CN101781293B - 一种抗菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗菌化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗菌化合物及其制备方法和应用，所述化合物为N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺，及其对映异构体、非对映异构体、混旋体、N-氧化物以及药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

Description

一种抗菌化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗菌化合物及其制备方法和应用。
背景技术
厌氧菌广泛存在于人体皮肤和腔道的深部粘膜表面，大多数对人体无害，但在组织缺血、坏死，或者需氧菌感染等情况下会诱发感染。近年来，随着抗生素研究的飞速发展，细菌耐药性的问题也日益严重，这一问题在对厌氧菌感染的治疗中也很突出。到目前为止，几乎所有的抗厌氧菌抗生素都发现了相应的耐药菌。此外，对多种抗生素同时耐药的厌氧菌，如脆弱拟杆菌属，也呈快速增加的趋势。因此研究和开发具有多种新型抗厌氧菌机制的广谱抗生素已成当务之急。
奥硝唑(Ornidazole，ONZ)为硝基咪唑类化合物，是20世纪70年代由瑞士Roche公司继甲硝唑和替硝唑后开发的第三代抗厌氧菌类药物，具有抗厌氧菌和原虫的作用。ONZ进入易感的微生物细胞后，在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电位下，其硝基易被电子传递蛋白还原成具细胞毒作用的氨基，抑制细胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破坏DNA的双螺旋结构或阻断其转录复制，从而使病原体细胞死亡。
Figure GSA00000022966300011
噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。辉瑞公司成功研制开发了第一个噁唑烷酮类抗菌剂——利奈唑酮(Linezolid)。该类药物作用于蛋白质合成的早期阶段，它可以使细菌蛋白质的合成停止于最初的起始点，这样不仅可以使细菌因不能复制而死亡，同时也因蛋白质复制被抑制而无法产生细菌毒素，且与其它抗菌药很少出现交叉耐药性。
Figure GSA00000022966300021
本发明人在奥硝唑和利奈唑酮的基础上，制备了一系列结构新颖的含硝基咪唑结构片断的噁唑烷酮类化合物，发现一种化合物具有良好的抗菌活性，并且具有抗菌谱广、副作用低、生物利用度高等特点，从而提供了一种新的治疗细菌感染，特别是厌氧菌感染的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种化学名称为N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的化合物，或其药学上可接受的盐。
其中所述的化合物可以是以下七种异构体：
化合物：N-[[-3-[3-氟-4-[4-[-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
化合物：N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
化合物：N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
化合物：N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
化合物：N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
化合物：N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
化合物：N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺；
其中所述药学上可接受的盐是与酸形成的盐，可以是无机酸或有机酸，优选的是与下列酸形成的盐：马来酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
优选的是：马来酸、盐酸、甲磺酸。
特别优选的是马来酸。
本发明的化合物，包括它们的对映异构体、非对映异构体、混旋体、N-氧化物，水合物、溶剂化物、前药、多晶型形式或其混合物。它们具备本文所述的有用性质。本发明化合物含有两个手性中心，因此存在两对对映异构体或外消旋混合物。本发明涉及具备本文所述有用性质的两对对映体以及含有2～4种异构体的混合物，
其中优选的为以下异构体，
异构体N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺(I)结构如下所示
Figure GSA00000022966300031
异构体N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺(II)，结构如下所示
Figure GSA00000022966300032
混旋体N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺(III)，结构如下所示
Figure GSA00000022966300033
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是权利要求1化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括权利要求1化合物及它们药学上可接受的盐和/或水合物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的化合物具有抗微生物感染的活性，因此它可以用作预防和/或治疗哺乳动物微生物感染的药物。
本发明的化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌感染的活性，因此它可以用作预防和/或治疗哺乳动物细菌感染的药物。
本发明的化合物具有抗细菌感染特别是抗厌氧菌感染的活性，因此它可以用作预防和/或治疗哺乳动物厌氧菌感染的药物。
本发明的化合物具有抗微生物感染特别是抗厌氧菌感染活性，因此，它可以用作制备治疗哺乳动物厌氧菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物厌氧菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
治疗微生物特别是厌氧菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2～4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
本发明还提供的本发明化合物，或其药学上可接受的盐的制备方法。应当理解，本发明的化合物的对映异构体，非对映异构体，混旋体，N-氧化物，也可以按照本发明中的合成路线，应用相应的手性中间体或外消旋中间体制备得到。
下面的合成路线描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。所述制备方法包括以下几个步骤：
Figure GSA00000022966300051
1)以3，4-二氟硝基苯为原料与过量的哌嗪在极性溶剂中反应，制得到化合物C；
2)化合物C与二叔丁氧羰基二碳酸酯(Boc)2O在极性溶剂中反应，制得化合物D；
3)化合物D在三氯化铁催化下，与水合肼在极性溶剂中反应，制得化合物E；
4)化合物E与过量的氯甲酸苄酯在有机碱或无机碱存在下，在极性溶剂中反应，制得化合物F；
5)化合物F在强碱存在下，与化合物(1)在极性溶剂中反应，制得化合物G；其中，所述化合物(1)的制备方法，经过以下步骤：
i)将苯甲醛、氨水和(S)-环氧氯丙烷在极性溶剂中反应，之后除去反应溶剂，加入与水不相混溶的有机溶剂后加盐酸，水洗有机相，水层浓缩，制得化合物(1-A)；
ii)化合物(1-A)与过量的乙酸酐在有机碱或无机碱存在下，在极性溶剂中反应，制得化合物(1)；
6)化合物G与三氟乙酸在极性溶剂中反应，制得化合物H；
7)化合物H在无机碱或有机碱存在下，与化合物(2)在极性溶剂中反应，制得化合物I；
其中，所述化合物(2)的制备方法，经过以下步骤：
Figure GSA00000022966300062
a)将2-甲基-5-硝基咪唑与(S)-环氧氯丙烷在三氯化铝催化下，在极性溶剂中反应，制得化合物(2-A)；
b)化合物(2-A)在有机溶剂中与氢氧化钠水溶液反应，制得化合物(2)。
对本发明化合物进行了抗厌氧菌和需氧菌活性研究，结果如下：
1)抗厌氧菌活性研究
将受试菌接种在适合其生长的Brain Heart Infusion营养肉汤培养基的试管中中，试管密封于厌氧产气袋中置于37℃培养24h，培养后作为原菌液，用灭菌生理盐水校正浓度至0.5麦氏比浊标准，再用含10％脱纤羊血肉汤稀释1∶100(含菌量约为106cfu/ml)，涡旋混匀作为试验菌液。供试样品除菌后用Brain HeartInfusion肉汤稀释成128mg/L浓度，再半倍稀释成一系列浓度备用，最高浓度为128mg/L。
在12×8的96孔微孔稀释板每排第1～10孔各加入50μL培养基稀释成的系列浓度供试液，第11孔加入50μL培养基，第12孔中加入0.1mL培养基作为空白对照，然后在第1～10孔各加入50μL试验菌液，振摇混合后置于96孔板密封于厌氧袋中放置在37℃培养24h。
在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表1。
表1 本发明化合物体外抗厌氧菌活性                  (IC50：mg/L)
  细菌名称(菌株数)   实施例1  实施例2  实施例3   奥硝唑
  脆弱类杆菌(60株)   0.5  1  4   4
  吉氏类杆菌(20株)   1  2  2   4
  屎类杆菌(10株)   1  2  2   4
  产气荚膜梭菌(10株) 1 2 1 ＞128
  消化链球菌(60株)   0.5  2  1   2
  死亡梭杆菌(30株)   1  8  2   4
  迟缓真杆菌(20株)   0.5  2  1   ＞128
体外抗厌氧菌活性测试结果表明，本发明化合物具有比左旋奥硝唑更为优良的抗厌氧菌活性。其中，实施例1的化合物活性最优。
2)抗需氧菌活性研究
将受试菌接种在适合其生长的Mueller-Hinton(M-H)营养肉汤培养基中，于37℃培养24h，培养后作为原菌液，用灭菌生理盐水稀释，制成1∶1000的菌悬浊液作为试验菌液。供试样品除菌后用乙醇溶解，再用pH 7～8的磷酸盐缓冲溶液稀释制成供试液。然后用M-H营养肉汤培养基将供试液稀释成一系列浓度备用，最高浓度为128mg/L。
在12×8的96孔微孔稀释板每排第1～10孔各加入50μL培养基稀释成的系列浓度供试液，第11孔加入50μL培养基，第12孔中加入0.1mL培养基作为空白对照，然后在第1～10孔各加入50μL试验菌液，振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内，37℃培养18-20h。
在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表2。
表2 本发明化合物体外抗需氧菌活性                  (IC50：mg/L)
  细菌名称(菌株数)   实施例1   实施例2   实施例3   利奈唑酮
  金黄色葡萄球菌(60株) 4 16 16 8
  耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(20株) 5 8 8 8
  肺炎链球菌(60株)   2   4   4   2
  耐青霉素的肺炎链球菌(20株) 2 2 4 2
体外抗需氧菌活性测试结果表明，本发明其他化合物抗菌活性与利奈唑酮相当。但实施例1的化合物活性优于利奈唑酮。
具体实施方式：
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定，所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1 N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺马来酸盐的制备
[1]中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的制备
1)(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备
将苯甲醛59.0g(0.56mol)溶于150mL乙醇中，搅拌下，向反应液中依次滴加氨水58.0mL(0.55mol)，(S)-环氧氯丙烷58mL(0.88mol)。滴毕，35～40℃反应6h，然后将反应液降至室温继续反应12h。减压蒸出大部分溶剂，加入甲苯100mL。搅拌，将溶液升至35～40℃，滴加盐酸水溶液，滴毕，35～40℃搅拌3h。静置，分出水层，有机层水洗，合并水层。加入乙醇40mL，减压蒸除溶剂，反复加入乙醇并蒸除溶剂。残余液于-18℃冷冻过夜，析出白色固体，抽滤，用少量乙醇洗，真空干燥，得产品43.0g，收率52.7％。
2)(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的制备
将(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐40g(0.27mol)、乙酸酐60mL(0.62mol)加入100mL二氯甲烷中，滴加吡啶28mL(0.34mol)。滴毕，于35～40℃反应5h，然后继续于室温反应14h。反应完毕，向反应液中加入水50mL，冰水浴冷却，滴入47％碳酸钾水溶液800mL。滴毕，用400mL二氯甲烷分两次提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得固体，异辛烷洗涤，得白色固体43.7g，收率为88.3％。
[2](S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑的制备
1)(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-羟基-3-氯)丙基-1H-咪唑的制备
将2-甲基-5-硝基咪唑141g(1.11mol)加入846mL乙酸乙酯中，搅拌降至0℃，分批加入无水AlCl3共222g(1.67mol)，控制温度低于10℃，加毕控制温度0～10℃范围内搅拌1h；之后滴加(S)-环氧氯丙烷(154g，1.67mol)，控制温度低于10℃，加毕控制温度0～10℃范围内搅拌3h；将500mL冰水缓慢倒入反应液中，控制温度不高于30℃，加毕，于20～30℃搅拌1h；过滤，滤液分出有机层，向有机相中加入300mL水，再加入浓盐酸，调pH值为1；静置分层，取水层，于20～30℃滴加氨水调pH至7～8，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后冷冻析晶，抽滤，乙醚洗滤饼，干燥，得粗品120g。乙醇/水重结晶，得白色晶体98.4g，收率。做第二次重结晶，同样用二倍量的溶剂，得终产品81.7g，收率34％。
2)(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑的制备
将(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-羟基-3-氯)丙基-1H-咪唑110g(0.501mol)加入500mL二氯甲烷中，搅拌下滴加20％的NaOH溶液250mL，控制滴加速度，使反应液温度低于5℃。滴毕，继续反应3h。反应毕，分出CH2Cl2层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得淡黄色晶体84.1g，收率91.7％。
[3]N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的制备
1)1-(2-氟-4-硝基)苯基哌嗪的制备
将无水哌嗪25.8g(0.3mol)溶于乙腈250mL中，搅拌升温至40℃，缓慢滴加3，4-二氟硝基苯11.4mL(0.1mol)，滴毕，加热回流3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷溶解，水洗二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得红色油状物18.9g，[M+H+]：226.1。
2)1-(2-氟-4-硝基)苯基-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
将1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪22.5g(0.1mol)溶于100mL二氯甲烷中，室温下滴加二叔丁氧羰基二碳酸酯26.2g(0.12mol)，于40℃反应2h，反应毕，减压浓缩反应液，有黄色固体析出。抽滤，水洗滤饼，干燥，得产品29.6g，收率91.1％，[M+H+]：325.1。
3)3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯胺的合成：
将1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-叔丁氧羰基哌嗪32.5g(0.1mol)加入150mL二氧六环中，加入六水合三氯化铁2.4g(0.015mol)，活性碳3.6g(0.3mol)，升温至70℃，搅拌反应10min。滴加80％的水合肼62.5mL(1mol)，控制滴加速度使反应液微沸。滴毕，继续回流反应6h。反应完毕，趁热抽滤，滤液减压浓缩，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，得产品24.0g，收率81.5％，[M+H+]：295.5。
4)3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸苄酯的制备
将3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯胺29.5g(0.1mol)，吡啶11.9g(0.15mol)加入100mL丙酮中，于0～5℃滴加氯甲酸苄酯20.5g(0.12mol)，滴毕，室温继续反应6.5h，有大量黄色固体析出。抽滤，水洗滤饼，干燥，得产品29.9g，收率69.7％，[M+H+]：429.2。
5)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的合成
将叔丁醇锂18.0g(0.233mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)75mL中，控制反应温度于-5～0℃滴加甲醇9.4mL(0.257mol)，搅拌反应1h。然后向反应液中滴加(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺45.0g(0.233mol)的DMF溶液90mL，控制温度低于0℃下搅拌反应3h，得反应液A。
另将3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基氨基甲酸苄酯50.0g(0.117mol)溶于300mLDMF中，向反应液中加入叔丁醇锂9.0g(0.117mol)，室温搅拌3h，得反应液B。
控制反应温度于0～10℃，将反应液A滴入反应液B中，滴毕，于0～10℃搅拌反应2h。之后将反应液升温至18℃，继续搅拌34h。滴加冰醋酸调节反应液pH至3～4，搅拌反应30min。将反应液倒入水中，析出淡黄色固体。抽滤，水洗滤饼，得(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺粗品50.0g。粗品用石油醚/二氯甲烷混合溶剂重结晶，得产品31.0g，[M+H+]：436.2。
6)(S)-N-[[3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺10.0g(23mmol)溶于200mL干燥的二氯甲烷中，于0℃滴加三氟乙酸36mL(0.544mol)，继续搅拌反应6h。减压蒸干溶剂，残余液中加入二氯甲烷60mL，滴加三乙胺调节反应液pH至8，搅拌反应1h，析出白色固体。抽滤，二氯甲烷洗滤饼，干燥，得产品7.5g，收率97.0％，MS：[M+H]336.2。
7)N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的制备
将18g(0.132mol)碳酸钾溶于36mL蒸馏水中，溶解后加入(S)-N-[[3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺26.4g(0.079mol)及144mL丙酮，之后加入(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑12g(0.066mol)，于45℃反应5h。反应毕，于45℃活性炭脱色15min，减压蒸出丙酮，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物。加入乙醚固化，抽滤，干燥，得淡黄色产品28g，收率为82％，MS：[M+H]519.2。
[4]N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺马来酸盐的制备
取N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺粗品3g加入到21mL丙酮∶乙醇＝3∶7的混合溶剂，升温至65℃，溶解后加入顺丁烯二酸0.67g，回流10min加入活性炭，再回流15min。趁热抽滤，滤液自然冷却至室温后，冷冻析晶。抽滤，干燥得白色固体3.1g，收率为84.5％。
MS：[M+H]519.2；1H-NMR(DMSO-d6)：8.21(t，1H)，8.06(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(t，1H)，6.07(s，2H)，4.68～4.72(m，1H)，4.46(d，1H)，4.17(d，2H)，4.05(t，1H)，3.67(m，1H)，3.38(t，2H)，3.19(m，10H)，2.47(s，3H)，1.82(s，3H).
实施例2 N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺马来酸盐的制备
按照实施例1的制备方法，选择(S)-环氧氯丙烷制备得到(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，选择(R)-环氧氯丙烷制备得到(R)-2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑，再按照实施例1的制备方法得到实施例2化合物。
实施例3 N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺马来酸盐的制备
按照实施例1的制备方法，选择(S)-环氧氯丙烷制备得到(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，选择外消旋环氧氯丙烷制备得到外消旋2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑，再按照实施例1的制备方法得到实施例3化合物。
实施例4 N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[(S)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺马来酸盐的制备
按照实施例1的制备方法，选择(R)-环氧氯丙烷制备得到(R)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，选择(R)-环氧氯丙烷制备得到(R)-2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑，再按照实施例1的制备方法得到实施例4化合物。
实施例5 N-[[(R)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺马来酸盐的制备
按照实施例1的制备方法，选择(R)-环氧氯丙烷制备得到(R)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，选择(S)-环氧氯丙烷制备得到(S)-2-甲基-5-硝基-1-(2-环氧丙基)-1H-咪唑，再按照实施例1的制备方法得到实施例5化合物。
实施例1～5的化合物如表3所示。
Figure GSA00000022966300131
  苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺
本发明中式I的化合物及其对映异构体，非对映异构体，混旋体，N-氧化物，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，均可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例6：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)25g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，共灌装100瓶。
实施例7：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)25g，按照药剂学一般压片法加辅料混匀后，压制成100片。
实施例8：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)25g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料混匀后，装入100个空心胶囊。
实施例9：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例10：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
实施例11：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例1化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例12：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，与明胶等基质加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例13：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例14：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (5)

1.一种化学名称为N-[[(S)-3-[3-氟-4-[4-[(R)-2-羟基-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基]哌嗪-1-基]苯基]-2-噁唑烷酮-5-基]甲基]乙酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述药学上可接受的盐选自与下列酸形成的盐：马来酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为马来酸盐。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗哺乳动物微生物感染的药物中的应用。
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