KR20160098425A - 치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린 및 알파-2ｃ 아드레날린 수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린 및 알파-2ｃ 아드레날린 수용체 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린, 상기의 제조 방법, 질환 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환 치료용 및/또는 예방용 의약 제조에서의 그의 용도, 특히, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨성 사지 농양, 특히, 당뇨성 족부 궤양에서의 조직 수복 촉진용, 당뇨성 심부전증, 당뇨성 관상 동맥 미세혈관 심장 질환, 말초 혈관 및 심혈관 질환, 혈전색전성 질환 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증 치료용 및/또는 예방용의 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>

Description

치환된 피페리디닐-테트라히드로퀴놀린 및 알파-2Ｃ 아드레날린 수용체 길항제로서의 그의 용도 {SUBSTITUTED PIPERIDINYL-TETRAHYDROQUINOLINES AND THEIR USE AS ALPHA-2C ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 치환된 피페리디닐테트라히드로퀴놀린, 그의 제조 방법, 질환 치료 및/또는 예방 방법에서의 그의 용도, 및 질환, 특히, 심혈관 장애, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
아드레날린 수용체인 α2 수용체 (α2-AR)는 G 단백질 커플링된 수용체의 패밀리에 속한다. 이는 백일해 독소-감수성 억제성 G 단백질 Gi 및 G0에 결합하고, 아데닐레이트 시클라제 활성을 감소시킨다. 이는 시냅스에 의해 방출되거나, 또는 혈액을 통해 그의 작용 부위에 도달하는 것인 내인성 카테콜아민 (아드레날린, 노르아드레날린)에 의한 자극 후에 각종 조직에서 다양한 생리학적 효과의 매개에 관여한다. α2-AR은 주로 심혈관계에서 뿐만 아니라, 중추 신경계에서도 중요한 생리학적 역할을 한다. 생화학적, 생리학적 및 약리학적 연구 결과, 각종 α1-AR 서브타입 이외에도, 심혈관과 관련된 다수의 표적 세포 및 조직에 3가지 α2-AR 서브타입 (α2A, α2B 및 α2C)이 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 그 결과, 이는 치료학적 중재를 위한 것으로 관심의 대상이 되는 표적 단백질이 되었다. 그러나, 각 α2-AR에 대한 고도로 선택적인 리간드 및/또는 길항제가 부족하기 때문에, 수용체 서브타입의 정확한 생리학적 과제를 설명하는 것은 여전히 어려운 상태로 남아있다 (Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan and Limbird, The α2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265).
심혈관 변화, 예컨대, 예를 들어, 심장의 수축성 조절은 먼저 교감 원심성 신경의 중추 조정에 의해 조절된다. 추가로, 교감 원심성계 또한 혈관의 내피 세포 및 평활근 세포에 미치는 직접적인 효과를 조절한다. 따라서, 교감계는 심장의 박출 성능에 관여할 뿐만 아니라, 다양한 혈관상의 국부 관류 제어에도 관여한다. 이는 말초 저항의 조절에 관여하는 α2-AR을 통해서도 또한 제어된다. 따라서, 혈관은, 외막에 위치하고, 그의 말단부에는 노르아드레날린의 방출을 위해 정맥류가 있는 것인 교감 신경 섬유에 의해 신경 지배된다. 방출된 노르아드레날린은 내피 세포 및 평활근 세포에서 α2-AR을 통해 각각의 국부 혈관 긴장도를 조정한다.
교감 원심성 신경에 미치는 효과 이외에도, 말초 심혈관 기능은 또한 시냅스전 및 시냅스후 α2-AR에 의해 조절된다. 평활근 세포 및 내피 세포는 상이한 α2-AR 서브타입을 발현한다. 평활근 세포 상의 α2A, α2B 및 α2C 수용체의 활성화는 생성된 혈관 수축과 함께 수축을 유도한다 (Kanagy, Clinical Science 109:431-437, 2005). 그러나, 각 수용체 서브타입의 분포는 상이한 혈관상에서, 종 간에, 및 상이한 혈관 크기 사이에서 다르다. 따라서, α2A-AR은 사실상 오로지 대동맥에서만 발현되는 것으로 보이나, α2B-AR은 소동맥 및 정맥에서의 혈관 긴장도에 더 기여한다. ARα2B는 염 유도성 고혈압에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 (Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). ARα2C가 혈류역학적 성질에 미치는 역할이 아직 완전하게 이해되고 있지는 않지만; ARα2C 수용체가 정맥 혈관 수축을 매개하는 것으로 보인다. 이는 또한 아드레날린 수용체-유도성 혈관 수축의 저온 유도성 증강에 관여한다 (Chotani et al., Silent α2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). 저온 및 다른 인자 (예컨대, 조직 단백질, 에스트로겐)가 ARα2C의 세포내 신호 경로에의 기능적 커플링을 조절한다 (Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate α2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, 2005). 이러한 이유에서, 상이한 병리생리학적 조건하에서 그가 상이한 혈관상에 미치는 관류 조정 효과에 대한 AR-α2 서브타입의 선택적 억제제를 조사하는 것이 타당한 것으로 보인다.
병리생리학적 조건하에서, 아드레날린 시스템은 활성화될 수 있고, 이는 예를 들어, 고혈압, 심부전증, 혈소판 활성화 증가, 내피 기능 장애, 죽상동맥경화증, 협심증, 심근경색, 혈전증, 말초 순환 장애, 뇌졸중 및 성 기능 장애를 유도할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 레이노 증후군 및 경피증의 병리생리학적 성질은 실질적으로 불명확하지만, 아드레날린 활성 변화와는 관련이 있다. 따라서, 경련성 레이노 증후군을 앓는 환자에서는 예를 들어, 그의 혈소판 상의 ARα2 수용체의 발현이 유의적으로 상승된 것으로 나타난다. 이는 상기 환자에서 관찰되는 혈관경련성 발작과 관련이 있을 수 있다 (Keenan and Porter, α2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome, Surgery, V94(2),1983).
예상 효율이 높고, 부작용 수준이 낮은 바, 이에 유기체에서 활성화된 아드레날린 시스템의 조정을 표적화하는 상기 장애에 대해 가능한 치료가 유망한 접근법이다. 특히, 빈번하게 카테콜아민 수준이 상승된 당뇨병 환자에서, 말초 순환 장애 (미세혈관병증), 예컨대, 당뇨병성 망막병증, 신장병증 아니면 중증 상처 치유 장애 (당뇨병성 족부 궤양)가 중요한 역할을 한다. 말초 폐색성 질환에서, 당뇨병은 가장 중요한 동반질병 중 하나이며, 이는 또한 질환 (미세혈관병증 및 대혈관병증)진행에서 중요한 역할을 한다. 카테콜아민 수준 상승과 관련된 아드레날린 수용체 α2C 수용체의 발현 증가는 당뇨병 환자에서 이러한 병리생리학적 과정에 관여할 수 있다.
2011년, 전 세계에 3억 5천만 명의 당뇨병 환자가 존재하였고 (인구의 대략 6.6%), 이 수치는 2028년까지 2배가 될 것으로 예상된다. 당뇨병성 족부 궤양은 당뇨병 환자가 입원하는 가장 흔한 이유이다. 당뇨병 환자에서 그 또는 그녀 평생에 당뇨병성 족부 궤양이 발생할 위험도는 15-25%이며, 모든 당뇨병성 족부 궤양 중 15%가 절단으로 이어진다. 전 세계에서 비외상성 절단 중 40-70%는 당뇨병 환자에서 수행된다. 당뇨병성 족부 궤양에 대한 위험 인자는 외상, 불량한 대사 조절, 감각, 운동 및 자율 다발성신경병증, 부적절한 신발, 감염 및 말초 동맥 장애이다. 당뇨병성 족부 궤양 치료는 학제간 팀을 필요로 하고, 다인자 접근법: 체중 손실, 혈관 재생 (말초 동맥 폐색성 질환, PAOD인 경우), 대사 조절 개선, 상처 적출, 드레싱, 달테파린, 레그라넥스(Regranex) (PDGF) 및 절단을 사용한다. (절단하지 않는 경우의) 당뇨병성 족부 궤양당 치료 비용은 7,000-10,000 USD이다. 전 당뇨병성 족부 궤양 중 33%는 2년 이내에 치유되지 않으며, 재발율이 높다 (처음 1년 이내 34%, 3년간 61%).
따라서, 본 발명의 목적은 인간 및 동물에서의 질환, 예컨대, 예를 들어, 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 선택적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 말초 순환 장애 (미세혈관병증), 예컨대, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증 및 상처 치유 장애 (당뇨병성 족부 궤양)의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 선택적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 및 WO 2000/066559에는 특히 HIV 치료를 위한 CCR5 수용체의 억제제로서의 구조상 유사한 비피페리디닐 유도체가 기술되어 있다. WO 2005/077369에는 특히 천식 치료를 위한 CCR3 수용체의 억제제로서의 구조상 유사한 비피페리디닐 유도체가 기술되어 있다. WO 94/22826에는 말초 혈관 확장 작용을 가지는 활성 화합물로서 구조상 유사한 피페리딘이 기술되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시, C1-C4-알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 할로겐 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
여기서, N-헤테로사이클은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 이하 언급되는 화합물이 이미 존재하는 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 또한 화학식 I에 포함되고, 화학식 I에 포함되고, 이하 실험 실시예(들)로서 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명과 관련하여, 임의의 화학식에서 "x 산"이라는 용어는 화학량론적으로 정의된 비의 산 대 각 물질을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 해당 물질의 염기도에 따라, "x 산"이라는 용어는 다양한 비의, 예컨대, 예컨대, 10:1 내지 1:10; 8:1 내지 1:8; 7:1 내지 1:7; 5:1 내지 1:5; 4.5:1 내지 1:4.5; 4:1 내지 1:4; 3.5:1 내지 1:3.5; 3:1 내지 1:3; 2.5:1 내지 1:2.5; 2:1 내지 1:2; 1.5:1 내지 1:1.5; 및 1:1의 물질 대 산을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로, 즉, 입체배치의 이성질체 형태로, 또는 임의적으로 입체구조의 이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 회전 장애 이성질체의 경우의 것 포함)로서 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각 혼합물을 포함한다. 입체이성질체상 균일한 구성 성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 상기 혼합물로부터 단리될 수 있고; 크로마토그래피 공정은 이를 위해 특히, 바람직하게, 아키랄 또는 키랄상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변이체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위 원소 변이체는 본원에서 본 발명에 따른 화합물 내의 1종 이상의 원자가, 원자 번호는 같지만, 자연 상태에서 일반적으로 또는 우세하게 존재하는 원자량과 다른 원자량을 가진 또 다른 원자로 교환될 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 도입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘의 것, 예컨대, 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I가 있다. 예를 들어, 작용 기전, 또는 체내 활성 화합물의 분포를 조사하는 데에는 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위 원소 변이체, 특히, 하나 이상의 방사성 동위 원소가 도입된 것이 유익할 수 있으며; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출가능성에 기인하여, 특히, 3H 또는 14C 동위 원소로 표지된 화합물이 상기 목적에 적합하다. 추가로, 동위 원소, 예를 들어, 중수소의 도입은, 화합물의 더욱 큰 대사적 안정성의 결과로서 예를 들어, 체내 반감기의 연장 또는 필요한 활성 용량의 감량과 같이, 특히 치료학상 유익할 수 있고; 그러므로, 본 발명에 따른 화합물의 상기와 같은 변형은 일부 경우에서는 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위 원소 변이체는 통상의 기술자에 공지된 공정에 의해, 예를 들어, 하기 기술되는 방법 및 실험 실시예에 기술되는 방법에 의해, 각 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위 원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명과 관련하여 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한 그 자체는 제약 적용에 부적합하지만, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 또한 통상의 염기의 염, 예를 들면, 및 바람직하게, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리토 금속 염 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모니아로부터 유도된 암모늄 염 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가진 유기 아민, 예를 들면, 및 바람직하게, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 콜린을 포함한다.
본 발명과 관련하여 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 기술된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다.
추가로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다. "프로드럭"이라는 용어는 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 그가 체내 체류하는 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예컨대, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명과 관련하여, 용어 "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 질환, 병태, 장애, 손상 및 건강상 문제, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 저지, 경감, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 역전 또는 치유를 포함한다. "요법"이라는 용어는 "치료"라는 용어와 동의어인 것으로 이해된다.
본 발명과 관련하여, 용어 "예방," "방지" 또는 "예방조치"는 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강상 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병 또는 진행에 걸리거나, 경험하거나, 앓거나 또는 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강상 문제의 치료 또는 예방은 부분적으로 또는 완전히 일어날 수 있다.
본 발명과 관련하여, 달리 언급하지 않는 한, 치환기는 하기와 같이 정의된다:
알킬 그 자체 및 알콕시, 알콕시알킬 , 알킬아미노 및 알콕시카르보닐에서 "Alk" 및 " 알킬 "은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들면, 및 바람직하게, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 나타낸다.
알콕시는 예를 들면, 및 바람직하게, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시를 나타낸다.
알콕시알킬은 예를 들면, 및 바람직하게, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시에틸 및 tert-부톡시에틸을 나타낸다.
라디칼 R 1 및 R 2 의 정의에서 N-헤테로사이클은 4 내지 7개의 고리 원자를 가지고, 질소 헤테로원자 및 최대 3개의 추가의 헤테로원자 및/또는 S, O, N, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 헤테로 기를 가지며, 여기서, 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있는, 포화 및 부분적으로 불포화 모노시클릭 라디칼, 예를 들면, 및 바람직하게, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린, 특히, 바람직하게, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린을 나타낸다.
그가 부착되어 있는 N-헤테로사이클과 함께 공동 탄소 원자를 가지는 라디칼 R 1 및 R 2 의 정의에서 헤테로사이클은 4 내지 6개의 고리 원자 및 최대 4개의 헤테로원자 및/또는 S, O, N, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 헤테로 기를 가지며, 여기서, 질소 원자는 또한 N-옥시드를 형성할 수 있는 포화 및 부분적으로 불포화 모노시클릭 라디칼, 예를 들면, 및 바람직하게, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 테트라히드로피란 및 1,1-디옥시도티에탄, 특히, 바람직하게, 아제티딘, 옥세탄 및 더욱더 바람직하게, 옥세탄을 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 아이오딘, 바람직하게, 불소 및 염소를 나타낸다.
R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
여기서, N-헤테로사이클은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 C2-C6-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린은 서로 독립적으로 히드록시, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 모르폴린은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 모르폴린의 탄소 원자와 함께 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄은 그 자체로 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
R3은 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R3은 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내거나, 또는
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
R3은 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가지고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 C1-C6-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시, C1-C4-알콕시 및 시클로알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
여기서, N-헤테로사이클은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
R4는 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 C2-C6-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린은 서로 독립적으로 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 모르폴린은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 모르폴린의 탄소 원자와 함께 아제티딘, 또는 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 아제티딘, 또는 옥세탄은 그 자체로 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
R3은 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물이 바람직하다.
R1은 C2-C6-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린은 서로 독립적으로 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 아제판은 그들이 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판의 탄소 원자와 함께 아제티딘 또는 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
여기서, 상기의 아제티딘, 또는 옥세탄은 그 자체로 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
R3은 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
R4는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물 또한 바람직하다.
R1은 C2-C4-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 옥소, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R3은 수소를 나타내고,
R4는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물 또한 바람직하다.
R1은 C2-C6-알킬을 나타내고,
여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
R2는 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물 또한 바람직하다.
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 옥소, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물 또한 바람직하다.
R2가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
R3이 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
R4가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
R3 및 R4가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다.
라디칼의 특정 조합 또는 바람직한 조합에 명시된 개별 라디칼 정의는 명시된 라디칼의 특정 조합과는 독립적으로, 원하는 바에 따라 다른 조합의 라디칼 정의에 의해서도 또한 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2가지 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로
[A] 환원제의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하거나
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
<화학식 IV>
Figure pct00004
(상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가진다), 또는
[B] 산의 존재하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하거나:
<화학식 IV>
Figure pct00005
<화학식 V>
Figure pct00006
(상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가진다), 또는
[C] 염기의 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하거나:
<화학식 VI>
Figure pct00007
<화학식 VII>
Figure pct00008
<화학식 VIII>
Figure pct00009
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 제공된 의미를 가지고,
R5는 C1-C4-알킬, 바람직하게, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
X는 할로겐, 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬, 또는 술포닐메탄을 나타낸다), 또는
[D] 탈수제의 존재하에서 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는:
<화학식 IX>
Figure pct00010
<화학식 V>
Figure pct00011
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 제공된 의미를 가지고
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가진다), 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
공정 [A]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게, -20℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 대기압에서, 및 임의적으로 염기 존재하에서 수행된다.
불활성 용매는 예를 들어, 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 디메틸포름아미드, 또는 아세트산 또는 빙초산, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다.
염기는 예를 들어, 유기 염기, 예컨대, 트리알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이고; 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
환원제는 예를 들어, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드, 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 보란/테트라히드로푸란이고; 소듐 트리아세톡시보로히드리드가 바람직하다.
화학식 II 및 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 공정에 의해 합성될 수 있다.
상기 기술된 공정 [A]에 대한 별법으로, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조는 또한
[E] 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 수득하거나:
<화학식 II>
Figure pct00012
<화학식 III>
Figure pct00013
<화학식 IVa>
Figure pct00014
(상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가진다), 또는
[F] 환원제의 존재하에 하기 화학식 IVa의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는:
<화학식 IVa>
Figure pct00015
(상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가진다), 공정을 포함할 수 있다.
공정 [E]에 따른 반응에서 환원제는 예를 들어, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드, 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 보란/테트라히드로푸란, 또는 팔라듐 촉매의 존재하의 수소일 수 있다.
공정 [B]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게, -20℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 대기압에서 수행된다.
불활성 용매는 예를 들어, 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 디메틸포름아미드, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 디클로로메탄이 바람직하다.
산은 예를 들어, 염화수소 및 트리플루오로아세트산이고; 염화수소가 바람직하다. 바람직하게는 이들 산을 불활성 용매 중에 첨가하여 용해시킨다. 상기 목적에 바람직한 용매는 디옥산이다.
공정 [C]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 바람직하게, 0℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 대기압에서 수행된다.
불활성 용매는 예를 들어, 알콜, 예컨대, 이소프로판올 또는 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N-메틸모르폴리논, 또는 디메틸포름아미드, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 또는 아세토니트릴이다. 아세토니트릴 및 N-메틸모르폴린이 바람직하다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다.
염기는 예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산세슘, 또는 유기 염기, 예컨대, 트리알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이고, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 바람직하다.
화학식 VI 및 VII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절한 출발 물질로부터 공지된 공정에 의해 합성될 수 있다.
공정 [D]에 따른 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 적절할 경우, 염기의 존재하에서, 바람직하게, -30℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 대기압에서 수행된다.
불활성 용매는 예를 들어, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄, 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 니트로메탄, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
적합한 탈수제는 예를 들어, 카르보디이미드, 예컨대, 예를 들어, N,N '-디에틸-, N,N ,'-디프로필-, N,N '-디이소프로필-, N,N '-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌 (PS-카르보디이미드) 또는 카르보닐 화합물, 예컨대, 카르보닐디이미다졸, 또는 1,2-옥사졸리움 화합물, 예컨대, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움 3-술페이트 또는 2-tert -부틸-5-메틸이속사졸리움 퍼클로레이트, 또는 아실아미노 화합물, 예컨대, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 프로판포스폰산 무수물 (T3P), 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 또는 벤조트리아졸일옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 또는 N-히드록시숙신이미드, 또는 그의 혼합물 (염기와 함께)이다.
염기는 예를 들어, 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산세슘, 또는 유기 염기, 예컨대, 트리알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민이고, 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
축합은 바람직하게, 프로판포스폰산 무수물을 사용하여 수행된다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 VIII의 화합물에서 카르복실산 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
가수분해는 일반적으로 불활성 용매 중, 1종 이상의 염기의 존재하에, 바람직하게, 0℃ 내지 90℃의 온도 범위에서 대기압에서 수행된다.
염기는 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨이고, 이들은 각각 수용액 형태로 사용될 수 있다. 수산화리튬 및 수산화나트륨 수용액이 바람직하다.
불활성 용매는 예를 들어, 극성 용매, 예컨대, 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 N-메틸모르폴린이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다. 디옥산, 에탄올 및 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물이 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 또한
[G] 하기 화학식 IX의 화합물을 4-피페리디논과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하거나;
<화학식 IX>
Figure pct00016
<화학식 X>
Figure pct00017
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 제공된 의미를 가진다), 또는
[H] 환원제의 존재하에서 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것인:
<화학식 X>
Figure pct00018
<화학식 III>
Figure pct00019
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 제공된 의미를 가지고, R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가진다), 공정을 포함할 수 있다.
공정 [G]에 따른 반응은 공정 [D]에 따른 반응과 유사하게 수행된다.
공정 [H]에 따른 반응에서 환원제는 예를 들어, 소듐 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 보란/테트라히드로푸란일 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 또한
[I] 탈수제의 존재하에서 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 수득하거나;
<화학식 XI>
Figure pct00020
<화학식 V>
Figure pct00021
<화학식 XII>
Figure pct00022
(상기 식에서,
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가지고,
X는 할로겐, 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬, 또는 술포닐메탄을 나타낸다), 또는
[J] 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는:
<화학식 XII>
Figure pct00023
<화학식 VII>
Figure pct00024
(상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 제공된 의미를 가지고
R3 및 R4는 상기 제공된 의미를 가지고,
X는 할로겐, 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬, 또는 술포닐메탄을 나타낸다), 공정을 포함할 수 있다.
공정 [I]에 따른 반응에서 언급된 탈수제는 예를 들어, 공정 [D]에 따른 반응과 관련하여 기술된 것일 수 있다.
공정 [J]에 따른 반응에서 언급된 환원제는 예를 들어, 공정 [A]에 따른 반응과 관련하여 기술된 것일 수 있다.
본 발명은 추가로 조합
[A] 및 [B],
[E], [F] 및 [B],
[C] 및 [D],
[A], [B] 및 [D],
[E], [F], [B] 및 [D],
[A], [B], [C] 및 [D], 및
[E], [F], [B], [C] 및 [D]를 포함하는 군으로부터 선택되는, 기술된 공정에 따른 방법을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식으로 설명될 수 있다.
합성 반응식 1 :
Figure pct00025
합성 반응식 2 :
Figure pct00026
합성 반응식 3 :
Figure pct00027
합성 반응식 4 :
Figure pct00028
합성 반응식 5 :
Figure pct00029
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure pct00030
<화학식 IX>
Figure pct00031
상기 식에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가지고,
R5는 C1-C4-알킬, 바람직하게, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약동학적 특성을 비롯한, 예상할 수 없는 유용한 약리학적 활성 범위를 가진다. 이는 혈관이완을 유도하고/거나, 혈소판 응집을 억제시키고/거나, 혈압을 강하시키고/거나, 관상 동맥 또는 말초 혈류를 증가시키는 선택적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제이다. 따라서, 본 화합물은 인간 및 동물에서 질환, 바람직하게, 심혈관 장애, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 사지 궤양 (특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유를 촉진시키는 데), 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증을 치료 및/또는 예방하는 데 적합하다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 당뇨병 또는 죽상동맥경화증의 결과로서 나타나는 병리생리학적으로 변화된 상태하에서 말초 혈류 (미세순환 및 대량순환)의 질환 선택적 개선을 보인다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방용 의약으로서 사용하는 데 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애 치료에, 예컨대, 예를 들어, 고혈압 치료에, 1차 및/또는 2차 예방에, 및 또한 심부전증 치료에, 안정 및 불안정 협심증, 폐 고혈압, 말초 및 심장 혈관 장애 (예컨대, 말초 폐색성 질환), 부정맥 치료에, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대, 심근경색, 뇌졸중, 일과성 및 허혈성 발작, 말초 혈류의 장애 치료에, 재협착, 예컨대, 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관 성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥 성형술 (PTCA) 및 우회술 이후의 재협착의 예방에, 및 또한 허혈 증후군, 동맥경화증, 천식 장애, 비뇨생식계 질환, 예컨대, 예를 들어, 전립샘 비대, 발기 기능장애, 암컷 성 기능 장애 및 실금 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순화 장애, 간헐성 파행증, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 발기 기능장애, CREST 증후군, 홍반, 손발톱진균증, 이명, 가벼운 현기증, 돌발성 난청, 메니에르병 및 류마티스 장애 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 급성 및 만성 신부전증 치료에, 및 상처 치유 및 여기서, 특히, 당뇨병성 상처 치유 촉진에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병의 동반질병 및/또는 후유증의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 당뇨병의 동반질병 및/또는 후유증의 예로는 당뇨병성 심장 장애, 예컨대, 예를 들어, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애 (관상 동맥 미세혈관 질환, MVD), 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 고혈압, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 뇌졸중, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양 및 당뇨병성 족부 증후군이 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨병성 상처 치유를 촉진시키는 데, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유를 촉진시키는 데 적합하다. 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진은 예를 들어, 상처 봉합 개선으로 정의된다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 대뇌 혈류를 조절하는 데에도 또한 적합하고, 따라서, 이는 편두통 조절용으로 효과적인 작용제임을 나타낸다. 이는 또한 대뇌 경색 (뇌중풍)의 후유증, 예컨대, 뇌졸중, 대뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 예방 및 조절에도 적합하다. 유사하게, 본 발명에 따른 화합물은 통증 상태를 조절하는 데에도 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 부종, 신생물성 장애 (피부암, 지방육종, 위장관 암종, 간암종, 췌장암종, 폐암종, 신장암종, 요관암종, 전립샘암종, 및 생식기암종), 중추 신경계 장애 및 신경퇴행성 장애 (뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증, 정신분열병), 염증성 장애, 자가면역 장애 (크론병, 궤양성 대장염, 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 천식), 신장 장애 (사구체신염), 갑상선 장애 (갑상선 기능 항진증), 다한증, 췌장 장애 (췌장염), 간 섬유증, 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경피부염, 피부염, 각막염, 흉터 형성, 무사마귀 형성, 동창), 피부 이식, 바이러스 장애 (HPV, HCMV, HIV), 악액질, 골다공증, 무혈관 골 괴사, 통풍, 실금의 치료 및/또는 예방에, 상처 치유를 위해, 겸상 적혈구 빈혈을 앓는 환자에서의 상처 치유를 위해 및 혈관신생을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 장애, 바람직하게, 혈전색전성 장애 및/또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 의미에서 "혈전색전성 장애"로는 특히, 장애, 예컨대, ST-분절 상승 심근경색 (STEMI) 및 비-ST-분절 상승 심근경색 (비-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 관상 동맥 중재적 시술, 예컨대, 성형술, 스텐트 이식 또는 대동맥관상 동맥 우회술 이후의 재폐색 및 재협착, 말초 동맥 폐색 질환, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증 및 신정맥 혈전증, 일과성 허혈 발작 및 또한 혈전성 및 혈전색전성 뇌졸중 및 폐 고혈압을 포함한다.
따라서, 본 물질은 또한 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예컨대, 예를 들어, 심방 세동을 앓는 환자, 및 심박 정상화를 받은 환자에서, 추가로, 심장 판막 장애를 앓거나, 또는 혈관내 물체, 대동맥 풍선 맞박동 및 박동조율기 프로브가 있는 환자에서 심장성 혈전색전증, 예컨대, 예를 들어, 뇌 허혈, 뇌졸중 및 전신 혈전색전증 및 허혈을 예방 및 치료하는 데 적합하다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물은 파종성 혈관내 응고 (DIC) 치료에 적합하다.
혈전색전성 합병증은 추가로 미세혈관병증성 용혈성 빈혈, 체외 순환, 예컨대, 예를 들어, 혈액투석, 혈액여과, 심실 보조 장치 및 인공 심장, 및 또한 심장 판막 보철과 관련해서도 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심부전증의 1차 및/또는 2차적 예방을 위해, 및 그의 치료에 적합하다.
본 발명과 관련하여, 심부전증이라는 용어는 또한 더욱 구체적이거나, 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대, 우측 심부전증, 좌측 심부전증, 완전 부전증, 허혈성 심근병증, 이완형 심근병증, 선천성 심장 결함, 심장 판막 결함, 심장 판막 결함과 관련된 심부전증, 승모판막 협착증, 승모판막 기능부족, 대동맥 협착증, 대동맥 기능부족, 삼첨판 협착증, 삼첨판 기능부족, 폐 동맥판 협착증, 폐 동맥판 기능부족, 복합 심장 판막 결함, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스 심근염, 당뇨병성 심부전증, 알콜성 심근병증, 심장 축적병, 및 이완기 및 수축기 심부전증을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관 장애, 특히, 심부전증, 및/또는 당뇨병과 관련되 순환 장애 및 미세혈관병증 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 아동에서의 상기 장애의 1차 및/또는 2차적 예방을 위해, 및 그의 치료에도 적합하다.
본 발명은 추가로 장애, 특히, 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히, 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히, 상기 언급된 장애의 치료용 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 치료학상 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 장애, 특히, 상기 언급된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료 및/또는 예방 방법에서, 당뇨병성 상처 치유 촉진 방법에서, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법에서 사용하기 위한 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 제공한다.
본 발명은 추가로 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 치료 및/또는 예방 방법에서, 당뇨병성 상처 치유 촉진 방법에서, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법에서 사용하기 위한 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 제공한다.
본 발명은 추가로 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료 및/또는 예방 방법에서, 당뇨병성 상처 치유 촉진 방법에서, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법에서 사용하기 위한 경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 제공한다.
본 발명은 추가로 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료용 및/또는 예방용의, 당뇨병성 상처 치유 촉진용의, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용의, 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 조합하여 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 치료용 및/또는 예방용의, 당뇨병성 상처 치유 촉진용의, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용의, 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 조합하여 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료용 및/또는 예방용의, 당뇨병성 상처 치유 촉진용의, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용의, 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 조합하여 1종 이상의 경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 지질 대사-조절 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압 강하제, 교감 신경 긴장을 강하시키는 작용제, 관류 증진제 및/또는 항혈전제 및 또한 항산화제, 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 도너, IP 수용체 효능제, 양성 수축력 화합물, 칼슘 감작제, ACE 억제제, cGMP- 및 cAMP-조절 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 자극제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 활성제, 인간 호중구 엘라스타제의 억제제, 신호 전달 캐스케이드를 억제시키는 화합물, 심장의 에너지 대사를 조절하는 화합물, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제, 진통제, 항우울제 및 다른 향정신제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 조합하여 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 지질 대사-조절 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압 강하제, 교감 신경 긴장을 강하시키는 작용제, 관류 증진제 및/또는 항혈전제 및 또한 항산화제, 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 도너, IP 수용체 효능제, 양성 수축력 화합물, 칼슘 감작제, ACE 억제제, cGMP- 및 cAMP-조절 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 자극제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 활성제, 인간 호중구 엘라스타제의 억제제, 신호 전달 캐스케이드를 억제시키는 화합물, 심장의 에너지 대사를 조절하는 화합물, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제, 진통제, 항우울제 및 다른 향정신제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 조합하여 1종 이상의 경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의, 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제의 투여, 또는 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약의 투여에 의한, 인간 및 동물에서의 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료 및/또는 예방 방법, 당뇨병성 상처 치유 촉진 방법, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의, 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제의 투여, 또는 1종 이상의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약의 투여에 의한, 인간 및 동물에서의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 치료 및/또는 예방 방법, 당뇨병성 상처 치유 촉진 방법, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의, 1종 이상의 경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제의 투여, 또는 1종 이상의 경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제를 포함하는 의약의 투여에 의한, 인간 및 동물에서의 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 사지 궤양, 당뇨병성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료 및/또는 예방 방법, 당뇨병성 상처 치유 촉진 방법, 및 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제는 아드레날린 수용체 α2C 수용체 효능제에 의해 유도되는 생물학적 반응을 차단 또는 억제시키는 수용체 리간드 또는 화합물이다. 본 발명에 따른 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제로는 예를 들어, 경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제, 비경쟁적 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제, 역 아드레날린 수용체 α2C 수용체 효능제, ?? 알로스테릭 조절제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 상기 언급된 장애의 치료용 및/또는 예방용의, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다. 조합에 적합한 활성 성분으로는 예를 들면, 및 바람직하게는 지질 대사를 조절하는 활성 성분, 항당뇨병제, 혈압 강하제, 관류 증진제 및/또는 항혈전제 및 또한 항산화제, 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 도너, IP 수용체 효능제, 양성 수축력 활성 화합물, 칼슘 감작제, ACE 억제제, cGMP- 및 cAMP-조절 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 자극제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 활성제, 인간 호중구 엘라스타제의 억제제, 신호 전달 캐스케이드 억제 화합물, 심장의 에너지 대사를 조절하는 화합물, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제 (COX 억제제, LTB4 수용체 길항제, LTB4 합성의 억제제), 진통제 (아스피린), 항우울제 및 다른 향정신제가 있다.
본 발명은 특히 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상, 및 1종 이상의 지질 대사 조절 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압 강하 활성 화합물 및/또는 항혈전 작용이 있는 작용제의 조합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게, 하기 언급되는 활성 화합물 중 하나 이상의 것과 조합될 수 있다:
· 예를 들면, 및 바람직하게, 스타틴 부류, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴으로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 발현 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, BMS-188494 또는 TAK-475, ACAT 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 멜리나미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797, LDL 수용체 유도제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 에제티미브, 티쿠에시드 또는 파마쿠에시드, 중합체 담즙산 흡착제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔(CholestaGel) 또는 콜레스티미드, 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대, 엘로빅시바트 (AZD-7806), S-8921, AK-105, 카노시미브 (BARI-1741, AVE-5530), SC-435 또는 SC-635, MTP 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 임플리타피드 또는 JTT-130, 리파제 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 오를리스타트, LpL 활성제, 피브레이트, 니아신, CETP 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 토르세트라핍, 달세트라핍 (JTT-705) 또는 CETP 백신 (아반트(Avant)), PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 피오글리타존 또는 로지글리타존 및/또는 엔두로볼 (GW-501516), RXR 조절제, FXR 조절제, LXR 조절제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, D-티록신 또는 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), ATP 시트레이트 리아제 억제제, Lp(a) 길항제, 카나비노이드 수용체 1-길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 리모나반트 또는 수리나반트 (SR-147778), 렙틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 히스타민 수용체 효능제, 니아신 수용체의 효능제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 니아신, 아시피목스, 아시프란 또는 라데콜, 및 항산화제/라디칼 스캐빈저, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 프로부콜, 숙시노부콜 (AGI-1067), BO-653 또는 AEOL-10150으로 이루어진 군으로부터의 지질 대사-조절 활성 성분;
· 문헌 [Die Rote Liste 2014, chapter 12]에서 언급된 항당뇨병제. 항당뇨병제는 바람직하게, 인슐린 및 인슐린 유도체 및 또한 경구적으로 혈당 저하 효과가 있는 활성 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 여기서, 인슐린 및 인슐린 유도체로는 동물, 인간 또는 생명 공학 기원의 인슐린 및 그의 혼합물 둘 모두를 포함한다. 경구적으로 혈당 저하 효과가 있는 활성 화합물로는 바람직하게, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제 및 PPAR-감마 효능제를 포함한다. 언급될 수 있는 술포닐우레아로는 예를 들면, 및 바람직하게, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드가 있고, 언급될 수 있는 비구아니드로는 예를 들면, 및 바람직하게, 메트포르민이 있고, 언급될 수 있는 메글리티니드 유도체로는 예를 들면, 및 바람직하게, 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있고, 언급될 수 있는 글루코시다제 억제제로는 예를 들면, 및 바람직하게, 미그리톨 또는 아카보스, 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 감작제, CCK 1 수용체 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 글루코스 생성 및/또는 글리코겐 분해 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제 및 칼륨 채널 오프너, 예컨대, 예를 들어, WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시되어 있는 것이 있다;
· 예를 들면, 및 바람직하게, 칼슘 길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬, 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 엠부사르탄 또는 텔미사르탄, ACE 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴, 베타 수용체 차단제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티모롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나도롤, 메핀돌롤, 카라자롤, 소타롤, 메토프롤올, 베탁솔롤, 셀리프로롤, 비소프롤롤, 카르테오롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤, 알파 수용체 차단제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 프라조신, ECE 억제제, rho-키나제 억제제 및 바소펩티다제 억제제, 및 또한 이뇨제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 루프 이뇨제, 예컨대, 프로세미드, 부메타니드 또는 토르세미드, 또는 티아지드 또는 티아지드 유사 이뇨제, 예컨대, 클로로티아지드 또는 히드로클로로티아지드 또는 A1 길항제, 예컨대, 롤로필린, 토노포필린 및 SLV-320으로 이루어진 군으로부터의 혈압 강하 활성 화합물;
· 교감 신경 긴장을 강하시키는 작용제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 레세르핀, 클로니딘 또는 알파-메틸도파, 또는 칼륨 채널 효능제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진 또는 히드랄라진과 함께 조합된 것;
· 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 함께, 또는 비타민 K 길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 쿠마린과 함께, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 혈소판 응집 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 실로스타졸 또는 디피리다몰, 또는 항혈액응고제, 예컨대, 트롬빈, 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산, GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 티로피반 또는 압시시맙, 인자 Xa 억제제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 리바록사반, 에독사반 (DU-176b), 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428로 이루어진 군으로부터의 항혈전 작용이 있는 작용제;
· 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논;
· 바소프레신 수용체 길항제, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 코니밥탄, 톨밥탄, 릭시밥탄 또는 사타밥탄 (SR-121463);
· 유기 니트레이트 및 NO 도너, 예컨대, 예를 들면, 및 바람직하게, 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세롤, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 또는 흡입성 NO와 조합된 것;
· IP 수용체 효능제, 바람직한 예로서, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 베라프로스트 및 셀렉시패그 (NS-304);
· 양성 수축력 효과가 있는 화합물, 바람직한 예로서, 심장 글리코시드 (디곡신), 베타-아드레날린 및 도파민 작용성 효능제, 예컨대, 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 및 도부타민;
· 칼슘 감작제, 바람직한 예로서, 레보시멘단;
· 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제시키는 화합물, 예를 들어, 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히, PDE 5 억제제, 예컨대, 실데나필, 바데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대, 밀리논;
· 나트륨 이뇨 펩티드, 예를 들어, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 (ANP, 아나리티드), B형 나트륨 이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (BNP, 네시리티드), C형 나트륨 이뇨 펩티드 (CNP) 및 유로딜라틴;
· 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이지만, 헴-의존성인 자극제, 예컨대, 특히, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기술되어 있는 것인 화합물;
· 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성제, 예컨대, 특히, WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기술되어 있는 것인 화합물;
· 인간 호중구 엘라스타제의 억제제 (HNE), 예를 들어, 시베레스타트 및 DX-890 (렐트란(Reltran));
· 신호 전달 캐스케이드를 억제시키는 화합물, 예를 들어, 티로신 키나제 억제제 및 멀티키나제 억제제, 특히, 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 엘로티닙; 및/또는
· 심장의 에너지 대사에 영향을 주는 화합물, 예컨대, 예를 들어, 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 및 트리메타지딘.
본 발명과 관련하여, 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상, 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 이뇨제, 베타-수용체 차단제, 유기 니트레이트 및 NO 도너, ACE 억제제, 안지오텐신 AII 길항제, 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 혈소판 응집 억제제 및 항혈액응고제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 조합물, 및 또한 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도가 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상, 및 헤파린, 항당뇨병제, ACE 억제제, 이뇨제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 조합물, 및 당뇨병성 상처 치유 촉진을 위한, 및 당뇨병성 사지 궤양의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진을 위한 방법에서의 그의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 화학식 I의 화합물이 하기 물리 요법 및/또는 국부 요법: 상처 관리, 예컨대, 드레싱, 상처 적출, 적절한 신발 착용과 함께 체중 감소, PDGF (레그라넥스), 고압 산소 요법, 부압을 이용한 상처 요법 중 하나 이상의 것을 위해 추가로 사용되는 것인, 당뇨병성 상처 치유 촉진을 위한, 및 당뇨병성 사지 궤양 치료 및/또는 예방을 위한, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진을 위한 방법에서 본 발명에 따른 화합물 중 1종 이상의 것의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국부적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 화합물은 적합한 방식으로, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 투여 형태는 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하고, 결정질 및/또는 비정질 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 것, 예를 들어, 정제 (코팅되지 않는 정제 또는 코팅된 정제, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 방출을 지연 및 조절하는, 장용 코팅제 또는 불용성이거나, 또는 용해되는 코팅제를 포함하는 정제), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예컨대, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠릿, 분제, 에멀젼, 현탁제, 에어로졸, 또는 액제이다.
비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의한) 흡수 단계를 회피하거나, 또는 (예컨대, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경루에 의한) 흡수를 포함함으로써 달성될 수 있다. 비경구적 투여를 위해 적합한 투여 형태로는 액제, 현탁제, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분제 형태의 주사용 및 주입용 제제를 포함한다.
경구 투여가 바람직하다.
당뇨병성 상처 치유 촉진을 위한, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진을 위한 화학식 I의 화합물의 예시적인 용도에서, 경구 투여 이외에도, 국부용 제제 형태로 투여하는 것 또한 바람직하다.
다른 투여 경로를 위해 적합한 예로는 흡입용 의약 (분말 흡입기, 분무기), 비강용 점적제, 액제 또는 스프레이; 설, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제 또는 귀 또는 안구용 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁제 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁제, 연고, 크림, 경피용 치료 시스템 (예컨대, 패치), 밀크, 페이스트, 포말제, 산포제, 임플란트 또는 스텐트가 있다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 혼합함으로써 그 자체가 공지된 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 부형제로는 담체 (예컨대, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만닛톨), 용매 (예컨대, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제 (예컨대, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레이트), 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예컨대, 알부민), 안정제 (예컨대, 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산), 착색제 (예컨대, 무기 염료, 예를 들어, 산화철) 및 향미제 및/또는 악취 보정제를 포함한다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 함께 그를 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
일반적으로, 경구 투여하는 하는 경우, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 24시간당 약 0.1 내지 250 mg, 바람직하게, 24시간당 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여하는 것이 이롭다는 것을 발견하게 되었다. 용량을 1일당 다회 투여량으로 분할할 수 있다. 예는 1일당 2회 또는 3회 투여하는 것이다.
그럼에도 불구하고, 적절할 경우, 구체적으로는 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 반응, 제제의 성질 및 투여 시간 또는 투여 간격의 함수로서 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명은 추가로 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 원발성 및 속발성 형태의 심부전증, 말초 및 심장 순환 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양 및 CREST 증후군의 치료 및/또는 예방 방법에서, 및 당뇨병성 상처 치유 방법, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법에서 사용하기 위한 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료용 및/또는 예방용의 의약 제조를 위한 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 원발성 및 속발성 형태의 심부전증, 말초 및 심장 순환 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양 및 CREST 증후군의 치료용 및/또는 예방용의, 및 또한 당뇨병성 상처 치유용의, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유용의 의약 제조를 위한, 상기 기술된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 조합된, 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 지질 대사-조절 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압 강하제, 교감 신경 긴장을 강하시키는 작용제, 관류 증진제 및/또는 항혈전제 및 또한 항산화제, 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 도너, IP 수용체 효능제, 양성 수축력 화합물, 칼슘 감작제, ACE 억제제, cGMP- 및 cAMP-조절 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 자극제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 활성제, 인간 호중구 엘라스타제의 억제제, 신호 전달 캐스케이드를 억제시키는 화합물, 심장의 에너지 대사를 조절하는 화합물, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제, 진통제, 항우울제 및 다른 향정신제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 조합된, 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양 (특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유의 촉진을 위함), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료 및/또는 예방용의, 상기 기술된 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 원발성 및 속발성 형태의 심부전증, 말초 및 심장 순환 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양 및 CREST 증후군 치료 및/또는 예방용의, 및 또한 당뇨병성 상처 치유용의, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유를 촉진시키기 위한, 상기 기술된 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의, 상기 기술된 화학식 I의 화합물 1종 이상, 또는 상기 기술된 의약을 투여함으로써, 인간 및 동물에서 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양 (특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유의 촉진을 위함), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의, 상기 기술된 화학식 I의 화합물 1종 이상, 또는 상기 기술된 의약을 투여함으로써, 인간 및 동물에서 원발성 및 속발성 형태의 심부전증, 말초 및 심장 순환 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양 및 CREST 증후군을 치료 및/또는 예방하기 위한, 및 또한 당뇨병성 상처 치유를 위한, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유의 촉진을 위한 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 백분율(%)은 중량%이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석률 및 농도 데이터는 각 경우에서 부피에 기반한 것이다. "w/v"란 "중량/부피"를 의미하며, 예를 들어, "10% w/v"란 100 ml의 용액 또는 현탁액이 10 g의 물질을 포함한다는 것을 의미한다.
하기 기술되는 본 발명의 합성 중간체 및 실험 실시예에서 화합물이 상응하는 염기성 또는 산성 염의 형태로 제공되는 경우, 각 제조 및/또는 정제 공정에 의해 수득되는 상기와 같은 염의 정확한 화학량론적 조성은 일반적으로 공지되어 있지 않다. 더욱 상세하게 언급되지 않는 한, 명칭 및 구조식에 대한 부가물, 예컨대, "히드로클로라이드," "트리플루오로아세테이트," "옥살레이트 염," "소듐 염" 또는 "x HCl," "x CF3COOH," "xC2O4 2 -," "x Na+"은 상기 염의 경우에서 화학량론적으로는 이해되지 않겠지만, 이는 그 안에 포함되어 있는 염 형성 성분과 관련해서는 오직 기술적 특징만은 가진다.
이는 합성 중간체 또는 실험 실시예 또는 그의 염이 기술된 제조 및/또는 정제 공정에 의해서 (정의된 유형의 것인 것일 경우) 비공지의 화학량론적 조성의 용매화물, 예를 들어, 수화물 형태로 수득되었다면, 그에 부응하여 적용된다.
A) 실시예
약어:
ca. 약
CDI 카르보닐디이미다졸
d 일(들), (NMR에서) 이중선
TLC 박층 크로마토그래피
DCI (MS에서) 직접적인 화학 이온화
dd (NMR에서) 이중선의 이중선
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DSC 디숙신이미딜 카르보네이트
of th. (수율에서) 이론치의
eq. 당량(들)
ESI (MS에서) 전자분무 이온화
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
LDA 리튬 디이소프로필아미드
m (NMR에서) 다중선
min 분(들)
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명 분광법
PYBOP 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
q (NMR에서) 사중선
RP (HPLC에서) 역상
RT 실온
Rt (HPLC에서) 체류 시간
s (NMR에서) 단일선
t (NMR에서) 삼중선
T3P 에틸 아세테이트 또는 DMF 중 50% 농도의 프로필포스폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
LC-MS 및 HPLC 방법:
방법 1 (LC-MS) :
장치: 워터스 액쿼티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액쿼티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.25 ml의 99% 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/min; UV 검출: 210-400 nm.
방법 2 (LC-MS):
장치: 워터스 액쿼티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액쿼티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.25 ml의 99% 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/min; UV 검출: 210-400 nm.
방법 3 (LC-MS):
장치: 워터스 액쿼티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액쿼티 UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.25 ml의 99% 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 오븐: 50℃; 유속: 0.60 ml/min; UV 검출: 208-400 nm.
방법 4 (LC-MS):
장치: 워터스 UPLC 액쿼티가 장착된 마이크로매스 콰트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 히퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 ml의 50% 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도의 포름산; 구배: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 오븐: 50℃; 유속: 0.33 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
MS 장치 유형: 워터스 (마이크로매스) 콰트로 마이크로; HPLC 장치 유형: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: 써모 히퍼실 골드 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 ml의 50% 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도의 포름산; 구배: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (유속: 2.5 ml) → 5.00 min 100% A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
MS 장치 유형: 워터스 ZQ; HPLC 장치 타입: 애질런트 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 써모 히퍼실 골드 3 μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 ml의 50% 농도의 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도의 포름산; 구배: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100%; 오븐: 55℃; 유속: 2 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS):
MS 장치: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 장치: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드(Agilent ZORBAX Extend)-C18 3.0 x 50 mm 3.5 ㎛; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴; 구배: 0.0 min 98% A → 0.2min 98% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; 오븐: 40℃; 유속: 1.75 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC-MS):
MS 장치: 워터스 (마이크로매스) 콰트로 마이크로; HPLC 장치: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: YMC-트리아트(Triart) C18 3 μ 50 x 3 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴; 구배: 0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5% A; 오븐: 40℃; 유속: 1.25 ml/min; UV 검출: 210 nm.
방법 9 ( 분취용 HPLC ):
칼럼: 워터스 X브릿지(Waters XBridge), 50 x 19 mm, 10 ㎛, 이동상 A: 물 + 0.5% 수산화암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 5 min = 95% A, 25 min = 50% A, 38 min = 50% A, 38.1 min = 5% A, 43 min = 5% A, 43.01 min = 95% A, 48.0 min = 5% A; 유속 20 ml/min, UV 검출: 210 nm.
신호가 용매에 의해 가려지지 않는 한, NMR 데이터는 지정된다.
출발 물질
실시예 1A
tert-부틸 4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00032
150 g (753 mmol)의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 120 g (903 mmol)의 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 1,500 ml의 THF 중에 용해시키고, 239 g (1129 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하였고, 혼합물의 온도는 약 30℃로 유지시켰다. 혼합물을 RT에서 추가로 약 1 h 동안 교반한 후, 약 1,000 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 추가의 500 ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로 및 200 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 통해 234 g (이론치의 98%)의 표적 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 프로세싱하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 317 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]= 1.47 (s, 9 H) 1.48-1.60 (m, 2 H) 1.75-1.94 (m, 3 H) 2.56-2.66 (m, 1 H) 2.67-2.81 (m, 2 H) 2.81-2.93 (m, 4 H) 3.78 (s, 2 H) 4.08-4.27 (m, 1 H) 6.98-7.05 (m, 1 H) 7.07-7.14 (m, 3 H).
실시예 2A
2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
Figure pct00033
210 g (664 mmol)의 실시예 1A로부터의 화합물을 1,600 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 830 ml (3,318 mmol)의 4 M의 디옥산 중의 염화수소를 첨가하였고, 혼합물의 온도는 25-30℃로 유지시켰다. 첨가를 약 1/3 정도 완료한 후 생성물은 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 RT에서 추가로 약 20 h 동안 교반하고, 이어서, 약 2,000 ml의 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 이를 통해 백색 고체로서 185 g (이론치의 97%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 7]: Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 217 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.96-2.20 (m, 2H), 2.28-2.44 (m, 2H), 2.81-3.51 (m, 6H), 3.51-3.80 (m, 3H), 4.33-4.51 (m, 2H), 7.17-7.35 (m, 4H), 8.92-9.10 (m, 1H), 9.12-9.32 (m, 1H), 11.47 (br. s, 1H).
실시예 3A
tert-부틸 4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00034
1.40 g (7.03 mmol)의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 1.58 g (8.43 mmol)의 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 및 2.45 ml (14.05 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 50 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 약 1.5 g의 분자체 (4Å)를 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 2.23 g (10.54 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 약 50 ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 약 100 ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회에 걸쳐 세척하였다. 조합된 수성상을 약 50 ml의 디클로로메탄을 이용하여 1회에 걸쳐 추출하였다. 혼합물을 약 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 추가의 500 ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로, 및 200 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 정제하였다 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 5:1 - 2:1로 용리). 이를 통해 1.58 g (이론치의 67%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 3]: Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 335 (M + H)+
실시예 4A
7-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
Figure pct00035
1.58 g (4.72 mmol)의 실시예 3A로부터의 화합물을 약 30 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 7.1 ml (28.35 mmol)의 4 M의 디옥산 중의 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 추가의 약 20 h 동안 교반하고, 이어서, 약 100 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 백색 고체로서 1.17 g (이론치의 81%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 3]: Rt = 0.18 min; MS (ESIpos): m/z = 235 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.96 - 2.17 (m, 2 H), 2.27 - 2.43 (m, 2 H), 2.85 - 3.08 (m, 3 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.20 - 3.47 (m, 3H), 3.63 - 3.78 (m, 1 H), 4.30 - 4.58 (m, 2 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.41 (m, 1 H), 8.86 - 9.26 (m, 1 H), 11.49 - 11.79 (m, 2 H).
실시예 5A
tert-부틸 4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
1.73 g (8.66 mmol)의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 1.95 g (10.39 mmol)의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 및 3.02 ml (17.32 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 50 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 약 10 g의 분자체 (4Å)를 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 2.75 g (12.99 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 약 50 ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 약 100 ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회에 걸쳐 세척하였다. 조합된 수성상을 약 50 ml의 디클로로메탄을 이용하여 1회에 걸쳐 추출하였다. 혼합물을 약 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 추가의 500 ml의 중탄산나트륨 포화 용액으로, 및 200 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 정제하였다 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 2:1-1:1로 용리). 이를 통해 2.73 g (이론치의 94%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 335 (M + H)+
실시예 6A
6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
Figure pct00037
2.73 g (8.16 mmol)의 실시예 5A로부터의 화합물을 약 60 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10.2 ml (40.82 mmol)의 4 M의 디옥산 중의 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 추가의 약 20 h 동안 교반하고, 이어서, 약 100 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 백색 고체로서 2.24 g (이론치의 89%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS MS [방법 8]: Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 235 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99-2.15 (m, 2 H), 2.28-2.42 (m, 2 H), 2.85-3.11 (m, 3 H), 3.50-3.62 (m, 1 H), 3.24-3.48 (m, 3H), 3.50-3.72 (m, 2 H), 4.30-4.50 (m, 2 H), 7.10-7.19 (m, 2 H), 7.25-7.34 (m, 1 H), 9.04 (s br, 1 H), 9.24 (s br, 1 H), 11.65 (s br, 1 H).
실시예 7A
tert-부틸 4-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00038
실시예 5A로부터의 화합물과 유사하게, 3.27 g (16.42 mmol)의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트, 3.93 g (10.39 mmol)의 7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 및 5.72 ml (32.84 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 5.22 g (24.63 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 반응시켰다. 이를 통해 5.33 g (이론치의 92%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 347 (M + H)+
실시예 8A
7-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
Figure pct00039
실시예 6A로부터의 화합물과 유사하게, 5.33 g (15.17 mmol)의 실시예 7A로부터의 화합물을 22.75 mg (91.01 mmol)의 4 M의 디옥산 중의 염화수소와 함께 반응시켰다. 이를 통해 백색 고체로서 4.39 g (이론치의 91%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS MS [방법 8]: Rt = 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 2.25 - 2.42 (m, 2 H) 2.84 - 3.03 (m, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 3.30 - 3.61 (m, 4 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H,) 4.31 - 4.47 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.17 (d,1 H), 8.89 - 9.04 (m, 2 H), 11.21 (br. s, 1 H).
실시예 9A
tert-부틸 4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 5A로부터의 화합물과 유사하게, 2.59 g (13.02 mmol)의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 2.55 g (15.62 mmol)의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 4.14 g (19.53 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 반응시켰다. 이를 통해 4.28 g (이론치의 91%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 347 (M + H)+
실시예 10A
6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
Figure pct00041
실시예 6A로부터의 화합물과 유사하게, 4.28 g (11.86 mmol)의 실시예 9A로부터의 화합물을 17.79 mg (71.15 mmol)의 4 M의 디옥산 중의 염화수소와 함께 반응시켰다. 이를 통해 백색 고체로서 3.50 g (이론치의 92%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS MS [방법 8]: Rt = 2.62 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 2.27 - 2.41 (m, 2 H), 2.85 - 3.06 (m, 3 H), 3.11 - 3.49 (m, 4 H), 3.49 - 3.71 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.26 - 4.43 (m, 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 8.88 - 9.20 (m, 2 H), 11.31 (br. s, 1 H).
실시예 11A
에틸 2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00042
0.42 ml (4.8 mmol)의 2-메톡시에틸아민을 10 ml의 아세토니트릴 중 1.00 g (4.34 mmol)의 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트 및 1.80 g (13.0 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액에 적가하였다. RT에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (시클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 - 70:30으로 용리) 485 mg (이론치의 50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M + H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.43 - 3.57 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 8.06 (br. s., 1H), 8.67 - 8.77 (m, 2H).
실시예 12A
2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00043
10.8 ml의 1 N 수산화나트륨 용액을 10 ml의 디옥산 중 485 mg (2.15 mmol)의 에틸 2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 1 N 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 2회에 걸쳐 세척하고, HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 280 mg (이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 198 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.25 (s, 3H), 3.42 - 3.56 (m, 4H), 7.99 (t, 1H), 8.63 - 8.76 (m, 2H), 12.7 (br. s, 1H).
실시예 13A
( rac )-에틸 2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00044
실시예 11A로부터의 화합물과 유사하게, 493 mg (4.8 mmol)의 1-메톡시-2-아미노부탄, 1.00 g (4.34 mmol)의 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트 및 1.80 g (13.0 mmol)의 탄산칼륨을 10 ml의 아세토니트릴 중에서 반응시켰다. 이를 통해 412 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.39 - 1.53 (m, 1H), 1.59 (dd, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.65 - 8.75 (m, 2H).
실시예 14A
(rac)-2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00045
412 mg (1.63 mmol)의 실시예 13A로부터의 화합물을 실시예 12A로부터의 화합물과 유사하게 반응시켰다. 이를 통해 280 mg (이론치의 76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t, 3H), 1.39 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.27 -3.34 (m , 물 신호 하의 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.63 - 8.74 (m, 2H), 12.66 (br. s, 1H).
실시예 15A
( rac )-에틸 2-[(1-히드록시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00046
실시예 11A로부터의 화합물과 유사하게, 0.45 ml (4.8 mmol)의 DL-2-아미노-1-부탄올, 1.00 g (4.34 mmol)의 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트 및 1.80 g (13.0 mmol)의 탄산칼륨을 10 ml의 아세토니트릴 중에서 반응시켰다. 이를 통해 485 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 240 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 - 0.90 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.60 - 1.73 (m, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.66 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.70 (d, 2H).
실시예 16A
(rac)-2-[(1-히드록시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00047
1.4 mg (4.05 mmol)의 3 N 수산화나트륨 용액을 5.0 ml의 에탄올 중 485 mg (2.03 mmol)의 실시예 15A로부터의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 2회에 걸쳐 세척하고, HV하에서 건조시켰다. 이어서, 수성상을 각 경우에 30 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 통해 총 250 mg (이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t, 3H), 1.34 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 1H), 3.31 - 3.50 (m, 3H), 3.84 - 3.99 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 12.67 (br. s, 1H).
실시예 17A
메틸 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00048
14.70 g (85.18 mmol)의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트를 200 ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 41.20 mg의 탄산칼륨 (298.14 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 24.17 g (127.77 mmol)의 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염 (문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515]에 따라 제조)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 약 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 교반하고, 각 경우에 200 ml의 에틸 아세테이트로 3회에 걸쳐 추출하였다. 이어서, 수성상을 약 200　ml의 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 약 200 ml의 디에틸 에테르로 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 17.70 g (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 236 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.33 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.70 - 8.81 (m, 2H).
실시예 18A
2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00049
17.7 g의 메틸 2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (75mmol)를 먼저 120 ml의 에탄올 중에 충전시키고, 148 ml의 1몰의 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 먼저 약 150 ml의 물 중에 용해시킨 후, 1 M 염산을 이용하여 pH 5로 조정하였다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척하였다. 이를 통해 16.3 g (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 7]: Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 222 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.30 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.74 (s, 2H), 12.87 (br. s, 1H).
실시예 19A
에틸 2-[(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00050
818 mg (4.78 mmol)의 t-부틸 D-프롤리네이트를 10 ml의 아세토니트릴 중의 1.00 g (4.34 mmol)의 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트 및 2.40 g (17.4 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액에 적가하였다. RT에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 정제하여 (시클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 - 70:30으로 용리) 564 mg (이론치의 40%)의 표적 생성물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 322 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.04 (m, 3H), 2.26 - 2.39 (m, 1H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.44 - 4.48 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
실시예 20A
2-[(2R)-2-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00051
8.6 ml의 1 N 수산화리튬 용액을 20 ml의 THF/메탄올 (5:1) 중 564 mg (1.76 mmol)의 실시예 19A로부터의 화합물 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 6 N 염산은로 산성화시키고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 연마하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 이를 통해 400 mg (이론치의 78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 294 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.04 (m, 3H), 2.25 - 2.37 (m, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 12.41 - 13.33 (br. s, 1H).
실시예 21A
tert-부틸 1-(5-{[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피리미딘-2-일)-D-프롤리네이트
Figure pct00052
실시예 1로부터의 화합물과 유사하게, 100 mg (0.341 mmol)의 실시예 20A로부터의 화합물 및 99 mg (0.341 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 0.42 ml (2.4 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.24 ml (0.41 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)와 반응시켰다. 이를 통해 97 mg (이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 1.45 - 1.62 (m, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 2.04 (m, 3H), 2.26 - 2.37 (m, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.80 - 3.25 (m, 2H), 3.5 - 5.0 (br m, 2H), 3.57 - 3.67 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
실시예 22A
메틸 2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00053
55 mg의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.32 mmol) 및 43 mg의 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (0.32 mmol)를 먼저 1 ml의 N-메틸모르폴리논 중에 충전시키고, 40 mg의 탄산나트륨 (0.38 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 교반하고, 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척하였다. 이를 통해 62 mg (이론치의 72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 272 (M + H)+
실시예 23A
2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00054
69 mg (0.25 mmol)의 실시예 22A로부터의 화합물을 2 ml의 메탄올/THF 1/1 중에 용해시키고, 이어서, 0.25 ml의 2 N 수산화나트륨 용액 (0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 산성화시키고, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 52 g (이론치의 79%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 258 (M + H)+
실시예 24A
메틸 2-[-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-카르복실레이트 (시스 이성질체)
Figure pct00055
150 mg의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.87 mmol) 및 150 mg의 2,6-디메틸모르폴린 (1.30 mmol)을 먼저 3 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 420 mg의 탄산칼륨 (3.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 교반하고, 이어서, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 - 5:1). 이를 통해 124 mg (이론치의 57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M + H)+
실시예 25A
2-[-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-카르복실산 (시스 이성질체)
Figure pct00056
124 mg (0.49 mmol)의 실시예 24A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 메탄올/THF 1:1 중에 충전시키고, 이어서, 0.49 ml의 2 N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 산성화시키고, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 106 g (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M + H)+
실시예 26A
메틸 2-[-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-카르복실레이트 (트랜스 이성질체)
Figure pct00057
150 mg의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.87 mmol) 및 150 mg의 2,6-디메틸모르폴린 (1.30 mmol)을 먼저 3 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 420 mg의 탄산칼륨 (3.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 교반한 후, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 정제하였다 (시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 - 5:1로 용리). 이를 통해 38 mg의 생성물 (이론치의 17%)을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M + H)+
실시예 27A
2-[-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리미딘-5-카르복실산 (트랜스 이성질체)
Figure pct00058
35 mg (0.14 mmol)의 실시예 26A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 메탄올/THF 1:1 중에 충전시키고, 이어서, 0.14 ml (0.28 mmol)의 2 N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 산성화시키고, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 27 g (이론치의 78%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M + H)+
실시예 28A
메틸 2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00059
75 mg의 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (0.44 mmol) 및 99 mg의 2,2-디메틸모르폴린 히드로클로라이드 (0.65 mmol)를 먼저 3 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 300 mg의 탄산칼륨 (2.17 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 교반한 후, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 - 5:1). 이를 통해 104 mg의 생성물을 수득하였다 (이론치의 95%).
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M + H)+
실시예 29A
메틸 2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00060
104 mg (0.41 mmol)의 실시예 28A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 메탄올/THF 1/1 중에 충전시키고, 이어서, 0.41 ml (0.82 mmol)의 2 N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 염산으로 산성화시키고, 약 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HV하에서 건조시켰다. 이를 통해 86 g (이론치의 88%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M + H)+
실험 실시예
실시예 1
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-5-일}메타논
0.35 ml (2.0 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.20 ml (0.34 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 2.4 ml의 아세토니트릴 중의 56 mg (0.28 mmol)의 실시예 12A로부터의 화합물 및 72 mg (0.29 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물의 혼합물에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 후처리를 위해, 1 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 엑스트레루트(Extrelut) 카트리지를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하여, 47 mg (이론치의 41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 396 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.62 (m, 2H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.63 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.19 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.78 - 4.64 (m, 2H), 7.00 - 7.21 (m, 4H), 7.57 - 7.65 (m, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 2H).
실시예 2
( rac )-[4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논
Figure pct00062
실시예 1로부터의 화합물과 유사하게, 56 mg (0.249 mmol)의 실시예 13A로부터의 화합물 및 76.4 mg (0.294 mmol)의 실시예 4A로부터의 화합물을 0.30 ml (1.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.17 ml (0.30 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)와 반응시켰다. 이를 통해 56.0 mg (이론치의 51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.39 - 1.70 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 2.63 - 2.80 (m, 5H), 2.81 - 3.16 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.34 (m, 물 신호 하의 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.79 - 4.47 (m, 3H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
실시예 3
( rac )-[4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논
Figure pct00063
실시예 1로부터의 화합물과 유사하게, 56 mg (0.249 mmol)의 실시예 13A로부터의 화합물 및 76.4 mg (0.294 mmol)의 실시예 6A로부터의 화합물을 0.30 ml (1.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.17 ml (0.30 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)와 반응시켰다. 이를 통해 61 mg (이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.62 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.40 - 1.67 (m, 4H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.64 - 2.83 (m, 5H), 2.83 - 3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.35 (m, 물 신호 하의 1H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.72 - 4.55 (m, 3H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
실시예 4
( rac )-{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}[4-(7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]메타논
Figure pct00064
실시예 1로부터의 화합물과 유사하게, 56 mg (0.25 mmol)의 실시예 13A로부터의 화합물 및 79 mg (0.29 mmol)의 실시예 8A로부터의 화합물을 0.30 ml (1.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.17 ml (0.30 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)와 반응시켰다. 이를 통해 67 mg (이론치의 59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 454 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.39 - 1.70 (m, 4H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 2.63 - 2.78 (m, 5H), 2.81 - 3.13 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.31 (m, 물 신호 하의 1H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 5H), 3.74 - 4.51 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.65 - 6.71 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
실시예 5
( rac )-{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}[4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]메타논
Figure pct00065
실시예 1로부터의 화합물과 유사하게, 56 mg (0.25 mmol)의 실시예 13A로부터의 화합물 및 79 mg (0.29 mmol)의 실시예 10A로부터의 화합물을 0.30 ml (1.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.17 ml (0.30 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)와 반응시켰다. 이를 통해 52 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 454 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.39 - 1.67 (m, 4H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.62 - 2.79 (m, 5H), 2.81 - 3.13 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.34 (m, 물 신호 하의 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.82 - 4.43 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.65 - 6.71 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
실시예 6
( rac )-[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-메톡시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논
Figure pct00066
실시예 1로부터의 화합물과 유사하게, 56 mg (0.25 mmol)의 실시예 13A로부터의 화합물 및 63 mg (0.29 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 0.30 ml (1.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.17 ml (0.30 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)와 반응시켰다. 이를 통해 52 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.12 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.33 (m, 물 신호 하의 1H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 4.40 (m, 3H), 6.99 - 7.14 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
실시예 7
( rac )-[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]{2-[(1-히드록시부탄-2-일)아미노]피리미딘-5-일}메타논
Figure pct00067
0.29 ml (1.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.17 ml (0.28 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 2.0 ml의 아세토니트릴 중의 50 mg (0.24 mmol)의 실시예 16A로부터의 화합물 및 60 mg (0.24 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물의 혼합물에 첨가한 후, 이어서, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 후처리를 위해, 1 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 엑스트레루트 카트리지를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하여 53 mg (이론치의 54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.38 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.80 - 3.15 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.82 - 4.56 (m, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 8.35 (s, 2H).
실시예 8
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논
Figure pct00068
61.0 ml (350.3 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 50.05 ml (84.1 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 320 ml의 아세토니트릴 중의 15.5 mg (70.1 mmol)의 실시예 18A로부터의 화합물 및 20.27 mg (70.1 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물의 혼합물에 첨가한 후, 이어서, 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 100 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 200 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 각 경우에 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 100 ml의 메탄올을 수득된 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 55℃로 가열하였고, 이로 인해 투명한 용액을 얻지 못했다. 교반하면서, 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 250 ml의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 30 min 후, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, HV하에서 건조시켰다. 17.2 g (이론치의 59%)의 표적 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.60 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.15 (m, 2H), 3.5 - 4.7 (br. M, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 6.99 - 7.13 (m, 4H), 8.43 (s, 2H).
실시예 9
[4-(7-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논
Figure pct00069
0.28 ml (1.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.16 ml (0.27 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 1.9 ml의 아세토니트릴 중의 58 mg (0.23 mmol)의 실시예 18A로부터의 화합물 및 69 mg (0.23 mmol)의 실시예 4A로부터의 화합물의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 후처리를 위해, 1 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 엑스트레루트 카트리지를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하여 30 mg (이론치의 29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 2.75 (s, 5H), 2.79 - 3.24 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.00 - 5.00 (br m, 물 신호 하의 2H), 4.26 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 8.43 (s, 2H).
실시예 10
[4-(6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)피리미딘-5-일]메타논
Figure pct00070
0.28 ml (1.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.16 ml (0.27 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 1.9 ml의 아세토니트릴 중 58 mg (0.23 mmol)의 실시예 18A로부터의 화합물 및 72 mg (0.23 mmol)의 실시예 10A로부터의 화합물의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 후처리를 위해, 1 ml의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 엑스트레루트 카트리지를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 용리시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하여 30 mg (이론치의 29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 8]: Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 450 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 - 1.58 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.60 - 2.78 (m, 5H), 2.79 - 3.21 (m, 2H), 3.00 - 5.00 (br m, 물 신호 하의 2H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.72 (s, 4H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.43 (s, 2H).
실시예 11
1-(5-{[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피리미딘-2-일)-D-프롤린 히드로클로라이드
Figure pct00071
0.46 ml의 4 N의 디옥산 중의 염화수소를 3.5 ml의 디클로로메탄 중 90 mg (0.183 mmol)의 실시예 21A로부터의 화합물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 추가의 0.46 ml의 4 N의 디옥산 중의 염화수소를 첨가하고, 출발 물질 모두 전환될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 고체를 여과하고, HV하에서 건조시켜, 82 mg (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.71 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 2.25 (m, 2H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.80 - 3.42 (m, 6H), 3.00 - 5.00 (br m, 물 신호 하의 3H), 3.86 - 4.38 (m, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 3H), 7.17 - 7.34 (m, 4H), 8.41 - 8.56 (m, 2H), 10.51 - 10.65 (m, 1H), 11.54 - 13.23 (m, 1H).
실시예 12
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논
Figure pct00072
51 mg (0.20 mmol)의 실시예 23A로부터의 화합물 및 57 mg (0.20 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 0.17 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.99 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0.14 ml (0.24 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 적가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 약 10 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 10 min 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 각 경우에 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하였다. 이를 통해 62 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 - 1.68 (m, 2H), 1.75 - 1.99 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, 4H), 2.78 (br. s, 4H), 3.13 - 3.27 (m, 4H), 3.50 - 4.07 (m, 3H), 4.25 (br. s., 4H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 8.54 (s, 2H).
실시예 13
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논 (시스 이성질체)
Figure pct00073
106 mg (0.45 mmol)의 실시예 25A로부터의 화합물 및 130 mg (0.45 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 0.39 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.23 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0.32 ml (0.54 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 적가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 약 10 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 10 min 후, 혼합물을 물로 희석하고, 각 경우에 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하였다. 이를 통해 125 mg (이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.80 - 3.20 (br. m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.80 - 4.50 (br. m, 2H), 4.51 - 4.60 (m, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 8.46 (s, 2H).
실시예 14
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논 (트랜스 이성질체)
Figure pct00074
27 mg (0.11 mmol)의 실시예 27A로부터의 화합물 및 33 mg (0.11 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 0.10 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.57 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0.08 ml (0.14 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 적가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 약 10 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 10 min 후, 혼합물을 물로 희석하고, 각 경우에 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하였다. 이를 통해 32 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.44 - 1.61 (m, 2H), 1.79 - 1.91 (m, 2H), 2.64 - 2.80 (m, 5H), 2.80 - 3.20 (br. m, 2H), 3.45 - 3.56 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.80 - 4.50 (br. m, 2H), 3.83 - 3.93 (m, 2H), 3.94 - 4.06 (m, 2H), 6.99 - 7.12 (m, 4H), 8.45 (s, 2H).
실시예 15
[4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피페리딘-1-일][2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]메타논
Figure pct00075
86 mg (0.36 mmol)의 실시예 29A로부터의 화합물 및 105 mg (0.36 mmol)의 실시예 2A로부터의 화합물을 먼저 2 ml의 아세토니트릴 중에 충전시키고, 0.32 ml의 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.81 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0.26 ml (0.44 mmol)의 T3P (에틸 아세테이트 중 50중량% 농도의 용액)를 적가하고, 혼합물을 RT에서 밤새도록 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 약 10 ml의 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 10 min 후, 혼합물을 물로 희석하고, 각 경우에 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 분취용 HPLC [방법 9]에 의해 정제하였다. 이를 통해 116 mg (이론치의 73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS [방법 1]: Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (s, 6H), 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 6H), 2.80 - 3.20 (br. m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 3H), 3.73 - 3.79 (m, 2H), 3.80 - 4.50 (br. m, 2H), 7.00 - 7.13 (m, 4H), 8.46 (s, 2H).
B) 생리학적 효능 평가
심혈관 장애 치료에 대한 본 발명에 따른 화합물의 적합성을 하기 검정 시스템으로 입증할 수 있다:
B-1) 시험관내 검정법
B-1a) 아드레날린 수용체에 대한 길항작용
추가로 mtAeq (미토콘드리아 에쿠오린) 또한 재조합적으로 발현하는 재조합 인간 α1A 수용체 CHO 세포주를 사용하여 아드레날린 수용체 α1A에 대한 길항작용을 시험하였다. 아드레날린 수용체 α2A에 대한 길항작용은 추가로 mtAeq 또한 재조합적으로 발현하는 재조합 인간 α2A-Gα16 수용체 융합 단백질 CHO 세포주 (퍼킨엘머 라이프 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences))를 사용하여 시험하였다. 아드레날린 수용체 α2B에 대한 길항작용은 추가로 mtAeq 또한 재조합적으로 발현하는 재조합 인간 α2B 수용체 CHO 세포주 (퍼킨엘머 라이프 사이언시스)를 사용하여 시험하였다. 아드레날린 수용체 α2C에 대한 길항작용은 추가로 키메라 G 단백질 (Gαqi3) 및 mtOb (미토콘드리아 오벨린) 또한 재조합적으로 발현하는 재조합 인간 α2C 수용체 CHO 세포주를 사용하여 시험하였다.
세포를 L-글루타민을 포함하고, 10% (v/v) 불활성화된 우태아 혈청, 1 mM 피루브산나트륨, 0.9 mM 중탄산나트륨, 50 U/ml 페니실린, 50 ㎍/ml 스트렙토마이신, 2.5 ㎍/ml 암포테리신 B 및 1 mg/ml 게네티신을 추가로 함유하는, 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's Medium)/NUT 믹스 F12 중 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 세포를 효소 무함유 행크스(Hank's)-기반 세포 해리 완충제로 계대 접종하였다. 사용된 모든 세포 배양용 시약은 인비트로겐(Invitrogen: 미국 칼즈배드)으로부터 입수하였다.
백색 384-웰 마이크로티터 플레이트 상에서 발광 측정을 수행하였다. 2,000개의 세포/웰을 25 ㎕ 부피로 플레이팅하고, 코엘렌테라진을 포함하는 세포 배양용 배지 중 30℃ 및 5% CO2에서 1일 동안 배양하였다 (α2A 및 α2B: 5 ㎍/ml; α1a /c 및 α2C: 2.5 ㎍/ml). 시험 물질의 연속 희석액 (10 ㎕)을 세포에 첨가하였다. 5분 후, 노르아드레날린을 세포에 첨가하고 (35 ㎕; 최종 농도: 20 nM (α1a /c 및 α2C) 또는 200 nM (α2A 및 α2B)), 차광 박스에서 CCD (전하 결합 소자) 카메라 (하마마츠 코포레이션(Hamamatsu Corporation: 일본 시즈오카))를 사용하여 50초 동안 방출된 광을 측정하였다. 시험 물질은 최대 농도 10 μM까지 시험하였다. IC50 값은 적절한 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다. 아드레날린 수용체 α2C에 대한 길항작용에 대한 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다:
<표 1>
Figure pct00076
B-1b) 인간 α1 - 및 α2 -아드레날린 수용체에 관한 결합 연구
인간 α1- 및 α2-아드레날린 수용체를 포함하는 세포막을 제조하기 위해, α1- 및 α2-아드레날린 수용체를 안정적으로 과다발현하는 CHO 세포를 용해시킨 후, 분별 원심분리를 수행하였다. 울트라 투락스(Ultra Turrax) (얀케&쿤켈(Jahnke&Kunkel), 이카-워크(Ika-Werk))를 사용하여 결합 완충제 (50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄/1 N 염산, 5 mM 염화마그네슘, pH 7.4) 중에서 용해시킨 후, 균질액을 1,000 g로 4℃에서 10 min 동안 원심분리하였다. 생성된 침전물을 버리고, 상청액을 20,000 g로 4℃에서 30 min 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 침전물을 결합 완충제 중에 재현탁시키고, 결합 시험을 수행할 때까지 -70℃에서 보관하였다. 결합 시험을 위해, 방사성리간드 3H-MK-912 (2.2-3.2 TBq/mmol, 퍼킨엘머) (α2C-adrRez의 경우, 0.4 nM, 및 α2A-adrRez의 경우, 1 nM), 0.25 nM 3H-프라조신 (α1AC-adrRez; 2.6-3.3 TBq/mmol, 퍼킨엘머), 0.25 nM 3H-라우월신 (α2B-adrRez, 2.6-3.2 TBq/mmol, 퍼킨엘머)을 96-웰 필터 플레이트 (FC/B 유리 섬유, 멀티스크린 밀리포어(Multiscreen Millipore))에서 30℃에서 시험 물질의 존재하에 결합 완충제 (총 시험 부피 0.2 ml) 중 5-20 ㎍ 세포막과 함께 60분 동안 인큐베이션시켰다. 비결합 방사능을 흡인하여 인큐베이션을 종결한 후, 플레이트를 결합 완충제로 세척하고, 이어서, 40℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 이어서, 액체 신틸레이터 (울티마 골드(Ultima Gold), 퍼킨엘머)를 첨가하고, 플레이트 상에 남아있는 방사능을 액체 섬광 계수기 (마이크로베타(Micro베타), 왈락(Wallac))에서 측정하였다. 비특이 결합은 1-10 μM WB-4101 (α2C-adrRez 및 α2A-adrRez), 프라조신 (α2B-adrRez 및 α1AC-adrRez) (모드 시그마로부터 입수)의 존재하의 방사능으로 정의되었고, 이는 일반적으로는 결합된 총 방사능의 <25% 정도였다. 결합 데이터 (IC50 및 해리 상수 Ki)는 프로그램 그래프패드 프리즘 버전 4.0(GraphPad Prism Version 4.0.)을 사용하여 측정하였다.
B-2) 생체내 검정법
B-2a) 단리된 래트 꼬리 동맥에서의 이완 측정
수컷 위스타(Wistar) 래트 (200-250 g)를 이산화탄소로 안락사시켰다. 꼬리 정맥을 준비하고, 크렙스-헨설렛(Krebs-Henseleit) 완충제 중에서 4℃에서 17 h 동안 인큐베이션시켰다 (조성 (mmol/l): NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0 MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 25, 글루코스 11.5). 동맥을 길이 2 mm 고리로 절단하고, 5 ml의 크렙스-헨설렛 완충제로 충전되고, 와이어 미오그래프 (DMT, 덴마크)에 연결된 기관 배쓰로 옮겨 놓았다. 완충제를 27℃로 가온시키고, 95% O2, 5% CO2를 살포하였다. 각 실험 전에, 칼륨 함유 크렙스-헨설렛 용액 (50 mmol/l KCl)을 첨가함으로써 시료의 반응성을 시험하였다. 60분 동안 평형 단계 후, 30 nmol/l UK 14.304로 혈관 고리의 수축을 유도하였다. 이어서, 시험 물질은 농도를 증가시키면서 누적적으로 첨가하였다. 이완은 UK 14.304에 의해 유도되는 수축 감소로 제시하였다.
B-2b) CHF 래트에서의 혈류역학적 성질
수컷의 노령 위스타, ZDF/Crl-Lepr fa/fa, SHR-SP 또는 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (찰스 리버(Charles River); 250-300 g)를 마취 케이지에서 5% 이소플루란으로 마취시키고, 관을 삽입하고, 인공적으로 산소를 공급하였다 (속도: 60회 호흡/min; 흡기 대 호기의 비율: 50:50; 호기말 양압: 1 cm H2O; 일회 호흡량: 10 ml/kg (체중); FIO2: 0.5; 2% 이소플루란). 히팅 매트에 의해 체온을 37-38℃로 유지시켰다. 진통제로서 0.05 mg/kg 템게식(Temgesic)을 피하로 제공하였다. 혈류역학적 성질 측정을 위해, 래트의 기관을 절개하고, 인공적으로 산소를 공급하였다 (속도: 60회 호흡/min; 흡기 대 호기의 비율: 50:50; 호기말 양압: 1 cm H2O; 일회 호흡량: 10 ml/kg (체중); FIO2: 0.5). 흡입성 이소플루란 마취에 의해 마취 상태를 유지시켰다. 밀러(Millar) 마이크로팁 카테터(밀러 SPR-320 2F)를 이용하여 좌측 경동맥을 통해 좌심실압을 측정하였다. 수축기 좌심실압 (sLVP), 이완 말기 심실압 (LVEDP), 수축성 (+dPdt) 및 이완력 (-dPdt)을 유도 파라미터로서 측정하였다. 혈류역학적 성질을 측정한 후, 심장을 제거하고, 우심실 대 좌심실 (격막 포함)의 비율을 측정하였다. 추가로, 혈장 바이오마커 및 혈장 물질 농도 측정을 위해 혈장 샘플을 수득하였다.
B-2c) 래트에서의 혈류 및 혈압 측정
체중이 250-350 g인 위스타 래트 (Hsd Cpb:Wu) 또는 체중이 330-520 g인 ZDF 래트 (ZDF/Crl-Lepr fa/fa)를 산소/소기 혼합물 (40:60) 중의 2.5% 이소플루란을 사용하여 마취시켰다. 경동맥 및 대퇴 동맥 중의 혈류를 측정하기 위해, 마취된 래트를 반듯이 누운 자세로 놓은 후, 좌측 경동맥 및 우측 대퇴 동맥을 주의하여 노출시켰다. 혈관에 혈류 프로브 (트랜소닉 플로우프로브(Transonic Flowprobe))를 배치하여 혈류를 측정하였다. PE50 동맥 카테터를 좌측 대퇴 동맥 내로 도입하여 혈압 및 심장박동수를 측정하였다 (트랜스듀서(Transducer) 참조 5203660: 브라운(Braun: 스위스)로부터 입수). 물질을 볼루스 주사로서 또는 연속 주입으로서 정맥 카테터를 통해 좌측 대퇴 정맥에 투여하였다.
동물을 준비한 후, 5 min의 기준선 간격을 두었다. 이어서, AR 알파2C 수용체 길항제 주입을 시작하였다. 정상 상태에서 (실험 시작 후 32 min), 대퇴 혈류를 초기 혈류와의 비교로 (차이(%)) 측정하였다.
실시에 8의 화합물은 0.1, 0.3 및 1 ㎍/kg 용량일 때 당뇨병성 ZDF fa/fa 동물에서 용량에 의존하는 방식으로 대퇴 혈류 증가를 보였다. 위스타 래트에서는 최대 1 ㎍/kg/min 용량까지는 어떤 대퇴 혈류 증가도 관찰되지 않았다. 동시에, 혈압 및 심장박동수 변화는 측정되지 않았다. 위약: 10% 에탄올/40% PEG400/50% NaCl. 데이터 (평균)는 하기 표 2에 제시되어 있다:
<표 2>
Figure pct00077
B-2d) 관류 증진 물질 검정법 (혈류역학적 성질)
관류를 감소시키기 위해, 마취된 (예컨대, 이소플루란, 엔플루란 흡입에 의한 마취) 래트 (예컨대, ZDF/Crl-Lepr fa/fa)에서 우측 외장골 동맥을 멸균 조건하에서 결찰시켰다. 동물의 측부 순환 정도에 따라, 관류를 감소시키기 위해서는 추가로 대퇴 동맥을 결찰시키는 것이 필요할 수도 있다. 수술 후 또는 아니면 예방적으로, 시험 동물을 경구적으로, 위내로 (위관에 의해, 또는 음식물 또는 식수를 통해 흡수), 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 흡입식으로 또는 피하로 시험 물질로 처리하였다. 시험 물질을 최대 50주인 기간 동안에 걸쳐 1일 1회 또는 1회 초과로 장으로 또는 비경구적으로 투여하거나, 또는 피하 이식형 삼투식 미니 펌프 (예컨대, 알제트(Alzet) 펌프)를 통해 연속적으로 투여하였다. 실험하는 동안, 하지의 온도 및 미세관류를 문서에 기록하였다. 여기서, 마취하에, 접착제를 이용하여 래트의 발에 감온성 레이저 도플러 프로브 (페리플럭스(Periflux))를 고정시켰고, 이로써, 미세관류 및 피부 온도를 측정할 수 있었다. 시험 프로토콜에 따라, 샘플, 예컨대, 혈액 (임시 진단) 및 다른 체액, 뇨 또는 기관을 제거하여 추가의 시험관내 검사를 수행하거나, 혈류역학적 성질을 문서에 기록하고, 카테터를 통하여 경동맥에서 혈액 및 심장박동수를 측정하였다. 실험 종료시, 동물을 고통 없이 희생시켰다.
B-2e) 관류 증진 물질 검정법 (미세순환)
당뇨병성 래트 (ZDFfa/fa) 및 건강한 래트 (위스타)에서, 피부 미세순환을 측정하기 위해 마취 상태하에서 (이소플루란 마취) 발바닥에 레이저 도플러 프로브를 고정시켰다. 시험 동물을 경구적으로 시험 물질로 1회 처리하였다. 실험하는 동안, 하지의 온도 및 미세관류를 문서에 기록하였다. 여기서, 접착제를 이용하여 동물의 발에 감온성 레이저 도플러 프로브 (페리플럭스, O2C)를 고정시켰고, 이로써, 미세관류 및 피부 온도를 측정할 수 있었다. 시험 물질의 경구 투여 후 30 min이 경과하였을 양쪽 발 모두에서 미세순환 측정 값을 측정하였다. 상기 데이터로부터 평균을 계산하고, 위약으로 처리된 동물의 값과 비교하였다. 제시된 것은, 시험 물질이 위약 (비히클 = 10% EtOH + 30% PEG400 + 60% 주사용수; 1 ml/kg)과 비교하였을 때 유의적으로 개선된 미세순환을 보인 최소 유효 용량 (MED), 및 위약과 비교하였을 때 상기 용량에서 개선된 미세순환의 개선 배수이다. 또한, 피부 온도의 유의적인 증가에 대한 MED도 언급되어 있다 (t 검정).
실시예 8의 화합물의 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제, 및 오리온(Orion)으로부터의 AR α2c 수용체 길항제인, 비교 물질 ORM12741에 대한 미세순환 데이터가 하기 표 3에 제시되어 있다:
<표 3>
Figure pct00078
B-2f) 심장 운동부하 검사에서의 관류 증진 물질 검정법 (운동 기능)
운동 기능을 측정하기 위해, 마우스 (예컨대, eNOS 넉 아웃 마우스, 야생형 마우스 C-57 Bl6 또는 ApoE 넉 아웃 마우스)의 달리기 행동을 트레드밀 상에서 검사하였다. 마우스가 자발적으로 트레드밀을 사용하도록 하기 위해, 실험 시작 4-5주 전에 트레드밀이 있는 케이지에 동물을 단독으로 놓고 훈련시켰다. 실험 시작 2주 전, 컴퓨터 연결된 광전지에 의해 트레드밀 상에서의 마우스의 운동을 기록하고, 다양한 달리기 파라미터, 예컨대, 예를 들어, 1일 달린 거리, 포함된 개별 거리 뿐만 아니라, 해당일 동안의 그의 시간적 분포도 측정하였다. 그의 원래의 달리기 행동에 따라, 동물을 군 (8-12마리 동물) (대조군, 모의군 및 하나 이상의 물질 군)으로 무작위화하였다. 2주 동안의 주문 제작화 단계 후, 뒷다리에서의 관류를 감소시키기 위해, 마취하에 멸균 조건하에서 (예컨대, 이소플루란 흡입에 의한 마취) 양쪽 모두에서의 대퇴 동맥을 결찰시켰다. 수술 후 또는 아니면 예방적으로, 시험 동물을 경구적으로, 위내로 (위관에 의해, 또는 음식물 또는 식수를 통해 흡수), 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 흡입식으로 또는 피하로 시험 물질로 처리하였다. 시험 물질을 최대 5주인 기간 동안에 걸쳐 1일 1회 또는 1회 초과로 장으로 또는 비경구적으로 투여하거나, 또는 피하 이식형 삼투식 미니 펌프를 통해 연속적으로 투여하였다. 수술 후 수주 동안의 기간에 걸쳐 동물의 달리기 행동을 모니터링하고, 기록하였다. 실험 종료시, 동물을 고통 없이 희생시켰다. 시험 프로토콜에 따라, 샘플, 예컨대, 혈액 및 다른 체액, 뇨 또는 기관을 제거하여 추가의 시험관내 검사를 수행하였다 (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle fuer die Indikation Claudicatio Intermittens [Novel animal models for the indication intermittent claudication] (pocket book), publisher: VVB Laufersweiler Verlag (March 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078).
B-2g) 관류 증진 물질 검정법 ( 폐색압 측정)
관류를 감소시키기 위해, 마취된 (예컨대, 이소플루란 흡입에 의한 마취) 래트 (예컨대, ZDF 래트)에서 우측 외장골 동맥을 멸균 조건하에서 결찰시켰다. 동물의 측부 순환 정도에 따라, 관류를 감소시키기 위해서는 추가로 대퇴 동맥을 결찰시키는 것이 필요할 수도 있다. 수술 후 또는 아니면 예방적으로, 시험 동물을 경구적으로, 위내로 (위관에 의해, 또는 음식물 또는 식수를 통해 흡수), 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 흡입식으로 또는 피하로 시험 물질로 처리하였다. 시험 물질을 최대 5주인 기간 동안에 걸쳐 1일 1회 또는 1회 초과로 장으로 또는 비경구적으로 투여하거나, 또는 피하 이식형 삼투식 미니 펌프 (예컨대, 알제트 펌프)를 통해 연속적으로 투여하였다. 수술 전 (이어서 무작위화) 및 수술 후 최대 2주인 기간 동안에 걸쳐 매주 1회 동물의 폐색압을 측정하였다. 여기서, 마취하에서 래트 뒷다리 둘레에 팽창가능한 커프를 놓고, 접착제를 이용하여 발에 온도 조정가능한 레이저 도플러 프로브 (페리플럭스)를 고정시켰다. 레이저 도플러 프로브가 어떤 혈류도 더 이상 측정하지 못할 때까지 커프를 팽창시켰다. 이어서, 커프에서의 압력을 연속하여 감소시키고, 혈류가 다시 검출된 압력을 측정하였다. 시험 프로토콜에 따라, 샘플, 예컨대, 혈액 (임시 진단) 및 다른 체액, 뇨 또는 기관을 제거하여 추가의 시험관내 검사를 수행하였다. 실험 종료시, 동물을 고통 없이 희생시켰다 (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle fuer die Indikation Claudicatio Intermittens [New Animal Models for the Indication Intermittent Claudication] (pocket book), publisher: VVB Laufersweiler Verlag (March 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078.)
B-2h) 상처 치유에 영향을 미치는 물질 조사 (궤양 모델)
표재성 상처를 유도하기 위해, 당뇨병성 마우스 (db/db, 즉, BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb /J 마우스)를 이소플루란으로 마취시켰다. 털이 제거되고, 소독된 피부 부위의 좌측에 연속 병변 (10 mm x 10 mm)을 만들었다. 이어서, 동물을 상이한 처리군으로 무작위화하였다. 모든 군에서, 상처를 드레싱 (시스타제닉스 운드 매니지먼트(Systagenix Wound Management: 영국))으로 덮어 두었다. (상처를 만든 후 1일째부터) 매일 동물을 위관 영양법 (200 ㎕, 비히클 = 10% EtOH + 30% PEG400 + 60% 주사용수)에 의해 언급된 투여량의 물질로 처리하였다. 4, 8, 12, 16 및 20일째, 동물을 마취시키고, 드레싱을 제거하고, 디지털 사진을 이용하여 상처 크기를 측정하였다. 자동 보정 평면 측정 프로세스에 의해 사진을 평가하였다.
결과는 실험 진행 동안 남아있는 상처의 크기로서 도 1에 제시되어 있다. 이를 위해, 모든 개별 값은 상처가 만들어진 해당일의 개별 동물에 대한 상대적인 값(%)으로 언급하였다. 제시된 것은 평균 +/- SEM이다.
B-2i) 신장 기능에 영향을 미치는 물질 조사
급성 또는 질환 관련 신장 손상을 앓는 동물 (예컨대, STZ 래트, ZDF 래트, DOCA 이식된 ZDF 래트, UUO 신장 손상 모델, 사구체신염 모델, 당뇨병을 앓는 모델, 죽상동맥경화증)에서, 시험 물질 처리 이전, 또는 그를 연속적으로 처리하는 동안 일정한 간격으로 이뇨를 수행하였다. 시험 동물을 경구적으로, 위내로 (위관에 의해, 또는 음식물 또는 식수를 통해 흡수), 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 흡입식으로 또는 피하로 시험 물질로 처리하였다. 시험 물질을 장으로 또는 비경구적으로 1일 1회 또는 1회 초과로 투여하거나, 또는 피하 이식형 삼투식 미니 펌프 (예컨대, 알제트 펌프)를 통해 연속적으로 투여하였다. 시험 전 기간 동안에 걸쳐 혈장 및 뇨 파라미터를 측정하였다.
B-2j) 마취된 개에서의 혈류역학적 성질
두 성별 모두의 체중이 25-35 kg인, 건강한 몽그럴(Mongrel)® 개 (마샬 바이오리소시스(Marshall BioResources), 마샬 팜즈 인크.(Marshall Farms Inc.: 미국 뉴욕주 클라이드)) 또는 심부전증을 앓는 몽그럴® 개를 사용하였다. 25 mg/kg 소듐 티오펜탈 (트라파날(Trapanal)®) 및 0.15 mg/kg 염화알쿠로늄 (알로페린(Alloferin)®)을 천천히 i.v. 투여하여 마취를 개시하고, 실험하는 동안 0.04 mg/kg*h 펜타닐 (펜타닐®), 0.25 mg/kg*h 드로페리돌 (디히드로벤즈페리돌(Dihydrobenzperidol)®) 및 15 ㎍/kg/h 염화알쿠로늄 (알로페린®)을 연속 주입하여 유지시켰다. 인큐베이션 후, 호기 종말 CO2 농도가 약 5%에 도달하도록 동물을 산소 호흡기에 의해 일정한 호흡량으로 산소를 공급하였다. 산소 공급은 약 30% 산소 (산소 정상 상태)가 풍부한 실내 공기로 수행하였다. 혈류역학적 성질 파라미터 측정하기 위하여, 혈압 측정을 위해 대퇴 동맥으로 액체로 충전된 카테터를 이식하였다. 2개의 루멘이 있는 스완-간즈(Swan-Ganz)® 카테터를 부동식으로(flow-directed) 경정맥을 통해 폐 동맥 내로 도입하였다 (원위 루멘은 폐 동맥에서의 압력 측정을 위한 것, 근위 루멘은 중심 정맥의 압력을 측정하기 위한 것). 카테터 첨단부의 온도 센서를 사용하여 연속 심장 박출 (CCO)을 측정하였다. 해당 혈관에 혈류 프로브 (트랜소닉 플로우프로브)를 배치함으로써 다양한 혈관상, 예컨대, 관상 동맥, 경동맥 또는 대퇴 동맥에서의 혈류를 측정하였다. 마이크로팁 카테터(밀러® 장치)를 경동맥을 통해 좌심실로 도입한 후, 좌심실의 압력을 측정하고, 그로부터 수축성에 대한 척도로서 dP/dt 비를 도출해 내었다. 대퇴 정맥을 통해 또는 십이지장내로 물질을 누적 용량/활성 곡선에 따라 정맥내로 투여하였다 (볼루스 또는 연속 주입). 혈류역학적 성질 신호를 기록하고, 압력 변환기/증폭기 및 데이터 획득 소프트웨어로서 PONEMAH®에 의해 평가하였다.
심부전증을 유도하기 위해, 멸균 조건하에서 박동조율기를 개 내로 이식하였다. 펩토바르비톨-Na (15 내지 30 mg kg-1 i.v.)로 마취를 유도한 후, 삽관법을 수행하고, 이어서 산소 공급 (실내 공기; 술라(Sulla) 808, 드라저(Draeger)®, 독일)을 수행한 후, 펩토바르비톨 (1-5 mg kg-1 h-1) 및 펜타닐 (10-40 ㎍ kg-1 h- 1)을 연속 주입하여 마취 상태를 유지시켰다. 좌측 경정맥을 절개하여 박동조율기 케이블 (세트록스 S60(Setrox S60)®, 바이오트로닉(Biotronik: 독일)을 이식하고, 우심실에 배치하였다. 케이블을 견갑골 사이의 작은 피하 포켓에 배치된 박동조율기 (로고스(Logos)®, 바이오트로닉: 독일)에 연결하였다. 외과적 중재 후 단 7일 후 심실 조율을 시작하여 10-28일 동안에 걸쳐 220 박동수/분의 빈도로 심부전증을 일으켰다.
B-2k) 래트 강제-수영 시험에서의 항우울 효과 측정
탈출구가 없는 좁은 공간에서 강제로 수영하도록 강요된 래트는 특징적인 뻣뻣한 자세를 취함으로써 증가된 활동의 초기 단계 이후에 순응하였고, 오직 절대적으로 머리를 물 위로 유지시키는 데 필요한 운동만을 수행하였다. 이러한 부동성은 다회에 걸친 임상적으로 활성을 띠는 항우울제에 의해 감소될 수 있다 (예컨대, Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci. 2002; 23:238-245). 여기서 사용된 방법은 문헌 [Porsolt et al. (Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47:379-91; and Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001; Chapter 8:Unit 8.10A, 1-10)] 및 [De Vry et al. (De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461-468)]의 프로토콜에 기초한다. 24 h의 간격으로 두 기간 (훈련 및 시험)에, 래트는 탈출구가 없는, 물로 채워진 좁근 실린더에서 강제로 수영하도록 강요받았다. 24 h 경과 후 래트가 5-min의 시험 기간에 익숙해지도록 하기 위해 행동을 기록하지 않고 물질로 처리하기 전에 훈련 기간 (지속 기간 15 min)을 수행하였다. 두 기간 동안 모두, 래트를, 서로 시각적으로 분리되어 있는, 물로 채워진 실린더 안에 개별적으로 배치시켰다. 상기 기간 후, 래트를 물로부터 제거하고, 건조시켰다. 시험 기간 전 약 24, 5 및 1 h째에, 래트를 시험 물질 또는 비히클 용액으로 처리하고; 제1 투여는 훈련 기간 직후에 실시하였다. 시험 기간 전 3회의 물질 투여 결과, 단일 투여때보다 더욱 안정적인 약리학적 결과를 얻을 수 있었다. 감시 비디오 카메라를 이용하여 전기적으로 시험 기간을 기록하고, 저장한 후, 컴퓨터를 이용하여 오프 라인에서 분석하였다. 각 동물에 대해 3-4명의 독립 관찰자들이 그의 행동을 분석하였으며, 상기 관찰자들은 5분간의 시험 기간 동안에 걸쳐 총 부동 시간 (초)을 점수화하였다.
수동적 행동 또는 부동은 직립 자세로 물 속에서 표류하고, 머리를 물 위로 유지시키기 위해, 또는 그의 몸체를 균형잡힌 안정적인 자세로 유지시키기 위해 오직 작게만 움직이는 래트인 것으로 정의하였다. 이에 반해, 능동적 행동은 활발한 수영 운동, 예컨대, 앞 또는 뒷다리 및/또는 꼬리의 힘찬 움직임, 기어오름 또는 다이빙을 특징으로 하였다.
각 동물군 및 처리군에 대해, 관찰자가 측정한 부동 지속 기간의 평균을 계산하였다. 군들 간의 부동 지속 기간의 차이를 ANOVA 또는 적합한 비-파라미터 검정에 의해 통계학적으로 검사하였다 (유의 수준으로서 p <0.05).
B-2l) 의식이 있는 래트의 혈압 및 심장박동수의 전파 원격 측정용 측정
하기 기술하는 의식이 있는 래트에서 측정하는 데 데이터 사이언시스 인터내셔널 DSI(Data Sciences International DSI: 미국)로부터 입수한 상업적으로 이용가능한 원격측정 시스템을 사용하였다. 상기 시스템은 3가지 주요 구성 요소: (1) 이식형 송신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정 송신기), 멀티플렉서 (DSI 데이터 익스체인지 매트릭스(DSI Data Exchange Matrix))를 통해 (3) 데이터 획득 컴퓨터에 연결된, (2) 수신기 (피지오텔® 수신기)로 이루어져 있다. 원격측정 시스템을 통해서 의식이 있는 동물의 그의 평상 서식지에서의 혈압, 심장박동수 및 신체 운동을 연속적으로 기록할 수 있다.
체중이 >200 g인 암컷인 성체 위스타 래트에서 연구를 수행하였다. 송신기를 이식한 후, 실험 동물들을 개별적으로 III형 마크로론(Makrolon)® 케이지에서 하우징하였다. 상기 동물들은 표준 사료 및 식수에 자유롭게 접근할 수 있었다. 시험 실험실의 명기/암기 주기는 실내 조명을 바꿔줌으로써 맞추어 주었다.
송신기 이식:
제1 실험에서 사용하기 적어도 14일 전에 무균 조건하에서 사용된 원격측정 송신기 (PA-C40, DSI)를 수술을 통해 실험 동물에 이식하였다.
이식을 위해, 금식시킨 동물을 이소플루란 (이소플로(IsoFlo)®, 애보트(Abbott), 개시 5%, 유지 2%)으로 마취시키고, 그의 복부를 큰 면적에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후, 시스템의 액체로 충전된 측정용 카테터를 분기점 위에 두개 방향으로 하행 대동맥에 삽입하고, 조직용 접착제 (베트본드(VetBond)™, 3M)로 고정시켰다. 송신기 하우징을 복강내로 복부 벽 근육에 고정시키고, 상처를 층층별로 봉합하였다. 수술 후, 감염 예방을 위해 항생제 (우르소시클린(Ursocyclin)® 10%, 60 mg/kg s.c., 0.06 ml/100 g (체중), 세럼베르크 번버그 아게(Serumwerk Bernburg AG: 독일)) 및 진통제 (리마딜(Rimadyl)®, 4 mg/kg s.c., 화이자(Pfizer: 독일))를 투여하였다.
물질 및 용액:
달리 언급되지 않는 한, 연구하고자 하는 물질을 각 경우의 동물 군 (n = 6)에 경구적으로 투여하였다. 2 ml/kg (체중)의 투여 부피에 따라, 시험 물질을 적합한 용매 혼합물을 용해시켰다. 용매로 처리된 동물 군 (위약/비히클 = 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트랜스쿠톨(Transcutol)®, 2 ml/kg p.o.)을 대조군으로서 사용하였다.
시험 방법:
24마리의 동물에 대해 원격측정용 측정 시스템을 구성하였다.
시스템에 사는, 장치가 장착된 각각의 래트에 개별 수신 안테나 (RPC-1 수신기, DSI)를 할당하였다. 이식된 송신기를 설치된 자기 스위치를 통해 외부에서 활성화시키고, 실험 실행 전 기간 동안 송신으로 전환시켰다. 방출 신호를 데이터 획득 시스템 (윈도우용 데이터퀘스트™ A.R.T.(Dataquest™ A.R.T. for Windows), DSI)에 의해 온라인으로 검출하고, 그에 따라 프로세싱하였다.
표준 방법에서, 각 경우에서 10초 기간 동안 하기를 측정하였다: (1) 수축기 혈압 (SBP), (2) 이완기 혈압 (DBP), (3) 평균 동맥압 (MAP) 및 (4) 심장박동수 (HR) 및 (5) 활성 (ACT). 상기 파라미터를 투여 후 24시간 동안에 걸쳐 측정하였다.
컴퓨터 제어하에 5분 간격으로 측정값 획득을 반복 수행하였다. 현 측정된 기압 (앰비언트 프레셔 레퍼런스 모니터(Ambient Pressure Reference Monitor), APR-1, DSI)을 이용하여 절대값으로서 얻은 원시 데이터를 다이어그램에서 보정하였다.
평가:
실험 종료 후, 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트™ A.R.T. 4.1 애널리시스(Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analysis))를 이용하여 획득한 개별 데이터를 분류하였다. 블랭크 값은 실행 전 (즉, 물질 투여 이전)의 평균 (4개의 절대값)으로 간주하였고, 이를 절대 측정값과 비교함으로써 편차(%)를 얻었다. 평균 측정 (15분 평균)에 의해 미리 설정가능한 기간 동안에 걸쳐 데이터를 평활화하였다.
문헌:
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Muessig, G. Ertl and B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000.
결과:
본 결과는 알츠하이머병 및 레이노 증후군 치료를 위해 시험된 실시예 8의 화합물에 대해, 오리온으로부터 입수한 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제 (ORM-12741)와의 비교로 도 2 내지 5에 제시되어 있다.
실시예 8은 최대 경구 용량 1 mg/kg까지 어떤 혈류역학적 성질 효과 (혈압, 심장박동수)도 보이지 않았고; 3 내지 10 mg/kg의 경우, 심장박동수가 일시적으로 약간 증가한 것이 관찰되었다. 이에 반해, 비교 물질인 ORM-12741 (오리온으로부터 입수한 AR α2c 수용체 길항제)은 10 mg/kg일 때, 추가의 혈압 감소를 보였다.
도면 설명:
도 1: B-2h) 상처 치유에 영향을 미치는 물질 검사 (궤양 모델). dbdb 마우스에서의 위약 처리된 동물과의 비교로 나타낸 남은 상처 면적(%). 평균 ± SEM (n=10).
도 2: B-2l) 실시예 8의 물질 투여 후 시간 [h]의 함수로서의 심장박동수 편차(%).
도 3: B-2l) 실시예 8의 물질 투여 후 시간 [h]의 함수로서의 평균 동맥 혈압 편차(%).
도 4: B-2l) 비교 실시예 ORM12741인 물질 투여 후 시간 [h]의 함수로서의 심장박동수 편차(%).
도 5: B-2l) 비교 실시예 ORM12741인 물질 투여 후 시간 [h]의 함수로서의 평균 동맥 혈압 편차(%).
C) 제약 조성물의 실험 실시예
본 발명에 따른 물질을 하기와 같이 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제 :
조성:
100 mg의 실시예 1의 화합물, 50 mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 옥수수 전분, 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (BASF (독일)로부터 입수) 및 2 mg의 스테아르산마그네슘.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
실시예 1의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5%(m/m) 농도의 PVP 용액으로 과립화하였다. 건조 후, 과립을 5 min 동안 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스 중에서 압착시켰다 (상기 정제 포맷 참조).
경구용 현탁제 :
조성:
1000 mg의 실시예 1의 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96%), 400 mg의 로디젤(Rhodigel) (크산탄 검) (FMC (미국)로부터 입수) 및 99 g의 물.
10 ml의 경구용 현탁제는 100 mg의 본 발명에 따른 화합물로 이루어진 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디젤을 에탄올 중에 현탁시키고, 실시예 1의 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서, 물을 첨가하였다. 로디젤이 팽창을 마칠 때까지 대략 6 h 동안 혼합물을 교반하였다.
정맥내 투여가능한 용액:
조성:
1 mg의 실시예 1의 화합물, 15 g의 폴리에틸렌 글리콜 400 및 250 g의 주사용수.
제조:
물 중에서 교반시킴으로써 실시예 1의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 함께 용해시켰다. 용액을 여과 (공극 직경 0.22 ㎛)에 의해 멸균시키고, 무균 조건하에서 열로 멸균 처리된 주입 병 안으로 분배하였다. 상기 병을 주입 마개 및 클림프 캡으로 닫았다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시, C1-C4-알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 할로겐 및 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    여기서, N-헤테로사이클은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R4는 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C6-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 서로 독립적으로 히드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 N-헤테로사이클을 형성하고,
    여기서, N-헤테로사이클은 서로 독립적으로 옥소, 히드록시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    여기서, N-헤테로사이클은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 N-헤테로사이클의 탄소 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    여기서, 상기의 헤테로사이클은 그 자체로 서로 독립적으로 옥소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내고,
    R4가 수소, 불소, 메톡시 또는 에톡시를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C2-C6-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥시도티오모르폴린 및 1,1-디옥시도티오모르폴린은 서로 독립적으로 히드록시, 트리플루오로메틸, 히드록시카르보닐, C1-C3-알킬, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 모르폴린은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 또는 모르폴린의 탄소 원자와 함께 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    여기서, 상기의 아제티딘, 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄은 그 자체로 서로 독립적으로 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4가 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내거나, 또는
    R3이 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 C2-C4-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄 또는 1,1-디옥시도티에탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    R3이 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내거나, 또는
    R3이 수소를 나타내고,
    R4가 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C2-C4-알킬을 나타내고,
    여기서, 알킬은 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린을 형성하고,
    여기서, 아제티딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 1,1-디옥시도티오모르폴린은 독립적으로 히드록시카르보닐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    R3이 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내거나, 또는
    R3이 수소를 나타내고,
    R4가 수소, 불소 또는 메톡시를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가지고,
    R3이 수소를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
  7. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나를 제조하는 방법이며,
    [A] 환원제의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하거나
    <화학식 II>
    Figure pct00080

    <화학식 III>
    Figure pct00081

    (여기서 R3 및 R4는 제1항에서 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 IV>
    Figure pct00082

    (여기서 R3 및 R4는 제1항에서 제공된 의미를 가짐) 또는
    [B] 산의 존재하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하거나
    <화학식 IV>
    Figure pct00083

    (여기서 R3 및 R4는 제1항에서 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure pct00084

    (여기서 R3 및 R4는 제1항에서 제공된 의미를 가짐) 또는
    [C] 염기의 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하거나
    <화학식 VI>
    Figure pct00085

    (여기서 X는 할로겐, 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬, 또는 술포닐메탄을 나타내고
    R5는 C1-C4-알킬, 바람직하게, 메틸 또는 에틸을 나타냄)
    <화학식 VII>
    Figure pct00086

    (여기서 R1 및 R2는 제1항에서 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 VIII>
    Figure pct00087

    (여기서 R1 및 R2는 제1항에서 제공된 의미를 갖고 R5는 상기 정의된 바와 같음) 또는
    [D] 탈수제의 존재하에 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는
    <화학식 IX>
    Figure pct00088

    (여기서 R1 및 R2는 제1항에서 제공된 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure pct00089

    (여기서 R3 및 R4는 제1항에서 제공된 의미를 가짐), 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물 중 하나를 제조하는 방법.
  8. 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00090

    <화학식 IX>
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘을 형성하고,
    여기서, 아제티딘은, 치환기가 공동으로 부착되어 있는 아제티딘의 탄소 원자와 함께 옥세탄을 형성하는 2개의 치환기를 가지고,
    R5는 C1-C4-알킬, 바람직하게, 메틸 또는 에틸을 나타낸다,
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 것인 화학식 I의 화합물.
  11. 하나 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 조합하여, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약.
  12. 지질 대사-조절 활성 화합물, 항당뇨병제, 혈압 강하제, 교감 신경 긴장을 강하시키는 작용제, 관류 증진제 및/또는 항혈전제 및 또한 항산화제, 알도스테론 및 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 도너, IP 수용체 효능제, 양성 수축력 화합물, 칼슘 감작제, ACE 억제제, cGMP- 및 cAMP-조절 화합물, 나트륨 이뇨 펩티드, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 자극제, 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 활성제, 인간 호중구 엘라스타제의 억제제, 신호 전달 캐스케이드를 억제시키는 화합물, 심장의 에너지 대사를 조절하는 화합물, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제, 진통제, 항우울제 및 다른 향정신제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 함께 조합하여, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  14. 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 의약의 투여에 의해 인간 및 동물에서 원발성 및 속발성 형태의 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 상처 치유, 당뇨병성 사지 궤양, 특히, 당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유 촉진용, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 발기 기능장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 말초 및 심장 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 허혈, 말초 순환 장애, 레이노 현상, CREST 증후군, 미세순환 장애, 간헐성 파행증, 및 말초 및 자율 신경병증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  15. 당뇨병, 당뇨병성 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 심장 장애, 당뇨병성 관상 동맥 미세혈관 심장 장애, 당뇨병성 심부전증, 당뇨병성 심근병증 및 심근경색, 당뇨성 미세혈관병증, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신장병증, 당뇨성 발기 기능장애, 당뇨성 사지 궤양, 당뇨성 족부 증후군의 동반질병 및/또는 후유증의 치료 및/또는 예방 방법에서, 당뇨성 상처 치유 촉진 방법에서, 및 당뇨성 족부 궤양의 상처 치유 촉진 방법에서 사용하기 위한 아드레날린 수용체 α2C 수용체 길항제.
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