WO2007091622A1 - 抗癌医薬組成物 - Google Patents

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Kosaku Fujiwara
Naomi Shimazaki
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an anticancer pharmaceutical composition
  • an anticancer pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione compound having a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) y activation ability as an active ingredient, and a PPAR ⁇ activation activity.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • cancer, sarcoma, or hematopoietic cancer containing as an active ingredient a compound having an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor, or a Raf kinase inhibitor
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor Raf kinase inhibitor
  • PPAR y activators are widely known to be useful as therapeutic agents for type 2 diabetes, as seen in examples such as rosiglitazone and pioglitazone.
  • PPAR ⁇ is considered to have various physiological functions such as induction of differentiation into adipocytes and regulation of energy metabolism in the living body (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Non-Patent Documents 1 and 2 it has been reported that PPAR ⁇ activators induce differentiation, cell cycle inhibition or apoptosis of certain cancer cells and cause cancer cell growth inhibition.
  • Non-patent Document 3, 4 and 5 cancer cell growth inhibition
  • —8- PPAR ⁇ 1 chromosomal translocation is frequently observed in thyroid cancer and PPAR ⁇ function is inactivated.
  • anticancer agents used in these combination therapies include cell-killing cancer chemotherapeutic agents and various molecularly targeted drugs that have recently been introduced to the market.
  • molecularly targeted drugs generally have fewer side effects than the former, and it is often necessary to reduce the amount of the former in order to prevent an increase in side effects in combined use. Therefore, in combination therapy, it is possible to enhance the effect by the efficacy of the molecular target drug while maximizing the effectiveness of the cell-killing cancer chemotherapeutic agent. Drug development is underway.
  • Molecular targeting drugs that are currently attracting attention include bevacizumab (trade name: Avastin), an antibody drug with angiogenesis inhibitory activity, and gefitinib (trade name: Iressa), an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • chininib trade name Tarceno
  • Sorafu-bu which has both vascular endothelial growth factor receptor (VE GFR) inhibitory activity and Raf kinase inhibitory activity, has been suggested in clinical trials.
  • VE GFR vascular endothelial growth factor receptor
  • the enhancement of the anticancer effect by combined administration is generally that the effect of combined administration is superior to the effect of each single agent (for example, non-administration). (See Patent Document 9), and even if a synergistic enhancement effect is not always obtained, it is regarded as having significant clinical significance.
  • Japanese Patent No. 3488099 discloses a thiazolidinedione compound having a novel chemical structure.
  • the compound represented by the general formula (I) contained as an active ingredient of the anticancer pharmaceutical composition of the present invention is a compound included in the compound range of the thiazolidindione compound disclosed in the publication.
  • Japanese Patent No. 3488099 describes that it has the thiazolidinedione compound power PPAR y activity disclosed in the publication and can be used as an anticancer agent.
  • this publication does not disclose any specific test data showing that this thiazolidindione compound actually has an anticancer activity.
  • a pharmaceutical composition containing this thiazolidinedione compound and a MAP kinase inhibitor has been reported (see Patent Documents 3 and 4), and this pharmaceutical composition is particularly useful for stomach cancer, lung cancer, breast cancer. It is described as being useful as a prophylactic or therapeutic agent for cancer such as colon cancer, prostate cancer, spleen cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, and liposarcoma, or as a cytostatic agent.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a part of compounds within the above-mentioned thiazolidinedione compound range and an R XR (retinoid X receptor) active agent.
  • R XR retinoid X receptor
  • a pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound and a fluorouracil antimetabolite or a platinum complex has been reported (see Patent Documents 7 and 8), and this pharmaceutical composition is particularly useful for gastric cancer. , Lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, spleen cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, cancer such as liposarcoma, or cell growth suppression .
  • this pharmaceutical composition can prevent or treat side effects such as cardiac hypertrophy, edema, fluid retention, and pleural effusion that occur when a PPAR y activator is administered,
  • side effects such as cardiac hypertrophy, edema, fluid retention, and pleural effusion that occur when a PPAR y activator is administered
  • a prophylactic or therapeutic agent for cancer such as gastric cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, spleen cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, liposarcoma, or cell growth inhibitor.
  • cancer such as gastric cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, spleen cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, liposarcoma, or cell growth inhibitor.
  • a pharmaceutical composition containing the thiazolidinedione compound and a novel sulfamide derivative having MEK inhibitory activity has been reported (see Patent Documents 11 and 12), and this pharmaceutical composition is particularly useful for gastric cancer. It is described as being useful as a prophylactic or therapeutic agent for cancer such as lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, spleen cancer, liver cancer, leukemia, head and neck cancer, and liposarcoma, or as a cytostatic agent.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 6,432,993
  • Patent Document 2 European Patent No. 1022272
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-192592
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 03/032988
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-238406
  • Patent Document 6 International Publication No. 03/053440 Pamphlet
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-83558
  • Patent Document 8 International Publication No. 03/082865 Pamphlet
  • Patent Document 9 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-83574
  • Patent Document 10 International Publication No. 2004/000356 Pamphlet
  • Patent Document 11 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2005-162727
  • Patent Document 12 International Publication No. 2004/083167 Pamphlet
  • Non-Patent Document 2 Lehmann JM, Moore LB et al.
  • An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator—activated receptor gamma. J Biol he m 1995; 270: 12953-6.
  • Non-Patent Document 3 Mueller E, Sarraf P et al. Terminal differentiation of the human breast cancer through PPAR gamma. Mol Cell 1998; 1: 465—70.
  • Non-Patent Document 4 Yoshizume T, Ohta T et al. Thiazolidinedione, a peroxisome proliferat or— activated receptor gamma ligana, inhibits growth and metastasis of HT— 29 human colon cancer cells through differentiation— promoting effects.
  • Thiazolidinedione a peroxisome proliferat or— activated receptor gamma ligana, inhibits growth and metastasis of HT— 29 human colon cancer cells through differentiation— promoting effects.
  • Non-Patent Document 5 Ray DM, Bernstein SH et al. Human multiple myeloma cells express p eroxisome proliferator— activated receptor y and undergo apoptosis upon exposure to PPAR y ligands. Clin Immunology, 2004; 113: 203-13.
  • Patent Document 6 Dwight T, Thoppe SR, et al. Involvement of the PAX8 / peroxisome proliferator— activated receptor gamma reaarangement in follicular thyroid tumors. J C lin Endocrinol Metab 2003; 88: 4440-5.
  • Non-Patent Document 7 Sarraf P, Mueller E et al. Loss— of— function mutations in PPAR gamma associated with human colon cancer.Mole Cell 1999; 3: 799-804.
  • Non-Patent Document 8 Debrock G, Vanhentenrijk V et al. A phase II trial with rosiglitazone i n liposarcoma patients. Br J Cancer 2003; 89: 1409-12.
  • Non-Patent Literature 9 Saito Tatsuo, Cancer pharmacotherapy development and effect assessment, Realize Inc., pl28-138, (1985)
  • the present inventors select a compound represented by the general formula (I), which is an active ingredient of the anticancer pharmaceutical composition of the present invention, from the compound range of the above thiazolidinedione compound, The anticancer effect of the compound represented by the general formula (I) of the invention alone was examined.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent anticancer effect in a specific cancer type.
  • the inventors of the present invention have found that a compound having PPAR y activity (particularly, the general formula (I ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof and epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor or Raf kinase inhibitor.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor a compound having PPAR y activity
  • the present inventors have found that the anticancer effect is enhanced as compared with the case where each is administered alone, thereby completing the present invention.
  • R represents a phenyl group substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group a, X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • a cyclic group a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom; a nitro group; and a cyano group.
  • Gastric cancer large intestine cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer, prostate cancer, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing's sarcoma
  • Anti-cancer pharmaceutical composition for preventing or treating liposarcoma, multiple myeloma or leukemia,
  • the scale is a phenenore group substituted with 1 to 5 substituents in which the substituent group ⁇ force is also selected
  • a pharmaceutical composition which is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing a cyclic group and a nitrogen atom, (3)
  • R is an amino group which may be substituted with 1 to 2 substituents (the substituents may be the same or different, and may be C—C alkyl, C—C aryl, and C—C
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 2 C C alkyls.
  • the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is 5-(4— (6-(4 amino-3, 5 dimethylphenoxy) 1-methyl 1H benzoy A pharmaceutical composition that is midazol-2ylmethoxy) benzyl) thiazolidine 2,4 dione dihydrochloride,
  • the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is 5- (4— (6- (3-isopropylamino-phenoxy) 1-methyl 1H benzimidazo 1-ru-2-ylmethoxy) benzyl) thiazolidine-2,4 dione dihydrochloride, a pharmaceutical composition,
  • At least one anticancer agent selected from the group consisting of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGF R) inhibitor, and a Raf kinase inhibitor, and the following general formula (I ):
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGF R vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor Raf kinase inhibitor
  • R represents a phenyl group substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group a, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • An anticancer pharmaceutical composition for preventing or treating cancer
  • the anticancer agent is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor (the agent is cetuximab, panitumumab, gefitib, erucibib or lapatib), vascular endothelium.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR Cell growth factor receptor
  • a pharmaceutical composition which is at least one selected from the group consisting of:
  • composition according to (9), wherein the anticancer agent is at least one selected from the group consisting of Gefitiv and Sorafu-buca,
  • R force may be substituted with 1 or 2 substituents (the substituents may be the same or different and may be substituted with C — C alkyl , C — C
  • c -c aralkyl group power is the group power selected.
  • a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is a group selected from the group consisting of halogen, C C alkyl and halogeno C C alkyl groups).
  • At least one compound selected from the group consisting of the compound having the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof is 5- (4 1 (6- (4 amino-3 , 5 dimethylroofenoxy) 1-methyl 1H-benzimidazole-2-ylmethoxy) monobenzyl) thiazolidine 2, 4 dione dihydrochloride, pharmaceutical composition,
  • At least one compound selected from the group consisting of the compound having the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof is 5- (4 (6- (3 isopropylamino-phenoxy) 1-methyl 1H-benzimidazole 1-2-ylmethoxy) monobenzyl) -thiazolidine mono 2,4 dione dihydrochloride pharmaceutical composition
  • the present invention provides a gastric cancer comprising the administration of a pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8) above to a warm-blooded animal (preferably a human), Provided is a method for preventing or treating colorectal cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer, prostate cancer, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, liposarcoma, multiple myeloma or leukemia.
  • the active ingredients of the pharmaceutical composition described in any one of the above (9) to (21) are selected at the same time or each active ingredient is administered at a time.
  • Consisting of carcinoma especially stomach cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer or prostate cancer
  • sarcoma especially medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma or liposarcoma
  • hematopoietic cancer especially multiple myeloma or leukemia.
  • the “norogen atom” in the definitions of the substituent groups ⁇ and j8 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, Preferable is a fluorine atom.
  • "C — C alkyl group” in the definition of substituent groups ⁇ and j8 is a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Straight chain or branched chain alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sbutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1 ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutyl, 2,3 dimethylbutyl Or in the substituent group ⁇ , preferably a methyl or t-butyl group, and in the substituent group j8, preferably a CC alkyl group, more preferably a methyl group. Or it is an ethyl group.
  • 1 6 1 represents a group in which 1 to 3 halogen atoms are bonded to an alkyl group, for example, trifluoro
  • 1 6 1 6 Indicates a group in which an alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • Particularly preferred is a methoxy group.
  • C 1 -C 4 alkylthio group in the definition of substituent group ⁇ is the above-mentioned C 1 -C 6 alkyl alkyl.
  • 1 6 1 6 represents a group in which a sulfur group is bonded to a sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, propylthiol O, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, S Butylthio, t-Butylthio
  • Pentylthio isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2 methylpentylthio, 1 methylpentylthio, 3, 3 Dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1 dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3 dimethylenobutinoretio, 2,3 dimethylenobutinoretio or 2-ethinolevylthio group And is preferably a C 1 -C alkylthio group, more preferably C
  • C is an alkylthio group, particularly preferably a methylthio group.
  • an amino group which may be substituted with one or two groups selected from substituent group y includes a C — C alkyl group, a C — C aryl group, C — C
  • Tyl 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4 dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl , 3 methylheptyl, 4 methylheptinole, 5-methinoleheptinole, 6-methinoreheptinole, 1 propinolepentinole, 2 ethinorehexyl, 5,5-dimethylhexyl, noel, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl , 5-Methyloctyl, 6-Methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-Ethylhexyl, 6,6 Dimethylheptyl, Decyl, 1-Methylnoel, 3-Methylnoel, 8-Methylnonyl, 3-Ethyloc
  • aromatic hydrocarbon groups include, for example, phenol
  • —C aryl group represents a group bonded to the C 1 -C alkyl group, for example, benzyl
  • 14 is an aralkyl group bonded to an alkyl group, and more preferably a benzyl group.
  • a carbonyl, 2-indanecarbol or 1 or 2-naphthoyl group preferably a benzoyl or naphthoyl group.
  • Group " is a C-C cycloalkyl group (optionally condensed 3- to 10-membered saturated cyclic hydrocarbon
  • Cycloheptyl, norbornyl or adamantyl group preferably C C cycl
  • the “5- to 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a nitrogen atom” includes at least one nitrogen atom, and further includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Heteroatomic group forces that also contain nuclear power 5 to 6-membered aromatic heterocycles that may contain selected heteroatoms e.g., pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazin- , A thiazolyl, an oxazolyl, an oxadiazolyl or a thiadiazolyl group), a carbocyclic group bonded to), for example, pyrrolylcarboxyl, imidazolylcarbol, pyrazolylcarbol, triazolylcarbonyl, tetrazolyl Carbonyl, nicotinol, isonicotinoyl, pyrazole carbonyl, pyrimidyl carbonate, Pyridazylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, oxazi
  • amino group optionally substituted by 1 or 2 groups selected from the substituent group ⁇ is preferably an amino group, 1 or 2
  • An amino group substituted with a substituent of the above (the substituents may be the same or different and may be a C—C alkyl group, a C—C aryl group,
  • C C aralkyl group power is also selected group. And more preferably
  • 3 is a cycloalkyl group, more preferably halogen, hydroxy, c-c alkyl and
  • Binologeno c -C alkyl force group force may be substituted with one selected group
  • Iji C cycloalkyl group more preferably fluorine, chlorine, hydroxy, methyl,
  • An adamantyl group which may be substituted by one by ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy, amino, methylamino or dimethylamino, particularly preferably an adamantyl group.
  • the C aryl moiety has the same meaning as described above, preferably from the substituent group j8.
  • a c -c aryl group which may be substituted one by the selected group, more preferably halo.
  • a substituent group ⁇ force is a C 1 -C aryl group which may be substituted by 1 or 2 with a selected group, or may be substituted with 1 amino, more preferably fluorine, chlorine , Hydroxy
  • a phenyl group which may be substituted by one of cis, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy, amide-containing methylamino or dimethylamino, particularly preferably a phenyl or 4-hydroxyphenol. Group.
  • a benzyl group which may be substituted with an optionally substituted amino, more preferably fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy, amino
  • Benzyl group which may be substituted by one with methylamino or dimethylamino, particularly preferred Is a benzyl group.
  • 6 10 6 10 6 10 represents a group in which aryl is bonded to an oxygen atom, for example, phenoxy, 1 indenyloxy, 2 induroxy, 3 induroxy, 1 naphthyloxy or 2 naphthyloxy group, preferably a phenoxy group.
  • the C — C aralkyloxy portion of the “C — C aralkyloxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected by the substituent group ⁇ force” in the definition of the substituent group a is the C ⁇
  • C represents a aralkyl group bonded to an oxygen atom, such as benzyloxy, naphthyl
  • the C C aryl thio moiety of the “substituent group ⁇ force optionally substituted by 1 to 3 C C aryl thio groups” in the definition of the substituent group a is the C C aryl
  • 6 10 6 10 6 10 represents a group in which a sulfur group is bonded to a sulfur atom, for example, phenylthio, 1 indenylthio, 2 indenylthio, 3 indenylthio, 1 naphthylthio or 2 naphthylthio group, preferably a phenylthio group It is.
  • the "CC aliphatic acyloxy group" in the definition of the substituent group a represents a group in which an oxygen atom is bonded to the CC aliphatic acyl group, and includes, for example, formyloxy, acetoxy, pionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy.
  • "4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing nitrogen atom" in the definition of substituent group a is nitrogen A heteroatom group force comprising at least one elemental atom and further comprising a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group which may contain a selected heteroatom, such as azetidul, Pyrrolidyl, imidazolidinyl, thiazolidyl, bisazolidyl, piperidinyl, monoreforinole, thiomonoreforinole, piperazinyl, homopiperazinyl, preferably pyrrolidyl, piperidyl, or morpholinyl.
  • a pyrrolidine 1-yl, piperidine 1-yl or morpholine-4-yl group is a selected heteroatom, such as azetidul, Pyrrolidyl, imidazolidinyl, thiazolidyl
  • the "5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom" in the definition of the substituent group a has the same meaning as described above, and is preferably an imidazolyl, tetrazolyl or pyridinyl group, Preferred is a pyridine-2-yl or pyridine-3-yl group.
  • R is preferably a halogen atom, a C C alkyl group, or a halogeno C C alkyl group.
  • a substituent group ⁇ force an amino group which may be substituted by 1 or 2 groups, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group containing a nitrogen atom and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom
  • a phenyl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group consisting of
  • R is more preferably an amino or an amino substituted with 1 to 2 substituents (the substituents may be the same or different and each represents a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C aryl group, and a C 2- C
  • the group power that consists of rukirka is also the group that is selected.
  • a phenyl group which may be further substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is a halogen atom, C — C alkyl)
  • R is more preferably a single amino or mono- or di-C C alkylamino group.
  • phenyl group which may be further substituted with 1 or 2 C C alkyl.
  • the present invention provides at least one anticancer agent selected from the group consisting of an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor, and a Raf kinase inhibitor, and peroxisome proliferator activity.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor a Raf kinase inhibitor
  • PPAR peroxisome proliferator activity.
  • Receptor (PPAR) Containing ⁇ -activating ability and at least one compound selected from the group consisting of pharmacologically acceptable salt strengths as active ingredients, simultaneously or separately with time
  • an anticancer pharmaceutical composition for preventing or treating carcinoma, sarcoma or hematopoietic cancer for administration.
  • Epidermal growth factor receptor refers to epidermal growth factor. It is a receptor protein that exists on the cell surface. This receptor is a transmembrane protein, and has a region having tyrosine kinase activity in the cell. It has been clarified that this receptor is expressed on the surface of many cancer cells, and overexpression is frequently observed particularly in lung cancer, breast cancer, colon cancer, spleen cancer and the like.
  • Examples of drugs that inhibit the function of epidermal growth factor receptor (EGFR) include cetuximab (trade name: Lubitux) and panitumumab as antibodies that bind to the extracellular region.
  • Examples of the inhibitor for tyrosine kinase activity include Gefitiv (trade name Iressa), L-mouth (trade name Tarceva), and Lapatib. The L mouth tube (trade name Tarceno is preferred).
  • Vascular endothelial cell growth factor receptor is a receptor protein present on the cell surface for vascular endothelial cell growth factor.
  • This receptor is a transmembrane protein and has a region having tyrosine kinase activity in the cell.
  • This receptor is known to be mainly expressed in vascular endothelial cells, and stimulates the proliferation of vascular endothelial cells upon stimulation by vascular endothelial growth factor secreted by cancer cells. As a result, angiogenesis around the cancer tissue is enhanced and the growth of the cancer tissue is promoted.
  • bevacizumab (trade name Avastin), which is a neutralizing antibody against vascular endothelial growth factor itself, and as an inhibitor of tyrosine kinase activity , Solaf Enib, SU11248, Batarab (PTK787). Solafunib is preferred.
  • Raf kinase is a kind of serine threonine kinase that is deeply involved in cell proliferation signals and is known to play a part in the cascade that transmits proliferation signals from Ras protein, a low molecular weight G protein, into the nucleus.
  • a drug that inhibits the kinase activity of Raf is Sorafenib.
  • the compound having PPAR ⁇ activation ability which is one of the active ingredients of the anticancer pharmaceutical composition of the present invention, may be any compound that activates human PPARy by any acceptable activity. Or any compound generally recognized as a PPAR y activator or PPAR y agent. Such a PPAR y activator may be an activator of two or more PPAR subtypes.
  • Preferred PPAR activator One is non-thiazolidinedione compounds such as thiazolidinedione compounds known to be useful in the treatment of diabetes and those disclosed in US Pat. No. 6,294,580. PPAR y tactics can also be mentioned.
  • Preferred thiazolidinedione compounds include rosiglitazone and pioglitazone, which are currently commercially available, in addition to the compound having the general formula (I) of the present invention, and Japanese Patent No. 2976885 (US5886014) and Japanese Patent No. 3488099. (US6432993, EP1022272) and JP 2000 351779 (WO00 / 61581) can be mentioned.
  • Preferable non-thiazolidinedione compounds include compounds under development such as the GlaxoSmithKline compound GI262570 (farglitazar).
  • these compounds having PPARy activity particularly preferably A compound having the general formula (I) of the invention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • vascular endothelial cell growth factor receptor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention
  • Body (VEGFR) inhibitors and Raf kinase inhibitors that form salts can be converted into salts according to conventional methods, if desired, and such salts are also included in the present invention.
  • salts with acids for example, salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, Carboxylic acid salts such as maleate, oxalate, malonate, succinate, succinate, malate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc. And salts of amino acids such as glutamate and aspartate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, fumarate, Carboxylic acid salts such as maleate, oxalate, malonate, succinate, succinate, malate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • Examples of the salt with a base include a salt with an alkali metal such as a lithium salt, a sodium salt, or a potassium salt; a salt with an alkaline earth metal such as a calcium salt or a magnesium salt; And salts with organic bases such as dimethyl salt, triethylamine salt, diisopropylamine salt and cyclohexylamine salt.
  • an alkali metal such as a lithium salt, a sodium salt, or a potassium salt
  • a salt with an alkaline earth metal such as a calcium salt or a magnesium salt
  • salts with organic bases such as dimethyl salt, triethylamine salt, diisopropylamine salt and cyclohexylamine salt.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • vascular endothelial cell growth factor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention
  • Each of the child receptor (VEGFR) inhibitor and the Raf kinase inhibitor may have an optical isomer, and any of them or a mixture thereof is included in the present invention.
  • Such optical isomers can be obtained by synthesizing each isomer raw material compound or by dividing the synthesized compound using a conventional resolution method or separation method as desired.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • vascular endothelial cell growth factor receptor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention
  • the body (VEGFR) inhibitor and the Raf kinase inhibitor are each included in the present invention in terms of the forces that may exist as hydrates or solvates, respectively, or a mixture thereof.
  • the present invention relates to carcinoma (especially stomach cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer or prostate cancer), sarcoma (especially medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma or Or a method of preventing or treating hematopoietic cancer (especially multiple myeloma or leukemia).
  • carcinoma especially stomach cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer or prostate cancer
  • sarcoma especially medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma or Or a method of preventing or treating hematopoietic cancer (especially multiple myeloma or leukemia).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • “combination” refers to the use of two or more kinds of drugs.
  • a form in which each drug is administered simultaneously a form in which each drug is administered separately separately over time, a mixture
  • a form in which it is physically administered as a single composition there may be mentioned a form in which it is physically administered as a single composition.
  • administered simultaneously is not particularly limited as long as it is an administration form that can be administered at approximately the same time, but it is preferably administered as a single composition.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • a harmful agent, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor or a Raf kinase inhibitor is administered, and then, after a predetermined time, a compound having PPAR y activity or its ability Administering a pharmacologically acceptable salt.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor Administering a pharmacologically acceptable salt.
  • the anticancer pharmaceutical composition of the present invention containing a compound having the general formula (I) as an active ingredient includes gastric cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer, prostate cancer, medulloblastoma, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, liposarcoma, multiple myeloma or leukemia.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • An anticancer pharmaceutical composition containing a compound as an active ingredient and administered separately at the same time or at intervals is an anticancer agent (such as stomach cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, spleen cancer, kidney cancer, prostate cancer).
  • hematopoietic cancers such as sarcomas such as neoplastic carcinoma, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, liposarcoma or multiple myeloma .
  • Roziglitazone can be easily produced according to the method described in US5741803, and pioglitazone can be produced according to the method described in US4687777.
  • Fargritazar can be easily produced according to the method described in WO00Z08002.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • Gefitiv is obtained from AstraZeneca can do.
  • Cetuximab is EP359282, Panitumumab is W096Z33735, L-Tube is WO96Z30347, Lapatib is W099Z35146, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor Among them, bevacizumab is EP13 25932 publication, Sorafu is W099Z35146 publication, SU11248 is WO2001 / 060814 publication, Notaranifu Sakuma, WO98 / 035958 publication [the method described in this subsection! /, It can be manufactured easily.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • the compound having the general formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic agent 'ameliorating agent or prophylactic agent, itself or an appropriate Mix with pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., for example, orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories, etc. Can be administered.
  • excipients for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; crystalline cellulose Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; hydrogen phosphate Inorganic fillers such as phosphates such as calcium carbonates; sulfates such as calcium sulfates), lubricants (for example, stearic acid, calcium stearate, Metal stearates such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; Waxes; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium benzoate;
  • excipients for example,
  • Disintegrants eg, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, cellulose derivatives such as internally crosslinked sodium carboxymethyl cellulose; carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, Chemically modified denpene such as celluloses), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol) Benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.), Flavoring agents (for example, common May be mentioned are used, sweetener, acidulant, perfume, etc .;.), It is prepared in a known manner by using additives such as diluents.
  • additives such as diluents.
  • the dose may vary greatly depending on various conditions such as the activity of the drug, the symptoms of the patient (warm-blooded animals, particularly humans), age, weight, etc. For example, once in the case of oral administration Per day, 0.0005 mg / kg body weight as the lower limit, 50 mg / kg body weight as the upper limit, and once for intravenous administration, 0.0005 mg / kg body weight as the lower limit, 50 mg / kg body weight as the upper limit, 1 day It is desirable to administer several times depending on the symptoms.
  • a compound having PPAR ⁇ activation ability preferably a compound having the above general formula (I)
  • a pharmacologically acceptable salt thereof an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, Vascular endodermal growth factor receptor (VEGFR) inhibitors or Raf kinase inhibitors
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR Vascular endodermal growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitors can be individually adjusted to separate unit dosage forms or mixed to form a physically single dosage form.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor each itself or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc.
  • excipients for example, lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol Sugar derivatives such as maize starch, potato starch, alpha starch, starch derivatives such as dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextrane; organic excipients such as pullulan; and light anhydrous Silicate derivatives such as silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; hydrogen phosphate power phosphate such as calcium; carbonate such as calcium carbonate; inorganic such as sulfate such as calcium sulfate Excipients), lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; beeswax, Waxes; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate
  • excipients for example
  • Binders for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the above excipients
  • disintegrants for example, low substitution Cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; chemically modified such as carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polyvinyl pyrrolidone Starches (can include celluloses), emulsifiers (eg colloidal clays such as bentonite and bee gum); metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; sodium lauryl sulfate , Anionic surfactants such as calcium stearate; cationic surfactants such as salt benzalkonium; and non-oxygen surfactants such as polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sucrose fatty acid esters Ionic sur
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitor a compound having PPAR y activation ability or a pharmacologically acceptable salt thereof, an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor, a Raf kinase inhibitor
  • the dose ratio may vary depending on various conditions such as individual drug activity, patient symptoms, age, weight, and the like.
  • the dose depends on the activity of the drug, the symptoms of the patient (warm-blooded animals, especially humans), age, weight, etc.
  • the lower limit is 0.1 mg / kg each time.
  • Upper limit lOOmg / kg (preferably 20mg / kg)
  • lower limit 0.01mg per dose upper limit 100mg / kg (preferably 10mg / kg) 1 to 6 times per day, depending on the symptoms, at the same time or separately at different times.
  • the ratio of the dose of the compound having the ability to activate PPAR ⁇ and the epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor, or Raf kinase inhibitor is also as follows:
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
  • Raf kinase inhibitors can be in the range of 1: 1000 to 1000: 1 by weight ratio.
  • a mixture of sodium borohydride and 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 4 days.
  • the reaction mixture was concentrated, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • N (5— (3 Bromophenoxy) -2-trophenol) obtained in Reference Example 3 of Omg —N-methylcarbamic acid t-butyl ester, 0.2 ml of isobutylmethylamine, 151.
  • Omg of Tris Suspend (dibenzylideneacetone) dipalladium, 115.7 mg 2- (dicyclohexylphosphino) biphenol and 277.7 mg potassium t-butoxide in 4 ml water-free toluene at 100 ° C. Stir for 5 hours. Add water to the reaction mixture and add acetate. Extracted with chill.
  • Human gastric cancer cell lines (MKN74, MKN28) purchased from Immunobiological Research Institute, Inc.
  • MKN7 4, MKN28, ZR-75-1, SBC-1 and AsPC-1 are 10% fetal bovine serum (Neuklon Laboratories)-RPMI (Invitrogen), RD-ES is 15% fetal bovine serum (Necrolon Laboratories)-RPMI (Invitrogen), D341 Med uses 10% fetal calf serum (High clone Laboratories)-MEM ⁇ (Invitrogen), ACHN uses 10% fetal calf serum (Neugen) (Iclone Laboratories)-Using ⁇ - ⁇ (Invitrogen), SW872 using 10% fetal calf serum (Neuclonal Laboratories)-L15 (Invitrogen), ⁇ -204 using 10% fetal calf serum (Noi Clone Laboratories)-McCoy's 5A U266 was cultured using 0.5% fetal calf serum (Neuclonal Laboratories)-2 ng / mL IL-6 (Genzyme)-
  • U266 cells were cultured for 4 days. After completion of the culture, a 50% triclonal acetic acid (Wako Pure Chemical Industries) solution was added to the cell culture solution so that the final concentration was 10%, and the cells were fixed by leaving at 4 ° C for 1 hr. Thereafter, each well was washed 5 times with distilled water, and then 100 ⁇ L of 0.4% sulforhodamine B (Molecular Probes) -1% acetic acid solution was added to each well and allowed to stand for 30 minutes to stain the cells. Each well was then washed 5 times with 1% acetic acid solution and air-dried.
  • a 50% triclonal acetic acid (Wako Pure Chemical Industries) solution was added to the cell culture solution so that the final concentration was 10%, and the cells were fixed by leaving at 4 ° C for 1 hr. Thereafter, each well was washed 5 times with distilled water, and then 100 ⁇ L of 0.4% sulforhodamine B (Molecular Probes) -
  • Compound X exhibited significant growth inhibitory activity against any cancer cell. From this, compound X is human gastric cancer cell, human breast cancer cell, small cell lung cancer, spleen cancer cell, prostate cancer cell, kidney cancer cell, medulloblastoma, human sarcoma cell (rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, liposarcoma) ) Strongly suggested the possibility of antitumor activity against multiple myeloma.
  • Compound X Human white of the compound described in Production Example 8 having PPAR ⁇ activation activity
  • the cells were cultured for 5 days at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide. Thereafter, Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) was added at 40 ⁇ l / well, and after incubation for 2 hours, the absorbance A490 of each well was measured using MICROPLATE READER (BIO RAD). The average absorbance of the control group treated with DMSO was defined as 100%, and the average absorbance of each concentration-treated group of Compound X was expressed as a percentage. By subtracting 100% of this value, the cancer cell proliferation inhibitory activity of Compound X was examined.
  • Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent Promega Corp.
  • the subcultured tumor was cut into 5 mm pieces and transplanted subcutaneously into the right axilla of BALB / cA JcHiu mice using a trocar (CLEA Japan).
  • a trocar CLCA Japan
  • DMA was adjusted to a final concentration of 2.5%.
  • the cells were cultured for 7 days at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide. Thereafter, Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) was added to each 40 ⁇ L / well, cultured for 2 hours, and the absorbance A490 of each well was measured using MICROPLATE ATE READER (BIO RAD).
  • the average absorbance of the non-compound-supplemented (DMSO-treated only) control group was defined as 100%, and the average absorbance of each of the compound X and gefitinib-treated groups was expressed as a percentage. By subtracting 100% of this value, the cancer cell growth inhibitory activity of Compound X, Gefitibe, and a combination of both was examined.
  • human non-small cell lung cancer strain A549 (purchased from American Type Culture Collection), which was confirmed not to detect mouse pathogenic microorganisms by quarantine, was subcutaneously applied to the axilla of nude mouse BALB / cA JcHiu (Claire Japan).
  • the transplanted and subcultured tumor was cut into small pieces of 5 mm in size and transplanted subcutaneously into the right axilla of BALB / cA JcHiu mice using a trocar (CLEA Japan).
  • Compound X and the epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor gefitib are weighed in the required amount, and the compound described in Production Example 8 having PPAR y activity
  • the compound X) is suspended in a 0.5% -methylcellulose solution to a final concentration of 1 mg / mL, and gefiib is added to a final concentration of 10 mg / mL. It was prepared in a Tween 80 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) solution.
  • the evaluation of antitumor activity by each drug administration group was determined by the tumor volume inhibition rate. Ma The statistical significance test was performed by performing the Students' t test on the tumor volume of the non-administered control group and the drug-administered group on day 63 after transplantation. When the p-value was less than 0.05, it was considered that there was a significant difference between the two groups.
  • Gefitiv also showed significant antitumor activity with a tumor volume inhibition rate of 56%.
  • the tumor volume inhibition rate was 73%, and the antitumor activity was significantly different between the compound X monotherapy group and the gefitinib monotherapy group. An increase was observed.
  • Compound X has antitumor activity against human non-small cell lung cancer and that antitumor activity is enhanced by combined administration with an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor. It became clear.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • V EGFR vascular endothelial growth factor receptor kinase
  • a compound described in Production Example 8 having PPAR y activity against human non-small cell lung cancer strain A549 (referred to as compound X), a vascular endothelial growth factor receptor kinase (VEGFR) inhibitor, Raf kinase inhibition
  • compound X a compound described in Production Example 8 having PPAR y activity against human non-small cell lung cancer strain A549
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptor kinase
  • Raf kinase inhibition The effect of combined use with drugs was examined using cell growth inhibitory activity as an index
  • Human non-small cell lung cancer strain A549 cells were seeded at 5 ⁇ 10 2 cells / well in a 96-well plate, and various concentrations of drugs dissolved in DMSO were added at a DMSO concentration of 0.1%.
  • V EGFR vascular endothelial growth factor receptor kinase
  • the evaluation of antitumor activity by each drug administration group was determined by the tumor volume inhibition rate.
  • the statistical significance test was performed by performing the Students' t test on the tumor volume of the non-administered control group and the drug-administered group 59 days after transplantation. When the p-value was less than 0.05, it was considered that there was a significant difference between the two groups.
  • FIG. 1 On the vertical axis, the absorbance (%) of each cell after addition of Compound X to various cancer cells is plotted with the concentration (M) of Compound X added on the horizontal axis.
  • 3 is a graph showing the relationship between the concentration of compound X and cancer cell growth inhibitory activity.
  • FIG. 2 On the vertical axis, the absorbance (%) of each cell after adding Compound X to various cancer cells is plotted with the concentration (M) of Compound X added on the horizontal axis.
  • 3 is a graph showing the relationship between the concentration of compound X and cancer cell growth inhibitory activity.
  • FIG. 3 On the vertical axis, the absorbance (%) of each cell after addition of Compound X to various cancer cells is plotted with the concentration (M) of Compound X added on the horizontal axis. 3 is a graph showing the relationship between the concentration of compound X and cancer cell growth inhibitory activity.
  • FIG. 4 The vertical axis shows the tumor volume (mm 3 ) when compound X, getivib alone or both agents are used together with the transplanted cancer cells, and the horizontal axis shows the number of days after transplantation (day). This is a graph showing the relationship between the number of days of transplantation and the tumor volume.
  • FIG. 5 The vertical axis represents the tumor volume (mm 3 ) when Compound X, Sorafave alone or both were used in transplanted cancer cells, and the horizontal axis represents the number of days after transplantation (day). This is a graph showing the relationship between the number of days of transplantation and the tumor volume.

Description

明 細 書
抗癌医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ペルォキシソーム増殖因子活性ィ匕受容体 (PPAR) y活性化能を有す るチアゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する抗癌医薬組成物、並びに、 P PAR γ活性化能を有する化合物及び上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管 内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤又は Rafキナーゼ阻害剤を有効成分と して含有する、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組 成物に関する。
背景技術
[0002] PPAR y活性化剤は、ロジグリタゾン、ピオグリタゾンなどの例で見られるように 2型 糖尿病治療薬として有用であることが広く知られている。 PPAR γは、脂肪細胞への 分化誘導や生体のエネルギー代謝の調節など、多様な生理機能を有するものと考え られている（例えば、非特許文献 1、 2参照)。一方、 PPAR γ活性化剤がある種の癌 細胞に対して分化誘導、細胞周期阻害あるいはアポトーシスなどを誘導し、癌細胞 の増殖阻害を引き起こすことが報告されている (例えば、非特許文献 3、 4、 5参照)。 さらにこれらの知見にカ卩え、甲状腺癌で ΡΑΧ8— PPAR γ 1の染色体転座が高頻度 で認められ PPAR γの機能が失活していること、大腸癌で頻度は高くないものの機 能不全をもたらす点変異が認められることから、 PPAR yが癌化に抑制的に働く可能 性が示唆されてきた (例えば、特許文献 6、 7参照)。このような知見力 PPAR γ活性 ィ匕剤の癌治療における有効性の可能性が考えられ、ロジグリタゾンを用いた小規模 な癌患者に対する臨床試験が行なわれたが、十分な有効性は確認できなかった (例 えば、特許文献 8参照)。この理由についてはこれまで明らかになっていないが、ロジ グリタゾンによる抗癌効果が十分強くはな力つた可能性が高い。このことから、より強 力な抗癌効果を有する PPAR y活性化剤を見出すことは、将来の癌治療に大きく貢 献することが期待される。
[0003] 一方、近年の癌治療においては、複数の抗癌剤を併用して使用することにより、各 薬剤の単剤投与よりも有効性を増し副作用を軽減することが試みられている。これら 併用療法に用いられる抗癌剤の種類には、殺細胞性癌化学療法剤や近年市場に新 規導入されつつある様々な分子標的薬剤などがある。特に分子標的薬剤は一般的 に前者よりも副作用が低ぐ併用用法における副作用の増大を防ぐために前者の用 量を減らす必要がな 、場合が多 、。このため併用治療にぉ 、て殺細胞性癌化学療 法剤の有効性を最大限発揮させつつ分子標的薬の薬効によってその効果を増強す ることができるため、現在様々な分子を標的とした薬剤の開発が精力的に進められて いる。現在注目されている分子標的薬剤としては、血管新生阻害活性を持つ抗体医 薬であるべバシツマブ (商品名ァバスチン)、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤 であるゲフイチニブ（商品名ィレッサ）ゃェノレ口チニブ（商品名タルセノ ）などがある。 さらに現在臨床試験段階にある血管新生阻害 (血管内皮細胞増殖因子受容体 (VE GFR)阻害作用と Rafキナーゼ阻害活性を併せ持つソラフヱ-ブなども有効性が臨 床試験で示唆されており注目^^めている。このように、これら分子標的薬剤との併 用投与によって抗癌効果の増強が示されることは、癌治療を考える上で多様な治療 法の選択肢を患者に提供することを可能とし、治療成績の向上に大きく貢献する。な おここで併用投与による抗癌効果の増強とは、一般に各々の単剤投与における効果 よりも併用投与による効果が優れていることであり（例えば、非特許文献 9参照)、必ず しも相乗的な増強効果が得られなくても臨床における意義は大きいとみなされている
[0004] 特許第 3488099号公報 (その他、特許文献 1、 2参照）には、新規な化学構造を有 するチアゾリジンジオンィ匕合物が開示されている。本発明の抗癌医薬組成物の有効 成分として含有される一般式 (I)で表される化合物は、同公報に開示されるチアゾリ ジンジオンィ匕合物の化合物範囲に包含される化合物である。特許第 3488099号公 報には、同公報に開示されるチアゾリジンジオンィ匕合物力 PPAR y活性ィ匕能を有 し、抗癌剤として使用できることが記載されている。しかし、同公報には、このチアゾリ ジンジオンィ匕合物が、実際に抗癌作用を有していることを示す具体的な試験データ は、なんら開示されていない。
[0005] さらに、このチアゾリジンジオンィ匕合物と、他の薬剤とを含有する医薬組成物が報告 されている。
[0006] 例えば、このチアゾリジンジオン化合物と、 MAPキナーゼ阻害剤とを含有する医薬 組成物が報告されており（特許文献 3、 4参照）、この医薬組成物が、特に、胃癌、肺 癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脾臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のよう な癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤として有用であると記載されている。
[0007] また、上記チアゾリジンジオン化合物の化合物範囲に含まれる一部の化合物と、 R XR (レチノイド X受容体)活性ィ匕作用剤とを含有する癌を予防又は治療するための医 薬組成物が報告されており（特許文献 5、 6参照）、この医薬組成物は、特に肺癌、胃 癌又は大腸癌の治療剤又は予防剤として有用であると記載されている。
[0008] 上記チアゾリジンジオンィ匕合物とフルォロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体とを 含有する医薬組成物が報告されており（特許文献 7、 8参照）、この医薬組成物が、特 に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脾臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂 肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制として有用であると記載さ れている。
[0009] 上記チアゾリジンジオンィ匕合物と利尿剤とを含有する医薬組成物が報告されており
(特許文献 9、 10参照）、この医薬組成物が、 PPAR y活性化剤を投与した際に生じ る心肥大、浮腫、体液貯留、胸水貯留のような副作用を予防又は治療することができ 、特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脾臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌 、脂肪肉腫のような癌の予防剤若しくは治療剤又は細胞増殖抑制剤として有用であ ると記載されている。
[0010] 上記チアゾリジンジオンィ匕合物と MEK阻害活性を有する新規なスルフアミド誘導体 とを含有する医薬組成物が報告されており（特許文献 11、 12参照）、この医薬組成 物が、特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脾臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸 部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤として有用で あると記載されている。
特許文献 1：米国特許第 6432993号明細書
特許文献 2：欧州特許第 1022272号明細書 特許文献 3 :特開 2003— 192592号公報
特許文献 4 :国際公開第 03/032988号パンフレット
特許文献 5：特開 2003 - 238406号公報
特許文献 6：国際公開第 03/053440号パンフレット
特許文献 7：特開 2004— 83558号公報
特許文献 8：国際公開第 03/082865号パンフレット
特許文献 9：特開 2004— 83574号公報
特許文献 10：国際公開第 2004/000356号パンフレット
特許文献 11 :特開 2005— 162727号公報
特許文献 12：国際公開第 2004/083167号パンフレット
^^特 §午文献 1 : ¾piegelman BM. PPAR- y： Adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes, 1998; 47: 507 - 14。
非特許文献 2 : Lehmann JM, Moore LB et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a hi gh affinity ligand for peroxisome proliferator— activated receptor gamma. J Biolし he m 1995; 270: 12953-6。
非特許文献 3： Mueller E, Sarraf P et al. Terminal differentiation of the human breast cancer through PPAR gamma. Mol Cell 1998; 1: 465—70.
非特許文献 4 : Yoshizume T, Ohta T et al. Thiazolidinedione , a peroxisome proliferat or— activated receptor gamma ligana, inhibits growth and metastasis of HT— 29 human colon cancer cells through differentiation— promoting effects. Int J Oncol 2004; 25: 631-9
非特許文献 5 : Ray DM, Bernstein SH et al. Human multiple myeloma cells express p eroxisome proliferator— activated receptor y and undergo apoptosis upon exposure t o PPAR y ligands. Clin Immunology, 2004; 113: 203-13.
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非特許文献 7： Sarraf P, Mueller E et al. Loss— of— function mutations in PPAR gamma associated with human colon cancer. Mol Cell 1999; 3: 799 - 804.
非特許文献 8 : Debrock G, Vanhentenrijk V et al. A phase II trial with rosiglitazone i n liposarcoma patients. Br J Cancer 2003; 89: 1409-12.
非特許文献 9 :斎藤達雄編、癌の薬物療法開発と効果判定、株式会社リアライズ社、 pl28- 138、 (1985)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] そこで本発明者等は、上記チアゾリジンジオンィ匕合物の化合物範囲より、本発明の 抗癌医薬組成物の有効成分である一般式 (I)で表される化合物を選択し、本発明の 一般式 (I)で表される化合物単独での抗癌効果を検討した。
[0012] その結果、本発明の一般式 (I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩が 特定の癌種で優れた抗癌効果を有することを見出した。
[0013] また、本発明者等は、更に優れた抗癌作用を有する薬剤の組み合わせを模索すベ く検討した結果、 PPAR y活性ィ匕能を有する化合物 (特に、本発明の一般式 (I)で表 される化合物)又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害 剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤又は Rafキナーゼ阻害剤とを 併用投与することによって各々単剤で投与した場合よりも抗癌効果が増強されること を見出し、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
[0014] すなわち、本発明は、
( 1) 下記一般式 (I) :
[0015] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0016] [式中、
Rは、置換基群 aから選択される基で 1乃至 5個置換されたフエ-ル基を示し、 Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
[0017]
く置換基群 α >ハロゲン原子；ヒドロキシ基； C -C アルキル基；ノヽロゲノ C -C
1 6 1 6 アルキル基; C — C アルコキシ基; C — C アルキルチオ基;置換基群 γ力 選択
1 6 1 6
される基で 1又は 2個置換されてもよいアミノ基;置換基群 βから選択される基で 1乃 至 3個置換されてもよい、 C — C シクロアルキル、 C — C ァリール、 C — C ァラ
3 10 6 10 7 16 ルキル、 C C ァリールォキシ、 C C ァラルキルォキシ及び C C ァリール
6 10 7 16 6 10 チォ基; C C 脂肪族ァシルォキシ基;窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素
1 7
環基；窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基；ニトロ基;並びにシァノ基。
[0018]
<置換基群 j8 >ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C -C アルキル基、ハロゲノ C -C
1 6 1 6 アルキル基、 C C アルコキシ基、置換基群 γから選択される基で 1又は 2個置換
1 6
されてもよいアミノ基、 c - c ァリール基、及び-トロ基。
6 10
[0019]
<置換基群 T >C —C アルキル基、 C —C ァリール基、 C —C ァラルキル基、
1 10 6 10 7 16
C C 脂肪族ァシル基、 C C 芳香族ァシル基、 C C 芳香脂肪族ァシル基
1 7 7 11 8 12
、 C C シクロアルキルカルボ-ル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素
4 11
環カルボニル基。 ]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、胃癌、大 腸癌、肺癌、乳癌、脾臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイン グ肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌 医薬組成物、
(2) (1)において、尺が、置換基群 α力も選択される基で 1乃至 5個置換されたフ ェニノレ基を示し、
置換基群 α力 ハロゲン原子、 C C アルキル基、ハロゲノ C C アルキル 基、置換基群 γ力も選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を 含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基 である医薬組成物、 (3) (1)において、 Rが、 1乃至 2個の置換基で置換されてもよいァミノ (該置換基 は、同一又は異なって、 C — C アルキル、 C — C ァリール及び C — C ァラルキ
1 10 6 10 7 16 ル基力 成る群力も選択される基である。）で 1個置換され、更に、 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよいフエ-ル基 (該置換基は、ハロゲン、 C C アルキル、ハロゲ
1 6
ノ C —C アルキル及び C —C アルコキシ力 成る群から選択される基である。）で
1 6 1 6
ある医薬組成物、
(4) (1)において、 R力 ァミノ又はモノ若しくはジ C —C アルキルァミノで 1個
1 10
で置換され、更に、 1乃至 2個の C C アルキルで置換されてもよいフエ-ル基で
1 6
ある医薬組成物、
(5) (1)乃至 (4)のいずれか 1項において、 Xが、酸素原子である医薬組成物、
(6) (1)において、一般式 (I)を有する化合物が、下記力も選択される化合物であ る医薬組成物：
5— (4— (6— (3—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (3— (イソブチル—メチルーァミノ）—フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4— (イソブチル一メチルーァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (3— (ェチルーイソプロピル一ァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1 H ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4— sec ブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4—イソブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
及び
5— (4— (6— (4 アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベン ゾイミダゾール一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン、
(7) ( 1)において、一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、 5 - (4— (6 - (4 アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾィ ミダゾ一ルー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸塩 である医薬組成物、
〈8〉 ( 1)において、一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、 5 - (4— (6 - (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダゾ 一ルー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン—2, 4 ジオン · 2塩酸塩である 医薬組成物、
(9)上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGF R)阻害剤及び Rafキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも 1つの抗癌剤 と、下記一般式 (I) :
[0020] [化 2]
Figure imgf000010_0001
[0021] [式中、
Rは、置換基群 aから選択される基で 1乃至 5個置換されたフエ-ル基を示すし、 Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
[0022]
く置換基群 α >ハロゲン原子；ヒドロキシ基； C —C アルキル基；ノヽロゲノ C —C
1 6 1 6 アルキル基; C — C アルコキシ基; C — C アルキルチオ基;置換基群 γ力 選択
1 6 1 6
される基で 1又は 2個置換されてもよいアミノ基;置換基群 βから選択される基で 1乃 至 3個置換されてもよい、 C — C シクロアルキル、 C — C ァリール、 C — C ァラ
3 10 6 10 7 16 ルキル、 C C ァリールォキシ、 C C ァラルキルォキシ及び C C ァリール
6 10 7 16 6 10 チォ基; C C 脂肪族ァシルォキシ基;窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素
1 7
環基；窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基；ニトロ基;並びにシァノ基。 <置換基群 j8 >ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C -C アルキル基、ハロゲノ C -C
1 6 1 6 アルキル基、 C C アルコキシ基、置換基群 γから選択される基で 1又は 2個置換
1 6
されてもよいアミノ基、 c - c ァリール基、及び-トロ基。
6 10
<置換基群 T >C —C アルキル基、 C —C ァリール基、 C —C ァラルキル基、
1 10 6 10 7 16
C C 脂肪族ァシル基、 C C 芳香族ァシル基、 C C 芳香脂肪族ァシル基
1 7 7 11 8 12
、 C C シクロアルキルカルボ-ル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素
4 11
環カルボニル基。 ]
を有する化合物及びその薬理上許容される塩力 なる群より選ばれる少なくとも 1つ の化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するた めの、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物、
(10) (9)において、抗癌剤が、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤 (該薬剤は、 セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフイチ-ブ、エル口チ-ブ又はラパチ-ブである。）、 血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤 (該薬剤は、べバシツマブ、ソラフ ェ-ブ、 SU11248又はバタラ-ブである。）及び Rafキナーゼ阻害剤（該薬剤は、ソ ラフエ-ブである。）からなる群より選択される少なくとも 1つである医薬組成物、
(11) (9)において、抗癌剤が、ゲフイチ-ブ及びソラフエ-ブカもなる群より選択さ れる少なくとも 1つである医薬組成物、
(12) (9)乃至（11)のいずれか 1項において、癌腫が、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、 脾臓癌、腎臓癌又は前立腺癌である医薬組成物、
(13) (9)乃至（12)のいずれか 1項において、肉腫が、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、 ユーイング肉腫又は脂肪肉腫である医薬組成物、
(14) (9)乃至（13)のいずれか 1項において、造血器癌が、多発性骨髄腫又は白 血病である医薬組成物。
(15) (9)乃至（14)のいずれか 1項において、 R力 置換基群 αから選択される基 で 1乃至 5個置換されたフエ-ル基を示し、
置換基群 α力 ハロゲン原子、 C C アルキル基、ハロゲノ C C アルキル 基、置換基群 γ力も選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を 含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基 である医薬組成物、
(16) (9)乃至（14)のいずれか 1項において、 R力 1乃至 2個の置換基で置換さ れてもよぃァミノ (該置換基は、同一又は異なって、 C — C アルキル、 C — C ァリ
1 10 6 10 ール及び c -c ァラルキル基力 成る群力 選択される基である。）で 1個置換さ
7 16
れ、更に、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいフエ-ル基 (該置換基は、ハロゲン 、C C アルキル及びハロゲノ C C アルキル基から成る群から選択される基で
1 6 1 6
ある。）である医薬組成物、
(17) (9)乃至（14)のいずれか 1項において、 R力 ァミノ又はモノ若しくはジー C
1 C アルキルァミノで 1個で置換され、更に、 C C アルキルで 1乃至 2個置換さ
10 1 6
れてもよ 、フエ-ル基である医薬組成物、
(18) (9)乃至（17)のいずれか 1項において、 Xが、酸素原子である医薬組成物 、並びに
(19) (9)において、一般式 (I)を有する化合物が、下記力 選択される化合物で ある医薬組成物：
5— (4— (6— (3—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (3— (イソブチル—メチルーァミノ）—フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4— (イソブチル一メチルーァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (3— (ェチルーイソプロピル一ァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1 H ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4— sec ブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン 5- (4— (6- (4—イソブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
及び
5- (4- (6- (4—アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベン ゾイミダゾール一 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン、
(20) (9)にお 、て、一般式 (I)を有する化合物及びその薬理上許容される塩から なる群より選ばれる少なくとも 1つの化合物力 5- (4一（6—（4 アミノー 3, 5 ジメ チルーフエノキシ） 1—メチル 1H—ベンゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベン ジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸塩である医薬組成物、
および
(21) (9)において、一般式 (I)を有する化合物及びその薬理上許容される塩から なる群より選ばれる少なくとも 1つの化合物力 5- (4一（6—（3 イソプロピルアミノ —フエノキシ） 1—メチル 1H—ベンゾイミダゾール一 2—ィルメトキシ）一ベンジル )—チアゾリジン一 2, 4 ジオン · 2塩酸塩である医薬組成物
である。
[0025] また、本発明は、上記（1)乃至 (8)から選択されるいずれか 1項に記載された医薬 組成物を温血動物 (好ましくはヒト）に投与することからなる、胃癌、大腸癌、肺癌、乳 癌、脾臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪 肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療方法を提供する。
[0026] さらに、本発明は、上記（9)乃至（21)力 選択されるいずれか 1項に記載された医 薬組成物の有効成分を同時に又は各有効成分を時間をおいて投与することからなる 、癌腫 (特に、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、脾臓癌、腎臓癌又は前立腺癌である。）、 肉腫 (特に、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫又は脂肪肉腫である。）又は 造血器癌 (特に、多発性骨髄腫又は白血病である)を予防若しくは治療方法を提供 する。
[0027] 本発明において、置換基群 α及び j8の定義における「ノヽロゲン原子」は、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素 原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。 [0028] 置換基群 α及び j8の定義における「C — C アルキル基」は、炭素数 1乃至 6個
1 6
の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 2—メチ ルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、 4ーメチルペンチル、 3— メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメ チルブチル、 2, 3 ジメチルブチル又は 2 ェチルブチル基であり、置換基群 αに おいて、好適には、メチル又は t—ブチル基であり、置換基群 j8において、好適には 、C C アルキル基であり、さらに好適には、メチル又はェチル基である。
1 4
[0029] 置換基群 α及び j8の定義における「ノヽロゲノ C C アルキル基」は、前記 C C
1 6 1 アルキル基に 1乃至 3個の前記ハロゲン原子が結合した基を示し、例えば、トリフル
6
ォロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジ ブロモメチル、フルォロメチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチ ノレ、 2 ブロモェチノレ、 2 クロロェチノレ、 2 フノレオロェチノレ、 2 ョードエチノレ、 3— クロ口プロピル、 4 フルォロブチル、 6 ョードへキシル又は 2, 2 ジブロモェチル 基であり、好適には、ハロゲノ C -C アルキル基であり、さら〖こ好適〖こは、トリフルォ
1 2
ロメチル基である。
[0030] 置換基群 α及び j8の定義における「C -C アルコキシ基」は、前記 C —C ァ
1 6 1 6 ルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ィ ソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 S ブトキシ、 t ブトキシ、ペントキシ、イソペン トキシ、 2—メチルブトキシ、ネオペントキシ、 1 ェチルプロポキシ、へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3 ジメチルブ トキシ、 2, 2—ジメチルブトキシ、 1, 1ージメチルブトキシ、 1, 2—ジメチルブトキシ、 1 , 3 ジメチルブトキシ、 2, 3 ジメチルブトキシ、 2 ェチルブトキシ基であり、好適 には、 C — C アルコキシ基であり、さらに好適には、 C — C アルコキシ基であり、
1 4 1 2
特に好適にはメトキシ基である。
[0031] 置換基群 αの定義における「C -C アルキルチオ基」は、前記 C -C アルキ
1 6 1 6 ル基が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチ ォ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 S ブチルチオ、 tーブチルチオ
、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、 2—メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、 1 ェチルプロピルチオ、へキシルチオ、 4 メチルペンチルチオ、 3—メチルペンチル チォ、 2 メチルペンチルチオ、 1 メチルペンチルチオ、 3, 3 ジメチルブチルチ ォ、 2, 2—ジメチルブチルチオ、 1, 1 ジメチルブチルチオ、 1, 2—ジメチルブチル チォ、 1, 3 ジメチノレブチノレチォ、 2, 3 ジメチノレブチノレチォ又は 2 ェチノレブチ ルチオ基であり、好適には、 C -C アルキルチオ基であり、さらに好適には、 C
1 4 1
C アルキルチオ基であり、特に好適には、メチルチオ基である。
2
[0032] 置換基群 a及び βの定義における「置換基群 yから選択される基で 1又は 2個置 換されてもよいアミノ基」は、 C — C アルキル基、 C — C ァリール基、 C — C ァラ
1 10 6 10 7 16 ルキル基、 c C 脂肪族ァシル基、 C C 芳香族ァシル基、 C C 芳香脂肪
1 7 7 11 8 12 族ァシル基、 C C シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6
4 11
員芳香複素環カルボニル基から成る置換基群 Ύから選択される基で、同一又は異な つて、 1又は 2個置換されてもよいアミノ基を示す。
[0033] 上記において、置換基群 γの定義における「C -C アルキル基」は、炭素数 1乃
1 10
至 10個の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示し、例えば、前記 C C アルキル、ヘプ
1 6
チル、 1ーメチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキ シル、 5—メチルへキシル、 1 プロピルブチル、 4, 4 ジメチルペンチル、ォクチル 、 1 メチルヘプチル、 2 メチルヘプチル、 3 メチルヘプチル、 4 メチルへプチ ノレ、 5—メチノレへプチノレ、 6—メチノレへプチノレ、 1 プロピノレペンチノレ、 2 ェチノレへ キシル、 5, 5—ジメチルへキシル、ノエル、 3—メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5—メチルォクチル、 6—メチルォクチル、 1 プロピルへキシル、 2 ェチルへプチ ル、 6, 6 ジメチルヘプチル、デシル、 1 メチルノエル、 3 メチルノエル、 8—メチ ルノニル、 3—ェチルォクチル、 3, 7—ジメチルォクチル又は 7, 7—ジメチルォクチ ル基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
[0034] 上記において、置換基群 γの定義における「C -C ァリール基」は、炭素数 6乃
6 10
至 10個の芳香族炭化水素基を示し、該基は、ニトロ基、上記ハロゲン原子、ヒドロキ シ基、上記 C Cアルキル基、上記 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、又は、 C -cアルコキシ基で置換されていてもよい。このような基としては、例えば、フエ-ル
1 6
、ナフチル、パラニトロフエニル、パラクロロフエニル、パラフノレオロフェニル、ノ ラヒドロ キシフエニル、パラァセトキシフエニル、パラメチルフエニル、パラェチルフエニル、 / ラプロピルフエニル、パラメトキシフエニル、パラエトキシフエニル又はパラプロポキシ フエ-ル基であり、好適には、フエ-ル、パラ-トロフエ-ル又はパラメトキシフエ-ル 基である。
[0035] 上記において、置換基群 γの定義における、「C —C ァラルキル基」は、前記 C
7 16 6
—C ァリール基が前記 C —C アルキル基に結合した基を示し、例えば、ベンジル
10 1 6
、ナフチルメチル、インデュルメチル、ジフエ-ルメチル、 1ーフエネチル、 2—フエネ チル、 1 ナフチルェチル、 2—ナフチルェチル、 1 フエニルプロピル、 2—フエ二 ノレプロピノレ、 3 フエニルプロピル、 1 ナフチルプロピル、 2 ナフチルプロピル、 3 ナフチルプロピル、 1 フエニルブチル、 2 フエニルブチル、 3 フエニルブチル 、 4 フエニノレブチノレ、 1 ナフチノレブチノレ、 2 ナフチノレブチノレ、 3 ナフチノレブチ ル、 4 ナフチルブチル、 5—フエ-ルペンチル、 5—ナフチルペンチル、 6—フエ- ルへキシル又は 6—ナフチルへキシル基であり、好適には、フエ-ル基が C Cァ
1 4 ルキル基に結合したァラルキル基であり、さらに好適には、ベンジル基である。
[0036] 上記において、置換基群 γの定義における「C —C 脂肪族ァシル基」は、水素原
1 7
子又は飽和若しくは不飽和の C C 鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した
1 6
基を示し、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、パレリ ル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、アタリロイル、メタクリロイル又はクロトノィ ル基であり、好適には、ァセチル、プロピオ-ル又はビバロイル基であり、さらに好適 には、ァセチル基である。
[0037] 上記において、置換基群 γの定義における「C — C 芳香族ァシル基」は、 C — C
7 11 6 ァリール基がカルボ-ル基に結合した基を示し、例えば、ベンゾィル、 1—インダン
10
カルボニル、 2—インダンカルボ-ル又は 1 若しくは 2—ナフトイル基であり、好適に は、ベンゾィル又はナフトイル基である。
[0038] 上記において、置換基群 γの定義における、「C —C 芳香脂肪族ァシル基」は、
8 12
フエニル基が C —C 脂肪族ァシル基に結合した基を示し、例えば、フエ-ルァセチ ル、 3—フエニルプロピオニル、 4 フエ二ルブチリル、 5—フエ二ルペンタノィル又は 6—フエ-ルへキサノィル基であり、好適には、フエ-ルァセチル基である。
[0039] 上記において、置換基群 γの定義における、「C —C シクロアルキルカルボ-ル
4 11
基」は、 C —C シクロアルキル基 (縮環していてもよい 3乃至 10員飽和環状炭化水
3 10
素基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル
、シクロへプチル、ノルボル-ル又はァダマンチル基であり、好適には、 C C シク
3 6 口アルキル基である。 )にカルボ-ル基が結合した基を示し、例えば、シクロプロパノ ィル、シクロプチリル、シクロペンタノィル、シクロへキサノィル、シクロへプチルカルボ
-ル、ノルボル-ルカルポ-ル又はァダマンチルカルボ-ル基であり、好適には、 C
4 C シクロアルキルカルボ-ル基であり、特に好適には、シクロペンタノィル又はシ
7
クロへキサノィル基である。
[0040] 上記において、置換基群 γの定義における、「窒素原子を含有する 5乃至 6員芳 香複素環カルボニル基」は、窒素原子を少なくとも 1個含み、更に窒素原子、酸素原 子及び硫黄原子力も成るヘテロ原子群力 選択されたへテロ原子を含有してもよい 5 乃至 6員芳香複素環 (例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラ ゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、チアゾリル、ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル又はチアジアゾリル基である。 )にカルボ-ル基が結合した基を示し 、例えば、ピロリルカルボ-ル、イミダゾリルカルボ-ル、ピラゾリルカルボ-ル、トリア ゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ニコチノィル、イソニコチノィル、ピラジュ ルカルボニル、ピリミジ-ルカルボ-ル、ピリダジ-ルカルボ-ル、チアゾリルカルボ ニル、ォキサゾリルカルボニル、ォキサジァゾリルカルボニル又はチアジアゾリルカル ボニル基であり、好適には、ピリジルカルボ-ル基であり、特に好適には、ニコチノィ ル又はイソニコチノィル基である。
[0041] 置換基群 a及び βの定義における「置換基群 γから選択される基で 1又は 2個置 換されていてもよいアミノ基」は、好適には、アミノ基、 1又は 2個の置換基で置換され たァミノ基 (該置換基は、同一又は異なって、 C—C アルキル基、 C —C ァリール
1 10 6 10 基、 C C ァラルキル基力も成る群力も選択される基である。）であり、更に好適に
7 16
は、アミノ基、モノ若しくはジ C —C アルキルアミノ基であり、特に好適には、ァミノ 、ジメチルァミノ又はイソプロピルアミノ基である。
[0042] 置換基群 aの定義における「置換基群 βから選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい C -C シクロアルキル基」の C -C シクロアルキル部分は前述したものと同
3 10 3 10
意義を示し、好適には、置換基群 βカゝら選択される基で 1個置換されてもよい C — C
3 シクロアルキル基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、 c -c アルキル及
10 1 6
びノヽロゲノ c -C アルキル力 成る群力 選択される基で 1個置換されていてもよ
1 6
いじ C シクロアルキル基であり、より好適には、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、
3 10
ェチル、 tーブチル、トリフルォロメチル、メトキシ、ァミノ、メチルァミノ又はジメチルアミ ノで 1個置換されてもよいァダマンチル基であり、特に好適には、ァダマンチル基であ る。
[0043] 置換基群 aの定義における「置換基群 β力 選択される基で 1乃至 3個置換され てもよい C — C ァリール基」及び置換基群 j8の定義における「C — C ァリール基」
6 10 6 10
のじ C ァリール部分は前述したものと同意義を示し、好適には、置換基群 j8から
6 10
選択される基で 1個置換されてもよい c -c ァリール基であり、更に好適には、ハロ
6 10
ゲン、ヒドロキシ、 C — C アルキル、ハロゲノ C — C アルキル、 C — C アルコキシ
1 6 1 6 1 6
又は置換気群 γ力 選択される基で 1又は 2個置換されて 、てもよ 、ァミノで 1個置 換されていてもよい C -C ァリール基であり、より好適には、フッ素、塩素、ヒドロキ
6 10
シ、メチル、ェチル、 t ブチル、トリフルォロメチル、メトキシ、アミ入メチルァミノ又は ジメチルァミノで 1個置換されてもよいフエ-ル基であり、特に好適には、フエ-ル又 は 4 ヒドロキシフエ-ル基である。
[0044] 置換基群 aの定義における「置換基群 βカゝら選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい C —C ァラルキル基」の C —C ァラルキル部分は前述したものと同意義を
7 16 7 16
示し、好適には、置換基群 j8から選択される基で 1個置換されてもよい C C ァラ
7 16 ルキル基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、 C —C アルキル、ハロゲノ C
1 6 1
—C アルキル、 C —C アルコキシ又は置換気群 γ力 選択される基で 1又は 2個
6 1 6
置換されてもよいァミノで 1個置換されてもよいべンジル基であり、より好適には、フッ 素、塩素、ヒドロキシ、メチル、ェチル、 t—ブチル、トリフルォロメチル、メトキシ、ァミノ
、メチルァミノ又はジメチルァミノで 1個置換されてもよいべンジル基であり、特に好適 には、ベンジル基である。
[0045] 置換基群 aの定義における「置換基群 βから選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい C -C ァリールォキシ基」の C -C ァリールォキシ部分は、前記 C -C
6 10 6 10 6 10 ァリールが酸素原子に結合した基を示し、例えば、フエノキシ、 1 インデニルォキシ 、 2 インデュルォキシ、 3 インデュルォキシ、 1 ナフチルォキシ又は 2 ナフチ ルォキシ基であり、好適には、フエノキシ基である。
[0046] 置換基群 aの定義における「置換基群 β力 選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい C — C ァラルキルォキシ基」の C — C ァラルキルォキシ部分は、前記 C -
7 16 7 16 7
C ァラルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、ベンジルォキシ、ナフチ
16
ルメトキシ、インデュルメトキシ、ジフエ-ルメトキシ、 1—フエネチルォキシ、 2—フエネ チルォキシ、 1 ナフチルエトキシ、 2—ナフチルエトキシ、 1 フエニルプロポキシ、 2 フエニルプロポキシ、 3 フエニルプロポキシ、 1 ナフチルプロポキシ、 2 ナフチ ルプロボキシ、 3 ナフチルプロポキシ、 1 フエニルブトキシ、 2 フエニルブトキシ、 3 フエニルブトキシ、 4 フエニルブトキシ、 1 ナフチルブトキシ、 2 ナフチルブト キシ、 3—ナフチルブトキシ、 4 ナフチルブトキシ、 5—フエ二ルペンチルォキシ、 5 ナフチルペンチルォキシ、 6—フエニルへキシルォキシ又は 6—ナフチルへキシル ォキシ基であり、好適にはべンジルォキシ基である。
[0047] 置換基群 aの定義における「置換基群 β力 選択される基で 1乃至 3個置換されて もよい C C ァリールチオ基」の C C ァリールチオ部分は、前記 C C ァリー
6 10 6 10 6 10 ル基が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、フエ二ルチオ、 1 インデニルチオ、 2 インデニルチオ、 3 インデニルチオ、 1 ナフチルチオ又は 2 ナフチルチオ基 であり、好適には、フエ-ルチオ基である。
[0048] 置換基群 aの定義における「C C脂肪族ァシルォキシ基」は、前記 C C脂肪 族ァシル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プ 口ピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ、バレリルォキシ、イソバレリル ォキシ、ビバロイルォキシ、へキサノィルォキシ、アタリロイルォキシ、メタクリロイルォ キシ又はクロトイルォキシ基であり、好適には、ァセトキシ基である。
[0049] 置換基群 aの定義における「窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素環基」は、窒 素原子を少なくとも 1個含み、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ 原子群力 選択されたへテロ原子を含有してもよい 4乃至 7員飽和複素環基を示し、 例えば、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、イミダゾリジニル、チアゾリジ-ル、ビラゾリジ- ル、ピペリジニル、モノレホリニノレ、チォモノレホリニノレ、ピペラジニル、ホモピペラジニル 基であり、好適には、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル又はモルホリニル基であり、さらに好 適には、ピロリジン 1 ィル、ピぺリジン 1ーィル又はモルホリンー4ーィル基であ る。
[0050] 置換基群 aの定義における「窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基」は、 前述したものと同意義を示し、好適には、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基 であり、さらに好適には、ピリジン— 2—ィル又はピリジン— 3—ィル基である。
[0051] Rは、好適には、ハロゲン原子、 C C アルキル基、ハロゲノ C C アルキル基
1 6 1 6
、置換基群 γ力も選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含 有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基か らなる群より選択される 1乃至 5個の基で置換されたフエニル基である。
[0052] Rは、更に好適には、ァミノ又は 1乃至 2個の置換基で置換されたァミノ (該置換基 は、同一又は異なって、 C —C アルキル基、 C —C ァリール基及び C —C ァラ
1 10 6 10 7 16 ルキルカも成る群力も選択される基である。）で 1個置換され、更に、 1乃至 3個の置 換基で置換されてもよいフエ-ル基 (該置換基は、ハロゲン原子、 C — C アルキル
1 6 基及びハロゲノ C — C アルキル基力も成る群力も選択される基である。）である。
1 6
[0053] Rは、より好適には、ァミノ又はモノ若しくはジー C C アルキルアミノ基で 1個置
1 10
換され、更に、 C C アルキルで 1乃至 2個置換されてもよいフエニル基である。
1 6
[0054] 本発明の医薬組成物の有効成分である一般式 (I)を有する化合物として、好適に は、
• 5— (4— (6— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
• 5— (4— (6— (3— (イソブチル—メチルーァミノ）—フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
• 5— (4— (6— (4— (イソブチル一メチルーァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
• 5- (4— (6- (3- (ェチルーイソプロピル一ァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1 H ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
• 5- (4— (6- (4—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
• 5- (4— (6- (4— sec ブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾィ ミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
• 5- (4— (6- (4—イソブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
若しくは
• 5— (4— (6— (4 アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベン ゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン 又はそれらの薬理上許容される塩であり、さらに好適には、
5- (4- (6- (4—アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾ イミダゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸 塩、若しくは、
5- (4— (6- (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸塩であ る。
[0055]
本発明は、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤及び Rafキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも 1つ の抗癌剤と、ペルォキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) γ活性化能を有す る化合物及びその薬理上許容される塩力 なる群より選ばれる少なくとも 1つの化合 物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための、 癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物を提供す る。
[0056] 上皮増殖因子受容体（EGFR)とは、上皮増殖因子（epidermal growth factor)に対 する細胞表面に存在する受容体蛋白質である。本受容体は細胞膜貫通蛋白質であ り、細胞内にチロシンキナーゼ活性を有する領域を持っている。本受容体は多くの癌 細胞の表面に発現していることが明らかとなっており、特に肺癌、乳癌、大腸癌、脾 臓癌などで高頻度に過剰発現が認められる。上皮増殖因子受容体 (EGFR)の機能 を阻害する薬剤には、細胞外領域に結合する抗体として、例えば、セツキシマブ（商 品名工ルビタックス）、パニツムマブが挙げられる。また、チロシンキナーゼ活性に対 する阻害剤としては、例えば、ゲフイチ-ブ (商品名ィレッサ）、エル口チ-ブ（商品名 タルセバ）、ラパチ-ブが挙げられる。好適には、エル口チ-ブ（商品名タルセノ で ある。
[0057] 血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)とは、血管内皮細胞増殖因子 (vascular endothelial cell growth factor)に対する細胞表面に存在する受容体蛋白質である。 本受容体は細胞膜貫通蛋白質であり、細胞内にチロシンキナーゼ活性を有する領 域を持っている。本受容体は主に血管内皮細胞に発現していることが知られており、 癌細胞力 分泌される血管内皮細胞増殖因子の刺激を受けて血管内皮細胞の増殖 を促す。この結果、癌組織周辺の血管新生が亢進し、癌組織の増殖が促進される。 血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)の機能を阻害する薬剤としては、血管内 皮細胞増殖因子そのものに対する中和抗体であるべバシツマブ (商品名ァバスチン )力 また、チロシンキナーゼ活性に対する阻害剤としては、ソラフエニブ、 SU11248 、バタラ-ブ（PTK787)が挙げられる。好適には、ソラフエニブである。
[0058] Rafキナーゼは、細胞増殖シグナルに深く関与するセリンスレオニンキナーゼのー 種であり、低分子量 G蛋白質である Ras蛋白質からの増殖シグナルを核内に伝達す るカスケードの一翼を担うことが知られて 、る。 Rafのキナーゼ活性を阻害する薬剤と しては、例えば、ソラフエニブが挙げられる。
[0059] 本発明の上記抗癌医薬組成物の一方の有効成分である PPAR γ活性化能を有す る化合物には、任意の許容されるアツセィによるヒト PPAR yを活性ィ匕する任意の化 合物、又は一般的に PPAR yァクチべ一ターもしくは PPAR y ァゴ-ストとして認識 されている任意の化合物が含まれる。このような PPAR yァクチベータ一は 2以上の PPARサブタイプのァクチべ一ターであってもよい。好ましい PPAR yァクチベータ 一としては、糖尿病の治療に有用であることが知られているチアゾリジンジオンィ匕合 物や米国特許第 6, 294, 580号に開示されているもの等の非チアゾリジンジオンィ匕 合物である PPAR yァクチべ一ターも挙げることができる。好ましいチアゾリジンジォ ン化合物としては、本発明の一般式 (I)を有する化合物に加え、現在市販されている ロジグリタゾン、ピオグリタゾンや、特許第 2976885号公報（US5886014号公報）、 特許第 3488099号公報（US6432993号公報、 EP1022272号公報）、特開 2000 351779号公報 (WO00/61581号公報）に記載されて ヽる化合物を挙げること ができる。好ましい非チアゾリジンジオン化合物としては、 GlaxoSmithKline化合物 GI262570 (ファルグリタザール (farglitazar》等の開発中の化合物を挙げることが できる。これらの PPAR y活性ィ匕能を有する化合物の中でも、特に好適には、本発 明の一般式 (I)を有する化合物またはその薬理上許容される塩である。
[0060] 本発明の医薬組成物の有効成分である一般式 (I)を有する化合物、 PPAR γ活性 化能を有する化合物、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因 子受容体 (VEGFR)阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤のうち塩を形成するものは、各々、 所望に応じて、常法に従い、塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される
[0061] そのような塩のうち、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩;酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シユウ酸塩 、マロン酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩;メタンスル ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの スルホン酸の塩；グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げること ができる。
[0062] 塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ 金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩；またはァ ンモ -ゥム塩、トリエチルァミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロへキシルァミン塩の ような有機塩基との塩を挙げることができる。
[0063] 本発明の医薬組成物の有効成分である一般式 (I)を有する化合物、 PPAR γ活性 化能を有する化合物、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因 子受容体 (VEGFR)阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤は、各々、光学異性体が存在する ことがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。こ のような光学異性体は、各々の異性体の原料化合物を用いて合成するか又は合成 した化合物を所望により通常の分割法もしくは分離法を用いて分割することにより得 ることがでさる。
[0064] 本発明の医薬組成物の有効成分である一般式 (I)を有する化合物、 PPAR γ活性 化能を有する化合物、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因 子受容体 (VEGFR)阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤は、各々、水和物又は溶媒和物と して存在することがある力 その各々或いはそれらの混合物の 、ずれも本発明に包 含される。
[0065] 本発明は、癌腫 (特に、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、脾臓癌、腎臓癌又は前立腺癌 である。）、肉腫 (特に、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫又は脂肪肉腫で ある。）、又は造血器癌 (特に、多発性骨髄腫又は白血病である。）の予防若しくは治 療方法を提供するが、本発明におけるこれらの予防若しくは治療法は、上記一般式（ I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩を単独で、あるいは、 PPAR y活 性化能を有する化合物 (好適には、本発明の一般式 (I)を有する化合物)又はその薬 理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因 子受容体 (VEGFR)阻害剤若しくは Rafキナーゼ阻害剤との併用によって行なわれ る。
[0066] 本発明において「併用」とは、 2種以上の薬剤を用いることであり、例えば、それぞ れの薬剤を同時に投与する形態、時間をおいて各々単独で別々に投与する形態、 混合して物理的に単一の組成物として投与する形態などが挙げられる。
[0067] 本発明において、「同時に投与する」とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態で あれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
[0068] また、「時間をおいて別々に投与する」とは、異なった時間に別々に投与できる投与 形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻 害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤又は Rafキナーゼ阻害剤を 投与し、次いで、決められた時間後に、 PPAR y活性ィ匕能を有する化合物又はその 薬理上許容される塩を投与することが挙げられる。
[0069]
発明の効果
[0070] 一般式 (I)を有する化合物を有効成分として含有する本発明の抗癌医薬組成物は 、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、脾臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉 腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病の予防剤若しくは治療剤 として有用である。
[0071] 本発明の、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体
(VEGFR)阻害剤及び Rafキナーゼ阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの 抗癌剤と、 PPAR y活性ィ匕能を有する化合物及びその薬理上許容される塩カゝらなる 群より選ばれる少なくとも 1つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時 間をおいて別々に投与するための抗癌医薬組成物は、抗癌剤（胃癌、大腸癌、肺癌 、乳癌、脾臓癌、腎臓癌、前立腺癌のような癌腫、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーィ ング肉腫、脂肪肉腫のような肉腫又は多発性骨髄腫、白血病のような造血器癌を予 防若しくは治療するための抗癌剤）として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0072] 本発明の医薬組成物の有効成分である一般式 (I)を有する化合物は、特許第 348
8099号公報に記載の方法に従 、、容易に製造することができる。
[0073] ロジグリタゾンは、 US5741803号公報、ピオグリタゾンは、 US4687777号公報に 記載の方法に従い、容易に製造することができる。
[0074] 特許第 2976885号公報（US5886014号公報）、特許第 3488099号公報 (US6
432993号公報、 EP1022272号公報）、特開 2000— 351779号公報（WO00Z6
1581号公報）に記載の PPAR y活性ィ匕能を有するチアゾリジンジオンィ匕合物は、各 公報に製造方法も記載されており、各公報に記載の方法に従い、容易に製造するこ とがでさる。
[0075] ファルグリタザールは、 WO00Z08002号公報に記載の方法に従 、、容易に製造 することができる。
[0076] 一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩等の PPAR y活性化能を 有する化合物と、他の抗癌剤とを有効成分とする、本発明の抗癌医薬組成物の有効 成分である上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤のうち、ゲフイチ-ブは、ァストラゼ ネカ社より入手することができる。
[0077] セツキシマブは、 EP359282号公報、パニツムマブは、 W096Z33735号公報、 エル口チ-ブは、 WO96Z30347号公報、ラパチ-ブは、 W099Z35146号公報 、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤のうち、べバシツマブは、 EP13 25932号公報、ソラフエ-ブは、 W099Z35146号公報、 SU11248は、 WO2001 /060814号公報、ノタラニフ Ίま、 WO98/035958号公報【こ記載の方法【こ従!/、、 容易に製造することができる。
[0078]
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式 (I)を有する化合物又はその薬理 上許容される塩を、治療剤'改善剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体 或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カブ セル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等 による非経口的に投与することができる。
[0079] これらの製剤は、賦形剤 (例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤:及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素力 ルシゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 ),滑沢剤 (例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーガム、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナトリウ ム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水 珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ), 結合剤 (例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げること ができる。 ),崩壊剤 (例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキ シメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾されたデンプ ン.セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラベン のようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ -ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、ク レゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げ ることができる。 )、矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を 挙げることができる。；)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0080] その投与量は、薬剤の活性、患者 (温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等の 種々の条件によって大幅に変化し得る力 例えば、経口投与の場合には、 1回当り、 下限として 0.0005 mg/kg体重、上限として 50 mg/kg体重を、静脈内投与の場合には 1回当たり、下限として 0.0005 mg/kg体重、上限として 50 mg/kg体重を、 1日当たり 1 乃至数回症状に応じて投与することが望ま 、。
[0081] また、 PPAR γ活性化能を有する化合物 (好適には、上記一般式 (I)を有する化合 物)又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内 皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤又は Rafキナーゼ阻害剤は、各々単独で 別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に単一の投与形態に調整することが できる。
[0082] このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一投与形態で用いる場合、 P PAR γ活性化能を有する化合物又はその薬理上許容される塩、上皮増殖因子受容 体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤、 Rafキナー ゼ阻害剤を、各々それ自体、或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤 等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、 又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。
[0083] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤;及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素力 ルシゥムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウ ムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；ラウリル硫 酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和 物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤 (例えば、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリド ン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤 (例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カル ボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム のようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン 'セルロース類を 挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド'性粘土； 水酸化マグネシウム、水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウリル硫酸ナトリウ ム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ -ゥムのよう な陽イオン界面活性剤;及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチ レンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤 を挙げることができる）、安定剤 (メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキ シ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルェチルアル コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのような フエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸;及び、ソルビン酸を挙げることができる）、 矯味矯臭剤 (例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができ る）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 [0084] PPAR y活性化能を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子 受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤、 Rafキ ナーゼ阻害剤との投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の 種々の条件により変化し得る。
[0085] その投与量は、薬剤の活性、患者 (温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等に より異なる力 経口投与の場合には、各々、 1回当たり下限 0. lmg/kg、上限 lOOmg/ kg (好適には 20mg/kg)を、非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 0. 01mg、上 限 100mg/kg (好適には 10mg/kg)を、成人に対して 1日当たり 1乃至 6回、症状に応 じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。
[0086] また、 PPAR γ活性化能を有する化合物と、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤 、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤又は Rafキナーゼ阻害剤の投与 量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えば PPAR γ活性ィ匕能を有する化合物又 はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細 胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤又は Rafキナーゼ阻害剤の投与量比率は、重 量比で、 1： 1000乃至 1000 : 1の範囲内であり得る。
実施例
[0087] 以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明 の範囲はこれらに限定されるものではない。
[0088] 製造例 1
5- (4— (6- (3—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン'二塩酸塩
0. 74gの参考例 2で得た N— (2 アミノー 5— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ )—フエ-ル）—N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステル、 0. 70gの 4 (2, 4— ジォチアゾリジン— 5—ィルメチル）—フエノキシ酢酸（特開平 11— 193276)、 0. 41 gのシァノホスホン酸ジェチル、 0. 25gのトリエチルァミンおよび 30mlの無水テトラヒ ドロフランの混合物を室温で 4. 5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル Zn キサン 纖：
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8.TZS0/.00Zdf/X3d 63 ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン 製造例 4の 5— (4— (6- (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H— ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン'二 塩酸塩の代わりに 5— (4— (6— (4 アミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾ イミダゾール 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン ·二塩酸塩 (特開平 11— 193276)、ァセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例 4と同 様にして標記化合物を得た。
[0097] 'H-NMR ( DMSO-d ) δ： 1.13( 6Η, d, J=6.3Hz ), 3.05( 1H, dd, J=14及び 9.1Hz ),
6
3.31( 1H, dd, J=14及び 4.3Hz ), 3.45- 3.52( 1H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J= 9.1及び 4.3Hz ), 5.24( 1H, br；重水添カ卩により消失)， 5.34( 2H, s ), 6.56( 2H, dd, J= 12及び 3.3Hz ), 6.81( 2H, d, J=8.6Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.2及び 2.3Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.02( 1H, br；重水添カロ により消失)。
[0098] 製造例 6
5- (4— (6- (4— sec ブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
製造例 4の 5— (4— (6- (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H— ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン'二 塩酸塩の代わりに 5— (4— (6— (4 アミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾ イミダゾール 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン ·二塩酸塩 、ァセトアルデヒドの代わりにメチルェチルケトンを用いて、製造例 4と同様にして標記 化合物を得た。
[0099] 'H-NMR ( DMSO-d ) δ： 0.90( 3Η, t, J=7.4Hz ), 2.17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34—1.4
6
6( 1H, m ), 1.48- 1.59( 1H, m ), 3.06( 1H, dd, J=14及び 9.2Hz ), 3.24- 3.34( 2H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.2及び 4.3Hz ), 5.23( 1H, br；重水添カ卩により消失), 5.34( 2H, s ), 6.57( 2H, d, J=8.7Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz ), 6.84( 1H, dd, J=8.8 及び 2.2Hz ), 7.01-7.09( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 1
2.01( 1H, br；重水添カ卩により消失)。 绺 軍 :jq 'Ηΐ) VZl '(zH6"8=f 'P 'HI) T8"Z Z'Z= 'P 'HI) WL '( zHZ"8=f 'P ΉΖ) Z'L '(ZHS'¾Q¾6'8=1" 'PP 'Ηΐ) 8ΓΖ '(zHZ"8=f 'P 'ΗΖ) fVL '(s 'HZ
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参考例 1
N— (5- (3 アミノフエノキシ） 2 二トロフエ-ル） N—メチルカルバミン酸 t ブチルエステル
2. 18gの水素化ナトリウム（55重量％)を含む 80mlの無水 N, N ジメチルホルム アミド懸濁液中に 5. 45gの 3 ァミノフエノールをカ卩え、室温で 20分間攪拌した。次 いで、 14. 3gの N— (5—クロ口一 2 -トロフエ-ル）一 N—メチルカルバミン酸 t— ブチルエステル (特開平 11 - 193276)を少しずつ加え、 100°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、水を加え、 3規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出 した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（16. 6g、収率 92%)を得た。
[0105] 'H-NMR ( DMSO-d ) δ： 1.23及び 1.42(計 9Η,各 s ), 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s；
6
重水添加により消失)， 6.25( 1H, dd, J=7.6及び 2.4Hz ), 6.31( 1H, s ), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び 1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び 2.1Hz ), 7.09( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1 H, s ),8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz )。
[0106] 参考例 2
N— (2 アミノー 5— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ）一フエ-ル） N—メチ ルカルバミン酸 t ブチルエステル
14. 4gの N— (5— (3 アミノフエノキシ） 2 -トロフエ-ル） N—メチルカルバ ミン酸 t—ブチルエステル、 2. 90gのアセトン、 3. 00gの酢酸、 10. 6gの卜リアセ卜キ シ水素化ほう素ナトリウム及び 200mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で 4日 間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチル Zn—へキサン = 2Z3)で精製して、中間体であ る N— (5— (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 2 -トロフエ-ル） N—メチル カルノ ミン酸 t—ブチルエステルを得た。この中間体を 200mlのメタノールに溶解し 、 2. 02gの 10%ノラジウム—炭素を加え、水素雰囲気下室温で 2. 5時間激しく攪拌 した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（12. Og、収率 81 %)を得た。
[0107] 'H-NMR ( DMSO-d ) δ： 1.08( 6Η, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40
6
-3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s；重水添加により消失)， 5.45( 1H, d, J=7.8Hz；重水添 カロにより消失)， 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8.1 及び 1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.71( 2H, s ), 6.93( 1H, t, J=8.1Hz )。
[0108] 参考例 3
N- (5- (3—ブロモフエノキシ）—2—二トロフエ-ル）—N—メチルカルバミン酸 t ブチルエステル
2. 5gの水素化ナトリウム（55重量％)を含む 50mlの無水 N, N ジメチルホルムァ ミド懸濁液中に 10. Ogの 3 ブロモフエノールを加え、氷冷下 15分間攪拌した。次い で、 16. 6gの N— (5 クロ口 2 -トロフエ-ル）— N—メチルカルバミン酸 t—ブ チルエステルを 70mlの無水 N, N—ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、 1 00°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて 3規定塩酸を用いて中和 し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥した。抽出液より酢酸ェチルを留去し、析出した不溶性の成績体をへキサンで 洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（20. 2g、収率 83%)を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ： 1.24( 9Η, s ), 3.19( 3H, s ), 6.97( 1H, dd, J=9.0及び 2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51( 3H, m ),8.03 ( 1H, d, J =9.0Hz )。
[0109] 参考例 4
N— (5- (3 - (イソブチル—メチル―ァミノ）フエノキシ）—2—二トロフエ-ル） N ーメチルカルバミン酸 t ブチルエステル
700. Omgの参考例 3で得た N— (5—（3 ブロモフエノキシ）ー2 -トロフエ-ル） —N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステル、 0. 24mlのイソブチルメチルァミン、 151. Omgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、 115. 7mgの 2— (ジシクロ へキシルフォスフイノ）ビフエ-ル及び 277. 7mgのカリウム t—ブトキシドを 4mlの無 水トルエンに懸濁し、 100°Cで 1. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチ ル Zn—へキサン = 1Z7)で精製して、標記化合物（204. 2mg、収率 29%)を得た
1H-NMR ( CDC13 ) δ： 0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88- 2.01( IH, m ),2.85 (3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20— 6.27( 2H, m ), 6.43( IH, dd, J=8.8 及び 2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.11( IH, t, J=8.1Hz ), 7.81 ( IH, d, J=9.5Hz )。
[0110] 参考例 5
N— (2 ァミノ一 5— (3- (イソブチル一メチル一ァミノ）フエノキシ）一フエ-ル） N—メチルカルバミン酸 t ブチルエステル
204. 2mgの参考例 4で得た N— (5— (3 （イソブチルーメチルーァミノ）フエノキ シ）—2 -トロフエ-ル）—N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステルを 10mlのェ タノールに溶解し、 100. Omgの 10%パラジウム—炭素をカ卩え、水素雰囲気下室温 で 2. 5時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル Zn キサン = 1 Z4→lZ3)で精製して、標記化合物（145. 4mg、収率 77%)を得た。
'H-NMR ( CDC1 ) δ： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.57( 9H, s ), 1.98— 2.09( IH, m ),2.92(
3
3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添カ卩により消失), 6.30( 1 H, t, J=2.2Hz), 6.35( IH, dd, J=8.1及び 2.2Hz ), 6.70— 6.88( 3H, m ), 7.08 ( IH, t, J =8.2Hz ), 7.25-7.3K1H, m)。
[0111] 参考例 6
(4 （イソブチルーメチルーァミノ）フエノキシ）—tーブチルジメチルシラン 5mlの（4ーブロモフエノキシ）—tーブチルジメチルシラン、 2. 9mlのイソブチルメチ ルァミン、 458. Omgの酢酸パラジウム、 1. 2gの 2— (ジ t—ブチルフォスフイノ）ビフエ -ル及び 2. 9gのナトリウム t—ブトキシドを 40mlの無水トルエンに懸濁し、 100°C で 1. 5時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸ェチル Zn キサン = 1Z 40→1Z20)で精製して、標記化合物（3. 83g、収率 64%)を得た。
1H-NMR ( CDC1 ) δ： 0.16(6H, s), 0.91(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1.94— 2.05(1H
3
, m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz) [0112] 参考例 7
N— (5- (4— (イソブチル一メチルーアミ）フエノキシ） 2 二トロフエ-ル)メチル ァミン
3. 83gの参考例 6で得た (4— (イソブチル—メチル―ァミノ）フエノキシ） t—ブチ ルジメチルシランを、 20mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、 20mlの 1M フッ化テト ラ一 n—プチルアンモ -ゥム テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で 30分間撹拌した 。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶剤：酢酸ェチル Zn キサン = 1Z5)で精製した。 得られた成績体を 4規定塩酸 1, 4 ジォキサンに溶解させ、室温で 30分間撹拌し た。反応液を濃縮し、ジェチルエーテルで洗浄した後、中間体である 4 イソブチル メチルァミノフエノール '一塩酸塩を得た。この中間体 500. Omgと 2. 6gの炭酸力リウ ムを含む 20mlの無水 N, N -ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で 15分間攪拌した 。次いで、 664. 7mgの N— (5—クロ口 2 二トロフエ-ル）— N—メチルカルバミン 酸 t—ブチルエステルを加え、 150°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上 で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 剤：酢酸ェチル Zトルエン = 1Z30)で精製し、標記化合物（256. lmg、収率 34%) を得た。
1H-NMR ( CDC13 ) δ 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.92(3H, d, J=5.9H z), 2.98(3H, s), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19— 6.23(2H, m), 6.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.8Hz)。
[0113] 参考例 8
N— (2—メチル 5— (4— (イソブチル一メチルーァミノ）フエノキシ）一フエ-ル)メチ S '(s 'Η9) LVZ '(s 'Η6) W\ '(s Ή6 ) ZV\ S. '\： 9 ( OS ) N— Ητ [ΖΠ0]
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9ε .19 (3H, s), 6.84 (IH, dd,』=9.0及び2.7), 6.90 (2H, s), 7.21 (IH, s), 8.00 (IH, d, J= 9.0), 8.42 (IH, s;重水添カロにより消失)。
[0118] 参考例 11
N— (2 アミノー 5— (4— t—ブトキシカルボ-ルァミノー 3, 5 ジメチルーフエノキ シ） フエ-ル）—N—メチルカルバミン酸 t—ブチルエステル
参考例 5の N— (5— (3— (イソブチル—メチルーァミノ）フエノキシ）—2 -トロフエ -ル） N—メチルカルバミン酸 t ブチルエステルの代わりに参考例 10で得た N - (5- (4— t—ブトキシカルボ-ルァミノ一 3, 5 ジメチルフエノキシ） 2 -トロフ ェ -ル）—N—メチルカルノ ミン酸 t ブチルエステルを用いて、参考例 5と同様に し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z2 )で精製することにより標記化合物を得た。
[0119] 'H-NMRCDMSO-d ) δ： 1.30及び 1.37 (total 9H,各 s), 1.44 (9H, s), 2.07 (6H, s), 2
6
.98 (3H, s), 4.83 (2H, br;重水添加により消失)， 6.54 (2H, s), 6.58-6.74 (3H, m), 8. 22 (IH, s;重水添加により消失)。
[0120] 試験例 1
癌細胞増殖抑制活性の評価
株式会社免疫生物研究所より購入したヒト胃癌細胞株 (MKN74、 MKN28)、 Americ an Tissue Culture Collectionより購入したヒト乳癌細胞株（ZR-75-1)、小細胞肺癌株 (SBC-1)、脾臓癌細胞株 (AsPC-1)、前立腺癌 (DU-145)、腎臓癌細胞株 (ACHN)、 髄芽細胞腫株 (D341 Med)、ヒト肉腫細胞株 (横紋筋肉腫株 A-204、ユーイング肉腫 株 RD-ES、脂肪肉腫株 SW872)、多発性骨髄腫株 (U266)を実験に使用した。 MKN7 4、 MKN28, ZR-75-1, SBC-1、 AsPC-1は 10%牛胎児血清（ノヽイクローンラボラトリーズ 社) - RPMI (インビトロジェン社）を用いて、 RD-ESは 15%牛胎児血清（ノヽイクローンラ ボラトリーズ社) - RPMI (インビトロジェン社）を用いて、 D341 Medは 10%牛胎児血清（ ハイクローンラボラトリーズ社) - MEM α (インビトロジェン社）を用いて、 ACHNは 10% 牛胎児血清 (ノヽイクローンラボラトリーズ社) - Ε-ΜΕΜ (インビトロジェン社)を用いて、 SW872は 10%牛胎児血清（ノヽイクローンラボラトリーズ社) - L15 (インビトロジェン社）を 用いて、 Α- 204は 10%牛胎児血清（ノヽイクローンラボラトリーズ社) - McCoy' s 5A (イン ビトロジェン社)を用いて、 U266は 0.5%牛胎児血清 (ノヽイクローンラボラトリーズ社) - 2 ng/mL IL- 6 (Genzyme社) - RPMI (インビトロジェン社）を用いて培養を行なった。
[0121] 各々の細胞を細胞培養用 96穴プレート（NUNC社）に 1000〜10000cells/well播種し 、同時にジメチルスルホキシド（DMSO：同仁化学研究所）に溶解した、 PPAR γ活性 化作用を持つ製造例 8の化合物（以下、化合物 Xと記す。図 1、図 2及び図 3におい ては、 CompoundXと記す。）を各 wellに DMSO濃度が 0.1 %、化合物 Xの濃度が 0.1、 1 、 10 Mになるように添カ卩した (AsPC-1の場合は 0.05、 0.5、 5 M)。対照群には 0.1 %となるように DMSOのみ添カ卩した。その後細胞培養プレートを 5%二酸ィ匕炭素存在下 3 7°Cで 7日間培養した。なお、 U266細胞については 4日間の培養とした。培養終了後 に、最終濃度が 10%になるように 50%トリクロ口酢酸 (和光純薬工業)溶液を細胞培養 液に添加し 4°Cに 1 hr放置して細胞を固定した。その後各 wellを蒸留水で 5回洗浄し、 次に 0.4% sulforhodamine B (Molecular Probes社）- 1%酢酸溶液を各 wellに 100 μ L 添加して 30分間放置し、細胞を染色した。その後各 wellを 1%酢酸溶液で 5回洗浄し、 風乾した。癌細胞が固定染色された各 wellに 10 mM Trisを 150 mL/well添カ卩し、各 we 11の吸光度 A490を MICROPLATE READER Model 3550 (BIO-RAD社）を用いて測定 した。 DMSO処理を行なった対照群の平均吸光度を 100%とし、化合物 Xの各濃度処 理群の平均吸光度のパーセント表示を行なうことによって、化合物 Xによる癌細胞増 殖抑制活性を検討した。
[0122] 結果を図 1、図 2及び図 3に示す。各グラフの縦軸は吸光度 [%]を示し、横軸は化 合物 Xの濃度 [ M]を示す。
[0123] 図 1、図 2及び図 3に示すように、化合物 Xは、いずれの癌細胞に対しても有意な増 殖抑制活性を示した。このことから、化合物 Xはヒト胃癌細胞、ヒト乳癌細胞、小細胞 肺癌、脾臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、髄芽細胞腫、ヒト肉腫細胞 (横紋 筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫)、多発性骨髄腫に対して抗腫瘍活性を示す可 能性が強く示唆された。
[0124] 試験例 2
ヒト白血病細胞に対する細胞増殖抑制活性の評価
PPAR γ活性化作用を持つ製造例 8に記載の化合物 (化合物 Xと記す。 )のヒト白 血病細胞に対する細胞増殖抑制効果について、 American Tissue Culture Collectio nより購入したヒト白血病細胞株 HL-60および THP-1を用いて検討した。これらの細胞 は、 10%牛胎児血清 (ハイクローンラボラトリーズ社) - RPMI (インビトロジェン社)を用 いて培養した。 HL - 60細胞および THP-1細胞を 96 wellプレ—トに 2 x 103 cells/well 播種し、同時に DMSOに溶解した各種濃度の薬剤を DMSO濃度が 0.1%になるように 添加した。化合物 Xの濃度は 10、 25、 50 Mで検討した (n=4)。薬剤を添加後、 5% 二酸化炭素存在下 37°Cで細胞を 5日間培養した。その後 Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.)を各 40 μ 1/well添加し、 2時間培養後、各 wellの 吸光度 A490を MICROPLATE READER (BIO RAD)を用いて測定した。 DMSO処理を 行なった対照群の平均吸光度を 100%とし、化合物 Xの各濃度処理群の平均吸光度 をパーセント表示した。この値を 100%力 差し引くことにより、化合物 Xによる癌細胞 増殖抑制活性を検討した。
[0125] 結果を表 1に示す。 表 1
H L - 6 0 T H P - 1
増殖抑制率 増殖抑制率
化合物 Xの濃度 [ M] % %
1 0 2 3 7 2 5 2 7 2 0 5 0 4 5 4 8
* P く 0. 05, ** P く 0. 01 (対薬剤非添加群、 Students ' 検定)
[0126]
HL-60 THP- 1
増殖抑制率 増殖抑制率
ィ の )^「,, ΜΊ _ % _
10 23 7
25 27 20 * P< 0.05, ** P〈0.01 (対薬剤非添加群、 Students' t検定) 表 1の結果より、化合物 Xがヒト白血病細胞の増殖抑制活性を有意に抑制すること が示された。
[0127] 試験例 3
ヒト大腸癌細胞に対する in vivo抗腫瘍活性の評価
PPAR y活性ィ匕作用を持つ製造例 8に記載の化合物 (ィ匕合物 Xと記す。）と、 PPA R y活性化作用を持つ製造例 1に記載の化合物 (化合物 Yと記す。 )〖こよるヒト大腸 癌細胞に対する in vivo抗腫瘍活性を検討した。実験には検疫によってマウス病原微 生物が検出されないことを確認したヒト大腸癌株 WiDr (American Type Culture Colle ctionより購入）をヌードマウス BALB/cA Jcl-nu (日本クレア）の腋窩部皮下に移植し 継代した腫瘍を 5 mm大の小片に細切し、トローカー（日本クレア）を用いて BALB/cA JcHiuマウスの右腋窩部皮下に移植した。化合物 Xならびに Yを必要量秤量し、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミド（DMA:和光純薬工業）に溶解させ、その後少量ずつの 5% Emulp hor 620 (GAF Corporation) -生理食塩水（大塚製薬)を添加して各々の化合物濃度 が 0.2、 1、 5mg/mLになるように調製した。なお、 DMAは最終濃度 2.5%になるようにし た。これら各化合物投与液を、 WiDr担癌ヌードマウスに対して腫瘍移植翌日よりマウ ス体重 10gあたり O.lmLになるように一日一回、週 5回、移植後 32日までゾンデ (フチガ ミ器械店）を用いて経口投与を行なった。移植腫瘍の長径および短経を週 2回電子 デジタルノギス (MAX-CAL MAX-15 :日本測定工具株式会社)を用いて計測し、腫 瘍増殖抑制活性を以下に示す計算式により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。
[0128] 各実験群における平均腫瘍体積 (mm3) = 1/2 X短経2 (mm3) X長径 (mm3) 腫瘍体積抑制率 (%) = { 1- (薬剤投与群の平均腫瘍体積/非投与対照群の平 均腫瘍体積 ) } X 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。ま た、統計的有意差検定は移植後 38日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体 積を Students' t検定を行なうことによって判定した。なお、 p値が 0.05未満の時に両 群間で有意差があるとみなした。 [0129] 結果を表 2に示す。 表 2 投与量 腫瘍体積抑制率 （％) a)
化合物 [mg/kg] E x p . 1 E x p . 2
化合物 X 5 0 4 9 * 3 8 *
1 0 N. D. b ) 3 5 *
2 N. D. 3 1 *
化合物 Y 5 0 3 5 * 4 0 *
1 0 N. D. 3 2 *
2 N. D. 2 6 *
a) W i D r 、 D a y 3 5が判定日
b) N. D. ； n o t d o n e
* b < 0. 0
[0130] 表 2 投与量 m ^ M i^/.-1 化合物 「mg/kg1 ΕΧΏ. 1 EXP.2
化合物 X 50 49* 38*
10 N. D. b) 35*
2 N. D. 31*
化合物 Y 50 35* 40*
10 N. D. 32*
2 N. D. 26—
a) WiDr、 Day35が判定日
b) N. D. ； not done
*b<0.01
表 2に示す結果から、化合物 Xならびに Yともにヒト大腸癌株に対して in vivoで有意 な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。
[0131] 試験例 4
PPARy活性ィ匕作用を持つ化合物と上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤の併 用によるヒト非小細胞肺癌株に対する in vitro細胞増殖抑制活性の評価 ヒト非小細胞肺癌株 A549に対する、 PPAR y活性ィヒ作用を持つ製造例 8に記載の 化合物 (化合物 Xと記す。 )と上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤との併用効果に っ 、て in vitro細胞増殖抑制活性を指標に検討した。
[0132] ヒト非小細胞肺癌株 A549細胞 (American Tissue Culture Collectionより購入）は 10% 牛胎児血清 (ハイクローンラボラトリーズ社) - RPMI (インビトロジェン社)を用いて培養 を行なった。 A549細胞を 96 wellプレートに 5 X 102 cells/well播種し、同時に DMSO に溶解した各種濃度の薬剤を DMSO濃度が 0.1%になるように添加した。化合物 Xは 1 0 μ Μを、 EGFR阻害剤としてゲフイチ-ブ（gefitinib、三共株式会社で合成)は 0.1、 0 .5 Mの 2濃度を用いて検討した (n=4)。薬剤を添加後、 5%二酸化炭素存在下 37°C で細胞を 7日間培養した。その後 Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Prom ega Corp.)を各 40 μ L/well添カ卩し、 2時間培養後、各 wellの吸光度 A490を MICROPL ATE READER (BIO RAD)を用いて測定した。化合物非添カ卩（DMSO処理のみ）対照 群の平均吸光度を 100%とし、化合物 Xならびにゲフイチ二ブの各濃度処理群の平均 吸光度をパーセント表示した。この値を 100%力 差し引くことにより、化合物 X、ゲフィ チ-ブならびに両者の併用による癌細胞増殖抑制活性を検討した。
[0133] 結果を表 3に示す。 表 3
化合物濃度
化合物 X [ μ Μ] 0 0 0 10 10 10 ゲフイチニブ i M ] 0 0. 1 0. 5 0 0. 1 0. 5
細胞増殖抑制 Γ% 1 0 5 22 12 37 * 50 *
* Ρ く 0. 05 (併用群対各単剤処理群、 S tudents ' t 検定)
化合物濃度
化合物 X [ /z M] 0 0 0 10 10 10
ゲフイチ-ブ「" ^^ 0 0.1 0.5 0 0.1 0.5
細朐増殖抑制「％1 0 5 22 12 37~ 50"
* Pく 0.05 (併用群対各単剤処理群、 Students ' t検定） 表 3に示すように、化合物 Xの単剤処理（10 μ Μ)によって 12%の増殖抑制率を示し 、ゲフイチ-ブでの単剤処理（0.5 Μ)では 22%の増殖抑制率を示したのみであった 力 両薬剤を併用することによって 50%の増殖抑制率を示した。この結果から、化合物 Xと上皮細胞増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤とを併用することによって相乗的な癌 細胞増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。
[0135] 試験例 5
非小細胞肺癌に対する in vivo抗腫瘍活性の評価
製造例 8に記載の化合物 (化合物 Xと記す。）の非小細胞肺癌に対する in vivo抗腫 瘍活性を検討した。
[0136] 実験には検疫によってマウス病原微生物が検出されないことを確認したヒト非小細 胞肺癌株 A549 (American Type Culture Collectionより購入）をヌードマウス BALB/cA JcHiu (日本クレア）の腋窩部皮下に移植し継代した腫瘍を 5 mm大の小片に細切し 、トローカー（日本クレア）を用いて BALB/cA JcHiuマウスの右腋窩部皮下に移植し た。化合物 Xならびに上皮細胞増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤であるゲフイチ-ブ (gefitinib,三共株式会社が合成)を必要量秤量し、 PPAR y活性ィ匕作用を持つ製造 例 8に記載の化合物 (ィ匕合物 Xと記す。）を最終濃度が 1 mg/mLになるように 0.5%-メ チルセルロース溶液に懸濁し、ゲフイチ-ブを最終濃度が 10 mg/mLになるように 0.0 5% Tween 80 (東京化成工業株式会社)溶液に調製した。これら各化合物投与液を、 A549担癌ヌードマウスに対して腫瘍移植後 14日よりマウス体重 10gあたり O. lmLにな るように一日一回、週 5回、移植後 60日までゾンデ (フチガミ器械店）を用いて経口投 与を行なった。移植腫瘍の長径および短経を週 2回電子デジタルノギス（MAX-CAL MAX-15 :日本測定工具株式会社)を用いて計測し、腫瘍増殖抑制活性を以下に示 す計算式により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。
[0137] 各実験群における平均腫瘍体積 (mm3) = 1/2 X短経2 (mm3) X長径 (mm3) 腫瘍体積抑制率 (%) = { 1- (薬剤投与群の平均腫瘍体積/非投与対照群の平 均腫瘍体積 ) } X 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。ま た、統計的有意差検定は移植後 63日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体 積を Students ' t検定を行なうことによって判定した。なお、 p値が 0.05未満の時に両 群間で有意差があるとみなした。
[0138] 結果を図 4に示す。
[0139] 図 4に示すように、化合物 Xは腫瘍体積抑制率 33%の有意な抗腫瘍活性を示した。
また、ゲフイチ-ブも腫瘍体積抑制率 56%の有意な抗腫瘍活性を示した。一方、化合 物 Xとゲフイチ-ブを併用投与したところ、腫瘍体積抑制率 73%と、化合物 X単剤投与 群、ゲフイチ二ブ単剤投与群の 、ずれとも有意差をもった抗腫瘍活性の増強が認め られた。以上の結果より、化合物 Xがヒト非小細胞肺癌に対して抗腫瘍活性を有する こと、ならびに上皮細胞増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤との併用投与による抗腫瘍 活性の増強が認められることが明らかとなった。
[0140] 試験例 6
PPAR y活性化作用を持つ化合物と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ (V EGFR)阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤との併用によるヒト非小細胞肺癌株に対する in vitro細胞増殖抑制活性の評価
ヒト非小細胞肺癌株 A549に対する、 PPAR y活性ィヒ作用を持つ製造例 8に記載の 化合物 (化合物 Xと記す。）と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ (VEGFR) 阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤との併用効果を、細胞増殖抑制活性を指標に検討した
[0141] ヒト非小細胞肺癌株 A549細胞を 96 wellプレートに 5 X 102 cells/well播種し、同時 に DMSOに溶解した各種濃度の薬剤を DMSO濃度が 0.1%になるように添加した。 化合物 Xは 10 μ Μを、 VEGFR阻害作用を有し且つ Rafキナーゼ阻害作用を有する ソラフエ-ブ (sorafen¾、三共株式会社で合成）は 5 Mを用いて検討した (n=4)。薬 剤を添加後、 5%二酸化炭素存在下 37°Cで細胞を 6日間培養した。その後 Cell Titer 9 り Aqueous One solution Reagent (Promega Corp.) 40 μ L/ well添ノ J口し、各 wellの 吸光度 A490を MICROPLATE READER (BIO RAD)を用いて測定した。化合物非添 加（DMSO処理のみ）対照群の平均吸光度を 100%とし、化合物 Xならびにソラフエ- ブの各濃度処理群の平均吸光度をパーセント表示した。この値を 100%力 差し引くこ とにより、化合物 X、ソラフェニブならびに両者の併用による癌細胞増殖抑制活性を 検討した。
結果を表 4に示す。 表 4
増殖抑制率「％1
化合物 X 1 5
ソラフエニブ 4 7
化合物 X及びソラフヱニブ 7 1 * *
** P く 0. 01 (併用群対各単剤処理群、 Students ' t 検定)
化合物 X 15
ソラフェニブ 47
化合物 X及びソラフェニブ 71-
** Pく 0.01 (併用群対各単剤処理群、 Students' t検定） 表 4に示すように、化合物 Xの単剤処理（10 μ Μ)では 15%の増殖抑制率を示し、ソ ラフェニブでの単剤処理（5 μ Μ)では 47%の増殖抑制率を示したのみであった力 両 薬剤を併用することによって 71%の増殖抑制率を示した。このとき併用群による増殖 抑制活性は各々の薬剤単剤処理群と比較して統計的有意性を示した。この結果力 、化合物 Xと血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤 とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが明らかとなった 試験例 7
PPAR y活性化作用を持つ化合物と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ (V EGFR)阻害剤、 Rafキナーゼ阻害剤との併用によるヒト腎臓癌に対する in vivo抗腫 瘍活性の評価
PPAR y活性化作用を持つ製造例 8に記載の化合物 (化合物 Xと記す。 )のヒト腎 臓癌に対する in vivo抗腫瘍活性を検討した。 [0145] 実験には検疫によってマウス病原微生物が検出されないことを確認したヒト非小細 胞肺癌株 SN12- PM6 (九州大学内藤誠二教授より供与）をヌードマウス BALB/cA Jcl- nu (日本クレア）の腋窩部皮下に移植し継代した腫瘍を 5 mm大の小片に細切し、トロ 一力一（日本クレア）を用いて BALB/cA Jd-nuマウスの右腋窩部皮下に移植した。化 合物 Xと、 VEGFR阻害作用を有し且つ Rafキナーゼ阻害作用を有するソラフ ニブ (sorafenib、三共株式会社で合成）とを必要量秤量し、化合物 Xを 0.5%-メチルセル口 ース溶液に、ソラフエ-ブを 50%エタノール（関東ィ匕学株式会社) - 50%クレモフォア（Si gma)に懸濁し、その後蒸留水（大塚製薬工場)でエタノールならびにクレモフォアが 最終濃度 12.5%になるように添加した。化合物 Xとソラフヱ-ブの最終濃度は各々 0.3 mg/mL、 10 mg/mLになるように調製した。これら各化合物投与液を、 SN12-PM6担癌 ヌードマウスに対して腫瘍移植後 10日よりマウス体重 10gあたり O.lmLになるように一 日一回、週 5回、移植後 56日までゾンデ (フチガミ器械店）を用いて経口投与を行な つた。移植腫瘍の長径および短経を週 2回電子デジタルノギス（MAX- CAL MAX-15 ：日本測定工具株式会社)を用いて計測し、腫瘍増殖抑制活性を以下に示す計算式 により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。
[0146] 各実験群における平均腫瘍体積 (mm3) = 1/2 X短経2 (mm3) X長径 (mm3) 腫瘍体積抑制率 (%) = { 1- (薬剤投与群の平均腫瘍体積/非投与対照群の平 均腫瘍体積 ) } X 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。ま た、統計的有意差検定は移植後 59日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体 積を Students' t検定を行なうことによって判定した。なお、 p値が 0.05未満の時に両 群間で有意差があるとみなした。
[0147] 結果を図 5に示す。
[0148] 図 5に示すように、化合物 Xの単剤投与によって有意にヒト腎臓癌株 SN12- PM6の 増殖を抑制した (腫瘍体積抑制率 37%)。ならびにソラフエ-ブの単剤投与によっても 有意な増殖抑制活性を示した (腫瘍体積抑制率 43%)。一方、化合物 Xとソラフヱニブ を併用したところ、腫瘍体積抑制率 65%と、化合物 X単剤投与群、ソラフエ-ブ単剤投 与群のいずれとも有意差をもった抗腫瘍活性の増強が認められた。これらの結果か ら化合物 Xがヒト腎臓癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに血管内皮細胞増 殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤や Rafキナーゼ阻害剤との併用投与による抗腫瘍 活性の増強が認められることが明らかとなった。
図面の簡単な説明
[図 1]縦軸に、各種癌細胞に化合物 Xを添加した後の各細胞の吸光度（％)を、横軸 に添加したィ匕合物 Xの濃度 ( M)をとつてプロットして、化合物 Xの濃度と癌細胞増 殖抑制活性の関係を示したグラフである。
[図 2]縦軸に、各種癌細胞に化合物 Xを添加した後の各細胞の吸光度（％)を、横軸 に添加したィ匕合物 Xの濃度 ( M)をとつてプロットして、化合物 Xの濃度と癌細胞増 殖抑制活性の関係を示したグラフである。
[図 3]縦軸に、各種癌細胞に化合物 Xを添加した後の各細胞の吸光度（％)を、横軸 に添加したィ匕合物 Xの濃度 ( M)をとつてプロットして、化合物 Xの濃度と癌細胞増 殖抑制活性の関係を示したグラフである。
[図 4]縦軸には、移植した癌細胞に、化合物 X、ゲフイチ-ブの単剤或いは両剤を併 用した時の腫瘍体積 (mm3)を、横軸には移植後日数 (day)をとつてプロットし、移植 日数と腫瘍体積との関係を示したグラフである。
[図 5]縦軸には、移植した癌細胞に、化合物 X、ソラフエ-ブの単剤或いは両剤を併 用した時の腫瘍体積 (mm3)を、横軸には移植後日数 (day)をとつてプロットし、移植 日数と腫瘍体積との関係を示したグラフである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000050_0001
[式中、
Rは、置換基群 aから選択される基で 1乃至 5個置換されたフエ-ル基を示し、 Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。 く置換基群 α >ハロゲン原子；ヒドロキシ基； C —C アルキル基；ノヽロゲノ C —C
1 6 1 6 アルキル基; C — C アルコキシ基; C — C アルキルチオ基;置換基群 γ力 選択
1 6 1 6
される基で 1又は 2個置換されてもよいアミノ基;置換基群 βから選択される基で 1乃 至 3個置換されてもよい、 C — C シクロアルキル、 C — C ァリール、 C — C ァラ
3 10 6 10 7 16 ルキル、 C C ァリールォキシ、 C C ァラルキルォキシ及び C C ァリール
6 10 7 16 6 10 チォ基; C C 脂肪族ァシルォキシ基;窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素
1 7
環基；窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基；ニトロ基;並びにシァノ基。 <置換基群 j8 >ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C —C アルキル基、ハロゲノ C —C
1 6 1 6 アルキル基、 C C アルコキシ基、置換基群 γから選択される基で 1又は 2個置換
1 6
されてもよいアミノ基、 C — C ァリール基及び-トロ基。
6 10
<置換基群 T >C —C アルキル基、 C —C ァリール基、 C —C ァラルキル基、
1 10 6 10 7 16
C C 脂肪族ァシル基、 C C 芳香族ァシル基、 C C 芳香脂肪族ァシル基
1 7 7 11 8 12
、 C C シクロアルキルカルボ-ル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素
4 11
環カルボニル基。 ]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、胃癌、大 腸癌、肺癌、乳癌、脾臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイン グ肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌 医薬組成物。
[2] 請求項 1において、 Rが、置換基群 a力も選択される基で 1乃至 5個置換されたフ ェニノレ基を示し、
置換基群 α力 ハロゲン原子、 C C アルキル基、ハロゲノ C C アルキル
1 6 1 6 基、置換基群 γ力も選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を 含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基 である医薬組成物。
[3] 請求項 1において、尺が、 1乃至 2個の置換基で置換されてもよいァミノ (該置換基 は、同一又は異なって、 C — C アルキル、 C — C ァリール及び C — C ァラルキ
1 10 6 10 7 16 ル基力 成る群力も選択される基である。）で 1個置換され、更に、 1乃至 3個の置換 基で置換されてもよいフエ-ル基 (該置換基群は、ハロゲン、 C C アルキル及び
1 6
ノ、ロゲノ c — C アルキル基力も成る群力も選択される基である。）である医薬組成
1 6
物。
[4] 請求項 1において、 R力 ァミノ又はモノ若しくはジ—C —C アルキルアミノ基で
1 10
1個置換され、更に、 1乃至 2個の C C アルキル基で置換されてもよいフエ-ル基
1 6
である医薬組成物。
[5] 請求項 1乃至 4のいずれか 1項において、 Xが、酸素原子である医薬組成物。
[6] 請求項 1にお 、て、一般式 (I)を有する化合物が、下記力 選択される化合物で ある医薬組成物：
5— (4— (6— (3—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (3— (イソブチル—メチルーァミノ）—フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (4— (イソブチル一メチルーァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6— (3— (ェチルーイソプロピル一ァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1 H ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン 5- (4— (6- (4—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5- (4— (6- (4— sec ブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5- (4— (6- (4—イソブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
及び
5- (4- (6- (4—アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベン ゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン。
[7] 請求項 1にお 、て、一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、
5- (4— (6- (4 ァミノ一 3, 5 ジメチル一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾ イミダゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸 塩である医薬組成物。
[8] 請求項 1にお 、て、一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、
5- (4— (6- (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸塩であ る医薬組成物。
[9] 上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR) 阻害剤及び Rafキナーゼ阻害剤力 なる群より選択される少なくとも 1つの抗癌剤と、 下記一般式 (I):
[化 2]
Figure imgf000052_0001
{式中、
Rは、置換基群 aから選択される基で 1乃至 5個置換されたフエ-ル基を示すし、 Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す, く置換基群 α >ハロゲン原子；ヒドロキシ基； C -C アルキル基；ノヽロゲノ C -C
1 6 1 6 アルキル基; C — C アルコキシ基; C — C アルキルチオ基;置換基群 γ力 選択
1 6 1 6
される基で 1又は 2個置換されてもよいアミノ基;置換基群 βから選択される基で 1乃 至 3個置換されてもよい、 C — C シクロアルキル、 C — C ァリール、 C — C ァラ
3 10 6 10 7 16 ルキル、 C C ァリールォキシ、 C C ァラルキルォキシ及び C C ァリール
6 10 7 16 6 10 チォ基; C C 脂肪族ァシルォキシ基;窒素原子を含有する 4乃至 7員飽和複素
1 7
環基；窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基；ニトロ基;並びにシァノ基。
<置換基群 j8 >ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C -C アルキル基、ハロゲノ C -C
1 6 1 6 アルキル基、 C C アルコキシ基、置換基群 γから選択される基で 1又は 2個置換
1 6
されてもよいアミノ基、 c - c ァリール基、及び-トロ基。
6 10
<置換基群 T >C —C アルキル基、 C —C ァリール基、 C —C ァラルキル基、
1 10 6 10 7 16
C C 脂肪族ァシル基、 C C 芳香族ァシル基、 C C 芳香脂肪族ァシル基
1 7 7 11 8 12
、 C C シクロアルキルカルボ-ル基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素
4 11
環カルボ-ル基。 }
を有する化合物及びその薬理上許容される塩力 なる群より選ばれる少なくとも 1つ の化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するた めの、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物。 請求項 9において、抗癌剤が、
上皮増殖因子受容体 (EGFR)阻害剤 (該薬剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲ フイチニブ、エル口チニブ又はラパチニブである。 )、
血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)阻害剤 (該薬剤は、べバシツマブ、ソラフ ェニブ、 SU 11248又は、バタラ-ブである。）及び
Rafキナーゼ阻害剤 (該薬剤は、ラフエ-ブである。 )
力もなる群より選択される少なくとも 1つである医薬組成物。 [11] 請求項 9において、抗癌剤が、ゲフイチ-ブ及びラフェ-ブ力もなる群より選択され る少なくとも 1つである医薬組成物。
[12] 請求項 9乃至 11のいずれか 1項において、癌腫が、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、脾 臓癌、腎臓癌、又は前立腺癌である医薬組成物。
[13] 請求項 9乃至 12のいずれか 1項において、肉腫が、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ュ 一イング肉腫、又は脂肪肉腫である医薬組成物。
[14] 請求項 9乃至 13のいずれか 1項において、造血器癌が、多発性骨髄腫又は白血 病である医薬組成物。
[15] 請求項 9乃至 14のいずれか 1項において、 R力 置換基群 αから選択される基で 1乃至 5個置換されたフエ-ル基を示し、
置換基群 α力 ハロゲン原子、 C C アルキル基、ハロゲノ C C アルキル
1 6 1 6 基、置換基群 γ力も選択される基で 1乃至 2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を 含有する 4乃至 7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する 5乃至 6員芳香複素環基 である医薬組成物。
[16] 請求項 9乃至 14のいずれか 1項において、尺が、 1乃至 2個の置換基で置換され てもよぃァミノ基 (該置換基は、同一又は異なって、 C —C アルキル、 C —C ァリ
1 10 6 10 ール及び C —C ァラルキル力 成る群力 選択される基である。）で 1個置換され、
7 16
更に、 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいフエ-ル基 (該置換基は、ハロゲン原 子、 C —C アルキル基及びハロゲノ C —C アルキル基力 成る力 成る群力 選
1 6 1 6
択される基である。）である医薬組成物。
[17] 請求項 9乃至 14のいずれ力 1項において、 R力 ァミノ又はモノ若しくはジ C
1
C アルキルアミノ基で 1個置換され、更に、 1乃至 2個の C C アルキル基で置換
10 1 6
されてもょ 、フエニル基である医薬組成物。
[18] 請求項 9乃至 17のいずれか 1項において、 Xが、酸素原子である医薬組成物。
[19] 請求項 9において、一般式 (I)を有する化合物が、下記力 選択される化合物で ある医薬組成物：
5— (4— (6— (3—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン 5— (4— (6- (3- (イソブチル—メチルーァミノ）—フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5— (4— (6- (4— (イソブチル一メチルーァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1H —ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5- (4— (6- (3- (ェチルーイソプロピル一ァミノ）一フエノキシ） 1—メチル 1 H ベンゾイミダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5- (4— (6- (4—イソプロピルァミノ一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5- (4— (6- (4— sec ブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミ ダゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
5- (4— (6- (4—イソブチルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾール 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン
及び
5- (4- (6- (4—アミノー 3, 5 ジメチルーフエノキシ） 1—メチル 1H ベン ゾイミダゾールー 2—ィルメトキシ）一ベンジル）一チアゾリジン一 2, 4 ジオン。
[20] 請求項 9において、一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、 5- (4— (6- (4 ァミノ一 3, 5 ジメチル一フエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾ イミダゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸 塩である医薬組成物。
[21] 請求項 9において、一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、 5- (4— (6- (3—イソプロピルアミノーフエノキシ） 1—メチル 1H ベンゾイミダ ゾールー 2 ィルメトキシ） ベンジル） チアゾリジン 2, 4 ジオン · 2塩酸塩であ る医薬組成物。
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