JPWO2007091622A1 - 抗癌医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1) 下記一般式(I):
Rは、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示し、
Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
<置換基群α>ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1 −C6 アルキル基;ハロゲノC1 −C6 アルキル基;C1 −C6 アルコキシ基;C1 −C6 アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3 −C10シクロアルキル、C6 −C10アリール、C7 −C16アラルキル、C6 −C10アリールオキシ、C7 −C16アラルキルオキシ及びC6 −C10アリールチオ基;C1 −C7 脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基。
<置換基群β>ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、C1 −C6 アルコキシ基、置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基、C6 −C10アリール基、及びニトロ基。
<置換基群γ>C1 −C10アルキル基、C6 −C10アリール基、C7 −C16アラルキル基、C1 −C7 脂肪族アシル基、C7 −C11芳香族アシル基、C8−C12芳香脂肪族アシル基、C4−C11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基。]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物、
(2) (1)において、Rが、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示し、
置換基群αが、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、置換基群γから選択される基で1乃至2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基である医薬組成物、
(3) (1)において、Rが、1乃至2個の置換基で置換されてもよいアミノ(該置換基は、同一又は異なって、C1 −C10アルキル、C6 −C10アリール及びC7 −C16アラルキル基から成る群から選択される基である。)で1個置換され、更に、1乃至3個の置換基で置換されてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン、C1 −C6 アルキル、ハロゲノC1 −C6 アルキル及びC1 −C6 アルコキシから成る群から選択される基である。)である医薬組成物、
(4) (1)において、Rが、アミノ又はモノ若しくはジ−C1 −C10アルキルアミノで1 個で置換され、更に、1乃至2個のC1 −C6 アルキルで置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
(5) (1)乃至(4)のいずれか1項において、Xが、酸素原子である医薬組成物、
(6) (1)において、一般式(I)を有する化合物が、下記から選択される化合物である医薬組成物:
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
及び
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、
(7) (1)において、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物、
〈8〉 (1)において、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物、
(9)上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤及びRafキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの抗癌剤と、下記一般式(I):
Rは、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示すし、
Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
<置換基群α>ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1 −C6 アルキル基;ハロゲノC1 −C6 アルキル基;C1 −C6 アルコキシ基;C1 −C6 アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3 −C10シクロアルキル、C6 −C10アリール、C7 −C16アラルキル、C6 −C10アリールオキシ、C7 −C16アラルキルオキシ及びC6 −C10アリールチオ基;C1 −C7 脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基。
<置換基群β>ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、C1 −C6 アルコキシ基、置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基、C6 −C10アリール基、及びニトロ基。
<置換基群γ>C1 −C10アルキル基、C6 −C10アリール基、C7 −C16アラルキル基、C1 −C7 脂肪族アシル基、C7 −C11芳香族アシル基、C8−C12芳香脂肪族アシル基、C4−C11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基。]
を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物、
(10) (9)において、抗癌剤が、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(該薬剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ又はラパチニブである。)、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤(該薬剤は、ベバシツマブ、ソラフェニブ、SU11248又はバタラニブである。)及びRafキナーゼ阻害剤(該薬剤は、ソラフェニブである。)からなる群より選択される少なくとも1つである医薬組成物、
(11) (9)において、抗癌剤が、ゲフィチニブ及びソラフェニブからなる群より選択される少なくとも1つである医薬組成物、
(12) (9)乃至(11)のいずれか1項において、癌腫が、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌又は前立腺癌である医薬組成物、
(13) (9)乃至(12)のいずれか1項において、肉腫が、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫又は脂肪肉腫である医薬組成物、
(14) (9)乃至(13)のいずれか1項において、造血器癌が、多発性骨髄腫又は白血病である医薬組成物。
(15) (9)乃至(14)のいずれか1項において、Rが、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示し、
置換基群αが、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、置換基群γから選択される基で1乃至2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基である医薬組成物、
(16) (9)乃至(14)のいずれか1項において、Rが、1乃至2個の置換基で置換されてもよいアミノ(該置換基は、同一又は異なって、C1 −C10アルキル、C6 −C10アリール及びC7 −C16アラルキル基から成る群から選択される基である。)で1個置換され、更に、1乃至3個の置換基で置換されてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン、C1 −C6 アルキル及びハロゲノC1 −C6 アルキル基から成る群から選択される基である。)である医薬組成物、
(17) (9)乃至(14)のいずれか1項において、Rが、アミノ又はモノ若しくはジ−C1 −C10アルキルアミノで1 個で置換され、更に、C1 −C6 アルキルで1乃至2個置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
(18) (9)乃至(17)のいずれか1項において、Xが、酸素原子である医薬組成物、並びに
(19) (9)において、一般式(I)を有する化合物が、下記から選択される化合物である医薬組成物:
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
及び
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、
(20) (9)において、一般式(I)を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物が、5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物、
および
(21) (9)において、一般式(I)を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物が、5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物
である。
・ 5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
・ 5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
・ 5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
・ 5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
・ 5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
・ 5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
・ 5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
若しくは
・ 5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
又はそれらの薬理上許容される塩であり、さらに好適には、
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩、若しくは、
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である。
本発明は、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤及びRafキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの抗癌剤と、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ活性化能を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、治療剤・改善剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩
0.74gの参考例2で得たN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.70gの4−(2,4−ジオチアゾリジン−5−イルメチル)−フェノキシ酢酸(特開平11−193276)、0.41gのシアノホスホン酸ジエチル、0.25gのトリエチルアミンおよび30mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/3)で精製して、中間体であるN−(5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−(4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−フェノキシアセチルアミノ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。この中間体を50mlの4規定塩酸/1,4−ジオキサンに溶解後、室温で16時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物(0.76g、収率64%)を得た。
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩
製造例1のN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例5で得たN−(2−アミノ−5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを用いて、製造例1と同様にして標記化合物を得た。
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩
製造例1のN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例8で得たN−(2−メチル−5−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)メチルアミンを用いて、製造例1と同様にして標記化合物を得た。
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
620mgの製造例1で得た5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩、66mgのアセトアルデヒド、90mgの酢酸、318mgのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び15mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)で精製して、標記化合物(260mg,収率48%)を得た。
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
製造例4の5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩の代わりに5−(4−(6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩(特開平11−193276)、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例4と同様にして標記化合物を得た。
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
製造例4の5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩の代わりに5−(4−(6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例4と同様にして標記化合物を得た。
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
製造例4の5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩の代わりに5−(4−(6−(4−アミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例4と同様にして標記化合物を得た。
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・二塩酸塩
製造例1のN−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例11で得たN−(2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを用いて、製造例1と同様にして標記化合物を得た。
参考例1
N−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.18gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む80mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液中に5.45gの3−アミノフェノールを加え、室温で20分間攪拌した。次いで、14.3gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル(特開平11−193276)を少しずつ加え、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、3規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物(16.6g、収率92%)を得た。
N−(2−アミノ−5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
14.4gのN−(5−(3−アミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、2.90gのアセトン、3.00gの酢酸、10.6gのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び200mlの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=2/3)で精製して、中間体であるN−(5−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを得た。この中間体を200mlのメタノールに溶解し、2.02gの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物(12.0g、収率81%)を得た。
N−(5−(3−ブロモフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.5gの水素化ナトリウム(55重量%)を含む50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液中に10.0gの3−ブロモフェノールを加え、氷冷下15分間攪拌した。次いで、16.6gのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを70mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて3規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物(20.2g、収率83%)を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 1.24( 9H, s ), 3.19( 3H, s ), 6.97( 1H, dd, J=9.0及び2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51( 3H, m ),8.03 ( 1H, d, J=9.0Hz )。
N−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
700.0mgの参考例3で得たN−(5−(3−ブロモフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、0.24mlのイソブチルメチルアミン、151.0mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、115.7mgの2−(ジシクロヘキシルフォスフィノ)ビフェニル及び277.7mgのカリウム t−ブトキシドを4mlの無水トルエンに懸濁し、100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/7)で精製して、標記化合物(204.2mg、収率29%)を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88-2.01( 1H, m ),2.85(3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20-6.27( 2H, m ), 6.43( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.11( 1H, t, J=8.1Hz ), 7.81 ( 1H, d, J=9.5Hz )。
N−(2−アミノ−5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
204.2mgの参考例4で得たN−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを10mlのエタノールに溶解し、100.0mgの10%パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で2.5時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/4→1/3)で精製して、標記化合物(145.4mg、収率77%)を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.57( 9H, s ), 1.98-2.09( 1H, m ),2.92(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添加により消失), 6.30( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H, dd, J=8.1及び2.2Hz ), 6.70-6.88( 3H, m ), 7.08 ( 1H, t, J=8.2Hz ), 7.25-7.31(1H, m)。
(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−t−ブチルジメチルシラン
5mlの(4−ブロモフェノキシ)−t−ブチルジメチルシラン、2.9mlのイソブチルメチルアミン、458.0mgの酢酸パラジウム、1.2gの2−(ジt−ブチルフォスフィノ)ビフェニル及び2.9gのナトリウム t−ブトキシドを40mlの無水トルエンに懸濁し、100℃で1.5時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/40→1/20)で精製して、標記化合物(3.83g、収率64%)を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.16(6H, s), 0.91(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1.94-2.05(1H, m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz)。
N−(5−(4−(イソブチル−メチル−アミ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)メチルアミン
3.83gの参考例6で得た(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−t−ブチルジメチルシランを、20mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、20mlの1M フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5)で精製した。得られた成績体を4規定塩酸―1,4−ジオキサンに溶解させ、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である4−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体500.0mgと2.6gの炭酸カリウムを含む20mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で15分間攪拌した。次いで、664.7mgのN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを加え、150℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/トルエン=1/30)で精製し、標記化合物(256.1mg、収率34%)を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.92(3H, d, J=5.9Hz), 2.98(3H, s), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19-6.23(2H, m), 6.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.8Hz)。
N−(2−メチル−5−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−フェニル)メチルアミン
参考例5のN−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例7で得たN−(5−(4−(イソブチル−メチル−アミ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)メチルアミンを用いて、参考例5と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.94-2.04(1H, m), 2.77(3H, s), 2.87(3H, s), 2.99(2H, d, J=7.3Hz), 3.22(2H, s), 6.16(1H, dd, J=8.1及び2.5Hz), 6.33(1H, d, J=2.5Hz), 6.57(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.8Hz)。
N−(5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
参考例1の3−アミノフェノールの代わりに4−アミノ−3,5−ジメチルフェノールを用いて、参考例1と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−へキサン=1/2)で精製することにより標記化合物を得た。
N−(5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
2.27gのN−(5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル、1.28gの重炭酸ジーt−ブチル、0.59gのトリエチルアミンおよび20mlの無水テトラヒドロフランの混合物を、6時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤:酢酸エチル/n−ヘキサン=1/10)で精製して、標記化合物(1.74g、収率61%)を得た。
N−(2−アミノ−5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノー3,5−ジメチル−フェノキシ)−フェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステル
参考例5のN−(5−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)フェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりに参考例10で得たN−(5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル)−N−メチルカルバミン酸 t−ブチルエステルを用いて、参考例5と同様にし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n−へキサン=1/2)で精製することにより標記化合物を得た。
癌細胞増殖抑制活性の評価
株式会社免疫生物研究所より購入したヒト胃癌細胞株(MKN74、MKN28)、American Tissue Culture Collectionより購入したヒト乳癌細胞株(ZR-75-1)、小細胞肺癌株(SBC-1)、膵臓癌細胞株(AsPC-1)、前立腺癌(DU-145)、腎臓癌細胞株(ACHN)、髄芽細胞腫株(D341 Med)、ヒト肉腫細胞株(横紋筋肉腫株A-204、ユーイング肉腫株RD-ES、脂肪肉腫株SW872)、多発性骨髄腫株(U266)を実験に使用した。MKN74、MKN28、ZR-75-1、SBC-1、AsPC-1は10%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- RPMI(インビトロジェン社)を用いて、RD-ESは15%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- RPMI(インビトロジェン社)を用いて、D341 Medは10%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- MEMα(インビトロジェン社)を用いて、ACHNは10%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- E-MEM(インビトロジェン社)を用いて、SW872は10%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- L15(インビトロジェン社)を用いて、A-204は10%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- McCoy’s 5A(インビトロジェン社)を用いて、U266は0.5%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- 2 ng/mL IL-6(Genzyme社)- RPMI(インビトロジェン社)を用いて培養を行なった。
ヒト白血病細胞に対する細胞増殖抑制活性の評価
PPARγ活性化作用を持つ製造例8に記載の化合物(化合物Xと記す。)のヒト白血病細胞に対する細胞増殖抑制効果について、American Tissue Culture Collectionより購入したヒト白血病細胞株HL-60およびTHP-1を用いて検討した。これらの細胞は、10%牛胎児血清(ハイクローンラボラトリーズ社)- RPMI(インビトロジェン社)を用いて培養した。HL-60細胞およびTHP-1細胞を96 wellプレ−トに2 x 103 cells/well 播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が0.1%になるように添加した。化合物Xの濃度は10、 25、50 μMで検討した(n=4)。薬剤を添加後、5%二酸化炭素存在下37℃で細胞を5日間培養した。その後Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) を各40 μl/well添加し、2時間培養後、各wellの吸光度A490をMICROPLATE READER(BIO RAD)を用いて測定した。DMSO処理を行なった対照群の平均吸光度を100%とし、化合物Xの各濃度処理群の平均吸光度をパーセント表示した。この値を100%から差し引くことにより、化合物Xによる癌細胞増殖抑制活性を検討した。
HL−60 THP−1
増殖抑制率 増殖抑制率
化合物Xの濃度[μM] % %
10 23 7
25 27* 20
50 45 ** 48 **
* P< 0.05, ** P <0.01 (対薬剤非添加群、Students’ t 検定)
表1の結果より、化合物Xがヒト白血病細胞の増殖抑制活性を有意に抑制することが示された。
ヒト大腸癌細胞に対するin vivo抗腫瘍活性の評価
PPARγ活性化作用を持つ製造例8に記載の化合物(化合物Xと記す。)と、PPARγ活性化作用を持つ製造例1に記載の化合物(化合物Yと記す。)によるヒト大腸癌細胞に対するin vivo抗腫瘍活性を検討した。実験には検疫によってマウス病原微生物が検出されないことを確認したヒト大腸癌株WiDr(American Type Culture Collectionより購入)をヌードマウスBALB/cA Jcl-nu(日本クレア)の腋窩部皮下に移植し継代した腫瘍を5 mm大の小片に細切し、トローカー(日本クレア)を用いてBALB/cA Jcl-nuマウスの右腋窩部皮下に移植した。化合物XならびにYを必要量秤量し、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA:和光純薬工業)に溶解させ、その後少量ずつの5% Emulphor 620(GAF Corporation)-生理食塩水(大塚製薬)を添加して各々の化合物濃度が0.2、1、5mg/mLになるように調製した。なお、DMAは最終濃度2.5%になるようにした。これら各化合物投与液を、WiDr担癌ヌードマウスに対して腫瘍移植翌日よりマウス体重10gあたり0.1mLになるように一日一回、週5回、移植後32日までゾンデ(フチガミ器械店)を用いて経口投与を行なった。移植腫瘍の長径および短経を週2回電子デジタルノギス(MAX-CAL MAX-15:日本測定工具株式会社)を用いて計測し、腫瘍増殖抑制活性を以下に示す計算式により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。
腫瘍体積抑制率(%)= {1-(薬剤投与群の平均腫瘍体積/ 非投与対照群の平均腫瘍体積)} × 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。また、統計的有意差検定は移植後38日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体積をStudents’ t検定を行なうことによって判定した。なお、p値が0.05未満の時に両群間で有意差があるとみなした。
投与量 腫瘍体積抑制率(%) a)
化合物 [mg/kg] Exp.1 Exp.2
化合物X 50 49* 38*
10 N.D.b) 35*
2 N.D. 31*
化合物Y 50 35* 40*
10 N.D. 32*
2 N.D. 26 *
a) WiDr、Day35が判定日
b) N.D.;not done
* b<0.01
表2に示す結果から、化合物XならびにYともにヒト大腸癌株に対してin vivoで有意な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。
PPARγ活性化作用を持つ化合物と上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤の併用によるヒト非小細胞肺癌株に対するin vitro細胞増殖抑制活性の評価
ヒト非小細胞肺癌株A549に対する、PPARγ活性化作用を持つ製造例8に記載の化合物(化合物Xと記す。)と上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤との併用効果についてin vitro細胞増殖抑制活性を指標に検討した。
化合物濃度
化合物X [μM] 0 0 0 10 10 10
ゲフィチニブ [μM] 0 0.1 0.5 0 0.1 0.5
細胞増殖抑制 [%] 0 5 22 12 37 * 50 *
* P <0.05(併用群対各単剤処理群、Students’ t 検定)
表3に示すように、化合物Xの単剤処理(10 μM)によって12%の増殖抑制率を示し、ゲフィチニブでの単剤処理(0.5 μM)では22%の増殖抑制率を示したのみであったが、両薬剤を併用することによって50%の増殖抑制率を示した。この結果から、化合物Xと上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。
非小細胞肺癌に対するin vivo抗腫瘍活性の評価
製造例8に記載の化合物(化合物Xと記す。)の非小細胞肺癌に対するin vivo抗腫瘍活性を検討した。
腫瘍体積抑制率(%)= {1-(薬剤投与群の平均腫瘍体積/ 非投与対照群の平均腫瘍体積)}× 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。また、統計的有意差検定は移植後63日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体積をStudents’ t検定を行なうことによって判定した。なお、p値が0.05未満の時に両群間で有意差があるとみなした。
PPARγ活性化作用を持つ化合物と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ(VEGFR)阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤との併用によるヒト非小細胞肺癌株に対するin vitro細胞増殖抑制活性の評価
ヒト非小細胞肺癌株A549に対する、PPARγ活性化作用を持つ製造例8に記載の化合物(化合物Xと記す。)と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ(VEGFR)阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤との併用効果を、細胞増殖抑制活性を指標に検討した。
増殖抑制率[%]
化合物X 15
ソラフェニブ 47
化合物X及びソラフェニブ 71 **
** P <0.01(併用群対各単剤処理群、Students’ t 検定)
表4に示すように、化合物Xの単剤処理(10 μM)では15%の増殖抑制率を示し、ソラフェニブでの単剤処理(5μM)では47%の増殖抑制率を示したのみであったが、両薬剤を併用することによって71%の増殖抑制率を示した。このとき併用群による増殖抑制活性は各々の薬剤単剤処理群と比較して統計的有意性を示した。この結果から、化合物Xと血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。
PPARγ活性化作用を持つ化合物と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ(VEGFR)阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤との併用によるヒト腎臓癌に対するin vivo抗腫瘍活性の評価
PPARγ活性化作用を持つ製造例8に記載の化合物(化合物Xと記す。)のヒト腎臓癌に対するin vivo抗腫瘍活性を検討した。
腫瘍体積抑制率(%)= {1-(薬剤投与群の平均腫瘍体積/ 非投与対照群の平均腫瘍体積)} × 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。また、統計的有意差検定は移植後59日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体積をStudents’ t検定を行なうことによって判定した。なお、p値が0.05未満の時に両群間で有意差があるとみなした。
Claims (21)
- 下記一般式(I):
[式中、
Rは、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示し、
Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
<置換基群α>ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1 −C6 アルキル基;ハロゲノC1 −C6 アルキル基;C1 −C6 アルコキシ基;C1 −C6 アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3 −C10シクロアルキル、C6 −C10アリール、C7 −C16アラルキル、C6 −C10アリールオキシ、C7 −C16アラルキルオキシ及びC6 −C10アリールチオ基;C1 −C7 脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基。
<置換基群β>ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、C1 −C6 アルコキシ基、置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基、C6 −C10アリール基及びニトロ基。
<置換基群γ>C1 −C10アルキル基、C6 −C10アリール基、C7 −C16アラルキル基、C1 −C7 脂肪族アシル基、C7 −C11芳香族アシル基、C8−C12芳香脂肪族アシル基、C4−C11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基。]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物。 - 請求項1において、Rが、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示し、
置換基群αが、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、置換基群γから選択される基で1乃至2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基である医薬組成物。 - 請求項1において、Rが、1乃至2個の置換基で置換されてもよいアミノ(該置換基は、同一又は異なって、C1 −C10アルキル、C6 −C10アリール及びC7 −C16アラルキル基から成る群から選択される基である。)で1個置換され、更に、1乃至3個の置換基で置換されてもよいフェニル基(該置換基群は、ハロゲン、C1 −C6 アルキル及びハロゲノC1 −C6 アルキル基から成る群から選択される基である。)である医薬組成物。
- 請求項1において、Rが、アミノ又はモノ若しくはジ−C1 −C10アルキルアミノ基で1個置換され、更に、1乃至2個のC1 −C6 アルキル基で置換されてもよいフェニル基である医薬組成物。
- 請求項1乃至4のいずれか1項において、Xが、酸素原子である医薬組成物。
- 請求項1において、一般式(I)を有する化合物が、下記から選択される化合物である医薬組成物:
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
及び
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン。 - 請求項1において、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物。
- 請求項1において、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物。
- 上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤及びRafキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つの抗癌剤と、下記一般式(I):
{式中、
Rは、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示すし、
Xは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
<置換基群α>ハロゲン原子;ヒドロキシ基;C1 −C6 アルキル基;ハロゲノC1 −C6 アルキル基;C1 −C6 アルコキシ基;C1 −C6 アルキルチオ基;置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基;置換基群βから選択される基で1乃至3個置換されてもよい、C3 −C10シクロアルキル、C6 −C10アリール、C7 −C16アラルキル、C6 −C10アリールオキシ、C7 −C16アラルキルオキシ及びC6 −C10アリールチオ基;C1 −C7 脂肪族アシルオキシ基;窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基;窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基;ニトロ基;並びにシアノ基。
<置換基群β>ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、C1 −C6 アルコキシ基、置換基群γから選択される基で1又は2個置換されてもよいアミノ基、C6 −C10アリール基、及びニトロ基。
<置換基群γ>C1 −C10アルキル基、C6 −C10アリール基、C7 −C16アラルキル基、C1 −C7 脂肪族アシル基、C7 −C11芳香族アシル基、C8−C12芳香脂肪族アシル基、C4−C11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環カルボニル基。}
を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物。 - 請求項9において、抗癌剤が、
上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤(該薬剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ又はラパチニブである。)、
血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤(該薬剤は、ベバシツマブ、ソラフェニブ、SU11248又は、バタラニブである。)及び
Rafキナーゼ阻害剤(該薬剤は、ラフェニブである。)
からなる群より選択される少なくとも1つである医薬組成物。 - 請求項9において、抗癌剤が、ゲフィチニブ及びラフェニブからなる群より選択される少なくとも1つである医薬組成物。
- 請求項9乃至11のいずれか1項において、癌腫が、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、又は前立腺癌である医薬組成物。
- 請求項9乃至12のいずれか1項において、肉腫が、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、又は脂肪肉腫である医薬組成物。
- 請求項9乃至13のいずれか1項において、造血器癌が、多発性骨髄腫又は白血病である医薬組成物。
- 請求項9乃至14のいずれか1項において、Rが、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されたフェニル基を示し、
置換基群αが、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基、ハロゲノC1 −C6 アルキル基、置換基群γから選択される基で1乃至2個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する4乃至7員飽和複素環基及び窒素原子を含有する5乃至6員芳香複素環基である医薬組成物。 - 請求項9乃至14のいずれか1項において、Rが、1乃至2個の置換基で置換されてもよいアミノ基(該置換基は、同一又は異なって、C1 −C10アルキル、C6 −C10アリール及びC7 −C16アラルキルから成る群から選択される基である。)で1個置換され、更に、1乃至3 個の置換基で置換されてもよいフェニル基(該置換基は、ハロゲン原子、C1 −C6 アルキル基及びハロゲノC1 −C6 アルキル基から成るから成る群から選択される基である。)である医薬組成物。
- 請求項9乃至14のいずれか1項において、Rが、アミノ又はモノ若しくはジ−C1 −C10アルキルアミノ基で1個置換され、更に、1乃至2 個のC1 −C6 アルキル基で置換されてもよいフェニル基である医薬組成物。
- 請求項9乃至17のいずれか1項において、Xが、酸素原子である医薬組成物。
- 請求項9において、一般式(I)を有する化合物が、下記から選択される化合物である医薬組成物:
5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−(イソブチル−メチル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(3−(エチル−イソプロピル−アミノ)−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−sec−ブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
5−(4−(6−(4−イソブチルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン
及び
5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン。 - 請求項9において、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、5−(4−(6−(4−アミノ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物。
- 請求項9において、一般式(I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、5−(4−(6−(3−イソプロピルアミノ−フェノキシ)−1−メチル−1H−べンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)−ベンジル)−チアゾリジン−2,4−ジオン・2塩酸塩である医薬組成物。
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