BRPI0707671A2 - composiÇço farmacÊutica anti-cÂncer - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA ANTI-CÂNCER. É descrita uma composição farmacêutica anti-câncer para uso na prevenção ou no tratamento de um carcinoma, um sarcoma ou câncer hematopoiético. A composição compreende um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: (I)na qual R representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C~1~-C~6~-alquila, um grupo halogênio C~1~-C~6~-alquila, um grupo C~1~-C~6~-alcóxi, um grupo amino que pode estar substituído, um grupo C~3~-C~10~-ciclo-alquila que pode estar substituído, um grupo C~1~-C~7~-acilóxi alifático, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros nitrogenado, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros nitrogenado, um grupo nitro e um grupo ciano; e X representa um átomo de oxigênio ou de enxofre. Também é descrita uma composição farmacêutica anti-câncer compreendendo um inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), um inibidor de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou um inibidor de Raf quinase e uma composição representada pela fórmula geral (1) acima ou um sal da mesma como ingredientes ativos.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTI-CÂNCER"[CAMPO TÉCNICO]
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticaanti-câncer que contém um composto de tiazolidinadiona possuindo potênciade ativação de receptor γ ativado por proliferador de peroxissomo(PPARy)como um ingrediente ativo, e a uma composição farmacêutica anti-câncer para profilaxia ou tratamento de carcinoma, sarcoma ou câncerhematopoiético que contém um composto possuindo potência de ativação dePPARy e um inibidor de fator de receptor de crescimento epidérmico (EGFR),um receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou uminibidor de Raf quinase, como ingredientes ativos.[TÉCNICA ANTERIOR]
É amplamente sabido que ativadores de PPARy são úteis comodrogas terapêuticas para diabetes mellitus de tipo 2, como visto em exemplostais como rosiglitazona e pioglitazona. PPARy é considerado como possuindovárias funções fisiológicas tais como induzimento de diferenciação emadipócitos e ajuste de metabolismo de energia biogênica (por exemplo, referiraos Documentos de Não-Patente 1 e 2). Por outro lado, tem sido relatado queativadores de PPARy induzem diferenciação, inibição de ciclo celular ouapoptose contra certos tipos de células de câncer, e causam inibição decrescimento de células de câncer (por exemplo, referir aos Documentos deNão-Patente 3, 4 e 5). Em adição a estas descobertas, visto que translocaçãocromossômica de PAX8-PPARy tem sido freqüentemente observada e afunção de PPARy é inativada em câncer de tiróide, e visto que uma mutaçãopontual que causa disfunção, embora em freqüência não alta, é observada emcâncer de cólon, tem sido sugerido que PPARy atua em uma maneirainibitória contra transformação oncogênica (por exemplo, referir aosDocumentos de Patente 6 e 7). Destas descobertas, a possibilidade de potênciade ativador de PPARy para tratar câncer tem sido considerada, e testesclínicos pequenos têm sido conduzidos com pacientes cancerosos pelo uso derosiglitazona. Contudo, eficiência suficiente não foi observada (por exemplo,referir ao Documento de Patente 8). Até aqui, a razão para este resultado nãotem sido descoberta; contudo, é elevadamente provável que o efeito de anti-câncer pela rosiglitazona não era suficientemente forte. Conseqüentemente, éesperado que descoberta de um ativador de PPARy que possui um efeito deanti-câncer mais forte contribua sobremaneira para o tratamento de câncer nofuturo.
Por outro lado, em tratamentos de câncer recentes, tem sidotentada uma abordagem na qual é usada uma pluralidade de drogas anti-câncer em combinação para aumentar a eficiência das drogas e para reduzirefeitos colaterais, comparada com o caso onde cada uma das drogas éseparadamente administrada. Como tipos de drogas anti-câncer usadas emtratamento de combinação, podem ser mencionadas drogas de quimioterapiade câncer citocidal e várias drogas selecionadoras de molécula que têm sidorecentemente introduzidas no mercado. Em particular, drogas selecionadorasde molécula são geralmente baixas em efeitos colaterais comparadas com asprimeiras, e é muitas vezes o caso no qual não há necessidade de diminuir aquantidade de uso das primeiras para prevenir aumento de efeitos colaterais,com respeito à administração de combinação. Portanto, em terapia decombinação, visto que a eficiência de drogas de quimioterapia de câncercitocidal pode ser obtida no máximo e visto que seu efeito pode serintensificado pela eficácia de droga das drogas selecionadoras de molécula,no presente é conduzido extensivamente o desenvolvimento de várias drogasselecionadoras de molécula. Exemplos de drogas selecionadoras de moléculaque estão presentemente ganhando atenção são bevacizumab (nome doproduto Avastin) que é um medicamento de anticorpo possuindo atividade deanti-angiogênese, e gefitinib (nome do produto Iressa) e erlotinib (nome doproduto Tarveca), que são inibidores de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR). Em adição, sorafenib, que possui atividade anti-angiogênese (inibitória de receptor de fator de crescimento endotelial vascular(VEGFR)) em combinação com atividade inibitória de Raf quinase e estápresentemente no estágio de teste clínico, também é sugerido que possuieficiência em testes clínicos e está ganhando atenção. Como descrito, aindicação de que os efeitos de anti-câncer podem ser intensificados poradministração de combinação com estas drogas selecionadoras de moléculapermite que várias opções de tratamento sejam proporcionadas a um pacientequando se considera um tratamento de câncer, e assim contribui sobremaneirapara melhoria no resultado do tratamento. Aqui, a intensificação da eficiênciade anti-câncer por administração de combinação geralmente indica que aeficiência obtida pela administração de combinação é superior à eficiênciaobtida por administração simples de cada droga (por exemplo, referir aoDocumento de Não-Patente 9), e a significância clínica é considerada em sergrande até mesmo quando um efeito intensificador sinergístico não puder serobtido.
Patente Japonesa de No. 3488099 (para outros, referir aosDocumentos de Patente 1 e 2) descreve um composto de tiazolidinadionapossuindo uma estrutura química nova. Um composto representado pelafórmula geral(I), que está contido como um ingrediente ativo da composiçãofarmacêutica anti-câncer de acordo com a presente invenção, é um compostoque está incluído no escopo de compostos relacionados com o composto detiazolidinadiona descrito na patente. Patente Japonesa de No. 3488099descreve que o composto de tiazolidinadiona descrito na patente publicadapossui potência de ativação de PPARy e pode ser usado como uma droga anti-câncer. Contudo, a patente não descreve quaisquer dados de teste específicosque mostram que o composto de tiazolidinadiona realmente possui uma açãode anti-câncer.
Ademais, composições farmacêuticas que contêm estecomposto de tiazolidinadiona e outra droga têm sido relatadas.
Por exemplo, uma composição farmacêutica contendo estecomposto de tiazolidinadiona e um inibidor de MAP quinase tem sidorelatada (referir aos Documentos de Patente 3 e 4), e é descrito que estacomposição farmacêutica é útil como uma droga preventiva, uma drogaterapêutica ou um inibidor de proliferação celular de câncer tal como câncergástrico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colônico, câncerprostático, câncer pancreático, câncer hepático, leucemia, câncer de pescoço ecabeça ou lipossarcoma.
Em adição, uma composição farmacêutica para profilaxia outratamento de câncer que contém um pouco dos compostos incluídos noescopo de compostos relacionados com o composto de tiazolidinadiona acimamencionado e um ativador de EXR (receptor retinóide X) tem sido relatada(referir aos Documentos de Patente 5 e 6), e é descrito que esta composiçãofarmacêutica é útil como uma droga terapêutica ou como uma drogapreventiva para especialmente câncer pulmonar, câncer gástrico ou câncercolônico.
Uma composição farmacêutica contendo o composto detiazolidinadiona acima mencionado e um antimetabólito do tipo fluorouracilaou um complexo de platina tem sido relatada (referir aos Documentos dePatente 7 e 8), e é descrito que esta composição farmacêutica é útil como umadroga preventiva, uma droga terapêutica ou como um inibidor de proliferaçãocelular tal como câncer gástrico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncercolônico, câncer prostático, câncer pancreático, câncer hepático, leucemia,câncer de pescoço e cabeça ou lipossarcoma.
Uma composição farmacêutica contendo o composto detiazolidinadiona acima mencionado e uma droga diurética tem sido relatada(referir aos Documentos de Patente 9 e 10), e é descrito que esta composiçãofarmacêutica pode prevenir ou tratar efeitos colaterais que são causadosquando ativador de PPARy é administrado, tais como hipercardia, edema,retenção de fluido, e retenção de efusão pleural, e é útil especialmente comouma droga preventiva, uma droga terapêutica ou como um inibidor deproliferação celular tal como câncer gástrico, câncer pulmonar, câncermamário, câncer colônico, câncer prostático, câncer pancreático, câncerhepático, leucemia, câncer de pescoço e cabeça ou lipossarcoma.
Uma composição farmacêutica contendo o composto detiazolidinadiona acima mencionado e um composto novo de sulfamidapossuindo atividade inibitória de MEK tem sido relatada (referir aosDocumentos de Patente 11 e 12), e é descrito que esta composiçãofarmacêutica é útil especialmente como uma droga preventiva, uma drogaterapêutica ou como um inibidor de proliferação celular tal como câncergástrico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colônico, câncerprostático, câncer pancreático, câncer hepático, leucemia, câncer de pescoço ecabeça ou lipossarcoma.
[Documento de Patente 1] Patente U.S. 6432993[Documento de Patente 2] Patente EP de No. 1022272[Documento de Patente 3] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)de No. 2003-192592
[Documento de Patente 4] Panfleto de PublicaçãoInternacional de No. WO 03/032988
[Documento de Patente 5] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)No. 2003-238406
[Documento de Patente 6] Panfleto de Publicação
Internacional de No. WO 03/053440
[Documento de Patente 7] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)de No. 2004-83558
[Documento de Patente 8] Panfleto de PublicaçãoInternacional de No. WO 03/082865[Documento de Patente 9] Pedido de Patente Japonesa (Kokai)de No. 2004-83574
[Documento de Patente 10] Panfleto de PublicaçãoInternacional de No. WO 2004/000356
[Documento de Patente 11] Pedido de Patente Japonesa(Kokai) de No. 2005-162727
[Documento de Patente 12] Panfleto de PublicaçãoInternacional de No. WO 2004/083167
[Documento de Não-Patente 1] Spiegelman BM. "PPAR-γ:Adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor". Diabetes, 1998; 47:507-14.
[Documento de Não-Patente 2] Lehmann JM, Moore LB et al."An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma". J Biol Chem 1995; 270: 12953-6.
[Documento de Não-Patente 3] Mueller E, Sarraf P et al."Terminal differentiation of the human breast câncer through PPAR gamma".Mol Cell 1998; 1:465-70.
[Documento de Não-Patente 4] Yoshizume T, Ohta T et al."Thiazolidinedione, a peroxisome proliferator-activated receptor gammaligand, inhibits growth and metastasis of HT-29 human colon câncer cellsthrough differentiation-promoting effects". Int J Oncol 2004; 25: 631-9.
[Documento de Não-Patente 5] Ray DM, Bernstein SH et al."Human multiple myeloma cells express peroxisome proliferator-activatedreceptor γ and undergo apoptosis upon exposure to PPARy ligands". ClinImmunology, 2004; 113:203-13.
[Documento de Não-Patente 6] Dwight T, Thoppe SR, et al."Involvement of the PAX8/peroxisome proliferator-activated receptor gammarearrangement in follicular thyroid tumors". J Clin Endocrinol Metab 2003;88: 4440-5.[Documento de Não-Patente 7] Sarraf P, Mueller E et al."Loss-of-fimction mutations in PPAR gamma associated with human coloncâncer". Mol Cell 1999; 3: 799-804.
[Documento de Não-Patente 8] Debrock G, Vanhentenrijk V etal. "A phase II trial with rosiglitazona in liposarcoma patients". Br J Câncer
2003; 89: 1409-12.
[Documento de Não-Patente 9] Tatsuo Saito ed.,"Development of Drug Therapy for Câncer and Evaluation of Efficiency",Realize inc., pp. 128-138 (1985).
[DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO]
[Problemas a serem solucionados pela invenção]
Conseqüentemente, os inventores da presente invenção têmselecionado um composto representado pela fórmula geral (I), que é umingrediente ativo da composição farmacêutica anti-câncer da presenteinvenção, dos compostos que estão dentro do escopo do composto detiazolidinadiona acima mencionado, e estudaram os efeitos de anti-câncer docomposto representado pela fórmula geral(I) de acordo com a presenteinvenção, quando o composto foi usado sozinho.
Como um resultado, tem sido verificado que o compostorepresentado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitáveldo mesmo de acordo com a presente invenção possui efeito de anti-câncersuperior contra um tipo particular de câncer.
Como um resultado da condução de estudos extensivos paraencontrar uma combinação de drogas possuindo ação de anti-câncer superior,os inventores da presente invenção verificaram que pela administração de umcomposto possuindo potência de ativação de PPARy (especialmente umcomposto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção) ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo, em combinação com um inibidor dereceptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), um inibidor de receptorde fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou um inibidor de Rafquinase, efeitos de anti-câncer podem ser intensificados mais do que o casoonde cada um deles foi administrado separadamente, e deste modocompletaram a presente invenção.
[Meios para solucionar os problemas]
Isto é, a presente invenção é,
(1) uma composição farmacêutica anti-câncer para profilaxiaou tratamento de câncer gástrico, câncer colônico, câncer pulmonar, câncermamário, câncer pancreático, câncer renal, câncer prostático,meduloblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, lipossarcoma,mieloma múltiplo ou leucemia, compreendendo um composto representadopela seguinte fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
[na qual,
R representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a, e
X representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.<Grupo Substituinte a>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, um grupoCrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo amino que pode estarsubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados de Grupo Substituinte γ, umgrupo C3-Ci0 ciclo-alquila, C6-Ci0 arila, C7-Ci6 aralquila, C6-Ci0 arilóxi, C7-Cj6 aralquilóxi ou C6-Ci0 ariltio que pode estar substituído com 1 a 3 gruposselecionados de Grupo Substituinte β, um grupo CrC7 acilóxi alifático, umgrupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo átomo(s) denitrogênio, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros contendoátomo(s) de nitrogênio, um grupo nitro, e um grupo ciano;
<Grupo Substituinte β>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo halogênio C1-C6 alquila, um grupoC1-C6 alcóxi, um grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 gruposselecionados de Grupo Substituinte γ, um grupo C6-C10 arila, e um gruponitro;
<Grupo Substituinte γ>: um grupo C1-C10 alquila, um grupoC6-C10 arila, um grupo C7-C16 aralquila, um grupo C1-C7 acila alifático, umgrupo C7-Cn acila aromático, um grupo C8-C12 acila alifático-aromático, umgrupo C4-Cn ciclo-alquil-carbonila, e um grupo carbonila heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros contendo átomo(s) de nitrogênio], ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo,
(2) a composição farmacêutica de acordo com o (1)mencionado acima, na qual
R representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a, e
Grupo Substituinte a é o grupo consistindo de um átomo dehalogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, umgrupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados deGrupo Substituinte γ, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membroscontendo átomo(s) de nitrogênio, e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6membros contendo átomo(s) de nitrogênio,
(3) a composição farmacêutica de acordo com o (1)mencionado acima, na qual R é um grupo fenila substituído com um grupoamino que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes (os substituintespodem ser iguais ou diferentes, e cada um é um grupo selecionado do grupoconsistindo de um grupo CrCi0 alquila, um grupo C6-Ci0 arila e um grupo C7-C16 aralquila), e pode estar adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes(cada substituinte é um grupo selecionado do grupo consistindo de um átomode halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo halogênio C1-C6 alquila e umgrupo C1-C6 alcóxi),
(4) a composição farmacêutica de acordo com o (1)mencionado acima, na qual R é um grupo fenila substituído com um grupoamino ou mono- ou di-C1-C10 alquil-amino, e pode estar adicionalmentesubstituído com 1 ou 2 grupos C1-C6 alquila,
(5) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (1) a (4) mencionados acima, na qual X é um átomo de oxigênio,
(6) a composição farmacêutica de acordo com o (1)mencionado acima, na qual o composto representado pela fórmula geral (I) éum composto selecionado dos seguintes:
- 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-
- 2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
- 5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil- IH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
- 5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
- 5-(4_(6-(3 -(etil-isopropil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona, - 5-(4-(6-(4-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-- 2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
- 5-(4_(6-(4-sec-butil-amino-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-- 2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
- 5-(4-(6-(4-isobutil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona, e
- 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
(7) a composição farmacêutica de acordo com o (1)mencionado acima, na qual o composto representado pela fórmula geral (I) ousal farmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato,
(8) a composição farmacêutica de acordo com o (1)mencionado acima, na qual o composto representado pela fórmula geral (I) ousal farmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato,
(9) uma composição farmacêutica anti-câncer para profilaxiaou tratamento de carcinoma, sarcoma ou câncer hematopoiético,compreendendo:
pelo menos uma droga anti-câncer selecionada do grupoconsistindo de um inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico(EGFR), um inibidor de receptor de fator de crescimento endotelial vascular(VEGFR) e um inibidor de Raf quinase; e
pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo decompostos químicos representados pela seguinte fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
[na qual
R representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a; e
X representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
<Grupo Substituinte a>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, um grupoCrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo amino que pode estarsubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados de Grupo Substituinte γ, umgrupo C3-Ci0 ciclo-alquila, C6-Ci0 arila, C7-Ci6 aralquila, C6-Ci0 arilóxi, C7-Ci6 aralquilóxi ou C6-Ci0 ariltio que pode estar substituído com 1 a 3 gruposselecionados de Grupo Substituinte β, um grupo CrC7 acilóxi alifático, umgrupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo átomo(s) denitrogênio, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros contendoátomo(s) de nitrogênio, um grupo nitro, e um grupo ciano,
<Grupo Substituinte β>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, um grupoCrC6 alcóxi, um grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 gruposselecionados de Grupo Substituinte γ, um grupo C6-Ci0 arila, e um gruponitro;
<Grupo Substituinte γ>: um grupo CrCi0 alquila, um grupoC6-Ci0 arila, um grupo C7-Ci6 aralquila, um grupo CrC7 acila alifático, umgrupo C7-Cn acila aromático, um grupo C8-Ci2 acila alifático-aromático, umgrupo C4-Cn ciclo-alquil-carbonila e um grupo carbonila heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros contendo átomo(s) de nitrogênio],
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo,
como ingredientes ativos, na qual na qual os ingredientesativos são para serem administrados simultânea ou separadamente em temposdiferentes,
(10) a composição farmacêutica de acordo com o (9)mencionado acima, na qual a droga anti-câncer é pelo menos uma selecionadado grupo consistindo de um inibidor de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR) (a droga sendo cetuximab, panitumumab, gefitinib,erlotinib ou lapatinib), um inibidor de receptor de fator de crescimentoendotelial vascular (VEGFR) (a droga sendo bevacizumab, sorafenib,SUl 1248 ou vatalanib) e um inibidor de Raf quinase (a droga sendosorafenib),
(11) a composição farmacêutica de acordo com o (9)mencionado acima, na qual a droga anti-câncer é pelo menos uma selecionadado grupo consistindo de gefitinib e sorafenib,
(12) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (11) mencionados acima, na qual o carcinoma é câncer gástrico,câncer colônico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer pancreático,câncer renal ou câncer prostático,
(13) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (12) mencionados acima, na qual o sarcoma é meduloblastoma,rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing ou lipossarcoma,
(14) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (13) mencionados acima, na qual o câncer hematopoiético émieloma múltiplo ou leucemia,
(15) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (14) mencionados acima, na qual
R representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a, e
Grupo Substituinte a é o grupo consistindo de um átomo dehalogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, umgrupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados deGrupo Substituinte γ, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membroscontendo átomo(s) de nitrogênio, e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6membros contendo átomo(s) de nitrogênio,
(16) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (14) mencionados acima, na qual R é um grupo fenila substituídocom um grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes (ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes, e cada um é um gruposelecionado do grupo consistindo de um grupo CrCi0 alquila, um grupo C6-Cio arila e grupo C7-Ci6 aralquila), e pode estar adicionalmente substituídocom 1 a 3 substituintes (cada substituinte é um grupo selecionado do grupoconsistindo de um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila e um grupohalogênio CrC6 alquila),
(17) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (14) mencionados acima, na qual R é um grupo fenila substituídocom um grupo amino ou mono- ou di-C I-Ci0 alquil-amino, e pode estaradicionalmente substituído com 1 ou 2 grupos CrC6 alquila,
(18) a composição farmacêutica de acordo com qualquer umdos (9) a (17) mencionados acima, na qual X é um átomo de oxigênio,
(19) a composição farmacêutica de acordo com o (9)mencionado acima, na qual o composto representado pela fórmula geral (I) éum composto selecionado dos seguintes:
5_(4_(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
5 _(4_(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
5 -(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
5_(4_(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
5_(4-(6-(4-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
5_(4_(6-(4-sec-butil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
5_(4_(6-(4-isobutil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona, e
5-(4_(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,(20) a composição farmacêutica de acordo com o (9)mencionado acima, na qual pelo menos um composto selecionado do grupoconsistindo dos compostos representados pela fórmula geral (I) ou salfarmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato, e
(21) a composição farmacêutica de acordo com o (9)mencionado acima, na qual o composto selecionado do grupo consistindo docomposto representado pela fórmula geral (I) ou sal farmacologicamenteaceitável do mesmo é 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato.
Em adição, a presente invenção proporciona um método paraprofilaxia ou tratamento de câncer gástrico, câncer colônico, câncer pulmonar,câncer mamário, câncer pancreático, câncer renal, câncer prostático,meduloblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, lipossarcoma,mieloma múltiplo ou leucemia, que compreende administração dacomposição farmacêutica descrita em qualquer um selecionado de (1) a (8)mencionados acima a um animal de sangue quente (preferivelmente umhumano).
Ademais, a presente invenção proporciona um método paraprofilaxia ou tratamento de carcinoma (especialmente, câncer gástrico, câncercolônico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer pancreático, câncer renalou câncer prostático), sarcoma (especialmente, meduloblastoma,rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing ou lipossarcoma) ou câncerhematopoiético (especialmente, mieloma múltiplo ou leucemia), quecompreende administrar os ingredientes ativos da composição farmacêuticasimultaneamente ou administrar cada um dos ingredientes ativos em temposdiferentes, os ingredientes ativos sendo como descritos em um selecionadodos (9) a (21)mencionados acima.Na presente invenção, "átomo de halogênio" na definição deGrupo Substituintes α e β é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomode bromo ou um átomo de iodo, preferivelmente um átomo de flúor ou umátomo de cloro, e mais preferivelmente um átomo de flúor.
"Grupo C1-C6 alquila" na definição de grupos Substituintes α eβ representa um grupo alquila linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos decarbono, e é por exemplo, um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2-metil-butila, neopentila, 1-etil-propila, hexila, 4-metil-pentila, 3-metil-pentila, 2-metil-pentila, 1-metil-pentila, 3,3-dimetil-butila, 2,2-dimetil-butila, 1,1-dimetil-butila, 1,2-dimetil-butila, 1,3-dimetil-butila, 2,3-dimetil-butila ou 2-etil-butila. Com respeito aoGrupo Substituinte a, ele é preferivelmente um grupo metila ou t-butila, ecom respeito ao Grupo Substituinte β, ele é preferivelmente um grupo C1-C4alquila, e mais preferivelmente um grupo metila ou etila.
"Grupo halogênio C1-C6 alquila" na definição de GrupoSubstituintes α e β representa um grupo no qual 1 a 3 dos átomos dehalogênio acima mencionados estão ligados no acima mencionado grupo C1-C6 alquila, e é por exemplo, um grupo trifluorometila, triclorometila,tribromometila, difluorometila, diclorometila, dibromometila, fluorometila,2,2,2-tricloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-bromoetila, 2-cloroetila, 2-fluoroetila, 2-iodoetila, 3-cloropropila, 4-fluorobutila, 6-iodo-hexila ou 2,2-dibromoetila, preferivelmente um grupo halogênio C1-C2 alquila, e maispreferivelmente um grupo trifluorometila.
"Grupo C1-C6 alcóxi" na definição de grupos Substituintes α eβ representa um grupo no qual o acima mencionado grupo C1-C6 alquila estáligado em um átomo de oxigênio, e é por exemplo, um grupo metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi, isopentóxi,2-metil-butóxi, neopentóxi, 1-etil-propóxi, hexilóxi, 4-metil-pentóxi, 3-metil-pentóxi, 2-metil-pentóxi, 3,3-dimetil-butóxi, 2,2-dimetil-butóxi, 1,1-dimetil-butóxi, 1,2-dimetil-butóxi, 1,3-dimetil-butóxi, 2,3-dimetil-butóxi ou 2-etil-butóxi, preferivelmente um grupo CrC4 alcóxi, mais preferivelmente umgrupo Ci-C2 alcóxi, e especialmente preferivelmente um grupo metóxi.
"Grupo CrC6 alquiltio" na definição de Grupo Substituinte αrepresenta um grupo no qual o acima mencionado grupo CrC6 alquila estáligado em um átomo de enxofre, e é por exemplo, um grupo metiltio, etiltio,propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio,isopentiltio, 2-metil-butiltio, neopentiltio, 1-etil-propiltio, hexiltio, 4-metil-pentiltio, 3-metil-pentiltio, 2-metil-pentiltio, 1-metil-pentiltio, 3,3-dimetil-butiltio, 2,2-dimetil-butiltio, 1,1-dimetil-butiltio, 1,2-dimetil-butiltio, 1,3-dimetil-butiltio, 2,3-dimetil-butiltio ou 2-etil-butiltio, preferivelmente umgrupo CrC4 alquiltio, mais preferivelmente um grupo CrC2 alquiltio, eespecialmente preferivelmente um grupo metiltio.
"Grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 gruposselecionados de Grupo Substituinte γ" na definição de Grupos Substituintes αe β representa um grupo amino que pode estar substituído com um ou doisgrupos que podem ser iguais ou diferentes, o grupo sendo selecionado deGrupo Substituinte γ consistindo de um grupo Ci-Ci0 alquila, um grupo C6-Ci0 arila, um grupo C7-Ci6 aralquila, um grupo CrC7 acila alifático, um grupoC7-Cn acila aromático, um grupo C8-Ci2 acila alifático-aromático, um grupoC4-Cn ciclo-alquil-carbonila e um grupo carbonila heterocíclico aromático de5 ou 6 membros contendo átomo(s) de nitrogênio.
Na definição acima, "grupo CrCi0 alquila" na definição deGrupo Substituinte γ representa um grupo alquila linear ou ramificadopossuindo 1 a 10 átomos de carbono, e é por exemplo, o acima mencionadogrupo CrC6 alquila, heptila, 1-metil-hexila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 1-propil-butila, 4,4-dimetil-pentila, octila, 1-metil-heptila, 2-metil-heptila, 3-metil-heptila, 4-metil-heptila, 5-metil-heptila,6-metil-heptila, 1-propil-pentila, 2-etil-hexila, 5,5-dimetil-hexila, nonila, 3-metil-octila, 4-metil-octila, 5-metil-octila, 6-metil-octila, 1-propil-hexila, 2-etil-heptila, 6,6-dimetil-heptila, decila, 1-metil-nonila, 3-metil-nonila, 8-metil-nonila, 3-etil-octila, 3,7-dimetil-octila ou 7,7-dimetil-octila, e épreferivelmente um grupo alquila linear ou ramificado possuindo 1 a 4átomos de carbono.
Na definição acima, "grupo C6-C10 arila" na definição deGrupo Substituinte γ representa um grupo hidrocarboneto aromáticopossuindo 6 a 10 átomos de carbono, e o grupo pode estar substituído com umgrupo nitro, os acima citados átomos de halogênio, um grupo hidróxi, o acimamencionado grupo CrC6 alquila, o acima mencionado grupo C1-C6 alquil-carbonilóxi ou um grupo C1-C6 alcóxi. Tal grupo é por exemplo, um grupofenila, naftila, para-nitro-fenila, para-cloro-fenila, para-fluoro-fenila, para-hidróxi-fenila, para-acetóxi-fenila, para-metil-fenila, para-etil-fenila, para-propil-fenila, para-metóxi-fenila, para-etóxi-fenila ou para-propóxi-fenila, e épreferivelmente um grupo fenila, para-nitro-fenila ou para-propóxi-fenila.
Na definição acima, "grupo C7-C16 aralquila" na definição deGrupo Substituinte γ representa um grupo no qual o acima mencionado grupoC6-C10 arila está ligado no acima mencionado grupo C1-C6 alquila, e é porexemplo, um grupo benzila, naftil-metila, indenil-metila, difenil-metila, 1-fenetila, 2-fenetila, 1-naftil-etila, 2-naftil-etila, 1-fenil-propila, 2-fenil-propila,3-fenil-propila, 1-naftil-propila, 2-naftil-propila, 3-naftil-propila, 1-fenil-butila, 2-fenil-butila, 3-fenil-butila, 4-fenil-butila, 1-naftil-butila, 2-naftil-butila, 3-naftil-butila, 4-naftil-butila, 5-fenil-pentila, 5-naftil-pentila, 6-fenil-hexila ou 6-naftil-hexila, preferivelmente um grupo aralquila no qual umgrupo fenila está ligado em um grupo C1-C4 alquila, e mais preferivelmenteum grupo benzila.
Na definição acima, "grupo C1-C7 acila alifático" na definiçãode Grupo Substituinte γ representa um grupo no qual um átomo dehidrogênio, ou um grupo C1-C6 hidrocarboneto linear saturado ou não-saturado está ligado em um grupo carbonila, e é por exemplo, um grupoformila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla,hexanoíla, acriloíla, metacriloíla ou crotonoíla, preferivelmente um grupoacetila, propionila ou pivaloíla, e mais preferivelmente um grupo acetila.
Na definição acima, "grupo C7-Cn acila aromático" nadefinição de Grupo Substituinte γ representa um grupo no qual um grupo C6-arila está ligado em um grupo carbonila, e é por exemplo, um grupobenzoíla, 1-indano-carbonila, 2-indano-carbonila ou 1- ou 2-naftoíla, e épreferivelmente um grupo benzoíla ou naftoíla.
Na definição acima, "grupo C8-Ci2 acila alifático-aromático"na definição de Grupo Substituinte γ representa um grupo no qual um grupofenila está ligado em um grupo C2-C6 acila alifático, e é por exemplo, umgrupo fenil-acetila, 3-fenil-propionila, 4-fenil-butirila, 5-fenil-pentanoíla ou 6-fenil-hexanoíla, e é preferivelmente um grupo fenil-acetila.
Na definição acima, "grupo C4-Cn ciclo-alquil-carbonila" nadefinição de Grupo Substituinte γ representa um grupo no qual um grupo C3-ciclo-alquila (que representa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado de3 a 10 membros que pode ser de anel fiisionado, e é por exemplo, um grupociclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, norbornilaou adamantila, e preferivelmente um grupo C3-C6 ciclo-alquila) está ligadoem um grupo carbonila, e é por exemplo, um grupo ciclo-propanoíla, ciclo-butirila, ciclo-pentanoíla, ciclo-hexanoíla, ciclo-heptil-carbonila, norbornil-carbonila ou adamantil-carbonila, preferivelmente um grupo C4-C7 ciclo-alquil-carbonila, e especialmente preferivelmente um grupo ciclo-pentanoílaou ciclo-hexanoíla.
Na definição acima, "grupo carbonila heterocíclico aromáticode 5 ou 6 membros" na definição de Grupo Substituinte γ representa umgrupo no qual um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros quecontém pelo menos um átomo de nitrogênio e pode conter adicionalmente umheteroátomo selecionado do grupo de heteroátomos consistindo de um átomode nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (por exemplo,um grupo pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila outiadiazolila), está ligado em um grupo carbonila, e é por exemplo, um grupopirrolil-carbonila, imidazolil-carbonila, pirazolil-carbonila, triazolil-carbonila,tetrazolil-carbonila, nicotinoila, isonicotinoila, pirazinil-carbonila, pirimidinil-carbonila, piridazinil-carbonila, tiazolil-carbonila, oxazolil-carbonila,oxadiazolil-carbonila ou tiadiazolil-carbonila, preferivelmente um grupopiridil-carbonila, e especialmente preferivelmente um grupo nicotinoila ouisonicotinoila.
"Grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 gruposselecionados de Grupo Substituinte γ" na definição de Grupo Substituintes αe β é preferivelmente um grupo amino ou um grupo amino que estásubstituído com 1 ou 2 substituintes (os substituintes são grupos iguais oudiferentes cada um selecionado do grupo consistindo de um grupo CrCi0alquila, um grupo C6-Ci0 arila e um grupo C7-Ci6 aralquila), maispreferivelmente um grupo amino ou um grupo mono- ou di-CrCi0 alquil-amino, e especialmente preferivelmente um grupo amino, dimetil-amino ouisopropil-amino.
O grupo C3-Ci0 ciclo-alquila do "grupo C3-Ci0 ciclo-alquilaque pode estar substituído com 1 a 3 grupos selecionados de GrupoSubstituinte β" na definição de Grupo Substituinte α possui o mesmosignificado como descrito acima, e é preferivelmente um grupo C3-Ci0 ciclo-alquila que pode estar substituído com um grupo selecionado de GrupoSubstituinte β, mais preferivelmente um grupo C3-Ci0 ciclo-alquila que podeestar substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo dehalogênio, hidroxila, CrC6 alquila e halogênio CrC6 alquila, ainda maispreferivelmente um grupo adamantila que pode estar substituído com um deflúor, cloro, hidroxila, metila, etila, t-butila, trifluorometila, metóxi, amino,metil-amino ou dimetil-amino, e especialmente preferivelmente um grupoadamantila.
Com respeito ao "grupo C6-Ci0 arila que pode estar substituídocom 1 a 3 grupos selecionados de Grupo Substituinte β" na definição deGrupo Substituinte α e com respeito ao "grupo C6-Ci0 arila" na definição deGrupo Substituinte β, o grupo C6-Ci0 arila possui o mesmo significado comodescrito acima, e é preferivelmente um grupo C6-Ci0 arila que pode estarsubstituído com um grupo selecionado de Grupo Substituinte β, maispreferivelmente um grupo C6-Ci0 arila que pode estar substituído com um dehalogênio, hidroxila, CrC6 alquila, halogênio CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ouamino que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de GrupoSubstituinte γ, ainda mais preferivelmente um grupo fenila que pode estarsubstituído com um de flúor, cloro, hidroxila, metila, etila, t-butila,trifluorometila, metóxi, amino, metil-amino ou dimetil-amino, eespecialmente preferivelmente um grupo fenila ou 4-hidróxi-fenila.
O grupo C7-Ci6 aralquila do "grupo C7-Ci6 aralquila que podeestar substituído com 1 a 3 grupos selecionados de Grupo Substituinte β" nadefinição de Grupo Substituinte a, possui o mesmo significado como descritoacima, e é preferivelmente um grupo C7-Ci6 aralquila que pode estarsubstituído com um grupo selecionado de Grupo Substituinte β, maispreferivelmente um grupo benzila que pode estar substituído com um dehalogênio, hidroxila, CrC6 alquila, halogênio CrC6 alquila, CrC6 alcóxi ouamino que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de GrupoSubstituinte γ, ainda mais preferivelmente um grupo benzila que pode estarsubstituído com um de flúor, cloro, hidroxila, metila, etila, t-butila,trifluorometila, metóxi, amino, metil-amino ou dimetil-amino, eespecialmente preferivelmente um grupo benzila.
O grupo C6-Ci0 arilóxi do "grupo C6-Ci0 arilóxi que pode estarsubstituído com 1 a 3 grupos selecionados de Grupo Substituinte β" nadefinição de Grupo Substituinte α representa um grupo no qual a acimamencionada C6-C10 arila está ligada em um átomo de oxigênio, e é porexemplo, um grupo fenóxi, 1-indenilóxi, 2-indenilóxi, 3-indenilóxi, 1-naftilóxi ou 2-naftilóxi, e é preferivelmente um grupo fenóxi.
O grupo C7-C16 aralquilóxi do "grupo C7-C16 aralquilóxi quepode estar substituído com 1 a 3 grupos selecionados de Grupo Substituinteβ" na definição de Grupo Substituinte α representa um grupo no qual o acimamencionado grupo C7-C16 aralquila está ligado em um átomo de oxigênio, e épor exemplo, benzilóxi, naftil-metóxi, indenil-metóxi, difenil-metóxi, 1-fenetilóxi, 2-fenetilóxi, 1-naftil-etóxi, 2-naftil-etóxi, 1-fenil-propóxi, 2-fenil-propóxi, 3-fenil-propóxi, 1-naftil-propóxi, 2-naftil-propóxi, 3-naftil-propóxi,1 -fenil-butóxi, 2-fenil-butóxi, 3-fenil-butóxi, 4-fenil-butóxi, 1-naftil-butóxi, 2-naftil-butóxi, 3-naftil-butóxi, 4-naftil-butóxi, 5-fenil-pentilóxi, 5-naftil-pentilóxi, 6-fenil-hexilóxi ou 6-naftil-hexilóxi, e é preferivelmente um grupobenzilóxi.
O grupo C6-C10 ariltio do "grupo C6-C10 ariltio que pode estarsubstituído com 1 a 3 grupos selecionados de Grupo Substituinte β" nadefinição de Grupo Substituinte α representa um grupo no qual o acimamencionado grupo C6-C10 arila está ligado em um átomo de enxofre, e é porexemplo, um grupo feniltio, 1-indeniltio, 2-indeniltio, 3-indeniltio, 1-naftiltioou 2-naftiltio, e é preferivelmente um grupo feniltio.
"Grupo C1-C7 acilóxi alifático" na definição de GrupoSubstituinte α representa um grupo no qual o acima mencionado grupo C1-C7acila alifático está ligado em um átomo de oxigênio, e é por exemplo, umgrupo formilóxi, acetóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, valerilóxi,isovalerilóxi, pivaloilóxi, hexanoilóxi, acriloilóxi, metacriloilóxi oucrotoilóxi, e preferivelmente um grupo acetóxi.
"Grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendoátomo(s) de nitrogênio" na definição de Grupo Substituinte α representa umgrupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos umátomo de nitrogênio e pode adicionalmente conter heteroátomo(s)selecionado(s) do grupo de heteroátomos consistindo de um átomo denitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e é por exemplo, um grupoazetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila,piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila ou homopiperazinila,preferivelmente um grupo pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila, e maispreferivelmente um grupo pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila ou morfolin-4-ila.
"Grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendoátomo(s) de nitrogênio" na definição de Grupo Substituinte α possui o mesmosignificado como descrito acima, e é preferivelmente um grupo imidazolila,tetrazolila ou piridinila, e mais preferivelmente um grupo piridin-2-ila oupiridin-3-ila.
Ré preferivelmente um grupo fenila substituído com 1 a 5grupos selecionado do grupo consistindo de um átomo de halogênio, umgrupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, um grupo amino quepode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de Grupo Substituinteγ, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo átomo(s) denitrogênio e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros contendoátomo(s) de nitrogênio.
R é mais preferivelmente um grupo fenila que está substituídocom amino ou amino que está substituído com 1 ou 2 substituintes (ossubstituintes são iguais ou diferentes, e cada um é um grupo selecionado dogrupo consistindo de um grupo CrCi0 alquila, um grupo C6-Ci0 arila e umgrupo C7-Ci6 aralquila), e pode estar adicionalmente substituído com 1 a 3substituintes (cada substituinte é um grupo selecionado de um grupoconsistindo de um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila e um grupohalogênio CrC6 alquila).R é ainda mais preferivelmente um grupo fenila que estásubstituído com um grupo amino ou mono- ou di-CrCio alquil-amino, e podeestar adicionalmente substituído com 1 ou 2 grupos CrC6 alquila.
O composto representado pela fórmula geral (I), que é umingrediente ativo de uma composição farmacêutica da presente invenção, épreferivelmente
5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4_(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5 _(4-(6-(4-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5 -(4-(6-(4-sec-butil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5 -(4-(6-(4-isobutil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-dionaou
5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,
ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos, eadicionalmente preferivelmente
5 -(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona»dicloridrato, ou
5 -(4-(6-(3 -isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato.A presente invenção proporciona uma composiçãofarmacêutica anti-câncer para profilaxia ou tratamento de carcinoma, sarcomaou câncer hematopoiético, a composição incluindo pelo menos uma drogaanti-câncer selecionada do grupo consistindo de um inibidor de receptor defator de crescimento epidérmico (EGFR), um inibidor de receptor de fator decrescimento endotelial vascular (VEGFR) e um inibidor de Raf quinase, epelo menos um composto selecionado do grupo consistindo de um compostopossuindo potência de ativação de receptor γ ativado por proliferador deperoxissomo (PPARy) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo comoingredientes ativos, para administrar os ingredientes ativos simultaneamenteou em tempos diferentes.
Receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) é umaproteína receptora que existe sobre a superfície celular correspondendo a umfator de crescimento epidérmico. O receptor é uma proteína que atravessa amembrana, e possui uma região dentro da célula onde ela possui atividade detirosina quinase. Tem se tornado evidente que o receptor é expressado sobre asuperfície de muitas células de câncer, e sobre-expressão freqüente éobservada especialmente em câncer pulmonar, câncer mamário, câncercolônico, câncer pancreático e semelhante. Com respeito às drogas queinibem a função do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR),cetuximab (nome comercial Erbitux) e panitumumab podem ser mencionadospor exemplo como anticorpos que se ligam no domínio extracelular. Emadição, com respeito ao inibidores contra atividade de tirosina quinase,gefitinib (nome comercial Iressa), erlotinib (nome comercial Tarceva) elapatinib podem ser mencionados. Preferivelmente, erlotinib (nome comercialTarceva) pode ser mencionado.
Receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)é uma proteína receptora que existe sobre a superfície celular correspondendoum fator de crescimento endotelial vascular. O receptor é uma proteína queatravessa a membrana, e possui uma região dentro da célula onde ela possuiatividade de tirosina quinase. Tem sido conhecido que o receptor é expressadoprincipalmente em células endoteliais vasculares, e promove proliferação decélulas endoteliais vasculares ao serem estimuladas pelo fator de crescimentoendotelial vascular secretado de células de câncer. Como um resultado,angiogênese na periferia de tecido de câncer é intensificada, e proliferação detecidos de câncer é promovida.Com respeito às drogas que inibem a função defator de crescimento endotelial vascular receptor (VEGFR), bevacizumab(nome comercial Avastin) que é um anticorpo neutralizador contra o própriofator de crescimento de célula endotelial vascular, e sorafenib, SUl 1248 evatalanib (PTK787) que são inibidores contra atividade de tirosina quinase,podem ser mencionados. Preferivelmente, sorafenib pode ser mencionado.
Raf quinase é um tipo de serina-treonina quinase que estáprofundamente envolvida na sinalização de proliferação celular, e é sabidoque compartilha um papel em uma cascata que transduz um sinal deproliferação da proteína Ras, que é uma proteína G de peso molecular baixo,para dentro de um núcleo. Com respeito às drogas que inibem atividade dequinase de Raf, sorafenib pode ser mencionado por exemplo.
O composto possuindo potência de ativação de PPARy, que éum dos ingredientes ativos da composição farmacêutica anti-câncer acimamencionada de acordo com a presente invenção, inclui quaisquer compostosque ativam PPARy de humano por qualquer ensaio aceitável, ou quaisquercompostos que são geralmente reconhecidos como ativadores de PPARy oucomo agonistas de PPARy. Tal ativador de PPARy pode ser dois ou masativadores de subtipo de PPAR. Como para os ativadores de PPARypreferidos, compostos de tiazolidinadiona que são como conhecido úteis paratratar diabetes, e compostos de não-tiazolidinadiona tais como aquelesdescritos em Patente U.S. 6.294.580 podem ser mencionados. Como para oscompostos de tiazolidinadiona preferíveis, rosiglitazona e pioglitazonacorrentemente comercialmente disponíveis, e compostos descritos em PatenteJaponesa de No. 2976885 (Patente U.S. 5.886.014), Patente Japonesa de No.3488099 (Patente U.S. 6.432.993, Patente EP No. 1022272) e Pedido dePatente Japonesa (Kokai) de No. 2000-351779 (Publicação Internacional deNo. WO 00/61581) podem ser mencionados em adição ao compostorepresentado pela fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção. Comopara os compostos de não-tiazolidinadiona preferíveis, compostos que estãoem desenvolvimento, tal como o composto GI262570 (farglitazar) de GlaxoSmith Kline e semelhante pode ser mencionado. Dentre estes compostospossuindo uma potência de ativação de PPARy, são especialmente preferíveiso composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo de acordo com a presente invenção.
Dentre o composto representado pela fórmula geral (I) deacordo com a presente invenção, o composto possuindo uma potência deativação de PPARy, o inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico(EGFR), o inibidor de receptor de fator de crescimento endotelial vascular(VEGFR) e o inibidor de Raf quinase, que são ingredientes ativos da presenteinvenção, aqueles que formam sais podem ser cada um transformados em salde acordo com métodos gerais, e tais sais também estão incluídos na presenteinvenção.
Dentre tais sais, um sal de ácido inorgânico tal como sal deácido clorídrico, sal de ácido bromídrico, sal de ácido sulfurico, sal de ácidonítrico e sal de ácido fosfórico; sal de ácido carboxílico tal como sal de ácidoacético, sal de ácido fumárico, sal de ácido maleico, sal de ácido oxálico, salde ácido malônico, sal de ácido succínico, sal de ácido cítrico e sal de ácidomálico; um sal de ácido sulfônico tal como sal de ácido metano-sulfônico, salde ácido etano-sulfônico, sal de ácido benzeno-sulfônico e sal de ácidotolueno-sulfônico; e um sal de aminoácido tal como sal de ácido glutâmico esal de ácido aspártico; podem ser mencionados, por exemplo, como um salcomo um ácido.
Como um sal com uma base, um sal de metal alcalino tal como
sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio; um sal de metal alcalino-terroso talcomo sal de cálcio e sal de magnésio; ou um sal de base orgânica tal como salde amônio, sal de trietil-amina, sal de diisopropil-amina e sal de ciclo-hexil-amina; podem ser mencionados por exemplo.
Há casos onde cada um de o composto representado pelafórmula geral (I), o composto possuindo uma potência de ativação de PPARy,o inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), o inibidorde receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e o inibidorde Raf quinase, que são cada um ingrediente ativo da composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção, possui um isômero óptico, ecada um dos mesmos e uma mistura dos mesmos estão incluídos na presenteinvenção. Tal isômero óptico pode ser obtido quer por síntese usando ummaterial inicial de cada um dos isômeros, quer por resolução de um compostosintetizado usando um método de resolução ou método de separação geral sedesejado.
Há casos onde cada um de o composto representado pelafórmula geral (I), o composto possuindo uma potência de ativação de PPARy,o inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), o inibidorde receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e o inibidorde Raf quinase, que são cada um ingrediente ativo da composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção, existe como um hidrato oucomo um solvato, e cada um dos mesmos e uma mistura dos mesmos estão
A presente invenção proporciona um método para profilaxiaou tratamento de carcinoma (especialmente, câncer gástrico, câncer colônico,câncer pulmonar, câncer mamário, câncer pancreático, câncer renal ou câncerprostático), sarcoma (especialmente, meduloblastoma, rabdomiossarcoma,sarcoma de Ewing ou lipossarcoma) ou câncer hematopoiético(especialmente, mieloma múltiplo ou leucemia), o método para profilaxia outratamento de acordo com a presente invenção sendo conduzido pelo uso docomposto representado pela fórmula geral (I) mencionada acima ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo sozinho, ou pelo uso de umacombinação de um composto possuindo potência de ativação de PPARy(preferivelmente o composto representado pela fórmula geral (I) mencionadoacima) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo com um inibidorde receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), um inibidor dereceptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou um inibidorde Raf quinase.
Na presente invenção, "usando uma combinação" significausar dois ou mais tipos de drogas, e uma forma na qual cada uma das drogas éadministrada ao mesmo tempo, uma forma na qual cada uma delas éadministrada sozinha separadamente após um intervalo, e uma forma na qualelas são misturadas e são administradas como uma composição fisicamenteuniforme podem ser mencionadas.
Na presente invenção, "administrar ao mesmo tempo" não temlimitação particular desde que seja uma forma de administração capaz deadministrar substancialmente ao mesmo tempo; contudo, administração comouma composição uniforme é preferível.
Em adição, "administrar separadamente após um intervalo"não tem limitação particular desde que seja uma forma de administraçãocapaz de administrar separadamente em tempos diferentes. Por exemplo, umaforma de administração na qual o inibidor de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR), o inibidor de receptor de fator de crescimento endotelialvascular (VEGFR) ou o inibidor de Raf quinase é administrado primeiro, eapós um tempo predeterminado, o composto possuindo potência de ativaçãode PPARy ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é administrado,pode ser mencionada.[EFEITOS DA INVENÇÃO]
A composição farmacêutica anti-câncer da presente invençãoque contém um composto representado pela fórmula geral (I) (I) como umingrediente ativo, é útil como um agente para profilaxia ou tratamento decâncer gástrico, câncer colônico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncerpancreático, câncer renal, câncer prostático, meduloblastoma,rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, lipossarcoma, mieloma múltiplo ouleucemia.
A composição farmacêutica anti-câncer de acordo com apresente invenção, que inclui pelo menos uma droga anti-câncer selecionadado grupo consistindo de um inibidor de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR), um inibidor de receptor de fator de crescimentoendotelial vascular (VEGFR) e um inibidor de Raf quinase, e pelo menos umcomposto selecionado do grupo consistindo de um composto possuindo apotência de ativação de PPARy e um sal farmacologicamente aceitável domesmo como ingredientes ativos que são para administração simultânea ouseparada em tempos diferentes, é útil como uma droga de anti-câncer (drogade anti-câncer para profilaxia ou tratamento de carcinoma tal como câncergástrico, câncer colônico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncerpancreático, câncer renal e câncer prostático, sarcoma tal comomeduloblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing e lipossarcoma, ecâncer hematopoiético tal como mieloma múltiplo e leucemia).[MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO]
O composto representado pela fórmula geral (I), que é umingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, pode sermanufaturado facilmente de acordo com o método descrito em PatenteJaponesa de No. 3488099.
Rosiglitazona pode ser manufaturada facilmente de acordocom o método descrito em Patente U.S. 5.741.803, e pioglitazona de acordocom Patente U.S. 4.687.777.
Com respeito ao compostos de tiazolidinadiona possuindopotência de ativação de PPARy5 que são descritos em Patente Japonesa de No.2976885 (Patente U.S. 5.886.014), Patente Japonesa de No. 3488099 (PatenteU.S. 6.432.993, EP Patent No. 1022272) e Pedido de Patente Japonesa(Kokai) de No. 2000-351799 (Publicação Internacional de No. WO00/61581), métodos de manufatura também são descritos em cada um dospedidos publicados, e os compostos podem ser facilmente manufaturados deacordo com os métodos descritos em cada um dos pedidos publicados.
Farglitazar pode ser manufaturado facilmente de acordo com ométodo descrito em Publicação Internacional de No. WO 00/08002.
Como um inibidor de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR), que é um ingrediente ativo da composição farmacêuticaanti-câncer da presente invenção, a composição contendo um compostopossuindo potência de ativação de PPARy tal como um compostorepresentado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitáveldo mesmo e outro(s) agente(s) anti-câncer como ingredientes ativos, gefitinibestá disponível na AstraZeneca.
Cetuximab pode ser manufaturado facilmente de acordo com ométodo descrito em Patente EP de No. 359282, panitumumab de acordo comPublicação Internacional de No. WO 96/33735, erlotinib de acordo comPublicação Internacional de No. WO 96/30347, lapatinib de acordo comPublicação Internacional de No. WO 99/35146, e dentre os inibidores dereceptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), bevacizumabde acordo com Patente EP de No. 1325932, sorafenib de acordo comPublicação Internacional de No. WO 99/35146, SUl 1248 de acordo comPublicação Internacional de No. WO 2001/060814, e vatalanib de acordo comPublicação Internacional de No. WO 98/035958.No caso onde o composto representado pela fórmula geral (I)ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é um ingredienteativo da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, éusado como um agente ativo, agente melhorador da qualidade de vida oucomo um agente profilático, o composto ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo em si mesmo ou em uma mistura com um excipiente,diluente e semelhante são adequadamente farmacologicamente aceitáveis,podem ser administrados oralmente como um tablete, uma cápsula, grânulos,pós ou xarope, ou parenteralmente por injeção ou supositório.
Estas preparações farmacêuticas são preparadas de acordo comum processo conhecido pelo uso de aditivos incluindo excipientes (porexemplo, excipientes orgânicos tais como derivados de açúcar, e.g. lactose,sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amido, e.g. amido demilho, amido de batata, α-amido ou dextrina; derivados de celulose, e.g.celulose cristalina; goma arábica; dextrano; ou pululano, e excipientesinorgânicos tais como derivados de silicato, e.g. anidrido silícico leve, silicatode alumínio sintético, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio;fosfatos, e.g. mono-hidrogeno-fosfato de cálcio; carbonatos, e.g. carbonato decálcio; e sais de ácido sulfurico tal como sulfato de cálcio, podem sermencionados), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, sais de metal deácido esteárico tais como estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco;sílica coloidal; ceras tal como goma de abelha ou espermacete; ácido bórico;ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico;benzoato de sódio; DL leucina; sal de sódio de ácido graxo; lauril-sulfatos talcomo lauril-sulfato de sódio ou lauril-sulfato de magnésio; ácidos silícicos talcomo anidrido silícico ou hidrato de silicato; e os acima mencionadosderivados de amido podem ser mencionados), aglutinantes (por exemplo,hidróxi-pripil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, poli(vinil-pirrolidona),macrogol e compostos similares ao excipiente acima mencionado podem sermencionados), desintegrantes (por exemplo, derivados de celulose tais comohidróxi-propil-celulose baixamente substituída, carbóxi-metil-celulose, cálcio-carbóxi-metil-celulose ou sódio-carbóxi-metil-celulose internamentereticulada; ou celuloses ou amidos quimicamente modificados tais comocarbóxi-metil-amido, sódio-carbóxi-metil-amido ou poli(vinil-pirrolidona)reticulada podem ser mencionados), estabilizadores (por exemplo, ésteres deácido para-hidróxi-benzóico tal como metil-parabeno ou propil-parabeno;alcoóis tais como clorobutanol, benzil-álcool ou fenil-etil-álcool, cloreto debenzalcônio; fenóis tal como fenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético;e ácido sórbico podem ser mencionados) e agentes corretivos de sabor earoma (por exemplo, edulcorantes, acidulantes ou fragrâncias comumenteusados podem ser mencionados) ou diluentes.
Embora sua quantidade de dosagem varie em uma extensãogrande dependendo das condições tais como a atividade da droga, ossintomas, a idade, o peso e semelhante do paciente (um animal de sanguequente, especialmente um humano), no caso de administração oral porexemplo, é desejável administrar com um limite inferior de 0,0005 mg/kg depeso e um limite superior de 50 mg/kg de peso por dosagem, e no caso deinjeção intravenosa, é desejável administrar com um limite inferior de 0,0005mg/kg de peso e um limite superior de 50 mg/kg de peso por dosagem, umaou várias vezes ao dia, dependendo dos sintomas.
Em adição, o composto possuindo potência de ativação dePPARy (preferivelmente um composto representado pela fórmula geral (I)) ouum sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e o inibidor de receptor defator de crescimento epidérmico (EGFR), o inibidor de receptor de fator decrescimento endotelial vascular (VEGFR) ou o inibidor de Raf quinase podemser cada um formulados sozinhos em uma forma de administração separada,ou podem ser formulados em uma forma de administração fisicamenteuniforme por misturação deles.Quando cada uma de tal forma de administração separada ouforma de administração uniforme é usada, cada um de o composto possuindopotência de ativação de PPARy ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo, o inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), oinibidor de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e oinibidor de Raf quinase ou uma mistura com um excipiente, diluente esemelhante que são farmacologicamente aceitáveis, podem ser administradosoralmente como um tablete, uma cápsula, grânulos, pós ou xarope, ouparenteralmente por injeção ou supositório.
Estas preparações farmacêuticas são preparadas de acordo comum processo conhecido pelo uso de aditivos incluindo excipientes (porexemplo, excipientes orgânicos tais como derivados de açúcar, e.g. lactose,sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amido, e.g. amido demilho, amido de batata, α-amido ou dextrina; derivados de celulose, e.g.celulose cristalina; goma arábica; dextrano; ou pululano, e excipientesinorgânicos tais como derivados de silicato, e.g. anidrido silícico leve, silicatode alumínio sintético, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio;fosfatos, e.g. mono-hidrogeno-fosfato de cálcio; carbonatos, e.g. carbonato decálcio; e sais de ácido sulfurico tal como sulfato de cálcio, podem sermencionados), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, sais de metal deácido esteárico tais como estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco;sílica coloidal; ceras tal como cera de abelha ou espermacete; ácido bórico;ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico;benzoato de sódio; DL leucina; sal de sódio de ácido graxo; lauril-sulfatos talcomo lauril-sulfato de sódio ou lauril-sulfato de magnésio; ácidos silícicos talcomo anidrido silícico ou hidrato de silicato; e os acima mencionadosderivados de amido podem ser mencionados), aglutinantes (por exemplo,hidróxi-pripil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, poli(vinil-pirrolidona),macrogol e compostos similares ao excipiente acima mencionado podem sermencionados), desintegrantes (por exemplo, derivados de celulose tais comohidróxi-propil-celulose baixamente substituída, carbóxi-metil-celulose, cálcio-carbóxi-metil-celulose ou sódio-carbóxi-metil-celulose internamentereticulada; ou celuloses ou amidos quimicamente modificados tais comocarbóxi-metil-amido, sódio-carbóxi-metil-amido ou poli(vinil-pirrolidona)reticulada podem ser mencionados), emulsificadores (por exemplo argilascoloidais tais como bentonita e goma de abelha; hidróxidos de metal taiscomo hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicostais como lauril-sulfato de sódio e estearato de cálcio; tensoativos catiônicostal como cloreto de benzalcônio; e tensoativos aniônicos tais comopolioxietileno-alquil-éter, éster de polioxietileno-sorbitana-ácido-graxo, eéster de sacarose-ácido graxo), estabilizadores (por exemplo, ésteres de ácidopara-hidróxi-benzóico tal como metil-parabeno ou propil-parabeno; alcoóistais como clorobutanol, benzil-álcool ou fenil-etil-álcool, cloreto debenzalcônio; fenóis tal como fenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético;e ácido sórbico podem ser mencionados) e agentes corretivos de sabor earoma (por exemplo, edulcorantes, acidulantes ou fragrâncias comumenteusados podem ser mencionados) ou diluentes.
A razão de administração de o composto possuindo potênciade ativação de PPARy ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e oinibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), o inibidor dereceptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) ou o inibidorde Raf quinase pode variar dependendo de várias condições tais como aatividade das drogas individuais, e os sintomas, a idade, o peso do paciente.
Embora sua quantidade de dosagem varie dependendo daatividade das drogas individuais, dos sintomas, da idade, do peso esemelhante do paciente (um animal de sangue quente, especialmente umhumano), no caso de administração oral por exemplo, é desejável administrarcom um limite inferior de 0,1 mg/kg de peso e um limite superior de 100mg/kg de peso (preferivelmente 20 mg/kg de peso) por dosagem, e no caso deinjeção intravenosa, é desejável administrar com um limite inferior de 0,01mg/kg de peso e um limite superior de 100 mg/kg de peso (preferivelmente 10mg/kg de peso) por dosagem, 1 a 6 vezes ao dia, dependendo dos sintomas, aomesmo tempo ou separadamente após algum tempo.
Ademais, a razão de quantidade de dosagem de o compostopossuindo potência de ativação de PPARy, e o inibidor de receptor de fator decrescimento epidérmico (EGFR), o inibidor de receptor de fator decrescimento endotelial vascular (VEGFR) ou o inibidor de Raf quinase podevariar em uma extensão grande; contudo, a razão da quantidade de dosagemde o composto possuindo potência de ativação de PPARy ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo, e o inibidor de receptor de fator decrescimento epidérmico (EGFR), o inibidor de receptor de fator decrescimento endotelial vascular (VEGFR) ou o inibidor de Raf quinase podevariar dentro da faixa de 1:1,000 a 1,000:1 em peso.[EXEMPLOS]
Daqui em diante, a presente invenção será descrita com maisdetalhe com referência aos exemplos de produção, exemplos de teste eexemplos de preparação; contudo o escopo da presente invenção não éintencionado para ser limitado a estes.Exemplo de Produção 1
5 _(4_(6-(3-Isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato
Uma mistura de 0,74 g de t-butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico obtido em Exemplo deReferência 2, 0,70 g de ácido 4-(2,4-diotiazolidin-5-il-metil)-fenóxi-acético(Pedido de Patente Japonesa (Kokai) de No. Hei 11-193276), 0,41 g de ciano-fosfonato de dietila, 0,25 g de trietil-amina, e 30 mL de tetra-hidro-furanoanidro foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 horas. A mistura reacionalfoi concentrada, seguido pela adição de água e extração com acetato de etila.Após a extração a solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, o solventefoi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano =2/3)para terc-butil-éster de ácido N-(5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-2-(4-(2,4-dioxotiazolidin-5-il-metil)-fenóxi-acetil-amino)-fenil)-N-metil-carbâmico
como um intermediário. Após isto o intermediário foi dissolvido em 50 mL deácido clorídrico 4 N / 1,4-dioxano, a mistura foi deixada repousar natemperatura ambiente por 16 horas, e o produto que depositou foi filtrado elavado com acetato de etila para dar o composto do título (0,76 g, rendimentode 64%).
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 1,21 (6H, d, J=6,4Hz), 3,11 (1H, dd,J=14 e 9,0Hz), 3,34 (1H, dd, J=14 e 4,4Hz), 3,57-3,65 (1H, m), 3,95 (3H, s),4,91 (1H, dd, J=9,0 e 4,4Hz), 5,63 (2H, s), 6,70-7,20 (3H, m), 7,14 (2H, d,J=8,7Hz), 7,25 (2H, d, J=8,7Hz), 7,25 (1H, d, J=3,3Hz), 7,35-7,45 (1H, m),7,68 (1H, d, J=I,9Hz), 7,83 (1H, d, J=8,9Hz), 12,05 (1H, s; desapareceudevido à adição de óxido de deutério).Exemplo de Produção 2
5 _(4_(6-(3 -(Isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato
t-butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico obtido em Exemplo de Referência 5 foiusado no lugar de t-butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico de Exemplo de Produção 1 para dar ocomposto do título em maneira similar ao Exemplo de Produção 1.
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 0,86 (6H, d, J=6,7Hz), 1,90-1,99 (1H,m), 2,91 (3H, s), 3,08-3,14 (3H, m), 3,34 (1H, dd, J=14 e 4,4Hz), 3,94 (3H, s),4,91 (1H, dd, J=9,0 e 4,4Hz), 5,65 (2H, s), 6,21 (1H, br), 6,39 (1H, br), 6,53(1H, br), 7,15-7,27 (6H, m), 7,62 (1H, d, J=2,lHz), 7,80 (1H, d, J=8,9Hz),12,04 (1Η, br; desapareceu devido à adição de óxido de deutério).Exemplo de Produção 3
4_(6-(4-(Isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1-metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato
N-(2-metil-5-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-fenil)-metil-amina obtida em Exemplo de Referência 8 foi usada no lugar de t-butil-ésterde ácido N-(2-amino-5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmicode Exemplo de Produção 1 para dar o composto do título em maneira similarao Exemplo de Produção 1.
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 0,90 (6H, d, J=4,4Hz), 1,75-2,05 (1H,m), 1,99 (3H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J=14 e 8,9Hz), 3,34 (1H,dd, J= 14 e 4,4Hz), 3,92 (3H, s), 4,91 (1H, dd, J=8,9 e 4,4Hz), 5,62 (2H, s),6,65-7,20 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=8,7Hz), 7,25 (2H, d, J=8,7Hz), 7,45-7,60(1H, m), 7,78 (1H, d, J=8,9Hz), 12,05 (1H, s; desapareceu pela adição deóxido de deutério).Exemplo de Produção 4
5 _(4_(6-(3 -(Etil-isopropil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
Uma mistura de 620 mg de 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato obtida em Exemplo de Produção 1, 66 mg de acetaldeído,90 mg de ácido acético, 318 mg de triacetóxi-boro-hidreto de sódio e 15 mLde tetra-hidro-furano anidro foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Amistura reacional foi concentrada, seguido pela adição de água e extração comacetato de etila. Após a extração a solução foi seca sobre sulfato de sódioanidro, o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato deetila/n-hexano= 1/1) para dar o composto do título (260 mg, rendimento de48%).1H-RMN (DMSO-d6)5: 1,06 (3H, t, J=7,0Hz), 1,11 (6H, d,J=6,6Hz), 3,05 (1H, dd, J=U e 9,2Hz), 3,18 (2H, q, J=7,0Hz), 3,31 (1H, dd,J=14 e 4,3Hz), 3,79 (3H, s), 3,94-4,04 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J=9,2 e 4,3Hz),5,63 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J=7,9 e 2,0Hz), 6,34 (1H, t, J=2,2Hz), 6,46 (1H,5 dd, J=8,5 e 2,3Hz), 6,92 (1H, dd, J=8,8 e 2,2Hz), 7,06-7,11 (3H, m), 7,19(1H, d, J=8,7Hz), 7,28 (1H, d, J=2,3Hz), 7,63 (1H, d, J=8,7Hz), 12,02 (1H, s;desapareceu devido à adição de óxido de deutério).
Exemplo de Produção 5
5_(4_(6-(4-Isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-
10 benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-(6-(4-Amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona«dicloridrato (Pedido de PatenteJaponesa (Kokai) de No. Hei 11-193276) foi usado no lugar de 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato de Exemplo de Produção 4, e acetona foiusada no lugar de acetaldeído para dar o composto do título em maneira
similar ao Exemplo de Produção 4.
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 1,13 (6H, d, J=6,3Hz), 3,05 (1H, dd,J=14 e 9,1 Hz), 3,31 (1H, dd, J=14 e 4,3Hz), 3,45-3,52 (1H, m), 3,75 (3H, s),4,87 (1H, dd, J=9,l e 4,3Hz), 5,24 (1H, br; desapareceu devido à adição deóxido de deutério), 5,34 (2H, s), 6,56 (2H, dd, J=12 e 3,3Hz), 6,81 (2H, d,J=8,6Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,2 e 2,3Hz), 7,04-7,07 (3H, m), 7,19 (2H, d,J=8,6Hz), 7,57 (1H, d, J=8,8Hz), 12,02 (1H, br; desapareceu devido à adiçãode óxido de deutério).
Exemplo de Produção 6
5-(4-(6-(4-sec-Butil-amino-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5 -(4-(6-(4-Amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato foi usado no lugar de 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato de Exemplo de Produção 4, e metil-etil-cetona foi usada no lugar de acetaldeído para dar o composto do título emmaneira similar ao Exemplo de Produção 4.
1H-RMN (DMSO-d^ô: 0,90 (3H, t, J=7,4Hz), 2,17 (3H, d,J=6,4Hz), 1,34-1,46 (1H, m), 1,48-1,59 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J=14 e 9,2Hz),3,24-3,34 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,87 (1H, dd, J=9,2 e 4,3Hz), 5,23 (1H, br;desapareceu devido à adição de óxido de deutério), 5,34 (2H, s), 6,57 (2H, d,J=8,7Hz), 6,81 (2H, d, J=8,9Hz), 6,84 (1H, dd, J=8,8 e 2,2Hz), 7,01-7,09 (3H,m), 7,19 (2H, d, J=8,7Hz), 7,57 (1H, d, J=8,8Hz), 12,01 (1H, br; desapareceudevido à adição de óxido de deutério).
Exemplo de Produção 7
5_(4_(6-(4-Isobutil-amino-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona
5-(4-(6-(4-Amino-fenóxi)-l-metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato foi usado no lugar de 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*diclorídrato de Exemplo de Produção 4, e isobutil-aldeído foi usado no lugar de acetaldeído para dar o composto do título emmaneira similar ao Exemplo de Produção 4.
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 0,94 (6H, d, J=6,7Hz), 1,77-1,88 (1H,m), 2,78-2,81 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J=14 e 9,3Hz), 3,31 (1H, dd, J=14 e4,3Hz), 3,74 (3H, s), 4,86 (1H, dd, J=9,3 e 4,3Hz), 5,34 (2H, s), 5,50 (1H, s;desapareceu devido à adição de óxido de deutério), 6,57 (2H, dd, J=6,8 e2,0Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,6 e 2,4Hz), 7,04-7,07 (3H,m), 7,19 (2H, d, J=8,6Hz), 7,56 (1H, d, J=8,8Hz), 12,01 (1H, s; desapareceudevido à adição de óxido de deutério).
Exemplo de Produção 8
5_(4_(6-(4-Amino-3,5-dimetil-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato
t-Butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(4-t-butoxicarbonil-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico obtido em Exemplo deReferência 11 foi usado no lugar de t-butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico de Exemplo de Produção 1para dar o composto do título em maneira similar ao Exemplo de Produção 1.
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 2,34 (6H, s), 3,10 (1H, dd, J=14 e9,0Hz), 3,34 (1H, dd, J=14 e 4,4Hz), 3,93 (3H, s), 4,91 (1H, dd, J=4,4 e9,0Hz), 5,62 (2H, s), 6,80 (2H, s), 7,14 (2H, d, J=8,7Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,9e 2,2Hz), 7,25 (2H, d, J=8,7Hz), 7,61 (1H, d, J=2,2Hz), 7,81 (1H, d,J=8,9Hz), 12,1 (1H, br; desapareceu devido à adição de óxido de deutério).
Exemplo de Referência 1
t-Butil-éster de ácido N-(5-(3-amino-fenóxi)-2-nitrofenil)-N-metil-carbâmico
Em 80 mL de uma suspensão de N,N-dimetil-formamidaanidra contendo 2,18 g de hidreto de sódio (55% em peso) foram adicionados5,45 g de 3-amino-fenol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por20 minutos. Subseqüentemente, 14,3 g de t-butil-éster de ácido N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metil-carbâmico (Pedido de Patente Japonesa (Kokai) de No.Hei 11-193276) foram adicionados em quantidades pequenas, e a mistura foiagitada a 100°C por 6 horas. A mistura reacional foi concentrada, seguidopela adição de água e neutralização usando ácido clorídrico 3 N e bicarbonatode sódio em pó. O produto insolúvel que depositou foi filtrado, lavado comágua, e então seco sob pressão reduzida para dar o composto do título (16,6 g,rendimento de 92%).
1H-RMN (DMSO-d6)5: 1,23 e 1,42 (9H em total, s cada), 3,18(3H, s), 5,38 (2H, s; desapareceu devido à adição de óxido de deutério), 6,25(1H, dd, J=7,6 e 2,4Hz), 6,31 (1H, s), 6,46 (1H, dd, J=8,l e 1,0Hz), 6,88 (1H,dd, J=9,0 e 2,1 Hz), 7,09 (1H, t, J=8,0Hz), 7,16 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=9,0Hz).
Exemplo de Referência 2t-Butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico
Uma mistura de 14,4 g de t-butil-éster de ácido N-(5-(3-amino-fenóxi)-2-nitrofenil)-N-metil-carbâmico, 2,90 g de acetona, 3,00 g deácido acético, 10,6 g de triacetóxi-boro-hidreto de sódio e 200 mL de tetra-hidro-furano anidro foi agitada na temperatura ambiente por 4 dias. A misturareacional foi concentrada, seguido pela adição de água e extração com acetatode etila. Após a extração a solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, osolvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografiaem coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano=2/3) para dar t-butil-éster de ácido N-(5-(3-isopropil-amino-fenóxi)-2-nitrofenil)-N-metil-carbâmico, como um intermediário. Este intermediário foidissolvido em 200 mL de metanol, seguido pela adição de 2,02 g de paládio10% - carbono, e a mistura foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera dehidrogênio na temperatura ambiente por 2,5 horas. Após completitude dareação, o catalisador foi filtrado, e o solvente foi destilado para dar ocomposto do título (12,0 g, rendimento de 81%).
1H-RMN (DMSO-d6)ô: 1,08 (6H, d, J=6,4Hz), 1,29 (9H, s),2,98 (3H, s), 3,40-3,47 (1H, m), 4,78 (2H, s; desapareceu devido à adição deóxido de deutério), 5,45 (1H, d, J=7,8Hz; desapareceu devido à adição deóxido de deutério), 5,96 (1H, d, J=7,2Hz), 6,07 (1H, t, J=2,2Hz), 6,20 (1H,dd, J=8,l e 1,9Hz), 6,60 (1H, s), 6,71 (2H, s), 6,93 (1H, t, J=8,lHz).Exemplo de Referência 3
t-Butil-éster de ácido N-(5-(3-bromo-fenóxi)-2-nitrofenil)-N-metil-carbâmico
Em 50 mL de uma suspensão de N,N-dimetil-formamida
anidra contendo 2,5 g de hidreto de sódio (55% em peso) foram adicionados10,0 g de 3-bromo-fenol, e a mistura foi agitada sob esfriamento de gelo porminutos. Subseqüentemente, uma solução de 16,6 g de t-butil-éster deácido N-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico dissolvidos em 70 mL deΝ,Ν-dimetil-formamida anidra foi adicionada na mistura em gotas, e amistura foi agitada a IOO0C por 3 horas. A mistura reacional foi concentrada,seguido pela adição de água, neutralização usando ácido clorídrico 3 N eextração com acetato de etila. A solução de extração foi lavada com soluçãosalina saturada, e então seca sobre sulfato de sódio anidro. Acetato de etila foidestilado da solução de extração, e o produto insolúvel que depositou foilavado com hexano e filtrado, seguido por secagem sob pressão reduzida, paradar o composto do título (20,2 g, rendimento de 83%).
1H-RMN (CDC13)ô: 1,24 (9H, s), 3,19 (3H, s), 6,97 (1H, dd,J=9,0 e 2,4Hz), 7,22 (1H, d, J=7,9Hz), 7,29 (1H, d, J=I,7Hz), 7,42-7,51 (3H,m), 8,03 (1H, d, J=9,0Hz).Exemplo de Referência 4
t-Butil-éster de ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico
700,0 mg de t-butil-éster de ácido N-(5-(3-bromo-fenóxi)-2-
nitro-fenil)-N-metil-carbâmico obtido em Exemplo de Referência 3, 0,24 mLde isobutil-metil-amina, 151,0 mg de tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio,115,7 mg de 2-(diciclo-hexil-fosfino)-bifenil e 277,7 mg de t-butóxido depotássio foram suspensos em 4 mL de tolueno anidro, e a mistura foi agitada a100°C for 1,5 horas. Água foi adicionada na mistura reacional, seguido porextração com acetato de etila. Após a solução extraída ser lavada com soluçãosalina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado, eo resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel desílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano= 1/7) para dar ocomposto do título (204,2 mg, rendimento de 29%).
1H-RMN (CDC13)ô: 0,80 (6H, d, J=6,6Hz), 1,25 (9H, s), 1,88-2,01 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,95 (2H, d, J=7,3Hz), 3,14 (3H, s), 6,20-6,27 (2H,m), 6,43 (1H, dd, J=8,8 e 2,2Hz), 6,72-6,83 (2H, m), 7,11 (1H, t, J=8,lHz),7,81 (1H, d, J=9,5Hz).Exemplo de Referência 5
t-Butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico
204,2 mg de t-butil-éster de ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico obtido em Exemplo deReferência 4 foram dissolvidos em 10 mL de etanol, seguido pela adição de100,0 mg de paládio 10% - carbono, e a mistura foi agitada vigorosamentesob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 2,5 horas.Após completitude da reação, o catalisador foi filtrado, e o solvente foidestilado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna degel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano= 1/4 -> 1/3) paradar o composto do título (145,4 mg, rendimento de 77%).
1H-RMN (CDC13)5: 0,90 (6H, d, J=6,6Hz), 1,57 (9H, s), 1,98-2,09 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,06 (2H, d, J=7,3Hz), 3,13 (3H, s), 3,64 (2H, s;perdido devido à adição de óxido de deutério), 6,30 (1H, t, J=2,2Hz), 6,35(1H, dd, J=8,l e 2,2Hz), 6,70-6,88 (3H, m), 7,08 (1H, t, J=8,2Hz), 7,25-7,31(1H, m).
Exemplo de Referência 6
(4-(Isobutil-metil-amino)-fenóxi)-t-butil-dimetil-silano
5 mL de (4-bromo-fenóxi)-t-butil-dimetil-silano, 2,9 mL deisobutil-metil-amina, 458,0 mg de acetato de paládio, 1,2 g de 2-(di t-butil-fosfino)-bifenil e 2,9 g de t-butóxido de sódio foram suspensos em 40 mL detolueno anidro, e a mistura foi agitada a IOO0C for 1,5 horas. O catalisador foifiltrado, seguido pela adição de água e extração com acetato de etila. Após aextração a solução foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfatode sódio anidro, o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato deetila/n-hexano= 1/40 1/20) para dar o composto do título (3,83 g,rendimento de 64%).1H-RMN (CDC13)5: 0,16 (6H, s), 0,91 (6H, d, J=6,6Hz), 0,97(9H, s), 1,94-2,05 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,98 (2H, d, J=7,3Hz), 6,57 (2H, d,J=8,8Hz), 6,72 (2H, d, J=8,8Hz).
Exemplo de Referência 7
N-(5-(4-(Isobutil-metil-amino)-fenóxi)-2-nitro-fenil)-metil-amina
3,83 g de (4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-t-butil-dimetil-silano obtido em Exemplo de Referência 6 foi dissolvido em 20 mL de tetra-hidro-furano anidro, seguido pela adição de 20 mL de solução de fluoreto detetra-n-butil-amônio a 1 M em tetra-hidro-furano, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada,seguido pela adição de água e extração com acetato de etila. Após a extraçãoa solução foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódioanidro, o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato deetila/n-hexano= 1/5). o produto resultante foi dissolvido em ácido clorídrico 4N-l,4-dioxano, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30minutos. O líquido de reação foi concentrado e lavado com dietil-éter para dar4-isobutil-metil-amino-fenol*monocloridrato, que é um intermediário. 20 mLde Suspensão de Ν,Ν-dimetil-formamida anidra contendo 500,0 mg desteintermediário e 2,6 g de carbonato de potássio foi agitada na temperaturaambiente por 15 minutos. Subseqüentemente, 664,7 mg de t-butil-éster deácido N-(5-cloro-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico foram adicionados namistura, e a mistura foi agitada a 150°C for 3 horas. A mistura reacional foiconcentrada, seguido pela adição de água e extração com acetato de etila.
Após a extração a solução foi lavada com solução salina saturada e seca sobresulfato de sódio anidro, o solvente foi destilado, e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de eluição:acetato de etila/tolueno= 1/30) para dar o composto do título (256,1 mg,rendimento de 34%).1H-RMN (CDC13)5: 0,96 (6H, d, J=6,8Hz), 2,00-2,13 (1H, m),2,92 (3H, d, J=5,9Hz), 2,98 (3H, s), 3,12 (2H, d, J=7,8Hz), 6,19-6,23 (2H, m),6,68 (2H, d, J=8,8Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8Hz), 8,13 (1H, d, J=9,8Hz).
Exemplo de Referência 8
N-(2-Metil-5-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-fenil)-metil-amina
N-(5-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-2-nitro-fenil)-metil-amina obtida em Exemplo de Referência 7 foi usada no lugar de t-butil-ésterde ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico de Exemplo de Referência 5 para dar o composto do título emmaneira similar ao Exemplo de Referência 5.
1H-RMN (CDC13)5: 0,88 (6H, d, J=6,6Hz), 1,94-2,04 (1H, m),2,77 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,99 (2H, d, J=7,3Hz), 3,22 (2H, s), 6,16 (1H, dd,J=8,l e 2,5Hz), 6,33 (1H, d, J=2,5Hz), 6,57 (1H, d, J=8,lHz), 6,59 (2H, d,J=8,8Hz), 6,87 (2H, d, J=8,8Hz).
Exemplo de Referência 9
t-Butil-éster de ácido N-(5-(4-amino-3,5-dimetilfenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico
4-Amino-3,5-dimetil-fenol foi usado no lugar de 3-amino-fenol de Exemplo de Referência 1 e o mesmo tratamento foi realizado emmaneira similar ao Exemplo de Referência 1, seguido por purificação porcromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato deetila/n-hexano= 1/2) para dar o composto do título.
1H-RMN (DMSO-d^ô: 1,23 e 1,41 (total 9H, s cada), 2,10(6H, s), 3,17 (3H, s), 4,66 (2H, br; desapareceu devido à adição de óxido dedeutério), 6,69 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=9,l e 2,5Hz), 7,07 (1H, s), 7,96 (1H,d, J=9,l).
Exemplo de Referência 10
t-Butil-éster de ácido N-(5-(4-t-butóxi-carbonil-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmicoUma mistura de 2,27 g de t-butil-éster de ácido N-(5-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico, 1,28 g debicarbonato de di-t-butila, 0,59 g de trietil-amina e 20 mL de tetra-hidro-furano anidro foi agitada sob refluxo por 6 horas. A mistura reacional foiconcentrada, seguido pela adição de água e extração com acetato de etila.Após a extração a solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, o solventefoi destilado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de gel de sílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano= 1/10)para dar o composto do título (1,74 g, rendimento de 61%).
1H-RMN (DMSO-d^ô: 1,24 e 1,42 (total 9H, s cada), 1,46(9H, s), 2,17 (6H, s), 3,19 (3H, s), 6,84 (1H, dd, J=9,0 e 2,7), 6,90 (2H, s),7,21 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=9,0), 8,42 (1H, s; desapareceu devido à adição deóxido de deutério).
Exemplo de Referência 11
t-Butil-éster de ácido N-(2-amino-5-(4-t-butóxi-carbonil-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-fenil)-N-metil-carbâmico
t-Butil-éster de ácido N-(5-(4-t-butóxi-carbonil-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico obtido em Exemplo deReferência 10 foi usado no lugar de t-butil-éster de ácido N-(5-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-2-nitro-fenil)-N-metil-carbâmico de Exemplo deReferência 5, e o processo foi realizado analogamente ao Exemplo deReferência 5, seguido por purificação por cromatografia em coluna de gel desílica (solvente de eluição: acetato de etila/n-hexano= 1/2) para dar ocomposto do título.
1H-RMN (DMSO-d^ô: 1,30 e 1,37 (total 9H, s cada), 1,44(9H, s), 2,07 (6H, s), 2,98 (3H, s), 4,83 (2H, br; desapareceu devido à adiçãode óxido de deutério), 6,54 (2H, s), 6,58-6,74 (3H, m), 8,22 (1H, s;desapareceu devido à adição de óxido de deutério).
Exemplo de Teste 1Avaliação de atividade inibitória de proliferação de célula de câncer
Linhagem de célula de câncer gástrico de humano (MKN74,MKN28) adquirida de Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd., linhagemde célula de câncer mamário de humano (ZR-75-1), linhagem de câncerpulmonar de célula pequena(SBC-l), linhagem de célula de câncerpancreático (AsPC-1), câncer prostático (DU-145), linhagem de célula decâncer renal (ACHN), linhagem de meduloblastoma (D341 Med), linhagemde célula de sarcoma de humano (linhagem de rabdomiossarcoma A-204,linhagem de sarcoma de Ewing RD-ES, linhagem de lipossarcoma SW872) elinhagem de mieloma múltiplo (U266) que foram adquiridas de AmericanTissue Culture Collection foram usadas no teste. MKN74, MKN28, ZR-75-1,SBC-I e AsPC-I foram cultivadas usando soro fetal bovino 10% (HycloneLaboratories, Inc.,)-RPMI (Invitrogen Corporation), RD-ES usando soro fetalbovino 15% (Hyclone Laboratories, Inc.)-RPMI (Invitrogen Corporation),D341 Med usando soro fetal bovino 10% (Hyclone Laboratories, Inc.)-MEMa (Invitrogen Corporation), ACHN usando soro fetal bovino 10%(Hyclone Laboratories, Inc.)-E-MEM (Invitrogen Corporation), SW872usando soro fetal bovino 10% (Hyclone Laboratories, Inc.)-L15 (InvitrogenCorporation), A-204 usando soro fetal bovino 10% (Hyclone Laboratories,Inc.)-McCoy's 5A (Invitrogen Corporation), e U266 usando soro fetal bovino0,5% (Hyclone Laboratories, Inc.)- IL-6 2 ng/mL (Genzyme Corporation )-RPMI (Invitrogen Corporation).
As células foram, cada uma, inoculadas em uma placa de 96cavidades para cultivo de células (Nalge Nunc International K.K.) a 1.000 a10.000 células/cavidade, e ao mesmo tempo, o composto de Exemplo deProdução 8 possuindo ação de ativação de PPARy (daqui em diante referidocomo Composto X, e em FIGS. 1, 2 e 3 expressado como Composto X)dissolvidas em dimetil-sulfóxido (DMSO: Dojindo Laboratories) foramadicionadas em cada cavidade de modo que a concentração de DMSO fosse0,1% e a concentração de Composto X foi 0,1, 1, ou 10 μΜ (no caso deAsPC-1, 0,05, 0,5 ou 5 μΜ). No grupo de controle foi adicionado apenasDMSO de modo que sua concentração se tornasse 0,1%. Então, a placa decultivo de célula foi cultivada na presença de dióxido de carbono 5% a 37°Cpor 7 dias. Aqui, no caso das células U266, cultivo foi realizado por 4 dias.Após completitude do cultivo, solução de ácido tricloro-acético 50% (WakoPure Chemical Industries, Ltd.) foi adicionada na solução de cultivo de célulade modo que sua concentração final se tornasse 10%, e a placa foi deixada emrepouso a 4°C por 1 hora para permitir imobilização das células.Subseqüentemente, cada cavidade foi lavada com água destilada 5 vezes,seguido pela adição de 100 μΐ. de solução de sulforrodamina B 0,4%(Molecular Probes)- ácido acético 1% em cada uma das cavidades deixando-as repousarem por 30 minutos, colorindo assim as células. Então, cadacavidade foi lavada 5 vezes com uma solução de ácido acético 1% e foi secacom ar. Tris 10 mM foi adicionado a 150 mL/cavidade em cada cavidade emque as células de câncer estavam imobilizadas e coradas, e a absorbânciaA490 de cada cavidade foi medida usando MICROPLATE READER Model3550 (Bio-Rad Laboratories, Inc.). A absorbância média de cada um dosgrupos, que haviam sido tratados com a respectiva concentração de compostoX, foi apresentada como uma expressão de percentagem, tomando-se aabsorbância média do grupo de controle, que havia sido tratado com DMSO,como 100%. Conseqüentemente, a atividade inibitória de proliferação decélula de câncer de Composto X foi considerada.
Os resultados são mostrados em FIGS. 1, 2 e 3. Em cada umdos gráficos, o eixo longitudinal representa a absorbância [%], e o eixohorizontal representa a concentração de Composto X [μΜ].
Como visto em FIGS. 1, 2 e 3, Composto X mostrou atividadeinibitória de proliferação significativa para todas as células de câncer.Conseqüentemente, a possibilidade de que o Composto X possui atividade deanti-câncer contra célula de câncer gástrico de humano, célula de câncermamário de humano, câncer pulmonar de célula pequena, célula de câncerpancreático, célula de câncer prostático, célula de câncer renal,meduloblastoma, célula de sarcoma de humano (rabdomiossarcoma, sarcomade Ewing e lipossarcoma), e mieloma múltiplo, foi fortemente sugerida.
Exemplo de Teste 2
Avaliação de atividade inibitória de proliferação de célula contra célula deleucemia de humano
Efeitos inibitórios de proliferação de célula contra célula deleucemia de humano com respeito ao composto descrito em Exemplo deProdução 8 possuindo ação de ativação de PPARy (daqui em diante referidocomo Composto X) foram estudados pelo uso de linhagens de célula deleucemia de humano HL-60 e THP-I que foram adquiridas de AmericanTissue Culture Collection. Estas células foram cultivadas usando soro fetalbovino 10% (Hyclone Laboratories, Inc.)-RPMI (Invitrogen Corporation).Células HL-60 e células THP-I foram inoculadas sobre uma placa de 96cavidades a 2x103 células/cavidade, e ao mesmo tempo, os agentes em váriasconcentrações dissolvidos em DMSO foram adicionados de modo que aconcentração de DMSO se tornasse 0,1%. A concentração de Composto X foiestudada a 10, 25 e 50 μΜ (n=4). Após uma adição do agente, cultivo foiconduzido na presença de dióxido de carbono 5% a 37°C por 5 dias. Então,Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) foi adicionadoa 40 μΐ/cavidade cada, seguido por 2 horas de cultivo. Absorbância A490 decada cavidade foi medida usando MICROPLATE READER Model 3550(Bio-Rad Laboratories, Inc.). A absorbância média de cada um dos grupos,que haviam sido tratados com respectivas concentrações de Composto X, foiapresentada como uma expressão de percentagem, tomando-se a absorbânciamédia do grupo de controle, que havia sido tratado com DMSO, como 100%.
Conseqüentemente, a atividade inibitória de proliferação de célula de câncerde Composto X foi estudada por subtração deste valor de 100%.Os resultados são mostrados em Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 52</column></row><table>
*P < 0,05, **P < 0,01 (contra grupo de não adição de agente, teste t de Students)
Dos resultados em Tabela 1, foi mostrado que o Composto Xsignificativamente inibe a atividade inibitória de proliferação de células deleucemia de humano.
Exemplo de Teste 3
Avaliação de in vivo anti-tumor contra células de câncer colônico de humanoAtividade anti-tumor in vivo contra células de câncer colônicode humano pelo composto descrito em Exemplo de Produção 8 possuindoação de ativação de PPARy (daqui em diante referido como Composto X) epelo composto descrito em Exemplo de Produção 1 possuindo ação deativação de PPARy (daqui em diante referido como Composto Y) foiestudada. No experimento, linhagem de câncer colônico de humano WiDr(adquirida de American Type Culture Collection), na qual foi confirmado quenão foi detectado por quarentena microorganismo patogênico decamundongo, foi transplantada para uma porção axilar subcutânea de umcamundongo nu BALB/cA Jcl-nu (CLEA Japan, Inc.), para subcultivar umtumor. O tumor foi cortado em pedaços pequenos de tamanho de 5 mm, e foitransplantado para uma porção axilar subcutânea direita de um camundongoBALB/cA Jcl-nu pelo uso de um troker (CLEA Japan, Inc.). As quantidadesrequeridas de Compostos XeY foram, cada uma, pesadas e dissolvidas emΝ,Ν-dimetil-acetamida (DMA: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), eEmulphor 620 5% (GAP Corporation)-solução salina (Otsuka PharmaceuticalCo., Ltd.) foi então adicionada nas misturas em quantidades pequenas, demodo que as concentrações dos compostos fossem, cada uma, ajustadas para0,2, 1 ou 5 mg/mL. Aqui, DMA foi preparado para ter uma concentração finalde 2,5%. Cada um destas soluções de administração de Composto foiadministrada oralmente a um camundongo nu possuindo tumor WiDr usandouma sonda (Fuchigami Kikaiten) a partir do dia após a transplantação dotumor, uma vez ao dia, 5 vezes por semana, até 32 dias após a transplantação,na quantidade de 0,1 mL por 10 g de peso de camundongo. Duas vezes porsemana, o eixo maior e o eixo menor do tumor transplantado foram medidosusando compassos de calibre de micrômetro digital (MAX-CAL MAX-15:Nihon Sokutei Kougu Kabusiki Kaisha), e atividade inibitória de proliferaçãode tumor foi obtida da seguinte fórmula de cálculo e expressada como a taxade inibição de proliferação de tumor.
Volume de tumor médio em cada grupo de teste (mm3) = 1/2 χ(eixo menor)2 (mm3) χ (eixo maior) (mm3)
Taxa de inibição de volume de tumor (%) = {1- (volume de tumormédio de grupo de administração de droga/volume de tumor médio de grupode não-administração de droga)} χ 100
Avaliação de atividade de anti-tumor de cada um dos gruposde administração de droga foi determinada pela taxa de inibição de volume detumor. Em adição, um teste de diferença estatística foi determinado pelacondução do teste t de Student com respeito ao volume de tumor do grupo decontrole de não-administração de droga e ao grupo de administração de droga38 dias após a transplantação. Aqui, foi determinado que há uma diferençasignificativa entre os dois grupos quando o valor de ρ é menor do que 0,05.
Os resultados são mostrados em Tabela 2.
Tabela2
<table>table see original document page 53</column></row><table>a) WiDr5 determinado no Dia 35
b) N.D.; não feito
* b<0,01
Dos resultados mostrados em Tabela 2, tornou-se evidente queambos os Compostos XeY mostram atividade de anti-tumor significativa invivo contra linhagem de câncer colônico de humano.
Exemplo de Teste 4
Avaliação de atividade inibitória de proliferação de célula invitro contra linhagem de câncer pulmonar de célula não-pequena de humanopor administração de combinação de um composto possuindo ação deativação de PPARy e um inibidor de receptor de fator de crescimentoepidérmico (EGFR)
Efeitos de administração combinada de o composto descritoem Exemplo de Produção 8 possuindo ação de ativação de PPARy (daqui emdiante referido como Composto X) e um inibidor de receptor de fator decrescimento epidérmico (EGFR) contra linhagem de câncer pulmonar decélula não-pequena de humano A549 foram estudados pelo uso in vitro deatividade inibitória de proliferação de célula como um indicador.
Linhagem de células de câncer pulmonar de célula não-pequena de humano A549 (adquirida de American Tissue Culture Collection)foi cultivada usando soro fetal bovino 10% (Hyclone Laboratories, Inc.)-RPMI (Invitrogen Corporation). Células A549 foram inoculadas sobre umaplaca de 96 cavidades a 5xl02 células/cavidade, e ao mesmo tempo, osagentes de várias concentrações dissolvidos em DMSO foram adicionados demodo que a concentração de DMSO se tornasse 0,1%. Composto X foiestudado com uma concentração de 10 μΜ, e gefitinib (sintetizado porSankyo Company, Limited), como o inibidor de EGFR, com duasconcentrações de 0,1 e 0,5 μΜ (n=4). Após uma adição das drogas, as célulasforam cultivadas na presença de dióxido de carbono 5% a 37°C por 7 dias.
Então, Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) foiadicionado a 40 μΐ/cavidade cada, seguido por 2 horas de cultivo.Absorbância A490 de cada cavidade foi medida usando MICROPLATEREADER (Bio-Rad Laboratories, Inc.). A absorbância média de cada um dosgrupos, que havia sido tratado com Composto X e gefitinib com respectivasconcentrações, foi apresentada como uma expressão de percentagem,tomando-se a absorbância média do grupo de controle com composto não-adicionado (tratado com DMSO apenas), como 100%. Conseqüentemente, aação inibitória de proliferação de célula de câncer de Composto X, gefitinib, euma combinação destes foram consideradas pela subtração deste valor de100%.
Os resultados são mostrados em Tabela 3.
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Como mostrado em Tabela 3, o tratamento de droga única comComposto X (10 μΜ) mostrou uma taxa de inibição de proliferação de 12%, eo tratamento de droga única com gefitinib (0,5 μΜ) mostrou uma taxa deinibição de proliferação de 22%; contudo, a administração combinada deambas as drogas mostrou uma taxa de inibição de proliferação de 50%. Destesresultados, ficou evidente que a administração combinada de Composto Xeoinibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) mostraatividade inibitória sinergística de proliferação de célula de câncer.
Exemplo de Teste 5
Avaliação de atividade de anti-tumor in vivo contra câncer pulmonar decélula não-pequena
Atividade de anti-tumor in vivo contra câncer pulmonar decélula não-pequena do composto descrito em Exemplo de Produção 8 (daquiem diante referido como Composto X) foi estudada.No experimento, linhagem de câncer pulmonar de célula não-pequena de humano A549 (adquirida de American Type Culture Collection),na qual foi confirmado que não foi detectado por quarentena microorganismopatogênico de camundongo, foi transplantada para uma porção axilarsubcutânea de um camundongo nu BALB/cA Jcl-nu (CLEA Japan, Inc.), parasubcultivar um tumor. O tumor foi cortado em pedaços pequenos de tamanhode 5 mm, e foi transplantado para uma porção axilar subcutânea direita de umcamundongo BALB/cA Jcl-nu pelo uso de um troker (CLEA Japan, Inc.).Quantidades requeridas de Composto X e gefitinib (sintetizado por SankyoCompany, Limited) como o inibidor de EGFR foram, cada uma, pesadas, esoluções foram preparadas por suspensão do composto descrito em Exemplode Produção 8 que possui ação de ativação de PPARy (daqui em diantereferido como Composto X) em uma solução de metil-celulose 0,5% para teruma concentração final de 1 mg/mL, e gefitinib em Tween 80 0,05% (TokyoChemical Industry Co., Ltd.) para ter uma concentração final de 10 mg/mL.cada uma destas soluções de administração de Composto foi administradaoralmente a um camundongo nu possuindo tumor A549 usando uma sonda(Fuchigami Kikaiten) a partir de 14 dias após a transplantação do tumor, umavez ao dia, 5 vezes por semana, até 60 dias após a transplantação, naquantidade de 0,1 mL por 10 g de peso de camundongo. Duas vezes porsemana, o eixo maior e o eixo menor do tumor transplantado foram medidosusando compassos de calibre de micrômetro digital (MAX-CAL MAX-15:Nihon Sokutei Kougu Kabusiki Kaisha), e atividade inibitória de proliferaçãode tumor foi obtida da seguinte fórmula de cálculo e expressada como a taxade inibição de proliferação de tumor.
O volume de tumor médio em cada grupo de teste (mm ) = 1/2 χ(eixo menor)2 (mm3) χ (eixo maior)(mm3)
Taxa de inibição de volume de tumor (%) = {1- (volume de tumormédio de grupo de administração de droga/volume de tumor médio de grupode não-administração de droga)} χ 100
Avaliação de atividade de anti-tumor por cada um dos gruposde administração de droga foi determinada pela taxa de inibição de volume detumor. Em adição, um teste de diferença estatística foi determinado pelacondução do teste t de Student com respeito ao tumor volume do grupo decontrole de não-administração de droga e grupo do administração de droga 63dias após a transplantação. Aqui, foi determinado que há uma diferençasignificativa entre os dois grupos quando o valor de ρ é menor do que 0,05.Os resultados são mostrados em FIG. 4.
Como mostrado em FIG. 4, Composto X mostrou atividade deanti-tumor significativa em uma taxa de inibição de volume de tumor de 33%.Em adição, gefitinib também mostrou atividade de anti-tumor significativa emuma taxa de inibição de volume de tumor de 56%. Por outro lado, quandoComposto X e gefitinib foram administrados em combinação, intensificaçãoem atividade de anti-tumor com uma diferença significativa comparada comaquela do grupo de administração de droga única de composto X e comaquela do grupo de administração de droga única gefitinib, foi observada emuma taxa de inibição de volume de tumor de 73%. Destes resultados, tornou-se evidente que Composto X possui atividade de anti-tumor contra câncerpulmonar de célula não-pequena de humano e que a atividade de anti-tumorpode ser intensificada por sua administração combinada com um inibidor dereceptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR).Exemplo de Teste 6
Avaliação de atividade inibitória in vitro de proliferação decélula contra linhagem de câncer pulmonar de célula não-pequena de humanopela administração combinada de um composto possuindo ação de ativação dePPARy com um inibidor de receptor de fator de crescimento endotelialvascular (VEGFR) e Raf quinase
Efeitos da administração combinada do composto descrito emExemplo de Produção 8 possuindo ação de ativação de PPARy (daqui emdiante referido como Composto X), e um inibidor de Raf quinase e receptorde fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)j contra linhagem decâncer pulmonar de célula não-pequena de humano foram estudados pelo usode atividade inibitória de proliferação de célula como um indicador.
Células A549 de linhagem de câncer pulmonar de célula não-pequena de humano foram inoculadas sobre uma placa de 96 cavidades a5xl02 células/cavidade, e ao mesmo tempo, agentes de várias concentraçõesdissolvidos em DMSO foram adicionados de modo que a concentração de
DMSO se tornasse 0,1%. Composto X foi estudado com uma concentração deμΜ, e para sorafenib (sintetizado por Sankyo Company, Limited), quepossui atividade inibitória de Raf quinase e atividade inibitória de VEGFR,com uma concentração de 5 μΜ (n=4). Após adição das drogas, as célulasforam cultivadas na presença de dióxido de carbono 5% a 37°C por 6 dias.
Então, Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) foiadicionado a 40 μΐ/cavidade cada, e então absorbância A490 de cada cavidadefoi medida usando MICROPLATE READER (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Aabsorbância média de cada um dos grupos, que haviam sido tratados comrespectivas concentrações de Composto X e sorafenib, foi apresentada comouma expressão de percentagem, tomando-se a absorbância média do grupo decontrole de não-adição de composto (tratado com DMSO apenas), como100%. Conseqüentemente, as atividades inibitórias de proliferação de célulade câncer de Composto X, sorafenib, e da combinação destes foram estudaspor subtração deste valor de 100%.
Os resultados são mostrados em Tabela 4.
Tabela4
<table>table see original document page 58</column></row><table>
**P < 0,01, (grupo de administração combinada versus cada grupo tratado com drogaúnica, teste t de Student)Como mostrado em Tabela 4, o tratamento de droga única comComposto X (10 μΜ) mostrou uma taxa de inibição de proliferação de 15%, eo tratamento de droga única com sorafenib (5 μΜ) mostrou uma taxa deinibição de proliferação de 47%; contudo, a administração combinada deambas as drogas mostrou uma taxa de inibição de proliferação de 71%. Aqui,a atividade de inibição de proliferação no grupo de administração combinadamostrou uma diferença estatística, quando comparada com cada um dosgrupos tratados com droga única. Destes resultados, ficou evidente que aadministração combinada de Composto X, e o inibidor de Rafquinase e fatorde crescimento endotelial vascular receptor (VEGFR) mostra atividadeinibitória sinergística de proliferação de célula de câncer.
Exemplo de Teste 7
Avaliação de atividade de anti-tumor in vivo contra câncerrenal de humano pela administração combinada de um composto possuindoação de ativação de PPARy com um inibidor de receptor de fator decrescimento endotelial vascular (VEGFR) e Raf quinase.
Atividade de anti-tumor in vivo contra câncer renal de humanodo composto descrito em Exemplo de Produção 8 possuindo ação de ativaçãode PPARy (daqui em diante referido como Composto X) foi estudada.
No experimento, linhagem de câncer pulmonar de célula não-pequena de humano SN12-PM6 (proporcionada pelo Professor Seiji Naito deKyushu University), na qual foi confirmado que não foi detectado porquarentena microorganismo patogênico de camundongo, foi transplantadapara uma porção axilar subcutânea de um camundongo nu BALB/cA Jcl-nu(CLEA Japan, Inc.), para subcultivar um tumor. O tumor foi cortado empedaços pequenos em um tamanho de 5 mm, e transplantado para uma porçãoaxilar subcutânea direita de um camundongo BALB/cA Jcl-nu pelo uso de umtroker (CLEA Japan, Inc.). As quantidades requeridas de Composto X esorafenib (sintetizado por Sankyo Company, Limited), que possui açãoinibitória de VEGFR e ação inibitória de Raf quinase, foram cada umapesadas, e soluções foram preparadas por suspensão do Composto X em umasolução de metil-celulose 0,5%, e sorafenib em etanol 50% (Kanto ChemicalCo., Inc.)- cremophor 50% (Sigma). Subseqüentemente, água destilada(Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) foi adicionada de modo que asconcentrações finais de etanol e cremophor se tornassem, cada uma, 12,5%.As soluções foram preparadas de modo que as concentrações finais deComposto X e de sorafenib se tornassem 0,3 mg/mL e 10 mg/mLrespectivamente, cada uma destas soluções de administração de Composto foiadministrada oralmente a um camundongo nu possuindo tumor SN12-PM6usando uma sonda (Fuchigami Kikaiten) a partir de 10 dias após umatransplantação do tumor, uma vez ao dia, 5 vezes por semana, até 56 dias apósa transplantação, na quantidade de 0,1 mL por 10 g de peso de camundongo.Duas vezes por semana, o eixo maior e o eixo menor do tumor transplantadoforam medidos usando compassos de calibre de micrômetro digital (MAX-CAL MAX-15: Nihon Sokutei Kougu Kabusikikaisha), e atividade inibitóriade proliferação de tumor foi obtida da seguinte fórmula de cálculo eexpressada como a taxa de inibição de proliferação de tumor.
Volume de tumor médio em cada grupo de teste (mm ) = 1/2 χ(eixo menor)2 (mm3) χ (eixo maior)(mm3)
Taxa de inibição de volume de tumor (%) = {1- (volume de tumormédio de grupo de administração de droga/volume de tumor médio de grupode não-administração de droga)} χ 100
Avaliação de atividade de anti-tumor para cada grupo deadministração de droga foi determinada pela taxa de inibição de volume detumor. Em adição, um teste de diferença estatística foi determinado pelacondução do teste t de Student com respeito aos volumes de tumor de grupode controle de não-administração de droga e de grupo de administração dedroga 59 dias após a transplantação. Aqui, foi determinado que há umadiferença significativa entre os dois grupos quando o valor de ρ é menor doque 0,05.
Os resultados são mostrados em FIG. 5.
Como mostrado em FIG. 5, Composto X significativamenteinibiu a proliferação de linhagem de câncer renal de humano SN12-PM6 pelaadministração de droga única (taxa de inibição de volume de tumor de 37%).
Em adição, administração de droga única sorafenib também mostrou atividadeinibitória de proliferação significativa (taxa de inibição de volume de tumorde 43%). Por outro lado, quando Composto X e sorafenib foramadministrados em combinação, intensificação em atividade de anti-tumor comuma diferença significativa comparada com aquela do grupo de administraçãode droga única composto X e com aquela do grupo de administração de drogaúnica sorafenib foi observada em uma taxa de inibição de volume de tumor de65%. Destes resultados, tornou-se evidente que Composto X possui atividadede anti-tumor contra câncer renal de humano e que atividade de anti-tumorpode ser intensificada por sua administração combinada com um inibidor deRafquinase e receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR).
[BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS]
[FIG. 1] Esta é um gráfico mostrando a relação entre aconcentração de Composto X e atividade inibitória de proliferação de célulade câncer, em que a plotagem é feita tomando-se a absorbância (%) de cadauma das células após adição de Composto X em cada uma das células decâncer como o eixo longitudinal, e a concentração (μΜ) de Composto Xadicionada como o eixo horizontal.
[FIG. 2] Esta é um gráfico mostrando a relação entre aconcentração de Composto X e atividade inibitória de proliferação de célulade câncer, em que a plotagem é feita tomando-se a absorbância (%) de cadauma das células após adição de Composto X em cada uma das células decâncer como o eixo longitudinal, e a concentração (μΜ) de Composto Xadicionada como o eixo horizontal.
[FIG. 3] Esta é um gráfico mostrando a relação entre aconcentração de Composto X e atividade inibitória de proliferação de célulade câncer, em que a plotagem é feita tomando-se a absorbância (%) de cadauma das células após adição de Composto X em cada uma das células decâncer como o eixo longitudinal, e a concentração (μΜ) de Composto Xadicionada como o eixo horizontal.
[FIG. 4] Esta é um gráfico mostrando a relação entre dias apósa transplantação e volume de tumor, em que a plotagem é feita tomando-se ovolume de tumor (mm3), para os casos onde Composto X sozinho, gefitinibsozinho, ou a combinação de ambas as drogas foi usado para as células decâncer transplantadas, como o eixo longitudinal, e os dias após atransplantação (dia) como o eixo horizontal.
[FIG. 5] Esta é um gráfico mostrando a relação entre dias apósa transplantação e volume de tumor, em que a plotagem é feita tomando-se ovolume de tumor (mm3), para os casos onde Composto X sozinho, sorafenibsozinho, ou a combinação de ambas as drogas foi usado por as células decâncer transplantadas, como o eixo longitudinal, e os dias após atransplantação (dia) como o eixo horizontal.

Claims (21)

1. Composição farmacêutica anti-câncer para profilaxia outratamento de câncer gástrico, câncer colônico, câncer pulmonar, câncermamário, câncer pancreático, câncer renal, câncer prostático,meduloblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, lipossarcoma,mieloma múltiplo ou leucemia, caracterizada pelo fato de compreender umcomposto representado pela seguinte fórmula (I):<formula>formula see original document page 63</formula>[na qual,R representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a, eX representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;<Grupo Substituinte ot>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo halogênio C1-C6 alquila, um grupoC1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo amino que pode estarsubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados de Grupo Substituinte γ, umgrupo C3-C10 ciclo-alquila, C6-C10 arila, C7-C16 aralquila, C6-C10 arilóxi, C7-Ci6 aralquilóxi ou C6-C10 ariltio que pode estar substituído com 1 a 3 gruposselecionados de Grupo Substituinte β, um grupo C1-C7 acilóxi alifático, umgrupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo átomo(s) denitrogênio, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros contendoátomo(s) de nitrogênio, um grupo nitro, e um grupo ciano;<Grupo Substituinte β>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo halogênio C1-C6 alquila, um grupoC1-C6 alcóxi, um grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 gruposselecionados de Grupo Substituinte γ, um grupo C6-Ci0 arila, e um gruponitro;<Grupo Substituinte γ>: um grupo CrCi0 alquila, um grupoC6-Ci0 arila, um grupo C7-Ci6 aralquila, um grupo CrC7 acila alifático, umgrupo C7-Cn acila aromático, um grupo C8-Ci2 acila alifático-aromático, umgrupo C4-Cn ciclo-alquil-carbonila, e um grupo carbonila heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros contendo átomo(s) de nitrogênio],ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como umingrediente ativo.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de queR representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a, eGrupo Substituinte a é o grupo consistindo de um átomo dehalogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, umgrupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados deGrupo Substituinte γ, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membroscontendo átomo(s) de nitrogênio, e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6membros contendo átomo(s) de nitrogênio.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que R é um grupo fenila substituído com um grupoamino que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes (os substituintespodem ser iguais ou diferentes, e cada um é um grupo selecionado do grupoconsistindo de um grupo CrCi0 alquila, um grupo C6-Ci0 arila e um grupo C7-C6 aralquila), e pode estar adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes(cada substituinte é um grupo selecionado do grupo consistindo de um átomode halogênio, um grupo CrC6 alquila e um grupo halogênio CrC6 alquila).
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que R é um grupo fenila substituído com um grupoamino ou mono- ou di-Q-Cio alquil-amino, e pode estar adicionalmentesubstituído com 1 ou 2 grupos CrC6 alquila.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que X é um átomo deoxigênio.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o composto representado pela seguinte fórmula(I) é um composto selecionado dos seguintes:-5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol--2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4-(6-(3-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4_(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4_(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenóxi)-1 -metil- IH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4-(6-(4-isopropil-amino-fenóxi)-l -metil- lH-benzimidazol--2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4-(6-(4-sec-butil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol--2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4-(6-(4-isobutil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona, e-5 -(4-(6-(4-amino-3,5 -dimetil-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I)ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I)ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato.
9. Composição farmacêutica anti-câncer para profilaxia outratamento de carcinoma, sarcoma ou câncer hematopoiético, caracterizadapelo fato de compreender:pelo menos uma droga anti-câncer selecionada do grupoconsistindo de um inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico(EGFR), um inibidor de receptor de fator de crescimento endotelial vascular(VEGFR) e um inibidor de Raf quinase; epelo menos um composto selecionado do grupo consistindo decompostos químicos representados pela seguinte fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 66</formula> [na qualR representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a; eX representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;<Grupo Substituinte a>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, um grupoCrC6 alcóxi, um grupo CrC6 alquiltio, um grupo amino que pode estarsubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados de Grupo Substituinte γ, umgrupo C3-Ci0 ciclo-alquila, C6-Ci0 arila, C7-Ci6 aralquila, C6-Ci0 arilóxi, C7-Ci6 aralquilóxi ou C6-Ci0 ariltio que pode estar substituído com 1 a 3 gruposselecionados de Grupo Substituinte β, um grupo C1-C7 acilóxi alifático, umgrupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membros contendo átomo(s) denitrogênio, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 membros contendoátomo(s) de nitrogênio, um grupo nitro, e um grupo ciano;<Grupo Substituinte β>: um átomo de halogênio, um grupohidróxi, um grupo C1-C6 alquila, um grupo halogênio C1-C6 alquila, um grupoC1-C6 alcóxi, um grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 gruposselecionados de Grupo Substituinte γ, um grupo C6-C10 arila, e um gruponitro;<Grupo Substituinte γ>: um grupo C1-C10 alquila, um grupoC6-C10 arila, um grupo C7-C16 aralquila, um grupo C1-C7 acila alifático, umgrupo C7-C11 acila aromático, um grupo C8-C12 acila alifático-aromático, umgrupo C4-C11 ciclo-alquil-carbonila e um grupo carbonila heterocíclicoaromático de 5 ou 6 membros contendo átomo(s) de nitrogênio],ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo,como ingredientes ativos, na qual os ingredientes ativos sãopara serem administrados simultânea ou separadamente em tempos diferentes.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a droga anti-câncer é pelo menos umaselecionada do grupo consistindo deum inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico(EGFR) (a droga sendo cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib oulapatinib),um inibidor de receptor de fator de crescimento endotelialvascular (VEGFR) (a droga sendo bevacizumab, sorafenib, SUl 1248 ouvatalanib) eum inibidor de Raf quinase (a droga sendo rafenib).
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a droga anti-câncer é pelo menos umaselecionada do grupo consistindo de gefitinib e rafenib.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o carcinoma é câncergástrico, câncer colônico, câncer pulmonar, câncer mamário, câncerpancreático, câncer renal ou câncer prostático.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que o sarcoma émeduloblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing ou lipossarcoma.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 13, caracterizada pelo fato de que o câncerhematopoiético é mieloma múltiplo ou leucemia.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de queR representa um grupo fenila substituído com 1 a 5 gruposselecionado de Grupo Substituinte a, eGrupo Substituinte a é o grupo consistindo de um átomo dehalogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo halogênio CrC6 alquila, umgrupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2 grupos selecionados deGrupo Substituinte γ, um grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 membroscontendo átomo(s) de nitrogênio, e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 6membros contendo átomo(s) de nitrogênio.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de que R é um grupo fenilasubstituído com um grupo amino que pode estar substituído com 1 ou 2substituintes (os substituintes podem ser iguais ou diferentes, e cada um é umgrupo selecionado do grupo consistindo de um grupo C1-C10 alquila, umgrupo C6-C10 arila e grupo C7-C16 aralquila), e pode estar adicionalmentesubstituído com 1 a 3 substituintes (cada substituinte é um grupo selecionadodo grupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila e umgrupo halogênio CrC6 alquila).
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 14, caracterizada pelo fato de que R é um grupo fenilasubstituído com um grupo amino ou mono- ou di-CrCio alquil-amino, e podeestar adicionalmente substituído com 1 ou 2 grupos CrC6 alquila.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 a 17, caracterizada pelo fato de que X é um átomo deoxigênio.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-9, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral(I) é um composto selecionado dos seguintes:-5_(4_(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-l-metil-lH-benzimidazol--2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5 _(4_(6-(3 -(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H--benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4-(6-(4-(isobutil-metil-amino)-fenóxi)-l-metil-IH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5 _(4_(6-(3-(etil-isopropil-amino)-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5-(4-(6-(4-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol--2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5 -(4-(6-(4-sec-butil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol--2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona,-5_(4_(6-(4-isobutil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2--il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona, e-5 -(4-(6-(4-amino-3,5 -dimetil-fenóxi)-1 -metil-1H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-9, caracterizada pelo fato de que pelo menos um composto representado pelafórmula geral (I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimetil-fenóxi)-1 -metil- lH-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral(I) ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo é 5-(4-(6-(3-isopropil-amino-fenóxi)-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il-metóxi)-benzil)-tiazolidina-2,4-diona*dicloridrato.
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