KR20040034672A - 알킨-아릴 포스포디에스테라제-4 억제제 - Google Patents

알킨-아릴 포스포디에스테라제-4 억제제 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 천식 및 염증의 치료시 유용한 포스포디에스테라제-4 억제제이다.
화학식 I

Description

알킨-아릴 포스포디에스테라제-4 억제제{Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 알킨-아릴 치환된 1,8-나프티리딘-4(1H)-온인 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 페닐 그룹이 1-위치에 있고 추가로 임의로 치환된 2-알킨 치환체 그룹을 함유하는, 포스포디에스테라제-4 억제제인 페닐 치환된 1,8-나프티리딘-4(1H)-온에 관한 것이다.
관련 배경
호르몬은 세포 활성에 다양하게 영향을 미치는 화합물이다. 많은 면에서, 호르몬은 특정 세포 반응 및 활성을 유발하는 메신저로서 작용한다. 그러나, 호르몬에 의해 일어나는 많은 효과는 단지 호르몬의 단일 작용에 의해서는 일어나지 않는다. 대신에, 호르몬은 우선 수용체에 결합하여, 세포 활성에 영향을 미치는 제2 화합물의 방출을 유발한다. 여기서, 호르몬은 제1 메신저로서 공지되어 있는 반면, 제2 화합물은 제2 메신저로서 칭명된다. 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트, "cAMP" 또는 "사이클릭 AMP")는 에피네프린, 글루카곤, 칼시토닌, 코르티코트로핀, 리포트로핀, 황체화 호르몬, 노르에피네프린, 부갑상선 호르몬, 갑상선 자극 호르몬 및 바소프레신을 포함하는 호르몬의 제2 메신저로서 공지되어 있다. 따라서, cAMP는 호르몬에 대해 세포 반응을 조정한다. 사이클릭 AMP도 또한 여러가지 신경전달물질에 대한 세포 반응을 조정한다.
포스포디에스테라제("PDE")는 3',5' 사이클릭 누클레오티드를 5' 누클레오시드 모노포스페이트로 대사시켜 cAMP 제2 메신저 활성을 종결시키는 효소 집단이다. 특정 포스포디에스테라제, 즉 친화도가 높고 cAMP 특이적인 유형 Ⅳ PDE인 포스포디에스테라제-4("PDE4", "PDE-Ⅳ"로도 공지됨)는 신규한 항-천식성 및 소염성 화합물을 개발하기 위한 잠재적 표적물로서 관심을 모으고 있다. PDE4는 각각 별개의 유전자에 의해 암호화되는 4개 이상의 동종효소로서 존재하는 것으로 알려져 있다. 공지된 4개의 PDE4 유전자 생성물 각각은 알레르기성 및/또는 염증성 반응에서 여러가지 역할을 하는 것으로 믿어진다. 따라서, PDE4, 특히 유해 반응을 일으키는 특이한 PDE4 동형태의 억제는 알레르기 및 염증 증상에서 유익한 영향을 미칠 수 있다고 믿어진다. PDE4 활성을 억제하는 신규한 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
PDE4 억제제의 사용에 있어 주요한 관심사는 문헌[참조: C.Burnouf 등, ("Burnouf"),Ann. Rep. In Med. Chem.,33: 91-109(1998)]에 기재된 바와 같은 몇몇 시범 화합물에 대해 관찰된 구토의 부작용이다. 문헌[참조: B.Hughes 등,Br. J. Pharmacol., 118: 1183-1191(1996); M. J. Perry 등,Cell Biochem. Biophys., 29: 113-132(1998); S. B. Christensen 등,J. Med. Chem., 41:821-835(1998)] 및 문헌[참조: Burnouf]에는 각종 화합물에 의해 나타나는 바람직하지 않은 부작용의 심각성의 다양한 변형태가 기재되어 있다. 문헌[참조: M. D. Houslay 등,Adv. In Pharmacol., 44: 225-342(1998) 및 D. Spina 등,Adv. In Pharmacol., 44: 33-89(1998)]에 기재된 바와 같이, 치료적 PDE4 억제제에 대한 많은 관심과 연구가 이루어지고 있다.
국제 특허 공보 제WO9422852호에는 PDE4 억제제로서 퀴놀린이 기재되어 있다. 국제 특허 공보 제WO9907704호에는 PDE4 억제제로서의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체가 기재되어 있다.
문헌[참조: A. H. Cook 등,J. Chem. Soc.,413-417(1943)]에는 감마-피리딜퀴놀린이 기재되어 있다. 기타 퀴놀린 화합물들이 문헌[참조: Kei Manabe 등,J. Org. Chem.,58(24):6692-6700(1993); Kei Manabe 등,J. Am. Chem. Soc.,115(12):5324-5325 (1993); 및 Kei Manabe 등,J. Am. Chem. Soc.,114(17): 6940-6941(1992)]에 기재되어 있다.
각종 치료 및 유용성에서 효과적인 환 시스템을 포함하는 화합물들은 많은 연구자들에 의해 기재되었다. 예를 들어, 국제 특허 공보 제WO98/25883호에는 칼파인 억제제로서 케토벤즈아미드가 개시되어 있다. 유럽 특허 공보 제EP 811610호 및 미국 특허 제5,679,712호, 제5,693,672호 및 제5,747,541호에는 치환된 벤조일구아니딘 나트륨 채널 차단제가 개시되어 있고, 미국 특허 제5,736,297호에는 감광성 조성물로서 유용한 환 시스템이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,491,147호, 제5,608,070호, 제5,622,977호, 제5,739,144호, 제5,776,958호, 제5,780,477호, 제5,786,354호 제5,798,373호 제5,849,770호, 제5,859,034호, 제5,866,593호, 제5,891,896호 및 국제 특허 공보 제WO95/35283호에는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 페닐 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,580,888호에는 스티릴 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,550,137호에는 페닐아미노카보닐 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,340,827호에는 페닐카복스아미드 화합물인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,780,478호에는 사치환된 페닐 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 국제 특허 공보 제WO96/00215호에는 PDE4 억제제로서 유용한 치환된 옥심 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,633,257호에는 사이클로(알킬 및 알케닐)페닐-알케닐(아릴 및 헤테로아릴) 화합물인 PDE4 억제제가 기재되어 있다.
그러나, 최소한의 부작용을 가지면서 PDE4를 치료학적으로 억제하는 신규한 화합물 및 조성물이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은, 포스포디에스테라제-4 억제제인, 화학식 I의 알킨-아릴 치환된 1,8-나프티리딘-4(1H)-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 신규한 알킨-아릴 치환된 1,8-나프티리딘-4(1H)-온과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 신규한 알킨-아릴 치환된 1,8-나프티리딘-4(1H)-온 또는 생체내에서 포스포디에스테라제-4 억제제인 신규한 알킨-아릴 치환된 1,8-나프티리딘-4(1H)-온을 형성하는 전구체 화합물을 유효량으로 투여함으로써, 포유 동물에서, 예를 들면 (i)폐 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 성인성 호흡 곤란 증후군, 유아 호흡 곤란 증후군, 기침, 동물의 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 유아 호흡 곤란 증후군, (ii)위장 장애, 예를 들면 궤양성 대장염, 크론병 및 위산 과다분비, (iii)감염 질환, 예를 들면 세균, 진균 또는 바이러스 유도된 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 질환) 및 패혈증성 쇼크, (iv)신경계 질환, 예를 들면 척수 외상, 두부 손상, 신경인성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상, (v)염증성 질환, 예를 들면 건선 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 및 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, (vi)알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성결막염 및 호산구성 육아종, (vii)정신 질환, 예를 들면 우울증, 기억력 장애 및 단극성 우울증, (viii)신경퇴행성 질환, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 급성 및 만성 다발성 경화증, (ix)피부 질환, 예를 들면 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기, (x)종양 질환, 예를 들면 암, 종양의 성장 및 정상 조직으로의 암의 침입, (xi)대사 장애, 예를 들면 요붕증, (xii)골 질환, 예를 들면 골다공증, (xiii)심혈관 질환, 예를 들면 동맥 재발협착증, 아테롬성동맥경화증, 및 심근 재관류 손상, 및 (xiv)기타 질환, 예를 들면 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환, 및 악액질-PDE4 동종효소 및 생성된 cAMP 증가 수준의 억제를 통한 개선에 따른 질병-을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은, R8이 헤테로아릴인 경우, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 피리도닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 이들의 산화물이거나, H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C3-7사이클로알킬), N-헤테로사이클로C4-7알킬, -SOn-(C1-6알킬), -SOn-(아릴) 또는 -OH 치환체로 치환된다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은 H이다.
제2 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은, R8이 헤테로아릴인 경우, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 피리도닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 이들의 산화물이다.
제2 양상의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은 페닐이다.
제2 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬),-(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은 피리딜 또는 이의 산화물이다.
제2 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은 퀴놀리닐 또는 이의 산화물이다.
제2 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은 티에닐 또는 이의 산화물이다.
제2 양상의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐,-C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은 티아졸릴 또는 이의 산화물이다.
제3 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은, 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C3-7사이클로알킬), N-헤테로사이클로C4-7알킬, -SOn-(C1-6알킬), -SOn-(아릴) 또는 -OH 치환체로 치환된, -C3-6사이클로알킬이다.
제4 양상에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)이고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환되고,
R8은, 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C3-7사이클로알킬), N-헤테로사이클로C4-7알킬, -SOn-(C1-6알킬), -SOn-(아릴) 또는 -OH 치환체로 치환된, -C1-6알킬이다.
본 명세서에서, "알킬" 그룹은 물론 "알크"라는 접두어를 갖는 다른 그룹, 예를 들면 알콕시, 알카노일, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄 또는 측쇄 또는 이들이 조합된 상태의 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 및 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등이 포함된다. "알케닐", "알키닐" 및 다른 유사 용어는 하나 이상의 불포화된 C-C 결합을 갖는 탄소 쇄를 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 헤테로 원자를 함유하지 않는 카보사이클을 의미하며, 모노-, 비- 및 트리사이클릭 포화된 카보사이클은 물론 융합된 환 시스템도 포함한다. 상기 융합된 환 시스템은 벤젠 환과 같이 부분적으로 또는 완전히 불포화된 하나의 환를 포함하여 벤조 융합된 카보사이클과 같은 융합된 환 시스템을 형성할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로 융합된 환 시스템과 같은 융합된 환 시스템을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데카하이드로나프탈렌, 아다만테인, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등이 있다. 유사하게, "사이클로알케닐"은 헤테로 원자를 함유하지 않고 하나 이상의 비-방향족 C-C 이중 결합을 갖는 카보사이클을 의미하며, 모노-, 비- 및 트리사이클릭의 부분 포화된 카보사이클릭은 물론 벤조 융합된 사이클로알켄도 포함한다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로헥세닐, 인데닐 등이 있다.
"사이클로알킬옥시"란 용어는 달리 언급하지 않으면 옥시 연결 원자에 연결된 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
"알콕시"란 용어는 달리 언급하지 않으면 옥시 연결 원자에 연결된 알킬 그룹을 포함한다.
"아릴"이란 용어는 달리 언급하지 않으면, 예를 들면 페닐 또는 나프틸과 같은 단일 환 시스템 및 다수 환 시스템을 포함한다.
"아릴옥시"란 용어는 달리 언급하지 않으면 옥시 연결 원자을 통해 연결 위치에 연결된, 페닐 또는 나프틸과 같은 단일 환 시스템 및 다수 환 시스템을 포함한다.
"C0-C6알킬"이란 용어는 6, 5, 4, 3, 2, 1개의 탄소원자를 함유하거나 전혀 함유하지 않는 알킬을 포함한다. 탄소원자를 갖지 않는 알킬은 알킬이 말단 잔기인 경우 수소원자 치환체이다. 탄소원자를 갖지 않는 알킬은 알킬이 브릿징 잔기인 경우 직접 결합이다.
"헤테로"란 용어는 달리 언급하지 않으면 하나 이상의 O, S, 또는 N 원자를포함한다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 환 내에 하나 이상의 O, S 또는 N 원자 또는 이들 원자의 혼합물을 함유하는 환 시스템을 포함한다. 헤테로 원자는 환 탄소원자를 치환한다. 따라서, 예를 들면 헤테로사이클로C5알킬은 5개 이하의 탄소원자를 함유하거나 전혀 함유하지 않는 5원 환이다.
헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴옥시"란 용어는 달리 언급하지 않으면 옥시 연결 원자를 통해 연결 위치에 연결된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
헤테로아릴(C1-6)알킬의 예로는 푸릴메틸, 푸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사디아졸릴에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 트리아졸릴메틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴메틸, 테트라졸릴에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴녹살리닐메틸이 포함된다.
헤테로사이클로C3-7알킬의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
"N-헤테로사이클로C4-7알킬"이란 용어는 환을 형성하는 3 내지 6개의 탄소원자와 1개의 질소원자를 갖는 논아릴 헤테로사이클릭 화합물을 의미한다. 그 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 퍼하이드로아제피닐이 포함된다.
아릴(C1-6)알킬의 예로는 페닐(C1-6)알킬 및 나프틸(C1-6)알킬이 포함된다.
헤테로사이클로C3-7알킬카보닐(C1-6)알킬의 예로는 아제티디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피롤리디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피페리디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피페라지닐 카보닐(C1-6)알킬, 모르폴리닐 카보닐(C1-6)알킬 및 티오모르폴리닐 카보닐(C1-6)알킬이 포함된다.
"아민"이란 용어는 달리 언급하지 않으면 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다.
달리 언급하지 않으면 "카바모일"이란 용어는 -NHC(O)OC1-C4알킬 및 -OC(O)NHC1-C4알킬을 포함한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 치환된 및 치환되지 않음 둘 다를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 임의로 치환된 아릴이란 펜타플루오로페닐 또는 페닐 환일 수 있다. 또한, 치환은 임의의 그룹에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴(C1-6)알킬은 아릴 그룹에서의 치환은 물론 알킬 그룹에서의 치환도 포함한다.
헤테로아릴 그룹의 "산화물"이라는 용어는 통상적으로 익히 공지되어 있는 화학적 의미로 사용되며, 예를 들면 질소 헤테로원자의 N-옥사이드를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 따라서 시스/트랜스 이성체 및 기타의 구조 이성체를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성체 및 이들 이성체의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭성 중심을 함유할 수 있고, 따라서 디아스테레오머 및 광학 이성체를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 디아스테레오머는 물론 이들의 라세미체 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해 에난티오머, 모든 가능한 기하 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정 위치에서의 명확한 입체 화학을 표시하지 않고 제시되었다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또한, 단리된 특정 입체 이성체는 물론 입체 이성체의 혼합물도 또한 포함된다. 이러한 화합물을 제조하는 데에 사용되는 합성 공정 동안 또는 당업계의 숙련가에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공정에서, 이들 공정의 생성물은 입체 이성체의 혼합물일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 무독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염(제2구리염 및 제1구리염), 제2철염, 제1철염, 리튬염, 마그네슘염, 망간염(제2망간염 및 제1망간염), 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 무독성 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민은 물론 사이클릭 아민 및 천연 및 합성 치환된 아민과 같은 치환된 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 기타의 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로는, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 티오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 이온 교환 수지가 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 약제학적으로 허용되는, 무기 및 유기 산을 포함하는 무독성 산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 벤젠설폰산, 시트르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산 등이 특히 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타의 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 이러한 추가의 치료 성분으로는, 예를 들면 (i) 류코트리엔 수용체 길항제, (ii) 류코트리엔 생합성 억제제, (iii) 코르티코스테로이드, (iv) H1 수용체 길항제, (v) 베타 2 아드레날린성 수용체 작동제, (vi) COX-2 선택적 억제제, (vii) 스타틴, (viii) 비-스테로이드성 소염제("NSAID") 및 (ix) M2/M3 길항제가 포함된다. 본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 특별한 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 상태의 특성과 중증도에 좌우된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여 제형으로 편리하게 제공되며, 제약 업계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 겔제, 액제 또는 현탁제는 국소적 용도로 사용될 수 있다. 함수제 및 양치질약이 본 발명의 목적상 국소 용도의 범주에 포함된다.
1일 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 140mg의 투여량, 또는 1일 환자당 약 0.05mg 내지 약 7g의 투여량이 PDE4 억제에 대해 반응하는 (i)폐 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 성인성 호흡 곤란 증후군, 유아 호흡 곤란 증후군, 기침, 동물의 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 유아 호흡 곤란 증후군, (ii)위장 장애, 예를 들면 궤양성 대장염, 크론병 및 위산 과다분비, (iii)감염 질환, 예를 들면 세균, 진균 또는 바이러스 유도된 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 질환) 및 패혈증성 쇼크, (iv)신경계 질환, 예를 들면 척수 외상, 두부 손상, 신경인성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상, (v)염증성 질환, 예를 들면 건선 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 및 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, (vi)알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 호산구성 육아종, (vii)정신 질환, 예를 들면 우울증, 기억력 장애 및 단극성 우울증, (viii)신경퇴행성 질환, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 급성 및 만성 다발성 경화증, (ix)피부 질환, 예를 들면 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기, (x)종양 질환, 예를 들면 암, 종양의 성장 및 정상 조직으로의 암의 침입, (xi)대사 장애, 예를 들면 요붕증, (xii)골 질환, 예를 들면 골다공증, (xiii)심혈관 질환, 예를 들면 동맥 재발협착증, 아테롬성동맥경화증, 및 심근 재관류 손상, 및 (xiv)기타 질환, 예를 들면 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환, 및 악액질과 같은 상태의 치료에 유용하다. 예를 들면, 염증은 1일 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 50mg, 또는 1일 환자당 약 0.5mg 내지 약 2.5g의 화합물을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다. 추가로, 본 발명의 PDE4 억제 화합물은 상기 인용된 상태를 예방하기 위한 예방학적으로 유효한 투여량으로 투여될 수 있다.
담체 물질과 혼합되어 단일 투여 제형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에 경구 투여하기 위한 조성물은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%일 수 있는, 적합하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성제를 편리하게 함유할 수있다. 단위 투여 제형은 일반적으로 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 전형적으로는 0.01mg, 0.05mg, 0.25mg, 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg의 활성 성분을 함유한다.
그러나, 특정 환자에 특이적인 투여량은 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료하고자 하는 특정 질환의 증증도에 따라 달라질 것이다.
실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와의 긴밀한 혼합물 중의 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예들 들어 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라서 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제와 같은 경구 투여용으로 적합한 별개의 단위로서 제공될 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 산제, 과립제, 액제, 수성 액체 중의 현탁제, 비수성 액체, 수중유 유액 또는 유중수 유액으로서 제공될 수 있다. 상술한 통상의 투여 제형 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 조절된 방출 수단 및/또는 운반 장치에 의해 투여될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 둘 모두와 균질하고 긴밀하게 혼합함으로써 제조된다. 이후, 생성물은 목적하는 형태로 편리하게 성형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 배합된 상태로 약제학적 조성물에 포함될 수도 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고상 담체의 예로는 락토스, 백도토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함된다. 액상 담체의 예로는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 있다. 기상 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소가 있다.
경구 투여 제형용 조성물을 제조하는 데에 임의의 편리한 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 현탁제, 엘릭시르제 및 액제와 같은 경구용 액상 제제를 형성하는 데에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있고; 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구용 고상 제제를 형성하는 데에는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다. 투여하기가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구 투여 단위이고, 이로 인해 고상의 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 조제와 함께 압축 또는 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을적합한 기기내에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동성 형태로 압축시킴으로써 제조된다. 성형된 정제는 습윤된 분말화 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기기에서 성형함으로써 제조된다. 각 정제는 바람직하게 약 0.1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유하고, 각 카셰제 또는 캡슐제는 바람직하게 약 0.1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로즈가 포함될 수 있다. 분산제는 또한 오일 중의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 유해 미생물 성장을 막기 위해 방부제가 포함될 수도 있다.
주사 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 무균성 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 상기 무균성 주사 용액 또는 분산액의 임기 제제용 무균성 분말 형태일 수도 있다. 모든 경우에서, 최종 주사 제형은 무균성이어야 하고, 용이한 시린지능에 효과적인 유체여야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 제조 및 보관 조건하에 안정해야 하며, 따라서 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면 에어로졸, 크림제, 연고제, 로션제, 분진성 분말 등과 같은 국소 용도에 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 경피적 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 크림제 또는 연고제는 친수성 물질 및 물을 약 5중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 혼합하여 목적하는 조도를 갖는 크림제 또는 연고제를 생성함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여용으로 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단일 투여 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에서 통상 사용되는 기타 물질이 포함된다. 좌제는 조성물을 연화 또는 용융된 담체(들)와 우선 혼합한 후, 냉각시키고 주형에서 성형함으로써 편리하게 형성할 수 있다.
상기한 담체 성분 이외에, 상술한 약제학적 제형은, 경우에 따라, 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 포함할 수 있다. 추가로, 조성물을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위해 다른 보조제가 포함될 수도 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물은 분말 또는 액상의 농축물 형태로 제조될 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 PDE4 억제제로서의 생물학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여함으로써, 포유 동물에서, 예를 들면 (i)폐 질환, 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 성인성 호흡 곤란 증후군, 유아 호흡 곤란 증후군, 기침, 동물의 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 유아 호흡 곤란 증후군, (ii)위장 장애, 예를 들면 궤양성 대장염, 크론병 및 위산 과다분비, (iii)감염 질환, 예를 들면 세균, 진균 또는 바이러스 유도된 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 질환) 및 패혈증성 쇼크, (iv)신경계 질환, 예를 들면 척수 외상, 두부 손상, 신경인성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상, (v)염증성 질환, 예를 들면 건선 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 및 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, (vi)알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 호산구성 육아종, (vii)정신 질환, 예를 들면 우울증, 기억력 장애 및 단극성 우울증, (viii)신경퇴행성 질환, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 급성 및 만성 다발성 경화증, (ix)피부 질환, 예를 들면 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기, (x)종양 질환, 예를 들면 암, 종양의 성장 및 정상 조직으로의 암의 침입, (xi)대사 장애, 예를 들면 요붕증, (xii)골 질환, 예를 들면 골다공증, (xiii)심혈관 질환, 예를 들면 동맥 재발협착증, 아테롬성동맥경화증, 및 심근 재관류 손상, 및 (xiv)기타 질환, 예를 들면 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환, 및 악액질-PDE4 동종효소 및 생성된 cAMP 증가 수준의 억제를 통한 개선에 따른 질병-을 치료하는 것이다. "포유 동물"이란 사람은 물론 개, 고양이, 말, 돼지 및 소와 같은 다른 동물도 포함한다.따라서, 사람 이외의 포유 동물의 치료란 사람의 고통인 상기 인용된 예와 임상적으로 연관있는 질병의 치료를 의미하는 것으로 이해한다.
또한, 상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료적 화합물과 함께 배합된 상태로 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 PDE4 억제 화합물은 (i) 류코트리엔 수용체 길항제, (ii) 류코트리엔 생합성 억제제, (iii) COX-2 선택적 억제제, (iv) 스타틴, (v) NSAID, (vi) M2/M3 길항제, (vii) 코르티코스테로이드, (viii) H1(히스타민) 수용체 길항제 및 (ix) 베타 2 아드레날린성 수용체 작동제와 함께 배합된 상태로 유리하게 사용될 수 있다.
따라서, 예를 들면 폐 질환, 예를 들어 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 성인성 호흡 곤란 증후군, 유아 호흡 곤란 증후군, 기침, 동물의 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군 및 유아 호흡 곤란 증후군은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
위장 장애, 예를 들면 궤양성 대장염, 크론병 및 위산 과다분비는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
감염 질환, 예를 들면 세균, 진균 또는 바이러스 유도된 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크(및 말의 제엽염 및 산통과 같은 관련 질환) 및 패혈증성 쇼크는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
신경계 질환, 예를 들면 척수 외상, 두부 손상, 신경인성 염증, 통증 및 뇌의 재관류 손상은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
염증성 질환, 예를 들면 건선 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 및 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
알레르기성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및 호산구성 육아종은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
정신 질환, 예를 들면 우울증, 기억력 장애 및 단극성 우울증은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg,50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
신경퇴행성 질환, 예를 들면 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 급성 및 만성 다발성 경화증은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
피부 질환, 예를 들면 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염 및 두드러기는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
종양 질환, 예를 들면 암, 종양의 성장 및 정상 조직으로의 암의 침입은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
대사 장애, 예를 들면 요붕증은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
골 질환, 예를 들면 골다공증, 심혈관 질환, 예를 들면 동맥 재발협착증, 아테롬성동맥경화증 및 심근 재관류 손상, 및 기타 질환, 예를 들면 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환, 및 악액질은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 각각 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg 또는 500mg 함유하는 캡슐제, 카셰제 또는 정제를 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하여 편리하게 치료할 수 있다.
본 명세서에 사용된 약어는 다음과 같이 표식화된 의미를 갖는다. 아래에 표식화되지 않은 약어는 달리 언급하지 않는 한 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다.
Ac 아세틸
Bn 벤질
CAMP 사이클릭 아데노신-3',5'-모노포스페이트
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et3N 트리에틸아민
GST 글루타티온 트랜스퍼라제
HMDS 헥사메틸디실라지드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA 메타클로로퍼벤조산
MMPP 모노퍼옥시프탈산
MPPM 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘 염 6H2O
Ms 메탄설포닐=메실=SO2Me
MsO 메탄설포네이트=메실레이트
NSAID 비스테로이드성 소염제
o-Tol 오르토-톨릴
OXONER 2KHSO5·KHSO4·K2SO4
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PDC 피리디늄 디크로메이트
PDE 포스포디에스테라제
Ph 페닐
Phe 벤젠디일
PMB 파라-메톡시벤질
Pye 피리딘디일
r.t. 실온
Rac. 라세미체
SAM 아미노설포닐 또는 설폰아미드 또는 SO2NH2
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메톡시
SPA 섬광 근접 검정
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
Th 2- 또는 3-티에닐
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로푸란
Thi 티오펜디일
TLC 박층 크로마토그래피
TMS-CN 트리메틸실릴 시아나이드
TMSI 트리메틸실릴 요오다이드
Tz 1H(또는 2H)-테트라졸-5-일
CAN 질산제2세륨암모늄
C3H5 알릴
알킬 그룹 약어
Me 메틸
Et 에틸
n-Pr 노르말 프로필
i-Pr 이소프로필
n-Bu 노르말 부틸
i-Bu 이소부틸
s-Bu 2급 부틸
t-Bu 3급 부틸
c-Pr 사이클로프로필
c-Bu 사이클로부틸
c-Pen 사이클로펜틸
c-Hex 사이클로헥실
생물학적 활성을 입증하는 검정
사람의 전혈 중의 LPS 및 FMLP-유도된 TNF-α 및 LTB 4 검정
전혈은 PDE4-선택적 억제제와 같은 소염성 화합물의 생화학적 효능 연구에 적합한 단백질 및 세포 풍부 환경을 제공한다. 자극받지 않은 사람의 정상 혈액은 검출가능한 수준의 TNF-α 및 LTB4를 함유하지 않는다. LPS로 자극시, 활성화된 단핵구는 8시간까지 TNF-α를 표출 및 분비하고, 플라스마 수준은 24시간 동안 안정적으로 유지된다. 발표된 연구에 의하면 PDE4 억제 및/또는 향상된 아데닐릴 사이클라제 활성을 통해 세포내 cAMP를 증가시킴으로써 TNF-α의 억제가 전사적 수준에서 일어난다는 것을 알 수 있다. LTB4의 합성도 또한 세포내 cAMP의 농도에 민감하고, PDE4-선택적 억제제에 의해 완전히 억제될 수 있다. 전혈을 24시간 동안 LPS로 자극하는 동안 생성되는 LTB4가 적기 때문에, 추가의 LPS 자극 후 사람의 전혈의 fMLP 유발이 활성화된 호중구에 의한 LTB4의 합성에 필요하다. 따라서, 동일한 혈액 샘플을 사용함으로써, 공정에 의해 전혈 중의 PDE4 활성의 2개의 대용 표지에 대한 화합물의 효능을 평가할 수 있다.
건강한 사람 지원자(남자 및 여자)로부터의 정맥 천자에 의해 신선한 혈액을 헤파린첨가 튜브에 수집한다. 이들 대상은 혈액을 수집하기 전 적어도 4일 동안 뚜렷한 염증 증상을 나타내지 않고, NSAID를 전혀 취하지 않는다. 혈액 500㎕의 부분 표본을 2㎕의 비히클(DMSO) 또는 2㎕의 시험 화합물과 함께 37℃에서 다양한 농도로 15분간 예비 배양한다. 이어서, 블랭크로서 10㎕의 비히클(PBS) 또는 10㎕의 LPS[최종 농도 1㎍/㎖, 이. 콜라이, 혈청형 0111:B4의 #L-2630[시그마 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co.), 미주리주 세인트 루이스 소재]; (PBS 중의) 0.1% w/v BSA로 희석됨]을 첨가한다. 37℃에서 24시간 동안 배양한 후, 추가의 10㎕의 PBS(블랭크) 또는 10㎕의 LPS(최종 농도 1㎍/㎖)를 혈액에 첨가하고, 37℃에서 30분간 배양한다. 이어서, 혈액을 10㎕의 PBS(블랭크) 또는 10㎕의 fMLP[최종 농도 1μM, #F-3506(시스마); (PBS 중의) 1% w/v BSA로 희석됨]를 사용하여 37℃에서 15분간 유발시킨다. 혈액 샘플들을 4℃에서 10분간 1500xg로 원심분리하여 플라스마를 수득한다. 플라스마 50㎕의 부분 표본을 200㎕의 메탄올과 혼합하여 단백질을 침전시키고, 위와 같이 원심 분리한다. 효소 면역 검정 키트[#520111, 케이만 케미칼 코포레이션(Cayman Chemical Co.), 미시건주 앤아버 소재]를 사용하여 상청액을 제조자 공법에 따라 LTB4에 대해 검정한다. 엘리사(ELISA) 키트[시스트론 바이오테크놀로지(Cistron Biotechnology), 뉴저지주 파인브룩 소재]를 사용하여 제조자 공법에 따라 (PBS 중의) 희석된 플라스마 내에서 TNF-α를 검정한다. IC50값은 약 5μM 미만, 유리하게는 약 2.5μM 미만이어야 한다. 실시예 1 내지 33의 IC50값은 0.01μM 내지 2.4μM의 범위에 있다.
생체내 항알레르기 활성
본 발명의 화합물을 감작된 기니아 피그의 항원 흡입에 의해 유도되는 IgE-매개된 알레르기성 폐 염증에 대한 효능에 대해 시험한다. 우선, 기니아 피그를 항원을 수산화알루미늄 및 백일해 백신과 배합하여 복막내 주사함으로써 완만한 사이클로포스파미드-유도된 면역 억제하에 난백 알부민에 감작시킨다. 2주 후와 4주 후에 항원의 효능 촉진제를 투여한다. 6주째에, 동물을 복막내 투여된 항히스타민제(메피라민)의 커버하에 연무된 난백 알부민으로 유발한다. 추가로 48시간 후에, 기관지 치조 세척(BAL)하고, BAL 유체 내의 호산구 및 기타 백혈구의 수를 계수한다. 또한, 염증성 손상의 조직학적 시험을 위해 폐를 분리한다. 실시예 화합물(0.001 내지 10㎎/㎏ 복막내 또는 경구 투여)을 48시간 동안 3회까지 투여한 후, 항원 유발하면 호산구 증가증이 현저히 감소하고, 기타의 염증성 백혈구가 축적된다.
SPA계 PDE 활성 검정 프로토콜
Ⅳ형 cAMP-특이적 포스포디에스테라제에 의한 cAMP의 AMP로의 가수분해를 억제하는 화합물을 다음과 같이 96웰 플레이트 포맷으로 스크린한다.
30℃에서 96웰 플레이트에 시험 화합물(2㎕ DMSO에 용해됨), [2,8-3H]아데노신 3',5'-사이클릭포스페이트(cAMP, 100nM 내지 50μM), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 50mM 트리스(pH 7.5)를 함유하는 기질 완충제 188㎖를 첨가한다. 사람의 재조합형 PDE4를 첨가하여 반응을 개시한다(이 양은 10분 내에 약 10%의 생성물이 형성되도록 조절됨). 10분 후에 PDE-SPA 비즈[아머샴 파마시아 바이오텍 인크(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.), 뉴저지주 피스커터웨이 소재] 1㎎을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 수득된 AMP 생성물을 월락 마이크로베타(Wallac MicrobetaR) 96웰 플레이트 계수기[EG&G 월락 코포레이션(Wallac Co.), 메릴랜드주 게이더스버그 소재]를 사용하여 정량한다. 효소 부재하의 신호를 바탕값으로 정의한다. 100% 활성은 바탕값을 빼고 효소 및 DMSO 존재하에 검측된 신호로서 정의된다. 따라서, 억제 백분율이 산출된다. IC50값을 10점의 적정으로부터 표준 4-파라미터/다중 결합 위치 방정식을 이용하여 비선형 회귀 검정으로 어림잡는다.
실시예 1 내지 33의 IC50값은 바쿨로바이러스(baculovirus)/Sf-9 발현계로부터 생성된 사람 재조합형 포스포디에스테라제 Ⅳa(메트-248)의 정제된 GST 융합 단백질을 사용하여 100nM cAMP로 측정한다. IC50값은 약 1000nM 미만, 유리하게는 약 250nM 미만, 보다 유리하게는 약 100nM 미만이어야 한다. 실시예 1 내지 33의 IC50값은 0.1nM 내지 90.0nM의 범위에 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정의 바람직한 양태를 예시하고자 하는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
달리 언급하지 않으면, 실험 공정은 다음의 조건하에 수행한다. 모든 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕 온도에서 감압(600 내지 4000pascal: 4.5 내지 30mmHg)하에 회전 증발기를 사용하여 수행한다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC)에 따라 진행하고, 반응 시간은 단지 실례로 기재한다. 융점은 보정하지 않으며, "d"는 분해를 의미한다. 소정의 융점은 기재되어 있는 바와 같이 제조된 물질에 대해 수득된 값이다. 다형상은 일부 제제에서 상이한 융점을 갖는 물질들을 단리시킬 수 있다. 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 TLC, 질량 분광학, 핵 자기 공명(NMR) 분광학 또는 미세 검정 데이터와 같은 기술 중의 하나로 측정한다. 제시될 경우, 수율은 단지 실례로 기재한다. 제시될 경우, NMR 데이터는 주요 진단 양자에 대한 델타(δ)값 형태로 표시되며, 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(100만분의 1)값으로 주어지고, 지시된 용매를 사용하여 300MHz, 400MHz 또는 500MHz에서 측정된다. 신호 형상에 대해 사용된 통상의 약어는 다음과 같다: s. 단일선; d. 이중선; t. 삼중선; m. 다중선; br. 브로드 등. 또한, "Ar"은 방향족 신호를 나타낸다. 화학적 기호는 통상의 의미를 갖고; 다음의 약어도 또한 사용된다: v(용적), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), ℓ(리터), ㎖(밀리리터), g(그램), ㎎(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(당량).
합성 방법
본 발명의 화합물은 다음의 방법에 따라 제조될 수 있다. 치환체는, 달리 정의된 것을 제외하고, 화학식 I과 동일하다.
이하의 반응식 1에서 약술하는 제1 방법에서, 화학식 II의 에틸 2-클로로니코티노일 아세테이트의 적당하게 치환된 유도체를 130℃에서 트리에틸 오르토포르메이트 1.5당량 및 아세트산 무수물 5당량과 반응시키고, 휘발성 성분의 제거 후, 화학식 III의 조 2-클로로니코티노일 아크릴레이트를 0℃ 내지 실온에서 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드 중에서, 예를 들면 3-브로모아닐린과 같은 화학식 IV의 적당하게 치환된 할로아릴 아민 1.2당량과 즉시 반응시킨다. 2 내지 24시간 범위의 적당한 반응 시간 후, 화학식 V의 생성된 3-아릴아미노 아크릴레이트가 용매의 증발에 의해 수득되고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 또는 적당한 용매로부터의 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 또한 이하의 단계에서 추가의 정제없이 사용될 수 있다. 화학식 V의 화합물의 화학식 VI의 1-할로아릴-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온 카복실레이트로의 고리화는, 0℃의 출발 온도에서 경우에 따라 실온으로 가온시키면서 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들면 나트륨 하이드라이드와 같은 소량의 강염기로 처리하여 당해 공정을 완료시킴으로써 실시된다. 화학식 VI의 생성물은, 다량의 물로 희석시킨 후, 적당한 유기 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드에 여과시키거나 추출시킴으로써 조 형태로 분리된다.생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 결정화 또는 적당한 용매에서의 장기 교반, 및 뒤이은 여과에 의해 추가로 정제될 수 있다.
이런 식으로 수득된 화학식 VI의 에스테르 생성물은, 적당한 시간 동안 실온 내지 환류 온도에서 유기 공용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 1급, 2급 또는 3급 알칸올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 배합물과 함께 알칼리 염기, 예를 들면 알칼리 카보네이트, 또는 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드의 수용액을 사용하여, 염기 조건하에서 상응하는 카복실산 유도체로 가수분해될 수 있다. 생성된 카복실산은, 무기 산, 예를 들면 염산, 황산 또는 유사한 산의 수용액을 사용한 산성화, 및 적당한 유기 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드에의 여과 또는 추출을 따르는 조 형태로 분리된다. 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 결정화 또는 적당한 용매에서의 장기 교반, 및 뒤이은 여과에 의해 추가로 정제될 수 있다. 이 후, 카복실산은 유기 화학분야에 익히 공지되어 있는 일반적인 절차에 의해, 바람직하게는 30분 내지 3시간 동안 저온, 바람직하게는 0℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 다량, 통상적으로는 2.5당량의 3급 유기 아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 소량, 통상적으로는 1.25당량의 적당한 알킬 클로로포르메이트, 예를 들면 에틸 또는 이소부틸 클로로포르메이트로 처리함으로써 혼합된 무수물로의 초기 변환을 통해, 화학식 VII의 적당한 1급, 2급 또는 3급 아미드 유사체로 변환된다. 또한, 산은, 예를 들면 티오닐 클로라이트의 작용을 통해 산 클로라이드로 변환될 수 있다. 이 후, 과량, 통상적으로는 5당량 이상의 적당한 1급 또는 2급 아민 또는 암모늄 하이드록사이드의 수용액을 가하고, 적당한 시간, 통상적으로는 1 내지 24시간 동안 0℃ 내지 실온에서 반응을 진행시킨다. 이 후, 화학식 VII의 목적하는 아미드는, 물을 사용한 침전 및 적당한 유기 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 또는 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들면 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드에의 여과 또는 추출에 의해 조 형태로 분리된다. 생성물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피, 결정화 또는 적당한 용매에서의 장기 교반, 및 뒤이은 여과에 의해 추가로 정제될 수 있다. 또한, 화학식 VII의 아미드는 적당한 결합제, 예를 들면 카보닐디이미다졸(CDI)을 통해 산과 아민으로부터 수득될 수 있다. 아미드 잔기가 2,6-디클로로피리딘-4-일인 경우, 4-아미노-3,5-디클로로피리딘의 음이온이, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 강알칼리 하이드라이드, 예를 들면 나트륨 하이드라이드를 사용하여 저온, 바람직하게는 0℃에서 생성되고, (화학식 VI의 에스테르의 가수분해로부터) 공지되어 있는 적당한 방법, 통상적으로는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중의 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드에 의해 활성화된 옥살릴 클로라이드의 작용에 의해 생성되는 카복실산의 산 클로라이드와 반응하는, 상이한 방법이 사용된다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위해, 화학식 VII의 아미드 화합물을, 적당한 시간 동안 실온 내지 환류 온도에서 트리에틸아민 및 제1 구리 염, 예를 들면 제1 구리 요오다이드의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 THF 또는 DMF 속에서 전이 금속 종, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 촉매반응 하에 화학식 VIII의 적당하게 치환된 아세틸렌과 반응시킨다. 또한, 화학식 VI의 에스테르 화합물을, 위에서 기술한 화학식 I의 화합물을 생성하는 가수분해 및 아미드화 공정에 따른, 화학식 IX의 에스테르 화합물을 제공하는 것과 유사한 방식으로 반응시킬 수 있다.
이하의 반응식 2에서 약술하는, 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 제2 접근방법에 있어서, 화학식 VII의 아미드를, 적당한 시간 동안 실온 내지 환류 온도에서 트리에틸아민 및 제1 구리 염, 예를 들면 제1 구리 요오다이드의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 THF 또는 DMF 속에서 전이 금속 종, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 촉매반응 하에 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킨다. 생성된 화합물은 메탄올과 같은 유기 공용매의 존재하에 알칼리 하이드록사이드, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 수용액의 작용하에 TMS 보호 그룹으로부터 유리되거나, THF 용액 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드의 공급원으로 처리하여 화학식 X의 아세틸렌 유도체를 수득한다.
이러한 화합물을 적당한 시간 동안 실온 내지 환류 온도에서 트리에틸아민 및 제1 구리 염, 예를 들면 제1 구리 요오다이드의 존재하에 적당한 용매, 예를 들면 THF 또는 DMF 속에서 전이 금속 종, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 촉매반응 하에 화학식 XI의 적당한 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 VI의 에스테르 화합물을, 위에서 기술한 화학식 I의 화합물을 생성하는 가수분해 및 아미드화 공정에 따른, 화학식 IX의 에스테르 화합물을 제공하는 것과 유사한 방식으로 처리할 수 있다.
반응식 3에서 약술하는, 화학식 IX 또는 XII의 아세틸렌계 에스테르(여기서, R8은 H이다)에 대한 또 다른 접근방법에 있어서, 화학식 XIII의 적당하게 치환된 2-클로로니코티노일 클로라이드를, 적당한 온도에서 톨루엔과 같은 용매 속에서 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 3-디알킬아미노아크릴레이트, 예를들면 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XIV의 3-디알킬아미노 아크릴레이트를 수득한다. 이러한 물질을 적당한 온도에서 탄화칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 화학식 XV의 적당하게 치환된 3-아미노페닐아세틸렌 유도체와 반응시켜 화학식 IX 또는 XII의 아세틸렌계 에스테르(여기서, R8은 H이다)를 수득한다.
본 발명에 사용된 화학식 VIII의 아세틸렌계 시약 중 대부분은 시판중이다. 경우에 따라, 화학식 VIII의 적당하게 치환된 아세틸렌은, 바람직하게는 유형 X 또는 XII의 화합물의 제조시 반응식 2에서 상술한 바와 같이, 전이 금속 종의 촉매반응하에 트리메틸실릴아세틸렌과의 초기 축합반응 및 TMS 그룹의 제거에 의해 상응하는 할라이드(XI)로부터 반응식 4에서 약술하는 바와 같이 합성된다. 아세틸렌 상의 치환체 R8이 2급 또는 3급 알콜인 경우, 트리메틸실릴아세틸렌의 음이온은 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 기재를 사용하여 저온에서 생성되며, 이는 적당하게 치환된 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 VIII의 목적하는 시약을 수득할 수 있다.
다음은 치환체로서 2급 또는 3급 알콜을 함유하는 화학식 XI의 화합물에 상응하는 아릴 및 헤테로아릴 할라이드의 합성예이다. 피리딘 유도체(반응식 5)를 위해, 화학식 XVI의 할로겐 치환된 피리딜 카복실레이트를 그리냐드 시약과 같은 유기금속 종과 반응시켜 화학식 XVII의 3급 알콜을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 XVIII의 디브로모피리딘 기질을 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 종을 사용하여 단일 금속화시키고 나서 알데히드 또는 케톤을 첨가함으로써 화학식 XVII의 화합물을 수득할 수도 있다.
화학식 XX의 티오펜 유도체는 그리냐드 시약과 같은 유기금속 종과 화학식 XIX의 할로겐 치환된 티오펜 알데히드 또는 케톤과의 반응(반응식 6)으로부터 생성된다.
반응식 7에서 기술하는, 화학식 XXII의 티아졸 유도체의 합성을 위해, n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 종을 사용하는 티아졸의 초기 금속화에 이은 알데히드 또는 케톤의 첨가는, 예를 들면 화학식 XXI의 SEM 에테르로서 적당히 보호되는 2-티아졸릴 2급 또는 3급 알콜을 수득한다. 후속적인 브롬화는 수반되는 보호 그룹의제거와 함께 5-위치에서 브로모 원자를 도입시켜 화학식 XXII의 화합물을 생성한다.
경우에 따라, 피리딘 유도체는, 익히 공지되어 있는 시약, 예를 들면 m-클로로퍼옥시벤조산 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 사용하여 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다.
이하의 화학식을 참조하여, 실시예 1 내지 33을 다음의 표 1에 요약한다.
이하의 화학식을 참조하여, 실시예 1 내지 33을 다음의 표 2에 요약한다.
실시예 1
N-이소프로필-1-[3-(페닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 에틸 3-(3-브로모아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트
에틸 2-클로로니코티노일 아세테이트(41.1g, 180.5mmol), 트리에틸 오르토포르메이트(40.12g, 271mmol) 및 아세트산 무수물(92.05g, 902.5mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 130℃에서 가열한다. 휘발성 성분을 증류시키고, 생성된 잔류물을 크실렌으로 2회 공증발시킨다. 오일 잔류물을 메틸렌 클로라이드(250mL) 속에 용해시키고, 3-브로모아닐린(37.25g, 216.6mmol)을 서서히 가한다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨다. 생성된 조 화합물을 다음 단계에서와 같이 사용한다.
단계 2: 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트
단계 1에서 생성된 조 화합물을 테트라하이드로푸란(500mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 하이드라이드(오일 중의 60% 분산액으로서, 9.4g, 235mmol)를 부분적으로 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 2시간 후, 물(400mL)을 생성된 현탁액에 가하고, 불용성 고체를 여과시키고 물로 충분히 세척한다. 건조시, 고체를 실온에서 24시간 동안 에테르(150mL) 속에서 교반시키고 여과하여 크림색 고체로서의 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트 화합물을 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.32(t, 3H), 4.29(q, 2H), 7.54-7.63(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.93(s, 1H), 8.66-8.71(m, 3H).
단계 3: 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산
테트라하이드로푸란(400mL), 메탄올(400mL) 및 1N 수성 나트륨 하이드록사이드(280mL)의 혼합물 중의 단계 2에서 생성된 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트(52.5g, 140.7mmol)의 현탁액을 20분 동안 교반하면서 약 50℃에서 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 물(300mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl(325mL)을 가한다. 45분 동안 교반한 후, 침전물을 여과시키고, 물로 잘 세척하고, 건조시켜 크림색 고체로서의 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산을 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 7.65(t, 1H), 7.76(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.87(m, 2H), 9.01(s, 1H).
단계 4: N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란(1000mL) 중의, 단계 3에서 생성된 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산(26.3g, 76mmol)과 트리에틸아민(23.2g, 230mmol)의 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트(18.85g, 138mmol)를 가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이소프로필아민(23g, 390mmol)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한다. 이 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을, 실온에서 3시간 동안 에테르 속에서 교반되는 고체로 건조 및 증발시키고, 여과하여 백색 고체로서의 N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.25(d, 6H), 4.17(m, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.94(s, 1H), 8.73(m, 1H), 8.78(d, 1H), 8.85(s, 1H), 9.61(br, NH).
단계 5: N-이소프로필-1-[(3-페닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
THF(16mL/mmol) 중의 단계 4에서 생성된 아미드, 페닐아세틸렌(1.9당량), 트리에틸아민(1.6당량), 트리페닐포스핀(0.06당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.05당량)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 구리(I) 요오다이드(5mg/mmol)를 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키면서 교반한다. 냉각 후, 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 조 생성물을 에테르와 메틸렌 클로라이드의 1:9 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피시켜 실온에서 에테르 속에 교반되는 고체를 수득하며, 여과하여 N-이소프로필-1-[(3-페닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 4.18(m, 1H), 7.42(m, 3H), 7.56-7.61(m, 3H), 7.69(m, 2H), 7.76(m, 1H), 7.85(s, 1H), 8.73(m, 1H), 8.77(dd,1H), 8.88(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 2
N-이소프로필-1-[3-(2-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 2-에티닐피리딘을 치환시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.25(d, 6H), 4.18(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.59-7.64(m, 2H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.81-7.85(m, 2H), 7.92(s, 1H), 8.61(m, 1H), 8.74(m, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.89(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 3
N-이소프로필-1-[3-(4-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 4-에티닐피리딘[참조: J.Org.Chem. 1996, 61, 6535]을 치환시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 4.18(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.71-7.78(m, 2H), 7.81(m, 1H), 7.92(s, 1H), 8.62(m, 2H), 8.73(m, 1H),8.78(dd, 1H), 8.87(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 4
N-이소프로필-1-[3-(1-옥시도-4-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
메틸렌 클로라이드(36mL/mmol)와 메탄올(3mL/mmol) 중의 실시예 3에서 생성된 N-이소프로필-1-[3-(4-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드의 용액에 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(MMPP, 3.6당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 추가량의 MMPP(2당량)을 가하고 24시간 동안 계속해서 교반한다. 생성된 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 여과물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 수성 중탄산나트륨과 물로 세척한다. 건조 후, 유기 상을 증발시키고, 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.28(d, 6H), 4.28(m, 1H), 7.35(d, 2H), 7.46(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.67(m, 1H), 8.14(d, 2H), 8.69(m, 1H), 8.81(dd, 1H), 8.99(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 5
N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: N-이소프로필-1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 트리메틸실릴아세틸렌을 치환시켜, N-이소프로필-1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.
단계 2: N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1에서 생성된 조 생성물을 메탄올(12mL/mmol) 중에 용해시키고, 1N 수성 나트륨 하이드록사이드(3당량)를 가하여, 현탁액을 생성한다. 현탁액 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 메탄올을 증발시킨다. 생성된 수성 현탁액을 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중의 10% 에테르로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피하여 N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 3.81(s, 1H), 4.17(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.64-7.71(m, 3H), 7.81(s, 1H), 8.72(m, 1H), 8.76(dd, 1H), 8.84(s, 1H),9.61(br, NH).
실시예 6
N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: N-사이클로프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 4의 방법을 따르되, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 치환시켜, N-사이클로프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 솜털같은 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 0.59(m, 2H), 0.80(m, 2H), 2.96(m, 1H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.72(dd, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.97(s, 1H), 8.72-8.81(m, 2H), 8.89(s, 1H), 9.70(br, NH).
단계 2 및 3: N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 5의 단계 1 및 2의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 1에서 생성된 생성물을 치환시켜, N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.66(m, 2H), 0.85(m, 2H), 2.97(m, 1H), 3.18(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.52-7.58(m, 2H), 7.65(d, 1H), 8.70(m, 1H), 8.80(dd, 1H), 8.98(s, 1H), 9.74(br, NH).
실시예 7
N-이소프로필-1-[3-(3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 실시예 5에서 생성된 N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 3-브로모피리딘을 치환시켜, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 4.18(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.70-7.75(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.58(m, 1H), 8.74-8.79(m, 3H), 8.88(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 8
N-이소프로필-1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 4의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-[3-(4-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 실시예 7에서 생성된 N-이소프로필-1-[3-(3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 치환시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.28(d, 6H), 4.28(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.69(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.69(m, 1H), 8.81(dd, 1H), 8.99(s, 1H), 9.63(br, NH).
실시예 9
N-사이클로프로필-1-[3-(3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 실시예 6에서 생성된 N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 3-브로모피리딘을 치환시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.66(m, 2H), 0.85(m, 2H), 2.97(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.62(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.55(m, 1H), 8.70(m, 1H), 8.75(s, 1H), 8.79(dd, 1H), 9.01(s, 1H), 9.74(br, NH).
실시예 10
N-이소프로필-1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 2-메틸-3-부틴-2-올을 치환시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 1.53(s, 6H), 4.17(m, 1H), 4.52(s, 1H, OH), 7.58-7.65(m, 4H), 7.68(s, 1H), 8.72(m, 1H), 8.77(dd, 1H), 8.84(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 11
N-사이클로프로필-1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 10의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 실시예 6에서 생성된 N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 치환시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 0.57(m, 2H), 0.78(m, 2H), 1.53(s, 6H), 2.93(m, 1H), 4.53(s, 1H, OH), 7.58-7.65(m, 4H), 7.67(s, 1H), 8.72(m, 1H), 8.76(dd, 1H), 8.85(s, 1H), 9.69(br, NH).
실시예 12
N-이소프로필-1-[3-(1-하이드록시사이클로펜틸)에티닐페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 1-에티닐사이클로펜탄올을 치환시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.28(d, 6H), 1.76-1.80(m, 2H), 1.84-1.88(m, 3H), 1.98-2.06(m, 4H), 4.27(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.44-7.50(m, 3H), 7.56(d, 1H), 8.68(m, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.97(s, 1H), 9.63(br, NH).
실시예 13
N-이소프로필-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)에티닐페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 1-에티닐사이클로프로판올
[(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란으로부터 문헌[참조: J.Org.Chem. 1976, 41,1237]에 기술된 방법에 따라 1-에티닐사이클로프로판올을 제조하고, 에티닐 마그네슘 브로마이드를 액체로서 수득한다.
단계 2: N-이소프로필-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)에티닐페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 단계 1에서 생성된 생성물을 치환시켜, N-이소프로필-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)에티닐페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.09(m, 2H), 1.17(m, 2H), 1.28(d, 6H), 2.57(s, 1H, OH), 4.28(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.44-7.50(m, 3H), 7.54(d, 1H), 8.68(m, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.96(s, 1H), 9.63(br, NH).
실시예 14
N-이소프로필-1-{3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부트-1-이닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올
-78℃에서 THF(30mL) 중의 트리메틸실릴아세틸렌(4mL)의 용액에 헥산(14mL) 중의 2.5M n-부틸리튬을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 과량의 헥사플루오로아세톤을 차가운 혼합물에 버블링(bubbling)시키고, 4시간 동안 계속해서 교반한다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올을 액체로서 수득한다.
단계 2: N-이소프로필-1-{3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부트-1-이닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
THF 10mL 중의 단계 1에서 생성된 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올(6.8mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(8.5mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 환류시켜 TMS 보호 그룹을 제거한다. 이 때, 실시예 1의 단계 5의 방법을 적용하나, 페닐아세틸렌 대신에 당해 용액을 치환하여 N-이소프로필-1-{3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부트-1-이닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 4.17(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.72-7.79(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.14(s, 1H, OH), 8.72(m, 1H), 8.77(dd,1H), 8.85(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 15
N-이소프로필-1-[3-(3-하이드록시-3-페닐부트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
DMF(20mL/mmol) 중의 실시예 1의 단계 4에서 생성된 N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드, 2-페닐-3-부틴-2-올(2당량), 트리에틸아민(1.66당량), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.05당량) 및 구리(I) 요오다이드(5mg/mmol)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상으로부터 생성된 조 생성물은 메틸렌 클로라이드 중의 20% 에테르로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 정제된 생성물을 실온에서 3시간 동안 에테르 속에서 교반시키고 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 1.79(s, 3H), 4.18(m, 1H), 5.22(s, 1H, OH), 7.26(t, 1H), 7.35(t, 2H), 7.59(m, 1H), 7.66(m, 3H), 7.73(d, 2H), 7.76(s, 1H), 8.72(m, 1H), 8.77(dd, 1H), 8.84(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 16
N-사이클로프로필-1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 3-에티닐피리딘 N-옥사이드
실온에서 메틸렌 클로라이드(5mL/mmol) 중의 3-에티닐피리딘의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA, 70% 순도, 1.2당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 추가량의 m-CPBA(0.25당량)를 가하고, 1시간 동안 계속해서 교반한다. 칼슘 하이드록사이드(2당량)를 가하고, 15분 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과물을 증발시킨다. 고체 잔류물을 에테르 속에 3시간 동안 교반시키고 여과하여 3-에티닐피리딘-N-옥사이드 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: N-사이클로프로필-1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 실시예 6의 단계 1에서 생성된 N-사이클로프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 단계 1에서 생성된 3-에티닐피리딘 N-옥사이드를 치환하여, N-사이클로프로필-1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.66(m, 2H), 0.84(m, 2H), 2.96(m, 1H), 7.26(m, 1H),7.37(d, 1H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.69(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.69(m, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.99(s, 1H), 9.73(br, NH).
실시예 17
N-이소프로필-1-[3-(3-아미노-3-에틸펜트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 1,1-디에틸프로파길아민을 치환하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.05(t, 6H), 1.28(d, 6H), 1.57(m, 2H), 1.69(m, 2H), 4.27(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.53(d, 1H), 8.69(m, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.97(s, 1H), 9.63(br, NH). (NH2관찰되지 않음).
실시예 18
N-사이클로프로필-1-[3-(3-아미노-3-에틸펜트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 17의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 실시예 6의 단계 1에서 생성된 N-사이클로프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 치환하여, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.66(m, 2H), 0.84(m, 2H), 1.05(t, 6H), 1.57(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.96(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.54(d, 1H), 8.69(m, 1H), 8.77(dd, 1H), 8.97(s, 1H), 9.75(br, NH). (NH2관찰되지 않음).
실시예 19
N-이소프로필-1-[3-(3-퀴놀리닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 실시예 5의 단계 2에서 생성된 N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 3-브로모퀴놀린을 치환하여, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.32(d, 6H), 4.32(m, 1H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.73-7.80(m, 2H), 7.83(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.75(m, 1H), 8.85(dd, 1H), 9.02(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.65(br, NH).
실시예 20
N-이소프로필-1-[3-(1-옥시도-3-퀴놀리닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, 3-브로모퀴놀린 대신에 3-브로모퀴놀린 N-옥사이드를 치환하여, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.33(d, 6H), 4.32(m, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.63(t, 1H), 7.68-7.73(m, 2H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.88-7.92(m, 2H), 8.63(s, 1H), 8.73-8.78(m, 2H), 8.86(dd, 1H), 9.05(s, 1H), 9.67(br, NH).
실시예 21
N-이소프로필-1-[3-(사이클로프로필에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 사이클로프로필아세틸렌[참조: Tetrahedron letters 2000, 41, 4007]을 치환하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.83(m, 2H), 0.90(m, 2H), 1.31(d, 6H), 1.48(m, 1H), 4.31(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.45-7.51(m, 3H), 7.55(d, 1H), 8.72(m, 1H), 8.83(dd, 1H), 9.01(s, 1H), 9.68(br, NH).
실시예 22
N-이소프로필-1-[3-(6-아미노-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, 3-브로모퀴놀린 대신에 5-브로모-2-아미노피리딘을 치환하여, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.33(d, 6H), 4.31(m, 1H), 4.71(br, NH2), 6.49(d, 1H), 7.40(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.54-7.60(m, 3H), 7.68(d, 1H), 8.28(s, 1H), 8.72(m, 1H), 8.83(dd, 1H), 9.04(s, 1H), 9.67(br, NH).
실시예 23
N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘
-30℃에서 디에틸 에테르(15mL) 중의 에틸 5-브로모니코티네이트(1.02g, 4.4mmol)의 용액에 에테르(4mL, 12mmol) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 3M 용액을 가한다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 과량의 0.5M 수성 1염기 나트륨 포스페이트로 급냉시키고, 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상으로부터의 생성물을 에테르, 펜탄, 암모니아 포화된 메틸렌 클로라이드의 2:1:2 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피시켜, 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
단계 2: 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-N-옥사이드
클로로포름(10mL) 중의 단계 1에서 생성된 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘(3.1mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 70%(1.5당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 과량의 칼슘 하이드록사이드를 가하고, 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 증발시킨다. 조 물질을 (암모니아로 포화된) 메틸렌 클로라이드 중의 10% 에탄올을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피시켜, 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-N-옥사이드 화합물을 고체로서 수득한다.
단계 3: N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 실시예 5에서 생성된 N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 2에서 생성된 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-N-옥사이드를 치환하여, N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.32(d, 6H), 1.64(s, 6H), 2.22(br, 1H, OH), 4.30(m,1H), 7.45-7.52(m, 2H), 7.60(t, 1H), 7.66(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.98(S, 1H), 8.70(br, 2H), 8.73(m, 1H), 8.84(dd, 1H), 9.03(s, 1H), 9.68(br, NH).
실시예 24
N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘
-78℃로 냉각된 톨루엔(12mL/mmol) 중의 2,5-디브로모피리딘의 현탁액에 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(1.05당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 냉욕에서 교반시킨다. 아세톤(2당량)을 가하고 1.5시간 동안 계속해서 교반한다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상으로부터의 생성물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피시켜, 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 화합물을 시럽으로서 수득한다.
단계 2: 5-브로모-2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘
0℃에서 메틸렌 클로라이드(50mL) 중의 단계 1에서 생성된 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘(14mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(37.3mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(15.3mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨후, 24시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상으로부터의 조 생성물을 헥산 중의 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피시켜, 5-브로모-2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘 화합물을 수득한다.
단계 3: 2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 2에서 생성된 생성물을, 페닐아세틸렌 대신에 트리메틸실릴아세틸렌을 치환하여, 2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘 화합물을 수득한다.
단계 4: 5-에티닐-2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘
실시예 5의 단계 2의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 3에서 생성된 생성물을 치환하여, 5-에티닐-2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘 화합물을 수득한다.
단계 5: N-이소프로필-1-(3-{[6-(1-메틸-1-{{2-트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘-3-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, 페닐아세틸렌 대신에 단계 4에서 생성된 생성물을 치환하여, N-이소프로필-1-(3-{[6-(1-메틸-1-{{2-트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘-3-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 수득한다.
단계 6: N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
0℃에서 메틸렌 클로라이드(32mL/mmol) 중의 단계 5에서 생성된 N-이소프로필-1-(3-{[6-(1-메틸-1-{{2-트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)피리딘-3-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 생성물의 용액에 트리플루오로아세트산(3.2mL/mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 서서히 중화시키고 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상으로부터의 조 물질을 메틸렌 클로라이드 중의 40% 에테르를 사용하여 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토크래피시키고, 정제된 생성물을 실온에서 2시간 동안 에테르 속에서 교반시키고 여과하여, N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.24(d, 6H), 1.50(s, 6H), 4.18(m, 1H), 4.57(s, 1H,OH), 7.61(m, 1H), 7.69-7.74(m, 3H), 7.78(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.68(s, 1H), 8.74(m, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.88(s, 1H), 9.63(br, NH).
실시예 25
N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 23의 단계 2의 방법을 따르되, 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 대신에 실시예 24에서 생성된 N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 치환하여, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.25(d, 6H), 1.60(s, 6H), 4.18(m, 1H), 7.24(s, 1H, OH), 7.60-7.63(m, 3H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.91(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.74(m, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.87(s, 1H), 9.62(br, NH).
실시예 26
N-이소프로필-1-{3-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 메틸 2-브로모이소니코티네이트
테트라하이드로푸란(100mL) 중의 2-브로모이소니코틴산[참조: Chem. Pharm.Bull. 1990, 38, 2446](2.0g)의 용액에 과량의 에테르성 디아조메탄을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:3 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 메틸 2-브로모이소니코티네이트 에스테르를 무색 액체로서 수득한다.
단계 2: 2-브로모-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘
실시예 23의 단계 1의 방법을 따르되, 에틸 5-브로모니코티네이트 대신에 단계 1에서 생성된 메틸 2-브로모이소니코티네이트를 치환하여, 2-브로모-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3: N-이소프로필-1-{3-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, 3-브로모퀴놀린 대신에 단계 2에서 생성된 2-브로모-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘을 치환하여, N-이소프로필-1-{3-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 황색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(아세톤-d6) δ 1.27(d, 6H), 1.55(s, 6H), 4.20(m, 1H), 4.42(s, 1H, OH), 7.52(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.72-7.79(m, 3H), 7.84(d, 1H), 7.95(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.77(m, 1H), 8.80(dd, 1H), 8.92(s, 1H), 9.65(br, NH).
실시예 27
N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 2-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘
디에틸 에테르(5mL/mmol) 중의 2,5-디브로모피리딘의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산(1.05당량) 중의 n-부틸리튬 2.5M을 서서히 가한다. 냉욕에서 2시간 후, 아세톤(1.3당량)을 가하고, 1시간 동안 계속해서 교반시킨다. 생성된 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 실온으로 가온시키고, 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 상으로부터 생성된 조 생성물을 1:1 에테르-헥산으로 분쇄하고 여과시켜, 2-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 화합물을 고체로서 수득한다.
단계 2: 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘
실시예 15의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 1에서 생성된 생성물 2-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘을, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 트리메틸실릴아세틸렌을 치환하여, 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘 화합물을 수득한다.
단계 3: 2-에티닐-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘
실시예 5의 단계 2의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 2에서생성된 생성물 5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘을 치환하여, 2-에티닐-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 화합물을 수득한다.
단계 4: N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 단계 3에서 생성된 생성물 2-에티닐-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘을 치환하여, N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.32(d, 6H), 1.66(s, 6H), 2.08(s, 1H, OH), 4.31(m, 1H), 7.46-7.55(m, 3H), 7.61(t, 1H), 7.71(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 8.73(m, 1H), 8.77(m, 1H), 8.83(dd, 1H), 9.04(s, 1H), 9.67(br, NH).
실시예 28
N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 2-브로모-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘
실시예 27의 단계 1의 방법을 따르되, 2,5-디브로모피리딘 대신에 2,6-디브로모피리딘을 치환하여, 2-브로모-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 화합물을 고체로서 수득한다.
단계 2: N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, 3-브로모퀴놀린 대신에 단계 1에서 생성된 생성물 2-브로모-6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘을 치환하여, N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.31(d, 6H), 1.58(s, 6H), 4.32(m, 1H), 4.83(s, 1H, OH), 7.38(d, 1H), 7.43-7.52(m, 3H), 7.60(t, 1H), 7.70-7.75(m, 2H), 7.79(d, 1H), 8.74(m, 1H), 8.84(dd, 1H), 9.03(s, 1H), 9.66(br, NH).
실시예 29
N-사이클로프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 N-옥사이드
실시예 23의 단계 2의 방법을 따르되, 3-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 대신에 실시예 24의 단계 1에서 생성된 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘을 치환하여, 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 N-옥사이드 화합물을 수득한다.
단계 2: N-사이클로프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 실시예 6에서 생성된 N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 1에서 생성된 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-N-옥사이드를 치환하여, N-사이클로프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.66(m, 2H), 0.84(m, 2H), 1.66(s, 6H), 2.96(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.43-7.50(m, 4H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.69(d, 1H), 8.33(s, 1H, OH), 8.69(m, 1H), 8.79(dd, 1H), 8.99(s, 1H), 9.73(br, NH).
실시예 30
N-이소프로필-1-{3-[(4-피리딘-3-일페닐)에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 3-(4-브로모페닐)피리딘
N,N-디메틸포름아미드(2mL/mmol) 중의 피리딘-3-붕산 1,3-프로판디올 사이클릭 에스테르, 4-브로모요오도벤젠(1.1당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.05당량) 및 2M 수성 탄산나트륨(5당량)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반한다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기 상으로부터 생성된 조 생성물을, 에틸 아세테이트와 헥산의 1:9 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토크래피시켜, 3-(4-브로모페닐)피리딘 화합물을 고체로서 수득한다.
단계 2: N-이소프로필-1-{3-[(4-피리딘-3-일페닐)에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, 3-브로모퀴놀린 대신에 단계 1에서 생성된 생성물을 치환하여, N-이소프로필-1-{3-[(4-피리딘-3-일페닐)에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.28(d, 6H), 4.28(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.53-7.64(m, 6H), 7.70(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.60(m, 1H), 8.71(m, 1H), 8.82(dd, 1H), 8.86(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.63(br, NH).
실시예 31
N-이소프로필-1-(3-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티엔-2-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 2-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티오펜
-30℃에서 THF(2.5mL/mmol) 중의 2-아세틸-5-브로모티오펜의 용액에 3:1의 톨루엔-THF(1.5당량) 중의 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드를 가하고, 생성된 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반한다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시킨 후, 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기 분획을 건조 및 증발시키고, 조 물질을 에테르와 헥산의 1:4 혼합물을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켜, 2-브로모-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티오펜 화합물을 수득한다.
단계 2: 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-트리메틸실릴에티닐 티오펜
실시예 15의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 1에서 생성된 생성물을, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 트리메틸실릴아세틸렌을 치환하여, 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-트리메틸실릴에티닐 티오펜 화합물을 수득한다.
단계 3: 2-에티닐-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티오펜
실시예 5의 단계 2의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 2에서 생성된 생성물을 치환하여, 2-에티닐-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티오펜 화합물을 수득한다.
단계 4: N-이소프로필-1-(3-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티엔-2-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 단계 3에서 생성된 2-에티닐-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티오펜 생성물을 치환하여, N-이소프로필-1-(3-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티엔-2-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.31(d, 6H), 1.70(s, 6H), 2.42(s, 1H, OH), 4.31(m, 1H), 6.87(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.59(t, 1H), 7.63(s, 1H), 7.68(d, 1H), 8.73(m, 1H), 8.84(dd, 1H), 9.02(s, 1H), 9.68(br, NH).
실시예 32
N-이소프로필-1-(3-{[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티아졸
-78℃에서 에테르(1mL/mmol) 중의 티아졸의 용액에 헥산(1.1당량) 중의 2.2M n-부틸리튬을 가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한다. 아세톤(1.2당량)을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 냉욕에서 급냉시키고, 실온으로 가온시킨 후, 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조 및 증발시켜, 다음 단계에서 사용되는 조 생성물을 오렌지색을 띈 갈색 오일로서 수득한다.
단계 2: 2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)티아졸
실시예 24의 단계 2의 방법을 따르되, 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘 대신에 단계 1에서 생성된 생성물을 치환하여, 2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)티아졸 화합물을 오일로서 수득한다.
단계 3: 5-브로모-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티아졸
실온에서 클로로포름(2mL/mmol) 중의 단계 2에서 생성된 2-(1-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}에틸)티아졸의 용액에 브롬(2몰 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 고체 중탄산나트륨(0.55당량)을 가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반시킨다. 보다 많은 중탄산나트륨(0.55당량)을 가하고, 18시간 동안 계속해서 교반한다. 중탄산나트륨(0.55당량)의 최종 첨가 후, 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반시키고, 클로로포름으로 희석하고, 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 조 물질을 에틸 아세테이트와 헥산의 3:7 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피시켜, 목적하는 생성물을 수득한다.
단계 4: N-이소프로필-1-(3-{[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, 3-브로모퀴놀린 대신에 단계 3에서 생성된 생성물을 치환하여, N-이소프로필-1-(3-{[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.29(d, 6H), 1.68(s, 6H), 2.90(s, 1H, OH), 4.28(m, 1H), 7.42(d, 1H), 7.46(m, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.82(s, 1H),8.70(m, 1H), 8.80(dd, 1H), 8.99(s, 1H), 9.63(br, NH).
실시예 33
1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 4의 방법을 따르되, 이소프로필아민 대신에 28% 수성 암모늄 하이드록사이드를 치환하여, 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 화합물을 고체로서 수득한다.
단계 2: 1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 1의 단계 5의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 1에서 생성된 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, 페닐아세틸렌 대신에 트리메틸실릴아세틸렌을 치환하여, 1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 생성물을 고체로서 수득한다.
단계 3: 1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
0℃에서 THF(30mL/mmol) 중의 단계 2에서 생성된 1-[3-(트리메틸실릴에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드의 용액에 THF(1.5당량) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조 및 증발시킨다. 조 1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 생성물이 다음 단계에서와 같이 사용된다.
단계 4: 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드
실시예 19의 방법을 따르되, N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 단계 3에서 생성된 1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를, 3-브로모퀴놀린 대신에 3-브로모피리딘 N-옥사이드를 치환하여, 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드를 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ 5.84(br, 1H, NH), 7.30(m, 1H), 7.41(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.64(t, 1H), 7.67(s, 1H), 7.74(d, 1H), 8.21(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.75(m, 1H), 8.88(dd, 1H), 9.05(s, 1H), 9.52(br, 1H, NH).
실시예 34
1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산
단계 1: 에틸 1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트
실시예 5의 단계 1 및 2의 방법을 따르되, 출발 물질로서 N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 실시예 1의 단계 2에서 생성된 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트를 치환하여, 에틸 1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트 화합물을 고체로서 수득한다.
단계 2: 에틸 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트
실시예 15의 방법을 따르되, 2-페닐-3-부틴-2-올 대신에 단계 1에서 생성된 에틸 1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트를, N-이소프로필-1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 대신에 3-브로모피리딘 N-옥사이드를 치환하여, 에틸 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트를 고체로서 수득한다.
단계 3: 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산
실시예 1의 단계 3의 방법을 따르되, 에틸 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트 대신에 단계 2에서 생성된 에틸 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실레이트 에스테르를 치환하여, 1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.46(t, 1H), 7.51(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.75(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.47(s, 1H), 8.81(dd, 1H), 8.89(m, 1H), 8.97(s, 1H).
당업자에게 숙지되어 있는 기타의 변형 또는 개질도 본 발명의 범주 및 교시에 속한다. 본 발명은 하기 청구의 범위에 제시된 것 이외에는 한정되지 않는다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬이고,
    R1은 H, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐, -C3-6알키닐, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-아릴, -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(아릴), 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬 그룹[여기서, 당해 그룹은 임의로 1 내지 3개의 독립적인 -C1-6알킬, -C1-6알콕시, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬 또는 할로겐 치환체로 치환된다]이고,
    R2는 존재하지 않거나, H, 할로겐, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, -C1-6알킬(C3-6사이클로알킬)(C3-6사이클로알킬), -C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로C3-7알킬, 니트로, CN, =N-O-C1-6알킬, -O-N=C1-6알킬, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -NHSOn-(C1-6알킬), -NHC(O)-C1-6알킬, -NHC(O)-아릴, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, -C1-6알킬(=N-OH), -C(N=NOH)C1-6알킬, -C0-6알킬(옥시)C1-6알킬-페닐, -SOnNH(C0-6알킬) 또는 -(C0-6알킬)-SOn-(C1-6알킬)[여기서, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로C3-7알킬은 임의로 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 하이드록시, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 또는 -C(O)-O-C1-6알킬로 치환되고, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3은 존재하지 않거나, H, OH, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), 할로겐 또는 C1-6알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, OH 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬) 치환체로 치환된다]이고,
    R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, -SOn-(C1-6알킬), 니트로, CN 또는 -N(C0-6알킬)(C0-6알킬)[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐 또는 -OH 치환체로 치환된다]이고,
    R8은, R8이 헤테로아릴인 경우, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 피리도닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 이들의 산화물이거나, H, -C1-6알킬 또는 -C3-6사이클로알킬[여기서, 알킬은 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C3-7사이클로알킬), N-헤테로사이클로C4-7알킬, -SOn-(C1-6알킬), -SOn-(아릴) 또는 -OH 치환체로 치환된다]이다.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R3이 존재하지 않거나, R8이 H인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R8이, 헤테로아릴인 경우, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 피리도닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴 또는 이들의 산화물인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R8이 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서, R8이 피리딜 또는 이들의 산화물인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제3항에 있어서, R8이 퀴놀리닐 또는 이들의 산화물인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제3항에 있어서, R8이 티에닐 또는 이들의 산화물인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제3항에 있어서, R8이 티아졸릴 또는 이들의 산화물인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, R8이, 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C3-7사이클로알킬), N-헤테로사이클로C4-7알킬, -SOn-(C1-6알킬), -SOn-(아릴) 또는 -OH 치환체로 치환된 -C3-6사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, R8이, 임의로 1 내지 6개의 독립적인 할로겐, -N(C0-6알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C0-6알킬), -N(C3-7사이클로알킬)(C3-7사이클로알킬), N-헤테로사이클로C4-7알킬, -SOn-(C1-6알킬), -SOn-(아릴) 또는 -OH 치환체로 치환된 -C1-6알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    N-이소프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 또는
    N-사이클로프로필-1-(3-에티닐페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    N-이소프로필-1-[3-(페닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 또는
    N-이소프로필-1-{3-[(4-피리딘-3-일페닐)에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    N-이소프로필-1-[3-(2-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(4-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(1-옥시도-4-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-사이클로프로필-1-[3-(3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-사이클로프로필-1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(6-아미노-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-사이클로프로필-1-{3-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1-옥시도-3-피리디닐에티닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 또는
    1-[3-(1-옥시도-3-피리디닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복실산으로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의염.
  14. 제1항에 있어서,
    N-이소프로필-1-[3-(3-퀴놀리닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 또는
    N-이소프로필-1-[3-(1-옥시도-4-퀴놀리닐에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, N-이소프로필-1-(3-{[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)티엔-2-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, N-이소프로필-1-(3-{[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-5-일]에티닐}페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    N-이소프로필-1-[3-(1-하이드록시사이클로펜틸)에티닐페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(1-하이드록시사이클로프로필)에티닐페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 또는
    N-이소프로필-1-[3-(사이클로프로필에티닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서,
    N-이소프로필-1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-사이클로프로필-1-[3-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-{3-[4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부트-1-이닐]페닐}-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(3-하이드록시-3-페닐부트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드,
    N-이소프로필-1-[3-(3-아미노-3-에틸펜트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드 또는
    N-사이클로프로필-1-[3-(3-아미노-3-에틸펜트-1-이닐)페닐]-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-4-온-3-카복스아미드로 이루어진, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 생합성 억제제, M2/M3 길항제, 코르티코스테로이드, H1 수용체 길항제 또는 베타 2 아드레날린성 수용체 작동제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, COX-2 선택적 억제제, 스타틴 또는 NSAID를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 유아 호흡 곤란 증후군, 기침, 동물의 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 위산 과다분비, 세균, 진균 또는 바이러스 유도된 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 말의 제엽염 및 산통, 척수 외상, 두부 손상, 신경인성 염증, 통증, 뇌의 재관류 손상, 건선 관절염, 류머티즘성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 염증 또는 사이토킨-매개된 만성 조직 변성의 치료 또는 예방방법.
  23. 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 호산구성 육아종, 골다공증, 동맥 재발협착증, 아테롬성동맥경화증, 심근 재관류 손상, 만성 사구체신염, 춘계 결막염, 악액질, 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 또는 예방방법.
  24. 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 기억력 장애, 단극성 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 급성 및 만성 다발성 경화증, 건선, 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 아토피성 피부염, 두드러기, 암, 종양의 성장 또는 정상 조직으로의 암의 침입의 치료 또는 예방방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 언급된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  26. 포스포디에스테라제-4 억제제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제22항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 언급된 질병을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  28. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 허용되는 포스포디에스테라제-4 억제량으로 포함하는 포스포디에스테라제-4 억제제인 약제학적 조성물.
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