CN114315930B - 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途 - Google Patents
化合物或其可药用盐、药物组合物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114315930B CN114315930B CN202111110106.3A CN202111110106A CN114315930B CN 114315930 B CN114315930 B CN 114315930B CN 202111110106 A CN202111110106 A CN 202111110106A CN 114315930 B CN114315930 B CN 114315930B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cells
- compound
- cancer
- tumor cells
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 48
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 181
- IYCPMVXIUPYNHI-UHFFFAOYSA-N Icariside I Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 IYCPMVXIUPYNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- NGMYNFJANBHLKA-SENBMHEBSA-N Icariside II Natural products O(C)c1ccc(C2=C(O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)C(=O)c3c(O)cc(O)c(C/C=C(\C)/C)c3O2)cc1 NGMYNFJANBHLKA-SENBMHEBSA-N 0.000 claims description 43
- NGMYNFJANBHLKA-LVKFHIPRSA-N icariside II Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C(CC=C(C)C)=C2O1 NGMYNFJANBHLKA-LVKFHIPRSA-N 0.000 claims description 43
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 40
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 40
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 22
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 21
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- XIAYFENBYCWHGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2,7-bis[[bis(carboxymethyl)amino]methyl]-3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl]benzoic acid Chemical compound C=12C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(=O)C=C2OC=2C=C(O)C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O XIAYFENBYCWHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 5
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 5
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 101000835634 Homo sapiens Tubulin-folding cofactor B Proteins 0.000 description 4
- 102100026482 Tubulin-folding cofactor B Human genes 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 1-piperidylmethyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000893536 Epimedium Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000018905 epimedium Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐；本发明还涉及包含该化合物或其可药用盐的药物组合物及用途；本发明化合物或其可药用盐能用于预防或治疗癌症，并能抑制或灭杀肿瘤细胞；
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物或其可药用盐，还涉及一种药物组合物，还涉及它们的医药用途。
背景技术
肿瘤疾病或其症状一直以来威胁着人类的生存和健康。目前仍缺乏有效预防或治疗肿瘤疾病的有效药物，因此，在预防或治疗肿瘤方面仍在急迫地寻找新的药物。
淫羊藿次苷II(ICA-II)的结构式如下：
淫羊藿次苷II广泛存在于淫羊藿代谢物中，根据目前的报道，淫羊藿次苷II具有防止骨质酥松、调节男性性功能障碍等功效。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种化合物或其可药用盐，该化合物或其盐可用于预防或治疗癌症，具有抑制或灭杀肿瘤细胞的效果。在此基础上，本发明另一目的在于提供一种含有该化合物或其可药用盐的药物组合物。本发明又一目的在于提供上述化合物或其可药用盐及药物组合物的医药用途。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐：
其中，
R1选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、1-哌啶甲基、1-哌啶乙基和1-哌啶正丙基；
R3选自甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)和丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)；
R2、R4、R5和R6独立地选自氢、甲酰基、乙酰基和丙酰基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自乙酰基和1-哌啶正丙基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R3为甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R2、R4、R5和R6独立地选自氢和乙酰基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自乙酰基和1-哌啶正丙基；R3为甲基；R2、R4、R5和R6独立地选自氢和乙酰基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R4、R5和R6为相同基团。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自乙酰基和1-哌啶正丙基；R3为甲基；R2、R4、R5和R6独立地选自氢和乙酰基，并且，
R4、R5和R6为相同基团。
本发明第一方面的一些实施方式中，R2、R4、R5和R6为相同基团。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物选自：
本发明第二方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐；可选地，还包含药用辅料。
本发明第二方面的一些实施方式中，药用辅料选自药用载体和药用赋形剂。其中，药用赋形剂包括但不限于医药领域常用的崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂等。
本发明第二方面的一些实施方式中，药物组合物可通过口服、非肠道或局部途径给予。药物组合物的存在形式可以是片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等。
本发明第三方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐或者本发明第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗癌症的药物中的用途。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述癌症选自泌尿系统肿瘤和乳腺癌。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述泌尿系统肿瘤选自前列腺癌、膀胱癌和肾癌。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌和肺癌。
本发明第四方面涉及本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐或者本发明第二方面所述的药物组合物在制备抑制或灭杀肿瘤细胞的药物中的用途。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述肿瘤细胞选自泌尿系统肿瘤细胞和乳腺癌细胞。
本发明第四方面的一些实施方式中，泌尿系统肿瘤细胞选自前列腺癌细胞、膀胱癌细胞和肾癌细胞。
本发明第四方面的一些实施方式中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞(例如选自DU145、PC3、C4-2细胞、LNCap细胞)、膀胱癌细胞(例如TCC、UVMC3细胞、T24细胞、5637细胞)、乳腺癌细胞(例如MCF7细胞)、肾癌细胞(例如OS-RC-2细胞、CaKi-1细胞、ACHN细胞、769-P细胞、786-O细胞)和肺癌细胞。
本发明第五方面涉及一种非诊断目的且非治疗目的的在体外抑制或灭杀肿瘤细胞的方法，包括如下步骤：
将有效量的本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、或者将有效量的本发明第二方面所述的药物组合物作用于肿瘤细胞。
本发明第五方面的一些实施方式中，所述肿瘤细胞选自泌尿系统肿瘤细胞和乳腺癌细胞。
本发明第五方面的一些实施方式中，泌尿系统肿瘤细胞选自前列腺癌细胞、膀胱癌细胞和肾癌细胞。
本发明第五方面的一些实施方式中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞(例如选自DU145、PC3、C4-2细胞、LNCap细胞)、膀胱癌细胞(例如TCC、UVMC3细胞、T24细胞、5637细胞)、乳腺癌细胞(例如MCF7细胞)、肾癌细胞(例如OS-RC-2细胞、CaKi-1细胞、ACHN细胞、769-P细胞、786-O细胞)和肺癌细胞。
本发明第六方面涉及制备本发明第一方面中式A所示化合物的方法，包括如下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，淫羊藿次苷Ⅱ与乙酸酐在有机介质中反应8～24小时(例如10、12、15、18、20小时)即可。
本发明第六方面的一些实施方式中，式A所示化合物的具体反应路线如下：
本发明第七方面涉及制备本发明第一方面中式B所示化合物的方法，包括如下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，淫羊藿次苷Ⅱ与1,3-二卤代丙烷(例如1,3-二溴丙烷)在有机介质中反应2～10小时(例如4、6、8小时)，得到中间产物；
在碱金属碳酸盐存在下，中间产物与哌啶在有机介质中反应10～20小时(例如11、13、15、17、18小时)即可。
本发明第七方面的一些实施方式中，式B所示化合物的具体反应路线如下：
本发明第六方面或第七方面的一些实施方式中，能使反应顺利进行的有机介质均可采用，没有特别限制。例如有机介质可以为吡啶或二甲基甲酰胺。
本发明第六方面或第七方面的一些实施方式中，反应温度一般为室温。本领域一般理解室温为10℃～30℃。
本发明第六方面或第七方面的一些实施方式中，所述方法具有如下1)至2)中的一项或多项特征：
1)碱金属碳酸盐选自碳酸钾和碳酸钠，例如碳酸钾；
2)还包括将反应产物冷却，调pH值，过滤并将滤饼复溶，过硅胶柱纯化。
本发明第八方面涉及一种预防或治疗癌症的方法，包括将有效量的本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐、或者将有效量的本发明第二方面所述的药物组合物给予有需求的受试者或患者。
本发明第八方面的一些实施方式中，所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌和肺癌。
本发明第一方面所述的化合物或其可药用盐或者本发明第二方面所述的药物组合物，用于预防或治疗癌症、或者用于抑制或灭杀肿瘤细胞。
本发明一些实施方式中，所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌和肺癌。
本发明一些实施方式中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞(例如选自DU145、PC3、C4-2细胞、LNCap细胞)、膀胱癌细胞(例如TCC、UVMC3细胞、T24细胞、5637细胞)、乳腺癌细胞(例如MCF7细胞)、肾癌细胞(例如OS-RC-2细胞、CaKi-1细胞、ACHN细胞、769-P细胞、786-O细胞)和肺癌细胞。
本发明中，如无特别说明，其中：
术语“癌症”指哺乳动物细胞非正常增生引起的症状或疾病。其中，非正常增生的细胞称为“肿瘤细胞”。
术语“甲酰基”结构式为H-C(O)-。
术语“乙酰基”结构式为CH3-C(O)-。
术语“丙酰基”结构式为CH3-CH2-C(O)-。
术语“1-哌啶甲基”结构式为
术语“1-哌啶乙基”结构式为
术语“1-哌啶正丙基”结构式为
本发明取得的有益效果：
本发明化合物或其可药用盐能预防或治疗各种癌症疾病，并能有效抑制或灭杀各类肿瘤细胞。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1A为实验例1中对照物对PC3细胞杀伤性试验16小时的细胞染色照片；
图1B为实验例1中化合物CGX对PC3细胞杀伤性试验16小时的细胞染色照片；
图1C为实验例1中ICA-II对PC3细胞杀伤性试验16小时的细胞染色照片；
图2A为实验例2中对照物对PC3细胞杀伤性试验16小时的细胞染色照片；
图2B为实验例2中化合物CG29对PC3细胞杀伤性试验16小时的细胞染色照片；
图3A为实验例5中化合物CGX的浓度变化对LNCap细胞活性影响的趋势图；
图3B为实验例5中化合物ICA-II的浓度变化对LNCap细胞活性影响的趋势图；
图3C为实验例5中化合物CGX的浓度变化对C4-2细胞活性影响的趋势图；
图3D为实验例5中化合物ICA-II的浓度变化对C4-2细胞活性影响的趋势图；
图4A为实验例5中化合物CGX的浓度变化对786-0细胞活性影响的趋势图；
图4B为实验例5中化合物ICA-II的浓度变化对786-0细胞活性影响的趋势图；
图4C为实验例5中化合物CGX的浓度变化对OS-RC-2细胞活性影响的趋势图；
图4D为实验例5中化合物ICA-II的浓度变化对OS-RC-2细胞活性影响的趋势图；
图5A为实验例5中化合物CGX的浓度变化对T24细胞活性影响的趋势图；
图5B为实验例5中化合物ICA-II的浓度变化对T24细胞活性影响的趋势图；
图5C为实验例5中化合物CGX的浓度变化对5637细胞活性影响的趋势图；
图5D为实验例5中化合物ICA-II的浓度变化对5637细胞活性影响的趋势图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物CGX的制备
将淫羊藿次苷II(1.0g,2mol)溶于1mL干燥的吡啶中，向其中加入乙酸酐4mL(40mmol)及碳酸钾0.01mmol，置于室温下反应约12小时，采用TLC(展开剂为体积比60:1的二氯甲烷和甲醇)监测反应结束，将反应液倒入碎冰中，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7～8，抽滤，滤饼用甲醇溶解，然后过硅胶柱(洗脱液为体积比100:1的二氯甲烷和甲醇)，得CGX(白色固体，1.25g，86％)。
HR-ESI-MS：检测值为725.2440([M+H]+，C37H41O15，计算值为725.2445)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝8.9Hz,2H,H17,H-21),7.16(d,J＝8.9Hz,2H,H-18,H-20),7.12(s,1H,H-6),5.50(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H,H-23),5.42(d,J＝1.8Hz,1H,H-22),5.13(overlapped,2H,H-12,H-24),4.78(t,J＝10.1Hz,1H,H-25),3.87(s,3H),3.51(m,2H，H-11),3.32(m,1H,H-26,overlapped with H2O),2.37(s,3H,COCH3),2.33(s,3H,COCH3),2.11(s,3H,COCH3),1.98(s,3H,COCH3),1.97(s,3H,COCH3),1.68(s,3H,CH3-14),1.64(s,3H,CH3-15),0.79(d,J＝6.2Hz,3H,CH3-26).13C NMR(126MHz,DMSO)δ:172.41,170.14,170.02,169.92,169.53,169.06,162.07,156.64,154.73,152.20,147.30,136.12,133.26,130.93,122.07,121.69,120.72,115.22,114.72,97.85,69.78,68.87,68.68,68.29,56.00,25.83,23.19,21.27,21.12,20.97,20.87,20.79,18.28,17.15.
实施例2：化合物CGX的制备
将淫羊藿次苷II(100.0g,200mol)溶于120mL干燥的吡啶中，向其中加入乙酸酐400mL(4000mmol)和碳酸钾1mmol，置于室温下反应约16小时，采用TLC(展开剂为体积比60:1的二氯甲烷和甲醇)监测反应结束，将反应液倒入碎冰中，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7～8，抽滤，滤饼用甲醇溶解，然后过硅胶柱(洗脱液为体积比100:1的二氯甲烷和甲醇)，得CGX(白色固体，120g，82％)。
HR-ESI-MS：检测值为725.2440([M+H]+，C37H41O15，计算值为725.2445)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝8.9Hz,2H,H17,H-21),7.16(d,J＝8.9Hz,2H,H-18,H-20),7.12(s,1H,H-6),5.50(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H,H-23),5.42(d,J＝1.8Hz,1H,H-22),5.13(overlapped,2H,H-12,H-24),4.78(t,J＝10.1Hz,1H,H-25),3.87(s,3H),3.51(m,2H，H-11),3.32(m,1H,H-26,overlapped with H2O),2.37(s,3H,COCH3),2.33(s,3H,COCH3),2.11(s,3H,COCH3),1.98(s,3H,COCH3),1.97(s,3H,COCH3),1.68(s,3H,CH3-14),1.64(s,3H,CH3-15),0.79(d,J＝6.2Hz,3H,CH3-26).13C NMR(126MHz,DMSO)δ:172.41,170.14,170.02,169.92,169.53,169.06,162.07,156.64,154.73,152.20,147.30,136.12,133.26,130.93,122.07,121.69,120.72,115.22,114.72,97.85,69.78,68.87,68.68,68.29,56.00,25.83,23.19,21.27,21.12,20.97,20.87,20.79,18.28,17.15.
实施例3：化合物CG29的制备
将淫羊藿次苷II(1.0g,2mmol)溶于10mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(414mg,3.0mmol)，于室温下搅拌10分钟后向其中加入1,3-二溴丙烷(244μL,2.4mmol)，置于室温下反应约4小时，采用TLC(展开剂为体积比10:1的二氯甲烷和甲醇)监测反应结束，将反应液倒入碎冰中，加入0.1M HCl溶液将其pH调至6～7，抽滤，滤饼用甲醇溶解，然后过硅胶柱(洗脱液为体积比12:1的二氯甲烷和甲醇)，得CG22(黄色固体，0.8g，63％)。
将CG22(0.8g,1.6mmol)溶于8mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(773mg,5.6mmol)，于室温下搅拌10分钟后向其中加入哌啶(512μL,5.6mmol)，置于室温下反应约12小时，采用TLC(展开剂为体积比10:1的二氯甲烷和甲醇)监测反应结束，将反应液倒入碎冰中，加入0.1M HCl溶液将其pH调至6～7，抽滤，滤饼用甲醇溶解后过硅胶柱(洗脱液为体积比10:1的二氯甲烷和甲醇)，得CG29(黄色固体，0.87g，85％)。
HR-ESI-MS：检测值为640.3118([M+H]+，C35H46NO10，计算值为640.3122)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.64(s,1H,5-OH),7.87(d,J＝9.0Hz,2H,H17,H-21),7.13(d,2H,J＝9.0Hz,2H,H18,H-20),6.54(s,1H,H-6),5.28(d,J＝1.6Hz,1H,H-22),5.13(t,J＝7.0,1H,H-12),4.98(brs,1H,OH-23),4.69(2H,overlapped,OH-25,OH-26),4.13(t,J＝6.1Hz,2H,H-1’),4.00(d,J＝3.2Hz,1H,H-23),3.86(s,3H,OCH3-19),3.49(m,2H,H-11b,H-24),3.37(m,1H,H-11a,overlapped with H2O),3.15(m,1H,H-26),3.09(m,1H,H-25),2.43(t,J＝7.1Hz,2H,CH2-3’),2.35(t,J＝5.5Hz,4H,CH2-5’,CH2-9’),1.90(m,2H,CH2-2’),1.69(s,3H,CH3-14),1.62(s,3H,CH3-15),1.50(m,4H,CH2-6’,CH2-8’),1.38(m,2H,CH2-7’),0.79(d,J＝5.9Hz,3H,CH3-26).13C NMR(101MHz,DMSO)δ:178.69,162.35,161.83,160.06,157.55,153.32,134.92,131.60,130.91,122.79,122.51,114.56,107.59,105.02,102.49,96.21,71.60,71.13,70.81,70.54,67.50,55.96,55.39,54.52,26.55,25.95,25.88,24.49,21.71,18.24,17.91.
实施例4：化合物CG29的制备
将淫羊藿次苷II(100g,200mmol)溶于1000mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(41.4g,300.0mmol)，于室温下搅拌20分钟后向其中加入1,3-二溴丙烷(24.4mL,240mmol)，置于室温下反应约6小时，采用TLC(展开剂为体积比10:1的二氯甲烷和甲醇)监测反应结束，将反应液倒入碎冰中，加入0.1M HCl溶液将其pH调至6～7，抽滤，滤饼用甲醇溶解，然后过硅胶柱(洗脱液为体积比12:1的二氯甲烷和甲醇)，得CG22(黄色固体，90g，71％)。
将CG22(80g,160mmol)溶于800mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(77.3g,560mmol)，于室温下搅拌20分钟后向其中加入哌啶(51.2mL,560mmol)，置于室温下反应约14小时，采用TLC(展开剂为体积比10:1的二氯甲烷和甲醇)监测反应结束，将反应液倒入碎冰中，加入0.1M HCl溶液将其pH调至6～7，抽滤，滤饼用甲醇溶解，然后过硅胶柱(洗脱液为体积比10:1的二氯甲烷和甲醇)，得CG29(黄色固体，88g，86％)。
HR-ESI-MS：检测值为640.3118([M+H]+，C35H46NO10，计算值为640.3122)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.64(s,1H,5-OH),7.87(d,J＝9.0Hz,2H,H17,H-21),7.13(d,2H,J＝9.0Hz,2H,H18,H-20),6.54(s,1H,H-6),5.28(d,J＝1.6Hz,1H,H-22),5.13(t,J＝7.0,1H,H-12),4.98(brs,1H,OH-23),4.69(2H,overlapped,OH-25,OH-26),4.13(t,J＝6.1Hz,2H,H-1’),4.00(d,J＝3.2Hz,1H,H-23),3.86(s,3H,OCH3-19),3.49(m,2H,H-11b,H-24),3.37(m,1H,H-11a,overlapped with H2O),3.15(m,1H,H-26),3.09(m,1H,H-25),2.43(t,J＝7.1Hz,2H,CH2-3’),2.35(t,J＝5.5Hz,4H,CH2-5’,CH2-9’),1.90(m,2H,CH2-2’),1.69(s,3H,CH3-14),1.62(s,3H,CH3-15),1.50(m,4H,CH2-6’,CH2-8’),1.38(m,2H,CH2-7’),0.79(d,J＝5.9Hz,3H,CH3-26).13C NMR(101MHz,DMSO)δ:178.69,162.35,161.83,160.06,157.55,153.32,134.92,131.60,130.91,122.79,122.51,114.56,107.59,105.02,102.49,96.21,71.60,71.13,70.81,70.54,67.50,55.96,55.39,54.52,26.55,25.95,25.88,24.49,21.71,18.24,17.91.
实验例1：CGX对前列腺癌细胞的杀伤作用
分别采用20μmol化合物CGX、20μmol淫羊藿次苷II(ICA-II，购买自中国成都格力普生物技术公司)和20μmol二甲基亚砜(对照)对人类前列腺癌细胞PC3进行体外杀伤性试验，通过PI(碘化丙锭)检测死亡细胞(染色为红色)，通过calcine(钙黄绿素)检测活细胞(染色为绿色)，试验16小时的细胞染色照片如图1A至1C所示。前列腺癌细胞PC3由ATCC(American Type Culture Collection)提供。
由图1A至1C可知，采用化合物CGX处理16小时，PC3细胞出现明显死亡(死亡率45.9±2.6％)，而ICA-II和二甲基亚砜对人类前列腺癌细胞没有杀伤作用。
试验继续进行至36小时，化合物CGX、ICA-II和二甲基亚砜对人类前列腺癌细胞(PC3)的杀伤性结果如表1所示。
表1 化合物CGX、ICA-II和对照物对PC3杀伤性试验36小时的结果
| PC3死亡率(％) | |
| 对照 | 0.1±0.04 |
| CGX | 98.5±3.6* |
| ICA-II | 3.1±0.09 |
*CGX vs ICA-II：P<0.001；CGX vs对照：P<0.001。
由表1可知，杀伤性试验36小时，大部分PC3细胞被化合物CGX杀死(98.5±3.6％)，ICA-II和对照物对PC3细胞无杀伤作用。
采用CGX对人类前列腺癌细胞(PC3)进行杀伤性试验，通过PI(碘化丙锭)检测死亡细胞(染色为红色)，通过calcine(钙黄绿素)检测活细胞(染色为绿色)，试验16小时CGX对PC3细胞杀伤性试验的IC50值为32.89μM。
实验例2：CG29对前列腺癌细胞的杀伤作用
采用20μmol化合物CG29和20μmol二甲基亚砜(对照)对人类前列腺癌细胞PC3进行体外杀伤性试验，通过PI(碘化丙锭)检测死亡细胞(染色为红色)，通过calcine(钙黄绿素)检测活细胞(染色为绿色)，试验16小时的细胞染色照片如图2A至2B所示。试验16小时、36小时的杀伤性结果如表2所示。前列腺癌细胞PC3由ATCC(American Type CultureCollection)提供。
表2 化合物CG29和对照物对前列腺癌细胞PC3杀伤性试验结果
| PC3死亡率(％) | |
| 对照(试验16小时) | 0.1±0.04 |
| CG29(试验16小时) | 95.87±3.1* |
| CG29(试验36小时) | 99.01±4.1 |
*CG29 vs对照：P<0.05。
由图2A至2B及表2可知，采用化合物CG29处理16小时，PC3细胞出现显著死亡(95.87±3.1％)，处理36小时，PC3细胞进一步死亡(99.01±4.1％)。
实验例3：CGX和CG29对不同肿瘤细胞的杀伤作用
三类肿瘤细胞：前列腺癌细胞(DU145、PC3)、膀胱癌细胞(TCC、UVMC3)、乳腺癌细胞(MCF7)，采用20μmol化合物CGX和20μmol化合物CG29分别对以上各细胞进行体外杀伤性试验，通过PI(碘化丙锭)检测死亡细胞(染色为红色)，通过calcine(钙黄绿素)检测活细胞(染色为绿色)，试验16小时的杀伤性结果如表3所示。以生理盐水作用于人类正常血管内皮细胞(HUVEC)和阴茎平滑肌细胞(HCSMC)的存活率100％作为正常对照。以上细胞均由ATCC(American Type Culture Collection)提供。
表3 化合物CGX、CG29对三类肿瘤细胞体外杀伤性试验16小时的细胞死亡率(％)
*CG29 vs CGX,P<0.05。
由表3可知，杀伤性试验16小时，化合物CG29对三类肿瘤细胞都有明显的杀伤效果，尤其对前列腺癌细胞的杀伤效果更佳。化合物CGX对三类肿瘤细胞也有明显的杀伤效果。
实验例4：CGX和CG29对前列腺癌细胞杀伤作用的剂量依赖性本实验例采用不同浓度的化合物CGX、CG29和淫羊藿次苷II(ICA-II，购买自中国成都格力普生物技术公司)对前列腺癌细胞PC3进行杀伤性试验，以考察杀伤性作用的剂量依赖性。前列腺癌细胞PC3由ATCC(American Type Culture Collection)提供。
分别采用0μM、0.1μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM和20μM的化合物CGX、CG29和淫羊藿次苷II(ICA-II)对前列腺癌细胞PC3进行体外杀伤性试验，通过PI(碘化丙锭)检测死亡细胞(染色为红色)，通过calcine(钙黄绿素)检测活细胞(染色为绿色)，试验16小时的的杀伤性结果如表4所示。
表4 不同浓度的化合物CGX、CG29和ICA-II对前列腺癌细胞(PC3)杀伤性试验16小时的细胞死亡率(％)
| 浓度(μM) | ICA-II | CGX* | CG29** |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 0.1 | 1.8±2.7 | 13.3±11.5 | 27.97±12.76 |
| 1 | 0.82±15 | 20.02±7.33 | 33.66±12.19 |
| 2.5 | 4.9±1.32 | 27.15±11.6 | 45.13±10.96 |
| 5 | 3.5±10.4 | 29.03±3.19 | 62.95±6.39 |
| 10 | 0.437±15 | 37.57±4.3 | 66.74±8.77 |
| 20 | 0.486±3 | 55.48±7.89 | 81.68±4.16 |
*CGX vs ICA-II,P<0.05；
**CG29 vs ICA-II,P<0.01。
由表4可知，化合物CGX和CG29对前列腺癌细胞的杀伤性作用均随浓度增大而增强，ICA-II对前列腺癌细胞基本没有杀伤作用。并且，化合物浓度相同时，与化合物CGX相比，化合物CG29对前列腺癌细胞的杀伤作用更显著。
实验例5：CGX和CG29对不同癌细胞的IC50测定
1、实验材料：
淫羊藿次苷II(ICA-II，购买自中国成都格力普生物技术公司)；
肾癌细胞(OS-RC-2细胞、CaKi-1细胞、ACHN细胞、769-P细胞、786-O细胞)、膀胱癌细胞(T24细胞、5637细胞)和前列腺癌细胞(C4-2细胞、PC3细胞、LNCap细胞)，均由ATCC(American Type Culture Collection)提供；
MTT Assay试剂盒购自美国Abcam公司。
2、实验方法：
采用MTT实验分别评价化合物CGX、CG29及ICA-II对肾癌细胞(OS-RC-2细胞、CaKi-1细胞、ACHN细胞、769-P细胞、786-O细胞)、膀胱癌细胞(T24细胞、5637细胞)和前列腺癌细胞(C4-2细胞、PC3细胞、LNCap细胞)的生长抑制率及IC50值。
实验采用的细胞均培养在37℃、5％CO2的无菌培养箱环境下进行，培养基采用含有10％FBS(胎牛血清)的DMEM培养基。
各化合物浓度设置：各化合物用生物实验用DMSO(二甲基亚砜)配成10mmol/L母液，再用DMEM稀释至浓度梯度为50μmol/L、25μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L。培养基作为阴性对照，即化合物浓度为0。
MTT实验的操作过程：细胞从液氨中复苏，经过3次传代后细胞处于正常贴壁生长状态；最右一列不种细胞作为空白对照；将细胞以20000个/孔的浓度种在96孔板剩余的孔中，种板后24h待细胞处于贴壁状态，再加入不同浓度梯度的各种药物和阴性对照，每种药物的每一浓度设置一列6个复孔，阴性对照也设置一列6个复孔，作用24h后，将液体吸出；向每个孔内(包括空白对照)加入20μL采用PBS稀释的5mg/mL MTT溶液(加入前经滤膜除菌)，同时每孔加入100μL DMEM，作用4h后，将MTT液吸出，加入DMSO，轻微摇晃5分钟；利用酶标仪在490nm波长下测定每孔的吸光度，计算出药物对肿瘤细胞的生长抑制率以及药物对不同肿瘤细胞的IC50值。
药物对肿瘤细胞的生长抑制率采用如下的公式计算：
药物对肿瘤细胞的生长抑制率＝1-(药物A490-空白对照A490)/(阴性对照A490-空白对照A490)
其中，药物A490代表药物孔的490nm波长吸光度值，阴性对照A490代表阴性对照孔的490nm波长吸光度值，空白对照A490代表空白对照孔的490nm波长吸光度值。
各化合物对不同癌细胞的IC50值见表5。
CGX及对照化合物ICA-II的浓度变化对前列腺癌细胞(LNCap细胞、C4-2细胞)的活性影响如图3A-3D所示；化合物CGX及对照化合物ICA-II的浓度变化对肾癌细胞(786-O细胞、OS-RC-2细胞)的活性影响如图4A-4D所示；化合物CGX及对照化合物ICA-II的浓度变化对膀胱癌细胞(T24细胞、5637细胞)的活性影响如图5A-5D所示。
表5 各化合物对不同癌细胞的IC50值
/>
*ICA—II对各肿瘤细胞无明显抑制作用，IC50无法计算。
由表5、图3A-3D、图4A-4D及图5A-5D可知，化合物CGX对泌尿系肿瘤细胞(包括肾癌细胞、前列腺癌细胞、膀胱癌细胞)的活性具有显著的抑制作用，化合物CG29对泌尿系肿瘤细胞(包括肾癌细胞、前列腺癌细胞、膀胱癌细胞)的活性也具有抑制作用，但与化合物CGX相比较弱，对照化合物ICA-II对泌尿系肿瘤细胞(包括肾癌细胞、前列腺癌细胞、膀胱癌细胞)的活性则无明显抑制作用。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (20)
1.式A或式B所示的化合物或其可药用盐：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1中的式A所示的化合物或其可药用盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其还包含药用辅料。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1中的式B所示的化合物或其可药用盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含药用辅料。
6.权利要求1中的式A所示的化合物或其可药用盐或者权利要求2或3所述的药物组合物在制备预防或治疗癌症的药物中的用途；其中，所述癌症选自泌尿系统肿瘤和乳腺癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌和肾癌。
8.权利要求1中的式B所示的化合物或其可药用盐或者权利要求4或5所述的药物组合物在制备预防或治疗癌症的药物中的用途；其中，所述癌症为泌尿系统肿瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述癌症选自前列腺癌、膀胱癌和肾癌。
10.权利要求1中的式A所示的化合物或其可药用盐或者权利要求2或3所述的药物组合物在制备抑制或灭杀肿瘤细胞的药物中的用途；其中，所述肿瘤细胞选自泌尿系统肿瘤细胞和乳腺癌细胞。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞和肾癌细胞。
12.权利要求1中的式B所示的化合物或其可药用盐或者权利要求4或5所述的药物组合物在制备抑制或灭杀肿瘤细胞的药物中的用途；其中，所述肿瘤细胞为泌尿系统肿瘤细胞。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞、膀胱癌细胞和肾癌细胞。
14.一种非诊断目的且非治疗目的的在体外抑制或灭杀肿瘤细胞的方法，包括如下步骤：
将有效量的权利要求1中的式A所示的化合物或其可药用盐、或者将有效量的权利要求2或3所述的药物组合物作用于肿瘤细胞；其中，所述肿瘤细胞选自泌尿系统肿瘤细胞和乳腺癌细胞。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞和肾癌细胞。
16.一种非诊断目的且非治疗目的的在体外抑制或灭杀肿瘤细胞的方法，包括如下步骤：
将有效量的权利要求1中的式B所示的化合物或其可药用盐、或者将有效量的权利要求4或5所述的药物组合物作用于肿瘤细胞；其中，所述肿瘤细胞为泌尿系统肿瘤细胞。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述肿瘤细胞选自前列腺癌细胞、膀胱癌细胞和肾癌细胞。
18.制备权利要求1中的式A所示化合物的方法，包括如下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，淫羊藿次苷Ⅱ与乙酸酐在有机介质中反应8～24小时即可。
19.制备权利要求1中的式B所示化合物的方法，包括如下步骤：
在碱金属碳酸盐存在下，淫羊藿次苷Ⅱ与1,3-二卤代丙烷在有机介质中反应2～10小时，得到中间产物；
在碱金属碳酸盐存在下，所述中间产物与哌啶在有机介质中反应10～20小时即可。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于如下1)至3)中的一项或多项：
1)碱金属碳酸盐选自碳酸钾和碳酸钠；
2)有机介质选自吡啶和N,N-二甲基甲酰胺；
3)还包括将反应产物冷却，调pH值，过滤后将滤饼复溶，过硅胶柱纯化。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020110572553 | 2020-09-29 | ||
| CN202011057255 | 2020-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114315930A CN114315930A (zh) | 2022-04-12 |
| CN114315930B true CN114315930B (zh) | 2024-04-05 |
Family
ID=81045013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111110106.3A Active CN114315930B (zh) | 2020-09-29 | 2021-09-18 | 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114315930B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116284179B (zh) * | 2022-09-08 | 2024-05-07 | 沈阳药科大学 | 淫羊藿次苷ii衍生物的制备及应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102068448A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 复旦大学附属华山医院 | 淫羊藿次苷ⅱ在制备抗黑色素瘤药物中的用途 |
| CN104387430A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-03-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 淫羊藿苷类化合物及其应用 |
-
2021
- 2021-09-18 CN CN202111110106.3A patent/CN114315930B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102068448A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 复旦大学附属华山医院 | 淫羊藿次苷ⅱ在制备抗黑色素瘤药物中的用途 |
| CN104387430A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-03-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 淫羊藿苷类化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis and Biological Evaluation of Novel Alkyl Amine Substituted Icariside II Derivatives as Potential Anticancer Agents;Tong Wu等;《Molecules》;第23卷(第9期);第1页摘要，第2页倒数第1段，第3页第1段、最后1段，第4页Scheme 1 * |
| Tao Cheng等.Optimized Biotransformation of Icariin into Icariside II by β-Glucosidase from Trichoderma viride Using Central Composite Design Method.《BioMed Research International》.2016,第1-10页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114315930A (zh) | 2022-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060199773A1 (en) | Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt | |
| WO2007091622A1 (ja) | 抗癌医薬組成物 | |
| EP2581371B1 (en) | Pyrrolyl substituted dihydroindol-2-one derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| CN110981870B (zh) | 基于pH和GSH双重响应的β-咔啉-环烯酮衍生物及其用途 | |
| JP2022031717A (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 | |
| CN103145773A (zh) | 作为用于治疗糖尿病的sglt2抑制剂的(1s)-1,5-脱水-l-c-(3-((苯基)甲基)苯基)-d-葡萄糖醇衍生物与氨基酸的结晶溶剂合物和络合物 | |
| US5981522A (en) | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter | |
| CN114315930B (zh) | 化合物或其可药用盐、药物组合物及用途 | |
| CN109081801B (zh) | 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用 | |
| CN101074189B (zh) | 苯乙烯酸衍生物及其在制备血管靶向剂药物中的应用 | |
| CN101454309A (zh) | 焦谷氨酸衍生物的合成和用途 | |
| CN114450278B (zh) | 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用 | |
| CN105884680B (zh) | 吡非尼酮衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN109535068B (zh) | 吡啶取代查尔酮类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途 | |
| CN107778336B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式 | |
| EP0787494B1 (en) | Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by infections of helicobacter pylori | |
| CN105998018B (zh) | 吡非尼酮衍生物在制药中的应用 | |
| CN106822129A (zh) | 苦豆碱衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用 | |
| CN109912589B (zh) | 谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用 | |
| CN115990162B (zh) | 4-羟基-2-吡啶酮生物碱在制备治疗胃癌药物中的应用 | |
| CN103880793B (zh) | 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112961158B (zh) | 氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR101531821B1 (ko) | 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 경구 투여용 항암제 조성물 | |
| CN115444841B (zh) | 二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN115286574B (zh) | Blvrb酶功能抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |