UA75957C2 - Alkynarylnaphthyridine-4(1h) as an phosphodiesterase iv inhibitor - Google Patents

Alkynarylnaphthyridine-4(1h) as an phosphodiesterase iv inhibitor Download PDF

Info

Publication number
UA75957C2
UA75957C2 UA2004032266A UA2004032266A UA75957C2 UA 75957 C2 UA75957 C2 UA 75957C2 UA 2004032266 A UA2004032266 A UA 2004032266A UA 2004032266 A UA2004032266 A UA 2004032266A UA 75957 C2 UA75957 C2 UA 75957C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
dihydro
phenyl
carboxamide
isopropyl
Prior art date
Application number
UA2004032266A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd filed Critical Merck Frosst Canada Ltd
Publication of UA75957C2 publication Critical patent/UA75957C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, якими є алкінарилзаміщені 1,8-нафтиридин-4(1Н)-они. Зокрема, даний 2 винахід стосується фенілзаміщених 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онів, що є інгібіторами фосфодіестерази-4, в яких фенільна група знаходиться в 1-положенні і містить 2-алкін-заміщувальну групу, необов'язково, додатково заміщену.
Гормони є сполуками, які надають різний вплив на клітинну активність. У багатьох відношеннях гормони діють як месенджери, які ініціюють специфічні клітинні реакції і активність. Багато які дії, що виробляються гормонами, однак, не викликані сингулярною дією саме цього гормону. Замість цього гормон спочатку зв'язується з рецептором, тим самим, запускаючи вивільнення другої сполуки, яка продовжує впливати на клітинну активність. У цьому випадку гормон називають першим месенджером, тоді як другу сполуку називають другим месенджером. Циклічний аденозинмонофосфат (аденозин 35'-циклічний монофосфат, "САМР" або "циклічний
АМР") відомий як другий месенджер по відношенню до гормонів, що включають: епінефрин, глюкагон, 12 кальцитонін, кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, норепінефрин, паратиреоїдний гормон, тиреотропний гормон і вазопресин. Таким чином, САМР опосередковує клітинні реакції на гормони. Циклічний
АМР також опосередковує клітинні реакції на різні нейромедіатори.
Фосфодіестерази ("РОЕ") складають сімейство ферментів, які перетворюють в ході обміну 3,5'-циклічні нуклеотиди в 5'-нуклеотидмонофосфати, тим самим перериваючи активність другого месенджера сСАМР.
Особлива фосфодіестераза, фосфодіестераза-4 ("РОЕ4, "відома також як "РОБ-ІМ") що володіє високою афінністю, специфічний САМР, РОЕ тип ІМ, викликає інтерес як потенційний об'єкт для створення нових протиастматичних і протизапальних сполук. Відомо, що РОЕ4 існує, щонайменше, у вигляді чотирьох ізоферментів, кожний з яких кодується особливим геном. Вважається, що кожний з чотирьох відомих генних продуктів РОЕ4 грає різну роль в алергічній і/або запальній реакціях. Таким чином, видно, інгібування РОЕ4, с зокрема специфічних ізоформ РОЕ, які викликають різні шкідливі реакції, може позитивно впливати на алергічні (3 і запальні симптоми. Бажано одержати нові сполуки і композиції, які інгібують активність РОЕ4.
Основний неспокій при використанні інгібіторів РОЕ4 полягає в побічній дії, що приводить до блювоти, яка спостерігається для деяких можливих кандидатів, що розглядаються як сполуки, як описано у |С.Вигпоці еї аї., (Вигпошї), Апп. Кер. п о Мей. Спет., 33:91-109(1998). В.Нидпез еї оаЇ, ВГ. 9. РНаптасої, в 118:1183-1191(1996); М.).Регу ей аїЇ. Се Віоспет. Віорпувз., 29:113-132(1998); 5.В.СПгівіепзеп еї аїЇ,
У.Мед-Спет., 41:821-835(1998) і Вигпоцші описують широкий ряд різних за тяжкістю небажаних побічних дій, що виробляються різними сполуками. Як показано у |М.О.Ноизіау еї аї., Аду. Іп РНагтасої., 44: 225-342 (1998) і о
О.Бріпа еї аї., Адм. Іп РНагтасої., 44:33-89 (1998)| існує великий інтерес до дослідження терапевтичних ою інгібіторів РОЕ4. 3о Міжнародна патентна заявка УУО 9422852 описує хіноліни як інгібітори РОЕ4. Міжнародна патентна заявка в
МО 9907704 описує похідні 1-арил-1,8-нафтилідин-4-ону як інгібітори РОЕ4.
ІА.Н.СооК, еї аїЇ., 9У.Спет. ос, 413-417(1943)) описує гамма-піридилхіноліни. Інші сполуки хіноліну описані у (Кеі Мапабре еї аї., 9. Огд. Спет., 58(24); 6692-6700(1993); Кеі Мапабре еї аїІ., 9). Ат. Спет. 5ос, « 115(12) - 5824-5325(1993) і Кеї Мапарбе еї а/ї., У. Ат. Спет. Зос, 114(17):6940-6941(1992)). З 50 Сполуки, що включають кільцеві системи, описуються різними дослідниками як ефективні для різних терапій і с комплексних програм. Наприклад, міжнародна патентна заявка Мо МУ 98/25883 описує кетобензаміди як
Із» інгібітори кальпаїну, європейська патентна заявка Мо ЕР 811610 і патенти США МоМо 5679712, 5693672 і 5747541 описують заміщені бензоїлгуанідиннатрієві блокатори каналів, патент США Мо5736297 описує кільцеві системи, корисні як світлочутлива композиція.
Патенти США МоМо 5491147, 5608070, 5622911, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, це. 5859034, 5866593, 5891896 і міжнародна патентна заявка МУО 95/35283 описують інгібітори РОЕ4, якими є 4! тризаміщені арил або гетероарилфенільні похідні. Патент США Мо5580888 описує інгібітори РОЕ4, які є стирилпохідними. Патент США Мо5550137 описує інгібітори РОЕ4, якими є феніламінокарбонільні похідні. Патент о США Мо5340827 описує інгібітори РОЕ4, якими є фенілкарбоксамідні сполуки. Патент США Мо5780478 описує сл 20 інгібітори РОЕ4, якими є тетразаміщені фенільні похідні. Міжнародна патентна заявка МУ) 96/00215 описує заміщені оксимпохідні, корисні як інгібітори РОЕ4. Патент США Мо5633257 описує інгібітори РОЕ4, якими є тм цикла(алкіл і алкеніл)фенілалкеніл(арил і гетероарил)сполуки.
Однак зберігається потреба у нових сполуках і композиціях, які терапевтично інгібують РОЕ4 при мінімальних побічних ефектах. 29 Даний винахід стосується алкінарилзаміщених 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онів, представлених формулою (1):
Ф) іме) 60 б5
К Що ва вай тв сні Ей - й -ї
Б и БЕ ЩЕ. ЗН - й ша ДИ . бага "ДИН о - й ї '
Чі ще й сіли те. г пт:
Ши Щ ди пе
Шон. : и й 7 дей потіння ащИ лю до
Шу й або їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами фосфодіестерази-4.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість нових алкінарилзаміщених 1,8-нафтиридин-(1Н)-онів і фармацевтично прийнятного носія. Крім того, даний винахід сч ов ЯВЛЯЄ собою спосіб лікування ссавців, наприклад, при ї) легеневих порушеннях, таких як астма, хронічні бронхіти, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРІ)), респіраторний дистрес - синдром дорослих, і) респіраторний дистрес - синдром новонароджених, кашель, хронічне обструктивне захворювання легень у тварин, ії) шлунково-кишкових розладах, таких як неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона і гіперсекреція шлункового соку, іїї) інфекційних захворюваннях, таких як індукований сепсис або септичний шок, М зо викликаний бактеріями, грибами або вірусом, ендотоксичний шок (і викликані ендотоксичним шоком стани, такі як запалення копит і коліки у коней) і септичний шок, ім) неврологічних порушеннях, таких як травма спинного о мозку, травма голови, нейрогенне запалення, біль і реперфузійне пошкодження головного мозку, М) запальних б порушеннях, таких як псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована хронічна дегенерація тканин, мі) алергічних порушеннях, таких як алергічний о риніт, алергічний кон'юнктивіт і еозинофільна гранульома, мії) психічних розладах, таких як депресія, ї- порушення пам'яті і монополярна депресія, мії) нейродегенеративних порушеннях, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і хронічний розсіяний склероз, їх) дерматологічних порушеннях, таких як псоріаз та інші доброякісні і злоякісні проліферативні шкірні захворювання, атонічний дерматит і кропивниця, х) онкологічних порушеннях, таких як рак, ріст пухлин і ракове проростання нормальних тканин, хі) порушеннях « обміну речовин, таких як нецукровий діабет, хі) порушеннях кісток, таких як остеопороз, хХіїї) з с серцево-судинних порушеннях, таких як артеріальний рестеноз, атеросклероз, реперфузійне порушення міокарда та хім) інших порушеннях, таких як хронічний гломерулонефрит, весняний кон'юнктивіт, відторгнення а трансплантату і реакція "трансплантат проти хазяїна", і кахексія - станах, що піддаються поліпшенню шляхом інгібування ізоферменту РОЕ4 і які виникають в результаті підвищених рівнів САМР - шляхом введення ефективної кількості нових алкінарилзаміщених 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онів або сполук-попередників, які -І утворюють іп мімо нові алкінарилзаміщені 1,8-нафтиридин-4(1Н)-они, що є інгібіторами фосфодіестерази-4.
Сполука за даним винаходом представлена формулою (1): 1 се) 1 що іме) 60 б5 тах ДІ Ок в п: « - Д Д ж г Що сій шо. ще ле фі кА
Шви щі. де
І вен Що Ще. я
М... в с
Ще. о або її фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл;
В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, -С(О)-арил, -(Со валкіл)-504-(С..валкіл), -(Со валкіл)-ЗО.-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоСз 7алкіл, - де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, які вибираються з групи, що включає: ю -С. валкіл, -С4 валкокси, ОН, -М(Со валкілСо валкіл), -«"Со валкіл)-5О,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-0О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл або галоген; б
В? відсутній або означає Н, галоген, -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С. валкіл(Сз вциклоалкілу(Сз вциклоалкіл), Іо) -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУуалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, - -5(0)-0-С. валкіл, -С. валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл(окси)С. валкілфеніл, -5О,МН(Со валкіл) або -(Со валкіл)-5О,-(Сівалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»У7алкіл необов'язково заміщений групою, що означає галоген, -С. валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -Н(Со валкіл)уСо валкіл) або -С(0)-0О-С. валкіл, і « дю будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; з п дорівнює 0, 1 або 2; с ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів :з» необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); кожний з 27, 25, 25 ї 2" незалежно означає Н, галоген, -С.4.валкіл, -Сі валкокси, -3О-(Сі валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со-валкіл) і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що -І означають галоген або -ОН; і 28 означає феніл, піридил, піримідил, індоліл, хінолініл, тієніл, піридоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, і-й тіазоліл, тіадіазоліл або імідазоліл; або оксиди вказаних груп, якщо ВЕ 8 означає гетероарил; або Н, -С..валкіл (Се) або -Сз вциклоалкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають сл 50 галоген, -М(Со валкілХСо валкіл), -М(Сз /7циклоалкіл)(Со валкіл), -М(Сз /7циклоалкілуСз Уциклоалкіл),
М-гетероциклос., 7алкіл, -50,-(С..-валкіл), -50 -(арил) або -ОН. що За одним з аспектів сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл; оо В" означає Н або групу: -С..валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С.4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл,
Ге! -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, ко -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл або галоген; 60 В: відсутній; п дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ відсутній; кожний з БК", КЗ, Кб ії К'/ незалежно означає Н, галоген, -С. валкіл, -Сі валкокси, -50,-(С, валкіл), нітро, СМ або -М(Совалкіл)/Со-валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; і 28 означає Н.
Згідно з другим аспектом сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл;
В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /3.валкіл, -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл або галоген; 70 В? відсутній або означає Н, галоген, -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С. валкіл(Сз вциклоалкілу(Сз вциклоалкіл), -С.валкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУ7алкіл, нітро, СМ, -М-0-Су валкіл, -0О-М-С. валкіл, -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С)у валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, -5(0)-0-С. валкіл, -С.4 валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл. (окси)С. валкілфеніл,. -ЗО,МН(Со валкіл) або -(Со валкіл)-5О,-(Сівалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»У7алкіл необов'язково заміщений 75 групою, що вибирається з групи, яка включає: галоген, -С 4. валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкілуСо-валкіл) або -С(0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; п дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); кожний з 27, 25, 25 ї 2" незалежно означає Н, галоген, -С.4.валкіл, -Сі валкокси, -3О-(Сі валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со- валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; і 28 означає феніл, піридил, піримідил, індоліл, хінолініл, тієніл, піридоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл або імідазоліл; або його оксидами, якщо 28 означає гетероарил. с
За одним з варіантів винаходу, який відображає другий аспект, сполука за даним винаходом представлена (3 формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл;
В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, їч- -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, іс) -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл Фо або галоген;
В? відсутній або означає Н, галоген, -С4 валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С.4 валкіл(Сз вциклоалкіл)/ Сз вциклоалкіл), о -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзвалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, ї- -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, -5(0)-0-С. валкіл, -С. валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл(окси)С. валкілфеніл, -5О,МН(Со валкіл) або -(Со валкіл)-5О,-(Сівалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»У7алкіл необов'язково заміщений групою, яка вибирається з групи, що включає: галоген, -С 4. валкіл, -С4.валкокси, гідрокси, -М(Со валкілСо валкіл) « або -С(0)-О-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що в с означають галоген або -ОН;
Й п дорівнює 0, 1 або 2; и"? ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); кожний з 27, 25, 25 ї 2" незалежно означає Н, галоген, -С.4.валкіл, -Сі валкокси, -3О-(Сі валкіл), нітро, СМ -і або -М(Со валкіл)/Со- валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що сл означають галоген або -ОН; і
ВЗ означає феніл. іс) За іншим варіантом винаходу, що відображає другий аспект, сполука за даним винаходом представлена с 50 формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл; "м В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкілу(Со валкіл), -««Со валкіл)-5О-(С. валкіл), нітро, СМ, «М-О-С. валкіл, -О-М-С. валкіл
Ф! або галоген; кю В? відсутній або означає Н, галоген, -С4 валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С.4 валкіл(Сз вциклоалкіл)/ Сз вциклоалкіл), -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУуалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, -М(Со-валкілуСо валкіл), -МНЗО,-(С..валкіл), -МНес)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -С(0)-С. валкіл, 60 -5(0)-0-С. валкіл, -С4 валкіл (-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл. (окси)С.4 валкілфеніл, -5О,МН(Со валкіл) або -(Со валкіл)-5О,-(Сівалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»У7алкіл необов'язково заміщений групою, вибираною з групи, що включає: галоген, -С.4.валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)ХСо валкіл) або -5(0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; бо п дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со- валкілуУСо-валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); кожний з 7, К?, К5 ї КЕ" незалежно означає Н, галоген, -С.4 валкіл, -С4 валкокси, -30,-(Сі валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)уСо валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; і
ЕЗ означає піридил, або її оксидами.
За ще одним варіантом винаходу, що відображає другий аспект, сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл;
В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл 75 або галоген;
В? відсутній або означає Н, галоген, -С4 валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкіл(Сз вциклоалкіл)( Сз вциклоалкіл), -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУуалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -5(0)-С) валкіл -5(0)-0-С. валкіл, -С. валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл(окси)С. валкілфеніл, -5О,МН(Со валкіл) або -(Со валкіл)-ЗО,-(С..валкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоСзУалкіл необов'язково заміщений групою, вибираною з групи, що включає: галоген, -С.4.валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)ХСо валкіл) або -5(0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; п дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів с необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со валкіл)(Со.валкіл); о кожний з В", КР, Е9 ї КЕ" незалежно означає Н, галоген, -С. валкіл, -С4 валкокси, -ЗОи-(С. валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со-валкіл) і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; і їч- зо Е8 означає хінолініл, або її оксидами.
За ще одним варіантом винаходу, що відображає другий аспект, сполука за даним винаходом представлена юю формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де Ге!
К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл;
В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, юю -Ф(О)-арил, -(Со валкіл)-50,-(С. валкіл),. -«Со валкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоСз7алкіл, ча де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С ч4.валкіл, -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл або галоген; «
В? відсутній або означає Н, галоген, -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С. валкіл(Сз вциклоалкілу(Сз вциклоалкіл), -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУ7алкіл, нітро, СМ, -Н-О-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, - с -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, а -5(0)-0-С. валкіл, -С.4 валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл. (окси)С. валкілфеніл,. -ЗО,МН(Со валкіл) "» або -(Со валкіл)-5О,-(Сівалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»У7алкіл необов'язково заміщений групою, вибираною з групи, що включає: галоген, -С.4.валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)ХСо валкіл) або -С(О0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають -| галоген або -ОН; сл п дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів іс), необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); со 70 кожний з 27, 25, 25 ї 2" незалежно означає Н, галоген, -С.4.валкіл, -Сі валкокси, -3О-(Сі валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со- валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що "м означають галоген або -ОН; і
Е8 означає тієніл, або її оксидами.
За іншим варіантом винаходу, що відображає другий аспект, сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
ГФ) К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл; 7 В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, бо -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл або галоген;
В? відсутній або означає Н, галоген, -С4 валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С.4 валкіл(Сз вциклоалкіл)/ Сз вциклоалкіл), -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУуалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, 65 -М(Со валкілуСо валкіл)-, -МНЗО,-(С. валкіл), -МНес)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -Ф(0)-С. валкіл, -5(0)-0-С. валкіл, -С. валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -С.4 валкіл(окси)С 4 валкілфеніл, -5О,МН(Со валкіл)
або --(Со валкіл)-50,-(С..валкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»Уалкіл необов'язково заміщений групою, вибираною з групи, що включає: галоген, -С.4.валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)ХСо валкіл) або -5(0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають Галоген або -ОН; п дорівнює 0, 1 або 2;
ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со- валкілуУСо-валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); кожний з 7, К?, К5 ї КЕ" незалежно означає Н, галоген, -С.4 валкіл, -С4 валкокси, -30,-(Сі валкіл), нітро, СМ 70 або -М(Со валкіл)Со-валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; і
ЕЗ означає тіазоліл, або її оксидами.
Згідно з третім аспектом, сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або фармацевтично прийнятною сіллю, де
К означає Н, -С..валкіл або -Сз вциклоалкіл;
В" означає Н або групу: -С..валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С.4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, -Сі валкокси, ОН, -М(Со валкіл)уСо валкіл), -("Со валкіл)-ЗО,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-О-С. валкіл, -0-М-С. валкіл або галоген;
В? відсутній або означає Н, галоген, -С. валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С.4 валкіл(Сз вциклоалкіл)(Сз вциклоалкіл), -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУуалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, -5(0)-0-С. валкіл, -С. валкіл (-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл(окси)С 4 валкілфеніл,. -ЗО,МН(Со валкіл) с 29 або -(Со валкіл)-ЗО,-(С..валкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоСзУалкіл необов'язково заміщений Ге) групою, вибираною з групи, що включає: галоген, -С.4.валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)ХСо валкіл) або -5(0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; п дорівнює 0, 1 або 2; т
ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со- валкілуУСо-валкіл), галоген або Сі валкіл, де будь-який з алкілів юю необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); б» кожний з 7, К?, К5 ї КЕ" незалежно означає Н, галоген, -С.4 валкіл, -С4 валкокси, -30,-(Сі валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со- валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що Іс) означають галоген або -ОН; і їч-
ЕЗ означає -Сз вциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -М(Сз /7циклоалкіл)(Со валкіл), -МЩ(Сз-7циклоалкілу/Сз-7циклоалкіл),
М-гетероциклос з 7алкіл, -50-(С..валкіл), -50,-(арил) або -ОН.
Згідно з четвертим аспектом, сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або фармацевтично « 470 прийнятною сіллю, де в с К означає Н, -С. валкіл або -Сз єциклоалкіл; ц В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл, "» -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С /4.валкіл, -Сівалкокси, ОН, -М(Со валкілуУСо.-валкіл), -(Со- валкіл)-5О,-(С. валкіл), нітро, СМ, «М-О-С. валкіл, -0О-Н:С. валкіл -І або галоген; сл В? відсутній або означає Н, галоген, -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С. валкіл(Сз вциклоалкілу(Сз вциклоалкіл), -С.валкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУ7алкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -0О-М-С. валкіл, (Се) -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, сл 50. -СФК(0)-0-С. валкіл, -С4 валкіл (-М-ОН), -С(МАМОН)С. валкіл, -Со валкіл(окси)С. валкілфеніл,. -500,МН(Со. валкіл) або -(Со валкіл)-5О,-(Сівалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС»У7алкіл необов'язково заміщений що групою, вибираною з групи, що включає: галоген, -С.4.валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)ХСо валкіл) або -5(0)-0-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; п дорівнює 0, 1 або 2; о ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл); о кожний з ВК", 7, К9 ї К" незалежно означає Н, галоген, -С. валкіл, -С4 валкокси, -50,-(С. вбалкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со- валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що 60 означають галоген або -ОН; і 28 означає -С..валкіл, необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, -М(С о валкіл3/Со-валкіл), -М(Сз /7циклоалкіл)(Со валкіл), -М(Сз 7циклоалкілу/Сз 7циклоалкіл),
М-гетероциклос у 7алкіл, -50-(С..валкіл), ЗО -(арил) або -ОН.
Як використано тут, "алкіл", а також інші групи з префіксом "алк", такі як, наприклад, алкокси, алканоїл, бо алкеніл, алкініл і тому подібні, означають вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими,
або являти собою комбінацію вказаних ланцюгів. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил і тому подібне. "Алкеніл", "алкініл" та інші подібні терміни включають вуглецеві ланцюги, що містять, щонайменше, один ненасичений С-С зв'язок.
Термін "циклоалкіл" означає карбоцикли, що не містять гетероатоми, і включають моно-, бі- і трициклічні насичені карбоцикли, а також конденсовані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві системи можуть включати одне кільце, що є частково або повністю ненасиченим, таке як бензольне кільце, яке утворює конденсовані кільцеві системи, такі як бензоконденсовані карбоцикли. Циклоалкіл включає такі конденсовані кільцеві системи, як спіроконденсовані кільцеві системи. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, 70 циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагідронафталініл, адамантил, інданіл, інденіл, флуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталініл і тому подібне. Подібним чином, "циклоалкеніл" означає карбоцикли, що не містять гетероатоми і що містять, щонайменше, один неароматичний подвійний С-С зв'язок, і включають моно-, бі- і трициклічні частково насичені карбоцикли, а також бензоконденсовані циклоалкени. Приклади циклоалкенілу включають циклогексеніл, інденіл і тому подібне.
Термін "циклоалкілоксиї, якщо не обумовлено особливо, включає циклоалкільну групу, з'єднану з оксизв'язувальним атомом.
Термін "алкокси", якщо не обумовлено особливо, включає алкільну групу, з'єднану з оксизв'язувальним атомом.
Термін "арил", якщо не обумовлено особливо, включає поліциклічні системи, а також системи з одним кільцем, такі як, наприклад, феніл або нафтил.
Термін "арилокси", якщо не обумовлено особливо, включає поліциклічні системи, а також системи з одним кільцем, такі як, наприклад, феніл або нафтил, приєднані через оксизв'язувальний атом по ділянці зв'язування.
Термін "Совалкіл" включає алкіли, що містять 6, 5, 4, 3, 2, 1 атомів вуглецю, або не містять атоми вуглецю. Алкіл, що не містить атоми вуглецю, означає замісник у вигляді атома водню, коли алкіл є кінцевою сч ов Групою. Алкіл, що не містить атоми вуглецю, означає простий зв'язок, коли алкіл є зв'язувальною групою.
Термін "гетеро", якщо не обумовлено особливо, включає один або більше О, З або М атомів. Наприклад, (8) гетероциклоалкіл і гетероарил включають кільцеві системи, що містять один або більше О, З або М атомів в кільці, включаючи суміші вказаних атомів. Гетероатоми замінюють атоми вуглецю в кільці. Так, наприклад, гетероциклосС 5алкіл означає п'ятичленне кільце, що містить від 5 до 0 атомів вуглецю. М зо Приклади гетероарилу включають, наприклад, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хіноксалініл, фурил, бензофурил, дибензофурил, тієніл, бензотієніл, піроліл, індоліл, піразоліл, що) індазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, оксадіазоліл, Ге! тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл.
Термін "гетероарилокси", якщо не обумовлено особливо, означає гетероарильну групу, приєднану через о окси-зв'язувальний атом за ділянкою зв'язування. ча
Приклади гетероарил(С. б)алкілу включають, наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілметил, тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, оксазолілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, тіазолілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, бензимідазолілметил, оксадіазолілметил, оксадіазолілетил, тіадіазолілметил, тіадіазолілетил, триазолілметил, триазолілетил, тетразолілметил, тетразолілетил, піридинілметил, « піридинілетил, піридазинілметил, піримідинілметил, піразинілметил, хінолінілметил, ізохінолініІлметил і ств) с хіноксалініл метил. . Приклади гетероциклоСз ;алкілу включають, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, и?» пергідроазепініл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, імідазолініл, піролідин-2-ОН, піперидин-2-ОН і тіоморфолініл.
Термін "М-гетероциклосС, 7алкіл" описує неарильні гетероциклічні сполуки, де цикл утворений 3-6 атомами -І вуглецю і одним атомом азоту. Приклади включають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл і пергідроазепініл.
Приклади арил(С. в)алкілу включають, наприклад, феніл(С. в)алкіл і нафтил(С. в)алкіл. о Приклади гетероциклосСз алкілкарбоніл(С;. в)алкілу включають, наприклад, азетидинілкарбоніл(С. в)алкіл,
Ге) піролідинілкарбоніл(С 4. в)алкіл, піперидинілкарбоніл(С. взалкіл, піперазинілкарбоніл(С. взалкіл, морфолінілкарбоніл(С 4.в)алкіл і тіоморфолінілкарбоніл(С. .в)алкіл. о Термін "амін", якщо не обумовлено особливо, включає первинний, вторинний і третинний аміни. "М Якщо не обумовлено особливо, термін, що використовується, "карбамоїл" включає -МНС(О)ОС 4-Суалкіл і -ОФО)МС 4-Салкіл.
Термін "галоген" включає атоми фтору, хлору, брому і йоду.
Мається на увазі, що термін "необов'язково заміщений" включає як заміщений, так і незаміщений. Так, наприклад, необов'язково заміщений арил може означати пентафторфенільний або фенільний цикл. Крім того,
Ф) заміщення може бути здійснено за будь-якою групою. Наприклад, заміщений арил(сС 4. в)алкіл включає заміщення ка за арильною групою, а також заміщення за алкільною групою.
Термін "оксид" гетероарильних груп використаний в звичайному добре відомому хімічному значенні і бо Включає, наприклад, М-оксиди азотних гетероатомів.
Описані тут сполуки містять один або більше подвійних зв'язків і можуть, таким чином, давати цис/гтранс-ізомери, а також інші конформаційні ізомери. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а також суміші вказаних ізомерів.
Описані тут сполуки можуть містити один або більше асиметричних центрів і можуть, таким чином, давати 65 діастереомери і оптичні ізомери. Даний винахід включає всі такі можливі діастереомери, а також їх рацемічні суміші, їх по суті чисті розділені енантіомери, всі можливі геометричні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Вищезгадана формула | наведена без вказівки точної стереохімії на певних ділянках. Даний винахід включає всі стереоїзомери формули | і їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, включені суміші стереоізомерів, а також виділені специфічні стереоіїзомери. При здійсненні способів синтезу, що
Використовуються для одержання вказаних сполук, або при використанні способів рацемізації або епімеризації, відомих фахівцям в даній області, одержані такими способами продукти можуть являти собою суміші стереоізомерів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, одержані з фармацевтично прийнятними нетоксичними основами або кислотами. Коли сполука за даним винаходом виявляє кислотні властивості, відповідну сіль 7/0 зручно одержувати з фармацевтично прийнятними нетоксичними основами, що включають неорганічні основи і органічні основи. Солі, одержані з такими неорганічними основами, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді (двовалентної і одновалентної), тривалентного заліза, двовалентного заліза, літію, магнію, марганцю (тривалентного і двовалентного), калію, натрію, цинку і тому подібні. Особливо переважні солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятними органічними нетоксичними /5 основами, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, а також циклічних амінів ії заміщених амінів, таких як заміщені аміни природного і синтетичного походження. Інші фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з яких можуть бути одержані солі, включають іонообмінні смоли, такі як, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне.
Коли сполука за даним винаходом виявляє основні властивості, відповідну сіль зручно одержувати з фармацевтично прийнятними нетоксичними кислотами, що включають неорганічні і органічні кислоти. У число таких кислот входять, наприклад, оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, с г етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамінова, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, янтарна, і) сірчана, винна, п-толуолсульфонова кислота і тому подібне. Особливо переважними є бензолсульфонова, лимонна, бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять як активний інгредієнт сполуку, представлену М зо формулою | (або фармацевтично прийнятні солі вказаної сполуки), фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, інші терапевтичні інгредієнти або ад'юванти. Такі додаткові терапевтичні інгредієнти що) включають, наприклад, ії) антагоністи рецепторів лейкотриєнів, ії) інгібітори біосинтез лейкотриєнів, ії) Ге! кортикостероїди, ім) антагоністи рецепторів НІ, М) адреноміметики бета-2, мі) селективні інгібітори СОХ-2, мії) статини, мії) нестероїдні протизапальні лікарські засоби ("МАЮ") і їх) антагоністи М2/М3. Композиції о
Зз5 Включають композиції, відповідні для перорального, ректального, місцевого і парентерального (включаючи ї- підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) введення, хоча більшість відповідних способів в будь-якому окремо взятому випадку залежать від конкретного хазяїна і природи і тяжкостей станів, застосовно до яких вводиться активний інгредієнт. Фармацевтичні композиції звичайно можуть бути представлені в одиничній дозованій формі і одержані будь-якими способами, добре відомими у фармацевтичній області. «
Для місцевого застосування можуть використовуватись креми, мазі, гелі, розчини або суспензії, що містять з с сполуки формули |. Полоскання для рота і горла відносяться до ділянки місцевого застосування відповідно до призначення за винаходом. з Рівні доз приблизно від 0,001мг/кг до 14Омг/кг маси тіла на день корисні для лікування таких станів, як ї) легеневі порушення, такі як астма, хронічні бронхіти, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), респіраторний дистрес - синдром дорослих, респіраторний дистрес - синдром новонароджених, кашель, -І хронічне обструктивне захворювання легень у тварин, ії) шлунково-кишкові розлади, такі як неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона і гіперсекреція шлункового соку, ії) інфекційні захворювання, такі як о індукований сепсис або септичний шок, викликаний бактеріями, грибами або вірусом, ендотоксичний шок (їі
Ге) викликані ендотоксичним шоком стани, такі як запалення копит і коліки у коней) і септичний шок, ім) неврологічні порушення, такі як травма спинного мозку, травма голови, нейрогенне запалення, біль і о реперфузійне пошкодження головного мозку, М) запальні порушення, такі як псоріатичний артрит, ревматоїдний
І артрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована хронічна дегенерація тканин, мі) алергічні порушення, такі як алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт і еозинофільна гранульома, мії) психічні розлади, такі як депресія, порушення пам'яті і монополярна депресія, мії) нейродегенеративні
Порушення, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і хронічний розсіяний склероз, іх) дерматологічні порушення, такі як псоріаз та інші доброякісні і злоякісні проліферативні шкірні захворювання,
Ф) атопічний дерматит і кропивниця, х) онкологічні порушення, такі як рак, ріст пухлин і ракове проростання ка нормальних тканин, хі) порушення обміну речовин, такі як нецукровий діабет, хії) порушення кісток, такі як остеопороз, хіїї) серцево-судинні порушення, такі як артеріальний рестеноз, атеросклероз, реперфузійне бо порушення міокарда і хім) інші порушення, такі як хронічний гломерулонефрит, весняний кон'юнктивіт, відторгнення трансплантату і реакція "трансплантат проти хазяїна", і кахексія - стани, реагуючі на інгібування РОЕ4, або альтернативно, приблизно від О,О5мг до 7г на пацієнта на день. Наприклад, запалення ефективно можна лікувати шляхом введення приблизно від 0,01мг до 5О0мг сполуки на кілограм маси тіла на день, або альтернативно, приблизно від 0,5мг до 2,5г на пацієнта на день. Крім того, зрозуміло, що інгібуючі 65 РОЕ4 сполуки за даним винаходом можуть бути введені на рівнях профілактично ефективних доз з метою попередження вищезгаданих станів.
Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з несучими матеріалами для одержання одиничної дозованої форми, може варіюватись в залежності від потребуючого лікування хазяїна і конкретного способу введення. Наприклад, композиція, призначена для перорального введення людині, може звичайно містити приблизно від 0,5мг до 5г активного агента, що змішується з відповідною і зручною кількістю несучої речовини, яка може варіюватись в межах приблизно від 5 до 95 процентів від загальної композиції. Одиничні дозовані форми звичайно містять приблизно від 0,01мг до 100Омг активного інгредієнта, звичайно 0,01мг, 0,О5мг, 0,25мг, 1мг, Бмг, 25мг, 5Омг, 10Омг, 20Омг, ЗО0Омг, 40Омг, 50Омг, бООмг, 80Омг або 100Омг.
Однак зрозуміло, що конкретний рівень дози для кожного конкретного пацієнта визначається множиною 70 факторів, що включають вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, спосіб введення, швидкість виведення з організму, комбінацію лікарських засобів і тяжкість конкретного захворювання, що піддається лікуванню.
На практиці, сполуки, представлені формулою І, або фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук можуть бути об'єднані як активний інгредієнт в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм відповідно до загальноприйнятих способів одержання фармацевтичних сумішей. Носій може приймати множину різноманітних форм в залежності від необхідної форми введення препарату, наприклад, пероральної або парентеральної (включаючи внутрішньовенну). Так, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути представлені в дискретних дозованих формах, відповідних для перорального введення, таких як капсули, крохмальні облатки або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь розраховану кількість активного інгредієнта. Крім того,
Композиції можуть бути представлені у вигляді порошку, гранул, розчину, суспензії у водній рідині або неводній рідині, у вигляді емульсії за типом олія-у-воді або емульсії за типом вода-в-олії. Додатково до вищезгаданих загальноприйнятих дозованих форм сполука, представлена формулою І, або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки можуть також бути введені способами вивільнення, що контролюється, і/або за допомогою доставляючих засобів. Композиції можуть бути одержані будь-якими фармацевтичними способами. сч
Звичайно такі способи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, що складається з одного або більше необхідних інгредієнтів. Звичайно композиції одержують шляхом рівномірного і однорідного змішування і) активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або з тими й іншими. Потім продукту може бути додана зручна для випуску форма.
Отже, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть включати фармацевтично прийнятний носій і М зо сполуку, або фармацевтично прийнятну сіль, формули І. Сполуки формули І, або фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, можуть також бути включені у фармацевтичні композиції в комбінації з однією або більше о іншими терапевтично активними сполуками. б
Фармацевтичний носій, що використовується, може бути, наприклад, твердим, рідким або газоподібним.
Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, акація, стеарат магнію і Щео,
Зз5 стеаринова кислота. Прикладами рідких носіїв є цукровий сироп, арахісова олія, оливкова олія і вода. ї-
Прикладами газоподібних носіїв є діоксид вуглецю і азот.
При одержанні композицій для пероральної дозованої форми може бути використане будь-яке зручне фармацевтичне середовище. Наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, коригенти, консерванти, барвники і тому подібне можуть бути використані для одержання пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, еліксири і « розчини; тоді як носії, такі як крохмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі засоби, з с лубриканти, зв'язувальні засоби, дезінтегруючі засоби і тому подібне можуть бути використані для одержання пероральних твердих препаратів, таких як порошки, капсули і таблетки. Внаслідок зручності їх прийому таблетки ;» і капсули є переважними пероральними дозованими одиницями, в яких використовуються тверді фармацевтичні носії. Необов'язково, на таблетки може бути нанесене покриття шляхом застосування стандартних водних і неводних способів. -І Таблетка, що містить композицію за даним винаходом, може бути одержана шляхом пресування або формування, необов'язково, з одним або більше додатковими інгредієнтами або ад'ювантами. Пресовані о таблетки можуть бути одержані пресуванням, у відповідній машині, активного інгредієнта у вільно-сипкій формі, со такій як порошок або гранули, необов'язково, змішаного зі зв'язувальною речовиною, лубрикантом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим засобом. Формовані таблетки можуть бути одержані о формуванням у відповідній машині суміші, що складається з порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним "М рідким розріджувачем. Кожна таблетка переважно містить приблизно від 0,1мг до 500Омг активного інгредієнта, і кожна крохмальна облатка або капсула переважно містить від 0,1мг до 50Омг активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, відповідні для парентерального введення, можуть бути ов одержані у вигляді розчинів або суспензій активних сполук у воді. Може бути включена відповідна поверхнево-активна речовина, така як, наприклад, гідроксипропілдоелюлоза. Дисперсії можуть також бути
Ф) одержані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в оліях. Крім того, може бути включений ка консервант для попередження шкідливого росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, відповідні для застосування у вигляді ін'єкцій, включають бо стерильні водні розчини або дисперсії. Крім того, композиції можуть бути у формі стерильних порошків для негайного приготування таких стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. У всіх випадках кінцева ін'єкгована форма повинна бути стерильною і в достатній мірі рідкою для зручності введення за допомогою шприца. Фармацевтичні композиції повинні бути стійкими в умовах виготовлення і зберігання; тому, переважно, повинні оберігатись від розкладаючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носій може бути 65 розчинювальним або диспергуючим середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), олії і відповідні суміші вказаних сполук.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, відповідній для місцевого застосування, такій як, наприклад, аерозоль, крем, мазь, лосьйон, присипка або тому подібне. Крім того, композиції можуть бути у формі, відповідній для застосування у трансдермальних засобах. Такі композиції можуть бути одержані із застосуванням сполуки, представленої формулою | за даним винаходом, або фармацевтично прийнятних солей вказаної сполуки, загальноприйнятими способами переробки. Наприклад, крем або мазь одержують змішуванням гідрофільного матеріалу і води приблизно з 59омас.-109омас. сполуки, що приводить до одержання крему або мазі необхідної консистенції.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, відповідній для ректального введення, ло де носій є твердою речовиною. Переважно суміші надають форму супозиторіїв, що містять одиничну дозу.
Відповідні носії включають масло какао та інші речовини, що звичайно використовуються в даній області.
Супозиторії зручно формувати шляхом первинного змішування композиції з розм'якшеним або розплавленим носієм (носіями) з подальшим охолоджуванням і формуванням у прес-формах.
У доповнення до вищезгаданих несучих інгредієнтів описані вище фармацевтичні композиції можуть /5 Включати, за обставинами, один або більше додаткових несучих інгредієнтів, таких як розріджувачі, буфери, коригенти, зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини, загусники, лубриканти, консерванти (включаючи антиоксиданти) і тому подібне. Крім того, інші ад'юванти можуть бути включені для того, щоб зробити композицію ізотонічною по відношенню до крові передбачуваного реципієнта. Композиції, що містять сполуку, яка описується формулою І, або фармацевтично прийнятні солі вказаної сполуки, можуть також бути одержані у формі порошку або рідкого концентрату.
Знайдено, що сполуки і фармацевтичні композиції за даним винаходом виявляють біологічну активність як інгібітори РОЕ4. Тому ще один аспект даного винаходу складає лікування ссавців, наприклад, при Її) легеневих порушеннях, таких як астма, хронічні бронхіти, хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), респіраторний дистрес - синдром дорослих, респіраторний дистрес - синдром новонароджених, кашель, с ов Хронічне обструктивне захворювання легень у тварин, її) шлунково-кишкових розладах, таких як неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона і гіперсекреція шлункового соку, іїї) інфекційних захворюваннях, таких як і) індукований сепсис або септичний шок, викликаний бактеріями, грибами або вірусом, ендотоксичний шок (їі викликані ендотоксичним шоком стани, такі як запалення копит і коліки у коней) і септичний шок, ім) неврологічних порушеннях, таких як травма спинного мозку, травма голови, нейрогенне запалення, біль і ї- зо реперфузійне пошкодження головного мозку, М) запальних порушеннях, таких як псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована хронічна о дегенерація тканин, мі) алергічних порушеннях, таких як алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт і Ге! еозинофільна гранульома, мії) психічних розладах, таких як депресія, порушення пам'яті і монополярна депресія, мії) нейродегенеративних порушеннях, таких як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і о хронічний розсіяний склероз, їх) дерматологічних порушеннях, таких як псоріаз та інші доброякісні і злоякісні ї- проліферативні шкірні захворювання, атонічний дерматит і кропивниця, х) онкологічних порушеннях, таких як рак, ріст пухлин і ракове проростання нормальних тканин, хі) порушеннях обміну речовин, таких як нецукровий діабет, хії) порушеннях кісток, таких як остеопороз, хіїї) серцево-судинних порушеннях, таких як артеріальний рестеноз, атеросклероз, реперфузійне порушення міокарда та хім) інших порушеннях, таких як хронічний « гломерулонефрит, весняний кон'юнктивіт, відторгнення трансплантату і реакція "трансплантат проти хазяїна", і з с кахексія - станах, що піддаються поліпшенню шляхом інгібування ізоферменту РОЕ4 і виникаючих внаслідок підвищених рівнів САМР - шляхом введення ефективної кількості сполук за даним винаходом. Термін "ссавці" з включає людину, а також інших тварин, таких як, наприклад, собаки, кішки, коні, свині і корови. Таким чином, очевидно, що лікування ссавців, які відрізняються від людини, полягає у лікуванні захворювань, що клінічно співвідносяться з вищезгаданими прикладами захворювань людини. -І Далі, як указано вище, сполуки за даним винаходом можуть бути використані в комбінації з іншими терапевтичними сполуками. Зокрема, зручно використати комбінації інгібуючої РОЕ4 сполуки за даним о винаходом в поєднанні з 1) антагоністами рецепторів лейкотриєнів, ії) інгібіторами біосинтез лейкотриєнів,
Ге) ії) селективними інгібіторами СОХ-2, ім) статинами, ху) МЗАІамн, »хуї) антагоністами М2/М3З, мії) Кортикостероїдами, мії) антагоністами рецепторів НІ (гістаміну) і їх) адреноміметиками бета-2. о Так, наприклад, легеневі порушення, такі як астма, хронічні бронхіти, хронічне обструктивне захворювання "М легень (СОРО)), респіраторний дистрес - синдром дорослих, респіраторний дистрес - синдром новонароджених, кашель, хронічне обструктивне захворювання легень у тварин, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 5Омг, 100мг, 200мг, ЗО0Омг, 400мг або дв бб00бмг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Ф) Шлунково-кишкові розлади, такі як неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона і гіперсекреція ка шлункового соку, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 5Омг, 100мг, 200мг, З0Омг, 400мг або 500мг активного інгредієнта, представленого сполукою за бо даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Інфекційні захворювання, такі як індукований сепсис або септичний шок, викликаний бактеріями, грибами або вірусом, ендотоксичний шок (і викликані ендотоксичним шоком стани, такі як запалення копит і коліки у коней) і септичний шок, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить 65 1мг, 5мг, 25мг, 5Омг, 100мг, 200мг, З0Омг, 400мг або 500мг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Неврологічні порушення, такі як травма спинного мозку, травма голови, нейрогенне запалення, біль і реперфузійне пошкодження головного мозку, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, БбБмг, 25мг, БОмг, 1О0Омг, 20Омг, ЗО0Омг, 40О0мг або Б5О0Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Запальні порушення, такі як псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована хронічна дегенерація тканин, зручно лікувати за допомогою /о капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, бмг, 25мг, БОмг, 100мг, 20Омг, ЗООмг, 400мг або 50Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Алергічні порушення, такі як алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт і еозинофільна гранульома, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, 5мг, 25мг, 5Омг, 100Омг, 200мг, З0Омг, 40Омг або 500мг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Психічні розлади, такі як депресія, порушення пам'яті і монополярна депресія, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 5Омг, 100мг, 200Омг,
ЗбОмг, 400мг або 50Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Нейродегенеративні порушення, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і хронічний розсіяний склероз, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, Бб5мг, 25мг, 5Омг, 100мг, 200мг, З0Омг, 40О0мг або 50Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два с г або три рази на день.
Дерматологічні порушення, такі як псоріаз та інші доброякісні і злоякісні проліферативні шкірні і) захворювання, атонічний дерматит і кропивниця, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, БбБмг, 25мг, БОмг, 1О0Омг, 20Омг, ЗО0Омг, 40О0мг або Б5О0Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної ї- зо сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Онкологічні порушення, такі як рак, ріст пухлин і ракове проростання нормальних тканин, зручно лікувати о за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, б5мг, 25мг, 5Омг, 10Омг, Ге! 200мг, ЗО0Омг, 400мг або 5О0Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день. о
Порушення обміну речовин, такі як нецукровий діабет, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних ча облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, бмг, 25мг, БОмг, 100мг, 200мг, ЗО0Омг, 400мг або 50Омг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Порушення кісток, такі як остеопороз, серцево-судинні порушення, такі як артеріальний рестеноз, « атеросклероз, реперфузійне порушення міокарда та інші порушення, таке як хронічний гломерулонефрит, з с весняний кон'юнктивіт, відторгнення трансплантату і реакція "трансплантат проти хазяїна", і кахексія, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких містить мг, 5мг, 25мг, 5Омг, з 100Омг, 200мг, З0Омг, 40Омг або 500мг активного інгредієнта, представленого сполукою за даною заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, два або три рази на день.
Скорочення, що використовуються тут, мають наведені в таблиці значення. Скорочення, не вказані у -І наведеній нижче таблиці, мають свої загальноприйняті значення, якщо не обумовлено особливо. с о й с -4 з о ю во б5 о-Тоі- орто-толіл ю і ся 5 о ща зо ю
Ф ю зв м « 2 с Випробування, що демонструють біологічну активність ;» Аналізи на І РБ- і ЕМІ Р-індуковані ТМЕ- і І. ТВ, в цільній крові людини
Цільна кров забезпечує білок і збагачене клітинами середовище, відповідні для вивчення біохімічної ефективності протизапальних сполук, таких як РОЕ4-селективні інгібітори. Нормальна, нестимульована кров -І людини не містить рівнів, що визначаються ТМЕ- і ГТВу. При стимуляції за допомогою І Р5 активовані моноцити експресують і секретують ТМЕ- до 8 годин і рівні в плазмі залишаються стійкими протягом 24 годин. і-й Опубліковані дослідження показують, що інгібування ТМЕ-' шляхом збільшення внутрішньоклітинного САМР (Се) через РБЕ4-інгібування і/або підвищену активність аденілілциклази здійснюється на транскрипційному рівні. сл 50 Синтез ТВ, також чутливий до рівнів внутрішньоклітинного САМР і може бути повністю пригнічений
РОЕ4-селективними інгібіторами. Оскільки існує незначна кількість ЇТВ;, продукованого за 24 години. Таким "м чином, використовуючи одну і ту ж пробу крові можливо оцінити ефективність сполуки на двох маркерах-імітаторах активності РОЕА в цільній крові за наступною методикою.
Свіжу кров забирають у здорових добровольців (чоловіків і жінок) в гепаринізовані пробірки шляхом венепункції. У цих суб'єктів не спостерігалось запальних станів і вказані суб'єкти не приймали ніяких о М5ЗАЇІОІіЬ, щонайменше, протягом 4 днів до початку забору крові. Аліквотні проби крові 50Омкл заздалегідь інкубують або з 2мкл розчинника (ДМСО), або 2мкл випробуваної сполуки при ряді концентрацій протягом 15 ко хвилин при 372. Після чого додають або 1Омкл розчинника (РВ5), як контроль, або 1Омкл ІРЗ (кінцева концентрація мкг/мл, Я -2630 (бідта СПпетіса! Со., Зі. І оців, МО) з Е. соїї, серотип 0111:84; розбавлений бо 0190мас/об. В5А (в РВ5Б)). Після 24 годин інкубації при 372С до крові додають ще 1О0мкл РВЗ (контроль) або 10мкл ІГРБ5 (кінцева концентрація мкг/мл) та інкубують протягом 30 хвилин при 37 2С. Потім здійснюють сенсибілізацію крові або 1їОмкл РВ5 (контроль), або 1Омкл МІ Р (кінцева концентрація їмМкМ, йЕ-3506 (Зідта); розбавлений 19омас/об. ВЗА (в РВ5)) протягом 15 хвилин при 3720. Зразки крові центрифугують при 1500х9 протягом 10 хвилин при 42С, одержуючи плазму. Аліквотну пробу плазми в 5О0мкл змішують з 200мкл метанолу бо для осадження білка і центрифугують, як указано вище. Супернатант аналізують на ТВ 7, використовуючи стандартний набір для імуноферментного аналізу (2520111 від Саутап Спетіса! Со., Апп Агрог, МІ) згідно з інструкцією виробника. ТМЕ- аналізують в розбавленій плазмі (в РВ5), використовуючи стандартний набір ЕП ІЗА (Сівігоп Віоїесппоіоду, Ріпе ВгооК, М) згідно з інструкцією виробника. Значення ІС 5о повинні бути нижче приблизно 5мкМ, краще, нижче 2,5мкМ. Значення ІСьо для прикладів 1-33 знаходяться в межах від О0,01мМкМ до 2,4МКкМ.
Протиалергічна активність іп мімо
Сполуки за винаходом досліджені на ефективність при ІДЕ-опосередкованому алергічному запаленні легень, викликаних у сенсибілізованих морських свинок шляхом інгаляції антигену. Морських свинок спочатку 7/0 сенсибілізують відносно овальбуміну при слабкій циклофосфамідіндукованій імуносупресії шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції антигену в комбінаціях з гідроксидом алюмінію і коклюшною вакциною. Повторні дози антигену вводять через два і чотири тижні. Після шести тижнів тварин сенсибілізують овальбуміном в аерозольному стані, здійснюючи при цьому терапію у вигляді антигістамінного засобу, що вводиться внутрішньочеревинно (мепіраміну). Через ще 48год. виконують бронхіальний альвеолярний лаваж (ВАЇ) і 75 підраховують число еозинофілів та інших лейкоцитів в ВАГ -змивних рідинах. Легені також витягують для гістологічного дослідження на запальне порушення. Введення сполук за прикладами (0,001-1Омг/кг і.р. або р.о.), до трьох разів протягом 48год. після антигенної стимуляції приводить до значного зниження в еозинофілах і акумуляції інших запальних лейкоцитів.
Протокол дослідження активності РОЕ НА 5РА-основі
Скринінг сполук, які інгібують гідроліз САМР до АМР за допомогою сАМР-специфічної фосфодіестерази типу-ІМ, проводять в 96-ямковому планшеті таким чином:
На 9б-ямковий планшет при 30 2С наносять випробувану сполуку (розчинену в 2мкл ДМСО), 188мкл субстратного буферу, що містить (2,8-3НІ-аденозин-3,5'-циклічний фосфат (сАМР, 100нМ - 5ОмкМ), 10мМмМ
Мосі,, 1мМ ЕОТА, 50мММ Ттгтіз, рН 7,5. Взаємодію ініціюють додаванням рекомбінантного РОЕ4 людини (кількість см регулюють таким чином, щоб «1095 продукту утворювалось за 10хв.). Взаємодію зупиняють через 10хв. шляхом о додавання імг РОЕ-5РА-гранул (Атегепат РнНагтасіа Віоїесп, Іпс., Різсаїашау, МО). АМР-продукт, що генерується, визначають кількісно на УуаІас Місгобе(а лічильнику для 9б-ямкових планшетів (ЕС 85 УУаїїас Со.,
Сайвпегзриго, МО). Сигнал за відсутності ферменту приймають за фоновий. За 10095 активність приймають сигнал, що реєструється у присутності ферменту і ДМСО за вирахуванням фону. Процент інгібування о розраховують відповідно. Значення ІС бо одержане шляхом наближення за методом нелінійної регресії до ю стандартного рівняння, що зв'язує 4-параметри/місця множинного зв'язування, на основі десятиточкового титрування. б»
Значення ІСьо для прикладів 1-33 визначають з 100НМ сСАМР, використовуючи очищений злитий білок ОЗТ ю рекомбінантної фосфодіестерази Ма людини (теї-248), що продукується системою експресії бакуловірус/51-9.
Значення ІСво повинні бути приблизно нижче 1000нНМ, краще, приблизно нижче 250ОНМ і, ще краще, приблизно /ї- нижче 100ОНМ. Значення ІС5о для прикладів 1-33 знаходяться в межах від 0,1нМ до 90,ОнМ.
Мається на увазі, що наступні приклади призначені для ілюстрації деяких переважних варіантів виконання винаходу, але не для обмеження винаходу. «
Якщо не обумовлено особливо, експериментальні методики здійснюють у наступних умовах. Всі операції виконують при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища - тобто при температурі в т с межах 18-25. Випаровування розчинника здійснюють, використовуючи роторний випарник при зниженому "» тиску (600-4000 паскаль: 4,5-30мм На) і температуру бані до 609С. Протікання реакцій контролюють " тонкошаровою хроматографією (ТШХ) і наведений час реакцій є тільки ілюстративним. Температури плавлення наведені без поправок і "розкл." означає розкладання. Наведені температури плавлення встановлені для сполук, одержаних згідно з описом. У деяких препаративних прикладах поліморфізм може приводити до виділення це. сполук з різними температурами плавлення. Структура і чистота всіх кінцевих продуктів доведені, щонайменше, «сл одним з наступних методів: ТШХ, мас-спектрометрією, спектрометрією ядерного магнітного резонансу (ЯМР) або даними мікроаналізу. Виходи, коли вказані, наведені тільки для ілюстрації. Дані ЯМР, коли вказані, наведені у о формі дельта (с) значень для основних характеристичних протонів, виражених в мільйонних частках (м.ч.), по 4! 20 відношенню до тетраметилсилану (ТМС) як внутрішній стандарт, встановлених при ЗООМГц, 400МГц або 5О0МГц . із застосуванням вказаного розчинника. в Способи синтезу
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані наступними способами. Замісники є такими, як вказані для формули І, за винятком особливо обумовлених випадків. 29 За першим способом, схематично представленим схемою 1, відповідно заміщене похідне
ГФ) етил-2-хлорнікотиноїлацетату формули ІІ піддають взаємодії з 1,5 еквівалентами триетилортоформіату і 5 кю еквівалентами оцтового ангідриду при 1309С і після видалення летких компонентів сирий 2-хлорнікотиноїлакрилат формули І відразу ж піддають взаємодії з 1,2 еквівалентами відповідно заміщеного галогенариламіну формули ІМ, такого як, наприклад, З-броманілінь, в галогенованому вуглеводневому 60 розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі від 09С до кімнатної температури. Після відповідного реакційного часу в межах від 2 до 24 годин З-ариламіноакрилат, що утворюється, формули М може бути одержаний шляхом випаровування розчинника і додатково очищений хроматографією на силікагелі або кристалізацією з відповідного розчинника. Альтернативно, сполука формули М може бути використана на наступній стадії без додаткового очищення. Циклізацію сполуки формули М до 65 1-галогенарил-1,4-дигідро(1,8)нафтиридин-4-онкарбоксилату формули МІ здійснюють шляхом обробки невеликим надлишком сильної основи, такої як гідрид лужного металу, наприклад, гідрид натрію, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з вихідною температурою 02С при нагріванні до кімнатної температури, за потреби, до завершення процесу. Продукт формули МІ виділяють в неочищеній формі шляхом розбавлення великим об'ємом води з подальшими фільтруванням або екстракцією відповідним органічним розчинником, таким як діетиловий ефір, етилацетат або галогенований вуглеводневий розчинник, такий як хлороформ або метиленхлорид. Продукт може бути додатково очищений хроматографією на силікагелі, кристалізацією або тривалим перемішуванням у відповідному розчиннику з подальшим фільтруванням.
Одержаний таким чином складноефірний продукт формули МІ може бути гідролізований до відповідного 7/0 похідного карбонової кислоти в основних умовах із застосуванням водного розчину лужної основи, такої як лужний карбонат або, переважно, гідроксид натрію або калію, з органічним співрозчинником, таким як тетрагідрофуран або первинний, вторинний або третинний спирт, такий як метанол або етанол, або комбінацією вказаних розчинників при температурах в межах від кімнатної температури до температури кипіння за відповідний період часу. Одержану карбонову кислоту виділяють у неочищеній формі шляхом підкислювання із 7/5 застосуванням водного розчину неорганічної кислоти, такої як соляна, сірчана або подібні кислоти, і фільтрування або екстракції відповідним органічним розчинником, таким як діетиловий ефір, етилацетат або галогенований вуглеводневий розчинник, такий як хлороформ або метиленхлорид. Продукт може бути додатково очищений хроматографією на силікагелі, кристалізацією або тривалим перемішуванням, У відповідному розчиннику з подальшим фільтруванням. Потім карбонову кислоту перетворюють у відповідний 2о аналог первинного, вторинного або третинного аміду формули МІ! за будь-якою загальноприйнятою методикою, добре відомою хіміку-органіку, переважно, через первинне перетворення в змішаний ангідрид шляхом обробки невеликим надлишком, звичайно 1,25 еквівалента, відповідного алкілхлорформіату, такого як етил- або ізобутилхлорформіат, у присутності більшого надлишку, звичайно 2,5 еквіваленти, третинного органічного аміну, такого як триетиламін або М,М-діїзопропілетиламін, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при с низькій температурі, переважно 02, за період часу від ЗО хвилин до З годин. Альтернативно, кислота може бути перетворена в хлорангідрид шляхом дії, наприклад, тіонілхлориду. Потім додають надлишок, звичайно 5 о або більше еквівалентів, відповідного первинного або вторинного аміну або водного розчину гідроксиду амонію і взаємодії дають здійснюватись при температурі в інтервалі від 09С до кімнатної температури протягом досить тривалого часу, звичайно 1-24 годин. Необхідний амід формули МІ! потім виділяють в неочищеній формі шляхом че осадження водою і фільтрування або екстракції відповідним органічним розчинником, таким як діетиловий ефір, етилацетат або галогенований вуглеводневий розчинник, такий як хлороформ або метиленхлорид. Продукт й може бути додатково очищений хроматографією на силікагелі, кристалізацією або тривалим перемішуванняму «) відповідному розчиннику з подальшим фільтруванням. Альтернативно, амід формули МІЇ може бути одержаний з кислоти і аміну за допомогою відповідного зв'язувального реагенту, такого як карбонілдіїмідазол (501). У о випадках, коли амідна група означає 2,6-дихлорпіридин-4-іл, використовують іншу методику, за якою аніон ч- 4-аміно-3,5-дихлорпіридину одержують при низькій температурі, переважно, при 02С, використовуючи сильний лужний гідрид, такий як гідрид натрію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і піддають взаємодії з хлорангідридом карбонової кислоти (від гідролізу складного ефіру формули МІ), одержуваним за відповідною « відомою методикою, звичайно під дією оксалілхлориду, активованого каталітичною кількістю
М,М-диметилформаміду, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран. - с Для синтезу сполук формули І, амідну сполуку формули МІЇ піддають взаємодії з відповідно заміщеним и ацетиленом формули М при каталізі сполуками перехідних металів, такими як є» біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)хлорид або |1,1-бісс(дифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!), у відповідному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, у присутності триетиламіну і солі одновалентної міді, такої як йодид одновалентної міді, при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння, за відповідний -і період часу. Альтернативно, складноефірна сполука формули Мі може бути піддана взаємодії тим же способом, сл що приводить до утворення сполуки формули ІХ, яку піддають вищевказаним процесам гідролізу і амідування, що приводять до сполуки формули І.
Скема 1 й. о о - о си; в й Ж. "й її: Й і Й 60 й її З. ; ие айс б5 т їх с ЗИ ОО
Ба ай» гай Ще й Що сш с ЯК й ЩЕ вити ту В
Я ЩО о внНк жу дз са ну и "кю ї то Шо с, ш м ї-- є. ще. ай : | и я й - : Й Си Ер. т у й катаіннюв о вне Ф й сет ти о а г
Зк її " й о й 5 |. Ще о) ч : К "» й я еЧ
Щ Ши й -І ї Б Ї я . г ан со Згідно з другим підходом до синтезу сполук формули І, схематично наведеного на схемі 2, амід формули МІЇ піддають взаємодії з триметилсилілацетиленом при каталізі сполуками перехідних металів, такими як 1 50 біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)хлорид або |1,1-бісс(дифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!), у відповідному що розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, у присутності триетиламіну і солі одновалентної міді, такої як йодид одновалентної міді, при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння, за відповідний період часу. Одержану сполуку звільняють від ТМ5-захисної групи під дією водного розчину лужного гідроксиду, такого як гідроксид натрію або калію, у присутності органічного співрозчинника, такого як метанол, або 99 альтернативно, шляхом обробки джерелом фториду, таким як тетрабутиламонійфторид, в розчині ТГФ,
ГФ) одержуючи ацетиленове похідне формули Х. т Таку сполуку піддають взаємодії з відповідним алкіл- або арил-, або гетероарилгалогенідом формули ХІ при каталізі сполуками перехідних металів, такими як біс(трифенілфосфін)паладій(П)хлорид або (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(І!), у відповідному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, у 60 присутності триетиламіну і солі одновалентної міді, такої як йодид одновалентної міді, при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння, за відповідний період часу, одержуючи сполуку формули І. Альтернативно, складноефірна сполука формули МІ може бити оброблена тим же способом з одержанням сполуки формули ІХ, яку піддають вищевказаним процесам гідролізу і амідування, що приводять до сполуки формули |. б5
9 "ьт- й Ей ня Ж Кк 70 з: Е шо | Ше Я - Щ
ФВ | гуяюн бо снимоон
З 5 їй о у шк ря ; Я ї-
Що ї пе Не і й й о я Е З Сея ї ж ж ні х ч 40 Е Б 7 о 7 с 1. кагалізатор «в ВаніатОВ и? 45 з шо Я - щи че чИщЩе
КИ ЗИ ОНА у підропі; ді Е роза с те вувнни! мк
Ф! з А Що т За альтернативним способом одержання ацетиленових складних ефірів формули ІХ або ХІ! (де Б 8-Н), схематично зображеним на схемі З, відповідно заміщений 2-хлорнікотиноїлхлорид формули Хі піддають взаємодії з З-діалкіламіноакрилатом, наприклад етил-3-диметиламіноакрилатом, у присутності третинного аміну, 60 такого як триетиламін, в розчиннику, такому як толуол, при відповідній температурі, що дає
З-діалкіламіносакрилат формули ХІМ. Вказаний продукт піддають взаємодії з відповідно заміщеним
З-амінофенілацетиленовим похідним формули ХМ в розчиннику, такому як ДМФА або ацетонітрил, у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію, при відповідній температурі, одержуючи ацетиленовий складний б ефір формули ІХ або ХІ! (де К8-Н).
р. й Ще: В Й їх Щ. М -.ІВ ;, в З ке. й Й ння й атижни жо МИХ сь Й Ж Неї ве" й г У І Щі и н На о З си сій -Е М
Ж Ко що Щ -. ши в. Бе Я вв ШИ ще й
І хм ка
Ой Й й Я а її - » шк ФО «жш.. ща . че ї. ї А ой я се ха " і пи ліан щ Я ї
Я ян з нин їй . а: (о) ти Мій г. шій чо їм авохй (вже М , «
Більшість ацетиленових реагентів формули МІїЇ, що використовуються в даному винаході, випускається З промисловістю. За необхідністю, відповідно заміщені ацетилени формули МІЇ! синтезують, як схематично указано с на схемі 4, переважно з відповідних галогенідів (ХІ) шляхом первинної конденсації з триметилсилілацетиленом в з» умовах каталізу сполуками перехідних металів з подальшим видаленням ТМ5 групи, як зображено на схемі 2 в способі одержання сполук типу Х або ХІІ. Коли замісник К З на ацетилені означає вторинний або третинний спирт, аніон триметилсилілацетилену генерують при низькій температурі, використовуючи алкіллітієву основу, -І 45 таку як н-бутиллітій, і піддають взаємодії з відповідно заміщеним альдегідом або кетоном, одержуючи необхідний реагент формули МІП. 1 се) 1 що іме) 60 б5 г. Ши т: ше ля жах Гал 1 затор т, -о. битит. З 70 и в и - зв. н не
ХІН арншон кої, му я й т Поу ана рія я І 7 вів можуть бити однаковими або різними; ЕЗ може означати Н
Далі наведені приклади синтезу арил- і гетероарилгалогенідів, відповідних сполукам формули Хі, що несуть о вторинний або третинний спирт як замісник. Що стосується піридинових похідних (схема 5), галогензаміщений піридилкарбоксилат формули ХМ! може бути підданий взаємодії з металоорганічними сполуками, такими як реактив Гріньяра, що приводить до третинного спирту формули ХМІІ. Альтернативно, дибромпіридиннесуча че зо сполука формули ХМІЇЇ може бути монометальована із застосуванням алкіллітієвих сполук, таких як н-бутиллітій, з подальшим приєднанням альдегіду або кетону, що приводить до сполуки формули ХМІЇ. о - т Оле ТИ ю з. р зліт В мо те нас св: чи, х Й "и о ж що г чай г: ТТ шт; песмй м | й ко. но е а КВ й Павлин о нинивсья нен ий фіни й І и в. А Й я Й й е ЕЕ: Пес Й я «
Ше "й Ж. и о) ч : "яв А
Я Ве» кое І ЕЄ 1 й о див: гі; пи ШИ ЯК п в. ак бинт ЗХ "І я К.В да НИХ ща з Ь. як пк. Живи іме)
В2 ї ЕЗ можуть бути однаковими або різними; КЗ може означати Н во Тіофенове похідне формули ХХ одержують шляхом взаємодії галогензаміщеного тіофенальдегіду або кетону формули ХІХ (схема 6) з металоорганічними сполуками, такими як реактив Гріньяра. б5 а. пд, 6 . 2 от жк салі: КЕ. й щи чи ча Ї У ї Й ж сь і 70 й Мр сівтр: Ії дова соль; Щ, 5 ж. еч. В т Х .
В? і ВЗ можуть бути однаковими або різними; 22 може означати Н
Що стосується синтезу тіазолпохідних формули ХХІЇ, що описуються схемою 7, первинне металювання тіазолу із застосуванням алкіллітієвих сполук, таких як н-бутиллітій, з подальшим приєднанням альдегіду або кетону, дає 2-тіазоліл-вторинний або третинний спирт, який зручно захищений, як наприклад, ЗЕМ-простий ефір формули ХХІ. Подальше бромування приводить до введення атома брому в 5-положення при супутньому видаленні захисної групи, що дає сполуку формули ХХІЇ. с 7 Яви: -вй й о
Зо й ю вів можуть бути однаковими або різними; З може означати Н юю
За необхідності, піридинові похідні можуть бути окислені до відповідних М-оксидів шляхом застосування м добре відомих реагентів, таких як м-хлорпероксибензойна кислота або магніймонопероксифталат.
Приклади
Приклади 1-33, що відносяться до наступної формули, зведені в представлену нижче таблицю 1. т ж: я й т, - ч й - й я ссожій 17
ОК Кк с | т Шк зн -ч -Ї ї і іме) 60 б5
Таблиця 1
Гі ек... нн. | в | н 81 нк | яРиИМЮ. 0/0 | н | н ; 10 і щік й 1 зоні г 4 ! шк рок Ї о о сфе | Ма я нів » зо Д Че Я я. Ії І ї з 4 Ск і 1 е
Ф Я як 3. жа. Е шк: ни 1 І Я Кай з. З В "І й М: Я зво жо варан: ї. же В Й ще й . о | 1 | МН, Ї І: 1
ШИ
ВИНЕН НИ т НВО НЕ МНЕ
Я І і: і М к -І. ів : : ше: з ше їхні її! | зн жі ні ! : ; й ка са ві зей | й Е : че дк | "У Її я | вд | « з | Но : : Шк | | ше ШЕ ее з | жу "ж Мн пн в и зи о І н ї ні вої ік як МИ ї | Е : й іі піні ения медисннсетсннне пенні ун іні ниві інсти інтен рун "а | її Ж
Ек ж. в! : З : В : » ЗР | НнІНі ше шк я ЗНО НИ ШУ ДИН С ЗИ НС їзі н | звию., | ні вн.) "Приклади 1-33, що відносяться до наступної формули, зведені в представлену нижче таблицю 2. ю . з 13 Ф
Б В. з ю
ЩЕ: з: ЗСШ ї ан з а кН З НЕ Щі І
КАК, « ю й й й м й то і Я ри: сф З но г. 7, й : ЗИ -і дл і й дк «сл 5 реа с Е В у. ав х Й І Щй Ж Е сл 50 Ся. Шк но ци піст й "М ЕІ й - й ще и з Ж
Ф) ко бо б5
"Таблиця 7.
І з. йо Ї з-Рукмо І нн | ні 70 ! й зи «і їх і ї і ! ї 18634... ева Вон | єме.| н вві сво І Кл | ні ! 1 ; й я р ЩЕ Кі Ж 2 ! І; і - с я Пи ні ВИШ м. ВЕНИ Не я ЗНАВ ЗМИВ 59 і сет ; шу я ' ЖК. й іі ла: ЗИ ВИШНЯ : виш
Ф) іме) 6о 65 їз жо. 0 031 шк 4 1 ра -яі Її ЗрРущО її ж 1 ні ю КА | ж Її З-РИЩО Еш
КЕ 4: КН Б вв В т. ринннтрття спини скасоване чись з ВЕ" ані тент іонів отці нні стіни
Т9 ЗОРЕ. 1 и чу і Ін Ф -К Кг в Й їй Як ще 1. 1
У панк зонти певен нина и т пана коор псісстриваво НИ с 51 ! Ф пи о чи. и » 41 1 фени Л о-« 1 Її і і ВИНИК 5 М М Я ши ши Б. -І 7 й Ж й пес: сорив лини о ней иа ше поря: в. те ет ти ше Й явчІ пе за щі Ї щ вип з Тих Е 4! ї Не Я - ' їх . -й й . . й
ГФ) Приклад 1 7 М-Ізопропіл-1-ІЗ-«(феніл етиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Стадія 1: етил-3-(3-броманіліно)-2-(2-хлорнікотиноїл)акрилат во Суміш етил-2-хлорнікотиноїлацетату (41,1г, 180,5ммоль), триетилортоформіату (40,12г, 271ммоль) і оцтового ангідриду (92,05г, 902,5ммоль) нагрівають при 13092 протягом 2,5 годин. Леткі компоненти відганяють і одержаний залишок двічі спільно упарюють з ксилолом. Маслянистий залишок розчиняють в метиленхлориді (250мл) і повільно додають 3-броманілін (37,25г, 216,6бммоль). Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і розчинник випаровують. Одержану сиру сполуку використовують як таку на б подальшій стадії.
Стадія 2: етил-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8)|нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
Неочищену сполуку зі стадії 1 розчиняють в тетрагідрофурані (500мл), розчин охолоджують до 02 і додають порціями гідрид натрію (у вигляді 6095 дисперсії в маслі, 9,4г, 235ммоль). Після перемішування при 02 протягом 1 години одержаній суміші дають нагрітись до кімнатної температури. Через 2 години до суспензії, що утворилась, додають воду (400мл) і нерозчинний твердий продукт фільтрують і рясно промивають водою. Після висихання твердий продукт перемішують в діетиловому ефірі (15Омл) при кімнатній температурі протягом 24 годин і фільтрують, одержуючи сполуку етил-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро!1,8)Інафтиридин-4-он-3-карбоксилат у вигляді твердої речовини з кремовим забарвленням.
ТН-ЯМР (Ацетон-дв) со 1,32 (т, ЗН), 4,29 (кв, 2Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,93 70 (с, 1Н), 8,66-8,71 (м, ЗН).
Стадія 3: 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбонова кислота
Суспензію оетил 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро(ї1,8|) нафтиридин-4-он-З-карбоксилату зі стадії 2 (52,5г, 140,/7ммоль) в суміші тетрагідрофурану (400мл), метанолу (400мл) і їн водного гідроксиду натрію (28Омл) нагрівають приблизно до 502С при перемішуванні протягом 20 хвилин. Після охолоджування суміш розбавляють 75 водою (З0Омл) і додають ін водний НСІ (325мл). Після перемішування протягом 45 хвилин осад фільтрують, добре промивають водою і сушать, одержуючи 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро(1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбонову кислоту у вигляді твердої речовини з кремовим забарвленням. "Н-ЯМР (Ацетон-дв) со 7,65 (т, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,87 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н).
Стадія 4: М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|/1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
До суспензії 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро(1,8)нафтиридин-4-он-3-карбонової кислоти зі стадії З (26,3г, 7бммоль) і триетиламіну (23,2г, 230ммоль) в тетрагідрофурані (1000мл) при 02С додають ізобутилхлорформіат (18,85г, 13в8ммоль). Після перемішування при 0 «С протягом 2 годин додають ізопропіламін (23г, З9Оммоль) і суміші дають нагрітись до кімнатної і перемішують протягом ночі. Потім суміш розподіляють між етилацетатом і водою, органічну фазу сушать і упарюють до твердої речовини, яку розмішують в діетиловому ефірі при см кімнатній температурі протягом З годин і фільтрують, одержуючи (о)
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-де) со 1,25 (д, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,61 (ушир., МН). ча зо Стадія 5: М-ізопропіл-1-((З-фенілетиніл)феніл-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Суміш аміду зі стадії 4, фенілацетилену (1,9екв.), триетиламіну (1,бекв.), трифенілфосфіну (0,Обекв.) і що) біс(трифенілфосфін)паладій(П)хлориду (О,О05бекв.) в ТГФ (1бмл/ммоль) перемішують при кімнатній температурі б протягом 20 хвилин. ЙИодид міді(І) (бмг/ммоль) додають до суміші і перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування суміш гасять насиченим водним розчином о з5 хлориду амонію і розподіляють між етилацетатом і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і сирий ча продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1:9 діетилового ефіру і метиленхлориду, що дає твердий продукт, який перемішують в діетиловому ефірі при кімнатній температурі і фільтрують, одержуючи сполуку //М-ізопропіл-1-(З-фенілетиніл)феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-З-карбоксамід.й У вигляді твердої речовини. «
ТН-ЯМР (Ацетон-де) со 1,24 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,56-7,61 (м, ЗН), 7,69 (м, 2Н), 7,76 (м, З с 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН). ц Приклад 2 "» М-Ізопропіл-1-ІЗ-(2-піридинілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро|!1,81нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на 2-етинілпіридин, вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини. -і ТН-ЯМР (Ацетон-дє) со 1,25 (д, 6Н), 4,18 (м, 71Н), 7,38 (м, 71Н), 7,59-7,64 (м, 2Н), 7,71-7,76 (м, 2Н), сл 7,81-7,85 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН).
Приклад З іс), М-Ізопропіл-1-ІЗ-(4-піридинілетиніл)феніл1-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід с 20 Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на 4-етинілпіридин (У. Огд. Спет. 1996, 61, 6535), вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини. "м Т"Н-ЯМР (Ацетон-де) со 1,24 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,62 (м, 2Н), 8,73 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН).
Приклад 4 29 М-Ізопропіл-1-ІЗ-(1-оксидо-4-піридинілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро/(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід (ФІ До розчину М-ізопропіл-1-ІЗ-(4-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8Інафтиридин-4-он-3-карбоксаміду прикладу З в метиленхлориді (Збмл/ммоль) і метанолі (Змл/ммоль) додають гексагідрат о магніймонопероксифталату (ММРР, З3,бекв.) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Додають додаткову кількість ММРР (2екв.) і перемішування продовжують протягом 24 годин. Одержану суміш бо фільтрують через шар целіту, фільтрат розбавляють метиленхлоридом і промивають водним бікарбонатом натрію і водою. Після висушування органічну фазу упарюють і сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанолу в метиленхлориді, що дає вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини.
Н-ЯМР (СОСІ») со 1,28 (д, 6Н), 4,28 (м, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,46 (м, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 8,14 бо (д, 2Н), 8,69 (м, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН).
Приклад 5
М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Стадія 1: М-ізопропіл-1-(З--триметилсилілетиніл)феніл)-1,4-дигідро/(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на триметилсилілацетилен,
М-ізопропіл-1-ІЗ-«триметилсилілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одержують і використовують на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|/1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Сирий продукт зі стадії 17 розчиняють в метанолі (12мл/ммоль) і додають їн водний гідроксид натрію 7/0 (Зекв.), одержуючи суспензію. Суспензійну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і метанол випаровують. Одержану водну суспензію розбавляють водою і продукт екстрагують етилацетатом.
Сирий продукт очищають хроматографією на силікагел, елююючи сумішшю 1095 діетилового ефіру в метиленхлориді, що дає сполуку М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід у вигляді твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-й4в) со 1,24 (д, 6Н), 3,81 (с, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, ЗН), 7,81 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,76 (дд, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,61 (ушир., МН).
Приклад 6
М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Стадія 1: М-циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці для стадії 4 прикладу 1, але замінюючи ізопропіламін на циклопропіламін,
М-циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід одержують у вигляді пухнастої білої твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-дє) со 0,59 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,72-8,81 (м, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 9,70 (ушир., МН). с
Стадії 2 і 3: М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід о
Слідуючи методиці для стадій 1 і 2 прикладу 5, але замінюючи
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід продуктом зі стадії 1, одержують сполуку М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3З-карбоксамід у вигляді твердої речовини. о "Н-ЯМР (СОСІї) со 0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,47 (м, ІН), ю 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,74 (ушир., МН).
Приклад 7 іа
М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід ою
Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на
М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід з прикладу 5 і -
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-З3-карбоксамід на З-бромпіридин, одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-де) со 1,24 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,80 (д, « дю 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 8,74-8,79 (м, ЗН), 8,88 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН). -
Приклад 8 с М-Ізопропіл-1-ІЗ-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро/(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід ; з» Слідуючи методиці прикладу 4, але замінюючи
М-ізопропіл-1-ІЗ-(4-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід щ на 15 М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід з прикладу 7, -1 одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини.
ТН-ЯМР (СОСІЗ) со 1,28 (д, 6Н), 4,28 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,57-7,62 о (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН).
Ге) Приклад 9
М-Циклопропіл-1-(3-(З-піридинілетиніл)феніліІ-1,4-дигідро/!1,8)Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід о Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на "М М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід КІ прикладу 6 і
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-З3-карбоксамід на З-бромпіридин, одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини.
ТН-ЯМР (СОСІї) осо 0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 2,97 (м, 1), 7,28 (м, 1), 7,43-7,48 (м, 2Н), 7,57 (т, 1), 7,62 (с, 1), 7,70 (д, 71), 7,79 (д, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,70 (м, 7Н), 8,75 (с, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 9,01
ІФ) (с, 1Н), 9,74 (ушир, МН). ко Приклад 10
М-Ізопропіл-1-ІЗ-(З-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)феніл/|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 60 Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на 2-метил-3-бутин-2-ол, одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Т"Н-ЯМР (Ацетон-дв) со 1,24 (д, 6Н), 1,53 (с, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 4,52 (с, ІН, ОН), 7,58-7,65 (м, 4Н), 7,68 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,62 (ушир, МН).
Приклад 11 б5 М-циклопропіл-1-І3-(3-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 10, але замінюючи
М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на
М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід з прикладу б, одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Т"Н-ЯМР (Ацетон-дв) со 0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 1,53 (с, 6Н), 2,93 (м, 1Н), 4,53 (с, ІН, ОН), 7,58-7,65 (м, 4Н), 7,67 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,76 (дд, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,69 (ушир, МН).
Приклад 12
М-Ізопропіл-1-ІЗ-(1-гідроксициклопентил)етинілфенілі|-1,4-дигідро|1,81-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на 1-етинілциклопентанол, одержують 70 вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,28 (д, 6Н), 1,76-1,80 (м, 2Н), 1,84-1,88 (м, ЗН), 1,98-2,06 (м, 4Н), 4,27 (М, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,44-7,50 (м, ЗН), 7,56 (д, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН).
Приклад 13
М-ізопропіл-1-ІЗ-(1-гідроксициклопропіл)етинілфеніл)|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 15 Стадія 1: 1-етинілциклопропанол 1-Етинілдиклопропанол одержують за методикою, описаною в .). Ог9. Спет. 1976, 41, 1237, з
І 1-етоксициклопропіл)окси|гриметилсилану і етинілмагнійброміду і виділяють у вигляді рідкої речовини.
Стадія 2: М-ізопропіл-1-І3-(1-гідроксициклопропіл)етинілфенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на продукт наведеної вище стадії 1, 20 сполуку М-ізопропіл-1-(3-(1-гідроксициклопропіл)етинілфенілі-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід одержують у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,09 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н), 2,57 (с, ІН, ОН), 4,28 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,44-7,50 (м, ЗН), 7,54 (д, 1Н), 8,68 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН).
Приклад 14 с 25 М-Ізопропіл-1-(3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-«трифторметил)бут-1-иніл1-феніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4 Ге) -он-3-карбоксамід
Стадія 1: 1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)-4-(триметидсиліл)-бут-3-ин-2-ол
До розчину триметилсиліл ацетилену (4мл) в ТГФ (ЗОмл) при -7892С додають 2,5М н-бутиллітію в гексані (14мл) і одержану суміш перемішують протягом 1 години. Надлишок гексафторацетону барботують через - 30 охолоджену суміш і перемішування продовжують протягом 4 годин. Після нагрівання до кімнатної температури юю суміш гасять насиченим водним розчином хлориду амонію і розподіляють між діетиловим ефіром і водою.
Органічну фазу сушать і упарюють, одержуючи 1,1,1-трифтор-2-«(трифторметил)-4-«триметилсиліл)бут-3-ин-2-ол б у вигляді рідкої речовини. юю
Стадія 2:
Зо М-ізопропіл-1-13-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-"-трифторметил)бут-1-иніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3 т -карбоксамід
До розчину 1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)-4-«(триметилсиліл)бут-3-ин-2-олу за наведеною вище стадією 1 (6б,8ммоль) в їОмл ТГФ додають 1М тетрабутиламонійфторид (8,5мл) і одержану суміш нагрівають при кипінні із « зворотним холодильником протягом ЗО хвилин для видалення ТМ5-захисної групи. Потім застосовують методику З7З стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен даним розчином, що приводить до утворення сполуки с М-ізопропіл-1-13-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-"-трифторметил)бут-1-иніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3 "з -карбоксаміду у вигляді твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-де) со 1,24 (д, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,90 (с, 415 1Н), 8,14 (с, 1Н, ОН), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН). - Приклад 15
М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-гідрокси-3-фенілбут-1-иніл)феніл/)-1,4-дигідро/(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 1 Суміш /М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро(1,8Інафтиридин-4-он-З-карбоксаміду зі стадії 4 прикладу о 1,2-феніл-З-бутин-2-олу (2екв.), триетиламіну (1,6бекв.), біс(ідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!) (О,О5екв.) і йодиду міді(І) (бмг/ммоль) в ДМФА (20мл/ммоль) нагрівають при 859 протягом 18 годин. Після о охолоджування до кімнатної температури одержану суміш гасять насиченим водним розчином хлориду амонію і
І розподіляють між етилацетатом і водою. Сирий продукт з органічної фази очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 2095 діетилового ефіру в метиленхлориді. Очищений продукт перемішують в діетиловому ефірі при кімнатній температурі протягом З годин і фільтрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку У вигляді білої твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-дв) со 1,24 (д, 6Н), 1,79 (с, ЗН), 4,18 (м, 1Н), 5,22 (с, ІН, ОН), 7,26 (т, 1Н), 7,35 (т, і) 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,66 (м, ЗН), 7,73 (д, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН). іме) Приклад 16
М-циклопропіл-1-(|3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл|)|-1,4-дигідро/1,8І1-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 60 Стадія 1: З-етинілпіридин-М-оксид
До розчину З-етинілліридину в метиленхлориді (бмл/ммоль) при кімнатній температурі додають м-хлорпероксибензойну кислоту (т-СРВА, 7095 чистоти, 1,2екв.) Її одержану суміш перемішують протягом 2 годин. Додають додаткову кількість т-СРВА (0,25екв.) і перемішування продовжують протягом 1 години.
Додають гідроксид кальцію (2екв.) і через 15 хвилин суміш фільтрують через целіт і фільтрат упарюють. Твердий 65 залишок перемішують в діетиловому ефірі протягом З годин і фільтрують, одержуючи сполуку
З-етинілпіридин-М-оксид у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2:
М-циклопропіл-1-І3-(1-оксидо-З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 50 М-їзопропіл-14(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|/1,8)Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід. на
М-циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3З-карбоксамід зі стадії 1 прикладу 6 і 2-феніл-3-бутин-2-ол на З-етинілпіридин-М-оксид зі стадії 1, одержують сполуку
М-циклопропіл-1-І3-(1-оксидо-З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8|Ї-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід.- у вигляді білої твердої речовини.
ТН-ЯМР (СОСІї) со 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2), 2,96 (м, 1), 7,26 (м, 1), 7,37 (д, 1), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,69 (д, 71Н), 8,16 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,69 (м, 71Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,73 (ушир., МН).
Приклад 17
М-Ізопропіл-1-ІЗ-(3-аміно-3-етилпент-1-иніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,81-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на 1,1-діетилпропаргіламін, вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини.
ТН-ЯМР (СОСІЗ) со 1,05 (т, 6Н), 1,28 (д, 6Н), 1,57 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,44-7,49 (м, ЗН), 7,53 (д, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН). (МН» не спостерігається).
Приклад 18
М-Циклопропіл-1-ІЗ-(3-аміно-3-етилпент-1-иніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 17, але замінюючи
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на
М-циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід зі стадії 1 прикладу 6, вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини. с
ТН-ЯМР (СОСІЗ) осо 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 1,05 (т, 6Н), 1,57 (м, 2Н), 1,70 (м, 2), 2,96 (м, 1Н), г) 7,33 (д, 1Н), 7,44-7,49 (м, ЗН), 7,54 (д, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,75 (ушир., МН). (МН не спостерігається).
Приклад 19
М-Ізопропіл-1-ІЗ-(3-хінолінілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід -
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на юю
М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-З-карбоксамід зі стадії 2 прикладу 5 і
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-З3-карбоксамід на З-бромхінолін, вказану в іа заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини. ю
ТНА-ЯМР (СОСІї) со 1,32 (д, 6Н), 4,32 (м, 1), 7,48-7,51 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,71 (с, ІН), 7,73-7,80 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,06 ге (с, 1Н), 9,65 (ушир., МН).
Приклад 20
М-ізопропіл-1-І3-(1-оксидо-3-хінолінілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід « 20 Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи З-бромхінолін на З-бромхінолін-М-оксид, вказану в заголовку з сполуку одержують у вигляді твердої речовини. с Т'НА-ЯМР (СОСІї) со 1,33 (д, б6Н), 4,32 (м, 1), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,63 (т, 1), 7,68-7,73 (м, 2Н), з 7,75-7,83 (м, 2Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,73-8,78 (м, 2Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,67 (ушир., МН).
Приклад 21
М-Ізопропіл-1-ІЗ--"циклопропілетиніл)феніл!/|-1,4-дигідро/1,8Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід -І Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на циклопропілацетилен (Теїрапедгоп
Іенеге 2000, 41, 4007), вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді сірої твердої речовини. і-й ТН-ЯМР (СОСІї) со 0,83 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), 1,31 (д, 6Н), 1,48 (м, 1Н), 4,31 (м, 1), 7,33 (м, 1Н), (се) 7,45-7,51 (м, ЗН), 7,55 (д, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,68 (ушир., МН).
Приклад 22 і-й М-Ізопропіл-1-ІЗ-(б-аміно-3-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|-нсафтиридин-4-он-3-карбоксамід "і Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи З3-бромхінолін на 5-бром-2-амінопіридин, вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,33 (д, 6Н), 4,31 (м, 1Н), 4,71 (ушир., МН), 6,49 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 29 7,54-7,60 (м, ЗН), 7,68 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,67 (ушир., МН). о Приклад 23
М-Ізопропіл-1-13-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)Інафтиридин- де 4-он-3-карбоксамід
Стадія 1: З-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин 60 До розчину етил 5-бромнікотинату (1,02г, 4,4ммоль) в діетиловому ефірі (15мл) при -309С додають ЗМ розчин метилмагнійброміду в діетиловому ефірі (4мл, 12ммоль). Одержану суспензію нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджують і гасять надлишком 0,5М водного одноосновного фосфату натрію і розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Продукт з органічної фази очищають хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 2:1:2 діетилового ефіру, пентану і насиченого бо аміаком метиленхлориду, одержуючи сполуку З-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин у вигляді жовтого масла.
Стадія 2: 3-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-М-оксид
До розчину З-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридину зі стадії 1 (3, їммоль) в хлороформі (1Омл) додають м-хлорпероксибензойну кислоту 7095 (1,5екв.) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додають надлишок гідроксиду кальцію і після перемішування протягом 5 хвилин суміш фільтрують через целіт і фільтрат упарюють. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи 1090 етанолом в метиленхлориді (насиченому аміаком), що дає сполуку,
З-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-М-оксид, у вигляді твердої речовини.
Стадія З: 70. М-ізопропіл-1-(3-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-З-тридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8|Інафтиридин-4-он-
З-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на
М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід з прикладу 5 і
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на
З-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-М-оксид зі стадії 2, сполуку
М-ізопропіл-1-73-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-3-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)|нафтиридин-4-он -3-карбоксамід одержують у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,32 (д, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 2,22 (ушир., ІН, ОН), 4,30 (м, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,60 (т, 71), 7,66 (с, 1Н), 7,72 (д, 71Н), 7,98 (с, 1Н), 8,70 (ушир., 2Н), 8,73 (м, 1Н), 8,84 (дд, 71Н), 9,03 (с,
ЛН), 9,68 (ушир., МН).
Приклад 24
М-Ізопропіл-1-13-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)|Інафтиридин-4-он-3-ка рбоксамід
Стадія 1: 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин Ге
До суспензії 2,5-дибромпіридину в толуолі (12мл/ммоль), охолодженої до -782С, додають 2,5М н-бутиллітій в о гексані (1,05екв.) і одержану суміш перемішують при охолоджуванні протягом 2,5 годин. Додають ацетон (2екв.) і перемішування продовжують протягом 1,5год. Після гасіння насиченим водним розчином хлориду амонію, суміш нагрівають до кімнатної температури і розподіляють між етилацетатом і водою. Продукт з органічної фази очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 2095 етилацетату в гексані що дає сполуку їх» 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин у вигляді сиропу. ю
Стадія 2: 5-бром-2-(1-метил-1-12-(триметилсиліл)етокси|метокси)етил)-піридин
До розчину 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридину зі стадії 1 (14ммоль) в метиленхлориді (ХОмл) при 09 Ф додають М,М-дізопропілетиламін (37,3ммоль) і 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (15,3ммоль). Одержану ю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 24 годин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш гасять - насиченим водним розчином хлориду амонію і розподіллють між метиленхлоридом і водою. Сирий продукт з органічної фази очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 69о етилацетату в гексані, що дає сполуку 5-бром-2-(1-метил-1-12-(триметилсиліл)етокси|метокси)етил)піридин. «
Стадія 3: 2-(1-метил-1-Ц2-(триметилсиліл)стокси|метокси)етил)-5-(триметилсиліл)етиніл|піридин
Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи - с М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт наведеної вище стадії 2 м і фенілацетилен на триметилсилілацетилен, одержують сполуку я 2-(1-метил-1-ЧТ2-(триметилсиліл)етокси|метокси)етил)-5-Ктриметилсиліл)-етиніл|піридин.
Стадія 4: 5-етиніл-2-(1-метил-1-((2--триметилсидил)етокси|метокси)етил)-піридин
Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 5, але замінюючи - М-ізопропіл-1-ІЗ-«триметилсилілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт сл наведеної вище стадії З, одержують сполуку 5-етиніл-2-(1-метил-1-(2-«триметилсиліл)етокси|метокси)етил)піридин. се) Стадія 5; сл 50 М-ізопропіл-1-(3-16-(1-метил-1-(2-триметилсиліл)етокси|-метокси)етил)піридин-3-іліетинілуфеніл)-1,4-дигідрої 1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід "і Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен на продукт наведеної вище стадії 4, одержують сполуку
М-ізопропіл-1-(3-16-(1-метил-1-(2-триметилсиліл)етокси|метокси)етил)піридин-3-іліетиніл)феніл)-1,4-дигідро|1 ,8| нафтиридин-4-он-3-карбоксамід. о Стадія 6:
М-ізопропіл-1-73-І6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-піридинілетиніл|-феніл|-1,4-дигідро/1,8|нафтиридин-4-он-3-карбо їмо) ксамід
До розчину 60 0 М-ізопропіл-1-(3-16-(1-метил-1-(2-триметилсиліл)етокси|метокси)етил)піридин-3-ілІіетинілуфеніл)-1,4-дигідро|1 »8Інафтиридин-4-он-3-карбоксаміду, продукту вищевказаної стадії 5, в метиленхлориді (З2мл/ммоль) при 09С додають трифтороцтову кислоту (3,2мл/ммоль). Одержану суміш перемішують при 02С протягом 2 годин, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш нейтралізують, повільно додаючи насичений водний розчин бікарбонату натрію, і розподіляють між метиленхлоридом і водою. Сирий продукт з органічної фази очищають бо хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 4095 діетилового ефіру в метиленхлориді, очищений продукт перемішують в діетиловому ефірі при кімнатній температурі протягом 2 годин і фільтрують, одержуючи сполуку
М-ізопропіл-1-73-І6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбок самід у вигляді твердої речовини.
Т"Н-ЯМР (Ацетон-дв) со 1,24 (д, 6Н), 1,50 (с, 6Н), 4,18 (м, 1Н), 4,57 (с, ІН, ОН), 7,61 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, ЗН), 7,78 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН).
Приклад 25
М-Ізопропіл-1-13-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин- 70. 4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 23, але замінюючи 3-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин на
М-ізопропіл-1-(3-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8Інафтиридин-4-он-3-карбок самід з прикладу 24, вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини.
ТН-ЯМР (Ацетон-дв) сс 1,25 (д, 6Н), 1,60 (с, 6Н), 4,18 (м, 1Н), 7,24 (с, ІН, ОН), 7,60-7,63 (м, ЗН), 197,12-7,78 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,62 (ушир., МН).
Приклад 26
М-Ізопропіл-1-13-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)|Інафтиридин-4-он-3-ка рбоксамід
Стадія 1: метил-2-бромізонікотинат 20 До розчину 2-бромізонікотинової кислоти (Спет. РПагт. Ви. 1990, 38, 2446) (2,0г) в тетрагідрофурані (100мл) додають надлишок ефірного діазометану і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш упарюють і продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1:3 етилацетату і гексану, що дає складний ефір метил-2-бромізонікотинату у вигляді безбарвної рідини.
Стадія 2: 2-бром-4-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин с 25 Слідуючи методиці стадії 1 прикладу 23, але замінюючи етил-5-бромнікотинат на метил-2-бромізонікотинат з о наведеної вище стадії 1, сполуку 2-бром-4-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин одержують у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З:
М-ізопропіл-1-13-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбок о 30 самід ю
Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи З-бромхінолін на 2-бром-4-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин з наведеної вище стадії 2, сполуку (о)
М-ізопропіл-1-13-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбок ю самід одержують у вигляді жовтої пінистої речовини. 35 7"Н-ЯМР (Ацетон-де) со 1,27 (д, 6Н), 1,55 (с, 6Н), 4,20 (м, 1Н), 4,42 (с, ІН, ОН), 7,52 (м, ІН), 7,63 (м, - 1), 7,72-7,79 (м, ЗН), 7,84 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,77 (м, 71Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,65 (ушир., МН).
Приклад 27 «
М-Ізопропіл-1-43-(І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-ка З 70 рбоксамід с Стадія 1: 2-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин "з Розчин 2,5-дибромпіридину в діетиловому ефірі (бмл/ммоль) охолоджують до -782С і повільно додають 2,5М " н-бутиллітію в сгексані (1,05екв.). Після охолоджування протягом 2год. додають ацетон (1,Зекв.) і перемішування продовжують протягом 1 години. Одержану суміш гасять насиченим водним розчином хлориду амонію, нагрівають до кімнатної температури і розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Сирий продукт з - органічної фази розтирають в суміші 1:1 діетиловий ефір-гексан і фільтрують, одержуючи сполуку с 2-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин у вигляді твердої речовини.
Стадія 2: 5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-К(триметилсиліл)етиніл|піридин ї-о Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи с 50 М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт наведеної вище стадії 1, . 2-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин і 2-феніл-3-бутин-2-ол на триметилсилілацетилен, одержують сполуку і 5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-Ктриметилсиліл)етиніл|піридин.
Стадія 3: 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин
Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 5, але замінюючи 99 М-ізопропіл-1-ІЗ-«триметилсилілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт
ГФ) наведеної вище стадії 2 5-(1-гідрокси-1-метил етил)-2-Ктриметилсиліл)етиніл|Іпіридин, одержують сполуку 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин. іме) .
Стадія А:
М-ізопропіл-1-73-І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбок 60 самід
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на продукт наведеної вище стадії З 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин, одержують сполуку
М-ізопропіл-1-73-І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбок самід. б5 "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,32 (д, 6Н), 1,66 (с, 6Н), 2,08 (с, ІН, ОН), 4,31 (м, 1Н), 7,46-7,55 (м, ЗН), 7,61 (т,
1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,67 (ушир., МН).
Приклад 28
М-Ізопропіл-1-13-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)|Інафтиридин-4-он-3-ка рбоксамід
Стадія 1: 2-бром-6-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин
Слідуючи методиці стадії 1 прикладу 27, але замінюючи 2,5-дибромпіридин на 2,6-дибромпіридин, одержують сполуку 2-бром-6-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин у вигляді твердої речовини.
Стадія 2: 70. М-ізопропіл-1-(3-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|-феніл)-1,4-дигідро| 1 »8Інафтиридин-4-он-3-карбо ксамід
Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи З-бромхінолін на продукт наведеної вище стадії 1,2-бром-6-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин, одержують сполуку
М-ізопропіл-1-73-І6-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбок самід. "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,31 (д, 6Н), 1,58 (с, 6Н), 4,32 (м, 1Н), 4,83 (с, ІН, ОН), 7,38 (д, 1Н), 7,43-7,52 (м,
ЗН), 7,60 (т, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,66 (ушир., МН).
Приклад 29
М-циклопропіл-1-3-І6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-3З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)нафтириди н-4-он-3-карбоксамід
Стадія 1: 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метил етил)піридин-М-оксид
Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 23, але замінюючи 3-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин на 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин зі стадії 1 прикладу 24, одержують сполуку 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-М-оксид. Ге
Стадія 2: о
М-циклопропіл-1-73-І6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-3-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)нафтиридин-4- он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на
М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід з прикладу 6 і ї-
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-М-оксид З наведеної вище стадії 1, сполуку, о
М-циклопропіл-1-3-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-3-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро!1,8|Інафтиридин-4- Ге») он-3-карбоксамід одержують у вигляді твердого продукту.
ТН-ЯМР (СОСІз) со 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 2,96 (м, 1), 7,34 (д, 1Н), 7,43-7,50 (м, во
Зо АН), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н, ОН), 8,69 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,73 (ушир, МН). і -
Приклад 30
Ізопропіл-1-(3-К4-піридин-3-ілфеніл)етиніліфеніл)-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Стадія 1: 3-(4-бромфеніл)піридин «
Суміш 1,3-пропандіолового циклічного ефіру піридин-3-боронової кислоти, 4-бромйодбензолу (1,Текв.), 40. |1,7-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(!!) (0,0бекв.) і 2М водного карбонату натрію (бекв.) в т с М,М-диметилформаміді (2мл/ммоль) перемішують при 8523 протягом 4 годин. Після гасіння насиченим водним "» розчином хлориду амонію суміш розподіляють між етилацетатом і водою і сирий продукт з органічної фази " очищають хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 1:9 етилацетату і гексану, що дає сполуку 3-(4-бромфеніл)піридин у вигляді твердої речовини.
Стадія 2: М-ізопропіл-1-(3-(4-піридин-3-ілфеніл)етиніл|феніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід і Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи З-бромхінолін на продукт наведеної вище стадії 1, г одержують сполуку
М-ізопропіл-1-13-К4-піридин-3-ілфеніл)етиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід. іш "Н-ЯМР (СОСІї) со 1,28 (д, 6Н), 4,28 (м, 1), 7,38 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,53-7,64 (м, 1 50 6Н), 7,70 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,71 (м, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН). . Приклад 31 і М-ізопропіл-1-(3-115-(1-гідрокси-1-метилетил)тієн-2-іліетинілуфеніл)-1,4-дигідро!1,8|Інафтиридин-4-он-3-кар боксамід
Стадія 1: 2-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен 99 До розчину 2-ацетил-5-бромтіофену в ТГФ (2,5мл/ммоль) при -309С додають 1,4М метилмагнійбромід в 3:1
ГФ) суміші толуол-ТГФ (1,5екв.) і одержану суміш нагрівають до -102С і перемішують протягом 1,5 годин. Після
Ге гасіння насиченим водним розчином хлориду амонію, суміш розподіляють між діетиловим ефіром і водою.
Органічну фракцію сушать і упарюють і сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи во сумішшю 1:4 діетилового ефіру і гексану, що дає сполуку 2-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен.
Стадія 2: 2-(1-гідрокси-1-метилетил)-5-триметилсилілетинілтіофен
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт наведеної вище стадії 1 і 2-феніл-3-бутин-2-ол на триметилсилілацетилен, одержують сполуку 2-(1-гідрокси-1-метилетил)-5-триметилсилілетинілтіофен. б5 й й й й
Стадія 3: 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен
Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 5, але замінюючи
М-ізопропіл-1-ІЗ-«триметилсилілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт наведеної вище стадії 2, одержують сполуку 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен.
Стадія А:
М-ізопропіл-1-(3-15-(1-гідрокси-1-метилетил)тієн-2-іл|іетиніл)-феніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбок самід
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на продукт наведеної вище стадії З 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен, сполуку 7/0. М-іїзопропіл-1-(3-Ц5-(1-гідрокси-1-метилетил)тієн-2-іл|етинілуфеніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-З-карбокс амід одержують у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ) со 1,31 (д, 6Н), 1,70 (с, 6Н), 2,42 (с, ІН, ОН), 4,31 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,68 (д, 71Н), 8,73 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,68 (ушир., МН).
Приклад 32
М-Ізопропіл-1-(3-12-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-5-іл|іетинілуфеніл)-1,4-дигідро/1,8|Інафтиридин-4-о н-3-карбоксамід
Стадія 1: 2-(1-гідрокси-1-метилетил)тіазол
До розчину тіазолу в діетиловому ефірі (тІмл/ммоль) при -7892С додають 2,2М н-бутиллітій в гексані (1Лекв.) і одержану суміш перемішують протягом 30 хвилин. Додають ацетон (1,2екв.) і суміш перемішують при -189С протягом ще 30 хвилин. Суміш гасять охолодженим насиченим водним розчином хлориду амонію і нагрівають до кімнатної температури, потім розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу сушать і упарюють, одержуючи сирий продукт у вигляді оранжево-коричневого масла, яке використовують як таке на наступній стадії. с
Стадія 2: 2-(1-метил-1-(2-«(триметилсиліл)етокси|метокси)етил)тіазол о
Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 24, але замінюючи 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин на продукт наведеної вище стадії 1, сполуку 2-(1-метил-1-(2-(«триметилсиліл)етокси|метокси)етил)тіазол одержують у вигляді масла.
Стадія 3: 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метилетил)тіазол -
До розчину /2-(1-метил-1-|(2-(триметилсиліл)етокси|метокси)етил)тіазолу зі стадії 2 в хлороформі ю (2мл/ммоль) при кімнатній температурі додають бром (2 молярних екв.) і одержану суміш перемішують протягом 1 години. Додають бікарбонат натрію (0,55екв.) і суміш перемішують протягом 5 годин. Додають додаткову (22) кількість бікарбонату натрію (0,55екв.) і перемішування продовжують протягом 18 годин. Після заключного ю додавання бікарбонату натрію (0,55бекв.) суміш перемішують ще 5 годин, розбавляють хлороформом і органічну фазу промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім водою, сушать і упарюють. Сирий ї- продукт очищають хроматографією, елююючи сумішшю 3:7 етилацетату і гексану, що дає необхідний продукт.
Стадія А:
М-ізопропіл-1-(3-Щ2-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-5-іл|іетинілуфеніл)-1,4-дигідро!1,8|Інафтиридин-4-он-3- « карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи З-бромхінолін на продукт наведеної вище стадії З, сполуку ші с М-ізопропіл-1-(3-Щ2-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-5-іл|іетинілуфеніл)-1,4-дигідро!1,8|Інафтиридин-4-он-3- "з карбоксамід, одержують у вигляді твердої речовини. " ТН-ЯМР (СОСІв) со 1,29 (д, 6Н), 1,68 (с, 6Н), 2,90 (с, ІН, ОН), 4,28 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,63 (ушир., МН).
Приклад 33 це. 1-І3--1-Оксидо-3-піридинілетиніл)фенілі-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід «сл Стадія 1: 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці стадії 4 прикладу 1, але замінюючи ізопропіламін на 2895 водний гідроксид амонію, ее, сполуку 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід одержують у вигляді твердої речовини. «сл 20 Стадія 2: 1-ІЗ-"триметилсилілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але замінюючи
Що. М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на 1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід наведеної вище стадії 1 і фенілацетилен на триметилсилілацетилен, продукт 22 1-ІЗ-(«триметилсилілетиніл)фенілі-1,4-дигідро/1,8|Інафтиридин-4-он-З-карбоксамід одержують у вигляді твердої
ГФ) речовини.
Стадія 3: 1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід о До розчину 1-ІЗ-'триметилсилілетиніл)феніл)|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксаміду зі стадії 2 в
ТГФ (ЗОмл/ммоль) при 02С додають 1М тетрабутиламонійфторид в ТГФ (1,бекв.) і одержану суміш перемішують 60 при 09 протягом ЗО хвилин. Суміш розподіляють між метиленхлоридом і водою і органічну фазу сушать і упарюють. Сирий продукт 1-(3З-етинілфеніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід використовують як такий на наступній стадії.
Стадія 4: 1-І3-«1-оксидо-3З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід
Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюючи бо М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на
1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід зі стадії З і З-бромхінолін на
З-бромпіридин-М-оксид, /1-ІЗ3-(1-оксидо-З-піридинілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро-(1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід одержують у вигляді білої твердої речовини. 7"Н-ЯМР (СОСІВ) со 5,84 (ушир., 1Н, МН), 7,30 (м, 1Н), 7,41 (д, 71Н), 7,53 (м, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,88 (дд, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,52 (ушир., 1Н, МН).
Приклад 34 1-І3--1-Оксидо-3-піридинілетиніл)фенілі-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбонова кислота
Стадія 1: етил-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксилат
Слідуючи методикам стадій 1 і 2 прикладу 5, але замінюючи вихідний продукт
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на етил-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|(1,8|Інафтиридин-4-он-З-карбоксилат зі стадії 2 прикладу 1, сполуку етил-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксилат одержують у вигляді твердої речовини.
Стадія 2: етил-1-І3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксилат
Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи 2-феніл-3-бутин-2-ол на етил 1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро/1,8|нафтиридин-4-он-3-карбоксилат з наведеної вище стадії 1 і
М-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід на З-бромпіридин-М-оксид, сполуку етил-1-І3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксилат одержують у вигляді твердої речовини.
Стадія 3: 1-ІЗ-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл)-1,4-дигідро|(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбонова кислота
Слідуючи методиці стадії З прикладу 1, але замінюючи етил-1-(3-бромфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксилат на складний ефір з наведеної вище стадії 2, етил-1-ІЗ-(1-оксидо-З-піридинілетиніл)феніл/)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксилат, 1-І3-(1-оксидо-З-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро/1,8|)нафтиридин-4-он-3-карбонову кислоту одержують у с вигляді білої твердої речовини. о
ТН-ЯМР (0М8О-йв) со 7,46 (т, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,70 (Т, 1), 7,75 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,89 (м, 1Н), 8,97 (с, 1Н).
Інші зміни і модифікації, очевидні для фахівця в даній області, входять в об'єм даного винаходу і формулювань прикладених пунктів. Передбачається, що даний винахід обмежується тільки прикладеними в. пунктами. ю

Claims (16)

Формула винаходу ІС)
1. Сполука, представлена формулою (1): -
в. (в о й () в м « БО 0 Вч й но с з К Ре ї ке - 6 - ї 2 1 РУ со або її фармацевтично прийнятна сіль, де ся 70 К означає Н, -С. валкіл або -Саз вциклоалкіл; В" означає Н або групу: -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С4 валкокси, -Со валкеніл, -Сз валкініл, -С(О)-С. валкіл,
Що. -С(0)-арил, -(Со валкіл)-5О,-(С..валкіл), -(Совалкіл)-ЗО-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС»з алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, вибираними з групи, що включає:
-С. валкіл, -С4 валкокси, ОН, -М(Со валкілСо валкіл), -«"Со валкіл)-5О,-(С. валкіл), нітро, СМ, -М-0О-С. валкіл, 22 -0-М-С. валкіл або галоген; ГФ) В? відсутній або означає Н, галоген, -Сі валкіл, -Сз вциклоалкіл, -С. валкіл(Сз вциклоалкілу(Сз вциклоалкіл), т -Сівалкокси, феніл, гетероарил, гетероциклоСзУуалкіл, нітро, СМ, -М-0-С. валкіл, -О-М-С. валкіл, -МЖ(Со валкілуСо. валкіл), -МНЗО,-(С. валкіл), -МНе(0)-С. валкіл, -МНеес)-арил, -(0)-С. валкіл, -5(0)-0-С. валкіл, -С4 валкіл(-М-ОН), -С(МАМОН) С. валкіл, -С..валкіл(оксі)С 4. всалкілфеніл, -«ЗО,МН(Со валкіл)у або 60 -(Со валкіл)-50,-(С..валкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоСз 7алкіл необов'язково заміщений групою, що означає галоген, -С.4-валкіл, -С4 валкокси, гідрокси, -М(Со валкіл)хСо валкіл) або -С(0)-0О-С. валкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; п дорівнює 0, 1 або 2; в ВЗ відсутній або означає Н, ОН, -М(Со валкіл//Со валкіл), галоген або С. валкіл, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, ОН або -М(Со.валкілУСо валкіл);
кожний з В", КР, Е9 ї КЕ" незалежно означає Н, галоген, -С. валкіл, -С4 валкокси, -ЗОи-(С. валкіл), нітро, СМ або -М(Со валкіл)/Со- валкіл), і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген або -ОН; і 28 означає феніл, піридил, піримідил, індоліл, хінолініл, тієніл, піридоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл або імідазоліл; або оксиди вказаних груп, якщо ВЕ 8 означає гетероарил; або Н, -С..валкіл або -Сз вциклоалкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, -М(Со валкілХСо валкіл), -М(Сз /7циклоалкіл)(Со валкіл), -М(Сз /7циклоалкілуСз Уциклоалкіл), М-гетероциклос., 7алкіл, -50,-(С..-валкіл), -50 -(арил) або -ОН.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ? і ВЗ відсутні і ВЗ означає Н.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ означає феніл, піридил, піримідил, індоліл, хінолініл, тієніл, піридоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл або імідазоліл; або її оксиди, якщо 28 означає гетероарил.
4. Сполука за п. З або фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? означає феніл.
5. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, де 28 означає піридил, або її оксиди.
6. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, де К 8 означає хінолініл, тієніл, тіазоліл, або її оксиди; -Сз.вциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, М(Со валкілуСо валкіл), -М(Сз /7циклоалкіл)(Со валкіл), -М(Сз 7циклоалкілу/Сз 7циклоалкіл), М-гетероциклоС. 7алкіл, -5О,-(С4-валкіл), -5О,-(арил) або -ОН; -С.і валкіл, необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають галоген, -М(СовалкілУСовалкіл), -М(Сз 7циклоалкіл)/Со валкіл), -М(Сз.7циклоалкіл)(Сз 7циклоалкіл), М-гетероциклосС, 7алкіл, -50,-(С..-валкіл), -50,-(арил) або -ОН. с
7. Сполука за п. 1, яка вибирається з групи, що включає: о М-ізопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|!1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-циклопропіл-1-(З-етинілфеніл)-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-|ІЗ-(фенілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-13-К4-піридин-3-ілфеніл)етиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; - М-ізопропіл-1-ІЗ-(2-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-ІЗ-(4-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; й М-ізопропіл-1-І3-(1-оксидо-4-піридинілетиніл)фенілі-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; (о) М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-піридинілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-І3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)фенілд|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; й М-циклопропіл-1-ІЗ3-(З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; ї- М-циклопропіл-1-І3-(1-оксидо-3З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідроЇї. 1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-ІЗ-(б-аміно-3-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-13-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)Інафтиридин- « 4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-13-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8|Інафтиридин-4-он-3-ка - с рбоксамід; а М-ізопропіл-1-13-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)Інафтиридин- ,» 4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-13-(4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8|Інафтиридин-4-он-3-ка рбоксамід; -і М-ізопропіл-1-13-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-ка сл рбоксамід; М-ізопропіл-1-13-(6-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро/1,8|Інафтиридин-4-он-3-ка (се) рбоксамід; сл 50 М-циклопропіл-1-3-І6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксидо-3З-піридинілетиніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8)нафтириди н-4-он-3-карбоксамід; що 1-І3-(1-оксидо-3З-піридинілетиніл)феніл!/|-1,4-дигідро/(1,8Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; 1-І3-«1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8|нафтиридин-4-он-3-карбоновукислоту; М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-хінолінілетиніл)фенілі-1,4-дигідро|1,8|Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-І3-(1-оксидо-3-хінолінілетиніл)фенілі-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-(3-15-(1-гідрокси-1-метилетил)тієн-2-іліетинілуфеніл)-1,4-дигідро/1,8)Інафтиридин-4-он-3-кар ІФ) боксамід; іме) М-ізопропіл-1(3-1(2-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-5-іл|іетинілуфеніл)-1,4-дигідро/1,8|нафтиридин-4-он -3-карбоксамід; 60 М-ізопропіл-1-ІЗ-(1-гідроксициклопентил)етинілфеніл|)-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-ІЗ-(1-гідроксициклопропіл)етинілфеніл)|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-ІЗ-(циклопропілетиніл)фенілі|-1,4-дигідро|!1,8Інафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)феніл/)-1,4-дигідро/(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-циклопропіл-1-І3-(З-гідрокси-3-метилбут-1-иніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; 65 М-ізопропіл-1-(3-І(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-«трифторметил)бут-1-иніл|феніл)-1,4-дигідро|1,8|нафтиридин-4- он-3-карбоксамід;
М-ізопропіл-1-ІЗ-(З-гідрокси-3-фенілбут-1-иніл)феніл/)-1,4-дигідро/(1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; М-ізопропіл-1-(3-(3-аміно-З-етилпент-1-иніл)феніл|-1,4-дигідро|1,81- нафтиридин-4-он-3-карбоксамід або М-циклопропіл-1-ІЗ3-(З-аміно-3-етилпент-1-иніл)фенілі|-1,4-дигідро|1,8|-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, які використовуються при виготовленні лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань, таких як астма; хронічні бронхіти; хронічне обструктивне захворювання легень; респіраторний дистрессиндром дорослих; респіраторний 7/0 дистрессиндром новонароджених; кашель; хронічне обструктивне захворювання легень у тварин; неспецифічний виразковий коліт; хвороба Крона; гіперсекреція шлункового соку; сепсис, викликаний бактеріями, грибами або вірусом або септичний шок; ендотоксичний шок; запалення копит і коліки у коней; травма спинного мозку; травма голови; нейрогенне запалення; біль; реперфузійне пошкодження головного мозку; псоріатичний артрит; ревматоїдний артрит; анкілозуючий спондиліт; остеоартрит; запалення або цитокінопосередкована /5 Хронічна дегенерація тканин; алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, еозинофільна гранульома, остеопороз, артеріальний рестеноз, атеросклероз, реперфузійне порушення міокарда, хронічний гломерулонефрит, весняний кон'юнктивіт, кахексія, відторгнення трансплантату або реакція "трансплантат проти хазяїна", депресія, порушення пам'яті, монополярна депресія, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і хронічний розсіяний склероз, псоріаз, доброякісний або злоякісні проліферативні шкірні захворювання, 2о атопічний дерматит, кропивниця, рак, ріст пухлини або ракове проростання нормальних тканин.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, які використовуються при лікуванні або профілактиці захворювання, вказаного в п. 8.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, які використовуються як інгібітори фосфодіестерази-4. сч
11. Сполука за п. 7, що являє собою М-циклопропіл-1-І3-(1-оксидо-3З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксамід або його і) фармацевтично прийнятну сіль.
12. Сполука за п. 11 або її сіль, які використовуються як інгібітори фосфодіестерази-4.
13. Сполука за п. 11 або її сіль, які використовуються при виготовленні лікарського засобу для лікування М зо або профілактики захворювання, вказаного в п. 8.
14. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за одним з пп. 1-7 або о її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. б
15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка містить терапевтично ефективну кількість М-циклопропіл-1-І3-(1-оксидо-3З-піридинілетиніл)феніл/|-1,4-дигідро/1,8)нафтиридин-4-он-3-карбоксаміду або його о солі в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. ї-
16. Спосіб лікування або профілактики захворювань, таких як астма; хронічні бронхіти; хронічне обструктивне захворювання легень; респіраторний дистрессиндром дорослих; респіраторний дистрессиндром новонароджених; кашель; хронічне обструктивне захворювання легень у тварин; неспецифічний виразковий коліт; хвороба Крона; гіперсекреція шлункового соку; сепсис, викликаний бактеріями, грибами або вірусом, або « Септичний шок; ендотоксичний шок; запалення копит і коліки у коней; травма спинного мозку; травма голови; С) с нейрогенне запалення; біль; реперфузійне пошкодження головного мозку; псоріатичний артрит; ревматоїдний артрит; анкілозуючий спондиліт; остеоартрит; запалення або цитокінопосередкована хронічна дегенерація ;» тканин; алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, еозинофільна гранульома, остеопороз, артеріальний рестеноз, атеросклероз, реперфузійне порушення міокарда, хронічний гломерулонефрит, весняний кон'юнктивіт, Кахексія, відторгнення трансплантату або реакція "трансплантат проти хазяїна", депресія, порушення пам'яті, -І монополярна депресія, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і хронічний розсіяний склероз, псоріаз, доброякісний або злоякісні проліферативні шкірні захворювання, атопічний дерматит, кропивниця, рак, о ріст пухлини або ракове проростання нормальних тканин, що включає стадію введення терапевтично ефективної Ге) кількості або профілактично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2006, М 6, 15.06.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і "М науки України. Ф) іме) 60 б5
UA2004032266A 2001-08-29 2002-08-27 Alkynarylnaphthyridine-4(1h) as an phosphodiesterase iv inhibitor UA75957C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31609301P 2001-08-29 2001-08-29
PCT/CA2002/001324 WO2003018579A1 (en) 2001-08-29 2002-08-27 Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75957C2 true UA75957C2 (en) 2006-06-15

Family

ID=23227432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004032266A UA75957C2 (en) 2001-08-29 2002-08-27 Alkynarylnaphthyridine-4(1h) as an phosphodiesterase iv inhibitor

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6743802B2 (uk)
EP (2) EP1436290B8 (uk)
JP (1) JP4157035B2 (uk)
KR (1) KR100928849B1 (uk)
CN (1) CN100338061C (uk)
AR (1) AR036365A1 (uk)
AU (1) AU2002322940B2 (uk)
BR (1) BR0212042A (uk)
CA (1) CA2456817C (uk)
DO (1) DOP2002000456A (uk)
EA (1) EA006800B1 (uk)
EC (1) ECSP044992A (uk)
GE (1) GEP20063805B (uk)
HK (1) HK1080073B (uk)
HR (1) HRP20040151A2 (uk)
HU (1) HUP0401729A3 (uk)
IL (1) IL160213A0 (uk)
IS (1) IS7138A (uk)
JO (1) JO2311B1 (uk)
MX (1) MXPA04001889A (uk)
NO (1) NO330521B1 (uk)
NZ (1) NZ530931A (uk)
PE (1) PE20030416A1 (uk)
PL (1) PL367716A1 (uk)
RS (1) RS17004A (uk)
UA (1) UA75957C2 (uk)
WO (1) WO2003018579A1 (uk)
ZA (1) ZA200400952B (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20060069115A1 (en) * 2002-11-15 2006-03-30 Scolnick Edward M Use of pde4 inhibitors as adjunct therapy for psychiatric disorders
AU2003286024A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
AR042194A1 (es) * 2002-11-22 2005-06-15 Merck & Co Inc Metodo para preparar inhibidores de fosfodiesterasa - 4
GB0307863D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
GB0322726D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017930A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1742628A4 (en) * 2004-04-26 2009-06-03 Merck Frosst Canada Ltd ALTERNATIVE FORMS OF PHOSPHODIESTERASE-4-HEMMER N-CYCLOPROPYL-1- (3-1 / 4 (1-OXIDOPYRIDIN-3-YL) ETHYNYL-PHENYL) -4-OXO-1,4-DIYHDRO-1,8-NAPHTHYRIDINE- 3-carboxyamide
JP4264388B2 (ja) * 2004-07-01 2009-05-13 富士通株式会社 半導体チップの接合方法および接合装置
WO2006004191A1 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrrolopyridazine derivatives which inhibit pde iv and tnf alfa
US7687490B2 (en) * 2005-04-12 2010-03-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 2-thioethenyl substituted carbapenem derivatives
JP2006016407A (ja) * 2005-06-15 2006-01-19 Yamaha Motor Co Ltd ホスホジエステラーゼ阻害剤
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1931338A4 (en) * 2005-09-28 2009-05-27 Merck Frosst Canada Inc AEROSOL POWDER FORMULATION COMPRISING A TAMISED LACTOSE
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
BRPI0619785A2 (pt) * 2005-12-13 2011-10-18 Wyeth Corp composto, composição e método para o tratamento de um transtorno proliferativo e método de prepraração
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
WO2008156721A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted alkanes
RU2470639C2 (ru) * 2007-10-25 2012-12-27 Мерк Фросст Кэнада Лтд. Композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
RU2012117141A (ru) * 2009-10-01 2013-11-10 Алькон Рисерч, Лтд. Композиции олопатадина и способы их применения
FR2952934B1 (fr) * 2009-11-23 2012-06-22 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
MX343165B (es) 2010-02-12 2016-10-26 Raqualia Pharma Inc Agonistas del receptor 5-ht4 para el tratamiento de demencia.
WO2012116410A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Bionomics Limited Methods of treating a disease or condition of the central nervous system
CN103183675A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103214478B (zh) * 2012-01-19 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并氧代哒嗪衍生物
MD20150071A2 (ro) 2013-02-19 2016-02-29 Pfizer Inc. Compuşi azabenzimidazolici ca inhibitori ai PDE4 izoenzimelor pentru tratamentul tulburărilor SNC şi altor afecţiuni
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
JP6506833B2 (ja) 2014-08-06 2019-04-24 ファイザー・インク イミダゾピリダジン化合物
KR20210110623A (ko) 2018-12-28 2021-09-08 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 아라키도네이트15-리폭시게나제 (alox15) 억제제를 사용하는 호흡기 장애의 치료

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0577024T3 (uk) 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4306152A1 (de) 1993-02-27 1994-09-01 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
ATE260911T1 (de) 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0765867A1 (de) 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19622370A1 (de) 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL334059A1 (en) 1996-12-11 2000-01-31 Basf Ag Ketone benzamides useful as calpain inhibitors
EP0958297A1 (en) 1997-08-06 1999-11-24 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
AU8780898A (en) 1997-08-20 1999-03-08 First Data Corporation Interactive tax payment system
KR20010005830A (ko) * 1998-01-29 2001-01-15 도리이 신이치로 타입 ⅳ 포스포디에스테라제 억제활성을 지닌 1-사이클로알킬-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
WO2000009504A1 (en) * 1998-08-11 2000-02-24 Pfizer Products Inc. Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar

Also Published As

Publication number Publication date
EP1436290A1 (en) 2004-07-14
AR036365A1 (es) 2004-09-01
NO20041293L (no) 2004-05-27
JO2311B1 (en) 2005-09-12
BR0212042A (pt) 2004-08-17
CA2456817A1 (en) 2003-03-06
EP2305677A1 (en) 2011-04-06
HUP0401729A3 (en) 2012-09-28
CN1639161A (zh) 2005-07-13
AU2002322940B2 (en) 2007-03-01
WO2003018579A1 (en) 2003-03-06
CN100338061C (zh) 2007-09-19
EA200400361A1 (ru) 2004-08-26
RS17004A (sr) 2007-02-05
JP2005508313A (ja) 2005-03-31
ZA200400952B (en) 2004-10-22
NZ530931A (en) 2005-12-23
US20030114478A1 (en) 2003-06-19
US20050070569A1 (en) 2005-03-31
KR20040034672A (ko) 2004-04-28
EP1436290B8 (en) 2013-12-04
NO20041293D0 (no) 2004-03-26
HUP0401729A2 (hu) 2004-12-28
GEP20063805B (en) 2006-04-25
KR100928849B1 (ko) 2009-11-30
DOP2002000456A (es) 2003-02-28
HK1080073A1 (en) 2006-04-21
US6743802B2 (en) 2004-06-01
NO330521B1 (no) 2011-05-09
HRP20040151A2 (en) 2006-05-31
CA2456817C (en) 2010-11-30
ECSP044992A (es) 2004-04-28
MXPA04001889A (es) 2004-06-15
JP4157035B2 (ja) 2008-09-24
PL367716A1 (en) 2005-03-07
EP1436290B1 (en) 2013-09-18
PE20030416A1 (es) 2003-05-15
EA006800B1 (ru) 2006-04-28
IL160213A0 (en) 2004-07-25
HK1080073B (zh) 2008-08-08
IS7138A (is) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75957C2 (en) Alkynarylnaphthyridine-4(1h) as an phosphodiesterase iv inhibitor
EP1517895B1 (en) 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
AU2002322940A1 (en) Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors
EP1272488B1 (en) Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors
CA2447765C (en) 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
EP1519922A1 (en) Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
AU2002257459A1 (en) 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2001242172A1 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
EA004747B1 (ru) Замещенные 8-арилхинолиновые ингибиторы фосфодиэстеразы-4
BG107900A (bg) Заместени 8-арилхинолини като инхибитори на фосфодиестераза-4
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors