TWI452043B - 酮基咪唑化合物 - Google Patents

酮基咪唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI452043B
TWI452043B TW098115733A TW98115733A TWI452043B TW I452043 B TWI452043 B TW I452043B TW 098115733 A TW098115733 A TW 098115733A TW 98115733 A TW98115733 A TW 98115733A TW I452043 B TWI452043 B TW I452043B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
acid
formula
Prior art date
Application number
TW098115733A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201000469A (en
Inventor
David J Bearss
Hariprasad Vankayalpati
Yong Xu
Vincent A Fischetti
Charles Erec Stebbins
Original Assignee
Astex Pharmaceuticals Inc
Univ Rockefeller
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Pharmaceuticals Inc, Univ Rockefeller filed Critical Astex Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201000469A publication Critical patent/TW201000469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI452043B publication Critical patent/TWI452043B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

酮基咪唑化合物
本發明係關於酮基咪唑化合物。具體而言，本發明係關於用於治療感染性疾病(包含細菌感染)之酮基-硫代-咪唑化合物。
細菌感染仍成問題-尤其是發現對現有抗細菌藥物具有新抗性之個體。因此，業內仍需要可用於治療感染性疾病(包含細菌感染)之新穎化合物。
存在對細菌或動物中之一者具有特異性且不為另一者所用之2-差向異構酶。舉例而言，UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶係用於動物細胞胺基糖代謝中之重要酶中間體。然而，細菌中並未發現UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶。相反，細菌利用UDP-N-醯基葡糖胺6-磷酸酯2-差向異構酶。吾人已經確定可抑制革蘭氏(gram)陽性細菌特異性2-差向異構酶之化合物。因此，該等化合物可用於干擾革蘭氏陽性細菌代謝而並不影響不利用革蘭氏陽性細菌特異性2-差向異構酶之宿主動物(包含人)。
國際專利公開案第WO 2007062078號闡述製備含醯胺之雜環化合物作為血小板生成素活性調節劑。國際專利公開案第WO 2005016227號闡述篩選類肝素酶活化蛋白酶以供用於肝素之治療性分解。美國專利公開案第2005042213號闡述篩選參與類肝素酶活化之蛋白酶及用於醫學用途之醫藥化合物。美國專利公開案第2002052396號、第2003195213號及第2004198741號闡述羅丹寧(rhodanine)衍生物、其製備、組成、及治療或預防黃病毒科(Flaviviridae)家族病毒感染及相關疾病之方法。美國專利第5,998,447號及第6,514,952號闡述製備5員雜環作為白細胞黏著抑制劑及VLA-4拮抗劑。
E.V.Leshcheva等人，Izvestiya Bysshikh Uchebnykh Zavedenii,Khimiya I Khimicheskaya Teckhnologiya(2003),46(5),105-108闡述4,4,6-三甲基-4H-吡咯并[3,2,1-1,J]喹啉-1,2-二酮之新穎功能衍生物。R.T.Pardasani等人，Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements(2002),177(10),2435-2443闡述經由1,2-二酮及1,4-二酮與乙內醯硫脲之縮合來合成靛類染料前體及生物活性化合物。V.Chazeau等人，European Journal of Medicinal Chemistry(1992),27(6),615-625闡述關於具有潛在免疫調節及抗癌活性之5-亞芳基-2-乙內醯硫脲的研究。國際專利公開案第EP 237138號闡述製備亞雜環基四氫噻唑衍生物作為醛糖還原酶抑制劑，且闡述含有其之醫藥組合物。M.K.Rout,J.lndian chemical Society(1958),35,287-293闡述乙內醯硫脲衍生物及其在銀、汞及銅之評價中之用途。A.J.Hill等人，J.Amer.Chem.Soc.,(1924),46,2806-2810闡述環酮之縮合反應：靛紅及靛紅α-氯化物對某些乙內醯脲之作用。
本發明概言之係關於化合物及包括該等化合物之醫藥組合物，其中該等化合物具有如下列之一般結構(l)及(II)： 包含其立體異構體，前藥及醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 及X、Y、Z、A及B如本文中所定義。
本發明之該等化合物已用於廣泛範圍的治療應用中，且可用於治療疾病(例如感染)，該疾病至少部分地由細菌2-差向異構酶活性介導。因此，在本發明一態樣中，本文所述之化合物係調配成供投予至需要其之個體中之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防感染之方法，該方法包括向需要此一治療之患者投予治療有效量之本文所述化合物或包括該化合物之醫藥上可接受之組合物。
本發明另一態樣係關於抑制生物試樣中之2-差向異構酶活性，該方法包括使該生物試樣與本文所述化合物或包括該化合物之醫藥上可接受之組合物相接觸。
本發明另一態樣係關於抑制患者中細菌2-差向異構酶活性之方法，該方法包括向患者投予本文所述化合物或包括該化合物之醫藥上可接受之組合物。
可自各個化合物庫中獲知下列化合物：
如上所述，存在對細菌或動物中之一者具有特異性且不為另一者所用之2-差向異構酶。舉例而言，UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶係用於動物細胞胺基糖代謝中之重要酶中間體。然而，細菌中並未發現UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶。相反，細菌利用UDP-N-醯基葡糖胺6-磷酸酯2-差向異構酶。
非水解性細菌UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶可催化UDP-N-乙醯葡糖胺(UDP-GlcNAc)可逆轉化至UDP-N-乙醯甘露糖胺(UDP-ManNAc)(Kawamura等人，J Biol Chem 254(17)：8457-8465(1979)及Kawamura等人，J Biol Chem 253(10)：3595-3601(1978))。後者係若干細菌細胞表面多糖以及腸道細菌共同抗原(ECA)之生物合成中間體。腸球菌共同抗原係腸內桿菌科(enterobacteriacea )家族所有成員共有之表面相關糖脂(Kuhn等人，FEMS Microbiol Rev 4(3)：195-222,58-464(1988))。UDP-GlcNAc 2-差向異構酶在革蘭氏陽性細菌多糖之生物合成中之重要性可藉由該等酶在諸如金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus )及炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis )等物種中存在兩種功能性冗餘拷貝來證明。細菌差向異構酶係指雙功能哺乳動物UDP-GlcNAc 2-差向異構酶/ManNAc激酶，其係可將UDP-GlcNAc轉化成UDP及ManAc且將後者磷酸化成ManNAc 6-磷酸鹽之水解酶(Hinderlich等人，J Biol Chem 272(39)：24313-24318(1997))。哺乳動物酶可催化唾液酸生物合成中之限速步驟且係人類中細胞表面唾液酸化的主要調節劑(Keppler等人，Science 284(5418)：1372-1376(1999))。
細菌差向異構酶之獨特特徵在於其可藉由用作活化劑之受質UDP-GlcNAc達成之變構調節。在該活化劑不存在時，實際上在逆反應中沒有UDP-ManNAc發生差向異構(Samuel等人，Biochim Biophys Acta 1700(1)：85-91(2004))，但當添加痕量UDP-GlcNAc時，反應即可進行直至達到其正常平衡狀態。此表明酶需要UDP-GlcNAc來獲得催化感受態構象。在哺乳動物酶形式中不存在此需求。
本發明係關於由式I表示之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中X、Y、及Z各獨立為O、S、或NR4 ；A為芳基或雜芳基；或A為鹵素；B為單環芳基、雜芳基、或雜環基；或B為CH3 ；其中A為鹵素且B為CH3 之情況不可出現於同一化合物中；R1 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基；R2 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵素、-CF2 H、-CF3 、-OCF3 、-SCF3 、-SF5 ；R3 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基；R4 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基、或單環芳基、雜芳基、或雜環基；n為0、1或2；且m及mm各獨立為0、1、2、3、4、或5。
本發明亦係關於由式II表示之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中Y、Z各獨立為O、S、或NR4 ；A為芳基或雜芳基；B為單環芳基、雜芳基、或雜環基；R2 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵素、-CF2 H、-CF3 、-OCF3 、-SCF3 、-SF5 ；R3 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基；R4 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基、或單環芳基、雜芳基、或雜環基；n為0、1或2；且m及mm各獨立為0、1、2、3、4、或5。
在一態樣中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，A為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣另一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，B為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣又一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，A為芳基，B為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，A為苯基，B為苯基，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，X為S，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，X為S，A為芳基，B為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣另一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，X為O，且其他變量如上文對於式I所定義。
在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為O，Y為S，X為O，A為芳基，B為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。
在另一態樣中，本發明係關於由式II表示之化合物，其中Z為O，Y為S，且其他變量如上文對於式II所定義。
在該態樣一實施例中，本發明係關於由式II表示之化合物，其中Z為O，Y為S，A為芳基，B為芳基，且其他變量如上文對於式II所定義。
在該態樣另一實施例中，本發明係關於由式II表示之化合物，其中Z為O，Y為S，A為苯基，B為苯基，且其他變量如上文對於式II所定義。
本文所用之「C0-4 烷基」用於意指在直鏈或支鏈構型中具有0至4個碳-亦即0、1、2、3、或4個碳之烷基。當烷基係末端基團時，不含碳之烷基為氫。當烷基係橋聯(連接)基團時，不含碳之烷基為直接鍵。
除非另有所指，否則本文所用之「烷基」、「烯基」、及「炔基」包含直鏈或支鏈構型。低碳烷基、烯基、及炔基具有1至6個碳。高碳烷基、烯基、及炔基具有多於6個碳。
除非另有所指，否則本文所用術語「芳基(aryl)」及「芳基(ar)」已為化學工作者所熟知且包含(例如)苯基及萘基。較佳為苯基、萘基、甲苯基及二甲苯基。
除非另有所指，否則本文所用術語「雜芳基(hetaryl或heteroaryl)」已為化學工作者所熟知且包含(例如)吡啶基。
除非另有所指，否則本文所用之「雜環基(hetcyclyl)」(亦稱作「雜環基(heterocyclyl)」)已為化學工作者所熟知且含有至少一個N、S或O雜環原子，且包含飽和、不飽和、部分飽和、單環或多環(除非指定為單環)雜環基團，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、四唑基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并嗒嗪基、吡喃基、呋喃基、1H-四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、嗎啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、或苯并二氧基及諸如此類。
除非另有所指，否則本文所用之「鹵素」係氟、氯、溴或碘。
上式I及II並未示出在某些位置之確定立體化學結構。本發明包含式I及II之所有立體異構體及其醫藥上可接受之鹽。另外，亦包含若干立體異構體之混合物以及經分離之特定立體異構體。在用於製備該等化合物之合成程序期間，或在使用彼等熟習此項技術者所熟知之外消旋作用或差向異構化作用程序期間，該等程序之產物可為若干立體異構體之混合物。
本發明亦涵蓋包括式I或II之化合物以及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。
較佳地，組合物包括醫藥上可接受之載劑及無毒治療有效量之上述式I或II化合物(或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物)。
另外，在該較佳實施例內，本發明涵蓋藉由抑制細菌2-差向異構酶活性來治療疾病之醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及無毒治療有效量之上述式I或II化合物(或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物)。
本發明之化合物及組合物可有效地治療哺乳動物(例如，人)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得之鹽。當本發明化合物為酸性時，其相應鹽可方便地自醫藥上可接受之無毒鹼(包含無機鹼及有機鹼)製得。衍生自該等無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(銅鹽及亞銅鹽)、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽(錳鹽及亞錳鹽)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽，等等。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包含一級胺鹽、二級胺鹽、及三級胺鹽、以及環胺鹽及取代胺(例如天然存在及合成之取代胺)鹽。可形成鹽之其他醫藥上可接受之有機無毒鹼包含離子交換樹脂，例如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、六氫吡啶、聚胺基樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。
當本發明化合物為鹼性時，其相應鹽可方便地自醫藥上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)來製備。該等酸包含(例如)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、穀胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘甲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯磺酸及諸如此類。尤佳者係檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、及酒石酸。
本發明醫藥組合物或本發明方法所用之醫藥組合物包括作為活性成份之由式I或II表示之化合物(或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物)、醫藥上可接受之載劑及(視需要)其他治療性成份或輔助劑。該等組合物包含適宜口服、經直腸、外敷及非經腸(包含皮下、肌內及靜脈內)投予之組合物，但在任一既定情況下之最適宜途徑將端視特定主體、投予活性成份所針對症狀之性質及嚴重程度而定。醫藥組合物可方便地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中已熟知之任何方法來製備。
在實踐中，本發明之式I所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物可作為活性成份與習用醫藥調配技術之醫藥載劑組合成均勻混合物。端視期望製劑之投予形式而定，可採用各種形式之載劑。例如，口服或非經腸(包含靜脈內)形式。因此，本發明之醫藥組合物可以適用於口服投予之離散單位存在，例如，各含有預定量活性成份之膠囊、藥丸或錠劑。另外，該等組合物可作為粉末、顆粒、溶液、水性液體中之懸浮液、非水性液體、水包油乳液或油包水液體乳液存在。除上述常見劑型外，式I所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物亦可藉由受控釋放裝置及/或輸送裝置來投予。該等組合物可藉由任何製藥方法來製備。一般而言，該等方法包含將活性成份與構成一或多種必需成份之載劑組合之步驟。一般而言，該等組合物係藉由充分且均勻混合活性成份與液體載劑或微細固體載劑或二者來製備。然後，可方便地將該產物製成期望形式。
因此，本發明之醫藥組合物可包含醫藥上可接受之載劑及式I或II化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物。式I或II之化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物亦可與一或多種其他治療活性化合物一同包含於該等醫藥組合物中。
本發明醫藥組合物包含含有式I或II化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物之醫藥上可接受的脂質體調配物。
所用醫藥載劑可為(例如)固態、液態或氣態。固體載劑之實例包含乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液態載劑之實例係糖漿、花生油、橄欖油、及水。氣態載劑之實例包含二氧化碳及氮氣。
在製備口服劑型組合物時，可使用任何適宜之醫藥介質。舉例而言，可使用水、二元醇、油、醇、矯味劑、保存劑、著色劑及諸如此類來形成口服液體製劑(例如，懸浮液、酏劑及溶液)；而可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類等載劑來形成口服固體製劑(例如，粉末、膠囊及錠劑)。藉由使用固體醫藥載劑，錠劑及膠囊因其投予便利性而係較佳之口服劑型單元。視需要，可藉由標準水性或非水性技術來塗覆錠劑。
含有本發明組合物之錠劑可藉由壓製或模製來製備，其中視需要可含有一或多種輔助成份或輔助劑。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成份來製備，該活性成份視需要可與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑或其他此類賦形劑混合。舉例而言，該等賦形劑可為：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例如，玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。可不對錠劑實施塗覆，或其可藉由已知技術將其塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且由此可長時間提供持續作用。舉例而言，可使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。
在硬質明膠膠囊中，活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。在軟質明膠膠囊中，活性成份與水性或油性介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末化合物之混合物製得。每一錠劑較佳含有約0.5 mg至約5 g活性成份且每一藥丸或膠囊較佳含有約0.5 mg至約5 g之活性成份。
舉例而言，欲供口服投予人體之調配物可含有約0.5 mg至約5 g活性藥劑，其與可佔總組合物約5%至約95%之適當且方便之量的載劑材料混合。單位劑型通常含有約1 mg至約2 g活性成份，典型上為25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg、或1000 mg。
可將適用於非經腸投予之本發明醫藥組合物製成活性化合物於水中之溶液或懸浮液。可納入適宜之表面活性劑，例如羥基丙基纖維素。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中的混合物中製備。另外，可納入保存劑來防止微生物之有害生長。
適於注射用之本發明醫藥組合物包含無菌水性溶液或分散液。另外，該等組合物在用於實時製備該等無菌可注射溶液或分散液時可呈無菌粉末形式。在所有情況下，最終可注射形式皆必須無菌，且實質上必須為流體以便容易注射。醫藥組合物在製備及儲存條件下必須穩定；因此，較佳應使其免受微生物(例如，細菌及真菌)的污染作用。載劑可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)、植物油及其適宜混合物。
本發明之醫藥組合物可呈適宜外敷使用之形式，例如，氣溶膠、乳霜、軟膏、洗劑、撒粉或諸如此類。另外，該等組合物可呈適用於經皮裝置之形式。該等調配物可使用本發明式I或II所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物經由習知處理方法來製備。舉例而言，乳霜或軟膏可藉由以下方式製備：將親水材料與水以及約5重量%至約10重量%之該化合物混合以製備具有期望稠度之乳霜或軟膏。
本發明之醫藥組合物可呈適於直腸投予之形式，其中載劑為固體。較佳地，混合物可形成單位劑量栓劑。適宜載劑包含可可脂及其他業內常用材料。栓劑可方便地藉由首先混合組合物及軟化或熔融載劑繼而在模具中實施冷卻及成型來形成。
除上述載劑成份外，上述醫藥調配物可適宜地包含一或多種額外載劑成份，例如，稀釋劑、緩衝劑、矯味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、保存劑(包含抗氧化劑)及諸如此類。另外，可包含其他輔助劑以使該調配物與預期接受者的血液等滲。含有式I或II所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物之組合物亦可製成粉末或液體濃縮物形式。
通常，約0.01mg/kg至約150mg/kg體重/天之劑量可用於治療細菌感染症狀，或使用約0.5mg至約10g/患者/天的劑量。舉例而言，細菌感染患者可藉由投予約0.01mg至100mg化合物/公斤體重/天(或約0.5mg至約7g/患者/天)來有效治療。
同樣，抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、鏈球菌性肺炎(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C群鏈球菌(Group C streptococcus)、G群鏈球菌 (Group G streptococcus)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、炭疽桿菌、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、或淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)之感染可藉由投予約0.01至100mg化合物/公斤體重/天(或約0.5mg至約7g/患者/天)來有效治療。
然而，應瞭解，用於任一特定患者之具體劑量取決於多種因素，其包含患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投予時間、投予途徑、排泄速率、藥物組合及經受治療之特定疾病的嚴重程度。
本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物亦可與其他抗感染治療化合物一起有效地投予。舉例而言，抗生素及抗病毒劑可為本發明化合物之較佳助劑。因此，本發明包含包括式I或II所表示化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物、及抗生素藥劑或抗病毒抑制劑之組合物。每種成份之含量可為其單獨使用時之治療有效量-在此情況下，加性效應可克服對單一療法治療具有抵抗性之感染。任一者之量亦可低於治療量以盡可能減少不良作用，尤其對於敏感性患者而言。
因此，本發明組合物包含式I或II化合物、或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物、及抗病毒或抗生素藥劑。
除抗感染劑外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物亦可與其他治療性化合物一起有效地投予。舉例而言，可有效地改進不良副反應之治療劑可為本發明化合物之較佳助劑。
本發明之代表性實例總結於下表1中：
式I 之一般合成方法：
反應圖1
向存於5 mL乙酸中之酮基-硫代-咪唑化合物(1.0當量)及芳醛(1.0當量)之混合物中添加β-丙胺酸(2.69 mg,0.030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。冷卻所得反應混合物並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統(ration solvent system))藉由管柱層析來獲得純淨產物。
式II 之一般合成方法：
向存於5 mL乙酸中之酮基-硫代-咪唑化合物(1.0當量)及二氫吲哚-2,3-二酮(1.0當量)之混合物中添加0.5 mL乙酸酐並將其加熱至80℃且保持2 h。將所得反應混合物冷卻並將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來實施純化，進而可提供紅色固體之純淨產物。
所主張之化合物可藉由取代乙內醯硫脲與相應醛、酮或其他反應性物質之縮合反應(諾文葛耳(Knoevenagel)反應)製得。(Londhe,A.等人，Indian J.Heterocycl.Chem. 2005,15,137-140。)反應條件之選擇對於縮合反應至關重要。最常用之鹼性縮合條件並不適用於製備過程，此乃因取代乙內醯硫脲易受鹼影響且其在鹼性介質及高溫下會立即分解。因此，吾人研究了兩種適用於取代乙內醯硫脲縮合反應之反應條件。起始材料乙內醯硫脲係藉由有效硫代羰基試劑1,1'-硫代羰基二咪唑與二肽Gly-DL-Phe之環化反應製得。(Charton,J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005,15,4833-4837。)第一種方法係使用乙酸酐作為促進劑且縮合反應易於在80℃下發生且保持2 h。(Hui,Y.-H.等人，Youji Huaxue 2006,26,391-395)。第二種方法係使用β-丙胺酸作為觸媒(其為中性胺基酸)，且縮合反應在微波輻照下在30 min內可提供良好產率。(Prout,F.S.等人，J.Org.Chem.1953,18,928-33)。
實例
實例1： 2-(4-(5-溴-2-氧代吲哚-3-亞基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸，SGI-4003。
合成2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸。
向存於20 mL無水THF中之Gly-DL-Phe(1.0 g,4.50 mmol)及DIPEA(2.61 g,20.25 mmol)之混合物中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(1.203 g,6.75 mmol)且將其加熱至回流並保持過夜。將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態且使用乙酸/DCM(0-5%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.85 g、3.22 mmol，黃色固體)。波譜數據：1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：6.45(m,5H),4.80(dd,J =11.7,5.4 Hz,1H),3.15(s,2H),2.87(dd,J =13.8,11.4 Hz,1H),2.70(dd,J =14.4,5.4 Hz,1H)。MS(ES+,m/z)：265.0(M+ +1,70.0)。
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.130 g,0.492 mol)及5-溴二氫吲哚-2,3-二酮(0.101 g,0.447 mmol)之混合物中添加0.5 mL乙酸酐並將其加熱至80℃且保持2 h。將所得反應混合物冷卻且將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析實施純化後，可獲得實例1之紅色固體純淨產物(0.062 g,0.131 mmol)。波譜數據：1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：8.71(d,J =2.0 Hz,1H),7.39(dd,J =8.4,2.0 Hz,1H),7.20(m,5H),6.80(d,J =8.4 Hz,1H),5.64(dd,J =11.6,5.6 Hz,1H),3.61(m,J =14.4,5.4 Hz,2H)。MS(ES+,m/z)：472.0(M+ ,100.0)。
實例2： 2-(4-(5-溴-6-氯-2-氧代吲哚-3-亞基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸。
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.200 g,0.757 mmol)及5-溴-6-氯-二氫吲哚-2,3-二酮(0.179 g,0.688 mmol)之混合物中添加0.5 mL乙酸酐並將其加熱至80℃且保持2 h。將所得反應混合物冷卻且將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析實施純化後，可獲得實例2之紅色固體純淨產物(0.109 g,0.109 mmol)。波譜數據：1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：8.94(d,J =13.2 Hz,1H),7.15(m,6H),5.54(m,1H),3.53(m,2H)。MS(ES+,m/z)：508.0(M+ ,80.0)。
實例3： 2-(4-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸。
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.080 g,0.304 mmol)及5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛(0.068 g,0.304 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(2.7 mg,0.030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.110 g，0.235 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.66(dd,J =8.7,1.5 Hz,2H),7.50(dm,J =12.6 Hz,2H),7.40(d,J =8.4 Hz,2H),7.18(m,5H),6.69(s,1H),5.65(dd,J =12.0,4.5 Hz,1H),3.68(dd,J =13.8,12.0 Hz,1H),3.51(dd,J =14.4,4.5 Hz,1H)。MS(ES+,m/z)：469.5(M+ +1,30.0)。
實例4： 2-(4-((5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.080 g,0.303 mmol)及5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲醛(0.066 g,0.303 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(2.69 mg,0.030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.075 g，0.162 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.62(m,2H),7.45(m,1H),7.33(m,5H),7.27(d,J=13.2 Hz,1H),6.94(d,J=6.9 Hz,2H),6.70(s,1H),5.50(m,1H),3.82(s,3H),3.53(m,2H)。MS(ES+,m/z)：465.1(M++1,20.0)。
實例5： 2-(4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.080 g,0.304 mmol)及5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲醛(0.063 g,0.304 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(2.7 mg,0.030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.038 g，0.084 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.81(dm,J =9.0 Hz,2H),7.41(dm,J =9.3 Hz,2H),7.14(m,5H),6.98(s,2H),6.42(s,1H),5.51(d,J =8.7 Hz,1H),3.75(dd,J =11.7,11.0 Hz,1H),3.55(dd,J =15.3,3.9 Hz,1H)。MS(ES- ,m/z)：451.1(M- -1,100.0)。
實例6： 2-(4-((5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.055 g,0.207 mmol)及5-(3,4-二氯-苯基)噻吩-2-甲醛(0.050 g,0.207 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.8 mg,0.021 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.060 g，0.123 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CDCl3 /CD3 OD/300 MHz)：7.84(d,J =2.1 Hz,1H),7.60(dd,J =8.7,2.4 Hz,1H),7.44(d,J =2.7 Hz,1H),7.17(m,6H),6.85(m,1H),6.42(s,1H),5.61(dd,J =11.1,5.4 Hz,1H),3.66(m,1H),3.53(m,1H)。MS(ES- ,m/z)：585.3(M- ,100.0)。
實例6E： (E)-2-(4-((5-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於10 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.110 g,0.416 mmol)及5-(3,4-二氯-苯基)噻吩-2-甲醛(0.100 g,0.416 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.8 mg,0.021 mmol)並將其加熱至80℃且保持16 h。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.070 g，0.144 mmol，紅色固體)。藉由在己烷及DCM之混合物中實施重結晶來將產物進一步純化並獲得純淨的E異構體。1 H-NMR(CDCl3 /CD3 OD/300 MHz)：7.84(d,J =2.1 Hz,1H),7.60(dd,J =8.7,2.4 Hz,1H),7.44(d,J =2.7 Hz,1H),7.17(m,6H),6.85(m,1H),6.42(s,1H),5.61(dd,J =11.1,5.4 Hz,1H),3.66(dd,J =14.1,12.6 Hz,1H),3.53(dd,J =14.1,5.1 Hz,1H)。MS(ES- ,m/z)：585.3(M- ,100.0)。
實例7： 2-(4-((5-(4-溴苯基)噻吩-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.100 g,0.378 mmol)及5-(4-溴苯基)噻吩-2-甲醛(0.101 g,0.378 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(3.37 mg,0.038 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.120 g，0.234 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.84(m,1H),7.63(m,1H),7.50(m,3H),7.15(m,6H),6.69(s,1H),5.66(dd,J =11.4,5.1 Hz,1H),3.69(dd,J =14.4,12.0 Hz,1H),3.51(dd,J =10.5,5.1 Hz,1H)。MS(ES+,m/z)：511.3(M- -1,100.0)。
實例8： 2-(4-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.100 g,0.378 mmol)及5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲醛(0.078 g,0.378 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(3.37 mg,0.038 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.125 g，0.276 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.71(m,2H),7.52(d,J =4.5 Hz,1H),7.43(d,J =4.5 Hz,1H),7.16(m,7H),6.69(s,1H),5.66(dd,J =11.4,5.1 Hz,1H),3.69(dd,J =14.4,11.7 Hz,1H),3.51(dd,J =10.5,5.1 Hz,1H)。MS(ES- ,m/z)：451.4(M- -1,45.0)。
實例9： (E)-2-(4-((5-(4-溴-3-氯苯基)呋喃-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.045 g,0.175 mmol)及5-(4-溴-3-氯-苯基)噻吩-2-甲醛(0.050 g,0.175 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.6 mg,0.018 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.075 g，0.141 mmol，紅色固體)。
實例10： (E)-2-(4-((5-(4-溴苯基)呋喃-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.053 g,0.199 mmol)及5-(4-溴苯基)噻吩-2-甲醛(0.050 g,0.199 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.8 mg,0.020 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.060 g，0.120 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.83(dm,J =9.0 Hz,2H),7.44(dm,J =9.3 Hz,2H),7.17(m,5H),7.03(s,2H),6.47(s,1H),5.64(d,J =8.7 Hz,1H),3.69(m,1H),3.49(m,1H)。MS(ES- ,m/z)：495.2(M- ,80.0)。
實例11：
(2-(4-溴-3-氟苯基)噻吩：INT-4027。
在氮氣環境下將存於30 mL二噁烷中之1-溴-2-氯-4-碘苯(2.0 g,6.30 mmol)、2-三丁基甲錫烷基噻吩(2.352 g,6.30 mmol)及5%等效量之Pd(PPh3 )4 (0.364 g,0.315 mmol)的混合物回流5 h。冷卻並蒸發溶劑後，將殘餘物溶於50 mL EtOAc中。添加30 mL 10% KF並將溶液在室溫下攪拌30 min。藉由過濾去除所得沉澱物。使用水(20 mLx3)洗滌溶液，且使用Na2 SO4 將其乾燥並濃縮。使用EtOAc/己烷(1-3%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(1.2 g，4.39 mmol，白色固體)。1 H-NMR(CDCl3 /300 MHz)：7.74(d,J =2.1 Hz,1H),7.65(d,J =7.2 Hz,1H),7.37(m,3H),7.14(m,1H)。MS(ES- ,m/z)：529.2(M+ -Br,20.0)。
2-(4-溴-3-氯苯基)噻吩：INT-4028。
向1.2 mL DMF及5 mL 1,2-二氯乙烷之溶液中緩慢添加存於5 mL 1,2-二氯乙烷中之POCl3 (0.68 mL,7.3 mmol)溶液，且在0-5℃下攪拌20 min。在10℃以下於10 min內向反應混合物中緩慢添加存於5 mL 1,2-二氯乙烷中之INT-4027(1.0 g,3.66 mmol)溶液，且在回流下將混合物攪拌17 h。將所得溶液傾倒至冷50% KOH(10 mL)中且使用乙酸乙酯進行萃取。使用5% HCl、水及鹽水連續洗滌萃取物，且在MgSO4 中將其乾燥。在低壓下蒸發乙酸乙酯溶液以獲得殘餘物，使用EtOAc/己烷(1-3%之分配溶劑系統)藉由管柱層析對殘餘物進行純化。可獲得純淨產物(0.710g，2.35 mmol，白色固體)。1 H-NMR(CDCl3 /300 MHz)：9.96(s,1H),7.81(d,J =2.7 Hz,2H),7.73(d,J =8.4 Hz,1H),7.46(m,2H)。MS(ES- ,m/z)：301.1(M+ +1,20.0)。
(E)-2-(4-((5-(4-溴-3-氯苯基)噻吩-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸，實例11
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.044g,0.175 mmol)及5-(4-溴-3-氯-苯基)噻吩-2-甲醛(0.050 g,0.166 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.6 mg,0.018 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.075 g，0.141 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CDCl3 /300 MHz)：9.88(br,1H),8.92(br,1H),7.65(m,2H),7.31(m,8H),6.85(s,1H),5.76(dd,J =11.1,5.4 Hz,1H),3.70(m,2H)。MS(ES- ,m/z)：545.2(M- ,100.0)。
實例12： 2-(4-((5-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.031 g,0.117 mmol)及5-(4-三氟甲氧基-苯基)噻吩-2-甲醛(0.030 g,0.117 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.042 mg,0.012 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.035 g，0.069 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.91(m,2H),7.32(d,J =9.0 Hz,2H),7.14(m,5H),7.02(m,2H),6.47(s,1H),5.64(dd,J =11.1,5.4 Hz,1H),3.70(dd,J =14.1,12.6 Hz,1H),3.53(dd,J =14.1,5.1 Hz,1H)。MS(ES- ,m/z)：501.4(M- ,100.0)。
實例13： 2-(4-((5-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-基)亞甲基)-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)丁酸
向存於10 mL無水THF中之2-(2-胺基乙醯胺基)丁酸(0.5 g,3.12 mmol)及DIPEA(1.812g,14.05 mmol)之混合物中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(0.834 g,4.68 mmol)且將其加熱至回流並保持過夜。將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態且使用乙酸/DCM(0-5%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)丁酸(0.24 g，1.187 mmol，黃色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：5.21(dd,J =10.5,5.1 Hz,1H),4.09(d,J =5.4 Hz,2H),2.25(m,2H),0.90(t,J =7.2 Hz,3H)。MS(ES+,m/z)：200.9(M- ,100.0)。
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)丁酸(0.130 g,0.643 mmol)及5-(3,4-二氯-苯基)噻吩-2-甲醛(0.155 g,0.643 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(5.72 mg,0.064 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之溶劑分配系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.060 g，0.141 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.97(d,J =2.1 Hz,1H),7.68(dd,J =8.4,2.1 Hz,1H),7.49(d,J =4.8 Hz,1H),7.02(m,2H),6.48(s,1H),5.31(dd,J =11.1,5.4 Hz,1H),2.32(m,2H),0.93(t,J =7.2 Hz,3H)。MS(ES- ,m/z)：423.3(M- ,100.0)。
實例14：
向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基)-3-苯丙酸(0.050 g,0.189 mmol)及5-(4-碘-苯基)噻吩-2-甲醛(0.059 g,0.189 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸(1.68 mg,0.019 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170℃且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統)藉由管柱層析來獲得純淨產物(0.085 g，0.125 mmol，紅色固體)。1 H-NMR(CD3 OD/300 MHz)：7.72(m,2H),7.49(m,J =9.0 Hz,2H),7.18(m,5H),7.89(m,2H),6.45(s,1H),5.62(dd,J =11.1,5.4 Hz,1H),3.69(dd,J =14.1,12.6 Hz,1H),3.53(dd,J =14.1,5.1 Hz,1H)。MS(ES- ,m/z)：560.0(M- ,100.0)。
差向異構酶抑制劑生長曲線之Fischetti Lab方案
以5 mM之原液濃度將所有化合物溶於DMSO中。在超音水浴中對其實施2次10 s之超音處理以粉碎凝結。不管凝結狀態如何，以類似方式處理所有化合物以確保將其適度溶解。若需要，對某些化合物實施更長時間之超音處理。
因大部分革蘭氏陽性菌株可耐受3% DMSO，故吾人在試驗中使用此一濃度。因此，將原液抑制劑化合物稀釋至1：5(1 mM)、1：15(0.3333 mM)、及1：50(0.1 mM)。添加[6 μL抑制劑+95 μL BHI]然後添加100 μL細胞(在生長試驗開始時)後，最終濃度變成30 μM、10 μM、及3μM。
此時，每一生長試驗使用兩種菌株：炭疽桿菌△Sterne及金黃色葡萄球菌MRSA。自單個菌落接種細胞且然後在30℃及150 rpm之振盪下使其在BHI中過夜生長16 h。以1：100將該等物質接種至125 mL燒瓶中之25 mL BHI中，且使其在相同條件下生長3.5 h。
然後將指數培養液之OD600 標準化至0.220，且向每一含有100 μL[6 μL差向異構酶抑制劑化合物或僅含DMSO+95 μL BHI]之孔中添加100 μL該物質。使用典型之96-孔板佈置。將板嵌入設置為25℃之SpectraMax 96-孔板讀數器中。每隔2 min量測OD600 ，且在讀數間隔期間振盪40 s。以此方式經16 h監測該試驗，但有時監測長達20h。使用SoftMaxPro軟體收集數據，且將其輸出至Microsoft Excel中進行分析。
細胞通常在40,000 s時達到靜止生長期，因此應在此時評價數據。動力學方法讀數可幫助識別數據中之偏差(細胞凝結、氣泡等)。最終結果表示為抑制%。此可藉由首先在所有各項中減去培養基背景且然後使用下式來確定生長抑制百分比來達成：抑制%=100x(1-(X秒時抑制劑測試曲線之OD600 -培養基背景之OD600 )/(X秒時僅含DMSO之對照曲線之OD600 -培養基背景之OD600 ))

Claims (11)

  1. 一種由式I或II表示之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中X為O或S；Y為S；Z為O；A為苯基；B為苯基；或A為苯基且B為CH3 ；或A為鹵素且B為苯基；R1 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基；R2 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵 素、-CF2 H、-CF3 、-OCF3 、-SCF3 、-SF5 ；R3 在每一情況下皆獨立為C0-4 烷基；n為0、1或2；且m及mm各獨立為0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為S。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為O。
  4. 如請求項1之式II化合物，其中Z為O，且Y為S。
  5. 如請求項1之化合物，其係 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其係 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其係 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  9. 一種如請求項1之化合物及醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療2-差向異構酶介導之疾病之藥物。
  10. 如請求項9之用途，其中該2-差向異構酶介導之疾病係感染。
  11. 一種如請求項1之化合物及醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、鏈球菌性肺炎(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C群鏈球菌(Group C streptococcus)、G群鏈球菌(Group G streptococcus)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)或淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)之藥物。
TW098115733A 2008-05-12 2009-05-12 酮基咪唑化合物 TWI452043B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12749408P 2008-05-12 2008-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201000469A TW201000469A (en) 2010-01-01
TWI452043B true TWI452043B (zh) 2014-09-11

Family

ID=40846004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098115733A TWI452043B (zh) 2008-05-12 2009-05-12 酮基咪唑化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8759384B2 (zh)
EP (1) EP2285802B1 (zh)
DK (1) DK2285802T3 (zh)
TW (1) TWI452043B (zh)
WO (1) WO2009139870A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015530987A (ja) * 2012-08-08 2015-10-29 アヴァシン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 耐性の可能性が低い抗微生物剤標的の阻害

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016227A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK4487A (da) 1986-01-07 1987-07-08 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocycliske forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US20030195213A1 (en) * 1998-08-21 2003-10-16 Bailey Thomas R. Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
US20020052396A1 (en) * 2001-04-23 2002-05-02 Bailey Thomas R. Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
FR2858324A1 (fr) * 2003-07-30 2005-02-04 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes antibiotiques, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations
BRPI0620532A2 (pt) 2005-11-23 2011-11-16 Ligand Pharm Inc compostos e métodos para modular a atividade de trombopoietina
US8338465B2 (en) * 2006-06-08 2012-12-25 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclic carboxylic acid rhodanine derivatives for the treatment and prevention of tuberculosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016227A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009139870A1 (en) 2009-11-19
EP2285802B1 (en) 2015-11-11
US8759384B2 (en) 2014-06-24
EP2285802A1 (en) 2011-02-23
DK2285802T3 (en) 2016-01-11
TW201000469A (en) 2010-01-01
US20090298900A1 (en) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003287135B2 (en) Novel compounds having selective inhibiting effect at GSK3
USRE43481E1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
JP2002516325A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
US20090005391A1 (en) Tricyclo Substituted Amides
US8344153B2 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
CN101321744A (zh) 作为回旋酶抑制剂的苯并咪唑衍生物
US20090018130A1 (en) Derivatives of 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxamide or 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxylic Acid
JPH11193281A (ja) アデノシンａ３受容体拮抗剤およびチアゾール化合物
JP2009514837A (ja) グルコキナーゼ調節物質としてのトリシクロ置換アミド
JP2009514836A (ja) トリシクロ置換型アミド
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
NO330521B1 (no) Substituerte etynylfenyl-1,8-naftyridin-4(1H)-on-forbindelser som er fosfodiesterase-4-inhibitorer, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter
KR20110018366A (ko) 글루코키나아제 활성제
KR20090034395A (ko) 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제
EP3102202A1 (en) Neurodegenerative therapies
US20140128394A1 (en) Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase
US9340505B2 (en) Type III secretion inhibitors, analogs and uses thereof
JP5100647B2 (ja) 抗細菌性キノリン誘導体
JP2017533187A (ja) 非β−ラクタム系抗生物質
US20210077488A1 (en) Linear glycosidase inhibitors
GB2387172A (en) [(Aryl-/arylthio-)aryl]methylene substituted azole & azine derivatives and their therapeutic use as antibacterials
JPWO2012033069A1 (ja) プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピペリジン化合物
TWI452043B (zh) 酮基咪唑化合物
GB2386892A (en) Carboxy containing (phenyl-/heterocyclyl-)methylene substituted azole & azine derivatives and their therapeutic use as antibacterials
JP6671382B2 (ja) 特に糖尿病の治療に有用である２−（１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアセトアミドの誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees