CN101321744A - 作为回旋酶抑制剂的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制细菌回旋酶和/或Topo IV的式I化合物：或其药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药学上可接受的组合物。这些化合物和其组合物可用于治疗细菌感染。因此，本发明也涉及治疗哺乳动物细菌感染的方法。

Description

作为回旋酶抑制剂的苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及化合物及其药物组合物，它们抑制细菌回旋酶和Topo IV。这些化合物可用作细菌回旋酶和Topo IV活性的抑制剂。本发明也涉及治疗哺乳动物细菌感染的方法和降低生物样品细菌数量的方法。
背景技术
人们对于抗生素耐药性细菌已有长期认识，当今认为它是严重的世界范围的健康问题。作为耐药性的结果，有些细菌感染难以用抗生素治疗，或者甚至是不可治疗的。随着某些细菌菌株多药耐受性的最新发展，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(SP)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和肠球菌(Enterococcus)，这一问题已经变得尤为严重。万古霉素耐药性肠球菌的出现敲响了警种，因为万古霉素以前是治疗这种感染唯一有效的抗生素，被视为很多感染用药的“最后一招”。尽管很多其他耐药性细菌不会导致危及生命的疾病，例如肠球菌，不过人们担心诱导耐药性的基因可能延及更致命的生物体，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，而甲氧西林耐药性已很普遍(De Clerq，等人，Current Opinion inAnti-infective Investigational Drugs，1999，1，1；Levy，“TheChallenge of Antibiotic Resistance”，Scientific American，March，1998)。
另一种考虑是抗生素耐药性如何能够迅速蔓延。例如，直至20世纪60年代，SP还普遍对青霉素敏感。在1987年，美国仅有0.02％的SP菌株是耐药性的。不过，截至1995年，据报道SP对青霉素的耐药性约为百分之七，在美国有些地区高达30％(Lewis，FDA Consumermagazine(September，1995)；Gershman in The Medical Reporter，1997)。
特别是医院充当了耐药性生物体的生成和传播中心。发生在医院里的感染已知为医院感染，正在成为日益严重的问题。每年在医院感染的两百万美国人中，这些感染的一半以上耐受至少一种抗生素。疾病控制中心(Center for Disease Control)报道，在1992年，超过13,000名住院患者死于耐受抗生素治疗的细菌感染(Lewis，“TheRise of Antibiotic-Resistant Infections”，FDA Consumermagazine，Sept，1995)。
作为需要对抗耐药性细菌和可用药物不断失败的结果，发现新的抗生素已经重新引起人们的关注。一种用于开发新抗生素的诱人策略是抑制DNA回旋酶，这是一种DNA复制所必需的细菌酶，因此也是细菌细胞生长和分化所必需的。回旋酶活性也与DNA转录、修复和重组中的事件有关。
回旋酶是拓扑异构酶之一，这是一组催化DNA拓扑异构体互变的酶(一般参见Kornberg and Baker，DNA Replication，2d Ed.、Chapter 12，1992，W.H.Freeman and Co.；Drlica，MolecularMicrobiology，1992，6，425；Drlica and Zhao，Microbiology andMolecular Biology Reviews，1997，61，377)。回旋酶本身控制DNA超螺旋，减轻拓扑应力，后者出现于母体双螺旋的DNA链在复制过程期间解旋之时。回旋酶也催化松弛的、闭合的双螺旋DNA转化为负超螺旋的形式，后者更有利于重组。超螺旋反应的机理涉及回旋酶缠绕在DNA的一个区域，该区域中的双链断开，从断开处经过第二个DNA区域，重新连接断开的链。这样一种裂解机理是II型拓扑异构酶所特有的。超螺旋反应受到ATP与回旋酶结合的驱动。ATP然后在反应期间水解。这种ATP结合和随后的水解导致与DNA结合的回旋酶的构型改变，这是其活性所必需的。也已发现，DNA超螺旋(或松弛)的水平取决于ATP/ADP之比。在没有ATP的存在下，回旋酶仅能松弛超螺旋的DNA。
细菌DNA回旋酶是400,000道尔顿的蛋白质四聚物，由两个A亚单位(GyrA)和两个B亚单位(GyrB)组成。DNA的结合和裂解与GyrA有关，而ATP被GyrB蛋白所结合和水解。GyrB由具有ATP酶活性的氨基末端结构域和相互作用于GyrA与DNA的羧基末端结构域组成。相形之下，真核生物II型拓扑异构酶是均二聚物，它能够松弛负与正的超螺旋，但是不能引入负的超螺旋。理想上，基于细菌DNA回旋酶抑制作用的抗生素将对这种酶是有选择性的，并且对真核生物II型拓扑异构酶是相对无活性的。
广泛使用的喹诺酮类抗生素抑制细菌DNA回旋酶。喹诺酮类的实例包括早期的化合物，例如萘啶酮酸和噁喹酸，以及后期更有力的氟喹诺酮类，例如诺氟沙星、环丙沙星和托伐沙星。这些化合物与GyrA结合，使所裂解的配合物稳定，从而抑制整体的回旋酶功能，引起细胞死亡。不过，耐药性已被公认是这类化合物的问题(WHO Report，“Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact onHuman Health”，1998)。由于喹诺酮类以及其他类抗生素，暴露于早期化合物的细菌经常迅速发展对同类更有力化合物的交叉耐药性。
已知很少有与GyrB结合的抑制剂。实例包括香豆素类、新生霉素与香豆素A1、cyclothialidine、cinodine和clerocidin。已经显示香豆素类非常紧密地与GyrB结合。例如，新生霉素与该蛋白质和若干疏水性接触构成氢键网络。尽管新生霉素与ATP的确在ATP结合位点内结合，不过在这两种化合物的键取向上仅存在微小的重叠。重叠的部分是新生霉素的糖单元和ATP腺嘌呤(Maxwell，Trends inMicrobiology，1997，5，102)。
就香豆素-耐受性细菌而言，最普遍的点突变位于与香豆素环的羰基结合的精氨酸残基表面(大肠杆菌GyrB中的Arg136)。具有这种突变的酶显示更低的超螺旋和ATP酶活性，同时它们也对香豆素药物的抑制作用不太敏感(Maxwell，Mol.Microbiol.，1993，9，681)。
尽管是有力的回旋酶超螺旋抑制剂，不过香豆素类尚未作为抗生素而被广泛使用。它们一般是不适合的，因为它们的细菌渗透性低，对真核生物有毒性，和水溶性差(Maxwell，Trends in Microbiology，1997，5，102)。克服这些缺点的、新的、有效的GyrB抑制剂将是可取的。这样一种抑制剂将是诱人的抗生素候选，没有困扰其他类抗生素的耐药性问题的历史。
沿环状DNA的复制交叉运动能够在复制配合物之前以及在已经复制的区域之后产生拓扑上的变化(Champoux，J.J.，Ann.Rev.Biochem.，2001，70，369-413)。尽管DNA回旋酶能够引入负的超螺旋以补偿复制交叉之前的拓扑应力，不过一定程度的旋转过度能够扩散回到已经复制的DNA区域内，导致前连锁。如果不被除去，前连锁的存在能够在复制结束时导致子代分子互连(连锁)。Topo IV负责分离连锁的子代质粒以及除去在复制期间生成的前连锁，最终允许子代分子被隔离在子代细胞内。Topo IV由两个ParC和两个ParE亚单位组成，形成C2E2四聚物(其中C和E单体分别是回旋酶A和B单体的同系物)，它需要ATP的水解作用(在E亚单位的N-末端)使酶复位，以重新进入催化循环。Topo IV在细菌中是高度保守的，是细菌复制所必要的(Drlica and Zhao，Microbiol.Mol.Biol.Rev，1997，61，377)。
尽管人们很少注意到靶向于Topo IV的ParE的抑制剂，不过已经广泛研究了更新的喹诺酮类对ParC区域的作用(Hooper，D.C.，Clin.Infect.Dis.，2000，31(Suppl 2)：S24-28)。已经证明，moxifloxacin和gatifloxacin对于回旋酶和Topo IV具有更加平衡的活性，扩大了革兰氏阳性谱，以及降低了由主靶突变所致耐受性的水平。在这些情况下，敏感性受到次靶对抗菌剂的敏感性的限制。因而，能够有效抑制多种必要靶的药物也能够扩大效力谱，提高抗菌效力，提高对于单靶突变体的效力，和/或降低自发的耐受率。
由于抗生素耐受性细菌已经成为重要的公共健康问题，继续需要开发更新、更有力的抗生素。更确切地，需要这样的抗生素，它们代表新的一类化合物，以前没有用于治疗细菌感染。这类化合物将特别可用于治疗医院感染，在医院里耐药性细菌的生成和传播正在变得日益普遍。
发明简要内容
现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物是有效的回旋酶和/或Topo IV抑制剂。这些化合物具有通式I：
Figure A20068004544400231
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X和Z定义如下。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗细菌感染或者减轻其严重性。确切而言，本发明的化合物可用于治疗上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺与支气管感染、尿道感染、腹内感染、心血管感染、血流感染、脓毒病、CNS感染、皮肤与软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染或者减轻其严重性。
发明详细内容
本发明涉及式I化合物：
Figure A20068004544400232
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自氮或C-R4；
X选自氮或C-R4；
R1是Q-RX或RY；其中
Q是C1-C6脂族基，其中Q的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)，-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR，-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-代替；其中
Q可选地被1-3次独立出现的RQ取代；
R选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar1、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；其中
每个RT独立地是氢或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个RT或两个R基团与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环的环可选地被1-3次独立出现的RR、-T-Ar1、卤素、氧代基、硫代基、-ORR、-SRR、-N(RR)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RR、-CORR、-CON(RR)2、-OCORR、-NRRCORR、-SO2RR、-SO2N(RR)2或-NRRSO2RR取代；其中每个RR独立地是氢或未取代的C1-6脂族基；
T是(CH2)y；
y是0、1或2；
Ar1选自：
(a)3-8元饱和或部分不饱和环；
(b)5-6元芳基环；
(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中
Ar1可选地被1-3次独立出现的-RW、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
每次出现的RW独立地选自氢、C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-6元单环的环可选地被1-3次独立出现的RS、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RS、-CORS、-CONHRS、-OCORS、-NRSCORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2或-NRSSO2RS取代；其中
RS是氢或未取代的C1-6脂族基；而
Ar3选自：
(a)3-8元饱和或部分不饱和环；
(b)5-6元芳基环；
(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中
Ar3可选地被1-3次独立出现的-RJ、氧代基、硫代基、-CO2RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-SRJ、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-NRJCON(RJ)2、-NRJCO2RJ、-CORJ、-OCORJ、-OCON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、-COCH2CORJ、-OP(O)(ORJ)2、-P(O)(ORJ)2、-OP(O)2ORJ、-P(O)2ORJ、-PO(RJ)2或-OPO(RJ)2取代；
每次出现的RJ独立地选自氢、C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-6元单环的环可选地被1-3次独立出现的RI、卤素、氧代基、硫代基、-ORI、-SRI、-N(RI)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RI、-CORI、-CONHRI、-OCORI、-NRICORI、-SO2RI、-SO2N(RI)2或-NRISO2RI取代；其中RI是氢或未取代的C1-6脂族基；
RQ选自卤素、L、-(Ln)-RS、-(Ln)-N(RS)2、-(Ln)-SRS、-(Ln)-ORS、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、硫代基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-CF3、-(Ln)-OCF3、-CO2RS、-CORS、-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中
n是0或1；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个RQ或两个RS基团或者一个RQ基团与一个R或RS基团的任意组合与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环的环可选地被1-3次独立出现的RO、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORO、-SRO、-N(RO)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RO、-CORO、-CON(RO)2、-OCORO、-NROCORO、-SO2RO、-SO2N(RO)2或-NROSO2RO取代；其中RO是氢或未取代的C1-6脂族基；
L是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR5-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR5-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR5CO-、-NHC(O)O-、-NR5C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR5-、-NHSO2-、-NR5SO2-、-NHC(O)NH-、-NR5C(O)NH-、-NHC(O)NR5-、-NR5C(O)NR5、-OC(O)NH-、-OC(O)NR5-、-NHSO2NH-、-NR5SO2NH-、-NHSO2NR5-、-NR5SO2NR5-、-SO-或-SO2-代替；其中
R5选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的RN、-T-Ar3、卤素、氧代基、-ORN、-SRN、-N(RN)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RN、-CORN、-CON(RN)2、-OCORN、-NRNCORN、-SO2RN、-SO2N(RN)2或-NRNSO2RN取代，其中RN是氢或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个R5基团与每个R5基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环可选地被1-3次独立出现的RM、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORM、-SRM、-N(RM)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RM、-CORM、-CON(RM)2、-OCORM、-NRMCORM、-SO2RM、-SO2N(RM)2或-NRMSO2RM取代；其中，RM是氢或未取代的C1-6脂族基；
RX选自-R′、卤素、＝NR′、-NO2、-CN、-C1-6卤代烷基、-C1-6卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；其中
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
两次出现的RW、两次出现的R′或者一个RW和一个R′与它们所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
RY选自-RK、卤素、-NO2、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-C(R′)＝NOR′、-C(R′)＝NOH、-C(R′)＝NR′、-C(R′)＝N-N(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-C(O)C(O)N(R′2)R′-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
RK选自氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环；或者8-12元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述C1-6脂族基、C3-10环脂族基或者所述单环或二环的环可选地被1-4次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代，其中：
R+是氢、C1-6脂族基、苯基、-O(Ph)、-CH2(Ph)、-(CH2)1-2(Ph)、-CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，其中R+的所述脂族基团或所述苯基环可选地被1-3次独立出现的-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、-C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基取代，其中R+的所述C1-4脂族基团是未取代的；
R2是未取代的C1-4脂族基团；以及
R3选自-Ar2、-C(O)NHRV、-C(O)N(RV)2、-C(O)RV、-CO2RV、-C(O)C(O)N(RV)2、-SO2RV、-SO2N(RV)2、-SO2NHRV、-C(RV)＝NORV、-C(RV)＝NOH或-C(RV)＝NRV；其中
每个RV独立地选自-T-Ar1或C1-6脂族基团；其中
所述C1-6脂族基团可选地被1-3个独立选自如下的基团取代：-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2；
Ar2是5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者5-6元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氢键受体；其中
Ar2可选地被1-3次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
Ar2的相邻位置上的两个取代基可以一起构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述3-8元或所述5-6元环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代；而
R4选自氢或卤素；和
其条件是下列化合物排除在外：
1-乙基-3-(5-(2，3-二氢-1-异丙基-2-氧代基-1H-咪唑-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；和
1-乙基-3-(5-(1，1-二甲基脲)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
本发明的化合物包括如上一般描述的那些，进一步阐述为本文公开的大类、小类和品种。本文应当适用下列定义，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素符合Periodic Table of the Elements，CASversion，Handbook of Chemistry and Physics，75thEd。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001，其完整内容引用在此作为参考。
如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切大类、小类和品种所述。将被领会到，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有说明，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”本身表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族基”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族基”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。
本文所用的术语“杂脂族基”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
杂环的实例包括但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式、任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。
杂芳基环的进一步实例包括但不限于下列单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列二环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，可选地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，可选地被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；可选被Ro取代的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，可选地被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，可选地被Ro取代；其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-C6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环的环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基，其中Ro的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族基团或非芳族杂环的环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团。
除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上可选的取代基一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-C6脂族基、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每一R+基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中R+的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
如上所述，在有些实施方式肿，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有相似定义的变量)与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和单环或二环的环或者可选被取代的5-6元完全不饱和单环或8-12元二环的环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有相似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如其中苯基被两次出现的OR°取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
Figure A20068004544400362
将被领会到，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或任意其他在本文中有相似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
在有些实施方式中，烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
本文所用的术语“氢键受体”表示能够接受氢键的原子。典型的氢键受体是硫、氧或氮原子，尤其sp2-杂化的氮、醚的氧或硫醚的硫。优选的氢键合受体是sp2-杂化的氮。
在本文原子团Ar2的定义中，使用“其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氢键受体”。在所述术语中，在下列结构实例中进一步例证“与环A连接点相邻的位置”：
Figure A20068004544400371
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
按照本发明式I化合物的一种实施方式，
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自氮或C-R4；
X选自氮或C-R4；
R1是Q-RX或RY；其中
Q是C1-C6脂族基，其中Q的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-代替；其中
Q可选地被1-3次独立出现的RQ取代；
R选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar1、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；其中
每个RT独立地是氢或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个RT或两个R基团与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环的环可选地被1-3次独立出现的RR、-T-Ar1、卤素、氧代基、硫代基、-ORR、-SRR、-N(RR)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RR、-CORR、-CON(RR)2、-OCORR、-NRRCORR、-SO2RR、-SO2N(RR)2或-NRRSO2RR取代；其中每个RR独立地是氢或未取代的C1-6脂族基；
T是(CH2)y；
y是0、1或2；
Ar1选自：
(a)3-8元饱和或部分不饱和环；
(b)5-6元芳基环；
(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中
Ar1可选地被1-3次独立出现的-RW、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-14卤代烷氧基、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
每次出现的RW独立地选自氢、C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-6元单环的环可选地被1-3次独立出现的RS、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RS、-CORS、-CONHRS、-OCORS、-NRSCORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2或-NRSSO2RS取代；其中
RS是氢或未取代的C1-6脂族基；而
Ar3选自：
(a)3-8元饱和或部分不饱和环；
(b)5-6元芳基环；
(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中
Ar3可选地被1-3次独立出现的-RJ、氧代基、硫代基、-CO2RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-SRJ、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-NRJCON(RJ)2、-NRJCO2RJ、-CORJ、-OCORJ、-OCON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、-COCH2CORJ、-OP(O)(ORJ)2、-P(O)(ORJ)2、-OP(O)2ORJ、-P(O)2ORJ、-PO(RJ)2或-OPO(RJ)2取代；
每次出现的RJ独立地选自氢、C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-6元单环的环可选地被1-3次独立出现的RI、卤素、氧代基、硫代基、-ORI、-SRI、-N(RI)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RI、-CORI、-CONHRI、-OCORI、-NRICORI、-SO2RI、-SO2N(RI)2或-NRISO2RI取代；其中RI是氢或未取代的C1-6脂族基；
RQ选自卤素、L、-(Ln)-RS、-(Ln)-N(RS)2、-(Ln)-SRS、-(Ln)-ORS、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、硫代基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-CF3、-(Ln)-OCF3、-CO2RS、-CORS、-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中
n是0或1；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个RQ或两个RS基团或者RQ基团与R或RS基团的任意组合与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环的环可选地被1-3次独立出现的RO、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORO、-SRO、-N(RO)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RO、-CORO、-CON(RO)2、-OCORO、-NROCORO、-SO2RO、-SO2N(RO)2或-NROSO2RO取代；其中RO是氢或未取代的C1-6脂族基；
L是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR5-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR5-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR5CO-、-NHC(O)O-、-NR5C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR5-、-NHSO2-、-NR5SO2-、-NHC(O)NH-、-NR5C(O)NH-、-NHC(O)NR5-、-NR5C(O)NR5、-OC(O)NH-、-OC(O)NR5-、-NHSO2NH-、-NR5SO2NH-、-NHSO2NR5-、-NR5SO2NR5-、-SO-或-SO2-代替；其中
R5选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的RN、-T-Ar3、卤素、氧代基、-ORN、-SRN、-N(RN)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RN、-CORN、-CON(RN)2、-OCORN、-NRNCORN、-SO2RN、-SO2N(RN)2或-NRNSO2RN取代，其中：
RN是氢或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个R5基团与每个R5基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环可选地被1-3次独立出现的RM、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORM、-SRM、-N(RM)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RM、-CORM、-CON(RM)2、-OCORM、-NRMCORM、-SO2RM、-SO2N(RM)2或-NRMSO2RM取代；其中，
RM是氢或未取代的C1-6脂族基；
RX选自-R′、卤素、＝NR′、-NO2、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；其中
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
两次出现的RW、两次出现的R′或者一个RW和一个R′与它们所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
RY选自-RK、卤素、-NO2、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-C(R′)＝NOR′、-C(R′)＝NOH、-C(R′)＝NR′、-C(R′)＝N-N(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-C(O)C(O)N(R′2)R′-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
RK选自氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环；或者8-12元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述C1-6脂族基、C3-10环脂族基或者所述单环或二环的环可选地被1-4次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代，其中：
R+是氢、C1-6脂族基、苯基、-O(Ph)、-CH2(Ph)、-(CH2)1-2(Ph)、-CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，其中R+的所述脂族基团或所述苯基环可选地被1-3次独立出现的-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、-C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基取代，其中R+的所述C1-4脂族基团是未取代的；
R2是未取代的C1-4脂族基团；而
R3选自-Ar2、-C(O)NHRV、-C(O)N(RV)2、-C(O)RV、-CO2RV、-C(O)C(O)N(RV)2、-SO2RV、-SO2N(RV)2、-SO2NHRV、-C(RV)＝NORV、-C(RV)＝NOH或-C(RV)＝NRV；其中
每个RV独立地选自-T-Ar1或C1-6脂族基团；其中
所述C1-6脂族基团可选地被1-3个独立选自如下的基团取代：-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2；
Ar2是5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者5-6元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氢键受体；其中
Ar2可选地被1-3次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
Ar2的相邻位置上的两个取代基可以一起构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述3-8元或所述5-6元环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代；而
R4选自氢或卤素。
按照本发明式I化合物的一种实施方式，R3是Ar2。
按照另一种实施方式，适合的Ar2部分如下表1所述。
表1
Figure A20068004544400441
Figure A20068004544400451
其中每个Ar2可选地如本文所定义地被取代。
按照一种实施方式，式I的环Ar2是5元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氢键受体，其中所述环A可选地如上定义地被取代。
按照另一种实施方式，式I的环Ar2是6元杂芳基环，具有1-3个氮，其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氮原子，其中所述环Ar2可选地如上定义地被取代。
在某些实施方式中，式I的环Ar2部分选自环a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、dd、ee、ff、gg，其中每个环Ar2可选地如上定义地被取代。
在其他实施方式中，式I的环Ar2部分选自下列可选被取代的环：
Figure A20068004544400452
在另一种实施方式中，式I的环Ar2部分选自下列可选被取代的环：
按照另一种实施方式，式I的环Ar2部分选自下列环：
Figure A20068004544400461
在另一种实施方式中，式I的环Ar2部分选自下列环：
Figure A20068004544400462
按照另一种实施方式，式I的R3部分选自C(O)NHRV、C(O)RV、C(RV)＝NORV、C(RV)＝NOH或CO2RV，其中：
每个RV独立地选自C1-4脂族基团或T-Ar2，其中：
所述C1-4脂族基团被0-2个独立选自卤素、ORW或N(RW)2的基团取代；
T是(CH2)y，其中y是0、1或2；而
Ar2选自吡咯烷基、呋喃基、噻唑基、四氢呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、哒嗪基、异噁唑基、吡唑基、四氢吡喃基或环戊烯，其中：
Ar被0-2个独立选自RW、氧代基、ORW或N(RW)2的基团取代。
按照另一种实施方式，式I的R3部分选自CO2CH3、C(RV)＝NORV、C(RV)＝NOH或C(O)NHRV，其中每个RV独立地选自下列基团：环丙基、CH2CH2(1-甲基吡咯烷-2-基)、CH2(1-乙基吡咯烷-2-基)、CH2CH2吡咯烷-1-基、CH2呋喃-2-基、噻唑-2-基、CH2四氢呋喃-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、CH2吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、CH(CH3)CH2OCH3、CH2CF3、CH2CH3、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2OCH3、CH2C≡CH、CH2环丙基、1-乙基哌啶-3-基、CH(CH2CH3)CH2OCH3、CH(CH3)CH2OCH3、二氢-呋喃-2-酮-3-基、1-甲基-1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基、哒嗪-4-基、咪唑-2-基、3H-吡啶-4-酮-2-基、嘧啶-5-基、环戊烯-4-基、1-甲基-咪唑-2-基、四氢吡喃基、CH2(3-甲基-异噁唑-5-基)或CH2(1，3-二甲基-吡唑-5-基)。
按照另一种实施方式，R3选自C(RV)＝NORV或C(RV)＝NOH。
按照另一种实施方式，R3是C(O)RV。
按照另一种实施方式，式I的R2基团选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在另一种实施方式中，式I的R2基团是乙基。
按照式I的另一种实施方式，Z是C-R4。在另一种实施方式中，Z是C-R4，R4是氢。在另外一种实施方式中，Z是C-R4，R4是卤素。在另一种实施方式中，Z是C-R4，R4是氟。
按照式I的另一种实施方式，X是C-R4。在另一种实施方式中，X是C-R4，R4是氢。在另外一种实施方式中，X是C-R4，R4是卤素。在另外一种实施方式中，X是C-R4，R4是氟。
按照式I的另一种实施方式，Z是C-R4。在另一种实施方式中，Z是C-R4，R4是氢。
按照式I的另一种实施方式，Z是氮，X是氮。
按照式I的另一种实施方式，Z是氮，X是C-R4，R4是氢。在另外一种实施方式中，Z是氮，X是C-R4，R4是卤素。在另外一种实施方式中，Z是氮，X是C-R4，R4是氟。
按照式I的另一种实施方式，X是氮，Z是C-R4，R4是氢。在另外一种实施方式中，X是氮，Z是C-R4，R4是卤素。在另外一种实施方式中，X是氮，Z是C-R4，R4是氟。
按照式I的另一种实施方式，X是C-R4，R4是氢，Z是C-R4，R4是氢。
在式I的另外一种实施方式中，X是C-R4，R4是卤素，Z是C-R4，R4是氢。在式I的另外一种实施方式中，X是C-R4，R4是氟，Z是C-R4，R4是氢。
在式I的另一种实施方式中，X是C-R4，R4是氢，Z是C-R4，R4是卤素。在式I的另一种实施方式中，X是C-R4，R4是氢，Z是C-R4，R4是氟。
按照式I的另一种实施方式，R1是RY。
按照式I的另一种实施方式，RY选自-RK、卤素、-CN、-OR′、-N(R′)2、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-CO2R′或-CON(R′)2。
按照式I的另一种实施方式，RK选自氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和单环、或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和二环环系。
按照式I的另一种实施方式，R1是RY，RY选自：
Figure A20068004544400481
按照式I的另一种实施方式，R1是RY，RY选自：
Figure A20068004544400482
按照式I的另一种实施方式，X是C-R4；Z是C-R4；R1是RY；R3是Ar2；R2是C1-4脂族基。
按照式I的另一种实施方式，X是C-R4，R4是氢；Z是C-R4，R4是氢或卤素；R1是RY，RY选自-RK、卤素、-CN、-OR′、-N(R′)2、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-CO2R′或-CON(R′)2，其中R′是氢或C1-6脂族基；R3是Ar2，Ar2是具有1-2个氮原子的可选被取代的杂环；其中所述氮原子之一位于与环A连接点相邻的位置；R2是C1-3脂族基。
按照式I的另一种实施方式，X是C-R4，R4是氢；Z是C-R4，R4是氢或卤素，其中所述卤素是氟；R1是RY，RY选自-RK、卤素、-CN、-OR′、-N(R′)2、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-CO2R′或-CON(R′)2，其中R′是氢或C1-6脂族基，其中所述卤素是氟；R3是Ar2，Ar2是可选被取代的吡啶、嘧啶或吡唑环，其中所述可选的取代基是氟；R2是乙基。
按照式I的另一种实施方式，本发明化合物是式IIa、IIb或IIc：
Figure A20068004544400491
或其药学上可接受的盐。
按照式IIa、IIb或IIc化合物的一种实施方式，Z是C-R4。
按照式IIa、IIb或IIc化合物的另一种实施方式，Z是C-R4，R4是氢。在另外一种实施方式中，R4是卤素。在另一种实施方式中，R4是氟。
按照式IIa、IIb或IIc化合物的一种实施方式，Z是氮。
按照式IIa、IIb或IIc化合物的另一种实施方式，R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。在另一种实施方式中，R2是乙基。
按照式IIa、IIb或IIc化合物的另一种实施方式，R1是RY，RY选自：
Figure A20068004544400501
按照式IIa、IIb或IIc化合物的另一种实施方式，R1是RY，RY选自：
Figure A20068004544400502
按照式IIa、IIb或IIc化合物的另一种实施方式，R1是RY，RY选自：
Figure A20068004544400503
按照式IIa、IIb或IIc化合物的另一种实施方式，R1是RY，RY选自：
式I的示范性结构如下表2所述。
表2
Figure A20068004544400513
Figure A20068004544400531
在另一种实施方式中，下列结构相当于所指定的前提条件：
1-乙基-3-(5-(2，3-二氢-1-异丙基-2-氧代基-1H-咪唑-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲：
Figure A20068004544400532
和
1-乙基-3-(5-(1，1-二甲基脲)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲：
Figure A20068004544400533
下列定义描述本文用在流程和实施例中的术语和缩写：
Ac  乙酰基
Bu  丁基
Et  乙基
Ph  苯基
Me  甲基
EtOAc乙酸乙酯
Boc叔丁氧羰基
dppf 1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁
DME 1，2-二甲氧基乙烷
EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
4-DMAP 4-二甲氨基吡啶
DIPEA二异丙基乙基胺
DIEA二异丙基乙基胺
THF四氢呋喃
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
HOAc乙酸
TFA三氟乙酸
TFAA三氟乙酸酐
NMP N-甲基吡咯烷酮
HOBT羟基苯并三唑
DCM二氯甲烷
HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
K2CO3碳酸钾
Na2CO3碳酸钠
Li2CO3碳酸锂
Cs2CO3碳酸铯
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH  氢氧化钠
KOH  氢氧化钾
LiOH  氢氧化锂
atm  大气压
rt或RT  室温
本发明的化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法制备，正如下示一般流程1-23和下文所述实施例所阐述的。
流程1：
Figure A20068004544400551
试剂和条件：(a)Pd(PPh3)4，NaHCO3，H2O，DME，Δ；(b)溴，HOAc；(c)HNO3，TFA，TFAA；(d)conc.HCl；(e)双(频哪醇代)二硼，Pd(PPh3)4，KOAc，二噁烷，Δ。
上述流程1显示制备中间体7的一般方法，该中间体可用于进一步制备其中R3是Ar2的本发明化合物。化合物1(从CB Research商购)与2型芳基卤化物(从Aldrich或Manchester Organics Limited商购)经历Suzuki型偶联，生成联芳中间体3。化合物3被溴在乙酸中所溴化，生成溴化物4，然后在三氟乙酸和三氟乙酸酐的存在下被硝酸所硝化，生成硝基中间体5。化合物5的酸水解得到硝基苯胺6。在Pd(PPh3)4的存在下，在缓冲的二噁烷中，化合物6的溴代基团用双(频哪醇代)二硼转化为代硼酸酯7(例如参见Kiyomori，A.；Marcoux，J.-F.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Letters，vol.40，(1999)2657-2660.)。化合物6和7在下文流程中被进一步加工生成其中R3是Ar2的本发明化合物。
流程2：
Figure A20068004544400561
试剂和条件：(a)NaBO3单水合物，HOAc，55℃；(b)R3，NaH，THF；(c)NH3，MeOH，50℃；(d)双(频哪醇代)二硼，Pd(PPh3)4或Pd(dppf)2Cl2，KOAc，二噁烷，Δ。
上述流程2显示制备中间体12的一般方法，该中间体可用于进一步制备这样的本发明化合物，其中R3是Ar2，Ar2是5或6元含氮杂芳基环，其中所述杂芳基环之一直接连接于环A(例如吡唑、咪唑等)。可商购的苯胺8被氧化得到硝基中间体9。借助芳基氟化物9的阴离子置换引入环R3，得到联芳氟化物10。通过在密封的试管中加热，化合物10中的其余氟代基团被氨的甲醇溶液所置换，得到苯胺11。最后，在Pd(PPh3)4的存在下，在热的缓冲的二噁烷中，化合物11的溴代基团用双(频哪醇代)二硼转化为代硼酸酯12。
流程3：
Figure A20068004544400571
试剂和条件：(a)R3-X，Pd(PPh3)4，Na2CO3，EtOH，回流；(b)90％HNO3，H2SO4；(c)t-BuNH2，二噁烷，100℃，密封的试管；(d)HCl，MeOH，回流。
上述流程3显示制备中间体16的一般方法。可商购的二氟代硼酸13与R3卤化物经历Suzuki型偶联，得到联芳二氟类似物14。化合物14被90％硝酸的硫酸溶液所硝化，得到二氟硝基类似物15。在密封的试管中，芳基氟化物15的氨置换作用得到叔丁基胺15a。15a中的叔丁基在酸性条件下去保护，得到苯胺16。在下文所述流程中，中间体苯胺16进一步被同系化，得到另外的本发明化合物。
流程4：
Figure A20068004544400572
Figure A20068004544400581
试剂和条件：(a)NaOMe，MeOH，DMSO，微波，170℃；(b)H2，Pd/C，EtOAc；(c)19，H2O，pH 3.5，二噁烷，Δ。
上述流程4显示制备化合物I-1的方法，其中R3是N-连接的吡唑。化合物11的溴代基团被甲醇钠的甲醇溶液所置换，得到甲氧基类似物17。在H2气氛下，化合物17中的硝基被10％披钯碳的乙酸乙酯悬液所还原，得到二胺18。在热的缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19(按照下文实施例12所述方法制备)或N′-烷基-N-氰基脲19a(按照下文实施例13所述方法制备)处理二胺18，得到化合物I-1。流程IV也可用于制备其他本发明化合物，其中R3是可以借助芳基氟化物的直接阴离子置换引入的Ar2基团，并且其中R1是RY，RY选自OR′、SR′或N(R′)2。
流程5：
Figure A20068004544400582
Figure A20068004544400591
试剂和条件：(a)CO，Pd(PPh3)4，MeOH，100℃，12小时；(b)H2，Pd/C，MeOH，20小时；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时；(d)6N HCl，100℃，1.5小时。
上述流程5显示制备化合物I-7和I-2的方法，其中R3是2-氟吡啶基，R1是RY，RY是CO2R′。按照流程2所述途径制备起始性中间体20。在密封的试管中，在热的甲醇中，化合物20中的溴代基团在Suzuki钯交叉偶联条件下被羰基化，得到甲基酯类似物21。在H2气氛下，化合物21中的硝基被10％披钯碳的甲醇悬液所还原，得到二胺22。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺18，得到化合物I-7。I-7在100℃下的酸水解得到游离酸I-2。流程5也可用于制备其他本发明化合物，其中R3是另一种Ar2基团，并且其中R1是RY，RY是CO2R′。
流程6：
Figure A20068004544400592
Figure A20068004544400601
试剂和条件：(a)NaOH，H2O/MeOH，回流，1hr；(b)2.0M CH3NH2的THF溶液，BOP试剂，DMF，密封的试管；(c)H2，Pd/C，MeOH，12小时；(d)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时。
上述流程6显示制备化合物I-3的方法，其中R3是2-氟吡啶基，R1是RY，RY是CON(R′)2。按照流程5所述途径制备起始性中间体21。化合物21的碱水解得到游离酸23，随后在密封的试管中使用BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐，Aldrich)与甲胺的THF溶液(2.0M)偶联，得到胺类似物24。在H2气氛下，化合物24中的硝基被10％披钯碳的甲醇悬液所还原，得到二胺25。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺25，得到化合物I-3。流程6也可用于制备其他本发明化合物，其中R3是另一种Ar2基团，并且其中R1是RY，RY是CON(R′)2。
流程7：
Figure A20068004544400602
Figure A20068004544400611
试剂和条件：(a)NH2OH-HCl盐，Et3N，DMF，BOP；(b)PBr3，苯，100℃ 30分钟；(c)H2，Pd/C，MeOH，10分钟；(d)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时。
上述流程7显示制备化合物I-4的方法，其中R3是2-氟吡啶基，R1是RY，RY是CN。按照流程6所述途径制备起始性中间体酸23。用氢氧化铵与BOP试剂在DMF中完成酸23向羟基酰胺24的转化。随后在回流的苯中，羟基酰胺24被PBr3所脱水，得到腈27。在H2气氛下，化合物27中的硝基被10％披钯碳的甲醇悬液所还原10分钟，得到二胺28。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺28，得到化合物I-4。
流程8：
Figure A20068004544400612
试剂和条件：(a)N-苯基三氟甲磺酰亚胺，Et3N，DMF，16小时，RT。
上述流程8显示制备用在下文流程9中制备化合物I-13的吡啶酮三氟甲磺酸酯30的方法。
流程9：
试剂和条件：(a)30，Pd(PPh3)4，Na2CO3，LiCl，DMF，95℃，4小时；(b)H2(45psi)，10％Pd/C，(1∶3)MeOH/EtOAc，1小时；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，4小时。
上述流程9显示制备化合物I-13的方法，其中R3是2-氟吡啶基，R1是N-甲基哌啶酮。按照流程3所述途径制备起始的代硼酸酯31。利用Suzuki型交叉偶联条件完成代硼酸酯31与吡啶酮三氟甲磺酸酯30(按照流程8所列工艺制备)的偶联，得到化合物32。随后在氢化条件下还原硝基，伴随着还原吡啶酮，得到二胺化合物33。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺33，得到化合物I-13。
流程10：
试剂和条件：(a)Et3N，CH2Cl2，0℃；(b)1.Na/EtOH，120℃，3小时；2.HCl/CH3CN，痕量H2O，120℃，4小时；(c)N-苯基三氟甲磺酰亚胺，Et3N，CH2Cl2；(d)39，Pd(PPh3)4，2.0 N Na2CO3，LiCl，DME，Δ；(e)H2(1atm)，10％Pd/C，MeOH，0℃，5分钟；(f)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时。
上述流程10显示制备化合物I-18的方法。以三乙胺作为碱，在亚甲基氯中，在0℃下，苄基胺类似物34(购自Lancaster)被乙基丙二酰氯35所烷基化，得到取代的苄基胺中间体36。环化继之以去羧基化作用，得到N-苄基哌啶二酮37。按照流程8所列工艺制备三氟甲磺酸酯38。利用Suzuki型交叉偶联条件完成代硼酸酯39(按照流程1所列工艺制备)与吡啶酮三氟甲磺酸酯38的偶联，得到化合物40。随后硝基在冷催化氢化条件下还原，得到二胺化合物41。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺41，得到化合物I-18。
流程11：
试剂和条件：(a)H2(1atm)，10％Pd/C，MeOH，RT，12小时；(b)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时。
上述流程11显示制备化合物I-17的方法。中间体41(按照流程10所述方法制备)的还原得到饱和的哌啶酮二胺42。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺42，得到化合物I-17。
流程12：
Figure A20068004544400642
Figure A20068004544400651
试剂和条件：(a)NaI，HOAc，90℃，2小时；(b)痕量I2，甲苯，密封的试管，220℃，4小时；(c)Pd(PPh3)4，2.0N Na2CO3，DMF，110℃，12小时；(d)KOH，MeOH/H2O，100℃，1小时；(e)2.0M CH3NH2的THF溶液，BOP试剂，DMF，密封的试管；(f)SnCl2，EtOH，EtOAc，100℃，2小时；(g)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时；(h)H2(1atm)，10％Pd/C，MeOH/HCl，RT，12小时。
上述流程12显示制备化合物I-9的方法。用碘化钠的乙酸溶液处理可商购的乙炔酯(购自Lancaster)43，继之以重排，得到碘化物45。代硼酸酯46(按照流程1所列工艺制备)与乙烯基碘45在Heck条件下偶联，得到化合物47。化合物47中的甲基酯的碱水解得到游离酸48，随后在密封的试管中使用BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐，Aldrich)与甲胺的THF溶液(2.0M)偶联，得到酰胺类似物24。在回流的乙醇中，化合物24中的硝基被氯化锡所还原，得到二胺50。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺50，得到化合物I-10。随后化合物I-10中的烯烃在催化氢化条件下还原，得到饱和的类似物I-9。
流程13：
Figure A20068004544400661
试剂和条件：(a)2.0M Me2NH的THF溶液，BOP试剂，DMF，密封的试管；(b)SnCl2：，EtOH，EtOAc，100℃，2小时；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时；(d)H2：(1atm)，10％Pd/C，MeOH/HCl，RT，12小时。
上述流程13显示制备化合物I-8和I-19的方法。在密封的试管中使用BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐，Aldrich)，游离酸48(按照流程12制备)与二甲胺的THF溶液(2.0M)偶联，得到酰胺类似物51。在回流的乙醇中，化合物51中的硝基被氯化锡所还原，得到二胺52。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺52，得到化合物I-8。随后化合物I-8中的烯烃在催化氢化条件下还原，得到饱和的类似物I-19。
流程14：
Figure A20068004544400671
试剂和条件：(a)3-羟基吡咯烷，二噁烷，160℃，1小时；(b)H2(45psi)，10％Pd/C，(1∶3)MeOH/EtOAc，RT；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时。
上述流程14显示制备化合物I-12的方法。在回流的二噁烷中，芳基氟化物59(按照流程3和16制备，使用2-氯嘧啶引入R3)被3-羟基吡咯烷所置换，得到良好收率的中间体54。在4atm H2下，化合物54中的硝基被Pd/C所还原，得到二胺55。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺55，得到化合物I-12。
流程15：
Figure A20068004544400672
试剂和条件：(a)H2(45psi)，10％Pd/C，(1∶3)MeOH/EtOAc，RT；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，2小时。
上述流程15显示制备化合物I-15的方法。在4atm H2下，芳基氟化物59(按照流程3和16制备，使用2-氯嘧啶引入R3)的硝基被Pd/C所还原，得到二胺56。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺56，得到化合物I-15。
流程16：
Figure A20068004544400681
试剂和条件：(a)叔丁胺，二噁烷，100℃，2小时；(b)3.0N HCl回流，3小时；(c)1-乙酰哌嗪，Hunigs碱，DMF，220℃，微波，5分钟；(d)Zn/HCl/MeOH，回流，2小时；(e)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，5小时。
上述流程16显示制备化合物I-5的方法。芳基氟化物57(按照流程3制备，使用2-氯嘧啶引入R3)的氟代基团被叔丁胺所置换，得到叔丁基胺类似物58。叔丁基胺在酸性条件下去保护，得到苯胺中间体59。在热的DMF和微波中，氟代基团被1-乙酰哌嗪和Hunigs碱所置换，得到中间体60。随后在热的HCl/甲醇中，化合物60的硝基被锌粉所还原，得到二胺61。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺61，得到化合物I-5。
流程17：
Figure A20068004544400691
试剂和条件：(a)CuI，2-吡咯烷酮，N，N′-二甲基乙二胺，K2CO3，DMF，微波，130℃，5分钟；(b)Zn/HCl/MeOH，回流，2小时；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，5小时。
上述流程17显示制备化合物I-6的方法。芳基溴化物62(按照流程2制备，使用2-氯嘧啶引入R3)的溴代基团被2-吡咯烷酮所置换，得到2-吡咯烷酮类似物63。随后在热的HCl/甲醇中，化合物63的硝基被锌粉所还原，得到二胺64。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺64，得到良好收率的化合物I-6。
流程18：
Figure A20068004544400701
试剂和条件：(a)N-溴琥珀酰亚胺，DMF，RT，12小时；(b)NaBO3单水合物，乙酸，55℃，4小时；(c)NaH，吡唑，THF，0℃，30分钟；(d)NH3，甲醇，80℃，密封的试管，18小时；(e)CuCN，DMF，回流，2.5小时；(f)10％Pd/C，H2(1atm)，HCl/甲醇，2小时；(g)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，12小时。
上述流程18显示制备化合物I-16的方法。2，3，6-三氟苯胺65(Aldrich)被NBS的DMF溶液所溴化，得到芳基溴化物66。化合物66中的氨基被过硼酸钠单水合物所氧化，得到硝基类似物67。化合物67中的一个氟代基团被吡唑阴离子的THF溶液所置换，得到吡唑类似物68。中间体68中的另一个氟代基团被氨所置换，得到苯胺69。化合物69中的溴代基团被氰化铜所置换，得到氰基中间体70。随后在1atmH2下，化合物70的硝基被10％Pd/C所还原，得到二胺71。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺71，得到化合物I-16。
流程19：
Figure A20068004544400711
试剂和条件：(a)2-(氨基甲基)吡啶，DMSO，150℃，6小时；(b)Raney-镍，MeOH，H2(1atm)，2小时；(c)19，二噁烷/水，pH 3.5，100℃，3小时。
上述流程19显示制备化合物I-14的方法。芳基氟化物59(按照流程3和16制备，使用2-氯嘧啶引入R3)的氟代基团被2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)所置换，得到2-(氨基甲基)吡啶72。随后在H2(1atm)下，化合物72的硝基Raney-镍所还原，得到二胺73。在热的二噁烷与缓冲的水中，用N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-伪硫脲19处理二胺73，得到良好收率的化合物I-14。
流程20：
Figure A20068004544400712
Figure A20068004544400721
试剂和条件：(a)R-卤化镁，THF，0℃至rt；(b)Ac2O，80℃(c)；HNO3；(d)6N aq.HCl；(e)三氟乙酸酐，然后KNO3；(f)Na2CO3，MeOH/H2O(9∶1)，65℃；(g)R1-代硼酸酯，Pd(PPh3)4，1N aq.NaHCO3，DME，90℃，或者任意适合于引入R1的流程1-20工艺；(h)SnCl2.2H2O，EtOH，回流；(i)Na2S2O4，EtOH/H2O(3∶1)，90℃。
上述流程20显示制备式I化合物的一般方法，其中R3是RY，RY是C(O)R′。用R-卤化镁处理氰基化合物76，生成酮77。用乙酸酐、然后用硝酸处理，从77制备硝基化合物78。作为替代选择，用三氟乙酸酐和硝酸钾处理77，也可以制备78。然后如上所述用代硼酸酯处理硝基化合物78，生成化合物79。化合物79的硝基被SnCl2(步骤h)或Na2S2O4(步骤i)所还原，生成二胺化合物80。二胺化合物80然后可以用于制备其中R3是C(O)R′的式I化合物，方法基本上与上述流程1至20所述相似。
流程21
Figure A20068004544400722
上述流程21显示制备式I化合物的一般方法，其中R3是C(R′)＝NOR′。用乙酸钾和HCl·NH-OR′处理酮化合物80，生成肟化合物81。化合物81然后可以用于制备其中R3是C(R′)＝NOR′的式I化合物，方法基本上与上述流程1-20所述相似。
流程22
Figure A20068004544400723
上述流程22显示制备式I化合物的一般方法，其中Z是C-R4，R4是F，R3是CO2R′。借助基本上与Kim，K.S.，等人，J.Med.Chem.1993，36，2335所述相似的方法，从可商购的原料制备化合物85。用溴的乙酸溶液处理化合物85，制备化合物86。从化合物86可以制备其中R3是CO2R′的本发明化合物，方法基本上与上述流程1至20所述相似。
流程23：
Figure A20068004544400732
上述流程23显示制备可用于制备本发明化合物的N′-烷基-N-氰基脲(例如化合物19a，其中式I中的R2是乙基)的一般方法。在碱的存在下用异氰酸乙酯87处理氰酰胺88，在酸化后得到化合物19a。尽管描绘了N′-乙基-N-氰基脲，不过本领域技术人员将理解，多种异氰酸烷基酯也将适合于流程23的反应条件，生成多种N′-烷基-N-氰基脲。
本领域技术人员将认识到，按照上述流程1至23的一般方法和下文所述合成实施例可以制备多种本发明化合物。
根据酶测定法的测定，本发明的化合物是有效的回旋酶和TopoIV的抑制剂。这些化合物也已显示在抗微生物敏感性测定法中具有抗微生物活性。按照本领域已知的方法，可以在体外、体内或细胞系中测定在本发明中用作回旋酶或Topo IV抑制剂的化合物的活性。用于酶学和抗微生物敏感性测定法的条件的细节如下实施例所述。
按照另一种实施方式，本发明提供组合物，包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或介质。本发明组合物中的化合物含量使其有效地在生物样品或患者中可检测地抑制回旋酶、Topo IV或者可测量地降低细菌数量。优选地，本发明组合物被配制成对需要这类组合物的患者给药。最优选地，本发明组合物被配制成对患者口服给药。
本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中抑制回旋酶和/或Topo IV活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
术语“药学上可接受的载体、助剂或介质“表示无毒的载体、助剂或介质，它们不破坏与之配制的化合物的药理活性。可以用在这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本文所用的术语“可检测地抑制”表示回旋酶或Topo IV活性在包含所述组合物和回旋酶或Topo IV的样品与包含回旋酶或Topo IV而无所述组合物的相同样品之间有可测量的变化。
本文所用的“可测量地降低细菌数量”表示细菌数量在含有所述组合物的样品与仅含细菌的样品之间有可测量的变化。
术语“预防患者细菌感染”表示抗生素、例如本发明的回旋酶抑制剂的预防性使用，以防止细菌感染。用回旋酶抑制剂处置可以是预防性的，以防止由对回旋酶抑制剂敏感的生物体所导致的感染。一类可以被视为预防性处置的条件是由于例如免疫性减弱、手术、创伤、体内存在人工装置(暂时或永久)、解剖学缺陷、暴露于高水平细菌或者可能暴露于致病性病原体，个体更易受感染。可能引起免疫性减弱的因素的实例包括化疗、放射疗法、糖尿病、高龄、HIV感染和移植术。解剖学缺陷的实例将是心脏瓣膜的缺陷，这增加细菌性心内膜炎的危险。人工装置的实例包括人工关节、外科用针、导管等。另一类可能适用回旋酶抑制剂的预防性使用的情形将是防止病原体在个体之间的传播(直接或间接)。预防性使用以防止病原体传播的具体实例是个体在健康护理机构(例如医院或有看护的家庭)中使用回旋酶抑制剂。
“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是回旋酶和/或Topo IV的抑制剂。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸与碱衍生的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸、例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可以用于制备可用作得到本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
药学上可接受的本发明组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
作为替代选择，药学上可接受的本发明组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
药学上可接受的本发明组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。
就局部用药而言，药学上可接受的组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，就眼用而言，药学上可接受的组合物可以配制在软膏中，例如矿脂。
药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
最优选地，药学上可接受的本发明组合物被配制成口服给药。
可用于单一疗法的剂量水平在约0.01与约100mg/kg体重每天的活性成分化合物之间，优选在0.5与约75mg/kg体重每天之间，最优选在约1与50mg/kg体重每天之间，用于预防和治疗由细菌导致的细菌感染，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、肠杆菌(Enterobacter sps.)、变形杆菌(Proteussps.)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、Coag.Neg.Staph、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarralis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
可用于单一疗法的剂量水平在约0.01与约100mg/kg体重每天的活性成分化合物之间，优选在0.5与约75mg/kg体重每天之间，最优选在约1与50mg/kg体重每天之间，用于预防和治疗由细菌导致的耐受性细菌感染，例如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、氟喹诺酮耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、万古霉素中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、利奈唑胺耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、青霉素耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大环内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、氟喹诺酮耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、万古霉素耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、利奈唑胺耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、氟喹诺酮耐受性粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、万古霉素耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、利奈唑胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、氟喹诺酮耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、氨苄西林耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大环内酯耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、β-内酰胺耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、氟喹诺酮耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、β-内酰胺耐受性卡他摩拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、万古霉素耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、氟喹诺酮耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、大环内酯耐受性肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、异烟肼耐受性结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、利福平耐受性结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcocci)、氟喹诺酮耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcocci)、糖肽中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素耐受性葡萄球菌(Staphylococcus)、β-内酰胺耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、β-内酰胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酮内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酮内酯耐受性酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、大环内酯耐受性酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)或万古霉素耐受性表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)。
通常，本发明的药物组合物将每天给药约1至5次，或者作为替代选择，连续输注。或者作为替代选择，本发明组合物可以在脉动制剂中给药。这类给药方式可用于慢性或急性疗法。可以与载体材料结合以制备单一剂型的活性组分的量将因所治疗的宿主和确切的给药方式而异。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
当本发明组合物包括式I化合物与一种或多种附加治疗剂或预防剂的组合时，该化合物和附加药物的剂量水平都应该在单一疗法制度正常给药剂量的约10％至80％之间。
一旦患者的条件有所改善，如果必要的话，可以给予本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，剂量或给药频率或此二者可以根据症状减少至所改善的条件得以保留的水平，当症状已经减轻至所需水平，应当停止治疗。不过，一旦疾病症状有所复发，患者可能需要长期基础上的间歇性治疗。
正如技术人员将领会到的，可能需要低于或高于上述那些的剂量。就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重性与过程和患者对疾病的素因以及主治医师的判断。
依赖于所要治疗或预防的特定病症或疾病，在本发明的组合物中也可能存在在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加治疗剂。本文所用的在正常情况下给药治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂已知为“就所治疗的疾病或病症而言适当的”。这类药物包括但不限于抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调控剂、前列腺素、抗血管过度增生化合物或者增加细菌生物对抗生素敏感性的药物。
增加细菌生物对抗生素敏感性的药物是已知的。例如，美国专利5,523,288、美国专利5,783,561和美国专利6,140,306描述了使用杀菌剂/渗透性增加蛋白(BPI)增加革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌的抗生素敏感性的方法。增加细菌生物外膜渗透性的药物已被Vaara，M.描述于Microbiological Reviews(1992)pp.395-411，革兰氏阴性细菌的致敏化已被Tsubery，H.等人描述于J.Med.Chem.(2000)pp.3085-3092。
按照一种实施方式，本发明提供抑制生物样品中回旋酶或TopoIV活性的方法，包含使所述生物样品与式I化合物或者包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物接触的步骤。
按照一种实施方式，本发明提供抑制生物样品中回旋酶和TopoIV活性的方法，包含使所述生物样品与式I化合物或者包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物接触的步骤。
按照一种实施方式，本发明提供抑制患者中回旋酶或Topo IV活性的方法，包含对所述患者给予式I化合物或者包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物的步骤。
按照一种实施方式，本发明提供抑制患者中回旋酶和Topo IV活性的方法，包含对所述患者给予式I化合物或者包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物的步骤。
按照另一种实施方式，本发明提供抑制生物样品中Topo IV的方法。
按照另一种实施方式，本发明提供降低生物样品中细菌数量的方法。
按照另一种实施方式，本发明提供降低患者中细菌数量的方法，包含对所述患者给予式I化合物或者包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物的步骤。
按照另一种实施方式，本发明提供预防、治疗患者细菌感染或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给予式I化合物或者包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物的步骤。在另一种实施方式中，本发明提供这样一种方法，其中所要治疗或预防的细菌感染是以敏感性细菌生物的存在为特征的。
按照另一种实施方式，本发明的方法可用于治疗兽医领域中的患者，包括但不限于动物园、实验室和农场动物，包括灵长类、啮齿类和鸟类。所述动物的实例包括但不限于豚鼠、仓鼠、沙土鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猪、绵羊、牛、山羊、鹿、恒河猴、猴、tamarinds、无尾猿、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、鸵鸟、小鸡、火鸡、鸭和鹅。
在另一种实施方式中，本发明提供这样一种方法，其中所要治疗或预防的细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、肠杆菌(Enterobacter sps.)、变形杆菌(Proteussps.)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、Coag.Neg.Staph、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarralis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
在另一种实施方式中，本发明提供这样一种方法，其中所要治疗或预防的细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
在另一种实施方式中，本发明提供这样一种方法，其中所要治疗或预防的细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：大肠杆菌(E.coli)、卡他摩拉克氏菌(Moraxella catarralis)或流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。
在另一种实施方式中，本发明提供这样一种方法，其中所要治疗或预防的细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、氟喹诺酮耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、利奈唑胺耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、青霉素耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大环内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、氟喹诺酮耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、万古霉素耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、利奈唑胺耐受性粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、氟喹诺酮耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、万古霉素耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、利奈唑胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、氟喹诺酮耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、氨苄西林耐受性屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、大环内酯耐受性流感嗜血杆菌(Eaemophilusinfluenzae)、β-内酰胺耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、氟喹诺酮耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、β-内酰胺耐受性卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarrhalis)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、万古霉素耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、氟喹诺酮耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、大环内酯耐受性肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、异烟肼耐受性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、利福平耐受性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcocci)、氟喹诺酮耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcocci)、糖肽中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素耐受性葡萄球菌(Staphylococcus)、β-内酰胺耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、β-内酰胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酮内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酮内酯耐受性酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、大环内酯耐受性酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)或万古霉素耐受性表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)。
按照本发明方法的另一种实施方式，甲氧西林耐受性葡萄球菌(Staphylococci)选自甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(Streptococcus aureus)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)或甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcoccus)。
按照本发明方法的另一种实施方式，氟喹诺酮耐受性葡萄球菌(Staphylococci)选自氟喹诺酮耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、氟喹诺酮耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)或氟喹诺酮耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcoccus)。
按照本发明方法的另一种实施方式，糖肽耐受性葡萄球菌(Staphylococci)选自糖肽中间体耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素中间体耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素中间体耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)或杂万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
按照本发明方法的另一种实施方式，大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素耐受性葡萄球菌(Staphylococcus)是大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
按照本发明方法的另一种实施方式，利奈唑胺耐受性肠球菌(Enterococci)选自利奈唑胺耐受性粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)或利奈唑胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
按照本发明方法的另一种实施方式，糖肽耐受性肠球菌(Enterococci)选自万古霉素耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)或万古霉素耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。
按照本发明方法的另一种实施方式，β-内酰胺耐受性肠球菌(Enterococci)选自β-内酰胺耐受性粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)和β-内酰胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
按照本发明方法的另一种实施方式，青霉素耐受性链球菌(Streptococci)包括青霉素耐受性肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。
按照本发明方法的另一种实施方式，大环内酯耐受性链球菌(Streptococci)是大环内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)。
按照本发明方法的另一种实施方式，酮内酯耐受性链球菌(Streptococci)选自大环内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)和酮内酯耐受性酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)。
按照本发明方法的另一种实施方式，氟喹诺酮耐受性链球菌(Streptococci)是氟喹诺酮耐受性肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。
按照本发明方法的另一种实施方式，β-内酰胺耐受性嗜血杆菌(Haemophilus)是β-内酰胺耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)。
按照本发明方法的另一种实施方式，氟喹诺酮耐受性嗜血杆菌(Haemophilus)是氟喹诺酮耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)。
按照本发明方法的另一种实施方式，大环内酯耐受性嗜血杆菌(Haemophilus)是大环内酯耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)。
按照本发明方法的另一种实施方式，大环内酯耐受性支原体(Mycoplasma)是大环内酯耐受性肺炎支原体(Mycoplamapneumoniae)。
按照本发明方法的另一种实施方式，异烟肼耐受性分枝杆菌(Mycobacterium)是异烟肼耐受性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。
按照本发明方法的另一种实施方式，利福平耐受性分枝杆菌(Mycobacterium)是利福平耐受性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。
按照本发明方法的另一种实施方式，β-内酰胺耐受性摩拉克氏菌(Moraxella)是β-内酰胺耐受性卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarrhalis)。
按照本发明方法的另一种实施方式，细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、氟喹诺酮耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素中间体耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、利奈唑胺耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、青霉素耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大环内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、氟喹诺酮耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、万古霉素耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、利奈唑胺耐受性粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、氟喹诺酮耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、万古霉素耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、利奈唑胺耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、氟喹诺酮耐受性屎肠球菌(Enterococcus faecium)、氨苄西林耐受性屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、大环内酯耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、β-内酰胺耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、氟喹诺酮耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、β-内酰胺耐受性卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarrhalis)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、万古霉素耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、氟喹诺酮耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、大环内酯耐受性肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、异烟肼耐受性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)或利福平耐受性结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。
按照本发明方法的另一种实施方式，细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(Streptococcus aureus)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcocci)、氟喹诺酮耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、氟喹诺酮耐受性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、氟喹诺酮耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(staphylcocci)、万古霉素耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、糖肽中间体耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素中间体耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素中间体耐受性金黄色葡糖球菌(Staphylococcus aureus)、杂万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、万古霉素耐受性屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、万古霉素耐受性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、青霉素耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大环内酯耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、氟喹诺酮耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大环内酯耐受性酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)或β-内酰胺耐受性流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对患者给予一种或多种除本发明化合物以外的附加治疗性抗菌剂的步骤(例如参见http://www.fda.gov/cvm)。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对所述患者给予一种或多种附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立剂型，其中所述一种或多种附加治疗剂包括一种抗生素，选自天然青霉素、青霉素酶耐受性青霉素、抗假单孢青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、卡巴培南、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷酮、利福霉素或其他抗生素。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对所述人类给予一种或多种附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立剂型，其中所述一种或多种附加治疗剂包括一种抗生素，选自天然青霉素、青霉素酶耐受性青霉素、抗假单孢青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、卡巴培南、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷酮、利福霉素或其他抗生素。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对所述患者给予一种或多种附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立剂型，其中所述一种或多种附加治疗剂选自天然青霉素，包括苯乍生青霉素G、青霉素G和青霉素V；青霉素酶耐受性青霉素，包括氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林；抗假单孢青霉素，包括羧苄青霉素、美洛西林、pipercillin、pipercillin/哌拉西林他唑巴坦、替卡西林和替卡西林/克拉维酸；氨基青霉素，包括阿莫西林、氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦；第一代头孢菌素，包括头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氨苄和头孢拉定；第二代头孢菌素，包括头孢克洛、头孢克洛-CD、头孢孟多、头孢纳西、头孢丙烯、罗拉碳头孢和头孢呋辛；第三代头孢菌素，包括头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟和头孢曲松；第四代头孢菌素，包括头孢平；头霉素，包括头孢替坦和头孢西丁；卡巴培南，包括依米培南和美罗培南；单酰胺菌素，包括氨曲南；喹诺酮，包括西诺沙星、萘啶酮酸、噁喹酸和吡哌酸；氟喹诺酮，包括Cirpofloxacin、依诺沙星、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛米沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和施怕沙星；氨基苷，包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、壮观霉素、链霉素和妥布霉素；大环内酯，包括阿齐红霉素、克拉仙霉素和红霉素；酮内酯，包括泰利霉素；四环素，包括金霉素、去甲金霉素、多西环素、米诺环素和四环素；糖肽，包括奥利万星、替考拉宁和万古霉素；链阳性菌素，包括达福普汀/奎奴普丁；噁唑烷酮，包括利奈唑胺；利福霉素，包括Rifabutin、利福平；和其他抗生素，包括bactitracin、氯霉素、克林霉素、异烟肼、甲硝唑、多粘菌素B、吡嗪酰胺和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对所述人类给予一种或多种附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立剂型，其中所述一种或多种附加治疗剂选自天然青霉素，包括苯乍生青霉素G、青霉素G和青霉素V；青霉素酶耐受性青霉素，包括氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林；抗假单孢青霉素，包括羧苄青霉素、美洛西林、pipercillin、pipercillin/哌拉西林他唑巴坦、替卡西林和替卡西林/克拉维酸；氨基青霉素，包括阿莫西林、氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦；第一代头孢菌素，包括头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氨苄和头孢拉定；第二代头孢菌素，包括头孢克洛、头孢克洛-CD、头孢孟多、头孢纳西、头孢丙烯、罗拉碳头孢和头孢呋辛；第三代头孢菌素，包括头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟和头孢曲松；第四代头孢菌素，包括头孢平；头霉素，包括头孢替坦和头孢西丁；卡巴培南，包括依米培南和美罗培南；单酰胺菌素，包括氨曲南；喹诺酮，包括西诺沙星、萘啶酮酸、噁喹酸和吡哌酸；氟喹诺酮，包括Cirpofloxacin、依诺沙星、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛米沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和施怕沙星；氨基苷，包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、壮观霉素、链霉素和妥布霉素；大环内酯，包括阿齐红霉素、克拉仙霉素和红霉素；酮内酯，包括泰利霉素；四环素，包括金霉素、去甲金霉素、多西环素、米诺环素和四环素；糖肽，包括奥利万星、替考拉宁和万古霉素；链阳性菌素，包括达福普汀/奎奴普丁；噁唑烷酮，包括利奈唑胺；利福霉素，包括Rifabutin、利福平；和其他抗生素，包括bactitracin、氯霉素、克林霉素、异烟肼、甲硝唑、多粘菌素B、吡嗪酰胺和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对所述患者给予一种或多种附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立剂型，其中所述一种或多种附加治疗剂包括一种抗生素，选自天然青霉素，包括青霉素G；青霉素酶耐受性青霉素，包括萘夫西林和苯唑西林；抗假单孢青霉素，包括pipercillin/哌拉西林他唑巴坦；氨基青霉素，包括阿莫西林；第一代头孢菌素，包括头孢氨苄；第二代头孢菌素，包括头孢克洛、头孢克洛-CD和头孢呋辛；第三代头孢菌素，包括头孢他啶和头孢曲松；第四代头孢菌素，包括头孢平；氟喹诺酮，包括Cirpofloxacin、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；氨基苷，包括妥布霉素；大环内酯，包括阿齐红霉素和克拉仙霉素；四环素，包括多西环素；糖肽，包括万古霉素；利福霉素，包括利福平；和其他抗生素，包括异烟肼、吡嗪酰胺或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对所述人类给予一种或多种附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立剂型，其中所述一种或多种附加治疗剂包括一种抗生素，选自天然青霉素，包括青霉素G；青霉素酶耐受性青霉素，包括萘夫西林和苯唑西林；抗假单孢青霉素，包括pipercillin/哌拉西林他唑巴坦；氨基青霉素，包括阿莫西林；第一代头孢菌素，包括头孢氨苄；第二代头孢菌素，包括头孢克洛、头孢克洛-CD和头孢呋辛；第三代头孢菌素，包括头孢他啶和头孢曲松；第四代头孢菌素，包括头孢平；氟喹诺酮，包括Cirpofloxacin、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；氨基苷，包括妥布霉素；大环内酯，包括阿齐红霉素和克拉仙霉素；四环素，包括多西环素；糖肽，包括万古霉素；利福霉素，包括利福平；和其他抗生素，包括异烟肼、吡嗪酰胺或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
按照另一种实施方式，本发明提供预防、治疗患者细菌感染或者减轻其严重性的方法，其中所要治疗或预防的细菌感染选自一种或多种下列感染：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺与支气管感染、尿道感染、腹内感染、心血管感染、血流感染、脓毒病、CNS感染、皮肤与软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染。在另一种实施方式中，所要治疗的细菌感染选自一种或多种下列感染：咽炎、鼻窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、积脓、肺炎、膀胱炎与肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、与透析有关的腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、与输血有关的脓毒病、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、齿龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎或者发热性中性白细胞减少患者的感染。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防患者中敏感细菌生物的方法，其中所述方法进一步包含对所述患者给予附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立的剂型。
按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防患者中敏感细菌生物的方法，其中所述方法进一步包含对所述患者给予增加细菌生物对抗生素敏感性的药物的步骤。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对患者给予一种或多种增加细菌生物对抗生素敏感性的附加治疗剂的步骤。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对人给予一种或多种增加细菌生物对抗生素敏感性的附加治疗剂的步骤。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对患者给予一种或多种增加细菌生物对抗生素敏感性的附加治疗剂的步骤，包括生物膜抑制剂。
按照本发明的另一种实施方式，这些方法进一步包含对人给予一种或多种增加细菌生物对抗生素敏感性的附加治疗剂的步骤，包括生物膜抑制剂。
本发明的药物组合物和方法将一般可用于控制体内细菌感染。可以被本发明组合物和方法控制的细菌生物的实例包括但不限于下列生物体：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、肠杆菌(Enterobacter sps.)、变形杆菌(Proteussps.)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、Coag.Neg.Staph、流感嗜血杆菌(Haemophilus infuenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarralis)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
在另一种实施方式中，本发明的药物组合物和方法将一般可用于控制由下列生物体导致的体内细菌感染：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、Coag.Neg.Staph、流感嗜血杆菌(Haemophilus infuenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、卡他摩拉克氏菌(Moraxella catarralis)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
在另一种实施方式中，本发明的药物组合物和方法将一般可用于控制由下列生物体导致的体内细菌感染：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、Coag.Neg.Staph、炭疽杆菌(Bscillue anthracis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
这些组合物和方法将因此可用于控制、治疗或减少医院或非医院感染的进展、严重性或后果。医院和非医院感染的实例包括但不限于上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺与支气管感染、尿道感染、腹内感染、心血管感染、血流感染、脓毒病、CNS感染、皮肤与软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染。具体的细菌感染的实例包括但不限于咽炎、鼻窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、积脓、肺炎、膀胱炎与肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、与透析有关的腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、与输血有关的脓毒病、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、齿龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎或者发热性中性白细胞减少患者的感染。
术语“药学有效量”表示有效治疗或改善患者细菌感染的量。术语“预防有效量”表示有效预防或基本上减轻患者细菌感染的量。
可以按常规方式采用本发明化合物控制体内细菌感染水平和治疗或减少由细菌介导的后果的进展或严重性。本领域普通技术人员从可行的方法和技术中可以选择这类治疗方法、它们的剂量水平和要求。
例如，本发明化合物可以与药学上可接受的助剂联合对患有细菌感染或疾病的患者以药学上可接受的方式和有效减轻该感染或疾病的严重性的量给药。
作为替代选择，本发明化合物可以用在长时间治疗或保护个体免于细菌感染或疾病的组合物和方法中。在这类组合物中可以采用单独的化合物或者与其他本发明化合物一起，方式与酶抑制剂在药物组合物中的常规应用相一致。例如，本发明化合物可以与药学上可接受的助剂联合，这些助剂被常规用在疫苗中，以预防有效量给药，以长时间保护个体免于细菌感染或疾病。
式I化合物也可以与其他抗生素共同给药，以增加对各种细菌感染的治疗或预防效果。当本发明化合物与其他药物在联合疗法中给药时，它们可以先后或同时对患者给药。作为替代选择，根据本发明的药物或预防组合物包含式I化合物与另一种治疗或预防剂的组合。
上述附加治疗剂可以独立于含有抑制剂的组合物给药，作为多重剂量制度的一部分。作为替代选择，这些药物可以是单一剂型的一部分，与抑制剂一起混合在单一组合物中。
为了更充分地理解本发明，阐述下列实施例。这些实施例仅供举例说明的目的，不被解释为以任何方式限制发明的范围。
实施例
实施例1
Figure A20068004544400941
2，2-二甲基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基)-丙酰胺：向5L烧瓶装入上述代硼酸的四水合物(281.4克，960mmoles)、2-氯嘧啶(100g，874mmoles)、NaHCO3(146.8克，1.746moles)和Pd(PPh3)4(10.0克，8.72mmoles)。加入水(1L)和二甲氧基乙烷(1L)，历经1小时将混合物缓慢加热至83℃(内部温度)，同时顶部搅拌。～2小时后，全部固体已经溶解。使反应搅拌8小时。将混合物冷却至室温，搅拌过夜，此后生成浑浊的沉淀。将粗混合物用水(2L)稀释，搅拌另外2小时，此后过滤混合物，先后用水、0.1N NaOH、再用水洗涤固体。然后在50℃高真空下干燥固体，得到标题化合物(～233克)，为黄褐色粉末。
实施例2
Figure A20068004544400951
N-(4-溴-2-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺：历经1小时向室温的2，2-二甲基-N-(2-嘧啶-2-基-苯基)-丙酰胺(～117克，437mmoles)的乙酸(1L)悬液加入溴(67ml，1.31moles)的100mL乙酸溶液。将不均匀的混合物在室温下搅拌5小时，此间生成浑浊的沉淀。然后将混合物倒在冰上，用1N Na2S2O3(2L)稀释，搅拌1小时。过滤固体，重新悬浮在水(2L)中，搅拌1小时，然后过滤，再次用水洗涤。将所得固体在50℃下抽干，重新悬浮在HOAc(1L)中，用溴(22ml，430mmoles)的乙酸溶液(20mL)处理20分钟。将所得不均匀混合物搅拌5小时，然后淬灭，如上所述处理。将所得固体在50℃下真空干燥，得到标题化合物(165克)，为黄褐色粉末。
实施例3
Figure A20068004544400952
N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺：历经30分钟向5℃的N-(4-溴-2-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(32.6克，97.5mmoles)的TFA(400mL)悬液加入90％硝酸(70mL，1.46mmoles)。然后使混合物升温至室温，搅拌总计2小时。将粗反应(现在均匀)倒入冰中，形成糊状物。将混合物用水稀释至2L总体积，用500mL甲醇处理，剧烈搅拌12小时。过滤所得固体，用大量水洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到标题化合物(29.9克，81％收率)，为黄褐色固体。
实施例4
4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基胺：使N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(29.9克，78.8mmoles)的浓HCl(200mL)悬液回流8小时。然后将部分均匀的粗反应冷却至室温，用水(500mL)稀释，将所得沉淀搅拌1小时。然后过滤固体，用水洗涤，在50℃下真空干燥，得到标题化合物(21.1克，91％收率)，为橙色粉末。
实施例5
Figure A20068004544400962
2-硝基-6-嘧啶-2-基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺：将4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯基胺(1.82g，6.2mmol)、双(频哪醇代)二硼(3.144g，12.4mmol)、PdCl2dppf2(453mg，0.6mmol)与KOAc(3.03g，31mmol)在二噁烷(60ml)中的混合物在105℃下加热2.5小时。过滤反应，用二氯甲烷洗涤。合并滤液，在真空下浓缩，向残余物中加入水(100ml)。用二氯甲烷萃取(3×50ml)，干燥，浓缩，得到残余物，用乙醚-己烷洗涤，得到标题化合物(2.07g，98％)。
实施例6
Figure A20068004544400971
N-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺：向3L烧瓶装入上述代硼酸的四水合物(92.1克，314mmoles)、氯氟吡啶(37.6g，286mmoles)、NaHCO3(48.0克，572mmoles)和Pd(PPh3)4(3.3克，2.86mmoles)。加入水(300ml)和二甲氧基乙烷(300ml)，历经1小时将混合物缓慢加热至83℃(内部温度)，同时顶部搅拌。～2小时后，全部固体已经溶解。使反应搅拌10小时。将混合物冷却至室温，搅拌过夜，此后生成浑浊的胶状物。将粗混合物用水(2L)稀释，搅拌另外2小时。然后使混合物静止下来，没有搅拌，直至胶状物已经沉降至烧瓶底部。经由真空除去液相，然后用0.1N NaOH代替，搅拌15分钟。使胶状物沉降，经由真空除去液体。然后相似地将胶状物用水洗涤三次，然后以丙酮溶液转移至单颈烧瓶。在真空中浓缩混合物，与乙酸乙酯共沸五次。
实施例7
Figure A20068004544400972
N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺：历经1小时向室温的N-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(～77mmoles)的乙酸(300ml)悬液加入溴(12ml，228mmoles)的50ml乙酸溶液。将不均匀混合物在室温下搅拌5小时，此间生成浑浊的沉淀。然后将混合物倒在冰上，用1N Na2S2O3(500ml)稀释，搅拌1小时。过滤固体，重新悬浮在水(2L)中，搅拌1小时，然后过滤，再次用水洗涤。将所得固体在50℃下抽干，重新悬浮在HOAc(400ml)中，用溴(4ml，76mmoles)的乙酸溶液(20mL)处理20分钟。将所得不均匀混合物搅拌5小时，然后淬灭，如上所述处理。将所得固体在50℃下真空干燥，得到标题化合物(19.1克，72％)，为黄褐色粉末。
实施例8
Figure A20068004544400981
N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-6-硝基-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺：在0℃下，历经45分钟向N-[4-溴-2-(3-氟-吡啶-2-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(6.45克，18.4mmoles)在TFA(100ml)与TFAA(25.5ml，183.6mmole)中的悬液加入90％发烟硝酸(2.46ml，55.1mmoles)的TFA溶液(30ml)。然后将混合物在0℃下搅拌总计4小时。将粗反应(现在均匀)倒入冰中，形成糊状物。将混合物用水稀释至500ml总体积，用50mL甲醇处理，剧烈搅拌12小时。过滤所得固体，用大量水洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到标题化合物(6.1克，82％收率)，为黄褐色固体。
实施例9
2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶：将二氟代硼酸(5.4g，34.1mmoles)与2-氯嘧啶(3.0g，26.2mmoles)的乙醇(50ml)溶液用Na2CO3(3.6g，34.1mmoles)和Pd(PPh3)4(1.5g，1.31mmoles)处理，然后在回流下加热3天。然后将所得混合物用EtOAc稀释，加入硅胶，将所得浆液在室温下搅拌3小时。然后通过硅胶垫过滤粗混合物，用EtOAc洗脱，在真空中浓缩，经过快速色谱处理(硅胶，19/1-14/1-9/1-7/1己烷/EtOAc梯度)，得到标题化合物(1.38g，27％)，为白色固体。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：8.95(d，2H)；7.98(m，2H)；7.57(dd，1H)；7.48(m，1H)。
实施例10
Figure A20068004544400991
2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-嘧啶：历经10秒钟经由注射器向室温的2-(3，5-二氟-苯基)-嘧啶(1.2g，6.24mmole)的H2SO4(3ml)溶液加入90％HNO3(0.375ml，9.37mmoles)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰中。然后将所得不均匀混合物用水稀释，升温至室温，过滤。用水洗涤固体，在真空中干燥，得到标题化合物(1.53g，100％)，为黄褐色固体。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：8.92(d，2H)；8.67(m，1H)；7.94(m，1H)；7.65(dd，1H)。
实施例11
Figure A20068004544400992
5-氟-2-硝基-3-嘧啶-2-基-苯基胺：在室温下，向2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-嘧啶(1.5g，6.32mmoles)的二噁烷(10ml)溶液加入tBuNH2(6.6ml，63.24mmoles)。在密封的试管中将混合物加热至100℃达10小时。然后将混合物冷却至室温，倒入水中，将固体搅拌1小时。过滤混合物，用水洗涤固体，直至滤液澄清。然后将粗产物稀释在MeOH中，加入6N HCl，将所得混合物在回流下加热3小时。将反应冷却至室温，倒入冰中。使所得不均匀混合物升温至室温，过滤，用水洗涤固体，直至滤液澄清，在真空中干燥，得到标题化合物(1.33g，90％)，为橙色粉末。1H NMR(dmso-d6，500MHz)：8.87(d，2H)；7.52(dd，1H)；7.08(dd，1H)；6.86(dd，1H)；6.60(s，2H)。
实施例12
Figure A20068004544401001
N，N-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-伪硫脲：向2-甲基-2-伪硫脲硫酸盐(2.0g，7.18mmol)在水(3ml)中的混合物加入异氰酸乙酯(1.137mL，14.37mmol)，继之以滴加6N NaOH至稳定的pH 8。在pH 8下1小时后，将两相溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，萃取到乙酸乙酯中(3×100ml)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物，为刺激性油(1.54g，92.7％)。TLC(50％乙酸乙酯/亚甲基氯)和1H NMR提示该物质是单与二酰基伪脲的混合物。1H NMR(500Mhz，CDCl3)δ1.18(m2，6H)，2.31和2.41(2s，3H)，3.28(m，4H)。
实施例13
Figure A20068004544401002
N′-乙基-N-氰基脲：向20℃的氢氧化钠溶液(1.5M水溶液，50ml，75.02mmol)加入氰酰胺(8.5g，202.25mmol)，然后历经10分钟以逐滴方式加入异氰酸乙酯(4ml，50.56mmol)。搅拌30分钟后，加入另外的氢氧化钠(3M，25ml.75.02mmol)和异氰酸乙酯(4ml，50.56mmol)。然后使所得溶液熟化最少30分钟，再直接使用，无需分离。
实施例14
Figure A20068004544401003
1-乙基-3-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(化合物I-12)：将1-(3-氨基-4-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)吡咯烷-3-醇(400mg，1.33mmol)与10％披钯碳(100mg)的乙酸乙酯/甲醇(20ml+5ml)悬液置于45psi氢压下的帕尔(Parr)氢化器中。将混合物振荡2小时，过滤，在真空中浓缩滤液。将所得残余物用缓冲液(15ml，pH＝3.5)稀释，加入19a(2.96ml，1M)。将混合物在95℃下加热3小时。将混合物用水稀释，用饱和NaHCO3碱化。收集固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到100mg化合物I-12。1H NMR+LC/MS证实与所需结构相一致(见下表3)。
实施例15
我们借助与流程1至23、实施例1至14所述基本上相似的方法和本领域已知的方法，已经制备了其他式I化合物。这些化合物的表征数据总结在下表3中，包括LC/MS(观测)和1H NMR数据。
在Micro Mass ZQ，ZMD、Quattro LC或Quattro II质谱计上分析质谱样品，以单一MS模式操作，采用电喷雾电离。利用流式注射(FIA)或色谱向质谱计引入样品。全部质谱分析的移动相由乙腈-水混合物组成，含有0.2％甲酸作为改性剂。方法A由5-45％CH3CN(0.2％甲酸)/H2O(0.2％甲酸)梯度组成。方法B由10-60％CH3CN(0.2％甲酸)/H2O(0.2％甲酸)梯度组成。方法C由10-90％CH3CN(0.2％甲酸)/H2O(0.2％甲酸)梯度组成。
用于获得所报道的保留时间的HPLC方法A如下：
柱：YMC Pro C18柱，4.6×50mm
线性梯度：10％CH3CN-H2O至90％CH3CN-H2O历经3分钟，运行时间5分钟(0.2％甲酸)
流速：1.5ml/min
检测：二极管阵列
用于获得所报道的HPLC保留时间的方法B或C如下：
柱：YMC Pro C18柱，2.0×50mm
线性梯度：5％CH3CN-H2O至45％CH3CN-H2O(方法B)或者10％CH3CN-H2O至60％CH3CN-H2O(方法C)历经5分钟，运行时间7分钟(0.2％甲酸)
流速：1.5ml/min
检测：二极管阵列
本文所用的术语“Rt(min)”表示与化合物有关的HPLC保留时间，以分钟计。
利用Bruker AMX 500仪器，在500MHz下记录1H NMR光谱。发现1H NMR数据在每种情况下均与化合物结构相一致。
表3.所选择的式I化合物的表征数据
化合物No.I-   LC/MS，Rt(min)方法A、B、C或FIA M+1(obs) 1H NMR
1 1.96(C) 300.9   (CD3OD)：8.5(s，1H)，7.9(s，1H)，7.3(s，1H)，7.0(s，1H)，6.6(d，1H)，3.9(s，3H)，3.3(q，2H)，1.2(t，3H)ppm.
2 6.68(A) 343.9   (CD3OD)：8.88(s，1H)，8.70(br s，1H)，8.33(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.58(m，1H)，3.37(q，2H)，1.25(t，3H)ppm.
3 6.32(A) 357.1   (CD3OD)：1.13(t，3H)，1.3(t，3H)3.24(q，2H)，3.37(q，2H)，7.82(s，1H)，7.82(s1H)，7.96(t，1H)，8.19(s，1H)，8.56(s，1H)，8.62(d，1H)，8.82(d，1H)，9.15(s，1H)，11.02(s，1H)
4 6.32(A) 324.9   (CD3OD)：8.73(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.62(ddd，1H)，3.37(q，2H)，1.24(t，3H)ppm.
5 1.83(C) 409.2   (DMSO-d6)：1.15(t，3H)，2.07(s，3H)，3.16-3.21(m，2H)，3.22-3.29(m，4H)，3.64-3.69(m，4H)，7.32-7.35(m，1H)，7.56(t，1H)，7.82-7.88(m，1H)，8.06-8.09(m，1H)，9.03(d，2)ppm.
6 1.96(C) 366.1   (DMSO-d6)：1.15(t，3H)，2.09-2.17(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(t，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.97(t，2H)，7.56(t，1H)，7.76(s，br.，1H)，8.15(s，1H)，8.55(s，1H)，9.05(d，2)ppm.
  7   7.64(A)   358.1   (CD3OD)：8.88(s，1H)，8.71(d，
化合物No.I-   LC/MS，Rt(min)方法A、B、C或FIA M+1(obs) 1H NMR
  1H)，8.34(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.60(ddd，1H)，4.00(s，3H)，3.38(q，2H)，1.24(t，3H)ppm.
8 5.03(B) 411.2   (CD3OD)：8.58(d，1H)，8.16(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.49(m，1H)，6.48(s，1H)，3.36(q，2H)，3.16(s，3H)，3.08(s，3H)，2.28(s，3H)，1.25(t，3H)ppm.
9 4.68(B) 399.2   (CD3OD)：9.17-7.49(m，5H)，3.49(m，1H)，3.31(m，2H)，2.70-2.51(m，5H)，1.54-1.18(m，6H)ppm.
10 4.80(B) 397.2   (CD3OD)：8.54(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，6.22(s，1H)，3.32(q，2H)，2.84(s，3H)，2.81(s，3H)，2.49(s，3H)，1.24(t，3H)ppm.
  -   -   -   -
12 1.9(C) 368   (CD3OD)：8.95(d，2H)，7.79(d，1H)，7.44(t，1H)，6.83(d，1H)，4.61(t，1H)，3.61(m，2H)，3.47(m，1H)，3.33(m，3H)，2.24(m，1H)，2.12(m，1H)，1.24(t，3H)ppm.
13 2.0(C) 411   (CD3OD)：8.70(d，1H)，8.04(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.57(m，1H)，3.48-3.13(m，5H)，3.03(s，3H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，2.18(m，2H)，1.23(t，3H)ppm.
14 2.20(A) 389   (DMSO-d6)：12.52(s，1H)；11.05(s，1H)；9.01(d，2H)；8.67(d，1H)；8.02(m，1H)；7.86(m，1H)；7.84(d，1H)；7.62(m，1H)；7.54(t，1H)；7.49(m，1H)；
化合物No.I-   LC/MS，Rt(min)方法A、B、C或FIA M+1(obs) 1H NMR
  6.90(s，1H)；4.61(s，2H)；3.24(dq，2H)；1.14(t，3H)ppm.
15 2.23(C) 301   (DMSO-d6)：12.02(s，1H)；9.97(s，1H)；9.03(d，2H)；7.89(dd，1H)；7.51(t，1H)；7.38(dd，1H)；7.25(s，1H)；3.25(dq，2H)；1.13(t，3H).ppm.
16 FIA 314.1   (CD3OD)：1.22(t，3H)，3.35(q，2H)，6.70-6.75(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.44-8.48(m，1H)ppm.
17 5.39(C) 458.2   (CDCl3)：8.20(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.34-7.27(m，6H)，7.18(br s，1H)，6.44(s，1H)，4.76(d，1H)，4.55(d，1H)，3.36-3.19(m，4H)，2.95-2.91(m，2H)，2.71(dd，2H)，2.14(br d，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.19(t，3H)ppm.
18 5.48(C) 356.2   (CD3OD)：7.81(s，1H)，7.58(s，1H)，7.38-7.29(m，7H)，6.57(t，1H)，6.42(s，1H)，4.71(s，2H)，3.57(t，2H)，3.37-3.32(q，2H)，2.95(t，2H)，1.24(t，3H)ppm.
19 4.86(C) 413.2   (CD3OD)：8.65(s，1H)，8.05(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.52(br s，1H)，3.49(m，1H)，3.36(q，2H)，3.02(s，3H)，2.91-2.70(m，2H)，2.86(s，3H)，1.42(d，3H)，1.23(t，3H)ppm.
实施例16
DNA回旋酶ATP酶测定法
联合ADP通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶的产生和NADH的氧化，测量DNA回旋酶的ATP水解活性。这种方法以前有过描述(Tamura和Gellert，1990，J.Biol.Chem.，265，21342)。
在30℃下，在含有100mM TRIS pH 7.6、1.5mM MgCl2、150mM KCl的缓冲溶液中进行ATP酶测定。联合系统含有(最终浓度)2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、1mM DTT、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。加入40nM酶和抑制剂的DMSO溶液至最终浓度为4％，使反应混合物在30℃下温育10分钟。然后加入ATP至最终浓度为0.9mM开始反应，在10分钟内测量NADH在340nm下消失的速率。从速率对抑制剂浓度曲线测定Ki值。
发现本发明化合物抑制大肠杆菌(E.coli)回旋酶。表4显示所选择的本发明化合物在大肠杆菌(E.coli)回旋酶ATP酶测定法中的Ki抑制活性范围。化合物编号对应于表2中的化合物编号。具有活性“A”的化合物提供等于或高于0.100微摩尔的Ki抑制值。具有活性“B”的化合物提供在0.050微摩尔与0.100微摩尔之间的Ki抑制值。具有活性“C”的化合物提供等于或低于0.050微摩尔的Ki抑制值。术语“ND”表示没有数据。
表4.所选择的化合物的大肠杆菌(E.coli)回旋酶Ki抑制范围
  No.I-   活性   No.I-   活性
  1   B   11   ND
  2   A   -   -
  3   C   13   C
  4   B   14   B
  5   C   15   C
  6   C   16   C
  7   C   17   A
  8   B   18   C
  9   A   19   A
  10   C
实施例17
DNA Topo IV ATP酶测定法
ATP被Topo IV酶转化为ADP反映在NADH转化为NAD+，借助340nm下的吸光度变化加以测量。在30℃缓冲液中温育Topo IV与抑制剂(4％DMSO最终浓度)达10分钟。用ATP开始反应，在Molecular DevicesSpectraMAX平板读数器上，在30℃下连续监测速率达20分钟。从速率对[抑制剂]图测定抑制常数Ki，拟合用于紧密结合抑制剂的Morrison方程。
金黄色葡萄球菌(S.Aureus)TopoIV缓冲液：100mM Tris 7.5、2mM MgCl2、200mM谷氨酸钾、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.2mM NADH、1mM DTT、4.25μg/mL线性化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶(LDH)。
大肠杆菌(E.coli)TopoIV缓冲液：100mM Tris 7.5、6mMMgCl2、20mM KCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.2mM NADH、10mM DTT、5.25μg/mL线性化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶(LDH)。
发现本发明化合物抑制金黄色葡萄球菌(S.Aureus)TopoIV。表5显示所选择的本发明化合物在金黄色葡萄球菌(S.Aureus)TopoIV抑制测定法中的Ki抑制活性范围。化合物编号对应于表2中的化合物编号。具有活性“A”的化合物提供等于或高于0.500微摩尔的Ki抑制值。具有活性“B”的化合物提供在0.250微摩尔与0.500微摩尔之间的Ki抑制值。具有活性“C”的化合物提供等于或低于0.250微摩尔的Ki抑制值。术语“ND”表示没有数据。
表5.所选择的化合物的金黄色葡萄球菌(S.Aureus)TopoIV Ki 抑制范围
  No.I-   活性   No.I-   活性
  1   ND   11   ND
  2   ND   -   -
  3   ND   13   C
  4   ND   14   A
  5   ND   15   A
  6   ND   16   A
  7   ND   17   C
  8   C   18   C
  9   A   19   A
  10   C
实施例18
液体介质中的敏感性试验
借助液体介质中的敏感性试验，也测试本发明化合物的抗微生物活性。这类测定法可以在涉及这类实践的最新NCCLS文献的指导下进行：“M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Fifth Edition(2000)”。其他出版物例如“Antibiotics inLaboratory Medicine”(Edited by V.Lorian，Publishers Williamsand Wilkins，1996)提供实验室抗生素试验的必需实践技术。本质上，将来自新鲜划线培养的平板上的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(3至7个)离散细菌集落转移至适当的营养肉汤培养基，例如MHB，对于更挑剔的生物进行适当补充。使其生长过夜至高密度，继之以稀释一千或两千倍，得到接种密度在5×105与5×106CFU/ml之间。作为替代选择，可以将新鲜挑选的集落在37℃下温育约4至8小时，直至培养物的浊度等于或超过0.5麦克法兰标准(大约1.5×108细胞/ml)，稀释至上述相同的CFU/ml。在更方便的方法中，可以利用可商购的机械装置(the BBL PROMPT System)制备接种物，该系统涉及使五个集落直接与小棍接触，在其底部含有交叉的凹槽，然后将细菌悬浮在适当体积的盐水中。将该细胞悬液稀释至适当的接种细胞密度。用于测试的肉汤由补充有50mg/L Ca2+和25mg/L Mg2+的MHB组成。如NCCLS标准M7-A5所述准备和贮存对照抗生素的标准稀释表，稀释范围通常为128μg/ml至0.015μg/ml(2倍系列稀释)。在同一天新鲜溶解和稀释供试化合物供实验；使用上述相同或相似的浓度范围。将供试化合物和对照分配至多孔平板，加入供试细菌，以便最终的接种浓度为大约5×104CFU/孔，最终体积为100μL。将平板在35℃下温育过夜(16至20小时)，肉眼检查浊度或者利用多孔平板读数器量化。终点最小抑制浓度(MIC)是使所测试的微生物(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或粪肠球菌(Enterococcus faecalis))不生长的最低药物浓度。也将这类测定结果与上述两份出版物中的相应表格进行比较，以确保抗菌活性的范围在关于这种标准化测定法可接受的范围内。
发现本发明化合物在上述金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)MIC测定法中具有抗微生物活性。表6显示所选择的本发明化合物的这些MIC测定法的结果。化合物编号对应于表2中的化合物编号。具有活性水平“C”的化合物提供小于1μg/mL的MIC。具有活性水平“B”的化合物提供在1与7μg/mL之间的MIC。具有活性水平“A”的化合物提供大于7μg/mL的MIC。
表6.所选择的化合物的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌 (Haemophilus influenzae)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)MIC 范围
  No.Ia-   金黄色葡萄球菌(S.Aureus)   肺炎链球菌(S.Pneumoniae)   流感嗜血杆菌(H.Influenzae)   粪肠球菌(E.faecalis)
  1   A   B   A   A
  2   A   A   A   A
  3   A   C   A   C
  4   A   C   A   B
  5   A   C   A   B
  6   A   C   A   B
  7   A   B   A   B
  8   A   C   A   B
  9   A   B   A   A
  10   A   C   A   C
  11   A   B   A   B
  -   -   -   -   -
  13   B   C   A   C
  14   A   C   A   B
  15   A   B   A   B
  16   A   B   A   A
  17   B   C   A   B
  18   C   C   A   C
  19   A   B   A   B
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然，我们的基本构思是可以改变的，以提供其他利用本发明产物和方法的实施方式。

Claims (50)

1.式I化合物：
Figure A2006800454440002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自氮或C-R4；
X选自氮或C-R4；
R1是Q-RX或RY；其中
Q是C1-C6脂族基，其中Q的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-代替；其中
Q可选地被1-3次独立出现的RQ取代；
R选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar1、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；其中
每个RT独立地是氢或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个RT或两个R基团与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环的环可选地被1-3次独立出现的RR、-T-Ar1、卤素、氧代基、硫代基、-ORR、-SRR、-N(RR)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RR、-CORR、-CON(RR)2、-OCORR、-NRRCORR、-SO2RR、-SO2N(RR)2或-NRRSO2RR取代；其中每个RR独立地是氢或未取代的C1-6脂族基；
T是(CH2)y；
y是0、1或2；
Ar1选自：
(a)3-8元饱和或部分不饱和环；
(b)5-6元芳基环；
(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中
Ar1可选地被1-3次独立出现的-RW、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
每次出现的RW独立地选自氢、C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-7元单环的环可选地被1-3次独立出现的RS、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORS、-SRS、-N(RS)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RS、-CORS、-CONHRS、-OCORS、-NRSCORS、-SO2RS、-SO2N(RS)2或-NRSSO2RS取代；其中RS是氢或未取代的C1-6脂族基；和
Ar3选自：
(a)3-8元饱和或部分不饱和环；
(b)5-6元芳基环；
(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中
Ar3可选地被1-3次独立出现的-RJ、氧代基、硫代基、-CO2RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-SRJ、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)N(RJ)2、-NRJC(O)RJ、-SO2RJ、-SO2N(RJ)2、-NRJSO2RJ、-NRJCON(RJ)2、-NRJCO2RJ、-CORJ、-OCORJ、-OCON(RJ)2、-SORJ、-NRJSO2N(RJ)2、-COCORJ、-COCH2CORJ、-OP(O)(ORJ)2、-P(O)(ORJ)2、-OP(O)2ORJ、-P(O)2ORJ、-PO(RJ)2或-OPO(RJ)2取代；
每次出现的RJ独立地选自氢、C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C1-6脂族基、所述3-8元或5-6元单环的环可选地被1-3次独立出现的RI、卤素、氧代基、硫代基、-ORI、-SRI、-N(RI)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RI、-CORI、-CONHRI、-OCORI、-NRICORI、-SO2R1、-SO2N(RI)2或-NRISO2RI取代；其中
RI是氢或未取代的C1-6脂族基；
RQ选自卤素、L、-(Ln)-RS、-(Ln)-N(RS)2、-(Ln)-SRS、-(Ln)-ORS、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代基、硫代基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-CF3、-(Ln)-OCF3、-CO2RS、-CORS、-OC(O)RS或-NRSC(O)RS；其中
n是0或1；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个RQ或两个RS基团或者一个RQ基团与一个R或RS基团的任意组合与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环的环可选地被1-3次独立出现的RO、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORO、-SRO、-N(RO)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RO、-CORO、-CON(RO)2、-OCORO、-NROCORO、-SO2RO、-SO2N(RO)2或-NROSO2RO取代；其中
RO是氢或未取代的C1-6脂族基；
L是C1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR5-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR5-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR5CO-、-NHC(O)O-、-NR5C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR5-、-NHSO2-、-NR5SO2-、-NHC(O)NH-、-NR5C(O)NH-、-NHC(O)NR5-、-NR5C(O)NR5、-OC(O)NH-、-OC(O)NR5-、-NHSO2NH-、-NR5SO2NH-、-NHSO2NR5-、-NR5SO2NR5-、-SO-或-SO2-代替；其中
R5选自C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的RN、-T-Ar3、卤素、氧代基、-ORN、-SRN、-N(RN)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RN、-CORN、-CON(RN)2、-OCORN、-NRNCORN、-SO2RN、-SO2N(RN)2或-NRNSO2RN取代，其中RN是氢或未取代的C1-6脂族基；或者
相同取代基或不同取代基上的任意两个R5基团与每个R5基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环可选地被1-3次独立出现的RM、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORM、-SRM、-N(RM)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RM、-CORM、-CON(RM)2、-OCORM、-NRMCORM、-SO2RM、-SO2N(RM)2或-NRMSO2RM取代；其中RM是氢或未取代的C1-6脂族基；
RX选自-R′、卤素、＝NR′、-NO2、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；其中
每次出现的R′独立地是氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
两次出现的RW、两次出现的R′或者一个RW和一个R′与它们所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
RY选自-RK、卤素、-NO2、-CN、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)2、-NR′COR′、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-COR′、-CO2R′、-OCOR′、-CON(R′)2、-OCON(R′)2、-C(R′)＝NOR′、-C(R′)＝NOH、-C(R′)＝NR′、-C(R′)＝N-N(R′)2、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-COCH2COR′、-C(O)C(O)N(R′2)R′-OP(O)(OR′)2、-P(O)(OR′)2、-OP(O)2OR′、-P(O)2OR′、-PO(R′)2或-OPO(R′)2；
RK选自氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环；或者8-12元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中的所述C1-6脂族基、C3-10环脂族基或者所述单环或二环的环可选地被1-4次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代，其中：
R+是氢、C1-6脂族基、苯基、-O(Ph)、-CH2(Ph)、-(CH2)1-2(Ph)、-CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，其中的所述脂族基团或所述苯基环R+可选地被1-3次独立出现的-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、卤素、-C1-4脂族基、-OH、-O(C1-4脂族基)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基取代，其中的所述C1-4脂族基团R+是未取代的；
R2是未取代的C1-4脂族基团；和
R3选自-Ar2、-C(O)NHRV、-C(O)N(RV)2、-C(O)RV、-CO2RV、-C(O)C(O)N(RV)2、-SO2RV、-SO2N(RV)2、-SO2NHRV、-C(RV)＝NORV、-C(RV)＝NOH或-C(RV)＝NRV；其中
每个RV独立地选自-T-Ar1或C1-6脂族基团；其中
所述C1-6脂族基团可选地被1-3个独立选自如下的基团：-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；
Ar2是5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者5-6元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氢键受体；其中
Ar2可选地被1-3次独立出现的-RW、-T-Ar1、氧代基、硫代基、-CO2RW、-ORW、-N(RW)2、-SRW、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(RW)2、-NRWC(O)RW、-SO2RW、-SO2N(RW)2、-NRWSO2RW、-NRWCON(RW)2、-NRWCO2RW、-CORW、-OCORW、-OCON(RW)2、-SORW、-NRWSO2N(RW)2、-COCORW、-COCH2CORW、-OP(O)(ORW)2、-P(O)(ORW)2、-OP(O)2ORW、-P(O)2ORW、-PO(RW)2或-OPO(RW)2取代；或者
相邻位置上的两个取代基Ar2可以一起构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述3-8元或所述5-6元环可选地被1-3次独立出现的RT、-T-Ar3、卤素、氧代基、硫代基、-ORT、-SRT、-N(RT)2、-NO2、-C1-4卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-CO2RT、-CORT、-CON(RT)2、-OCORT、-NRTCORT、-SO2RT、-SO2N(RT)2或-NRTSO2RT取代；
其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R+、-N(R+)2、-COR+、-CO2R+、-COCOR+、-COCH2COR+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+取代；和
R4选自氢或卤素；
其条件是下列化合物排除在外：
1-乙基-3-(5-(2，3-二氢-1-异丙基-2-氧代基-1H-咪唑-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；和
1-乙基-3-(5-(1，1-二甲基脲)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是Ar2。
3.根据权利要求2的化合物，其中Ar2选自下列可选被取代的环：
Figure A2006800454440009C1
Figure A2006800454440010C1
4.根据权利要求3的化合物，其中Ar2选自下列可选被取代的环：
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar2选自下列可选被取代的环：
Figure A2006800454440010C3
6.根据权利要求5的化合物，其中Ar2选自下列环：
Figure A2006800454440010C4
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar2选自下列环：
Figure A2006800454440010C5
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R2是乙基。
10.根据权利要求1-9任意一项的化合物，其中Z是C-R4。
11.根据权利要求10的化合物，其中R4是氢。
12.根据权利要求10的化合物，其中R4是卤素。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4是氟。
14.根据权利要求1-11任意一项的化合物，其中X是C-R4。
15.根据权利要求14的化合物，其中R4是氢。
16.根据权利要求14的化合物，其中R4是卤素。
17.根据权利要求16的化合物，其中R4是氟。
18.根据权利要求1-9任意一项的化合物，其中X是C-R4，Z是C-R4。
19.根据权利要求18的化合物，其中R4是氢。
20.根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中R1是RY。
21.根据权利要求20的化合物，其中RY选自-RK、卤素、-CN、-OR′、-N(R′)2、-NR′CON(R′)2、-NR′CO2R′、-CO2R′或-CON(R′)2。
22.根据权利要求21的化合物，其中RK选自氢、C1-6脂族基、C3-10环脂族基或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和单环、或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和二环环系。
23.根据权利要求21的化合物，其中RY选自：
Figure A2006800454440012C1
24.根据权利要求23的化合物，其中RY选自：
Figure A2006800454440012C2
25.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述化合物为IIa、IIb或IIc：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25的化合物，其中Z是C-R4。
27.根据权利要求26的化合物，其中R4是氢。
28.根据权利要求26的化合物，其中R4是卤素。
29.根据权利要求28的化合物，其中R4是氟。
30.根据权利要求25-29任意一项的化合物，其中R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
31.根据权利要求30的化合物，其中R2是乙基。
32.根据权利要求25-31任意一项的化合物，其中R1是RY，RY选自：
Figure A2006800454440013C1
33.根据权利要求32的化合物，其中RY选自：
34.选自如下的化合物：
Figure A2006800454440014C2
Figure A2006800454440015C1
35.组合物，包含根据权利要求1或权利要求2的化合物，和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
36.根据权利要求35的组合物，另外包含附加治疗剂，选自抗生素、抗炎剂、抗病毒剂或者增加细菌生物对抗生素敏感性的药物。
37.抑制生物样品中回旋酶或Topo IV活性的方法，包含使所述生物样品与根据权利要求1或权利要求2的化合物或者根据权利要求35的组合物接触的步骤。
38.抑制患者中回旋酶或Topo IV活性的方法，包含对所述患者给予根据权利要求1或权利要求2的化合物或者根据权利要求35的组合物的步骤。
39.抑制生物样品中回旋酶和Topo IV活性的方法，包含使所述生物样品与根据权利要求1或权利要求2的化合物或者根据权利要求35的组合物接触的步骤。
40.抑制患者中回旋酶和Topo IV活性的方法，包含对所述患者给予根据权利要求1或权利要求2的化合物或者根据权利要求35的组合物的步骤。
41.降低患者中细菌数量的方法，包含对所述患者给予根据权利要求1或权利要求2的化合物或者根据权利要求35的组合物的步骤。
42.预防、治疗患者细菌感染或者减轻其严重性的方法，包含对所述患者给予根据权利要求1或权利要求2的化合物或者根据权利要求35的组合物的步骤。
43.根据权利要求42的方法，其中所要治疗或预防的细菌感染是以敏感性细菌生物的存在为特征的。
44.根据权利要求43的方法，其中敏感性细菌生物是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、肠杆菌(Enterobacter sps.)、变形杆菌(Proteus sps.)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcesens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、Coag.Neg.Staph、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他摩拉克氏菌(Moraxellacatarralis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、Legionellapneumophila、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)或幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)。
45.根据权利要求44的方法，其中敏感性细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
46.根据权利要求44的方法，其中敏感性细菌感染是以一种或多种下列细菌的存在为特征的：大肠杆菌(E.coli)、卡他摩拉克氏菌(Moraxella catarralis)或流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。
47.根据权利要求43、44、45或46任意一项的方法，其中所要治疗或预防的细菌感染选自一种或多种下列感染：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺与支气管感染、尿道感染、腹内感染、心血管感染、血流感染、脓毒病、CNS感染、皮肤与软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染。
48.根据权利要求47的方法，其中所要治疗的细菌感染选自一种或多种下列感染：咽炎、鼻窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、积脓、肺炎、膀胱炎与肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、与透析有关的腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、与输血有关的脓毒病、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、齿龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎或者发热性中性白细胞减少患者的感染。
49.根据权利要求41或权利要求42的方法，进一步包含对所述患者给予附加治疗剂的步骤，作为与所述化合物一起的多重剂型的一部分或者作为独立的剂型。
50.根据权利要求41或权利要求42的方法，进一步包含对所述患者给予增加细菌生物对抗生素敏感性的药物的步骤。
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