JP4733698B2 - α−アリールメトキシアクリレート誘導体を含有する代謝性骨疾患の予防及び治療用医薬組成物 - Google Patents

α−アリールメトキシアクリレート誘導体を含有する代謝性骨疾患の予防及び治療用医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明はα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、または溶媒和物を活性成分として含む代謝性骨疾患の予防及び治療用医薬組成物に関する。
骨粗鬆症のような代謝性骨疾患は、通常、骨の中のタンパク質、カルシウム及びリンなどの減少に起因する。骨粗鬆症は年齢及び性別を問わず発生し、特に閉経女性に高い頻度で起き、年齢が増加することにつれ発生頻度が高くなる。最近は全世界的な人口の老齢化によって骨粗鬆症患者が幾何級数的に増えていく趨勢であり、このため骨粗鬆症の予防及び治療に效果的な薬剤の開発が求められている。
現在利用可能な骨粗鬆症治療剤は、ビスフォスフォネート類、ホルモン製剤、ビタミンＤ及びその類似体、カルシトニン及びカルシウムを含む。ビスフォスフォネート類の代表的な例としては、アレンドロネート（メルク社製）、リセドロネート（エフ・ホフマンラ・ロシュ社製）、ゾレドロネーと（ノバルティス社製；ヨーロッパ特許第２７５、８２１号）、イバンドロネート（エフ・ホフマンラ・ロシュ社製、米国特許第４、９４２、１５７号）及びミノドロネート（山之内製薬株式会社製；ヨーロッパ特許第３５４、８０６号）が挙げられる。このようなビスフォスフォネートは骨粗鬆症に対する主な治療剤であるが、その胃腸管吸収率が低く、かつ複雑な投与指示に従わない場合、食道炎が誘発され得るという短所がある。
ホルモン製剤としては、ラロキシフェン（イーライリリー社製）、ドロキシフェン（ファイザー社製、ヨーロッパ特許第５４１６８号）、ラソフォキシフェン（ファイザー社製、ＷＯ９７／１６４３４）、ＦＣ−１２７１（Ｈｏｍｏｓｍｅｄｉｃａｌ社及びオリオン社製、ＷＯ９６／７４０２）、ＴＥＳ−４２４（リガンド社及びウェイヤーズ社（Weyers Co.,）製、米国特許第５、９４８、７７５号）などが挙げられる。しかし、これらのホルモン製剤は乳房癌及び子宮癌誘発の危険があって、長期服用が求められる骨粗鬆症治療剤として使うのには制限がある。
また、ビタミンＤ及びその類似体は高価で且つその骨粗鬆症の治療效果が確かではなく、またカルシトニンは高価でかつ投与方法が難しく、カルシウムは副作用はほとんどないが骨粗鬆症の治療ではなく予防にのみ效果がある。
ヨーロッパ特許第２７５、８２１号 米国特許第４、９４２、１５７号 ヨーロッパ特許第３５４、８０６号 ヨーロッパ特許第５４１６８号 ＷＯ９７／１６４３４ ＷＯ９６／７４０２ 米国特許第５、９４８、７７５号
したがって、本発明の主な目的は、優秀な效能及び低い副作用を示す新規な代謝性骨疾患の治療及び予防用医薬組成物を提供することである。
本発明の一態様によれば、活性成分として下記の式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩または溶媒和物を含む代謝性骨疾患の予防及び治療用医薬組成物が提供される。
Figure 0004733698
 （式中、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ−Ｎ＝ＣＨまたはＯ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）で；
ＸはＨまたはハロゲンで；
ＹはＮまたはＣＨで；
ＺはＯまたはＮＨで；
Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルで；
Ｒ２は置換されたか置換されていないアリールまたはヘテロアリールである。）
本発明の他の態様によれば、代謝性骨疾患の予防及び治療のための前記式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩または溶媒和物の使用が提供される。
本発明のまた他の様態によれば、前記式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩または溶媒和物を用いて代謝性骨疾患を予防及び治療する方法が提供される。
本発明によるα−アリールメトキシアクリレート系化合物は骨粗鬆症のような代謝性骨疾患の予防及び治療に有用である
式（１）の化合物において、Ｒ２はフェニル又はナフチルのようなアリール基であるか、あるいはＯ、Ｓ及びＮから選ばれた少なくとも一つの元素を含む五員複素環式芳香族環または六員複素環式芳香族環、例えばピリジン、ピリミディン、オキサゾロン、１、３、４−チアジアゾル、クロメン、インドール、ホルホリン、チオホルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−アセチルピペラジン、ピロリドン、ピペリドン、オキサゾリジノン、チアゾリジノン及びイミダゾロンであることができる。
Ｒ２で示されるアリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ジアルコキシＣ１〜４アルキル、１、３−ジオキソラン−２−イル、１、３−ジオキサン−２−イル、Ｃ２〜８アルケニルオキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４ジアルキルアミノＣ１〜４アルコキシ、少なくとも１つのＮまたはＯを含有するＣ２〜５複素環Ｃ１〜４アルコキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、置換されていないか又は置換された含Ｎヘテロアリール、置換されていないか又は置換されたアミノ、及び置換されていないか又は置換されたアミノＣ１〜２アルキルからなる群から選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されることができる。
置換されていないか又は置換されたアミノまたはアミノＣ１〜２アルキルは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４で示され、この際ｎは０、１または２であり、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立的にＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳを含有するＣ２〜５複素環Ｃ１〜４アルキル、または任意に置換されたアリールであるか、またはＲ３とＲ４は一緒にそれらが結合している窒素原子とともに融合して複素環を形成することができる。
Ｒ２で示されるアリール又はヘテロアリール基の含Ｎヘテロアリール置換基は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル及びキナゾリルであることができ、さらに、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルである、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ジアルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜８アルケニルオキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシルオキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ及びＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５及びＲ６は独立的に水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選ばれた少なくとも１つの置換基で置換されることができる。
前記式（１）の化合物の代表的な例は下記の表１ａ乃至１ｌ、及び後述する表３ａ乃至３ｎに示したものを含む。
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
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Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
前記式（１）の化合物のうち、ＡがＯまたはＯ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）、ＸがＨ、ＦまたはＣｌ、ＹがＣＨ、ＺがＯ、Ｒ１がメチル、Ｒ２が置換されているか又は置換されていないアリールである化合物が好ましい。
特に好ましい化合物は下記式（１ａ）の化合物である。
Figure 0004733698
 式中、
ＡはＯまたはＯ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）；
ＸはＨ、ＦまたはＣｌ；
Ａｂはハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ジアルコキシＣ１〜４アルキル、１、３−ジオキソラン−２−イル、１、３−ジオキサン−２−イル、Ｃ２〜８アルケニルオキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ−Ｃ１〜４アルコキシ、少なくとも１つのＮまたはＯを含有するＣ２〜５複素環Ｃ１〜４アルコキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（ピペリジン１−イル）エトキシ、置換されていないか又は置換された含Ｎヘテロアリール、置換されていないか又は置換されたアミノ、及び置換されていないか又は置換されたアミノＣ１〜２アルキルからなる群から選ばれた少なくとも１つの基である。
前記式（１）の化合物の具体的な例としては下記の化合物が含まれる：
（Ｅ）−メチル２−(２−（（４−オクチルフェノキシ）メチル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（アリルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（アリルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（１−メチルプロパンオキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（（３−（１、３−ジオキサン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）フェニル）−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（（（（１Ｅ−１−（３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−（（（（１Ｅ−１−（３−（シアノメチルオキシ）フェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
（Ｅ）−メチル２−［２−（（５−（モルホリノ）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；及び
（Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（モルホリノ）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート。
本発明による組成物の活性成分としては式（１）の化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を用いることができる。前記薬学的に許容される塩は無毒性水溶性塩であり、その代表的な例としては、カリウム及びナトリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；テトラメチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リシン、アルギニン及びＮ−メチル−Ｄ−グルコサミン塩のようなアミン塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸塩のような無機酸塩；酢酸、乳酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、イセチオン酸、グルクロン酸、及びグルコン酸塩のような有機酸塩；溶媒和物；及びアルコキシド（例えば、エトキシド）のような溶媒和物が含まれる。
本発明に用いられた式（１）の化合物はヨーロッパ特許第２７８、５９５号に記載された方法によって製造することができる。例えば、式（１ａ）の化合物は塩基の存在下で式（２）の化合物と式（３）の化合物とを反応させて製造できる。
Figure 0004733698
 式中、
Ｘ、Ｙ、Ａ及びＡｂは前述した通りである。
また、前記反応において、出発物質として使われた式（２）の化合物は下記の反応式１に示した方法で製造することができる。
Figure 0004733698
 式中、
Ｘは前述した通りであり、Ｑはヨウ素、臭素、及び塩素のようなハロゲンである。
反応式１に示したように、式（２）の化合物は、式４のハロゲン化アリール（望ましくは、Ｑはヨウ素または臭素）をｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下でボロン酸トリイソプロピルと反応させた後、生成混合物を酸性溶液、例えば塩酸で処理して式（５）の化合物を形成する段階（参考文献：Ｗ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６７， ５３９４， ２００２）；式（５）の化合物をパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４及び無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３の存在下で式（６）のメチルα−ハロメトキシアクリレート（望ましくは、Ｑはヨウ素または臭素）（これは出発物質としてプロピオン酸メチルを用い、参考文献［Ｒ．Ｅ．Ｉｒｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５６， ３５７２， １９９１ ］及び［Ｄ．Ｍ．Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ３２， １９９５］に記載された方法によって製造される。） と反応させて式（７）の化合物を形成する段階；及び式７の化合物をＮ−ブロモコハク酸イミドで処理する段階を含む方法によって製造することができる。
式（２）の特定の化合物、（Ｅ）−メチル−２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリレート（すなわち、式（２）におけるＸが水素である化合物）はヨーロッパ特許第２７８、５９５号に記載された方法によって製造することができる。
また、式（３）の化合物は通常の方法で製造でき、特にＡ基としてＯ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）を有する化合物は韓国特許第３１１９５号及び第３１１９６号に記載された方法によって得られ、Ａが酸素でありＡｂがアミノである化合物は参考文献［Ｈａｓｓｅｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， １０２， １３５９， ２００２］に記載された方法によって製造できる。
また、式（１ａ）の化合物は下記の反応式２に示した工程によって製造することができる。
Figure 0004733698
前記反応式において、Ｘ、Ａｂ及びＱは前述した通りである。
前記反応式２によれば、式（１ａ）の化合物は、式（８）のハロトルエン化合物（好ましくは、Ｑはヨウ素及びヨウ素及び臭素である）をＮ−ブロモコハク酸イミドで処理して式９の臭化ベンジルを形成する段階；式（９）の化合物を式（３ａ）のフェノール化合物と反応させて式（１０）の化合物を製造する段階；式（１０）の化合物をｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在下でボロン酸トリイソプロピルと反応させた後、生成混合物を酸性溶液、例えば塩酸で処理して式（１１）の化合物を形成する段階；式（１１）の化合物をパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４及び無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３の存在下で式（６）の化合物と反応させる段階を含む方法によって製造することができる。
前記方法に用いられた式（３ａ）の化合物は公知の方法によって製造できるが、Ａｂがアミノ基である化合物は参考文献［Ｈａｓｓｅｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， １０２， １３５９， ２００２］及び［Ｗｏｌｆｅ， Ｊ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６５， １１５８， ２０００］に記載された方法で合成することができ、 ＡｂｇがＮＲ３Ｒ４ である化合物（式（３ａ−１）は、下記の反応式４に示した工程によって製造できる。
Figure 0004733698
前記反応式において、Ｒ３及びＲ４は前述した通りであり、ＬはハロゲンまたはＯＳＯ２ＣＦ３で；ＰＧはメチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）である。
すなわち、式（３ａ−１）の化合物は、式（１２）の化合物をアミン化した後、アミン化によって得られた式（１３）の化合物を脱保護することで製造することができる。
式（１２）の化合物のアミン化は、通常の方法（参考文献［Ｓｍｉｔｈ， Ｍ． Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， ｐｐ ８５０−８９３， ２００１） によって行うことができ、脱保護工程は通常の脱保護方法（参考文献［Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， ｐｐ ２３−１４８， １９９９］）によって遂行できる。アミン化反応はパラジウム触媒、塩基及びホスフィンリガンドの存在下で、不活性溶媒中で遂行することができる。前記パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパルラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。前記ホスフィンリガンドとしては、２、２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１、１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスファニル−２´−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９、９−ジメチル−４、６−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｈａｐｈｏｓ）及びこれらのラセミ体が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。前記塩基の例としては、ナトリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＮａ）あるいは無機塩（例：Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３）が含まれる。前記不活性溶媒の例としては１、４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランが含まれる。前記パラジウム触媒及びホスフィンリガンドは触媒量、好ましくは式（１２）の化合物を基準として０．１ないし１０ｍｏｌ％範囲で用いられる。前記アミン化工程はアルゴンまたは窒素などの不活性ガス下で８０乃至１５０℃で３０分間遂行することができる。
前記反応式３に示したように、式１３の化合物は式１４のニトロ基含有化合物を還元した後、生成されたアミノ含有化合物、つまり式１５の化合物をアルキル化して製造してもよい。
また、Ａｂとして置換されたアミノメチル基（−ＣＨ２−ＮＲ３Ｒ４）を有する式３ａの化合物（式（３ａ−２）の化合物）は下記の反応式４に示した方法によって製造することができる。
Figure 0004733698
 前記反応式において、Ｒ３及びＲ４は前述した通りである。
すなわち、式（３ａ−２）の化合物は式（１６）のアルデヒド化合物を通常の方法でアミン化して製造することができる。前記反応式４のアミン化は還元剤存在のもとで不活性溶媒中で行われることができる。前記還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化シアノホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）が含まれ、これらに限定されるわけではない。
前記式（１）の化合物は薬学的に許容される担体と一緒に骨粗鬆症予防及び治療用の医薬組成物に活性成分として用いられる。前記薬学的に許容される担体としては、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、及び香料などが挙げられる。本発明の組成物は必要によって健康増進用のビタミンＣのような他の成分を更に含むこともできる。
本発明による医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、及び経口／非経口投与用その他製剤などの多様な形態で製剤化することができる。本発明による医薬組成物は単回投与又は分割投与で投与できるが、通常、非経口投与の場合は、活性成分の一日投与用量は０.５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜４ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与の場合は、５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。しかし、前記活性成分の量は、実際に、様々な関連要素、例えば、処理対象の状態、選択された投与経路、各患者の年齢、性別、及び体重や患者疾患の重症度を鑑みて決めなければならず、したがって前記用量が決して本発明の範囲を限定するものではない。
本発明によれば、式（１）の化合物を活性成分として含む、骨粗鬆症のような代謝性骨疾患を予防または治療するための健康食品または飲料組成物が提供される。式（１）の化合物が適用されることができる食品または飲料としては、肉類、飲料水、チョコレート、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類、アルコール飲料、及び複合ビタミン剤などが含まれる。健康食品または飲料組成物において、式（１）の化合物は組成物の０．１ないし８０重量％の範囲の量で用いられることができる。
以下、本発明を実施例により詳しく説明する。しかし、本発明がこれらの実施例によって制限されるものではない。
実施例１
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（シクロプロピルメチル）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物番号：２６７）の製造
（段階１）
２−ブロモ−５−クロロトルエン１３．３ｍｌ（０．１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２００ｍｌに溶かした後、これにホウ酸トリイソプロピル２７．７ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴（ｂａｔｈ）上で−７８℃まで凍結した後、ｎ−ＢｕＬｉ溶液４８ｍｌ（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．１２ｍｏｌ）を１時間滴加してから、ドライアイス−アセトン浴を取り除き、３ＮＨＣｌ溶液１５０ｍｌを加えた。生成混合物を１時間攪拌した後、分離した水層を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過して溶媒を除去した。残渣を再結晶（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して白色の固体化合物である４−クロロ−２−ホウ酸メチル１３．８ｇ（収率８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.07 (dd, 1H, J = 5.7 Hz, 2.8 Hz), 7.28-7.26 (m, 2H), 2.76 (s, 3H)
（段階２）
前記段階１で得た化合物１３．８ｇ（８０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３．１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４ ４２．７ｇ（２００ｍｍｏｌ）を順にフラスコに入れた後、ジオキサン４５０ｍｌ及び水９０ｍｌを加えた。これに（Ｅ）−メチル２−ヨード−３−メトキシ−２−プロペン酸１６．２ｇ（６７ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を９０℃で２２時間攪拌した後、室温に冷却し、これに酢酸エチル２００ｍｌを加えた。分離された水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出して、有機層を合わせて水１００ｍｌ及び塩水１００ｍｌで洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮液を１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して（Ｅ）−メチル２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリレート１２．６ｇ（収率７８％）を固体の形態で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.56 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
（段階３）
段階２で得た化合物９．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２００ｍｌに溶解させた後、ＡＩＢＮ ０．７ｇ（４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド７．９ｇ（４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間還流させた後、室温に冷却した。得られた反応混合物を水５０ｍｌで２回、塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して出発物質が少し含むオイル状の（Ｅ）−メチル２−（２−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレートを得た。
（段階４）
段階３で得た化合物０．６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶かし、これにＫ２ＣＯ３ ０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピルメトキシフェノル０．２７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５時間還流させた後、減圧蒸留して溶媒を取り除いた。残渣に酢酸エチル３０ｍｌを加え、得られた生成混合物を水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィにより精製して白色固体の（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート０．６ｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.27-1.22 (m, 1H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H)
実施例２
（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物番号：２７４）の合成
（段階１）
２−ブロモ−５−クロロトルエン２０．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を四塩化炭素２００ｍｌに溶解させて、これにＡＩＢＮ ０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモコハク酸イミド１９．６ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、生成混合物を２時間還流させた後、室温に冷却させた。反応混合物を水５０ｍｌで２回、塩水５０ｍｌで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して出発物質が少し含まれたオイルを得た。前記オイルをヘキサン２０ｍｌに溶かした後、室温で再結晶して白色固体の２−ブロモ−１−ブロモメチル−５−クロロベンゼン２２．７ｇ（収率８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.50 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 4.53 (s, 2H)
（段階２）
前記段階１で得た化合物１．４２ｇ（５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、Ｋ２ＣＯ３１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）及び４−（２−メトキシエトキシ）フェノール０．８４ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、１５時間還流させた。生成混合物を減圧蒸留して溶媒を取り除いて、酢酸エチル２０ｍｌを添加した。生成混合物を水で２回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮液を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製して１−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン１．７６ｇ（収率９５％）を得た。
（段階３）
前記段階２で得た化合物１．８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をフラスコで無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶かした後、ホウ酸トリイソプロピル１．３４ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをドライアイス−アセトン浴で−７８℃まで凍結した後、ｎ−ＢｕＬｉ溶液 ２．３ｍｌ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて適加した。生成混合物を１時間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴を取り除き、混合物に２Ｎ ＨＣｌ溶液５ｍｌを添加した。生成混合物を１時間攪拌した後、水層を分離して酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濾過して溶媒を取り除いた。残渣をエチルエーテル／ヘキサンで再結晶して２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−ボロン酸クロロフェニル１．１２ｇ（収率６９％）を得た。
（段階４）
前記段階３で得た化合物１．１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．１７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４ １．９６ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を順にフラスコに入れた後、ジオキサン５ｍｌ及び水１ｍｌを加えた。これに（Ｅ）−メチル２−ヨード−３−メトキシ−２−プロペン酸０．７３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、生成混合物を９０℃で２２時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、これに酢酸エチル１０ｍｌを加えた。水層を分離して酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出して、有機層を合わせて水２０ｍｌ及び塩水２０ｍｌで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成された残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィーで精製し（Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート０．８７ｇ（収率７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)
前記実施例１及び２の工程と類似に行って前記表１ａないし表１ｌに示したα−アリールメトキシアクリレート誘導体を得、製造された代表的な化合物の水素核磁気共鳴分析及び質量分析結果を下記の表２ａないし表２ｃに示す。
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
実施例３
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート（化合物番号：３８６）の合成
（段階１）
方法１
１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンゼン５２６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、モルホリン２０９μｌ（２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド２８３ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジルリジンアセトン）ジパラジウム（０）９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）及び（±）−ＢＩＮＡＰ１９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を順にフラスコに入れた後、ここにトルエン５ｍｌを加えて、生成混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、これに酢酸エチル２０ｍｌを加えてセライトを利用して濾過した。生成ろ液を減圧濃縮した後、残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）モルホリン４３０ｍｇ（収率８０％）を得た。
方法２
密閉されたマイクロ波（microwave）反応器内で１２０℃で１０分間反応を遂行することを除いては、前記方法１の工程を繰り返して４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）モルホリン４５０ｍｇ（収率８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.32 (m, 5H), 7.18 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.55-6.53 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.14 (t, 4H, J = 4.9 Hz)
（段階２）
前記段階１で得られた化合物４００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌと酢酸エチル５ｍｌとの混合溶液に溶かした後、これに１０％パラジウム／炭素３２ｍｇを添加した。生成混合物を水素化反応器に入れて３０ないし４０ｐｓｉで３６時間反応させた後、セライトを利用して濾過し、減圧濃縮した。生成された残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して３−モルホリノフェノール２４０ｍｇ（収率８０％）を固体形態で得た。
融点：１１６〜１１８℃；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.40-6.32 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.15 (t, 4H, J = 4.8 Hz);
MS (EI) M+ 計算値：179.0946 （C10H13NO2）、実測値：179
（段階３）
（Ｅ）−メチル２−（２−ブロモメチル−４−クロロ）フェニル−３−メトキシアクリレート５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶かし、これにＫ２ＣＯ３１１０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）及び３−モルホリノフェノール５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、生成混合物を１５時間還流させた。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を取り除き、これに酢酸エチル１０ｍｌを添加した。生成混合物を水で２回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。濃縮液を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製してオイル状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート７０ｍｇ（収率６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.56-7.09 (m, 4H), 6.54-6.39 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 4H);
MS (EI) M+ 計算値： 417.1343（C22H24ClNO5、実測値：417）
実施例４
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（ピペリジン１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（化合物番号：３８８）の合成
（段階１）
３−アミノフェノール１０．９１ｇ（１００ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶かした後、これに重炭酸ナトリウム１８．５ｇ（２２０ｍｍｏｌ）及び１、５−ジブロモペンタン１６．０ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を加えて、生成混合物を１７時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、これに酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを加えた。水層を分離して酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出して、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃した。濃縮液を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して３−（ピペリジン−１−イル）フェノール １２．９ｇ（収率７３％）を固体形態で得た。
融点：１１２〜１１４℃；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.41 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.60 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 6H);
MS (EI) M+ 計算値：177.1154（C10H15NO）、実測値：177
（段階２）
（Ｅ）−メチル２−（２−ブロモメチル）フェニル−３−メトキシアクリレート９６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶かした後、これにＫ２ＣＯ３ ５８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及び前記段階１で得られた化合物５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、生成混合物を１５時間還流させた。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を取り除き、これに酢酸エチル１０ｍｌを添加した。生成混合物を水で２回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して白色固体状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート５６ｍｇ（収率５２％）を得た。
融点：６４〜６６℃；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.53-7.06 (m, 5H), 6.55-6.34 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 6H);
MS (EI) M+ 計算値：381.194 （C23H27NO4）、実測値：381 (10, M+), 205 (11), 145 (36), 43 (100)
実施例５
（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（化合物番号：４２５）及び（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（化合物番号：４２６）の合成
（段階１）
（Ｅ）−メチル２−（２−ブロモメチル）フェニル−３−メトキシアクリレート１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、これにＫ２ＣＯ３ １．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ニトロフェノール ０．５７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を添加して、生成混合物を１５時間還流させた。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を取り除き、これに酢酸エチル５０ｍｌを添加した。生成混合物を水で２回洗浄したし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して白色固体状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート １．０７ｇ（収率８２％）を得た。
（段階２）
前記段階１で得られた化合物１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌと酢酸エチル５ｍｌとの混合溶液に溶かした後、これに１０％パラジウム／炭素２００ｍｇを添加した。生成混合物を水素化反応器に取り込んで反応器内で水素ガスを取り入れながら１８時間攪拌した。反応混合物を、セライトを利用して濾過した後減圧濃縮こんにチはだった。残渣を、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィして（Ｅ）−メチル２−［２−（（２−フルオロ−４−アミノ−フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート０．８４ｇ（収率９２％）を得た。
（段階３）
前記段階２で得られた化合物１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かした後、これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３１３４ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド４１μｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した後、水層を分離してジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製してオイル状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチルアミノ）２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート１０３ｍｇ（収率６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.38-6.21 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (bs, 1H), 2.83 (d, J = 6.6, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 6H)
（段階４）
前記段階３で得られた化合物７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌに溶かした後、これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド３０μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２２時間攪拌して飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した後、水層を分離してジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製してオイル状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート５０ｍｇ（収率７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.45-6.23 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.2, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 6H)
実施例６
（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（化合物番号：４０４）の合成
（段階１）
（Ｅ）−メチル２−（２−ブロモメチル）フェニル−３−メトキシアクリレート１．２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かして、これにＫ２ＣＯ３ １．１１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド０．５９ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、生成混合物を１５時間還流させた。反応混合物を減圧蒸留して溶媒を取り除いた後、酢酸エチル５０ｍｌを添加した。生成された混合物を水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して白色固体状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−ホルミルフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート０．９８ｇ（収率７５％）を得た。
（段階２）
前記段階１で得られた化合物３２６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３２９７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）及びモルホリン８７μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、水層を分離してジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を、３％メタノール／クロロホルムを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製してオイル状の（Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート３８５ｍｇ（収率９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.80-6.79 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H)
実施例７
（Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート（化合物番号：４１５）の合成
（段階１）
方法１
乾燥したマイクロ波反応器に２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン５２６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン１．７０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を入れて、マイクロ波（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）を利用して混合物を１５０℃で１０分間反応させた。反応混合物を水２０ｍｌと混合した後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出して、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を取り除いた。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して２−（ベンジルオキシ）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン４８５ｍｇ（収率９５％）を得た。
方法２
乾燥したマイクロ波反応器にアルゴンガスを取り入れながら２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピリジン５２６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ピロリジン２００μｌ（２．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド２８３ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジルリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ０．５ｍｏｌ％）９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ １９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ％）及びトルエン３ｍｌを入れて攪拌した後、生成混合物をマイクロ波を利用して１２０℃で１０分間反応させた。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈しセライトで濾過した後、減圧下で溶媒を取り除いた。残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して２−（ベンジルオキシ）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン４７０ｍｇ（収率９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.23 (m, 6H), 6.03-5.99 (m, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H);
MS (EI) M+ 計算値：164.095（C9H12N2O）、実測値： 254 (23, M+), 163 (52), 91 (100), 70 (40), 65 (40)
（段階２）
前記段階１で得た化合物４５０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌと酢酸エチル５ｍｌとの混合溶液に溶かした後、これに１０％パラジウム／炭素３０ｍｇを添加した。生成混合物を水素化反応器に位置させた後、水素ガスを取り入れながら混合物を室温で１８時間攪拌させた。反応混合物を、セライトを利用して濾過した後、減圧濃縮した。残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−オル ２６０ｍｇ（収率９２％）を得た。
融点：１５４〜１５８℃；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (td, 1H, J = 8.7, 0.8 Hz), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.45- 3.39 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H);
MS (EI) M+ 計算値：164.095（C9H12N2O）、実測値：164 (52, M+), 135 (45), 70 (85), 66 (28), 43 (100)
（段階３）
乾燥した反応器で、Ｋ２ＣＯ３ ６３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）及び前記段階２で得られた化合物５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに加えた。生成混合物を２０分間攪拌した後、これに（Ｅ）−メチル２−（２−（ブロモメチル）フェニル）−３−メトキシアクリレート１０４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生成混合物を１６時間加熱還流させた後、冷却した後、減圧蒸留して溶媒を取り除き、引き続いてこれに酢酸エチル１０ｍｌを加えた。有機層を分離して水で２回洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィで精製して（Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート７０ｍｇ（収率６４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.56-7.13 (m, 5H), 5.97-5.25 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.04-1.92 (m, 4H);
MS (EI) M+ 計算値：368.1736（C21H24N2O4、実測値368 (31, M+), 205 (44), 163 (46), 145 (100), 103 (36), 40 (74)）
前記実施例３〜７と類似に遂行して、多様なα−アリールメトキシアクリレート誘導体を得、製造された代表的な化合物の水素核磁気共鳴分析及び質量分析結果を下記の表３ａないし表３ｎに示す。
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
Figure 0004733698
実験例１
破骨細胞生成に対する抑制效果
前記実施例で合成したα−アリールメトキシアクリレート誘導体の破骨細胞の成長及び活性に対する抑制作用を次のように分析した。
（１−１）破骨前駆細胞の単離及び成熟した破骨細胞への分化誘導
まず、次のようにしてマウスから破骨前駆細胞を含む骨髓を単離した。７〜９週齢の雄性マウスを脛部捻りで犠牲させた後、大腿骨及び脛骨を無菌状態で摘出し、摘出された骨の軟組織を除去した。長骨の両端を切断した後、２６Ｇ注射針を用いて骨髄腔の一端に０．１％コラゲナーゼ（Ｇｉｂｃｏ）、０．０５％トリプシン及び０．５ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）が含まれた酵素溶液１ｍｌを注射し、骨髓を取り出した。これを３０分間攪拌した後、沈殿した骨髓細胞を集め、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）が含まれたα−ＭＥＭ倍地で２４時間培養した。次いで、破骨細胞の前駆細胞になる未付着細胞を収集し、培養板上に１ウェル（ｗｅｌｌ）当たり２×１０５個の細胞となるように分株し、２０ｎｇ／ｍｌマクロファージコロニー刺激因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；Ｍ−ＣＳＦ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製、ＵＳＡ）、３０ｎｇ／ｍｌ ＲＡＮＫＬ（Ｐｅｐｔｏｔｅｃｈ社製、ＵＳＡ）及び０．１、０．３、１．０及び３μＭ濃度の実施例化合物を含むα−ＭＥＭ倍地条件で８日間前記細胞を培養した。この時、実施例の化合物を添加しないことを除いた同一の条件で細胞を対照群として培養した。
（１−２）破骨細胞（ＴＲＡＰ陽性多核細胞）生成抑制に対する評価
細胞培養８日後、付着細胞をＰＢＳで洗浄してから、シトレート−アセテート−ホルムアルデヒドで５分間固定した。固定された細胞に、ナフトールＡＳ−ＢＩフォスフェート、ファストガーネット（ｆａｓｔ Ｇａｒｎｅｔ）ＧＢＣ溶液及び７ｍＭタートレートバッファ（ｔａｒｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ５）を含むアセテートバッファ（ｐＨ５．０）を添加して３７℃で１時間にわたり培養し、ＴＲＡＰ（ｔａｒｔｒａｔｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）染色を行った。染色後、３つ個以上の核を有するＴＲＡＰ陽性の多核細胞を破骨細胞とみなして（Ｍｉｎｋｉｎ， Ｃ．， Ｃａｌｃｉｆ． Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ． ３４：２８５−２９０． １９８２参照）、対照群対比本発明の実施例化合物（０．３、１．０及び３．０μＭ濃度）の破骨細胞の生成抑制活性を下記の表４ａ及び４ｂに示した。
Figure 0004733698
Figure 0004733698
前記表４ａ及び４ｂから分かるように、本発明によるα−アリールメトキシアクリレート化合物は破骨細胞生成に対して著しい抑制效果を有する。
（１−３）破骨細胞吸収抑制效果評価
前記実施例で合成した化合物が分化した破骨細胞の吸収活性に及ぼす影響を調べるために、カルシウム−フォスフェートで被膜されたプレート（ＯＡＡＳＴＭ、ＯＣＴ社製、韓国）にて分化させた（differentiated）破骨細胞を培養した（参考文献［Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３１：２１７９−２１８８， ２００１)参照）。細胞培養後、培養プレートを蒸留水で洗浄して５％次亜塩素酸ナトリウム溶液をウェル当たり５０μｌ加えた。前記プレートを５分間放置し、その後再び蒸留水で十分に洗浄して付着した細胞を除去した後、室温で乾燥した。その後、形成された吸収窩（resorption pit）面積をイメージ プロ プラス（Image pro plus）ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ Ｖｅｒ． ３．０）を用いて分析した。実施例の化合物で処理しなかった対照群対比実施例の化合物で処理した破骨細胞の吸収窩の面積減少率（％）を下記の表５に示す。
Figure 0004733698
前記表５から分かるように、対照群に比べて実施例の化合物で処理した破骨細胞のプレートで吸収窩の面積が大きく減少し、実施例の化合物の濃度が０．１μＭ以上であるときは破骨細胞の吸収活性をほとんど完全に抑制した。この結果は、本発明によるα−アリールメトキシアクリレート化合物が優れた破骨細胞抑制效果を有することを立証する。
実験例２
細胞毒性実験
（２−１）破骨前駆細胞に対する毒性実験
破骨前駆細胞に対する前記実施例の化合物の毒性を測定するため、９６−ウェル培養プレートにウェル当たり２×１０５個の破骨前駆細胞を分株した後、試験化合物２、４及び８μＭで処理し、３７℃培養器（５％ ＣＯ２）を用いて２０ｎｇ／ｍｌ Ｍ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製、ＵＳＡ）が含まれたα−ＭＥＭ倍地条件にて４８時間培養した。培養終了の３時間前にＭＴＴ（３−（４、５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２、５−臭化ジフェニルテトラゾリウム）溶液（濃度：５０ｕｇ／ｍｌ）をウェル当たり５０μｌずつ添加した。培養が終わった後、上澄み液を取り除き、沈殿した染色剤を０．０４ＮＨＣｌ中のイソプロパノール１００μｌと室温で３０分間反応させて沈殿した染色剤を溶解した。５５０ｎｍで前記ウェルの吸光度を測定し、各ウェルの吸光度を対照群の吸光度に対する百分率で計算してその結果を下記の表６に示した。
Figure 0004733698
前記表６から分かるように、本発明によるα−アリールメトキシアクリレート化合物は未分化骨髓細胞に対する細胞毒性をほとんど示さない。
（２−２）造骨細胞に対する毒性実験
実施例の化合物が造骨細胞（osteoblast）に対して毒性を示すかどうかを調べるために、ヒトの骨肉腫来由細胞株であるＭＧ−６３（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１４２７）細胞を０．１、０．３、１．０及び３．０μＭの実施例の化合物で処理して１０％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）を含むＤＭＥＭで培養した。前記（２−１）に提示の破骨前駆細胞に対する毒性実験方法によって細胞毒性を確認し、その結果を下記の表７ａ及び７ｂに示した。
Figure 0004733698
Figure 0004733698
前記表７ａ及び７ｂから分かるように、実施例の化合物は造骨細胞に対する細胞毒性をほとんど示さない。
実験例３
臨床実験
（３−１）卵巣摘出術（ovariectomy）を受けた雌性マウスの骨密度（ＢＭＤ）測定（対照群）
本発明による化合物番号２７４及び３８８が卵巣摘出術（ovariectomy）により骨粗鬆症が誘導された雌性マウスの骨密度に及ぼす影響を下記のように調べた。
具体的に、対照群として用いられた雌性マウスの腹腔にケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎ）ＨＣｌ（ケタラ（Ｋｅｔａｒａ）、１０ｍｇ／ｋｇ体重）及び２％キシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）ＨＣｌ（Ｒｏｕｐｕｎ社製、０．１５ｍｌ／ｋｇ体重）の混合液を投与して全身痲酔をかけた後、手術のために除毛及び術前無菌処理（１０％ポビドン−ヨウ素で洗浄した後、７０％アルコールで拭いた）を行った。マウスの腹側中央を１cmほどの切開を施してから、横隔膜や肝臓など主要臓器に損傷が加えられないように注意しながら、子宮に沿う卵巣を確認し、縫合用の糸で卵巣を結紮した後、卵巣摘出を行った。卵巣摘出後、各臓器を腹腔内に戻した後、縫合用の糸で層別縫合を行った。手術後、マウスに感染防止のためにゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）を０．０８８ｍｇ／ｋｇ体重の量で注射投与した。
前記マウスのＢＭＤ変化を測定するために、ＸＣＴ５４０リサーチＳＡ（Ｓｔｒａｔｅｃ社製、ドイツ）を用いて、手術前及び手術後の各２週間隔で８週間骨密度を測定した。具体的に、ボクセル（ｖｏｘｅｌ）寸法０．１mm×０．１mm、閾値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）２８０ｍｇ／cm2（海面骨測定）及び５００ｍｇ／cm2（緻密骨測定）に設定し、スカウトスキャン（Ｓｃｏｕｔ ｓｃａｎ）（１０mm／ｓｅｃ）を通じて脛骨近位（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｔｉｂｉａ）の測定位置を決めた。ＣＴスキャン（７mm／ｓｅｃ）を通じて決められた位置で３つのスライス（ｓｌｉｃｅ）におけるＢＭＤを測定し、同一の位置において２回以上撮影した。
（３−２）出産経験のあるマウスの卵巣摘出後のＢＭＤ測定
出産経験のある２５０〜３５０ｇのマウスを前記（３−１）の方法によって卵巣摘出製述を行った。卵巣摘出後２日後から８週後まで化合物番号２７４及び３８８の化合物を０．５及び１ｍｇ／ｋｇ体重／日の条件下で皮下注射した。または、前記マウスに化合物番号２７４及び３８８の化合物２．５及び７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の条件下で経口投与した。ＢＭＤは摘出前、摘出後の２週乃至１１週の期間中に測定した。
図１ａ及び図１ｂは化合物番号２７４の化合物を用いて得られた結果を示すが、これから化合物２７４を投与しなかった対照群はＢＭＤの減少（皮下注射：４．０％、経口投与：６．３％）を示したが、化合物２７４を皮下注射投与したマウスは皮下注射の場合にはＢＭＤの減少を示さず、経口投与の場合には非常に低いＢＭＤの減少量（０．８％）を示した。
一方、図２ａ及び図２ｂは化合物番号３８８の化合物を用いて得られた結果を示すが、前記化合物３８８で処理しなかった対照群は８週後に急激なＢＭＤ減少（皮下注射：１５．４％、経口投与：１５．６％）を示し、化合物３８８で処理した場合には緩やかな減少（皮下注射：０．５ｍｇ／ｋｇ〜５．０％、１ｍｇ／ｋｇ〜６．７％；経口投与：２．５ｍｇ／ｋｇ〜１０．６％及び７．５ｍｇ／ｋｇ〜１０．２％）を示した。
したがって、本発明のα−アリールメトキシアクリレート化合物が骨粗鬆症予防及び治療に效果があることが分かる。
実験例４
薬物動態学実験
（４−１）試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）薬物動態学測定
ヒトの肝から製造されたミクロソーム（ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ）を用いて実施例の化合物の代謝安定性を確認した。
前記化合物２０μＭを肝ミクロソーム１ｍｇ／ｍｌと反応させた後、前記化合物の半減期及び１時間の安全性を評価した。その結果は下記の表８に示した。
Figure 0004733698
前記結果は本発明のα−アリールメトキシアクリレート誘導体は高い代謝安全性を有することを見せる。
（４−２）雌性マウスを用いた生体内薬物動態学測定
（４−２−１）化合物の投与及び血清分離
約２５０ｇの雌性マウスを５匹からなる５群に分けた。前記マウスをエーテル（Ｅｔｈｅｒ）で痲酔した後、大腿静脈と動脈にカテーテルを挿入して、化合物番号２３４及び２７４はそれぞれ０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量、化合物番号３８８、４０４及び４１５はそれぞれ５ｍｇ／ｋｇ体重の量で静脈注射した。また、化合物番号２７４は１５ｍｇ／ｋｇ体重、化合物番号２３４は１０ｍｇ／ｋｇ体重の量でマウスに経口投与した。
静脈注射してから０、５、１０、１５及び３０分、及び１、２、４、６、９及び１２時間ごとに、または経口投与してから０、１０、２０及び４０分、及び１、２、４、６、９及び１２時間ごとに、大腿動脈を通じて血液サンプルを０．３ｍｌ採集した。各血液サンプルを直ちに氷浴（ｉｃｅ ｂａｔｈ）に３０分間放置した後、３、０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄み（血清）を得た。前記上澄みサンプルを−２０℃で保管した。
（４−２−２）血清中における化合物の濃度測定
下記の実験ではＨＰＬＣ級のメタノールとアセトニトリル（メルク社製）及びＨＰＬＣシステム（島津ＬＣ−１０ＡＤ）を用いた。
標準溶液（Ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）：化合物番号２３４、２７４、３８８、４０４及び４１５をそれぞれメタノールに１ｍｇ／ｍｌとなるように溶かして標準原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。前記標準原液をメタノールで希釈してそれぞれ４０、２０、１０、２、１、０．５、０．２、０．０５及び０．０２μｇ／ｍｌの濃度を有する標準溶液（ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を作製した。
標準検量曲線（Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）：検量（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）濃度０．００２、０．００５、０．０２、０．０５、０．１、０．２、１、２及び４μｇ／ｍｌを用いて標準検量曲線を作成した。
正常血清サンプル１００μｌに前記標準溶液をそれぞれ１０μｌずつ添加して１０倍希釈した。生成された希釈液にそれぞれアセトニトリル２５０μｌを添加して混合物を１０分間遠心分離して上澄み液を取った。上澄み液３００μｌを窒素ガス雰囲気で蒸発乾燥した後、メタノール５０μｌを加えて再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）した。生成溶液２０μｌをそれぞれＨＰＬＣで分析して標準検量曲線を作成した。この時、ＨＰＬＣ分析は移動相方法で行い、１．２ｍｌ／分の流速のメタノール／水の混合物（９０／１０（ｖ／ｖ））及び島津ＯＤＳ２（４．６×２５０mm、５μｍ）を用いて２４０ｎｍでの吸光度を測定することで遂行した。
抽出（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）：前記（４−２−１）で分離した各血清１００μｌを１ｍｌマイクロチューブ（ｍｉｃｒｏｔｕｂｅ）に分株した後、これにメタノール１０μｌを添加し、これにアセトニトリル２５０μｌを添加して得られた混合物を１０分間遠心分離して上澄み液を取った。前記上澄み液３００μｌを窒素ガス雰囲気で蒸発乾燥した後、メタノール５０μｌを加えて再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）した。生成溶液２０μｌを前記のＨＰＬＣ方法によって分析した。
（４−２−３）薬物動態学的パラメーター算出
投与後、経時による血清サンプルの中で化合物の平均濃度を半対数スケール（ｓｅｍｉｌｏｇ ｓｃａｌｅ）でプロット（ｐｌｏｔ）した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社製）を用いて非区画開放モデル（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｐｅｎ ｍｏｄｅｌ）でそれぞれの薬物動態学的パラメーターを算出した。前記薬物動態学的パラメーターの平均値を下記の表９に示した。
Figure 0004733698
表９に示したように、本発明の化合物の静脈投与時半減期は３．５ないし１１時間であった。この結果は、本発明の化合物が薬物として使用するに適切な生体内安全性を有することを示す。
実験例５：生体内毒性実験
実施例で製造した化合物の急性毒性を測定するために、６週齢２０ｇ内外の特定病原体未感染（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ、ＳＰＦ）マウスを各群当たり１０匹ずつの群に分けた。
皮下投与の場合、それぞれの化合物を５％ＰＥＧ４００溶液に２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた後、生成溶液を更に５％ＰＥＧ４００溶液に継代希釈して５、２．５、１．２５及び０．６２５ｍｇ／ｍｌの濃度にし、各希釈液を１０ｍｌ／ｋｇ体重の用量で１回皮下注射した。
経口投与の場合は、それぞれの化合物を大豆油に１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた後、生成溶液を大豆油で継代希釈して８０、２０及び５ｍｇ／ｍｌの濃度にし、各希釈液を２０ｍｌ／ｋｇ体重の用量で１回単回経口投与した。
シトレート−フォスフェートバッファ（ｐＨ４．０）を前記注射及び経口製剤の製造用溶媒として用いた。
前記化合物を投与してから２週間マウスの斃死有無、臨床症状及び体重変化を観察し、血液サンプルに対する血液学的及び血液生化学的検査を行った。それから、鼠を部検して肉眼で腹腔臓器及び胸腔臓器の異常有無を観察した。
投与経路による化合物のＬＤ５０値を下記の表１０に示す。
Figure 0004733698
表１０に示したように、大部分の化合物は非常に低い毒性程度を示した。
以上、本発明を特定の実施形態について説明したが、当業者にとって添付された特許請求の範囲で定義した本発明の範疇を逸脱しない範囲内で、本発明を多様に変更及び修正できることは自明である。
本発明による化合物を、卵巣摘出術によって骨粗鬆症が誘導された、出産経験のあるマウスに皮下注射した時の骨密度（ＢＭＤ）の変化を示す図である。 本発明による化合物を、卵巣摘出術によって骨粗鬆症が誘導された、出産経験のあるマウスに皮下注射した時の骨密度（ＢＭＤ）の変化を示す図である。 本発明による化合物を、卵巣摘出術によって骨粗鬆症が誘導された、出産経験のあるマウスに経口投与した時の骨密度（ＢＭＤ）の変化を示す図である。 本発明による化合物を、卵巣摘出術によって骨粗鬆症が誘導された、出産経験のあるマウスに経口投与した時の骨密度（ＢＭＤ）の変化を示す図である。

Claims (9)

  1. 代謝性骨疾患の予防及び治療のための医薬組成物であって、医薬的に許容される担体と共に、下記式（１）の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
    Figure 0004733698
    （式中、
    ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ２、Ｏ−Ｎ＝ＣＨまたはＯ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）；
    ＸはＨまたはハロゲン；
    ＹはＮまたはＣＨ；
    ＺはＯまたはＮＨ；
    Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル；及び
    Ｒ２は置換されたか置換されていないアリールまたは置換されたか置換されていないヘテロアリールであって、
    アリールが置換される場合、その置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ２〜４ ハロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルコキシＣ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ジアルコキシＣ １〜４ アルキル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、Ｃ ２〜８ アルケニルオキシ、Ｃ ２〜４ アルキニルオキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキルＣ １〜４ アルコキシ、ヒドロキシＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アシルオキシ、Ｃ １〜４ アルキルカルボニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ １〜４ アルコキシカルボニル、Ｃ １〜４ ジアルキルアミノＣ １〜４ アルコキシ、少なくとも１つのＮもしくはＯを含有するＣ ２〜５ ヘテロシクロＣ １〜４ アルコキシ、２−モルホリノエトキシ、ジシアノＣ ２〜４ アルケニル、シアノＣ １〜４ アルキルオキシ、アシルＣ ２〜４ アルケニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、トリフルオロアセチル、ホルミル、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ １〜４ アルコキシカルボニルＣ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシカルボニルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルＣ ２〜４ アルケニル、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルヒドロキシＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルハロＣ １〜４ アルキル、ヒドロキシハロＣ １〜４ アルキル、ピラゾリル、ピロリドニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾリドニル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾリル、置換されたアミノ、及び置換されたアミノＣ １〜２ アルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、
    置換されたアミノまたは置換されたアミノＣ １〜２ アルキルは、−（ＣＨ ２ ） ｎ −ＮＲ ３ Ｒ ４ で表され、
    ｎは０、１、または２であり、
    Ｒ ３ およびＲ ４ は各々、独立して、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシＣ １〜４ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルコキシＣ １〜４ アルキル、少なくとも１つのＮ、Ｏ、もしくはＳを含有するＣ ２〜７ ヘテロ環Ｃ １〜４ アルキル、またはアリールであるか、あるいはＲ ３ およびＲ ４ は、それらが結合している窒素原子と一緒に縮合してヘテロ環を形成し；並びに
    ヘテロアリールは、含Ｎヘテロアリールまたはクロモンであって、
    置換された含Ｎヘテロアリールは、アミノ、ハロゲン、Ｃ １〜６ ハロアルキル、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ アルコキシ、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｎ−Ｃ １〜４ アルキルアニリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｃ １〜４ アルキルカルボニルＣ １〜４ アルキルチオ、およびＣ １〜４ ジアルキルアミノカルボニルチオからなる群より選択される少なくとも１つの置換基を有し、
    置換されたクロモンは、置換されていないか、またはハロゲンもしくはＣ １〜４ アルコキシで置換されている、フェニル置換基を有する）
  2. Ｒ２のアリール基がフェニル又はナフチルであることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  3. ヘテロアリール基がピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、クロモン−２−イル、クロモン−４−イル及びインドリルからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 含Ｎヘテロアリールがピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル及びキナゾリルからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  5. 式（１）の化合物が下記式（１ａ）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物であって、
    Figure 0004733698
    式中、
    ＡはＯまたはＯ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）で；
    ＸはＨ、ＦまたはＣｌで；
    Ａｂはハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ジアルコキシＣ１〜４アルキル、１、３−ジオキソラン−２−イル、１、３−ジオキサン−２−イル、Ｃ２〜８アルケニルオキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ジアルキルアミノ−Ｃ１〜４アルコキシ、少なくとも１つのＮまたはＯを含有するＣ２〜５複素環Ｃ１〜４アルコキシ、２−モルホリノエトキシ、置換されたアミノ、及び置換されたアミノＣ１〜２アルキルからなる群のうち選ばれた少なくとも１つの基であって、
    置換されたアミノまたは置換されたアミノＣ １〜２ アルキルは、−（ＣＨ ２ ） ｎ −ＮＲ ３ Ｒ ４ で表され、
    ｎは０、１、または２であり、
    Ｒ ３ およびＲ ４ は各々、独立して、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキルＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシＣ １〜４ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルコキシＣ １〜４ アルキル、少なくとも１つのＮ、Ｏ、もしくはＳを含有するＣ ２〜７ ヘテロ環Ｃ １〜４ アルキル、またはアリールであるか、あるいはＲ ３ およびＲ ４ は、それらが結合している窒素原子と一緒に縮合してヘテロ環を形成することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  6. 式（１）の化合物が、
    （Ｅ）−メチル２−(２−（（４−オクチルフェノキシ）メチル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（アリルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（アリルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（１−メチルプロパンオキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（３−（１、３−ジオキサン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）フェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（（（（１Ｅ−１−（３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（（（（１Ｅ−１−（３−（シアノメチルオキシ）フェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（５−（モルホリノ）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；及び
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（モルホリノ）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレートからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  7. 化合物が破骨細胞形成及び吸収活性を抑制することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  8. 代謝性骨疾患が骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  9. （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−オクチルフェノキシ）メチル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（アリルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（アリルオキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（４−（１−メチルプロパンオキシ）フェノキシ）メチル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（（３−（１、３−ジオキサン−２−イル）フェノキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）フェニル）−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（（（（１Ｅ−１−（３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−（（（（１Ｅ−１−（３−（シアノメチルオキシ）フェニル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）フェニル−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−モルホリノフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）フェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレート；
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（５−（モルホリノ）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）−４−クロロフェニル］−３−メトキシアクリレート；及び
    （Ｅ）−メチル２−［２−（（６−（モルホリノ）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）フェニル］−３−メトキシアクリレートからなる群から選ばれることを特徴とする、メトキシアクリレート誘導体。
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