NO330521B1

NO330521B1 - Substituerte etynylfenyl-1,8-naftyridin-4(1H)-on-forbindelser som er fosfodiesterase-4-inhibitorer, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter

Info

Publication number: NO330521B1
Application number: NO20041293A
Authority: NO
Inventors: Mario Girard; Daniel Guay; Richard Friesen; Pierre Hamel; Sebastien Laliberte
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2011-05-09
Also published as: EP1436290A1; AR036365A1; NO20041293L; JO2311B1; BR0212042A; CA2456817A1; EP2305677A1; HUP0401729A3; CN1639161A; AU2002322940B2; WO2003018579A1; CN100338061C; EA200400361A1; RS17004A; JP2005508313A; ZA200400952B; NZ530931A; US20030114478A1; US20050070569A1; UA75957C2

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår etynylfenylsubstituerte 1,8-naftyridin-4(1H)-oner som er fosfodiesterase-4-inhibitorer hvor fenylgruppen er i 1-stilling og inneholder en 2-etyn-substituentgruppe som er ytterligere substituert.

Beslektet bakgrunn

Hormoner er forbindelser som påvirker cellulær aktivitet på forskjellige måter. I mange henseender virker hormoner som budbringere som utløser bestemte cellulære responser og aktivi-teter. Mange effekter som fremkalles av hormoner, er imidlertid ikke forårsaket av den enkeltstående effekt av akkurat det hormonet. I stedet bindes hormonet først til en reseptor, og derved utløses frigivning av en annen forbindelse som videre påvirker den cellulære aktivitet. I dette scenariet er hormonet kjent som første budbringer, mens den andre forbindelsen kalles andre budbringer. Syklisk adenosinmonofosfat (adenosin-3',5'-syklisk monofosfat, "cAMP" eller "syklisk AMP") er kjent som en andre budbringer for hormoner, inkludert adrenalin, glukagon, kalsitonin, kortikotropin, lipotropin, luteiniserende hormon, noradrenalin, paratyreoid hormon, tyreoidstimulerende hormon og vasopressin. cAMP medierer følgelig cellulære responser overfor hormoner. Syklisk AMP medierer også cellulære responser overfor forskjellige nevrotransmittere.

Fosfodiesteraser ("PDE") er en familie av enzymer som metaboliserer 3',5'-sykliske nukleotider til 5'-nukleoside monofosfater og avbryter derved aktiviteten til andre budbringer cAMP. En bestemt fosfodiesterase, fosfodiesterase-4 ("PDE4", også kjent som "PDE-IV"), som er en cAMP-spesifikk type IV-PDE som har høy affinitet, er interessant som potensielle mål for utviklingen av nye antiastmatiske og antiinflammatoriske forbindelser. Det er kjent at PDE4 foreligger som minst fire isoenzymer hvor hvert av disse kodes av et bestemt gen. Hvert av de fire kjente PDE4-genproduktene antas å spille forskjellige roller i allergiske og/eller inflammatoriske responser. Det antas følgelig at inhibering av PDE4, spesielt de spesifikke PDE4-isoformer som frem- kaller skadelige responser, med fordel kan påvirke allergi og inflammasjonssymptomer. Det er ønskelig å tilveiebringe nye forbindelser og preparater som inhiberer PDE4-aktivitet.

Et hovedproblem ved anvendelsen av PDE4-inhibitorer er at emese er en bivirkning som har blitt observert for flere aktuelle forbindelser, som beskrevet i C. Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109 (1998). B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183-1191 (1996); M.J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821-835 (1998); og Burnouf beskriver den store bredde av alvorlighetsgraden for de uønskede bivirkninger av forskjellige forbindelser. Som beskrevet i M.D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342 (1998) og D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33-89 (1998), er det stor interesse for terapeutiske PDE4-inhibitorer, og det drives omfattende forsk-ning .

Den internasjonale patentpublikasjon WO 9422852 beskriver kinoliner som PDE4-inhibitorer. Den internasjonale patentpublikasjon WO 9907704 beskriver 1-aryl-l,8-naftylidin-4-on-derivater som PDE4-inhibitorer.

A.H. Cook et al., J. Chem. Soc, 413-417 (1943) beskriver gamma-pyridylkinoliner. Andre kinolinforbindelser er beskrevet i Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) :6692-6700

(1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc, 115(12):5324-5325

(1993); og Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc, 114 (17) : 6940-6941 (1992) .

Forbindelser som omfatter ringsystemer, er av forskjellige forskere beskrevet som effektive ved en rekke terapier og bruksområder. For eksempel beskriver internasjonal patentpublikasjon WO 98/25883 ketobenzamider som kalpaininhibitorer, europeisk patentpublikasjon nr. EP 811610 og US patent nr. 5 679 712, 5 693 672 og 5 747 541 beskriver substituert benzoyl-guanidin som er natriumkanalblokkere, US patent nr. 5 736 297 beskriver ringsystemer som er nyttige som et fotosensitiviserende preparat. US patent nr. 5 491 147, 5 608 070, 5 622 977, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 og internasjonal patentpublikasjon WO 95/35283 beskriver PDE4-inhibitorer som er trisubstitu-

erte aryl- eller heteroaryl-fenylderivater. US patent nr.

5 580 888 beskriver PDE4-inhibitorer som er styrylderivater. US patent nr. 5 550 137 beskriver PDE4-inhibitorer som er fenyl-aminokarbonylderivater. US patent nr. 5 340 827 beskriver PDE4-inhibitorer som er fenylkarboksamidforbindelser. US patent nr. 5 780 478 beskriver PDE4-inhibitorer som er tetrasubstituerte fenylderivater. Internasjonal patentpublikasjon WO 96/00215 beskriver substituerte oksimderivater som er anvendelige som PDE4-inhibitorer. US patent nr. 5 633 257 beskriver PDE4-inhibitorer som er syklo(alkyl og alkenyl)fenyl-alkenyl (aryl og heteroaryl) -forbindelser.

Det er imidlertid fremdeles et behov for nye forbindelser og preparater som terapeutisk inhiberer PDE4 med minimale bivirkninger.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår etynylfenylsubstituerte 1,8-naftyridin-4(1H)-oner som er representert ved formel (I):

eller farmasøytisk akseptable salter derav, som er fosfodiesterase-4-inhibitorer.

Denne oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av de nye etynylfenylsubstituerte 1,8-naftyridin-4(1H)-oner og en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytiske preparatene kan anvendes for behandling av pattedyr som lider av f.eks. i) lungesykdommer som astma, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), akutt lungesviktsyndrom hos voksne, akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, hoste, kronisk obstruktiv lungesykdom hos dyr, akutt lungesviktsyndrom hos voksne og akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, ii) gastrointestinale lidelser som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og hypersekresjon av magesyre, iii) infeksjonssykdommer som bakterie-, sopp- eller virusindusert sepsis eller septisk sjokk, endotoksisk sjokk (og relaterte tilstander som laminitt og kolikk hos hester) og septisk sjokk, iv) nevrologiske lidelser som ryggmargstraume, hodeskade, nevrogen inflammasjon, smerte og reperfusjonsskade på hjernen, v) inflammasjonslidelser som psoriatisk artritt, reumatoid artritt, ankyloserende spondylitt, osteoartritt, inflammasjons- og cytokinmediert, kronisk vevsnedbrytning, vi) allergiske lidelser som allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt og eosinofilt granulom, vii) psykiske lidelser som depresjon, svekket hukommelse og monopolar depresjon, viii) nevrodegenerative lidelser som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk multippel sklerose, ix) dermatologiske lidelser som psoriasis og andre benigne eller maligne proliferative hudsykdommer, atopisk dermatitt og urticaria, x) onkologiske sykdommer som kreft, tumorvekst og cancerøst angrep på normalt vev, xi) metabolismelidelser som diabetes insipidus, xii) benlidelser som osteoporose, xiii) kardiovaskulære lidelser som arteriell restenose, aterosklerose, reperfusjonsskade på myokardet og xiv) andre lidelser som kronisk glomerulonefritt, vernal konjunktivitt, transplantatavvisning og transplantat-mot-vert-reaksjon, og kakeksi - sykdommer som det er mulig å bedre via inhibering av PDE4-isoenzymet og de resulterende forhøyede cAMP-nivåer - ved administrering av en effektiv mengde av de nye etynylfenylsubstituerte 1,8-naftyridin-4(1H)-oner eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

En forbindelse ifølge denne oppfinnelsen er representert ved formel (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R er H eller -Ci-6-alkyl;

R<1>er en -Ci-6-alkyl-, -C3-6-sykloalkyl-, -Ci-6-alkoksy-eller -C(0)-Ci-6-alkylgruppe, hvor hvilken som helst av gruppene eventuelt er substituert med 1-3 uavhengige -Ci_6-alkyl-, -Ci_6-alkoksy-, 0H-, -N (C0-6_alkyl) (C0-6_alkyl) - eller halogen-substituenter;

R<2>er fraværende, H, halogen, -Ci-6-alkyl eller -Ci-6-alkoksy, hvor hvilket som helst alkyl eventuelt er substituert med 1-6 uavhengige halogen- eller -OH-substituenter;

R<3>er fraværende, H eller Ci-6-alkyl, hvor hvilket som helst alkyl eventuelt er substituert med 1-6 uavhengige halogen-eller OH-substituenter;

R4, R5, R6 og R7 er i hvert enkelt tilfelle H eller -Ci_6-alkyl; og

R<8>er fenyl, pyridyl, pyrimidyl, indolyl, kinolinyl, tienyl, pyridonyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl eller imidazolyl; eller oksider derav når R8 er et heteroaryl.

Slik det er brukt her, betyr "alkyl" så vel som andre grupper med prefikset "alk", som f.eks. alkoksy, alkanoyl, alkenyl, alkynyl og lignende, karbonkjeder som kan være lineære eller forgrenede eller kombinasjoner derav. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- og tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl og lignende. "Alkenyl", "alkynyl" og andre betegnelser omfatter karbonkjeder som inneholder minst én umettet C-C-binding.

Betegnelsen "sykloalkyl" betyr karbosykler som ikke inneholder noen heteroatomer, og omfatter mono-, bi- og trisykliske, mettede karbosykler, så vel som kondenserte ringsystemer. Slike kondenserte ringsystemer kan omfatte én ring som er delvis eller fullstendig umettet, så som en benzenring som danner kondenserte ringsystemer som benzokondenserte karbosykler. Sykloalkyl omfatter slike kondenserte ringsystemer som spirokondens-erte ringsystemer. Eksempler på sykloalkyl omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, dekahydronaftalenyl, ada-mantanyl, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl og lignende. På samme måte betyr "sykloalkenyl" karbosykler som ikke inneholder noen heteroatomer og som har minst én ikke-aromatisk C-C-dobbeltbinding, og omfatter mono-, bi- og trisykliske delvis mettede karbosykler, så vel som benzokondenserte sykloalkener. Eksempler på sykloalkenyl omfatter sykloheksenyl, indenyl og lignende.

Om ikke annet er spesifikt angitt, omfatter betegnelsen "alkoksy" en alkylgruppe som er forbundet med det oksyforbindende atom.

Betegnelsen "Co-C6-alkyl" omfatter alkyl som inneholder 6, 5, 4, 3, 2, 1 eller ingen karbonatomer. Alkyl uten karbonatomer er en hydrogenatomsubstituent når alkyl er en terminal gruppe. Alkyl uten karbonatomer er en direkte binding når alkyl er en brodannende gruppe.

Om ikke annet er spesifikt angitt, omfatter betegnelsen "amin" primære, sekundære og tertiære aminer.

Om ikke annet er angitt, er betegnelsen "karbamoyl" brukt for å omfatte -NHC (0) d-C4-alkyl og -0C (0) NHCi-C4-alkyl.

Betegnelsen "halogen" omfatter fluor-, klor-, brom- og jodatomer.

Betegnelsen "oksid" av heteroarylgrupper er brukt i den ordinære velkjente, kjemiske betydning og omfatter f.eks. N-oksider av nitrogenheteroatomer.

Forbindelser som er beskrevet her, inneholder én eller flere dobbeltbindinger og kan følgelig være opphav til cis/trans-isomerer så vel som andre konformasjonsisomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike mulige isomerer, så vel som blandinger av slike isomerer.

Forbindelser som er beskrevet her, kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre og kan følgelig være opphav til diastereomerer og optiske isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike mulige diastereomerer så vel som deres racemiske blandinger, deres hovedsakelig rene, oppløste enantio-merer, alle mulige geometriske isomerer, og farmasøytisk akseptable salter derav. Den ovennevnte formel I er vist uten en bestemt stereokjemi ved visse posisjoner. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle stereoisomerer med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav. Videre omfattes også blandinger av stereoisomerer så vel som bestemte, isolerte stereoisomerer. Under forløpet av synteseprosedyrene som anvendes for å fremstille slike forbindelser, eller ved bruk av racemiserings- eller epimeriseringsprosedyrer som er kjent for den fagkyndige, kan produkter av slike prosedyrer være blandinger av stereoisomerer.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" viser til salter som er fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser eller syrer. Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er sur, er det praktisk å fremstille dens korresponderende salt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser, inkludert uorganiske baser og organiske baser. Salter som er avledet fra slike uorganiske baser, omfatter aluminium, ammonium, kalsium, kobber (tre- og toverdig), treverdig jern, toverdig jern, litium, magnesium, mangan (tre- og toverdig), kalium, natrium, sink og lignende salter. Ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter er spesielt foretrukket. Salter som er avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser, omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, så vel som sykliske aminer og substituerte aminer slik som naturlig fore-kommende og syntetiserte, substituerte aminer. Andre farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser som salter kan dannes fra, omfatter ionebytterharpikser som f.eks. arginin, betain, koffein, kolin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietyl-aminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og lignende.

Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er basisk, er det praktisk å fremstille dens korresponderende salt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, inkludert uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter f.eks. eddik-, benzensulfon-, benzo-, kamfersulfon-, sitron-, etansul-fon-, fumar-, glukon-, glutamin-, hydrobrom-, salt-, isetion-, melke-, malein-, eple-, mandel-, metansulfon-, mucin-, salpeter-, pamoin-, pantoten-, fosfor-, rav-, svovel-, vin-, p-toluensul-fonsyre og lignende. Benzensulfon-, sitron-, hydrobrom-, salt-, malein-, fosfor-, svovel- og vinsyrer er spesielt foretrukne.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse representert ved formel I (eller farmasøytisk akseptable salter derav) som en aktiv bestanddel, en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler eller hjelpestoffer. Slike ytterligere terapeutiske bestanddeler omfatter f.eks. i) leukotrienreseptorantagonister, ii) leukotrien-biosynteseinhibitorer, iii) kortikosteroider, iv) Hl-reseptorantagonister, v) beta 2-adrenoseptoragonister, vi) C0X-2-selektive inhibitorer, vii) statiner, viii) ikke-steroide, antiinflammtoriske legemidler ("NSAID") og ix) M2/M3-antagon-ister. Preparatene omfatter preparater som er egnet for oral, rektal, topisk og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær og intravenøs) administrering, selv om den best egnede adminis-treringsmåten i hvert enkelt tilfelle er avhengig av den/det bestemte art/kasus, og egenskapene til alvorlighetsgraden av tilstandene hvor den aktive bestanddel administreres. Det er praktisk å presentere de farmasøytiske preparater som enhetsdose-form, og de kan fremstilles ved hvilken som helst av de metoder som er velkjente innen farmasifaget.

Kremer, salver, geler, løsninger eller suspensjoner som inneholder forbindelsen med formel I, kan anvendes for topisk bruk. Munnskyllevæske og gurglevann er innenfor omfanget av topisk bruk for formål ifølge denne oppfinnelsen.

Doseringsnivåer fra omtrent 0,001 mg/kg til omtrent

140 mg/kg kroppsvekt pr. dag er anvendelig ved behandling av tilstander som i) lungesykdommer som astma, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), akutt lungesviktsyndrom hos voksne, akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, hoste, kronisk obstruktiv lungesykdom hos dyr, akutt lungesviktsyndrom hos

voksne og akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, ii) gastrointestinale lidelser som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og hypersekresjon av magesyre, iii) infeksjonssykdommer som bakterie-, sopp- eller virusindusert sepsis eller septisk sjokk, endotoksisk sjokk (og relaterte tilstander som laminitt og kolikk hos hester) og septisk sjokk, iv) nevrologiske lidelser som ryggmargstraume, hodeskade, nevrogen inflammasjon, smerte og reperfusjonsskade av hjernen, v) inflammasjonslidelser som psoriatisk artritt, reumatoid artritt, ankyloserende spondylitt, osteoartritt, inflammasjons- og cytokinmediert, kronisk vevsnedbrytning, vi) allergiske lidelser som allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt og eosinofilt granulom, vii) psykiske lidelser som depresjon, svekket hukommelse og monopolar depresjon, viii) nevrodegenerative lidelser som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk multippel sklerose, ix) dermatologiske lidelser som psoriasis og andre benigne eller maligne proliferative hudsykdommer, atopisk dermatitt og urticaria, x) onkologiske sykdommer som kreft, tumorvekst og cancerøst angrep på normalt vev, xi) metabolismelidelser som diabetes insipidus, xii) benlidelser som osteoporose, xiii) kardiovaskulære lidelser som arteriell restenose, aterosklerose, reperfusjonsskade på myokardet og xiv) andre lidelser som kronisk glomerulonefritt, vernal konjunktivitt, transplantatavvisning og transplantat-mot-vert-reaksjon, og kakeksi - som reagerer på PDE4-inhibering, eller alternativt omtrent 0,05 mg til omtrent 7 g pr. pasient pr. dag. Inflammasjon kan f.eks. behandles effektivt ved administrering av fra omtrent 0,01 mg til 50 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag, eller alternativt omtrent 0,5 mg til omtrent 2,5 g pr. pasient pr. dag. Videre er det underforstått at de PDE4-inhiberende forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan administreres i profylaktisk effektive doseringsnivåer for å hindre de ovennevnte tilstander.

Den mengde aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å danne en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av kasuset/arten som behandles og den bestemte administreringsmåte. Det er f.eks. praktisk at en formulering som er ment for oral administrering til mennesker, kan inneholde fra omtrent 0,5 mg til omtrent 5 g aktivt middel, formulert ved en hensiktsmessig og praktisk mengde bærermateriale som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 95% av det totale preparat. Enhetsdose-former vil vanligvis inneholde mellom omtrent 0,01 mg til omtrent 1 000 mg av den aktive bestanddel, typisk 0,01 mg, 0,05 mg,

0. 25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg,

400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg eller 1 000 mg.

Det er imidlertid underforstått at det spesifikke dosenivå for enhver bestemt pasient er avhengig av en rekke faktorer, inkludert alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, kosthold, administreringstid, administreringsmåte, ut-skillelseshastighet, legemiddelkombinasjoner og alvorlighetsgraden av den bestemte sykdom som behandles.

I praksis kan forbindelsene som er representert ved formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav, kombineres som den aktive bestanddel i grundig blanding med en farmasøytisk bærer, i henhold til vanlige farmasøytiske formuleringsmetoder. Bæreren kan foreligge i en rekke former, avhengig av den ønskede form på preparatet som skal administreres, f.eks. oralt eller parenteralt (inkludert intravenøst). De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig presenteres som separate enheter som er egnet for oral administrering, slik som kapsler, pulverkapsler eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel. Videre kan preparatene presenteres som et pulver, som granuler, som en opp-løsning, som en suspensjon i en vandig væske, som en ikke-vandig væske, som en olje-i-vann-emulsjon eller som en flytende vann-i-olje-emulsjon. I tillegg til de vanlige doseringsformer som er oppgitt ovenfor, kan forbindelsen som er representert ved formel 1, eller farmasøytisk akseptable salter derav, også administreres ved hjelp av metoder og/eller avleveringsanordninger med kon-trollert frigivning. Preparatene kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene innen farmasien. Generelt sett omfatter slike metoder et trinn hvor den aktive bestanddel bringes i kontakt med bæreren som utgjør én eller flere nødvendige bestanddeler. Generelt sett fremstilles preparatene ved jevn og grundig blanding av den aktive bestanddel med flytende bærere eller findelte, faste bærere eller begge deler. Deretter er det praktisk å forme produktet til det ønskede preparat.

De farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen kan følgelig omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt med formel I. Forbindelsene med formel I, eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan også innarbeides i farmasøytiske preparater i kombinasjon med én eller flere andre terapeutisk aktive forbindelser.

Den farmasøytiske bæreren som anvendes, kan f.eks. være et fast stoff, en væske eller en gass. Eksempler på faste bærere omfatter laktose, kaolin (terra alba), sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sukkersirup, peanøttolje, oliven-olje og vann. Eksempler på gassformede bærere omfatter karbon-dioksid og nitrogen.

Ved fremstilling av preparatene for oral doseringsform kan hvilket som helst passende farmasøytisk medium anvendes. For eksempel kan vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende, anvendes for å danne orale, flytende preparater slik som suspensjoner, eliksirer og løsninger; mens bærere som stivelser, sukkere, mikrokrystall-insk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, glatte-midler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende, kan anvendes for å danne orale, faste preparater slik som pulvere, kapsler og tabletter. Fordi de lett kan administreres, er tabletter og kapsler de foretrukne, orale doseringsenheter når faste, farmasøytiske bærere anvendes. Tabletter kan eventuelt overtrekkes ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige metoder.

En tablett som inneholder preparatet ifølge denne oppfinnelsen, kan fremstilles ved komprimering eller støping, eventuelt med én eller flere tilleggsbestanddeler eller hjelpestoffer. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved komprimering, i en egnet maskin, hvor den aktive bestanddel er i frittflytende form slik som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, glattemiddel, inert fortynningsmiddel, overflateaktivt stoff eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin, en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktes med et inert, flytende fortynningsmiddel. Hver tablett inneholder fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg av den aktive bestanddel, og hver pulverkapsel av gelatinisert stivelsespasta (cachet) eller kapsel inneholder fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg av den aktive bestanddel.

Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for parenteral administrering, kan fremstilles som løsninger eller suspensjoner av de aktive forbindelser i vann. Et egnet overflateaktivt middel kan være inkludert, som f.eks. hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Videre kan et konserveringsmiddel omfattes for å forhindre skadelig vekst av mikroorganismer.

Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for injisering, omfatter sterile, vandige løsninger eller dispersjoner. Dessuten kan preparatene foreligge som sterile pulvere for ekstemporær fremstilling av slike sterile, injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle slike tilfeller må den endelige injiserbare form være steril og må være effektivt flytende for å lett kunne håndteres med sprøyte. De farmasøytiske preparatene må være stabile under fremstillings- og lagringsbetingelser; følgelig bør de konserveres mot den kontam-inerende virkning av mikroorganismer som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller et dispersjonsmedium som inneholder f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, pro-pylenglykol og flytende polyetylenglykol), vegetabilske oljer og egnede blandinger derav.

Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i en form som er egnet for topisk bruk, slik som f.eks. en aerosol, krem, salve, lotion, pudder eller lignende. Videre kan preparatene foreligge i en form som er egnet for bruk i transdermale anordninger. Disse formuleringene kan fremstilles ved å benytte en forbindelse representert ved formel I ifølge denne oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved vanlige fremstillingsmetoder. Som et eksempel fremstilles en krem eller en salve ved å blande hydrofilt materiale og vann sammen med omtrent 5 vekt% til omtrent 10 vekt% av forbindelsen, for å danne en krem eller en salve som har den ønskede konsistens.

Farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen kan foreligge i en form som er egnet for rektal administrering hvor bæreren er et fast stoff. Det er foretrukket at blandingen danner enhetsdosesuppositorier. Egnede bærere omfatter kakaosmør og andre materialer som vanligvis anvendes innen faget. Det er praktisk å forme suppositoriene ved først å blande preparatet med den/de mykgjorte eller smeltede bærer(e) fulgt av avkjøling og forming i støpeformer.

I tillegg til de ovennevnte bæreringredienser kan de farmasøytiske formuleringer som er beskrevet ovenfor, etter hva som er hensiktsmessig, omfatte ytterligere én eller flere bæreringredienser, slik som fortynningsmidler, buffere, smaksstoffer, bindemidler, overflateaktive midler, fortykningsmidler, glatte-midler, konserveringsmidler (inkludert antioksidanter) og lignende. Dessuten kan andre hjelpestoffer innarbeides for å gjøre formuleringen isoton med blodet til den tilsiktede mottaker. Preparater som inneholder en forbindelse beskrevet ved formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan også fremstilles i pulverformet eller flytende konsentrert form.

Det er funnet at forbindelsene og de farmasøytiske preparatene ifølge denne oppfinnelsen har biologisk virkning som PDE4-inhibitorer. I samsvar med dette er et annet aspekt ved oppfinnelsen behandling av pattedyr som lider av f.eks. i) lungesykdommer som astma, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), akutt lungesviktsyndrom hos voksne, akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, hoste, kronisk obstruktiv lungesykdom hos dyr, akutt lungesviktsyndrom hos voksne og akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, ii) gastrointestinale lidelser som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og hypersekresjon av magesyre, iii) infeksjonssykdommer som bakterie-, sopp- eller virusindusert sepsis eller septisk sjokk, endotoksisk sjokk (og relaterte tilstander som laminitt og kolikk hos hester) og septisk sjokk, iv) nevrologiske lidelser som ryggmargstraume, hodeskade, nevrogen inflammasjon, smerte og reperfusjonsskade av hjernen, v) inflammasjonslidelser som psoriatisk artritt, reumatoid artritt, ankyloserende spondylitt, osteoartritt, inflammasjons- og cytokinmediert, kronisk vevsnedbrytning, vi) allergiske lidelser som allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt og eosinofilt granulom, vii) psykiske lidelser som depresjon, svekket hukommelse og monopolar depresjon, viii) nevrodegenerative lidelser som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk multippel sklerose, ix) dermatologiske lidelser som psoriasis og andre benigne eller maligne proliferative hudsykdommer, atopisk dermatitt og urticaria, x) onkologiske sykdommer som kreft, tumorvekst og cancerøst angrep på normalt vev, xi) metabolismelidelser som diabetes insipidus, xii) benlidelser som osteoporose, xiii) kardiovaskulære lidelser som arteriell restenose, aterosklerose, reperfusjonsskade på myokardet og xiv) andre lidelser som kronisk glomerulonefritt, vernal konjunktivitt, transplantatavvisning og transplantat-mot-vert-reaksjon, og kakeksi - sykdommer som det er mulig å bedre ved inhibering av PDE4-isoenzymet og de resulterende forhøyede cAMP-nivåer - ved administrering av en effektiv mengde av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Betegnelsen "pattedyr" omfatter mennesker, så vel som andre dyr som f.eks. hunder, katter, hester, griser og buskap. I samsvar med dette er det underforstått at behandlingen av andre pattedyr enn mennesker er behandlingen av lidelser som er i samsvar med de ovennevnte eksempler som er menneskelige lidelser.

Som beskrevet ovenfor, kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen videre anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske forbindelser. Spesielt kan kombinasjonene av den PDE4-inhiberende forbindelse ifølge denne oppfinnelsen med fordel anvendes i kombinasjon med i) leukotrienreseptorantagonister, ii) leukotrien-biosynteseinhibitorer, iii) C0X-2-selektive inhibitorer, iv) statiner, v) NSAID-er, vi) M2/M3-antagonister, vii) kortikosteroider, viii) Hl (histamin) -reseptorantagonister og ix) beta 2-adrenoseptoragonister.

Følgelig er det f.eks. praktisk å behandle lungelid-elser som astma, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), akutt lungesviktsyndrom hos voksne, akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, hoste, kronisk obstruktiv lungesykdom hos dyr, akutt lungesviktsyndrom hos voksne og akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Gastrointestinale lidelser som ulcerøs kolitt, Crohns sykdom og hypersekresjon av magesyre, er det praktisk å behandle med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta

(cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle infeksjonssykdommer som bakterie-, sopp- eller virusindusert sepsis eller septisk sjokk, endotoksisk sjokk (og relaterte tilstander som laminitt og kolikk hos hester), og septisk sjokk, med pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle nevrologiske lidelser som ryggmargstraume, hodeskade, nevrogen inflammasjon, smerter og reperfusjonsskade på hjernen med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle inflammatoriske lidelser som psoriatisk artritt, reumatoid artritt, ankyloserende spondylitt, osteoartritt, inflammasjons- og cytokinmediert, kronisk vevsnedbrytning, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle allergiske lidelser som allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt og eosinofilt granulom, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle psykiske lidelser som depresjon, svekket hukommelse og monopolar depresjon, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle nevrodegenerative lidelser som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk multippel sklerose, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle dermatologiske lidelser som psoriasis og andre benigne eller maligne proliferative hudsykdommer, atopisk dermatitt og urticaria, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg,

300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle onkologiske sykdommer som kreft, tumorvekst og cancerøst angrep på normalt vev, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg,

100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle metabolismelidelser som diabetes insipidus, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Det er praktisk å behandle benlidelser som osteoporose, kardiovaskulære lidelser som arteriell restenose, aterosklerose, reperfusjonsskade på myokardet og andre lidelser som kronisk glomerulonefritt, vernal konjunktivitt, transplantatavvisning og transplantat-mot-vert-reaksjon og kakeksi, med kapsler, pulverkapsler av gelatinisert stivelsespasta (cachets) eller tabletter som hver inneholder 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg eller 500 mg av den aktive bestanddel av forbindelsen ifølge foreliggende søknad, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrert én, to eller tre ganger daglig.

Forkortelsene som er brukt her, har betydningene som er oppgitt i den følgende tabell. Om ikke annet er angitt, har forkortelser som ikke er oppgitt i tabellen nedenfor, de vanlige brukte betydninger.

Alkylgruppeforkortelser

Forsøk som demonstrerer biologisk aktivitet

LPS- og FMLP- induserte TNF- g- og LTB4- forsøk i humant helblod

Helblod tilveiebringer et protein- og celle-rikt miljø som er hensiktsmessig for undersøkelsen av biokjemisk effektivi-tet av antiinflammatoriske forbindelser som PDE4-selektive inhibitorer. Normalt ikke-stimulert, humant blod inneholder ikke påviselige nivåer av TNF-a og LTB4. Etter stimulering med LPS uttrykker og utskiller aktiverte monocytter TNF-a i opp til 8 timer, og plasmanivåene forblir stabile i 24 timer. Publiserte undersøkelser har vist at inhibering av TNF-a ved å øke intracellulær cAMP via PDE4-inhibering og/eller økt adenylylsyklase-aktivitet skjer ved transkripsjonsnivå. LTB4-syntese er også følsom overfor nivåene av intracellulær cAMP og kan inhiberes fullstendig av PDE4-selektive inhibitorer. Siden det dannes lite LTB4under 24 timers LPS-stimulering av helblod, er det nødvendig med ytterligere LPS-stimulering fulgt av fMLP-provokasjon av helblod, for LTB4-syntese av aktiverte nøytrofiler. Ved bruk av samme blodprøve er det følgelig mulig, ved følgende prosedyre, å evaluere innflytelsen av en forbindelse på to surrogatmarkører for PDE4-aktivitet i helblod.

Friskt blod fra friske frivillige mennesker (menn og kvinner) ble samlet i hepariniserte rør ved venepunktur. Disse personene hadde ingen tydelige inflammatoriske tilstander og hadde ikke tatt noen NSAID-er i minst 4 dager før blodprøvetak-ingen. Blodprøver på 500 |Jl ble preinkubert med enten 2 |Jl vehikkel (DMSO) eller 2 pl testforbindelse ved forskjellige konsentrasjoner i 25 minutter ved 37 °C. Dette ble fulgt av tilsetning av enten 10 |Jl vehikkel (PBS) som kontroll eller 10 |Jl LPS (endelig konsentrasjon på 1 |Jg/ml, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) fra E. coli, serotype 0111:B4; fortynnet i 0,1% vekt/volum BSA (i PBS)). Etter 24 timers inkubering ved 37 °C ble ytterligere 10 pl PBS (kontroll) eller 10 pl LPS (endelig konsentrasjon på 1 |Jg/ml) satt til blodet og inkubert i 30 minutter ved 37 °C. Blodet ble deretter tilsatt enten 10 pl PBS (kontroll) eller 10 pl fMLP (endelig konsentrasjon på 1 |JM, #F-3506 (Sigma); fortynnet i 1% vekt/volum BSA (i PBS)) i 15 minutter ved 37 °C. Blodprøvene ble sentrifugert ved 1 500 x g i 10 minutter ved 4 °C for å oppnå plasma. En 50 pl prøve av plasma ble blandet med 200 pl metanol for å utfelle protein og ble sentrifugert som ovenfor. Supernatanten ble undersøkt med hensyn til LTB4ved bruk av et enzymimmunoforsøkssett (#520111 fra Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) i samsvar med fabrikantens prosedyre. TNF-a ble analysert i fortynnet plasma (i PBS) ved bruk av et ELISA-sett (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) i samsvar med fabrikantens prosedyre. IC5o-verdiene bør være lavere enn omtrent 5 pM, med fordel lavere enn omtrent 2,5 pM. IC50-verdiene for eksemplene 1 til 33 var i området fra 0,01 pM til 2,4 pM.

Antiallergisk aktivitet in vivo

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt undersøkt i sensibiliserte marsvin med hensyn til virkninger på en IgE-mediert allergisk lungeinflammasjon som er indusert ved inhaler-ing av antigen. Marsvin ble først sensibilisert overfor ovalbumin under svakt syklofosfamid-indusert immunosuppresjon, ved intra-peritoneal injeksjon av antigen i kombinasjoner med aluminium- hydroksid og kikhostevaksine. Booster-doser av antigen ble gitt to og fire uker senere. Etter seks uker ble dyrene utsatt for aerosolisert ovalbumin mens det ble beskyttet av et intraperi-tonealt administrert antihistaminmiddel (mepyramin). Etter ytterligere 48 timer ble bronkoalveolar lavage (BAL) utført, og antallet eosinofiler og andre leukocytter i BAL-væsken ble tellet. Lungene ble også fjernet for histologisk undersøkelse med hensyn til inflammatorisk skade. Administrering av forbindelser fra eksemplene (0,001-10 mg/kg i.p. eller p.o.), opp til tre ganger i løpet av de 48 timene etter antigenprovokasjonen, førte til en signifikant reduksjon i eosinofili og akkumulering av andre inflammatoriske leukocytter.

Forsøksprotokoll for SPA- basert PDE- aktivitet

Forbindelser som inhiberer hydrolysen av cAMP til AMP av de type-IV cAMP-spesifikke fosfodiesterasene, ble skreenet i 96-brønners plateformat på følgende måte: I en 96-brønners plate ved 30 °C ble testforbindelsen (oppløst i 2 [Jl DMSO) tilsatt 188 \ il substratbuffer som inneholdt [2,8-<3>H] adenosin-3', 5'-syklisk fosfat (cAMP, 100 nM til 50 |JM) , 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av human, rekombinant PDE4 (mengden ble styrt slik at~10% produkt ble dannet på 10 minutter). Reaksjonen ble stoppet etter 10 minutter ved tilsetning av 1 mg PDE-SPA-kuler (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). AMP-produkter som ble dannet, ble kvantifisert på en 96-brønners plateteller av type Wallac Microbeta (EG&G Wallac Co., Gaithers-burg, MD). Signalet i fravær av enzym ble definert som bakgrunnen. 100% aktivitet ble definert som det signal som ble detektert i nærvær av enzym og DMSO, minus bakgrunnen. Prosent inhibering ble beregnet i samsvar med dette. IC5o-verdien ble approksimert med en ikke-lineær regresjonstilpasning ved bruk av standardligningen for 4-parameter/multiple bindingsseter fra en tipunktstitrering.

IC5o-verdiene for eksemplene 1 til 33 ble bestemt med 100 nM cAMP ved bruk av det rensede GST-fusjonsprotein fra den humane, rekombinante fosfodiesterase IVa (met-248) fremstilt fra et baculovirus/Sf-9-ekspresjonssystem. IC5o-verdiene bør være lavere enn omtrent 1 000 nM, med fordel lavere enn omtrent 250 nM, og enda mer fordelaktig lavere enn omtrent 100 nM. IC50-verdiene for eksemplene 1 til 33 var i området fra 0,1 nM til 90,0 nM.

De følgende eksempler er ment å være en illustrasjon av visse foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.

Om ikke annet er spesifikt angitt, ble forsøksprose-dyrene utført under de følgende betingelser. Alle arbeidsopera-sjoner ble utført ved rom- eller omgivelsestemperatur - dvs. ved en temperatur i området 18-25 °C. Avdamping av løsningsmiddel ble utført ved bruk av en rotavapor under redusert trykk (600-

4 000 pascal: 4,5-30 mm Hg) med en badtemperatur på opp til

60 °C. Forløpet av reaksjonene ble fulgt med tynnsjiktskromato-grafi (TLC), og reaksjonstidene er oppgitt bare som en illustrasjon. Smeltepunktene er ukorrigerte, og "d" indikerer dekomposi-sjon. Smeltepunktene som er oppgitt, er de som er oppnådd for materialene som er fremstilt som beskrevet. I noen fremstillinger kan polymorfisme føre til isolering av materialer med forskjellige smeltepunkter. Strukturen til og renheten av alle sluttpro-dukter ble bekreftet ved minst én av de følgende metoder: TLC, massespektrometri, nukleærmagnetisk resonans (NMR) -spektrometri eller mikroanalytiske data. Når utbyttet er oppgitt, er det kun for illustrasjon. Når NMR-data er oppgitt, er de i form av delta (5) -verdier for viktige diagnoseprotoner, oppgitt som deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som intern standard, bestemt ved 300 MHz, 400 MHz eller 500 MHz ved bruk av det oppgitte løsningsmiddel. Vanlige forkortelser som anvendes for signalform, er: s. singlett; d. dublett; t. triplett; m. multiplett; br. bred; osv. Dessuten betyr "Ar" et aromatisk signal. Kjemiske symboler har den vanlige betydning; de følgende forkortelser er også anvendt: k.p. (kokepunkt), sm.p. (smelte-punkt) , 1 (liter), ml (milliliter), g (gram), mg (milligram), mmol (millimol), ekv. (ekvivalent(er)).

Syntesemetoder

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende metoder. Substituentene er de samme som i formel I, unntatt når annet er definert.

I en første metode som er skissert nedenfor i skjema 1, omsettes et hensiktsmessig substituert derivat av etyl-2-klor- nikotinoylacetat med formel II med 1,5 ekvivalenter trietylortoformiat og 5 ekvivalenter eddiksyreanhydrid ved 130 °C, og etter fjerning av flyktige bestanddeler omsettes det rå 2-klorniko-tinoylakrylat med formel III umiddelbart med 1,2 ekvivalenter av et hensiktsmessig substituert haloarylamin med formel IV, som f.eks. 3-bromanilin, i et halogenert hydrokarbonløsningsmiddel som metylenklorid, ved en temperatur på 0 °C til romtemperatur. Etter en passende reaksjonstid som strekker seg fra 2 til 24 timer, oppnås det resulterende 3-arylaminoakrylat med formel V ved inndamping av løsningsmidlet og kan renses ytterligere ved kromatografi på silikagel eller ved omkrystallisering fra et passende løsningsmiddel. Alternativt kan forbindelsen med formel V anvendes i de følgende trinn uten ytterligere rensing. Syklis-ering av forbindelsen med formel V til 1-haloaryl-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-karboksylatet med formel VI utføres ved behandling med et lite overskudd av en sterk base som et alkali-metallhydrid, f.eks. natriumhydrid, i et passende løsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved en starttemperatur på 0 °C og ved oppvarming til romtemperatur om nødvendig for å fullføre prosessen. Produktet med formel VI isoleres i rå form ved fortynning med et stort volum vann, fulgt av filtrering eller ekstrahering inn i et passende organisk løsningsmiddel som dietyleter, etylacetat eller et halogenert hydrokarbonløsningsmiddel som kloroform eller metylenklorid. Produktet kan renses ytterligere ved kromatografi på silikagel, omkrystallisering eller langvarig omrøring i et passende løsningsmiddel, fulgt av filtrering.

Esterproduktet med formel VI som oppnås på denne måten, kan hydrolyseres til det korresponderende karboksylsyrederivat under basiske betingelser, ved bruk av en vandig løsning av en alkalibase som et alkalikarbonat eller fortrinnsvis natrium-eller kaliumhydroksid, med et organisk ko-løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller en primær, sekundær eller tertiær alkohol som metanol eller etanol, eller en kombinasjon derav, ved temp-eraturer i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur i en passende tidsperiode. Den resulterende karboksylsyre isoleres i rå form etter surgjøring ved bruk av en vandig løsning av en uorganisk syre som saltsyre, svovelsyre eller en lignende syre, og filtrering eller ekstrahering inn i et passende organisk løsningsmiddel som dietyleter, etylacetat eller et halogenert hydrokarbonløsningsmiddel som kloroform eller metylenklorid. Produktet kan renses ytterligere ved kromatografi på silikagel, omkrystallisering eller langvarig omrøring i et passende løs-ningsmiddel, fulgt av filtrering. Karboksylsyren omdannes deretter til den passende primære, sekundære eller tertiære amidanalog med formel VII ved hvilken som helst generell prosedyre som er velkjent for organisk-kjemikeren, fortrinnsvis gjennom først å omdanne til en blandet anhydrid ved behandling med et lite overskudd, vanligvis 1,25 ekvivalenter, av et passende alkylklorformiat som etyl- eller isobutylklorformiat, i nærvær av et større overskudd, vanligvis 2,5 ekvivalenter, av et tertiært, organisk amin som trietylamin eller N,N-diisopropyl-etylamin i et organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran ved lav temperatur, fortrinnsvis 0 °C, i en periode på 30 minutter til 3 timer. Alternativt kan syren omdannes til et syreklorid ved bruk av f.eks. tionylklorid. Deretter tilsettes et overskudd, vanligvis 5 eller flere ekvivalenter, av et passende primært eller sekundært amin eller av en vandig løsning av ammoniumhydroksid, og reaksjonen får fortsette ved en temperatur i området fra 0 °C til romtemperatur i en passende tidsperiode, vanligvis 1-24 timer. Det ønskede amid med formel VII isoleres deretter i rå form ved utfelling med vann og filtrering eller ekstrahering inn i et passende organisk løsningsmiddel som dietyleter, etylacetat eller et halogenert hydrokarbonløsnings-middel som kloroform eller metylenklorid. Produktet kan renses ytterligere ved kromatografi på silikagel, omkrystallisering eller langvarig omrøring i et passende løsningsmiddel, fulgt av filtrering. Alternativt kan et amid med formel VII fremstilles fra en syre og et amin ved hjelp av et passende koblingsreagens som karbonyldiimidazol (CDI). I tilfeller hvor amidgruppen er 2,6-diklorpyridin-4-yl anvendes en annen prosedyre hvor anionet av 4-amino-3,5-diklorpyridin dannes ved lav temperatur, fortrinnsvis ved 0 °C, ved bruk av et sterkt alkalihydrid som natriumhydrid, i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, og omsettes med syrekloridet av en karboksylsyre (fra hydrolyse av en ester med formel VI) som er dannet ved en passende kjent prosedyre, vanligvis ved bruk av oksalylklorid som er aktivert av en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid, i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran.

Ved syntesen av forbindelser med formel I omsettes en amidforbindelse med formel VII med et hensiktsmessig substituert acetylen med formel VIII, under katalyse av overgangsmetallfor-bindelser som bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid eller [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) i et passende løsningsmiddel som THF eller DMF, i nærvær av trietylamin og et kobbersalt som kobberjodid, ved en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløp, i en passende tidsperiode. Alternativt kan en esterforbindelse med formel VI omsettes på samme måte, hvilket gir en esterforbindelse med formel IX, som underkastes hydrolyse- og amideringsprosessene som er beskrevet ovenfor, hvilket fører til en forbindelse med formel I.

I en annen metode for syntesen av forbindelser med formel I, skissert nedenfor i skjema 2, omsettes et amid med formel VII med trimetylsilylacetylen under katalyse med en overgangsmetallforbindelse som bis(trifenylfosfin)palladium-(II)klorid eller [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklor-palladium(II), i et passende løsningsmiddel som THF eller DMF, i nærvær av trietylamin og et kobbersalt som kobberjodid, ved en temperatur i området fra romtemperatur til tilbakeløp, i en passende tidsperiode. Den resulterende forbindelse frigjøres fra beskyttelsesgruppen TMS ved bruk av en vandig løsning av et alkalihydroksid som natrium- eller kaliumhydroksid, i nærvær av et organisk ko-løsningsmiddel som metanol, eller alternativt ved behandling med en fluoridkilde som tetrabutylammoniumfluorid i THF-løsning, hvilket gir et acetylenderivat med formel X.

En slik forbindelse omsettes med et passende alkyl-eller aryl- eller heteroarylhalogenid med formel XI under katalyse med en overgangsmetallforbindelse som bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid eller [1,1'-bis(difenylfosfino)ferro-cen] diklorpalladium(II), i et passende løsningsmiddel som THF eller DMF, i nærvær av trietylamin og et kobbersalt som kobberjodid, ved en temperatur i området fra romtemperatur til til-bakeløp, i en passende tidsperiode, hvilket gir en forbindelse med formel I. Alternativt kan en esterforbindelse med formel VI fremstilles på samme måte, hvilket gir en esterforbindelse med forme IX, som underkastes hydrolyse- og amideringsprosessene som er beskrevet ovenfor, hvilket gir en forbindelse med formel I.

I en alternativ tilnærming til acetylenestere med formel IX eller XII (hvor R<8>= H) , skissert i skjema 3, omsettes et hensiktsmessig substituert 2-klornikotinoylklorid med formel XIII, med et 3-dialkylaminoakrylat, f.eks. etyl-3-dimetylamino-akrylat, i nærvær av et tertiært amin som trietylamin, i et løsningsmiddel som toluen, ved en passende temperatur, hvilket gir et 3-dialkylaminoakrylat med formel XIV. En slik forbindelse omsettes med et hensiktsmessig substituert 3-aminofenylacetylen-derivat med formel XV, i et løsningsmiddel som DMF eller aceto-nitril, i nærvær av en uorganisk base som kaliumkarbonat, ved en passende temperatur, hvilket gir en acetylenester med formel IX eller XII (hvorR<8>=H) .

De fleste acetylenreagensene med formel VIII som ble brukt i denne oppfinnelsen, ble anskaffet kommersielt. Ved behov ble hensiktsmessig substituerte acetylener med formel VIII syntetisert som skissert i skjema 4, fortrinnsvis fra korresponderende halogenider (XI) ved først kondensering med trimetylsilylacetylen under katalyse med en overgangsmetallforbindelse, fulgt av fjerning av TMS-gruppen, som beskrevet ovenfor i skjema 2 ved fremstilling av forbindelser av type X eller XII. Når substituenten R<8>på acetylenet er en sekundær eller tertiær alkohol, dannes anionet av trimetylsilylacetylen ved lav temperatur, ved bruk av en alkyllitiumbase som n-butyllitium, og det kan omsettes med et hensiktsmessig substituert aldehyd eller keton, hvilket gir det ønskede reagens med formel VIII.

De følgende er eksempler på syntese av aryl- og hetero-arylhalogenider som tilsvarer forbindelser med formel XI som bærer en sekundær eller tertiær alkohol som substituent. Når det gjelder pyridinderivater (skjema 5), kan et halogensubstituert pyridylkarboksylat med formel XVI omsettes med en organometallisk forbindelse som et Grignard-reagens, hvilket gir en tertiær alkohol med formel XVII. Alternativt kan et dibrompyridinsubstrat med formel XVIII monometalleres ved bruk av en alkyllitiumforbindelse som n-butyllitium, fulgt av tilsetning av et aldehyd eller keton, hvilket gir en forbindelse med formel XVII.

Et tiofenderivat med formel XX er resultatet av omset-ningen av et halogensubstituert tiofenaldehyd eller -keton med formel XIX (skjema 6) med en organometallisk forbindelse som et Grignard-reagens.

Ved syntesen av tiazolderivatet med formel XXII, beskrevet i skjema 7, utføres først metallering av tiazol ved bruk av en alkyllitiumforbindelse som n-butyllitium, fulgt av tilsetning av et aldehyd eller keton, hvilket gir en sekundær eller tertiær 2-tiazolylalkohol som er passende beskyttet, f.eks. som en SEM-eter med formel XXI. Påfølgende bromering fører til introduksjon av et bromatom i 5-stilling med ledsagende fjerning av beskyttelsesgruppen, noe som fører til en forbindelse med formel XXII.

Ved behov kan pyridinderivater oksideres til de korresponderende N-oksider ved bruk av velkjente reagenser som m-klorperoksybenzosyre eller magnesiummonoperoksyftalat.

Eksempler

Eksemplene 1-33 er sammenfattet i tabell 1 nedenfor med henvisning til formelen nedenfor.

Eksempel 1

N- isopropyl- 1-[ 3-( fenyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin-4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: Etyl- 3-( 3- bromanilino)- 2-( 2- klornikotinoyl) akrylat

En blanding av etyl-2-klornikotinoylacetat (41,1 g, 180,5 mmol), trietylortoformiat (40,12 g, 271 mmol) og eddiksyreanhydrid (92,05 g, 902,5 mmol) ble oppvarmet ved 130 °C i 2,5 time. Flyktige bestanddeler ble avdestillert, og det resulterende residuum ble ko-inndampet to ganger med xylen. Det olje-aktige residuum ble oppløst i metylenklorid (250 ml) , og 3-bromanilin (37,25 g, 216,6 mmol) ble langsomt tilsatt, den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og løsningsmidlet ble avdampet. Den resulterende rå forbindelse ble brukt som den var i neste trinn.

Trinn 2: Etyl- 1-( 3- bromfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksylat

Den rå forbindelsen fra trinn 1 ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml), løsningen ble avkjølt til 0 °C, og natriumhydrid (som en 60% dispersjon i olje, 9,4 g, 235 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter omrøring ved 0 °C i 1 time ble den resulterende blanding hensatt for oppvarming til romtemperatur. Etter 2 timer ble vann (400 ml) satt til den resulterende suspensjon, og det uløselige, faste stoff ble frafiltrert og vasket med rikelig vann. Når det var tørt, ble det faste stoff omrørt i eter (150 ml) ved romtemperatur i 24 timer og frafiltrert, hvilket ga etyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylatforbindelsen i form av et kremfarget, fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,32 (t, 3H) , 4,29 (q, 2H) , 7,54-7,63 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,66-8,71 (m, 3H).

Trinn 3: 1-( 3- bromfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksylsyre

En suspensjon av etyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksylat fra trinn 2 (52,5 g, 140,7 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (400 ml), metanol (400 ml) og 1 N vandig natriumhydroksid (280 ml) ble oppvarmet ved ca. 50 °C i 20 minutter under omrøring. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann (300 ml), og 1 N vandig HC1 (325 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 45 minutter ble presipitatet frafiltrert, vasket godt med vann og tørket, hvilket ga 1-(3-bromfenyl) -1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylsyre i form av et kremfarget, fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 7, 65 (t, 1H) , 7,76 (m, 2H) , 7,84 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 9,01 (s, 1H).

Trinn 4: N- isopropyl- 1-( 3- bromfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin-4- on- 3- karboksamid

En suspensjon av 1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksylsyre fra trinn 3 (26,3 g, 76 mmol) og trietylamin (23,2 g, 230 mmol) i tetrahydrofuran (1 000 ml) ved 0 °C ble tilsatt isobutylklorformiat (18,85 g, 138 mmol). Etter omrøring ved 0 °C i 2 timer ble isopropylamin (23 g, 390 mmol) tilsatt, og blandingen ble hensatt ved oppvarming til romtemperatur og omrørt over natten. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann, den organiske fase ble tørket og inndampet til et fast stoff som ble omrørt i eter ved romtemperatur i 3 timer og frafiltrert, hvilket ga N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid i form av et hvitt, fast stoff.

<*>H NMR (aceton-d6) 5 1,25 (d, 6H) , 4,17 (m, 1H) , 7,59-7,63 (m, 2H), 7,70 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,73 (m, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 9,61 (br, NH) .

Trinn 5: N- isopropyl- 1-[( 3- fenyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

En blanding av amid fra trinn 4, fenylacetylen

(1,9 ekv.), trietylamin (1,6 ekv.), trifenylfosfin (0,06 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,05 ekv.) i THF

(16 ml/mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Kobber-(I)jodid (5 mg/mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulfat, og det rå produkt ble kromatografert på silikagel ved eluering med en 1:9 blanding av eter og metylenklorid, hvilket ga et fast stoff som ble omrørt i eter ved romtemperatur og frafiltrert, hvilket ga N-isopropyl-1-[(3-fenyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen i form av et fast stoff.

<X>H NMR (aceton-de) 5 1,24 (d, 6H) , 4,18 (m, 1H) , 7,42

(m, 3H), 7,56-7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,62 (br, NH).

Eksempel 2

N- isopropyl- 1-[ 3-( 2- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Ved å følge prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men hvor fenylacetylen ble erstattet med 2-etynylpyridin, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et brunt, fast stoff.

<*>H NMR (aceton-d6) 5 1,25 (d, 6H) , 4,18 (m, 1H) , 7,38

(m, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,89 (s, 1H) , 9,62 (br, NH) .

Eksempel 3

N- isopropyl- 1-[ 3-( 4- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Ved å følge prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men hvor fenylacetylen ble erstattet med 4-etynylpyridin (J. Org. Chem. 1996, 61, 6535), ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,24 (d, 6H) , 4,18 (m, 1H) , 7,49

(m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,73 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,62 (br, NH).

Eksempel 4

N- isopropyl- 1-[ 3-( l- oksido- 4- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

En løsning av N-isopropyl-1-[3-(4-pyridinyletynyl)-fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 3 i metylenklorid (36 ml/mmol) og metanol (3 ml/mmol) ble tilsatt magnesiummonoperoksyftalatheksahydrat (MMPP, 3,6 ekv.), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere MMPP (2 ekv.) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 24 timer. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom et lag celitt, filtratet ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vandig natriumbikarbonat og vann. Etter tørking ble den organiske fase inndampet, og det rå produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved eluering med 10% metanol i metylenklorid, hvilket ga tittelforbindelsen i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDC13) 5 1,28 (d, 6H) , 4,28 (m, 1H) , 7,35 (d, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,69 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,62 (br, NH).

Eksempel 5

N- isopropyl- 1-( 3- etynylfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksamid

Trinn 1: N- isopropyl- 1-[ 3-( trimetylsilyletynyl) fenyl]- 1, 4-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Ved å følge prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men hvor fenylacetylen var erstattet med trimetylsilylacetylen, ble N-isopropyl-1-[3-(trimetylsilyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamidproduktet oppnådd og benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.

Trinn 2: N- isopropyl- 1-( 3- etynylfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4 - on- 3 - karbo ks amid

Det rå produkt fra trinn 1 ble oppløst i metanol

(12 ml/mmol), og 1 N vandig natriumhydroksid ble tilsatt (3 ekv.), noe som resulterte i en suspensjon. Suspensjonsbland-ingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og metanolen ble avdampet. Den resulterende vandige suspensjon ble fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert ut med etylacetat. Det rå produkt ble kromatografert på silikagel ved eluering med 10% eter i metylenklorid, hvilket ga N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen i form av et fast stoff.

<X>H NMR (aceton-de) 5 1,24 (d, 6H) , 3,81 (s, 1H) , 4,17

(m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,64-7,71 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,76 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,61 (br, NH).

Eksempel 6

N- syklopropyl- 1-( 3- etynylfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on-3- karboksamid

Trinn 1: N- syklopropyl- 1-( 3- bromfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4 - on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 4 i eksempel 1, men ved å erstatte isopropylamin med syklopropylamin, ble N-syklopropyl-1- (3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboks-amidet oppnådd i form av et fnugget, hvitt, fast stoff.

<*>H NMR (aceton-d6) 5 0, 59 (m, 2H) , 0,80 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,72-8,81 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,70 (br, NH).

Trinn 2 og 3: N- syklopropyl- 1-( 3- etynylfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyrene i trinn 1 og 2 i eksempel 5, men ved å erstatte N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamid med produktet fra trinn 1, ble N-syklopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDC13) 5 0, 66 (m, 2H) , 0,85 (m, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 3,18 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,52-7, 58 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,74 (br, NH).

Eksempel 7

N- isopropyl- 1-[ 3-( 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men ved å erstatte fenylacetylen med N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 5 og N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid med 3-brompyridin, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et lysebrunt, fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,24 (d, 6H) , 4,18 (m, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,74-8,79 (m, 3H), 8,88 (s, 1H), 9,62 (br, NH).

Eksempel 8

N- isopropyl- 1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 4, men ved å

erstatte N-isopropyl-1-[3-(4-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid med N-isopropyl-1-[3-(3-pyridinyletynyl) fenyl]-1, 4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 7, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 5 1,28 (d, 6H) , 4,28 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,69 (d, 1H) , 8,16 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H) , 9,63 (br, NH) .

Eksempel 9

N- syklopropyl- 1-[ 3-( 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men ved å erstatte fenylacetylen med N-syklopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 6 og N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid med 3-brompyridin, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 0, 66 (m, 2H) , 0,85 (m, 2H) , 2,97 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,55 (m, 1H) , 8,70 (m, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8,79 (dd, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,74 (br, NH) .

Eksempel 10

N- isopropyl- 1-[ 3-( 3- hydroksy- 3- metylbut- l- ynyl) fenyl]- 1, 4-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men ved å erstatte fenylacetylen med 2-metyl-3-butyn-2-ol, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,24 (d, 6H) , 1,53 (s, 6H) , 4,17

(m, 1H), 4,52 (s, 1H, OH), 7,58-7,65 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,62 (br, NH).

Eksempel 11

N- syklopropyl- 1-[ 3-( 3- hydroksy- 3- metylbut- l- ynyl) fenyl]- 1, 4-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 10, men ved å erstatte N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid med N-syklopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 6, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 0, 57 (m, 2H) , 0,78 (m, 2H) , 1,53

(s, 6H), 2,93 (m, 1H), 4,53 (s, 1H, OH), 7,58-7,65 (m, 4H), 7,67

(s, 1H) , 8,72 (m, 1H) , 8,76 (dd, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 9,69 (br,

NH) .

Eksempel 12

N- isopropyl- 1-[ 3-( 1- hydroksysyklopentyl) etynylfenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men ved å erstatte fenylacetylen med 1-etynylsyklopentanol, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

<*>H NMR (CDC13) 5 1,28 (d, 6H) , 1, 76-1,80 (m, 2H) , 1,84-1,88 (m, 3H), 1, 98-2, 06 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,44-7,50 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8, 97 (s, 1H), 9,63 (br, NH) .

Eksempel 13

N- isopropyl- 1-[ 3-( 1- hydroksysyklopropyl) etynylfenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 1- etynylsyklopropanol

1-etynylsyklopropanolen ble fremstilt i henhold til prosedyren som er beskrevet i J. Org. Chem. 1976, 41, 1237 fra [(1-etoksysyklopropyl)oksy]trimetylsilan og etynylmagnesiumbromid og ble oppnådd i form av en væske.

Trinn 2: N- isopropyl- 1-[ 3-( 1- hydroksysyklopropyl) etynylfenyl]-1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men ved å erstatte fenylacetylen med produktet fra det herværende trinn 1, ble N-isopropyl-1-[3-(1-hydroksysyklopropyl)etynyl-fenyl] -1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 5 1,09 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H) , 1,28 (d, 6H), 2,57 (s, 1H, OH), 4,28 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H) , 7,54 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,63 (br, NH).

Eksempel 14

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 4, 4, 4- trifluor- 3- hydroksy- 3-( trifluormetyl) but-1- ynyl] fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 1, 1, 1- trifluor- 2-( trifluormetyl)- 4-( trimetylsilyl) but- 3-yn- 2- ol

En løsning av trimetylsilylacetylen (4 ml) i THF

(30 ml) ved -78 °C ble tilsatt 2,5 M n-butyllitium i heksaner (14 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Et overskudd av heksafluoraceton ble boblet inn i den kalde blandingen, og omrøringen ble fortsatt i 4 timer. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen behandlet med mettet, vandig ammon-iumkloridløsning og fordelt mellom eter og vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet, hvilket ga 1,1,1-trifluor-2-(trifluormetyl)-4-(trimetylsilyl)but-3-yn-2-ol i form av en væske.

Trinn 2: N- isopropyl- 1-{ 3-[ 4, 4, 4- trifluor- 3- hydroksy- 3-( trifluormetyl) but- l- ynyl] fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

En løsning av 1,1,1-trifluor-2-(trifluormetyl)-4-(trimetylsilyl) but-3-yn-2-ol fra det herværende trinn 1 (6,8 mmol) i 10 ml THF ble tilsatt 1 M tetrabutylammoniumfluorid (8,5 ml), og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 30 minutter for å fjerne den beskyttende TMS-gruppe. Prosedyren i trinn 5 i eksempel 1 ble deretter fulgt, men ved å erstatte fenylacetylen med denne løsningen, hvilket ga N-isopropyl-1-{3-[4,4,4-trifluor-3-hydroksy-3-(trifluormetyl)but-l-ynyl]fenyl}-l,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen i form av et fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,24 (d, 6H) , 4,17 (m, 1H) , 7,60

(m, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), OH), 8,72 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,62 (br,

NH) .

Eksempel 15

N- isopropyl- 1-[ 3-( 3- hydroksy- 3- fenylbut- l- ynyl) fenyl]- 1, 4-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

En blanding av N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra trinn 4 i eksempel 1, 2- fenyl-3-butyn-2-ol (2 ekv.), trietylamin (1,66 ekv.), bis(difen-ylfosf ino) f errocen] diklorpalladium ( II ) (0,05 ekv.) og kobber(I)-jodid (5 mg/mmol) i DMF (20 ml/mmol) ble oppvarmet ved 85 °C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den resulterende blanding behandlet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning og fordelt mellom etylacetat og vann. Det rå produktet fra den organiske fasen ble kromatografert på silikagel ved eluering med 20% eter i metylenklorid. Det rensede produkt ble omrørt i eter ved romtemperatur i 3 timer og filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,24 (d, 6H) , 1,79 (s, 3H) , 4,18 (m, 1H), 5,22 (s, 1H, OH), 7,26 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H) , 8,84 (s, 1H), 9,62 (br, NH) .

Eksempel 16

N- syklopropyl- 1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 3- etynylpyridin- N- oksid

En løsning av 3-etynylpyridin i metylenklorid

(5 ml/mmol) ved romtemperatur ble tilsatt m-klorperoksybenzosyre (m-CPBA, 70% renhet, 1,2 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Ytterligere en mengde m-CPBA ble tilsatt (0,25 ekv.), og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Kalsium-hydroksid ble tilsatt (2 ekv.), og etter 15 minutter ble blandingen filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet. Det faste residuum ble omrørt i eter i 3 timer og filtrert, hvilket ga 3-etynylpyridin-N-oksidforbindelsen i form av et hvitt, fast stoff.

Trinn 2: N- syklopropyl- 1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]-1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor N-syklopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra trinn 1 i eksempel 6 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, og 3-etynylpyridin-N-oksid fra trinn 1 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble N-syklopropyl-1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4- dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 0, 66 (m, 2H) , 0,84 (m, 2H) , 2,96 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,73 (br, NH).

Eksempel 17

N- isopropyl- 1-[ 3-( 3- amino- 3- etylpent- l- ynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor 1,1-dietylpropargylamin erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble forbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 1,05 (t, 6H) , 1,28 (d, 6H) , 1,57 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H) , 9,63 (br, NH). (NH2ikke observert).

Eksempel 18

N- syklopropyl- 1-[ 3-( 3- amino- 3- etylpent- l- ynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 17, men hvor N-syklopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra trinn 1 i eksempel 6 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 0, 66 (m, 2H) , 0,84 (m, 2H) , 1,05 (t, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,44-7,49 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,75 (br, NH). (NH2ikke observert).

Eksempel 19

N- isopropyl- 1-[ 3-( 3- kinolinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra trinn 2 i eksempel 5 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, og 3-bromkinolin erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4- dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 1,32 (d, 6H) , 4,32 (m, 1H) , 7,48-7,51 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,83 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,65 (br, NH).

Eksempel 20

N- isopropyl- 1-[ 3-( l- oksido- 3- kinolinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor 3-bromkinolin-N-oksid erstatter 3-bromkinolin, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 5 1,33 (d, 6H) , 4,32 (m, 1H) , 7,49-7,53 (m, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,73-8,78 (m, 2H), 8,86 (dd, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 9,67 (br, NH) .

Eksempel 21

N- isopropyl- 1-[ 3-( syklopropyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor syklo-propylacetylen (Tetrahedron Letters 2000, 41, 4007) erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et grått, fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 0, 83 (m, 2H) , 0,90 (m, 2H) , 1,31 (d, 6H), 1,48 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,01 (s, 1H) , 9,68 (br, NH) .

Eksempel 22

N- isopropyl- 1-[ 3-( 6- amino- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor 5-brom-2-aminopyridin erstatter 3-bromkinolin, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDCI3) 5 1,33 (d, 6H) , 4,31 (m, 1H) , 4,71 (br, NH2) , 6,49 (d, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,54-7, 60 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,67 (br, NH) .

Eksempel 23

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- l- oksido- 3- pyridinyletynyl] fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 3- brom- 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin

En løsning av etyl-5-bromnikotinat (1,02 g, 4,4 mmol) i dietyleter (15 ml) ved -30 °C ble tilsatt en 3 M løsning av metylmagnesiumbromid i eter (4 ml, 12 mmol). Den resulterende oppslemming ble tilbakeløpskokt i 2 timer, deretter avkjølt og behandlet med et overskudd av 0,5 M vandig, monobasisk natrium-fosfat og fordelt mellom eter og vann. Produktet fra den organiske fasen ble kromatografert på silikagel ved eluering med en 2:1:2 blanding av eter, pentan og ammoniakk-mettet metylenklorid, hvilket ga 3-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridinforbindelsen i form av en gul olje.

Trinn 2: 3- brom- 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin- N- oksid

En løsning av 3-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin fra trinn 1 (3,1 mmol) i kloroform (10 ml) ble tilsatt m-klorperoksybenzosyre 70% (1,5 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Et overskudd av kalsium-hydroksid ble tilsatt, og etter omrøring i 5 minutter ble blandingen filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet. Det rå materiale ble kromatografert på silikagel ved eluering med 10% etanol i metylenklorid (mettet med ammoniakk), hvilket ga 3-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin-N-oksidforbindelsen i form av et fast stoff.

Trinn 3: N- isopropyl- 1-{ 3-[ 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- l- oksido- 3-pyridinyletynyl] fenyl}-!, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 5 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, og 3-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin-N-oksid fra trinn 2 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin- 4-on-3-karboksamid, ble N-isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroksy-l-metyletyl) -l-oksido-3-pyridinyletynyl]fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<1>H NMR (CDC13) 5 1,32 (d, 6H) , 1,64 (s, 6H) , 2,22 (br, 1H, OH), 4,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,70 (br, 2H) , 8,73 (m, 1H) , 8,84 (dd, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,68 (br, NH).

Eksempel 24

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 3- pyridinyletynyl]-fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 5- brom- 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin

En suspensjon av 2,5-dibrompyridin i toluen

(12 ml/mmol) avkjølt til -78 °C, ble tilsatt n-butyllitium 2,5 M i heksaner (1,05 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt under avkjøling i 2,5 timer. Aceton (2 ekv.) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1,5 time. Etter behandling med mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Produktet fra den organiske fasen ble kromatografert på silikagel ved eluering med 20% etylacetat i heksan, hvilket ga 5-brom-2-(1-hydroksy-l-metyletyl) pyridinforbindelsen i form av en sirup.

Trinn 2: 5- brom- 2-( 1- metyl- l-{[ 2-( trimetylsilyl) etoksy] metoksy}-etyl) pyridin

En løsning av 5-brom-2-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin fra trinn 1 (14 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 0 °C ble tilsatt N,N-diisopropyletylamin (37,3 mmol) og 2-(trimetylsilyl)-etoksymetylklorid (15,3 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter tilbakeløpskokt i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen behandlet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning og fordelt mellom metylenklorid og vann. Det rå produkt fra den organiske fase ble kromatografert på silikagel ved eluering med 6% etylacetat i heksan, hvilket ga 5-brom-2-(1-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl) etoksy]metoksy}etyl)pyridinforbindelsen.

Trinn 3: 2-( 1- metyl- l-{[ 2-( trimetylsilyl) etoksy] metoksy} etyl)- 5-[( trimetylsilyl) etynyl] pyridin

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men hvor produktet fra det herværende trinn 2 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid og trimetylsilylacetylen erstatter fenylacetylen, ble 2-(1-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy}etyl)-5-[(trimetylsilyl)etynyl ]pyridinforbindelsen oppnådd.

Trinn 4: 5- etynyl- 2-( 1- metyl- l-{[ 2-( trimetylsilyl) etoksy]-metoksy} etyl) pyridin

I henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 5, men hvor produktet fra det herværende trinn 3 erstatter N-isopropyl-1-[3-(trimetylsilyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble 5-etynyl-2-(1-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metoksy}etyl)pyridinforbindelsen oppnådd.

Trinn 5: N- isopropyl- 1-( 3-{[ 6-( 1- metyl- l-{[ 2-( trimetylsilyl) - etoksy] metoksy} etyl) pyridin- 3- yl] etynyl} fenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men hvor produktet fra det herværende trinn 4 erstatter fenylacetylen, ble N-isopropyl-1-(3-{[6-(l-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl) etoksy]metoksy}etyl)pyridin-3-yl]etynyl}fenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd.

Trinn 6: N- isopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 3- pyridinyletynyl] fenyl}-!, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

En løsning av N-isopropyl-1-(3-{[6-(l-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl) etoksy]metoksy}etyl)pyridin-3-yl]etynyl}fenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidprodukt fra det herværende trinn 5 i metylenklorid (32 ml/mmol) ved 0 °C ble tilsatt trifluoreddiksyre (3,2 ml/mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble langsomt nøytralisert med mettet, vandig natriumbikarbonat og fordelt mellom metylenklorid og vann. Det rå materiale fra den organiske fasen ble kromatografert på silikagel ved eluering med 40% eter i metylenklorid, og det rensede produkt ble omrørt i eter ved romtemperatur i 2 timer og filtrert, hvilket ga N-isopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-3-pyridinyletynyl]fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen i form av et fast stoff.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,24 (d, 6H) , 1,50 (s, 6H) , 4,18

(m, 1H), 4,57 (s, 1H, OH), 7,61 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,63 (br, NH).

Eksempel 25

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- l- oksido- 3- pyridinyletynyl] fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 23, men hvor N-isopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-3-pyridinyletynyl]fenyl}-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 24 erstatter 3-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin, ble tittelforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (aceton-de) 5 1,25 (d, 6H) , 1,60 (s, 6H) , 4,18

(m, 1H), 7,24 (s, 1H, OH), 7,60-7,63 (m, 3H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,78 (dd, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 9,62 (br, NH) .

Eksempel 26

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 4-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2- pyridinyletynyl]-fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: Metyl- 2- bromisonikotinat

En løsning av 2-bromisonikotinsyre (Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446) (2,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt et overskudd av eterisk diazometan, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet, og produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering med en 1:3 blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga metyl-2-bromiso-nikotinatesteren i form av en fargeløs væske.

Trinn 2: 2- brom- 4-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin

I henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 23, men hvor metyl-2-bromisonikotinat fra det herværende trinn 1 erstatter etyl-5-bromnikotinat, ble 2-brom-4-(1-hydroksy-l- metyletyl)pyridinforbindelsen oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

Trinn 3: N- isopropyl- 1-{ 3-[ 4-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2-pyridinyletynyl] fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor 2-brom-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridinet fra det herværende trinn 2 erstatter 3-bromkinolin, ble N-isopropyl-1-{3-[4-(1-hydroksy-l-metyletyl) -2-pyridinyletynyl]fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et gult skum.

<X>H NMR (aceton-d6) 5 1,27 (d, 6H) , 1,55 (s, 6H) , 4,20

(m, 1H), 4,42 (s, 1H, OH), 7,52 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,72-7,79 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,65 (br, NH).

Eksempel 27

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2- pyridinyletynyl]-fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 2- brom- 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin

En løsning av 2,5-dibrompyridin i dietyleter

(5 ml/mmol) ble avkjølt til -78 °C, og n-butyllitium 2,5 M i heksaner (1,05 ekv.) ble langsomt tilsatt. Etter 2 timers avkjøl-ing ble aceton (1,3 ekv.) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Den resulterende blanding ble behandlet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning, oppvarmet til romtemperatur og fordelt mellom eter og vann. Det rå produktet fra den organiske fase ble triturert med 1:1 eter-heksan og filtrert, hvilket ga 2-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridinforbindelsen i form av et fast stoff.

Trinn 2: 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2-[( trimetylsilyl) etynyl]-pyridin

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor produktet 2-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin fra det herværende trinn 1 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid og trimetylsilylacetylen erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble 5-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-[(trimetylsilyl)etynyl]pyridinforbindelsen oppnådd.

Trinn 3: 2- etynyl- 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin

I henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 5, men hvor produktet 5-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-[(trimetylsilyl) - etynyl]pyridin fra det herværende trinn 2 erstatter N-isopropyl-1-[3-(trimetylsilyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble 2-etynyl-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridinforbindelsen oppnådd.

Trinn 4: N- isopropyl- 1-{ 3-[ 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2- pyridinyletynyl] fenyl}-!, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor produktet 2-etynyl-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin fra det herværende trinn 3 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble N-isopropyl-l-{3-[5-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-pyridinyletynyl]fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd.

<X>H NMR (CDC13) 5 1,32 (d, 6H) , 1,66 (s, 6H) , 2,08 (s, 1H, OH), 4,31 (m, 1H), 7,46-7,55 (m, 3H), 7,61 (t, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,83 (dd, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,67 (br, NH).

Eksempel 28

N- isopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2- pyridinyletynyl]-fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 2- brom- 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin

I henhold til prosedyren i trinn 1 i eksempel 27, men hvor 2,6-dibrompyridin erstatter 2,5-dibrompyridin, ble 2-brom-6-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridinforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

Trinn 2: N- isopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 2- pyridinyletynyl] fenyl}-!, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor produktet 2-brom-6-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin fra det herværende trinn 1 erstatter 3-bromkinolin, ble N-isopropyl-1-{3-[6-(1- hydroksy-l-metyletyl)-2-pyridinyletynyl]fenyl}-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd.

<X>H NMR (CDC13) 5 1,31 (d, 6H) , 1,58 (s, 6H) , 4,32 (m, 1H), 4,83 (s, 1H, OH), 7,38 (d, 1H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 9,66 (br, NH) .

Eksempel 29

N- syklopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- l- oksido- 3-pyridinyletynyl] fenyl}- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksamid

Trinn 1: 5- brom- 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) pyridin- N- oksid

I henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 23, men hvor 5-brom-2-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin fra trinn 1 i eksempel 24 erstatter 3-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin, ble 5-brom-2-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin-N-oksidforbindelsen oppnådd.

Trinn 2: N- syklopropyl- 1-{ 3-[ 6-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 1- oksido-3- pyridinyletynyl] fenyl}-!, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor N-syklopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra eksempel 6 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol og 5-brom-2-(1-hydroksy-l-metyletyl)pyridin-N-oksid fra det herværende trinn 1 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble N-syklopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-l-oksido-3-pyridinyletynyl]fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 5 0, 66 (m, 2H) , 0,84 (m, 2H) , 1,66 (s, 6H), 2,96 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,58-7,62 (m, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,33 (s, 1H, OH), 8,69 (m, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H) , 9,73 (br, NH) .

Eksempel 30

N- isopropyl- 1-{ 3-[( 4- pyridin- 3- ylfenyl) etynyl] fenyl}-!, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 3-( 4- bromfenyl) pyridin

En blanding av pyridin-3-borsyre-l,3-propandiol-syklisk ester, 4-bromjodbenzen (1,1 ekv.), [1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(II) (0,05 ekv.) og 2 M vandig natrium-karbonat (5 ekv.) i N,N-dimetylformamid (2 ml/mmol) ble omrørt ved 85 °C i 4 timer. Etter behandling med mettet, vandig ammon-iumkloridløsning ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann, og det rå produktet fra den organiske fase ble kromatografert på silikagel ved eluering med en 1:9 blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga 3-(4-bromfenyl)pyridinforbindelsen i form av et fast stoff.

Trinn 2: N- isopropyl- 1-{ 3-[( 4- pyridin- 3- ylfenyl) etynyl] fenyl}-1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor produktet fra det herværende trinn 1 erstatter 3-bromkinolin, ble N-isopropyl-1-{3-[(4-pyridin-3-ylfenyl)etynyl]fenyl}-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd.

<X>H NMR (CDC13) 5 1,28 (d, 6H) , 4,28 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7, 53-7, 64 (m, 6H) , 7,70 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,86 (s, 1H) , 9,02 (s, 1H) , 9,63 (br, NH) .

Eksempel 31

N- isopropyl- 1- ( 3-{ [ 5- ( 1- hydroksy- l- metyletyl) tien- 2- yl] etynyl-fenyl) - 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 2- brom- 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) tiofen

En løsning av 2-acetyl-5-bromtiofen i THF (2,5 ml/mmol) ved -30 °C ble tilsatt 1,4 M metylmagnesiumbromid i 3:1 toluen-THF (1,5 ekv.), og den resulterende blanding ble oppvarmet til

-10 °C og omrørt i 1,5 time. Etter behandling med mettet, vandig ammoniumkloridløsning ble blandingen fordelt mellom eter og vann. Den organiske fraksjon ble tørket og inndampet, og det rå materiale ble kromatografert på silikagel ved eluering med en 1:4

blanding av eter og heksan, hvilket ga 2-brom-5-(1-hydroksy-l-metyletyl) tiofenforbindelsen.

Trinn 2: 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 5- trimetylsilyletynyltiofen

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor produktet fra det herværende trinn 1 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid og trimetylsilylacetylen erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble 2-(l-hydroksy-l-metyletyl)-5-trimetylsilyletynyltiofenforbindelsen oppnådd.

Trinn 3: 2- etynyl- 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) tiofen

I henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 5, men hvor produktet fra det herværende trinn 2 erstatter N-isopropyl-1-[3-(trimetylsilyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble 2-etynyl-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)tiofen-forbindelsen oppnådd.

Trinn 4: N- isopropyl- 1-( 3-{[ 5-( 1- hydroksy- l- metyletyl) tien- 2-yl] etynyl} fenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor 2-etynyl-5-(1-hydroksy-l-metyletyl)tiofenproduktet fra det herværende trinn 3 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol, ble N-isopropyl-1-(3-{[5-(1-hydroksy-l-metyletyl)tien-2-yl]etynyl}fenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<X>H NMR (CDC13) 5 1,31 (d, 6H) , 1,70 (s, 6H) , 2,42 (s, 1H, OH), 4,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,16 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,48 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,84 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,68 (br, NH).

Eksempel 32

N- isopropyl- 1-( 3-{[ 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 1, 3- tiazol- 5-yl] etynyl} fenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) tiazol

En løsning av tiazol i eter (1 ml/mmol) ved -78 °C ble tilsatt 2,2 M n-butyllitium i heksaner (1,1 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Aceton (1,2 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved -78 °C i ytterligere 30 minutter. Under avkjøling ble blandingen behandlet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning og deretter oppvarmet til romtemperatur, så fordelt mellom eter og vann. Den organiske fase ble tørket og inndampet, hvilket ga det rå produktet i form av en orangebrun olje som ble brukt som den var i neste trinn.

Trinn 2: 2-( 1- metyl- l-{[ 2-( trimetylsilyl) etoksy] metoksy} etyl) - tiazol

I henhold til prosedyren i trinn 2 i eksempel 24, men hvor produktet fra det herværende trinn 1 erstatter 5-brom-2-(l-hydroksy-l-metyletyl)pyridin, ble 2-(1-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl) etoksy]metoksy}etyl)tiazolforbindelsen oppnådd i form av en olje.

Trinn 3: 5- brom- 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl) tiazol

En løsning av 2-(1-metyl-l-{[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metoksy}etyl)tiazol fra trinn 2 i kloroform (2 ml/mmol) ved romtemperatur ble tilsatt brom (2 mol ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Fast natriumbikarbonat (0,55 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer. Mer natriumbikarbonat ble tilsatt (0,55 ekv.), og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Etter en siste tilsetning av natriumbikarbonat (0,55 ekv.) ble blandingen omrørt i ytterligere 5 timer, fortynnet med kloroform, og den organiske fasen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, deretter med vann, tørket og inndampet. Det rå materiale ble kromatografert ved eluering med en 3:7 blanding av etylacetat og heksan, hvilket ga det ønskede produkt.

Trinn 4: N- isopropyl- 1-( 3-{[ 2-( 1- hydroksy- l- metyletyl)- 1, 3-tiazol- 5- yl] etynyl} fenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor produktet fra det herværende trinn 3 erstatter 3-bromkinolin, ble N-isopropyl-1-(3-{[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1,3-tiazol-5-yl] - etynyl}fenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

<*>H NMR (CDCI3) 5 1,29 (d, 6H) , 1,68 (s, 6H) , 2,90 (s, 1H, OH), 4,28 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,99 (s, 1H) , 9,63 (br, NH) .

Eksempel 33

1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

Trinn 1: 1-( 3- bromfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 4 i eksempel 1, men hvor 28% vandig ammoniumhydroksid erstatter isopropylamin, ble 1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

Trinn 2: 1-[ 3-( trimetylsilyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8]-naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i trinn 5 i eksempel 1, men hvor 1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboks-amidet fra det herværende trinn 1 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid og trimetylsilylacetylen erstatter fenylacetylen, ble 1-[3-(trimetylsilyletynyl) fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidproduktet oppnådd i form av et fast stoff.

Trinn 3: 1-( 3- etynylfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3-karboksamid

En løsning av 1-[3-(trimetylsilyletynyl)fenyl]-1, 4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra trinn 2 i THF

(30 ml/mmol) ved 0 °C ble tilsatt 1 M tetrabutylammoniumfluorid i THF (1,5 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann, og den organiske fasen ble tørket og inndampet. Det rå 1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid-produkt ble brukt som det var i neste trinn.

Trinn 4: 1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksamid

I henhold til prosedyren i eksempel 19, men hvor l-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid fra trinn 3 erstatter N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamid og 3-brompyridin-N-oksid erstatter 3-bromkinolin, ble 1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamidet oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (CDC13) 5 5, 84 (br, 1H, NH) , 7,30 (m, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,88 (dd, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,52 (br, 1H, NH).

Eksempel 34

1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksylsyre

Trinn 1: Etyl- 1-( 3- etynylfenyl)- 1, 4- dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on-3- karboksylat

I henhold til prosedyren i trinnene 1 og 2 i eksempel

5, men hvor etyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylat fra trinn 2 i eksempel 1 erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid som utgangsmaterialet, ble etyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksylatforbindelsen oppnådd i form av et fast stoff.

Trinn 2: Etyl- 1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4-dihydro[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksylat

I henhold til prosedyren i eksempel 15, men hvor etyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylatet fra det herværende trinn 1 erstatter 2-fenyl-3-butyn-2-ol og 3-brompyridin-N-oksid erstatter N-isopropyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid, ble etyl-1-[3-(1-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylatet oppnådd i form av et fast stoff.

Trinn 3: 1-[ 3-( l- oksido- 3- pyridinyletynyl) fenyl]- 1, 4- dihydro-[ 1, 8] naftyridin- 4- on- 3- karboksylsyre

I henhold til prosedyren i trinn 3 i eksempel 1, men hvor etyl-1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylatesteren fra det herværende trinn 2 erstatter etyl-1-(3-bromfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylat, ble 1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)-fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksylsyren oppnådd i form av et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (DMSO-d6) 5 7,46 (t, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,70 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,47 (s, 1H) , 8,81 (dd, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,97 (s, 1H) .

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (I) :

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er H eller -Ci-6-alkyl; R<1>er en -Ci-6-alkyl-, -C3-6-sykloalkyl-, -Ci-6-alkoksy-eller -C(0)-Ci-6-alkylgruppe, hvor hvilken som helst av gruppene eventuelt er substituert med 1-3 uavhengige -Ci_6-alkyl-, -Ci_6-alkoksy-, OH-, -N (Co-6_alkyl) (Co-6-alkyl) - eller halogen-substituenter; R<2>er fraværende, H, halogen, -Ci-6-alkyl eller -Ci-6-alkoksy, hvor hvilket som helst alkyl eventuelt er substituert med 1-6 uavhengige halogen- eller -OH-substituenter; R<3>er fraværende, H eller Ci-6-alkyl, hvor hvilket som helst alkyl eventuelt er substituert med 1-6 uavhengige halogen-eller OH-substituenter; R4, R5, R6 og R7 er i hvert enkelt tilfelle H eller -Ci_6-alkyl; og R<8>er fenyl, pyridyl, pyrimidyl, indolyl, kinolinyl, tienyl, pyridonyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl eller imidazolyl; eller oksider derav når R8 er et heteroaryl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat R<2>og R3 er fraværende; og R<8>er H.

3. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedatR<8>er fenyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat R8 er pyridyl, eller oksider derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat R8 er kinolinyl, tienyl eller tiazolyl, eller oksider derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er: N-isopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-syklopropyl-1-(3-etynylfenyl)-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(fenyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]-naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[(4-pyridin-3-ylfenyl)etynyl]fenyl}-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(2-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(4-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(l-oksido-4-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(3-pyridinyletynyl)fenyl]-1, 4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-syklopropyl-1-[3-(3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-syklopropyl-1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(6-amino-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1, 4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1-oksido-3-pyridinyletynyl]fenyl}-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-3-pyridinyletynyl] fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1-oksido-3-pyridinyletynyl]fenyl}-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-pyridinyletynyl] fenyl}-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[5-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-pyridinyletynyl] fenyl}-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-pyridinyletynyl] fenyl}-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-syklopropyl-1-{3-[6-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1-oksido-3-pyridinyletynyl]fenyl}-l, 4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; 1-[3-(l-oksido-3-pyridinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(3-kinolinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(l-oksido-3-kinolinyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-(3-{[5-(1-hydroksy-l-metyletyl)tien-2-yl]etynyl}fenyl)-1, 4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-(3-{[2-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1,3-tiazol-5-yl]etynyl}fenyl)-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(1-hydroksysyklopentyl)etynylfenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(1-hydroksysyklopropyl)etynylfenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(syklopropyletynyl)fenyl]-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(3-hydroksy-3-metylbut-l-ynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-syklopropyl-1-[3-(3-hydroksy-3-metylbut-l-ynyl)-fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-{3-[4,4,4-trifluor-3-hydroksy-3-(trifluormetyl)but-l-ynyl]fenyl}-1,4-dihydro[l,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(3-hydroksy-3-fenylbut-l-ynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; N-isopropyl-1-[3-(3-amino-3-etylpent-l-ynyl)fenyl]-1, 4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; eller N-syklopropyl-1-[3-(3-amino-3-etylpent-l-ynyl)fenyl]-1,4-dihydro[1,8]naftyridin-4-on-3-karboksamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling eller fore-bygging av astma, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, akutt lungesviktsyndrom hos voksne, akutt lungesviktsyndrom hos spedbarn, hoste, kronisk obstruktiv lungesykdom hos dyr, akutt lungesviktsyndrom hos voksne, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, hypersekresjon av magesyre, bakterie-, sopp- eller virusindusert sepsis eller septisk sjokk, endotoksisk sjokk, laminitt eller kolikk hos hester, ryggmargstraume, hodeskade, nevrogen inflammasjon, smerte, reperfusjonsskade på hjernen, psoriatisk artritt, reumatoid artritt, ankyloserende spondylitt, osteoartritt, inflammasjons- eller cytokinmediert, kronisk vevsnedbrytning, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, eosinofilt granulom, osteoporose, arteriell restenose, aterosklerose, reperfusjonsskade på myokardet, kronisk glomerulonefritt, vernal konjunktivitt, kakeksi, transplantatavstøtning, transplantat-mot-vert-sykdom, depresjon, hukommelsessvikt, monopolar depresjon, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk multippel sklerose, psoriasis, benigne eller maligne, proliferative hudsykdommer, atopisk dermatitt, urticaria, kreft, tumorvekst eller cancerøst angrep på normalt vev.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som en fosfodiesterase-4-inhibitor.