균 감염의 중증도에 따라서 훨씬 낮게 조정될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합할 때 가능한 최저 투여량은 0.1 ㎎일 수 있다. "Hi Dose"라는 용어는 조합 치료법에서 권장되는 최고 투여량을 의미한다. 이후, 미국 식약청 표준에 따라서 변화시킬 수 있다. "Std Dose"라는 용어는 본 발명의 조합 치료법에서 권장되는 표준 투여량을 의미한다. 각각의 치료할 대상의 요건 및 세균 감염의 중증도에 따라서 훨씬 낮게 조정될 수 있다. 특정 항생제는 권장되는 투여량 범위 이상일 수 있다.
일반적으로, 단독으로 또는 다른 항균제와 조합하여 투여되는 항균 유효량의 투여량의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하루에 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 400, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 ㎎의 범위일 수 있다. 활성 성분(들)의 투여량은 각각의 치료할 대상의 요건 및 세균 감염의 중증도에 따라 변할 수 있다.
원하는 투여량을 편리하게는 단독 투여형 또는 적절한 간격, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 이상의 하위 투여량으로 분할하여 투여하는 다중 투여형으로 분할할 수 있다. 하위 투여량 자체를 예를 들어, 대략 여러 회로 나누어 띠엄띠엄 투여 (예를 들어, 취입기로부터 여러 회 흡입하여 투여하거나 또는 눈에 점적제를 몇 방울 투여)하는 등 추가로 분할할 수 있다.
또한, 원하는 혈장 농도를 빠르게 달성하기 위하여 초기 투여되는 투여량이 최고 수치 이상으로 증가될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 한편, 초기 투여량은 최적 투여량보다 더 작을 수 있으며, 일일 투여량은 치료하는 동안 특정 상황에 따라 점차 증가할 수 있다.
조합 치료법의 경우, 화학식 I의 화합물을 다른 항생제와 순차 투여 또는 동시 투여할 수 있다. "순차 투여"라는 용어는 치료할 대상이 한 약물을 취한 후 5분 이내에 다른 약물을 취하는 것을 의미한다. "동시 투여"라는 용어는 치료할 대상이 한 약물을 취하는 동일한 치료 기간 내에 다른 약물을 취하는 것을 의미한다. 동일한 치료 기간은 바람직하게는 20 시간 내지 48 시간 이하이다.
조합 치료법의 경우, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 항생제는 동일한 물리적인 형태 또는 별도의 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 동일한 운반 비히클 또는 서로 다른 운반 비히클로 투여될 수 있다.
조합 치료법의 경우, 항생제 중 몇몇은 β-락타마제 저해제와 함께 사용할수 있다. 예를 들어, 이미페넴은 실라스타틴과 함께 사용할 수 있고, 암피실린은 술박탐과 함께 사용할 수 있으며, 피페라실린은 타조박탐과 함께 사용할 수 있고, 암피실린은 술박탐과 함께 사용할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 아미카신과 함께 사용하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 젠타마이신과 함께 사용하는 것이다.
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구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 트리메토프림/술파메톡사졸과 함께 사용하는 것이다.
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구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 독시시클린과 함께 사용하는 것이다.
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구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 테트라시클린과 함께 사용하는 것이다.
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구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 클로람페니콜과 함께 사용하는 것이다.
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구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 함께 사용하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포스포마이신과 함께 사용하는 것이다.
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구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 트리메토프림과 함께 사용하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 조합 치료법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 반코마이신과 함께 사용하는 것이다.
투여 경로
포유 동물 (예를 들어, 인간 및 동물)의 세균 감염증을 치료하거나 대항하기 위한 치료 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 다른 항생제와 조합하여 경구. 비경구, 국소, 직장 또는 비강내 투여할 수 있다.
비경구 투여는 전신 효과를 발생시키는 주사 또는 병소에 직접 주사를 포함한다. 비경구 투여의 예로는 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 수막강내, 안내, 심근내(intravetricular) 및 일반적인 주사 기술이 있다.
국소 투여는 예를 들어, 안염, 외이염 및 중이염을 포함하는 이염, 질염, 개방창 및 봉합된 상처 또는 폐쇄된 상처 및 피부염 등의 국소적으로 쉽게 접근할 수 있는 감염된 부위 또는 조직의 치료를 포함한다. 또한, 전신 효과를 일으키는 경피적 운반을 포함한다.
직장 투여는 좌제의 형태를 포함한다.
비강내 투여는 비강용 에어로졸 또는 흡입을 포함한다.
바람직한 투여 경로는 경구 및 정맥내 투여이다.
화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 항생제와 조합하여 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 트랩핑, 동결건조 공정 또는 분무 건조 등의 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적합한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 다양하다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께 조합하여 제제화할 수 있다. 적합한 담체는 본 발명의 화합물을 환자가 경구로 섭취할 수 있도록 정제, 환제, 로젠지제, 당의정, 캡슐제, 액제, 용액제, 유액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액제 등으로 제제화시킬 수 있는 것이다. 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제, 및 캡슐화제로서도 기능할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 슈크로스, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 젤라틴, 섬유질 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 또는 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 중합체 및 다른 제약상 허용되는 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
당의정 코어는 적합한 코팅으로 덮여 있다. 이 목적상, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및(또는) 이산화티탄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료는 서로 다른 조합의 활성 화합물의 투여를 확인하거나 또는 특성화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 조성물은 젤라틴으로 구성된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐은 물론 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨 등의 가소제로 구성된 연질의밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스 등의 충전제, 전분 등의 결합제 및(또는) 활석 또는 스테아르산마그네슘 등의 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액상 파라핀, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포르, 캡뮬, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 등의 적합한 액상 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 이러한 제제에 첨가될 수 있다.
액상 형태의 조성물은 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 계에 용해시키고, 임의로 적합한 통상적인 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 함유하는 용액을 제공할 수 있다.
또한, 화합물은 예를 들어, 주사, 환괴 주사 또는 연속 주입으로 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 비경구 투여용 제제는 예를 들어, 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여 용기 중에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 유액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제 등의 제제화 물질을 함유할 수 있다.
주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액, 적합하게는 생리학적으로 적합한 완충액 또는 생리 식염수 완충액 중에 제제화될 수 있다. 적합한 완충제는 오르토인산삼나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다.
또한, 화합물 또는 조성물은 주입 또는 주사에 의해서 정맥내 또는 복강내투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액제는 경우에 따라 무독성 계면활성제와 혼합한 물 중에서 제조할 수 있다. 또한, 분산액제는 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 저장하고 사용하는 통상의 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 생장을 방지하는 방부제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여량 형태는 경우에 따라 리포좀 내에 캡슐화시킨 멸균 주사용 용액 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제제로 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 최종 투여량 형태는 제조 및 저장의 조건하에서 멸균되고, 유동적이며 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성유, 무독성 글리세릴 에스테르 및 적합한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 리포좀을 형성하거나, 분산액의 경우에는 요구되는 입도를 유지시키거나, 계면활성제를 사용하는 등의 방법을 통해 적당한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등)에 의하여 방지할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 작용제 (예를 들어, 당, 완충제 또는 염화나트륨)를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 연장시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 경우에는 필터 멸균한 이후에 상기 열거한 다양한기타 성분들과 함께 적당한 용매 중에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입시켜 제조할 수 있다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액 중에 활성 성분 및 임의의 원하는 부가 성분이 존재하는 분말을 수득하는 진공 건조 및 냉동 건조 기술이다.
또한, 다른 비경구 투여는 예를 들어, 활성 성분의 염과 같은 수용성 형태의 수용액을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 지방친화성 비히클 중에서 제조될 수 있다. 적합한 지방친화성 비히클은 참기름 등의 지방 오일, 에틸 올레에이트 및 트리글리세리드 등의 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀 등의 물질을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란 등의 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 또한, 현탁액은 적합한 안정화제 및(또는) 아주 농축된 용액을 제조할 때 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클(예를 들어, 발열원이 없는 멸균수)과 조합하여 사용하는 분말 형태일 수 있다.
좌제 투여의 경우, 화합물은 또한 실온에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체이고, 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 무자극 부형제와 제제를 혼합하여 제제화될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 기타 글리세리드를 포함한다.
흡입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 용액제, 건조 산제 또는 크림제의 형태로 에어로졸 분무기를 통하여 편리하게 운반될 수 있다. 에어로졸은 가압된 팩또는 취입기 및 적합한 추진제를 사용할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 밸브를 통하여 계량된 양을 운반시킴으로써 조정할 수 있다. 예를 들어, 흡입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 락토스 또는 전분 등의 산제 베이스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
국소 투여의 경우, 제약 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁되거나 용해시킨 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 별법으로, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 현탁액제, 유액제 또는 크림제 등의 적합한 로션제로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
눈과 귀에 사용하는 경우, 제약 조성물은 벤질알코늄 클로라이드 등의 방부제를 함유 또는 비함유하는, 등장성이고 pH가 조정된 멸균 식염수 중의 용액 또는 등장성이고 pH가 조정된 멸균 식염수 중의 마이크로화된 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 눈에 사용하는 경우, 제약 조성물은 바셀린 등의 연고로 제제화될 수 있다.
전술한 제제 이외에, 화합물은 또한 데포(depot) 제제로도 제제화될 수 있다. 장기간 작용하는 이러한 제제는 삽입물 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은이러한 투여의 경로에서 적합한 중합체, 소수성 물질과 함께 잘 녹지 않는 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 잘 녹지 않는 유도체로서 제제화될 수 있다.
또한, 화합물은 서방성 시스템을 사용하여 운반될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 당업계의 숙련자들에게 확립되어 있으며 또한 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 그들의 화학적 특성에 따라서 24 시간에서부터 며칠 동안에 걸쳐 화합물을 방출시킬 수 있다. 치료 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라서, 단백질 안정화에 대한 추가의 전략이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 조합 치료제가 수용액의 형태로 정맥내 투여될 수 있다. 이러한 정맥내 투여용 수용액에 적합한 항생제는 아미카신, 아제트레오남, 젠타마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세포테탄, 세폭시틴, 세푸록심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프토족심, 세프트리아손, 세페핌, 아지트로마이신, 암피실린, 메즈로실린, 피페라실린, 티카르실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 미노시클린, 클로람페니콜, 클리다마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 세파졸린, 페니실린 G, 나프실린, 오플록사신 및 옥사실린이다.
화학식 I의 화합물로 바람직한 정맥내 용액은
화학식 I의 화합물2.0 ㎎/㎖
시트르산나트륨 이수화물 (USP)1.64 ㎎/㎖
무수 시트르산 (USP)0.85 ㎎/㎖
덱스트로스 일수화물 (USP)50.24 ㎎/㎖
염산 (10％) pH 4.8 (pH 4.6 내지 5.0)이 되게 하는 양
수산화나트륨(10％) pH 4.8 (pH 4.6 내지 5.0)이 되게 하는 양
주사용수 (USP)1.0 ㎖가 되게 하는 양
으로 구성된다.
화학식 I의 화합물의 정맥내 투여용 용액은 60 ℃에서 주사용수를 가열함으로써 제제화된다. 시트르산나트륨, 시트르산 및 덱스트로스를 첨가한 후 용해될 때까지 교반하였다. 화학식 I의 화합물의 수성 슬러리를 앞의 혼합물에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 교반하면서 25 ℃로 냉각시켰다. pH를 측정하고, 필요한 경우에는 조정하였다. 마지막으로, 필요한 경우 주사용수로 혼합물의 부피를 맞췄다. 혼합물을 여과하고, 주입 용기에 채우고, 밀봉하고, 마지막으로 습윤 가열 멸균하였다.
정맥내 투여용 수용액은 백(bag), 병, 바이알, 부피가 큰 비경구 투여 용기, 부피가 작은 비경구 투여 용기, 미리 충전한 주사기 및 카세트로 이루어진 군에서 선택된 용기에 넣을 수 있다. 바이알이 병인 것으로 이해된다. 그러나, 당업계의 숙련자들은 "병"이라는 용어는 더욱 큰 병을 의미하고, "바이알"이라는 용어는 더욱 작은 병을 의미할 때 사용한다. 용기가 백, 병, 바이알 또는 미리 충전된 주사기인 것이 바람직하다. 용기가 백 또는 병인 것이 더욱 바람직하다. 용기가 백인 것이 가장 바람직하다. 용기의 형태 및(또는) 크기는 중요하지 않다. 용기가 25 내지 2,000 ㎖의 정맥내 투여용 용액을 수용하기에 충분한 백인 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 혼합물이 100, 200 또는 300 ㎖의 양의 용액으로 백에 담겨진것이 바람직하나 보다 작거나 보다 큰 부피도 허용된다.
정맥내 투여용 용액이 멸균되어야 한다는 것은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 정맥내 투여용 용액을 멸균시키는 방법에는 여러 가지가 있지만, 화학식 I의 화합물의 정맥내 투여용 용액을 마지막에 습윤 가열하거나 스팀 멸균시키는 것이 바람직하다. 마지막에 "습윤 가열 멸균시킴"이라는 용어가 사용되는 경우는, 스팀 멸균을 말하거나 이를 포함하는 것이다.
정맥내 투여용 용액을 마지막에 습윤 가열 멸균시키는 경우, (1) 용액을 저장할 용기에 넣었다가, 최종적으로 투여할 용기에 옮기거나, (2) 저장 용기와 저장한 후 최종적으로 환자에게 정맥내 투여용 용액을 운반시키는 용기가 동일한 용기에 넣는다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 마지막에 습윤 가열 멸균되고 저장/저장-투여되는 용기와 반응해서는 안된다.
용기-용액 접촉 표면이 50％ 이상의 폴리올레핀으로 제조되는 경우, 마지막에 습윤 가열 멸균하는 동안 및 그 이후에 화학식 I의 화합물의 손실이 상당히 적어진다는 것을 밝혀냈다. 필수적으로 용기-용액 접촉 표면 물질이 주로 폴리올레핀이어야 하며, 용기의 나머지 부분은 폴리올레핀 또는 기타 물질로 제조될 수 있다. 용기-용액 접촉 표면이 약 50 내지 약 100％ 폴리올레핀으로 제조되는 것이 바람직하다. 용기-용액 접촉 표면이 약 70 내지 약 90％ 폴리올레핀으로 제조되는 것이 더욱 바람직하다. 용기-용액 접촉 표면이 약 80％ 폴리올레핀으로 제조되는 것이 더욱 바람직하다. 용기-용액 접촉 표면이 폴리올레핀으로 제조되는 것이 훨씬 더 바람직하다.
폴리올레핀은 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌 및 폴리펜텐 및 이들의 공중합체 및 혼합물을 포함한다. 폴리올레핀이 폴리에틸렌과 폴리프로필렌으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 폴리올레핀이 폴리프로필렌 또는 폴리프로필렌과 폴리에틸렌의 혼합물인 것이 더욱 바람직하다.
수성 제약 조성물의 정확한 투여 형태 및 투여 횟수는 사용된 화학식 I의 화합물과 항균제의 특정 조합, 치료할 특정 질환, 치료할 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적은 건강 상태, 개체가 투여받을 수 있는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 다른 의약에 따라 다르며, 환자 혈액내의 항균제의 혈액내 수치 또는 농도 및(또는) 치료할 특정 질환에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 더욱 정확하게 결정할 수 있다.
정의
모든 온도는 섭씨이다.
생리 식염수는 0.9％ 염화나트륨 수용액을 말한다.
용매 쌍이 사용되는 경우, 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
용매 중의 고체의 용해도가 사용되는 경우, 용매에 대한 고체의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.
qsad는 최종 조성물이 특정 부피가 되게 하는 데 충분한 물질의 첨가량을 의미한다.
추가의 수식 없이, 당업계의 숙련자들은 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있으리라 생각한다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 다양한 방법을 수행하는 방법을 기술하고 있으며, 이는 단지 예시를 위한 것이며 어떤 방법으로든지 전술한 기술 내용으로 제한하기 위함이 아니다. 당업계의 숙련자들은 반응물 및 반응 조건 및 기술 모두의 절차로부터 적절한 변형을 신속하게 알 수 있을 것이다.
제조예 1
화학식 I의 화합물 멸균 용액:
화학식 I의 화합물2.0 ㎎/㎖
시트르산나트륨 이수화물 (USP)1.64 ㎎/㎖
무수 시트르산 (USP)0.85 ㎎/㎖
덱스트로스 일수화물 (USP)50.24 ㎎/㎖
염산 (10％) pH 4.8 (pH 4.6 내지 5.0)이 되게 하는 양
수산화나트륨(10％) pH 4.8 (pH 4.6 내지 5.0)이 되게 하는 양
주사용수 (USP)1.0 ㎖가 되게 하는 양
실시예 1
화학식 I의 화합물 및 젠타마이신 설페이트
화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 젠타마이신 농축액과 혼합하였다. 혼합물 중 하나는 4 ℃에서, 나머지 하나는 23 ℃에서 저장하였다.혼합물들을 1, 3, 5 및 7일째에 샘플을 제작하였다. 이 샘플들을 화학적 및 물리적 안정성 모두에 대하여 시험하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서는 5일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 젠타마이신 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 2
화학식 I의 화합물과 토브라마이신 설페이트
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 토브라마이신 농축액과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서는 1일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 토브라마이신 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 3
화학식 I의 화합물 및 아즈트레오남
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 재구성된 아즈트레오남 농축액과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서도 7일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 재구성된 아즈트레오남의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 4
화학식 I의 화합물 및 세파졸린 나트륨
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 재구성된 세파졸린과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서는 3일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 세파졸린 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 5
화학식 I의 화합물 및 세프타지딤
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 재구성된 세프타지딤과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서는 1일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 세프타지딤 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 6
화학식 I의 화합물 및 피페라실린 나트륨
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 재구성된 피페라실린과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서는 3일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 피페라실린 농축액의혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 7
화학식 I의 화합물 및 시프로플록사신
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 시프로플록사신 농축액과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 23 ℃에서 7일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 시프로플록사신 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 8
화학식 I의 화합물 및 오플록사신
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 오플록사신 농축액과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서도 7일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 오플록사신 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 9
화학식 I의 화합물 및 레보플록사신
큰 변형없이 실시예 1의 일반적인 절차에 따라서, 화학식 I의 화합물 멸균 용액 (제조예 1)을 시판하는 레보플록사신 농축액과 혼합하였다. 두 온도에 대한 샘플의 결과는 4 ℃에서는 7일 동안, 23 ℃에서도 7일 동안 화학적 및 물리적으로안정함을 나타냈다. 이것으로 화학식 I의 화합물과 시판하는 레보플록사신 농축액의 혼합물은 사람에 사용하는 것으로 허용될 수 있다고 결론지을 수 있다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
  2. 제1항의 N-({(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-3,5-디플루오로페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드.
  3. 포유동물의 세균 감염증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  4. 제2항에 있어서, 제1항의 화합물이 비경구, 국소, 직장내 또는 비강내 투여되는 용도.
  5. 제2항에 있어서, 제1항의 화합물이 경구 투여되는 용도.
  6. 제4항에 있어서, 비경구 투여가 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 수막강내, 안내, 심근내(intravetricular) 주사인 용도.
  7. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여되는 용도.
  8. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 하루에 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 약 50 ㎎의 양으로 투여되는 용도.
  9. 제3항에 있어서, 상기 감염증이 피부 감염증인 용도.
  10. 제3항에 있어서, 상기 감염증이 눈 감염증인 용도.
  11. 제3항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 용도.
  12. 제3항에 있어서, 상기 포유동물이 동물인 용도.
  13. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정맥내 투여용 수성 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 수성 조성물이 용액인 수성 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 용액이 멸균 상태인 수성 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 정맥내 투여용 제약 조성물이, 용기-용액 접촉 표면 물질이 50％ 이상의 폴리올레핀으로 제조된 용기내에 함유된 것인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용기가 백(bag), 병, 바이알, 부피가 큰 비경구 투여 용기, 부피가 작은 비경구 투여 용기, 미리 충전시킨 주사기 또는 카세트인 수성 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 용기가 백, 병, 바이알, 미리 충전시킨 주사기인 수성 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 폴리올레핀 또는 주로 폴리올레핀으로 제조된 수성 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 약 50 내지 약 100％ 폴리올레핀으로 제조된 수성 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 약 70 내지 약 90％ 폴리올레핀으로 제조된 수성 제약 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 폴리올레핀으로 구성된 수성 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 폴리올레핀이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌 및 폴리펜텐 및 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 수성 제약 조성물.
  25. 포유동물의 세균 감염증을 치료하기 위한 (a) 제약상 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염, 및 (b) 제약상 유효량의 1종 이상의 항생제 또는 그의 제약상 유효한 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 항생제가 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카르베프, 세프디니르, 세피심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리아손,세페핌, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 페니실린 G, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트리메토프림, 술피속사졸, 술파메톡사졸, 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클린다마이신, 퀴누프리스틴, 포스포마이신, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 리팜핀, 트리메토프림 또는 반코마이신인 용도.
  27. (a) 제약상 유효량의 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염, 및 (b) 제약상 유효량의 1종 이상의 항생제 또는 그의 제약상 유효한 염을 그람양성균으로 인한 세균 감염증에 걸린 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 그람양성균으로 인한 세균 감염증을 치료하기 위한 용도.
  28. 제27항에 있어서, 항생제가 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카르베프, 세프디니르, 세피심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리아손, 세페핌, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 페니실린 G, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트리메토프림, 술피속사졸, 술파메톡사졸, 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린, 클로람페니콜, 클린다마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 포스포마이신, 니트로푸란토인, 리팜핀, 트리메토프림 또는 반코마이신인 용도.
  29. (a) 제약상 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염, 및 (b) 제약상 유효량의 1종 이상의 항생제 또는 그의 제약상 유효한 염을 그람음성균으로 인한 세균 감염증에 걸린 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물의 그람음성균으로 인한 세균 감염증을 치료하기 위한 용도.
  30. 제29항에 있어서, 항생제가 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카르베프, 세프디니르, 세피심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리아손, 세페핌, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 아목시실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트리메토프림, 술피속사졸, 술파메톡사졸, 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 포스포마이신, 니트로푸란토인 또는 트리메토프림인 용도.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 다른 항생제가 비경구, 국소, 직장내 또는 비강내 투여되는 용도.
  32. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 다른 항생제가 경구 투여되는 용도.
  33. 제31항에 있어서, 비경구 투여가 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 수막강내, 안내, 심근내 주사인 용도.
  34. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염증이 피부 감염증인 용도.
  35. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 용도.
  36. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물이 동물인 용도.
  37. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 항생제가 순차(concomitantly) 투여되는 용도.
  38. 제31항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 항생제가 동시(concurrently) 투여되는 용도.
  39. (a) 제약상 유효량의 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염, 및 (b) 제약상 유효량의 1종 이상의 항생제 또는 그의 제약상 유효한 염, 및 (c) 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 항생제가 아미카신, 젠타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로, 세포테탄, 세폭시틴, 세프로질, 세푸록심, 로라카르베프, 세프디니르, 세피심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리아손, 세페핌, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 페니실린 G, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린, 날리딕스산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트리메토프림, 술피속사졸, 술파메톡사졸, 독시시클린, 미노시클린, 테트라시클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클린다마이신, 퀴누프리스틴, 포스포마이신, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 리팜핀, 트리메토프림 및 반코마이신인 조성물.
  41. (a) 제약상 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염, 및 (b) 아미카신, 아제트레오남, 젠타마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세포테탄, 세폭시틴, 세푸록심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프토족심, 세프트리아손, 세페핌, 아지트로마이신, 암피실린, 메즈로실린, 피페라실린, 티카르실린, 시프로프록사신, 레보플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 미노사이클린, 클로람페니콜, 클린다마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 세파졸린, 페니실린 G, 나프실린, 오프록사신 및 옥사실린으로 이루어진 군에서 선택된 제약상 유효량의 1종 이상의 항생제를 포함하는 정맥내 투여용 수성 제약 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 수성 조성물이 용액인 수성 제약 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 용액이 멸균 상태인 수성 제약 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 정맥내 투여용 제약 조성물이, 용기-용액 접촉 표면 물질이 50％ 이상의 폴리올레핀으로 제조된 용기내에 함유된 것인 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 용기가 백(bag), 병, 바이알, 부피가 큰 비경구 투여 용기, 부피가 작은 비경구 투여 용기, 미리 충전시킨 주사기 또는 카세트인 수성 제약 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 용기가 백(bag), 병, 바이알, 미리 충전시킨 주사기인 수성 제약 조성물.
  47. 제44항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 폴리올레핀 또는 주로 폴리올레핀으로 제조된 수성 제약 조성물.
  48. 제44항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 약 50 내지 약 100％ 폴리올레핀으로 제조된 수성 제약 조성물.
  49. 제44항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 약 70 내지 약 90％ 폴리올레핀으로 제조된 수성 제약 조성물.
  50. 제44항에 있어서, 용기-용액 접촉 표면이 폴리올레핀으로 제조되는 수성 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 폴리올레핀이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌, 폴리펜텐 및 이들의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 수성 제약 조성물.
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