KR20020015383A - 암의 예방제 및 치료제 - Google Patents
암의 예방제 및 치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020015383A KR20020015383A KR1020027000804A KR20027000804A KR20020015383A KR 20020015383 A KR20020015383 A KR 20020015383A KR 1020027000804 A KR1020027000804 A KR 1020027000804A KR 20027000804 A KR20027000804 A KR 20027000804A KR 20020015383 A KR20020015383 A KR 20020015383A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- linear
- branched
- cancer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
일반식 (Ⅰ)
[식 중,
X 는 벤즈이미다졸환기를 나타내고, 이 기는 1 내지 5 개의 후술하는 치환분 (a) 를 가질 수 있다.
Y 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
Z 는 티아졸리딘-2,4-디온-5-일메틸기 등을 나타낸다.
R 은 수소원자 등를 나타낸다.
m 은 1 내지 5 의 정수를 나타낸다.
치환분 (a) 는 알킬기 등을 나타낸다.]
을 갖는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 암의 치료제 및 예방제로 유용하다.
Description
본 발명에 관계되는 화합물 및 그 일반적 제조법은 일본 공개특허공보 평9-295970 호 및 EP 0745600 호 공보에 기재되어 있다. 그러나, 이들 선행기술 중에는 본 발명에 관계되는 화합물이 암세포 증식 억제작용을 한다는 기술은 없고, 또한 그 용도도 당뇨병 또는 고지혈증 등의 치료약 및 예방약 등이라는 점에서 본 발명과는 다르다.
또, WO 99/18081 호 공보에는 본 발명에 관계되는 화합물과의 공통구조로서 벤즈이미다졸환기를 갖는 화합물이 기재되어 있고, 항과산화 지질작용ㆍ5-리폭시게나아제 저해작용ㆍ혈당 강하작용을 하는 것이 실험에 의해 밝혀져 있다. 반면에 본 발명은, 본 발명에 관계되는 화합물이 인체 대장암세포ㆍ인체 폐암세포ㆍ인체 위암세포에 대해 우수한 증식 억제작용을 하는 것을 실험에 의해 밝힌 것이다.
본 발명은 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 및 치료제, 암의 예방 및 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 또는 이들의 약리적 유효량을 온혈동물 (특히, 인간) 에게 투여함으로 인한 암의 예방방법 및 치료방법에 관한 것이다.
여기서 말하는 암이란, 육종ㆍ암종류ㆍ백혈병을 가리키며, 이들에는 예컨대, 섬유육종ㆍ지방육종ㆍ골육종ㆍ혈관육종ㆍ폐암ㆍ위암ㆍ대장암ㆍ유방암ㆍ전립선암ㆍ신장암ㆍ간장암ㆍ췌장암ㆍ식도암ㆍ설암ㆍ뇌종양ㆍ후두암ㆍ방광암ㆍ난소암ㆍ급성 백혈병ㆍ만성 백혈병ㆍ림파종이 포함된다.
발명의 개시
암화학요법의 분야에서는 이미 많은 화합물이 의약품으로 실용화되고 있다. 그러나, 그 결과는 다양한 종류의 종양에 대해 반드시 충분한 것은 아닌 경우가 있다. 즉, 암세포가 암치료제에 대해 자연내성을 갖고 있는 경우가 있다. 또, 암치료제나 예방제가 부작용을 지니고 있는 경우도 있고, 또한 임상상 이들 약제의 투여에 의해 획득되는 암세포의 이들 약제에 대한 획득내성 현상이 밝혀짐에 따라, 그 임상적 응용성은 복잡화되고 있다. 이와 같은 상황 하에, 암치료의 분야에서는 항상 신규 항암성 물질의 개발이 요구되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 상기 요망에 따를 수 있는 신규인 항암성 물질을 제공하는 것에 있다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명자들은 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 합성과 그 약리활성에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 축합복소환 화합물이 우수한 암세포 증식 억제작용을 갖는 점에서, 본 발명에 관계되는 화합물이 우수한 암의 예방제 및 치료제가 됨을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 일반식 (Ⅰ)
[식 중,
X 는 벤즈이미다졸환기를 나타내고, 이 기는 1 내지 5 의 후술하는 치환분 (a) 를 가질 수 있다.
Y 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
Z 는 화학구조식
(이하, 이들을 (ⅰ) 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸기, (ⅱ) 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기, (ⅲ) 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기, (ⅳ) 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸기 및 (ⅴ) N-히드록시우레이도메틸기라고 한다)
으로 표시되는 기를 나타낸다.
R 은 수소원자, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 후술하는 치환분 (b) 를 가질 수 있는 아미노기 또는 후술하는 치환분 (c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타낸다.
m 은 1 내지 5 의 정수를 나타낸다.
여기에, 치환분 (a) 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로겐화알킬기, 니트로기, 후술하는 치환분 (b) 를 가질 수 있는 아미노기, 후술하는 치환분 (c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 또는 후술하는 치환분 (c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타낸다.
여기에, 치환분 (b) 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 탄소수 1 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실기, 탄소수 8 내지 12 의 방향지방족아실기 또는 탄소수 7 내지 11 의 방향족아실기를 나타낸다.
여기에, 치환분 (c) 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로겐화 알킬기, 치환분 (b) 를 가질 수 있는 아미노기를 나타낸다.]
을 갖는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 치료제 및 치료제이다.
상기 일반식 (Ⅰ) 의 구조를 갖는 화합물에서, 바람직하게는
(1)
X 가 1 내지 3 개의 치환분 (a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(2)
X 가 2 개의 치환분 (a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3)
Y 가 산소원자를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4)
Y 가 황원자를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5)
Z 가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기 또는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6)
Z 가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7)
R 이 수소원자, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기 또는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8)
R 이 수소원자를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9)
m 이 1 내지 3 의 정수를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10)
m 이 1 을 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11)
치환분 (a) 가 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 7 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기 또는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(12)
치환분 (a) 가 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기 또는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13)
치환분 (a) 가 메틸기, 메톡시기 또는 벤질옥시기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(14)
치환분 (b) 가 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기 또는 탄소수 1 내지 7 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(15)
치환분 (c) 가 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로겐화 알킬기 또는 아미노기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
또, 일반식 (Ⅰ) 의 구조를 갖는 화합물에서, 이하 일반식 (Ⅱ) 의 구조를 갖는 화합물도 바람직하다.
일반식 (Ⅱ)
[식 중,
X 는 벤즈이미다졸환기를 나타내고, 이 기는 1 내지 5 개의 후술하는 치환분 (a') 를 가질 수 있다.
여기에, 치환분 (a') 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 7 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기 또는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타낸다.]
를 갖는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
상기 일반식 (Ⅱ) 의 구조를 갖는 화합물에서, 치환분 (a') 의 수는 바람직하게는 1 내지 3 이며, 보다 바람직하게는 2 이다.
상기 일반식 (Ⅱ) 의 구조를 갖는 화합물에서, 치환분 (a') 으로 바람직하게는 치환분 (a) 의 바람직한 기로 예시한 상기 (12) 또는 (13) 을 들 수 있다.
본 발명의 화합물로서, 구체적으로는 다음 화합물을 들 수 있지만, 본 발명에 관계되는 화합물은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
5-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(5-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(1-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(5-아세톡시-1,4,6,7-테트라메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(6-벤질옥시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-(6-메틸티오-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,
및 이들의 약리상 허용되는 염이다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은 통상적인 방법에 따라 염으로 할 수 있다. 이와 같은 염으로, 예컨대 불소화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산의 염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염등의 무기산염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 저급알칸술폰산의 염; 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산의 염; 글루타민산, 아스파르트산과 같은 아미노산의 염; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 젖산, 글루콘산, 시트르산과 같은 카르복실산의 염을 들 수 있고, 바람직하게는 불소화 수소산, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산과 같은 할로겐화 수소산의 염이며, 보다 바람직하게는 염산염이다.
또한, 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 페놀성 수산기를 갖는 경우, 통상적인 방법에 따라 금속염으로 할 수 있다. 이와 같은 염으로서는, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리금속의 염; 칼슘, 바륨, 마그네슘과 같은 알칼리토류금속의 염; 알루미늄염 등의 무기염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에는 다양한 이성체도 포함된다. 예컨대, 상기 일반식 (Ⅰ) 의 축합복소환 화합물의 티아졸리딘환 및 옥사졸리딘환은 부제탄소를 포함하고, 또 치환기상에도 부제탄소가 존재하는 경우가 있어 광학 이성체를 갖는다.
즉, 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물에는 부제탄소에 기초하는 R 배위, S 배위인 입체 이성체가 존재한다. 그 각각, 또는 이들의 임의 비율의 화합물 모두 본 발명에 포함된다. 이와 같은 입체 이성체는 광학활성의 원료 화합물을 사용하여 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물을 합성하거나, 또는 합성한 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물을 원하는 바에 따라 통상적인 광학분할법 또는 분리법을 이용하여 광학분할함으로써 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물은 대기중에 방치해두거나 재결정함으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나, 수화물이 되는 경우가 있다. 그와 같은 수화물은 모두 본 발명에 포함되는 것이다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물은 물 이외의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있는데, 이와 같은 것도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에는 생체내에서 대사되어 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그 (prodrug)도 모두 포함하는 것이다. 당해 프로드러그로서는, 예컨대 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물이 페놀성 수산기를 갖는 경우에, 당해 수산기가 생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기에 의해 보호된 화합물을 말한다.
「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열될 수 있는 보호기」란, 인체내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열되고, 프리 페놀성 수산기 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하며, 이와 같은 유도체인지 아닌지는 래트나 마우스와 같은 실험동물에게 정맥주사로 투여하고, 그 후의 동물 체액을 조사하여 근원이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출함으로써 결정할 수 있다.
이와 같은 보호기로서는, 예컨대 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸과 같은 1-(저급지방족아실옥시)저급알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸과 같은 (저급알콕시카르보닐옥시)알킬기; 및 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 프탈리딜기를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물에서, Z 가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸, 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일메틸, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리데닐메틸, 3,5-디옥소옥사디아졸리딘-2-일메틸을 나타내는 경우, 다양한 호변 이성체의 존재가 고려된다. 예컨대, 다음과 같다.
상기 일반식 (Ⅰ) 에서는, 이들에 기초하는 호변 이성체 및 이들 이성체의 등량 및 비등량 혼합물이 모두 단일 식으로 나타나 있지만, 본 발명에서는 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 염의 투여형태로서는, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구투여, 또는 주사제, 좌제 또는 점안제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 이들의 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
여기에, 부형제로서는, 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 만니트 (mannitol), 솔비트 (sorbitol)와 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아고무; 덱스트란; 풀루란 등의 유기계 부형제, 및 경질무수규산, 합성규산 알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.
활택제로서는, 예컨대 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탤크; 콜로이드실리카; 비검, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL-로이신; 지방산 나트륨염: 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및, 상기 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예컨대 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분ㆍ셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로서는, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 디히드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있다.
교미교취제로서는, 예컨대 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용량은 증상, 연령, 투여방법 등에 따라 다른데, 예컨대 경구투여의 경우에는, 환자 (온혈동물, 특히 인간) 에 대해 1 일 당, 하한으로 0.01㎎ (바람직하게는 0.1㎎), 상한으로 2000㎎ (바람직하게는 500㎎, 보다 바람직하게는 100㎎) 을 1 회 또는 수회에 걸쳐 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 정맥내 투여의 경우에는, 성인에 대해 1 일 당, 하한으로 0.001㎎ (바람직하게는 0.01㎎), 상한으로 500㎎ (바람직하게는 50㎎) 을 1 회 또는 수회에 걸쳐 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음에 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 10.6g 및 4 N 염산-1,4-디옥산 100㎖ 의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 석출된 성적체를 여과하고 아세트산에틸로 세정하면, 11.0g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
융점: 275-277℃
실시예 2
5-[4-(6-벤질옥시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
(2-1)N-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세틸아미노]-5-벤질옥시페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 1 에서 얻은 N-(2-아미노-5-벤질옥시페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 2.29g, 참고예 6 에서 얻은 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산 1.96g, 트리에틸아민 0.97㎖ 및 무수테트라히드로푸란 100㎖ 의 혼합물에, 시아노포스폰산디에틸 1.06㎖ 를 첨가하여 실온에서 29 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하면, 4.27g 의 표기화합물의 미정제생성물을 얻을 수 있다.
(2-2)5-[4-(6-벤질옥시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
(2-1) 에서 얻은 N-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세틸아미노]-5-벤질옥시페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 4.27g 을 4 N 염산/디옥산용액 30㎖ 에 용해시켜 실온에서 19 시간 방치하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하고 석출된 결정을 여과하여, 얻은 결정을 아세트산에틸로 세정하고 진공중에서 건조시키면, 4.27g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
융점: 202-205℃
실시예 3
5-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
(3-1)N-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세틸아미노]-5-클로로페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 2 에서 얻은 N-[2-아미노-5-클로로페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 2.50g, 참고예 6 에서 얻은 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산 3.01g, 트리에틸아민 1.49㎖ 및 무수테트라히드로푸란 50㎖ 의 혼합물에, 시아노포스폰산디에틸 1.75g 을 첨가하여 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서, 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용제: n-헥산/아세트산에틸=2/1) 로 분리정제하면, 3.26g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
실리카겔 박층 크로마토그래피 (전개용제: n-헥산/아세트산에틸=2/3): Rf 값=0.41.
(3-2)5-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
(3-1) 에서 얻은 N-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세틸아미노]-5-클로로페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 3.16g 을 디옥산 30㎖ 에 용해시키고, 4 N 염산/디옥산용액 30㎖ 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한 후, 하룻밤동안 방치하였다. 석출된 결정을 여과하여 얻은 결정을 아세트산에틸로 세정하고 진공중에서 건조시키면, 2.44g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
연화점: 301-303℃
실시예 4
5-[4-(6-메틸티오-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
(4-1)N-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세틸아미노]-5-메틸티오페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 4 에서 얻은 N-(2-아미노-5-메틸티오페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 2.0g, 참고예 6 에서 얻은 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산 2.31g, 트리에틸아민 1.14㎖ 및 무수테트라히드로푸란의 혼합물 40㎖ 에, 시아노포스폰산디에틸 1.34g 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한 후, 하룻밤동안 방치하였다. 또한, 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산 0.84g, 트리에틸아민 0.3g 및 시아노포스폰산디에틸 0.49g 을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서, 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용제: n-헥산/아세트산에틸=2/1) 로 분리정제하면, 3.54g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
(4-2)5-[4-(6-메틸티오-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염
(4-1) 에서 얻은 N-[2-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세틸아미노]-5-메틸티오페닐]-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 2.54g 을 디옥산 25㎖ 에용해시키고, 4 N 염산/디옥산용액 25㎖ 를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한 후, 이틀밤동안 방치하였다. 석출된 결정을 여과하여 얻은 결정을 아세트산에틸로 세정하고 진공중에서 건조시키면, 2.98g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
연화점: 247-249℃
[참고예]
참고예 1
N-(2-아미노-5-벤질옥시페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
무수 DMF 30㎖ 에 벤질알콜 2.48㎖ 및 55% NaH 1.05g 을 첨가하고, 또한 N-(2-니트로-5-클로로페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 5.73g 을 소량씩 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응용액을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거하였다. 얻은 잔류물에 디옥산 100㎖, 물 10㎖, 하이드로설파이트나트륨 20.9g 및 탄산수소나트륨 21.0g 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: n-헥산=1:2) 로 정제하면, 2.29g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
융점: 86-89℃
참고예 2
N-(2-아미노-5-클로로페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻은 N-(2-니트로-5-클로로페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 6.0g, 디옥산 150㎖, 물 30㎖, 하이드로설파이트나트륨 14.6g 및 탄산수소나트륨 17.6g 을 첨가하여 30 분간 가열 환류시켰다. 반응용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: n-헥산=1:3) 로 정제하면, 2.98g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
실리카겔 박층 크로마토그래피 (전개용제: 아세트산에틸/n-헥산=1/3): Rf 값=0.23.
참고예 3
N-(2-니트로-5-메틸티오페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
티오메톡시드나트륨 1.47g 을 무수테트라히드로푸란 50㎖ 에 현탁하고 0℃ 로 냉각한 후, 무수테트라히드로푸란 120㎖ 에 용해한 N-(2-니트로-5-클로로페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르 6.0g 을 적가하였다. 0℃ 에서 30 분간, 실온에서 1 시간 교반한 후, 무수 DMF 30㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반, 또한, 무수 DMF 20㎖ 를 추가한 후에 티오메톡시드나트륨 0.73g 및 무수 DMF 50㎖ 를 첨가하여 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응용액을 감압 농축한 후에 물 및 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용제를 증류제거하면, 6.15g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
참고예 4
N-(2-아미노-5-메틸티오페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
참고예 3 에서 얻은 N-(2-니트로-5-메틸티오페닐)-N-메틸카르바민산 t-부틸에스테르를 무수메탄올 120㎖ 및 무수테트라히드로푸란 30㎖ 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 3.0g 을 첨가하여 수소분위기하 실온에서 강하게 교반하였다. 2 시간 30 분 후 및 4 시간 30 분 후에 10% 파라듐-탄소를 각각 1.5g 씩 추가하고, 또한 1 시간 30 분간 실온에서 교반한 후, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 또한, 10% 파라듐-탄소를 0.7g 추가하고, 수소분위기하 실온에서 1 시간 교반한 후, 10% 파라듐-탄소를 여과분리하여 반응용액을 감압 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: n-헥산=1:3) 로 정제하면, 3.61g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
실리카겔 박층 크로마토그래피 (전개용제: 아세트산에틸/n-헥산=1/3): Rf 값=0.24.
참고예 5
4-(2,4-디옥소-3-트리틸티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산 t-부틸에스테르
5-(4-히드록시벤질)-3-트리틸티아졸리딘-2,4-디온 20.0g 의 아세토니트릴 200㎖ 용액에 탄산세슘 21.0g 을 첨가하고, 이어서 브로모아세트산 t-부틸에스테르 7.4㎖ 를 첨가하여 25℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응혼합액에 물을 첨가하여 유기층을 액분리하고 감압 증류제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 추출하고, 추출액을 묽은 염산 및 물로 세정하고 감압 증류제거하면, 24.9g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
참고예 6
4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산
참고예 5 에서 얻은 4-(2,4-디옥소-3-트리틸티아졸리딘-5-일메틸)페녹시아세트산 t-부틸에스테르 6.2g 의 톨루엔 25㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산-수화물 204㎎ 을 첨가하여 3 시간 가열 환류시켰다. 가온하에서, 아세트산에틸 10㎖ 를 첨가하여 25℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하면, 2.5g 의 표기화합물을 얻을 수 있다.
[시험예]
시험예 1
인체 대장암세포 COL-2-JCK 에 대한 항종양 효과
본 발명의 시험예에 사용한 인체 대장암세포 COL-2-JCK (중분화형 선암) 는 일본 실험동물 중앙연구소로부터 고형 종양주로 구입하여, 이것을 배양세포주화한것을 사용하였다. 또, 세포의 계대유지 및 시험예에서의 실험에는 10% 의 소태아 혈청을 함유하는 D-MEM/F-12 배양액 (GIBCO 사) 을 사용하여 암세포의 배양을 실시하였다.
시험예는 이하의 순서에 따라 실시하였다. 즉, 내경 100㎜ 의 세포배양용 샬레에 콘플루언트 (confluent)의 상태로 생육한 COL-2-JCK 세포를 EDTA 및 0.05% 트립신액을 사용하여 샬레로부터 떼어내고, 배양액을 사용하여 100 세포/㎖ 의 세포밀도로 희석하였다. 이어서, 이 세포희석액을 세포배양용 6 웰 플레이트의 각 웰에 3㎖ 씩 파종하였다 (300 세포/웰). 동시에 DMSO 에 용해한 시험화합물을 최종 농도 1nM, 10nM, 100nM, 1μM 및 10μM 가 되도록 첨가하였다. 이 때, 각 웰에 첨가하는 DMSO 의 농도는 최종 농도 0.1% 가 되도록 하였다. 또, 대조군에는 0.1% DMSO 만을 첨가한 것을 두었다. 시험검체첨가 후의 세포는 5% CO2존재하 37℃ 에서 10 일간 배양을 실시하였다. 배양종료 후의 세포는 각 웰을 1 회 달베코(Dulbecco)-인산 완충생리식염수 (2 가 이온 마이너스) 로 세정하고, 그 후 0.02% 크리스탈 바이올렛함유 10% 중성 포르말린액을 1㎖ 첨가하여 5 분간 방치하고, 세포를 고정염색하였다. 고정염색 후의 세포는 물로 세정한 후 바람에 건조시키고, 화상해석장치 PCA-11 (시스템 사이언스사) 를 사용하여 고정염색된 암세포유래 콜로니 면적의 총합 (㎟) 을 산출하였다.
| 암세포유래 콜로니 면적의 총합(㎟) | ||||||
| 시험화합물 | 시험화합물의 최종 농도 | |||||
| (실시예 번호) | 0 | 1nM | 10nM | 100nM | 1μM | 10μM |
| 실시예 1 | 3311 | 2795 | 2018 | 1352 | 933 | 768 |
시험예 2
인체 폐암세포 H69 에 대한 항종양 효과
1 군 10 마리의 BALB/c 누드 마우스 (암컷, 생후 6 주) 의 피하에 인체 폐암주 H69 의 종양편 (5㎜ ×5㎜ 각) 을 이식하였다. 시험화합물은 2.5% 디메틸아세트아미드함유 5% 에멀포어생식으로 현탁하고, 이식 익일 ∼ 4 일, 7 일 ∼ 11 일, 14 일 ∼ 18 일째, 21 일 ∼ 25 일째, 28 일 ∼ 32 일째까지 1 일 1 회, 계 24 회 경구투여하였다.
효과 판정은 종양의 단경 (㎜) 및 장경 (㎜) 을 전자디지털노기스로 계측하여, 이하에 나타내는 계산식에 의해 이식 후 39 일째의 종양 증식 억제율 (GI%) 로 평가하였다.
GI(%) = (1-A/B) ×100
A: 화합물 투여군의 39 일째의 평균 종양체적 (*)
B: 무처리 대조군의 39 일째의 평균 종양체적 (*)
*: 종양체적이란, 1/2 ×[종양장경] ×[종양단경]2을 말한다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
| 시험화합물 | 투여량 (㎎/㎏) | GI (%) |
| 실시예 1 | 10 | 57 |
시험예 3
인체 위암세포 MKN-74 에 대한 항종양 효과
1 군 10 마리의 BALB/c 누드 마우스 (암컷, 생후 6 주) 의 피하에 인체 위암주 MKN-74 의 종양편 (5㎜ ×5㎜ 각) 을 이식하였다. 시험화합물은 2.5% 디메틸아세트아미드함유 5% 에멀포어생식으로 현탁하고, 이식 익일 ∼ 4 일, 7 일 ∼ 11 일, 14 일 ∼ 18 일째, 21 일 ∼ 25 일째, 28 일 ∼ 32 일째까지 1 일 1 회, 계 24 회 경구투여하였다.
효과 판정은 종양의 단경 (㎜) 및 장경 (㎜) 을 전자디지털노기스로 계측하여, 시험예 2 와 마찬가지로 이식 후 35 일째의 종양 증식 억제율 (GI%) 을 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
| 시험화합물 | 투여량 (㎎/㎏) | GI (%) |
| 실시예 1 | 10 | 76 |
시험예 1 내지 3 의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 관계되는 화합물은 우수한 암세포 증식 억제작용을 나타내는 점에서 우수한 암의 예방제 및 치료제가 되는 것이다.
특히, 시험예 3 의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 관계되는 화합물은 인체 위암세포 증식을 현저하게 억제한다. 따라서, 본 발명에 관계되는 화합물은 특히 위암에 대해 우수한 예방제 및 치료제가 되는 것이다.
[제제예]
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 제제는, 예컨대 다음 방법으로 제조할 수 있다.
제제예 1. 산제
5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 (실시예 1 의 화합물. 이하, 「화합물 A」라고 칭한다) 4g, 폴리비닐피롤리돈 10g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (상품명, TC-5E; 신에츠카가쿠코오교 (주) 제조) 0.5g 을 진동밀을 사용하여 30 분간 혼합분쇄하면, 산제를 얻을 수 있다.
제제예 2. 캡슐제
화합물 A 20g 및 폴리비닐피롤리돈 20g 을 아세톤 100g 및 에탄올 100g 의 혼합용제에 용해하고, 유동층 조립기를 사용하여 크로스카르멜로오스나트륨 200g 혼합액을 분무하면 과립을 얻을 수 있다. 이 과립 10g 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (상품명, TC-5E; 신에츠카가쿠코오교 (주) 제조) 0.1g 및 젖당 1.9g 을 혼합한다. 이어서, 젤라틴캡슐에 이 혼합물 중 0.24g 을 충전하면, 캡슐제를 얻을 수 있다. 이 캡슐제는 1 캡슐 당 0.1g 의 화합물 A 를 함유한다.
제제예 3. 정제
화합물 A 1g 및 폴리비닐피롤리돈 1g 을 아세톤 5g 및 에탄올 5g 의 혼합용제에 용해하고, 이어서 로터리 이배퍼레이터를 사용하여 감압하에서 유기용제를 증류제거한다. 이렇게 하여 얻는 고형물을 분쇄하면, 세립을 얻을 수 있다. 이 세립 1g 에 결정 셀룰로오스 0.25g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 0.25g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (상품명, TC-5E; 신에츠카가쿠코오교 (주) 제조) 0.05g, 젖당 0.18g 및 스테아르산마그네슘 0.2g 을 혼합한 후, 정제기를 사용하여타정하면 정제를 얻을 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 암세포 증식 억제작용을 갖고 있어 암세포 증식 억제작용제로 유용하다.
따라서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 암 (특히, 대장암, 폐암 및 위암) 의 예방제 및 치료제로 유용하다.
Claims (13)
- 일반식 (Ⅰ)의 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 치료제 또는 치료제[식 중,X 는 벤즈이미다졸환기를 나타내고, 이 기는 1 내지 5 개의 후술하는 치환분 (a) 를 가질 수 있다.Y 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.Z 는 화학구조식으로 표시되는 기를 나타낸다.R 은 수소원자, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 니트로기, 후술하는 치환분 (b) 를 가질 수 있는 아미노기 또는 후술하는 치환분 (c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타낸다.m 은 1 내지 5 의 정수를 나타낸다.여기에, 치환분 (a) 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로겐화알킬기, 니트로기, 후술하는 치환분 (b) 를 가질 수 있는 아미노기, 후술하는 치환분 (c) 를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 또는 후술하는 치환분 (c) 를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타낸다.여기에, 치환분 (b) 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 탄소수 1 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실기, 탄소수 8 내지 12 의 방향지방족아실기 또는 탄소수 7 내지 11 의 방향족아실기를 나타낸다.여기에, 치환분 (c) 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기,니트로기, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로겐화 알킬기, 치환분 (b) 를 가질 수 있는 아미노기를 나타낸다].
- 제 1 항에 있어서, X 가 2 개의 치환분 (a) 를 가질 수 있는 벤즈이미다졸환기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 치료제 또는 치료제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 산소원자를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 치료제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 수소원자를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 을 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환분 (a) 가 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 7 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실옥시기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기 또는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환분 (a) 가 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기 또는 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬옥시기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환분 (b) 가 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 7 내지 11 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 아르알킬기 또는 탄소수 1 내지 7 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족아실기를나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환분 (c) 가 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 할로겐화 알킬기 또는 아미노기를 나타내는 축합복소환 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 5-[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(5-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(1-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(5-아세톡시-1,4,6,7-테트라메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-벤질옥시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,5-[4-(6-메틸티오-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온,또는 이들의 약리상 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 대장암, 폐암 또는 위암의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 위암의 예방제 또는 치료제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-1999-00204476 | 1999-07-19 | ||
| JP20447699 | 1999-07-19 | ||
| PCT/JP2000/004858 WO2001005402A1 (fr) | 1999-07-19 | 2000-07-19 | Agents preventifs et therapeutiques du cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020015383A true KR20020015383A (ko) | 2002-02-27 |
Family
ID=16491170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027000804A KR20020015383A (ko) | 1999-07-19 | 2000-07-19 | 암의 예방제 및 치료제 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6569877B2 (ko) |
| EP (1) | EP1197211A4 (ko) |
| KR (1) | KR20020015383A (ko) |
| CN (1) | CN1374864A (ko) |
| AU (1) | AU760917B2 (ko) |
| BR (1) | BR0012591A (ko) |
| CA (1) | CA2379662A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ2002178A3 (ko) |
| HU (1) | HUP0202340A3 (ko) |
| IL (1) | IL147593A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02000757A (ko) |
| NO (1) | NO20020291L (ko) |
| NZ (1) | NZ516636A (ko) |
| PL (1) | PL352681A1 (ko) |
| RU (1) | RU2219928C2 (ko) |
| TR (1) | TR200200111T2 (ko) |
| WO (1) | WO2001005402A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200200316B (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9092523B2 (en) | 2005-02-28 | 2015-07-28 | Search Engine Technologies, Llc | Methods of and systems for searching by incorporating user-entered information |
| US9367606B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-06-14 | Search Engine Technologies, Llc | Search engine that applies feedback from users to improve search results |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
| WO2007100027A1 (ja) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 光学活性なチアゾリジンジオン誘導体 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3152992B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2001-04-03 | 株式会社興人 | 過酸化脂質の生成抑制及び消去用組成物 |
| CA2200598C (en) | 1994-09-28 | 1999-12-07 | Shuji Jinno | Novel anti-oxidative, tricyclic, condensed heterocyclic compound |
| JP3820601B2 (ja) * | 1995-03-27 | 2006-09-13 | 大塚製薬株式会社 | 活性酸素消去剤 |
| IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| US5814647A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms |
| KR100666887B1 (ko) | 1997-10-08 | 2007-01-10 | 상꾜 가부시키가이샤 | 치환 축합 복소환 화합물 |
| AU1507799A (en) * | 1997-12-16 | 1999-07-05 | Sankyo Company Limited | Leukemia remedy |
| US6878896B2 (en) * | 2002-07-24 | 2005-04-12 | United Parcel Service Of America, Inc. | Synchronous semi-automatic parallel sorting |
-
2000
- 2000-07-19 WO PCT/JP2000/004858 patent/WO2001005402A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 PL PL00352681A patent/PL352681A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 TR TR2002/00111T patent/TR200200111T2/xx unknown
- 2000-07-19 MX MXPA02000757A patent/MXPA02000757A/es active IP Right Grant
- 2000-07-19 IL IL14759300A patent/IL147593A0/xx unknown
- 2000-07-19 EP EP00946418A patent/EP1197211A4/en not_active Withdrawn
- 2000-07-19 RU RU2002101136/14A patent/RU2219928C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 KR KR1020027000804A patent/KR20020015383A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 BR BR0012591-1A patent/BR0012591A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 CA CA002379662A patent/CA2379662A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-19 CN CN00813067A patent/CN1374864A/zh active Pending
- 2000-07-19 NZ NZ516636A patent/NZ516636A/en unknown
- 2000-07-19 HU HU0202340A patent/HUP0202340A3/hu unknown
- 2000-07-19 CZ CZ2002178A patent/CZ2002178A3/cs unknown
- 2000-07-19 AU AU60212/00A patent/AU760917B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-14 ZA ZA200200316A patent/ZA200200316B/en unknown
- 2002-01-18 US US10/053,136 patent/US6569877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-18 NO NO20020291A patent/NO20020291L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9092523B2 (en) | 2005-02-28 | 2015-07-28 | Search Engine Technologies, Llc | Methods of and systems for searching by incorporating user-entered information |
| US10311068B2 (en) | 2005-02-28 | 2019-06-04 | Pinterest, Inc. | Methods of and systems for searching by incorporating user-entered information |
| US9367606B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-06-14 | Search Engine Technologies, Llc | Search engine that applies feedback from users to improve search results |
| US10157233B2 (en) | 2005-03-18 | 2018-12-18 | Pinterest, Inc. | Search engine that applies feedback from users to improve search results |
| US11036814B2 (en) | 2005-03-18 | 2021-06-15 | Pinterest, Inc. | Search engine that applies feedback from users to improve search results |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2002178A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CN1374864A (zh) | 2002-10-16 |
| WO2001005402A1 (fr) | 2001-01-25 |
| IL147593A0 (en) | 2002-08-14 |
| AU6021200A (en) | 2001-02-05 |
| NO20020291L (no) | 2002-03-18 |
| NO20020291D0 (no) | 2002-01-18 |
| TR200200111T2 (tr) | 2002-08-21 |
| RU2219928C2 (ru) | 2003-12-27 |
| CA2379662A1 (en) | 2001-01-25 |
| NZ516636A (en) | 2004-01-30 |
| US20020137776A1 (en) | 2002-09-26 |
| PL352681A1 (en) | 2003-09-08 |
| HUP0202340A2 (hu) | 2003-02-28 |
| EP1197211A4 (en) | 2004-09-01 |
| AU760917B2 (en) | 2003-05-22 |
| US6569877B2 (en) | 2003-05-27 |
| BR0012591A (pt) | 2002-04-09 |
| HUP0202340A3 (en) | 2006-03-28 |
| MXPA02000757A (es) | 2002-07-22 |
| EP1197211A1 (en) | 2002-04-17 |
| ZA200200316B (en) | 2003-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11485726B2 (en) | Compound for inhibiting and degrading tyrosine protein kinase ALK | |
| US10442782B2 (en) | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
| US11155561B2 (en) | Substituted glutarimides as Btk inhibitors | |
| US8394794B2 (en) | Therapeutic compounds | |
| US11236090B2 (en) | Substituted glutarimides as CDK inhibitors | |
| US20020058804A1 (en) | Prodrug activation using catalytic antibodies | |
| US20100203113A1 (en) | Wnt signalling inhibitors, and methods for making and using them | |
| CN111662294A (zh) | 一类具有降解Btk活性的化合物 | |
| US20110166191A1 (en) | 3-(2-amino-ethyl)-5-(3-cyclohexyl-propylidene)-thiazolidine-2,4-dione and its derivatives as multiple signaling pathway inhibitors and for the treatment of cancer | |
| CN113490669B (zh) | 一类具有降解Btk活性的化合物 | |
| JPH11510823A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似体 | |
| KR20020015383A (ko) | 암의 예방제 및 치료제 | |
| CN109422751B (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| US20060040909A1 (en) | Selenophene compounds | |
| US20220024916A1 (en) | Heterocyclic comipound as cdk-hdac dual pathway inhibitor | |
| JP2001089372A (ja) | 癌の予防剤及び治療剤 | |
| WO2005063748A1 (en) | β-CARBOLINE DERIVED GUANIDINE ALKALOID, TIRUCHENDURAMINE | |
| US7626025B2 (en) | Beta-carboline derived guanidine alkaloids, tiruchenduramine | |
| JP2005023048A (ja) | ３−アシル−４−アルキル−５−ヒドロキシメチルテトロン酸誘導体及びこれを有効成分とする医薬 | |
| MXPA99011996A (en) | Bis-indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |